JP4141177B2 - Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有する医薬 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を医薬として使用することによる種々疾患の治療に関する。また、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を試薬として、または診断薬として使用することに関する。
【０００２】
【従来の技術】
１９８１年のＲａｓの発見以来、Ｒａｓに類似した低分子量ＧＴＰ結合蛋白質（低分子量Ｇ蛋白質）が数多く見出され、その多くの生理機能が研究されている。これらの低分子量Ｇ蛋白質はサブユニット構造を有さない分子量２〜３万の蛋白質で、これらはすべてＧＤＰとＧＴＰを特異的に結合し、また、結合したＧＴＰを加水分解するＧＴＰａｓｅ活性を有している（Hall, A., Science, 249, 635-640, 1990 ; Bourne, H. R. ら, Nature, 349, 117-127, 1991）。現在、この低分子量Ｇ蛋白質をコードする遺伝子は酵母から哺乳動物に至るまで５０種以上のメンバーが見出されており、スーパーファミリーを形成している。これらの低分子量Ｇ蛋白質はそのアミノ酸配列の類似性からＲａｓ、Ｒｈｏ、Ｒａｂ、Ａｒｆ、その他の５つのグループに大別することができる。
【０００３】
このうちＲｈｏはその遺伝子がアメフラシ神経筋よりｃＤＮＡの形で単離され、Ｒａｓと約３５％の相同性を示すポリペプチドをコードすることからＲｈｏ（Ras homologue）と名づけられたものである（Madaule, P., Cell, 41, 31-40, 1985）。
Ｒｈｏはボツリヌス毒素の一つであるＣ３酵素およびブドウ球菌毒素ＥＤＩＮにより特異的にＡＤＰリボシル化を受け不活性化される(Narumiya, S. and Morii, S., Cell Signal, 5, 9-19, 1993 ; Sekine, A.ら, J. Biol. Chem., 264,, 8602-8605, 1989)。そこで、このＣ３酵素およびＥＤＩＮを用いて、Ｒｈｏの細胞機能への関与が種々検討された。
【０００４】
例えば、ミオシン軽鎖（ＭＬＣ）キナーゼによるリン酸化がアクチン・ミオシン相互作用を可能とし平滑筋収縮を開始させると考えられているが、ＭＬＣを脱リン酸化する平滑筋ミオシンホスファターゼの構造が明らかにされ（Shimizu, H.ら, J. Biol. Chem., 269, 30407-30411, 1994） 、ミオシンホスファターゼもＭＬＣキナーゼと同様に細胞内情報伝達機構によりその活性が調節を受けており、これにＲｈｏが関与していることが明らかになりつつある。さらに、平滑筋スキンドファイバー標本においてＧＴＰの結合した活性型ＲｈｏがＣａ依存性収縮を増強することが示され（Hirata, K., J. Biol. Chem., 267, 8719-8722, 1992） 、平滑筋収縮におけるＣａ感受性の増大は、Ｒｈｏを介するミオシンホスファターゼ活性の抑制によることが示唆されている。
また、Ｓｗｉｓｓ ３Ｔ３細胞および３Ｙ１細胞においてＲｈｏ依存的にチロシンリン酸化の亢進（Kumagai, N. ら, J. Biol. Chem., 270, 8466-8473, 1993）や多種類のセリン／スレオニンキナーゼの活性化（Kumagai, N. ら, FEBS Lett., 366, 11-16, 1995） が認められた。このことから、Ｒｈｏを介する情報伝達経路において、Ｒｈｏの下流に複数の蛋白質リン酸化酵素の存在が示唆され、実際に、Ｒｈｏの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼ（Ｒｈｏキナーゼ）としてＲＯＣα(Leung, T.ら, J. Biol. Chem., 270, 29051-29054, 1995)〔別名 Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ，ＲＯＣＫ−ＩＩ〕やｐ１６０ＲＯＣＫ(Ishizaki, T. ら, The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996)〔別名 ＲＯＣβ，ＲＯＣＫ−Ｉ〕が報告されており、また両酵素の生体内分布は異なることが報告されている(Nakagawa, O. ら, FEBS Lett. 392 189-193, 1996)。さらに、このＲｈｏキナーゼが直接ミオシンホスファターゼをリン酸化し、その活性を抑制することが報告されている(Kimura, K. ら, Science, 273, 245-248, 1996)。
【０００５】
Ｒｈｏは蛋白質リン酸化酵素のみならず lipid kinase の活性化に関与することが報告されており（Zang, J.ら, J. Biol. Chem., 268, 22251-22254, 1993）、Ｒｈｏにより活性化を受けるホスホリパーゼ（ＰＬＤ）が存在することも示唆されている（Siddiqi, A. R.ら, J. Biol. Chem., 268, 24535-24538, 1995）。
また、Ｓｗｉｓｓ ３Ｔ３繊維芽細胞の血清存在下での運動、ＨＧＦ、ＴＰＡ(12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate)によるケラチノサイト３０３Ｒ細胞の運動、およびspontaneousおよびchemoatractantによる好中球の運動等がＲｈｏにより制御されていることが報告され（Takai, Y.ら, Trends Biochem. Sci., 20, 227-231, 1995）、さらに癌の転移モデルのひとつである肝癌細胞（ＭＭ１細胞）の培養中皮細胞層透過がＲｈｏの活性化により制御されていることが報告され(Yoshioka, K. ら, FEBS Lett., 372, 25-28, 1995) 、Ｒｈｏが細胞運動に関与していることが示唆されている。
【０００６】
一方、神経芽細胞腫(neuroblastoma)やＰＣ−１２細胞等の神経由来の細胞においては、Ｒｈｏの活性化刺激であるリゾフォスファチジン酸により、神経突起の縮退と細胞の球形化が認められ、Ｃ３酵素処理によりこの縮退は阻害されること（Jalink, K.ら, J. Cell Biol., 126, 801-810, 1994）や、破骨細胞の明調体において骨質の溶解吸収が営まれる場を周囲から遮断する偽足状の突起の形成が、Ｃ３酵素処理によって阻害されること(Zhang, D.ら, J. Cell Sci., 108, 2285-2292, 1995)等から、Ｒｈｏが細胞の形態変化にも深く関与していることが示されている。
さらに、Ｃ３酵素処理によりＬＦＡ（leukocyte function-associated antigen）等の接着分子の活性化を抑制することが示され、また、Ｃ３酵素処理によりＳｗｉｓｓ ３Ｔ３繊維芽細胞の増殖が抑制されることが報告されている（Yamamoto, M.ら, Oncogene, 8, 1449-1455, 1993） ことから、Ｒｈｏはアクチン細胞骨格系を介しての細胞接着、細胞分裂を制御しており、また、ｃ−ｆｏｓ遺伝子の転写調節（Hill, C. S. ら, Cell, 81, 1159-1170, 1995）、細胞の形質転換(Khosravi-Far, R. ら, Mol. Cell Biol., 15(11), 6443-6453, 1995) にもその関与が報告されている。
【０００７】
また、近年、赤痢菌の上皮細胞への侵入がＣ３酵素によって抑制されることから、Ｒｈｏは細菌感染に深く関与していることが報告されている(Adam, T. ら,The EMBO J., 15(13), 3315, 1996)。
また、妊娠ラットでは非妊娠ラットと比較して、ＲｈｏおよびＲｈｏキナーゼのレベルが上昇していることが報告され(Niiro, N.ら, Biochem. Biophys. Res. Commun., 230, 356-359, 1997) 、出産に伴う子宮筋収縮にＲｈｏおよびＲｈｏキナーゼが深く関与することが、更に、受精、胚形成および胚着床段階等の細胞−細胞および細胞−細胞外マトリックス間の接着に関与すると考えられているインテグリン(Sueoka, K. ら, Fertility & Sterility, 67(5) 799-811, 1997) はＲｈｏにより活性化されることが知られている(Morii, N.ら, J. Biol. Chem., 267, 20921-20926, 1992)。
【０００８】
したがって、Ｒｈｏは種々の細胞膜受容体からシグナルを受けて活性化され、活性化されたＲｈｏはアクトミオシン系を介して平滑筋収縮、細胞運動、細胞接着、細胞の形態変化、細胞増殖等の多彩な細胞現象の分子スイッチとして機能していることが明らかにされている。
平滑筋収縮は高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、末梢循環障害、切迫早産等の病態に深く関与しており、細胞運動は癌の浸潤・転移、動脈硬化、網膜症、免疫応答等に重要な役割を有し、細胞接着は癌の転移、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、受精および受精卵の着床等に深く関与しており、細胞の形態変化は脳機能障害、骨粗鬆症、細菌の消化管感染等に深く関与しており、細胞増殖は癌、動脈硬化等に深く関与している。したがって、Ｒｈｏの機能を遮断する薬物はＲｈｏの関与するこれらの疾患に対する治療薬になりうると考えられる。
【０００９】
しかし、現在、Ｒｈｏの作用を阻害できるものはＣ３酵素およびＥＤＩＮのみであって、これらは、蛋白質であることから細胞膜を透過することができず薬剤としての開発は実施されていない。
一方、Ｒｈｏを介する情報伝達経路の下流に存在するとされるＲｈｏキナーゼを阻害することによっても、Ｒｈｏによる各種細胞現象の応答を抑制することが可能であると考えられる。しかし、現在まで、Ｒｈｏキナーゼの特異的阻害剤は知られていない。
したがって、Ｒｈｏキナーゼを阻害する化合物を探索することにより、これらのＲｈｏキナーゼ阻害剤が、上記Ｒｈｏに関与する疾患や現象、たとえば、高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、受精および受精卵の着床、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、細菌の消化管感染に有効な予防および／または治療薬剤となると期待される。
【００１０】
一方、一般式（Ｉ）で示される化合物は、強力で持続性のある高血圧症治療薬、狭心症治療薬、腎および末梢循環障害治療薬、脳血管攣縮抑制薬等の冠・脳・腎および末梢動脈等の循環器系用疾患予防・治療剤として、さらに、喘息治療薬として有用であることが既に公知である（特開昭６２−８９６７９号、特開平３−２１８３５６号、特開平４−２７３８２１号、特開平５−１９４４０１号、特開平６−４１０８０号およびＷＯ９５／２８３８７号等）。
また、一般式（ＩＩ）で示される化合物は、血管拡張剤、高血圧症治療剤、脳機能改善剤、抗喘息剤、心臓保護剤、血小板凝集阻害剤、精神症候治療剤、抗炎症剤および過粘性症候群治療または予防剤として有用であることが既に公知である（特開昭５７−２００３６６号、特開昭６１−２２７５８１号、特開平２−２５６６１７号、特開平４−２６４０３０号、特開平６−５６６６８号、特開平６−８０５６９号、特開平６−２９３６４３号、特開平７−４１４２４号および特開平７−２７７９７９号）。
しかしながら、これらの一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物がＲｈｏの機能を遮断すること、またはＲｈｏキナーゼ阻害作用を有することは全く知られていない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を新規な医薬として提供することを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討を行った結果、Ｒｈｏキナーゼを阻害する化合物が抗高血圧作用、抗狭心症作用、脳血管攣縮抑制作用、抗喘息作用、末梢循環改善作用、早産防止作用、抗動脈硬化作用、抗癌作用、抗炎症作用、免疫抑制作用、自己免疫疾患改善作用、抗ＡＩＤＳ作用、受精および受精卵の着床防止作用、骨粗鬆症治療作用、網膜症治療作用、脳機能改善作用、細菌の消化管感染防止作用を有することを見出し、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が医薬として、特に、高血圧症治療薬、狭心症治療薬、脳血管攣縮抑制薬、喘息治療薬、末梢循環障害治療薬、早産予防薬、動脈硬化症治療薬、抗癌薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、自己免疫疾患治療薬、抗ＡＩＤＳ薬、骨粗鬆症治療薬、網膜症治療薬、脳機能改善薬、避妊薬、消化管感染予防薬として有用であることを見出して本発明を完成するに至った。
また、Ｒｈｏキナーゼを阻害する化合物がＲｈｏおよびＲｈｏキナーゼの研究に関する試薬やこれらに関与する疾患の診断薬として有用であることを見出して本発明の完成に至った。
【００１３】
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有する医薬。
（２）高血圧症治療薬、狭心症治療薬、脳血管攣縮抑制薬、喘息治療薬、末梢循環障害治療薬、動脈硬化症治療薬、抗癌薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、自己免疫疾患治療薬、抗ＡＩＤＳ薬、骨粗鬆症治療薬、網膜症治療薬、脳機能改善薬、早産予防薬、避妊薬、消化管感染予防薬からなる群から選択される少なくとも一種であるＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有する医薬。
（３）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の治療上の有効量と製薬上許容しうる添加剤とを含有する医薬組成物。
（４）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有する試薬。
（５）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有する診断薬。
【００１４】
（６）一般式（Ｉ）
【００１５】
【化１０】
【００１６】
〔式中、Ｒａは式
【００１７】
【化１１】
【００１８】
〔式（ａ）および（ｂ）中、Ｒは水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示すか、あるいは式
【００１９】
【化１２】
【００２０】
（式中、Ｒ6は水素、アルキルまたは式：−ＮＲ8Ｒ9（ここでＲ8，Ｒ9は同一または異なって水素、アルキル、アラルキルまたはフェニルを示す。）を示し、Ｒ7は水素、アルキル、アラルキル、フェニル、ニトロまたはシアノを示す。または、Ｒ6とＲ7は結合して環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。）を示す。
Ｒ1は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示す。
または、ＲとＲ1は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。
Ｒ2は水素またはアルキルを示す。
Ｒ3，Ｒ4は同一または異なって水素、アルキル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、シアノ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アラルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルまたはアジドを示す。
Ａは式
【００２１】
【化１３】
【００２２】
（式中、Ｒ10，Ｒ11は同一または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。または、Ｒ10とＲ11は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。ｌ，ｍ，ｎはそれぞれ０または１〜３の整数を示す。）を示す。
式（ｃ）中、Ｌは水素、アルキル、アミノアルキル、モノ・ジアルキルアミノアルキル、テトラヒドロフルフリル、カルバモイルアルキル、フタルイミドアルキル、アミジノを示すか、あるいは式
【００２３】
【化１４】
【００２４】
（式中、Ｂは水素、アルキル、アルコキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、α−アミノベンジル、フリル、ピリジル、フェニル、フェニルアミノ、スチリルまたはイミダゾピリジルを示す。
Ｑ1は水素、ハロゲン、水酸基、アラルキルオキシまたはチエニルメチルを示す。
Ｗはアルキレンを示す。
Ｑ2は水素、ハロゲン、水酸基またはアラルキルオキシを示す。
Ｘはアルキレンを示す。
Ｑ3は水素、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ニトロ、アミノ、２，３−ジヒドロフリルまたは５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イルを示す。
Ｙは単結合、アルキレンまたはアルケニレンを示す。）を示す。
また、式（ｃ）中、破線は一重結合または二重結合を示す。
Ｒ5は水素、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシまたはアラルキルオキシカルボニルオキシを示す。〕
Ｒｂは水素、アルキル、アラルキル、アミノアルキルまたはモノ・ジアルキルアミノアルキルを示す。
Ｒｃは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤。
（７）Ｒｈｏキナーゼに起因する高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息および末梢循環障害からなる群より選択される少なくとも一種の疾患の治療薬である、一般式（Ｉ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有する医薬。
（８）動脈硬化症治療薬、抗癌薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、自己免疫疾患治療薬抗ＡＩＤＳ薬、骨粗鬆症治療薬、網膜症治療薬、脳機能改善薬、早産予防薬、避妊薬、消化管感染予防薬からなる群より選択される少なくとも一種である、一般式（Ｉ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有する医薬。
（９）一般式（Ｉ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有するＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する試薬。
（１０）一般式（Ｉ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有するＲｈｏキナーゼに起因する疾患の診断薬。
【００２５】
（１１）一般式（ＩＩ）
【００２６】
【化１５】
【００２７】
（式中、Ｒ12は水素、塩素または水酸基を表し、Ｒ12が水素のとき、Ａｌｋは炭素数２〜６個のアルキレンであって、炭素数１〜１０個のアルキル、アリール、またはアラルキルの置換基を有していてもよく、Ｒ13は水素、Ｒ14は水素もしくは炭素数１〜６個の直鎖もしくは枝分れを有するアルキル、アリール、アラルキル、Ｒ15は水素もしくは炭素数１〜６の直鎖もしくは枝分れを有するアルキル、アリール、アラルキル、またはベンゾイル、シンナミル、シンナモイル、フロイル、または、下記式で示される基、
【００２８】
【化１６】
【００２９】
（式中、Ｒ16は炭素数１〜６個の直鎖もしくは枝分れを有するアルキルを示す。）、または、下記式で示される基、
【００３０】
【化１７】
【００３１】
（式中、Ｒ17、Ｒ18は水素もしくは互いに直接結合して炭素数２〜４個のアルキレンを示す。）、あるいは、Ｒ13、Ｒ14は互いに直接結合して、無置換もしくは炭素数１〜１０個のアルキル、またはフェニル、ベンジルで置換されている炭素数４個以下のアルキレン、あるいは、Ｒ14、Ｒ15は直接もしくは酸素原子を介して結合し、隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。Ｒ12が塩素または水酸基のとき、Ａｌｋは無置換もしくは炭素に結合する水素が炭素数１〜６個のアルキルで置換されている炭素数２〜６個のアルキレン、Ｒ13、Ｒ14は水素、炭素数１〜６個の直鎖もしくは枝分れを有するアルキルであるか、または互いに直接結合し、炭素に結合した水素が炭素数１〜６個のアルキルで置換されていてもよいエチレン、トリメチレンを表し、Ｒ15は水素、炭素数１〜６個の直鎖もしくは枝分れを有するアルキルまたはアミジノを示す。）で示される置換されたイソキノリンスルホンアミド誘導体、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤。
（１２）Ｒｈｏキナーゼに起因する高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、炎症、脳機能障害からなる群より選択される少なくとも一種の疾患の治療薬である、一般式（ＩＩ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有する医薬。
（１３）末梢循環障害、動脈硬化症治療薬、抗癌薬、免疫抑制薬、自己免疫疾患治療薬、抗ＡＩＤＳ薬、骨粗鬆症治療薬、網膜症治療薬、早産予防薬、避妊薬、消化管感染予防薬からなる群より選択される少なくとも一種である一般式（ＩＩ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有する医薬。
（１４）一般式（ＩＩ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有するＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する試薬。
（１５）一般式（ＩＩ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有するＲｈｏキナーゼに起因する疾患の診断薬。
【００３２】
（１６）一般式（ＩＩＩ）
【００３３】
【化１８】
【００３４】
〔式中、Ｒｃ’はＲｃのうちピリジン以外の置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、他の記号は前記と同義である。〕により表される化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩。
（１７）一般式（ＩＩＩ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩をＲｈｏキナーゼ阻害剤として含めてなる上記（１）記載の医薬。
（１８）高血圧症治療薬、狭心症治療薬、脳血管攣縮抑制薬、喘息治療薬、末梢循環障害治療薬、動脈硬化症治療薬、抗癌薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、自己免疫疾患治療薬、抗ＡＩＤＳ薬、骨粗鬆症治療薬、網膜症治療薬、脳機能改善薬、早産予防薬、避妊薬および消化管感染予防薬からなる群から選択される少なくとも一種である一般式（ＩＩＩ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有する医薬。
（１９）一般式（ＩＩＩ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩をＲｈｏキナーゼ阻害剤として含めてなる上記（３）記載の医薬組成物。
（２０）一般式（ＩＩＩ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有するＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する試薬。
【００３５】
（２１）一般式（ＩＩＩ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有するＲｈｏキナーゼに起因する疾患の診断薬。
（２２）医薬的に有効量のＲｈｏキナーゼ阻害剤を患者に投与することからなる、Ｒｈｏキナーゼを阻害することによって治療しうる疾患の治療方法。
（２３）Ｒｈｏキナーゼを阻害することによって治療しうる疾患が、高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、末梢循環障害、動脈硬化症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患である上記（２２）に記載の治療方法。
（２４）医薬的に有効量の、一般式（Ｉ）により表される化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を患者に投与することからなる、Ｒｈｏキナーゼに起因する高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息および末梢循環障害、ならびに動脈硬化症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療方法。
（２５）医薬的に有効量の、一般式（ＩＩ）により表される化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を患者に投与することからなる、Ｒｈｏキナーゼに起因する高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、炎症および脳機能障害、ならびに末梢循環障害、動脈硬化症、癌、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療方法。
【００３６】
（２６）医薬的に有効量の、一般式（ＩＩＩ）により表される化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を患者に投与することからなる、高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、末梢循環障害、動脈硬化症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療方法。
（２７）Ｒｈｏキナーゼを阻害することによって治療しうる疾患の治療用医薬の製造の為のＲｈｏキナーゼ阻害剤の使用。
（２８）Ｒｈｏキナーゼを阻害することによって治療しうる疾患が、高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、末梢循環障害、動脈硬化症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患である上記（２７）に記載のＲｈｏキナーゼ阻害剤の使用。
（２９）Ｒｈｏキナーゼに起因する高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息および末梢循環障害、ならびに動脈硬化症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療用医薬の製造の為の、一般式（Ｉ）により表される化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩の使用。
（３０）Ｒｈｏキナーゼに起因する高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、炎症および脳機能障害、ならびに末梢循環障害、動脈硬化症、癌、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療用医薬の製造の為の、一般式（ＩＩ）により表される化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩の使用。
【００３７】
（３１）高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、末梢循環障害、動脈硬化症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療用医薬の製造の為の、一般式（ＩＩＩ）により表される化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩の使用。
（３２）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、および当該Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を、高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、末梢循環障害、動脈硬化症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
（３３）一般式（Ｉ）により表される化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩、および当該化合物をＲｈｏキナーゼに起因する高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息および末梢循環障害、ならびに動脈硬化症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
（３４）一般式（ＩＩ）により表される化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩、および当該化合物をＲｈｏキナーゼに起因する高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、炎症および脳機能障害、ならびに末梢循環障害、動脈硬化症、癌、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
（３５）一般式（ＩＩＩ）により表される化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩、および当該化合物を高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、末梢循環障害、動脈硬化症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
【００３８】
本発明のＲｈｏキナーゼ阻害作用、抗高血圧作用、抗狭心症作用、脳血管攣縮抑制作用、抗喘息作用、末梢循環改善作用、早産予防作用、抗動脈硬化作用、抗癌作用、抗炎症作用、免疫抑制作用、自己免疫疾患改善作用、抗ＡＩＤＳ作用、受精および受精卵の着床防止作用、細菌の消化管感染防止作用、骨粗鬆症治療作用、網膜症治療作用、脳機能改善作用は、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性、血管弛緩作用、気管弛緩作用、末梢血流量増加作用、細胞接着誘導抑制作用、腫瘍細胞転移抑制作用、骨吸収抑制作用、マウス同種ＭＬＲ抑制活性、腫瘍細胞増殖抑制作用、血管新生阻害作用、血管平滑筋細胞増殖抑制作用等によって確認することができる。
【００３９】
本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤が有効であるＲｈｏに関与する疾患とは、たとえば、高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、細菌の消化管感染、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害等の病的疾患、ならびに受精および受精卵の着床といった生物学的現象をも含めるものである。
【００４０】
ここで、本発明のＲｈｏキナーゼとは、Ｒｈｏの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼを意味し、例えば、前述のＲｏｃα（ＲＯＣＫＩＩ）、ｐ１６０ＲＯＣＫ（ＲＯＣβ、ＲＯＣＫ−Ｉ）およびその他のセリン／スレオニンキナーゼ活性を有するタンパク質をいう。
【００４１】
癌とは、骨髄性白血病、リンパ性白血病、胃癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、食道癌、卵巣癌、乳癌、皮膚癌、頭頸部癌、睾丸腫瘍、神経芽細胞腫、尿路上皮癌、多発性骨髄腫、子宮癌、メラノーマ、脳腫瘍等を意味し、抗癌とはこれらの腫瘍の形成、浸潤、転移、増殖の抑制等を意味する。
免疫疾患とはアレルギー性疾患、臓器移植時の拒絶反応等を意味する。
自己免疫疾患とは関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、シェーグレン病、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、内分泌性眼障害、原発性胆汁性肝硬変、クローン病、糸球体腎炎、サルコイドーシス、乾癬、天疱瘡、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病等を意味する。
【００４２】
細菌の消化管感染とは、サルモネラ、赤痢菌、腸管病原性大腸菌等が、腸管粘膜上皮細胞内に侵入することによって生じる各種疾患を意味する。
網膜症とは血管障害性網膜症、動脈硬化性網膜症、中心性血管攣縮性網膜症、中心性漿液性網膜症、輪状網膜症、糖尿病性網膜症、異常蛋白血網膜症、高血圧性網膜症、白血病網膜症、脂肪血網膜症、増殖性網膜症、腎性網膜症、鎌状赤血球網膜症、妊娠中毒症性網膜症等を意味する。
脳機能障害とは脳出血、脳血栓、脳塞栓、クモ膜下出血、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳動脈硬化症、硬膜下血腫、硬膜外血腫、脳低酸素症、脳浮腫、脳炎、脳腫瘍、頭部外傷、精神病、代謝中毒、薬物中毒、一過性の呼吸停止、手術時の深麻酔、物理学的障害等による精神症状、および上記疾患等による後遺症、注意力低下、多動、言語障害、精神発育遅滞、健忘症、痴呆（痴呆に随伴する徘徊、夜間せん妄、攻撃的行動等を含む）等を意味する。
【００４３】
したがって、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤は医薬として、特に、Ｒｈｏに起因して生ずるこれら疾患の予防・治療薬、すなわち、高血圧症治療薬、狭心症治療薬、脳血管攣縮抑制薬、喘息治療薬、末梢循環障害治療薬、早産予防薬、動脈硬化症治療薬、抗癌薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、自己免疫疾患治療薬、抗ＡＩＤＳ薬、避妊薬、消化管感染予防薬、骨粗鬆症治療薬、網膜症治療薬、脳機能改善薬として有用である。
【００４４】
また、一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の化合物はＲｈｏキナーゼに高い親和性を有するため、例えばこれらの化合物の放射性活性物質（ラジオリガンド）はＲｈｏキナーゼの選択的なラジオリガンドとして産業上有用である。したがって、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤である一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の化合物およびそれらの修飾物（例えば、当該化合物のラジオリガンド等）は、ＲｈｏおよびＲｈｏキナーゼに関与する研究の試薬やこれらの関与する疾患の診断薬としても有用である。
【００４５】
本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤として使用される化合物としてはＲｈｏキナーゼ阻害作用を有するものであればいかなるものでもよいが、たとえば、一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）で示される化合物が挙げられる。
本明細書中、一般式（Ｉ）の各記号の定義は次の通りである。
Ｒ，Ｒ1におけるアルキルとは炭素数１〜１０個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられ、炭素数１〜４個のアルキルが好ましい。
Ｒ，Ｒ1におけるシクロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の炭素数３〜７個のシクロアルキルを示す。
Ｒ，Ｒ1におけるシクロアルキルアルキルとはシクロアルキル部が前記炭素数３〜７個のシクロアルキルであり、アルキル部が炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等）であるシクロアルキルアルキルであって、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロぺンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロぺンチルプロピル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロぺンチルブチル、シクロヘキシルブチル、シクロヘプチルブチル、シクロプロピルヘキシル、シクロぺンチルヘキシル、シクロヘキシルヘキシル、シクロヘプチルヘキシル等があげられる。
Ｒ，Ｒ1におけるアラルキルとは、アルキル部として炭素数１〜４個のアルキルを有するものであって、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル等のフェニルアルキルを示す。
Ｒ，Ｒ1における環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、アラルキルの置換基とは、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）、アルキル（Ｒ，Ｒ1におけるアルキルと同義）、アルコキシ（炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシであって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を示す。）、アラルキル（Ｒ，Ｒ1におけるアラルキルと同義）、ハロアルキル（Ｒ，Ｒ1において示したアルキルに１〜５個のハロゲンが置換したものであり、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル等を示す。）、ニトロ、アミノ、シアノ、アジド等があげられる。
【００４６】
ＲとＲ1が結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基としては、５〜６員環、これらの結合環が好適であり、具体的には１−ピロリジニル、ピぺリジノ、１−ピぺラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−イミダゾリル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イル等が例示される。また、置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としてはアルキル、アラルキル、ハロアルキル等があげられる。ここで、アルキル、アラルキル、ハロアルキルはＲ，Ｒ1において示したものと同義である。
Ｒ2におけるアルキルとはＲ，Ｒ1におけるアルキルと同義である。
【００４７】
Ｒ3，Ｒ4におけるハロゲン、アルキル、アルコキシ、アラルキルはＲ，Ｒ1において示したものと同義である。
Ｒ3，Ｒ4におけるアシルとは炭素数２〜６個のアルカノイル（アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル等）、ベンゾイル、またはアルカノイル部が炭素数２〜４個のフェニルアルカノイル（フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル等）を示す。
Ｒ3，Ｒ4におけるアルキルアミノとは、アルキル部に炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルアミノであって、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、第２級ブチルアミノ、第３級ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等を示す。
Ｒ3，Ｒ4におけるアシルアミノとは、アシルとして炭素数２〜６個のアルカノイル、ベンジル、またはアルカノイル部が炭素数２〜４個のフェニルアルカノイル等を有するアシルアミノであって、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、フェニルプロピオニルアミノ、フェニルブチリルアミノ等を示す。
Ｒ3，Ｒ4におけるアルキルチオとは、アルキル部に炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルチオであって、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第２級ブチルチオ、第３級ブチルチオ、ぺンチルチオ、ヘキシルチオ等を示す。
Ｒ3，Ｒ4におけるアラルキルオキシとは、そのアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルオキシ、１−フェニルエチルオキシ、２−フェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ等を示す。
Ｒ3，Ｒ4におけるアラルキルチオとは、そのアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルチオ、１−フェニルエチルチオ、２−フェニルエチルチオ、３−フェニルプロピルチオ、４−フェニルブチルチオ等を示す。
Ｒ3，Ｒ4におけるアルコキシカルボニルとは、アルコキシ部に炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第２級ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ぺンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を示す。
Ｒ3，Ｒ4におけるアルキルカルバモイルとは、炭素数１〜４個のアルキルでモノまたはジ置換されたカルバモイルであって、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル等を示す。
【００４８】
Ｒ5におけるアルコキシとはＲ，Ｒ1におけるアルコキシと同義である。
Ｒ5におけるアルコキシカルボニルオキシとは、アルコキシ部に炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、第２級ブトキシカルボニルオキシ、第３級ブトキシカルボニルオキシ、ぺンチルオキシカルボニルオキシ、ヘキシルオキシカルボニルオキシ等を示す。
Ｒ5におけるアルカノイルオキシとは、アルカノイル部に炭素数２〜６個のアルカノイルを有するものであって、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ等を示す。
Ｒ5におけるアラルキルオキシカルボニルオキシとは、そのアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルオキシカルボニルオキシ、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、３−フェニルプロピルオキシカルボニルオキシ、４−フェニルブチルオキシカルボニルオキシ等を示す。
Ｒ6におけるアルキルはＲ，Ｒ1におけるアルキルと同義である。また、Ｒ8、Ｒ9におけるアルキルはＲ，Ｒ1におけるアルキルと同義であり、Ｒ8、Ｒ9におけるアラルキルはＲ，Ｒ1におけるアラルキルと同義である。
Ｒ7におけるアルキルはＲ，Ｒ1におけるアルキルと同義であり、Ｒ7におけるアラルキルはＲ，Ｒ1におけるアラルキルと同義である。
Ｒ6とＲ7が結合して環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基とは、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、イミダゾリン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，３−オキサゾリン−２−イル、１，３−チアゾリン−２−イルまたはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、フェニル、アラルキル等の置換基を有していてもよいベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル等があげられる。ここで、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アラルキルとはＲ，Ｒ1において示したものと同義である。
また、上記の置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としては、アルキル、アラルキル、ハロアルキル等があげられる。ここで、アルキル、アラルキル、ハロアルキルとはＲ，Ｒ1において示したものと同義である。
【００４９】
Ｒ10、Ｒ11におけるヒドロキシアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに１〜３個のヒドロキシが置換したものであり、たとえばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル等が挙げられる。Ｒ10、Ｒ11におけるアルキルはＲ，Ｒ1におけるアルキルと同義であり、Ｒ10、Ｒ11におけるハロアルキル、アルコキシカルボニルはＲ，Ｒ1において示したものと同義であり、Ｒ10、Ｒ11におけるアラルキルはＲ，Ｒ1におけるアラルキルと同義である。Ｒ10とＲ11が結合して形成するシクロアルキルもＲ，Ｒ1におけるシクロアルキルと同義である。
【００５０】
ＬにおけるアルキルはＲ，Ｒ1におけるアルキルと同義である。
Ｌにおけるアミノアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにアミノが置換したものであり、たとえばアミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル等が挙げられる。
Ｌにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルでモノまたはジ置換されたアミノアルキルであって、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、ジプロピルアミノメチル、ブチルアミノメチル、ジブチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル等を示す。
Ｌにおけるカルバモイルアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにカルバモイルが置換したものであり、たとえばカルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、１−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、４−カルバモイルブチル、５−カルバモイルペンチル、６−カルバモイルヘキシル等が挙げられる。
Ｌにおけるフタルイミドアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにフタルイミドが置換したものであり、たとえばフタルイミドメチル、２−フタルイミドエチル、１−フタルイミドエチル、３−フタルイミドプロピル、４−フタルイミドブチル、５−フタルイミドペンチル、６−フタルイミドヘキシル等が挙げられる。
【００５１】
ＢにおけるアルキルはＲ，Ｒ1におけるアルキルと同義である。
ＢにおけるアルコキシはＲ，Ｒ1におけるアルコキシと同義である。
ＢにおけるアラルキルはＲ，Ｒ1におけるアラルキルと同義である。
ＢにおけるアラルキルオキシはＲ3，Ｒ4におけるアラルキルオキシと同義である。
ＢにおけるアミノアルキルはＬにおけるアミノアルキルと同義である。
ＢにおけるヒドロキシアルキルはＲ10、Ｒ11におけるヒドロキシアルキルと同義である。
Ｂにおけるアルカノイルオキシアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに炭素数２〜６個のアルカノイル部を有するアルカノイルオキシが置換したものであって、たとえばアセチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシエチル、プロピオニルオキシエチル、ブチリルオキシエチル、バレリルオキシエチル、ピバロイルオキシエチル等が挙げられる。
Ｂにおけるアルコキシカルボニルアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに炭素数１〜６個のアルコキシ部を有するアルコキシカルボニルが置換したものであって、たとえばメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチル、イソブトキシカルボニルメチル、第２級ブトキシカルボニルメチル、第３級ブトキシカルボニルメチル、ぺンチルオキシカルボニルメチル、ヘキシルオキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、プロポキシカルボニルエチル、イソプロポキシカルボニルエチル、ブトキシカルボニルエチル、イソブトキシカルボニルエチル、第２級ブトキシカルボニルエチル、第３級ブトキシカルボニルエチル、ぺンチルオキシカルボニルエチル、ヘキシルオキシカルボニルエチル等が挙げられる。
【００５２】
Ｑ1，Ｑ2，Ｑ3におけるハロゲンはＲ，Ｒ1におけるハロゲンと同義である。
Ｑ1，Ｑ2におけるアラルキルオキシはＲ3，Ｒ4におけるアラルキルオキシと同義である。
Ｑ3におけるアルコキシはＲ，Ｒ1におけるアルコキシと同義である。
Ｗ，Ｘ，Ｙにおけるアルキレンとは炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキレンであって、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等を示す。
Ｙにおけるアルケニレンとは炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニレンであって、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン等を示す。
【００５３】
ＲbにおけるアルキルとはＲ，Ｒ1におけるアルキルと同義である。
ＲbにおけるアラルキルとはＲ，Ｒ1におけるアラルキルと同義である。
ＲbにおけるアミノアルキルとはＬにおけるアミノアルキルと同義である。
Ｒbにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルとはＬにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルと同義である。
【００５４】
Ｒcにおける含窒素複素環とは、単環の場合、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラゾール、トリアゾールを示し、縮合環の場合、ピロロピリジン（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン等）、ピラゾロピリジン（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリジン等）、イミダゾピリジン（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン等）、ピロロピリミジン（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン、１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン等）、ピラゾロピリミジン（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン等）、イミダゾピリミジン（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｄ〕ピリミジン等）、ピロロトリアジン（ピロロ〔１，２−ａ〕−１，３，５−トリアジン、ピロロ〔２，１−ｆ〕−１，２，４−トリアジン）、ピラゾロトリアジン（ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン等）、トリアゾロピリジン（１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン等）、トリアゾロピリミジン（１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン等）、シンノリン、キナゾリン、キノリン、ピリドピリダジン（ピリド〔２，３−ｃ〕ピリダジン等）、ピリドピラジン（ピリド〔２，３−ｂ〕ピラジン等）、ピリドピリミジン（ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン、ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン等）、ピリミドピリミジン（ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン、ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジン等）、ピラジノピリミジン（ピラジノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン等）、ナフチリジン（１，８−ナフチリジン等）、テトラゾロピリミジン（テトラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン等）、チエノピリジン（チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン等）、チエノピリミジン（チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン等）、チアゾロピリジン（チアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン、チアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン等）、チアゾロピリミジン（チアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン、チアゾロ〔５，４−ｄ〕ピリミジン等）、オキサゾロピリジン（オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン、オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン等）、オキサゾロピリミジン（オキサゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン、オキサゾロ〔５，４−ｄ〕ピリミジン等）、フロピリジン（フロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン等）、フロピリミジン（フロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、フロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン等) 、２，３−ジヒドロピロロピリジン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン等）、２，３−ジヒドロピロロピリミジン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン等）、５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン等があげられ、これらの環が水素添加されている芳香族環を形成する場合、環中の炭素原子がカルボニルでもよく、たとえば２，３−ジヒドロ−２−オキソピロロピリジン、２，３−ジヒドロ−２，３−ジオキソピロロピリジン、７，８−ジヒドロ−７−オキソ−１，８−ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−７−オキソ−１，８−ナフチリジン等も含まれる。
【００５５】
また、これらの環はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アラルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ホルミル、アシル、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル、アジド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルコキシアルキル（メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル等）、置換基を有していてもよいヒドラジノ等の置換基によって置換されていてもよい。
ここで、置換基を有していてもよいヒドラジノの置換基としては、アルキル、アラルキル、ニトロ、シアノ等があげられるが、アルキル、アラルキルはＲ，Ｒ1におけるアルキル、アラルキルと同義であり、たとえばメチルヒドラジノ、エチルヒドラジノ、ベンジルヒドラジノ等が例示される。
【００５６】
本明細書中、一般式（ＩＩ）の各記号の定義は次の通りである。
Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16における炭素数１〜６個の直鎖もしくは枝分れを有するアルキルとは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等を示す。
Ｒ14，Ｒ15におけるアリールとは、フェニル、ナフチル等を示す。
Ｒ14，Ｒ15におけるアラルキルとはＲ，Ｒ1におけるアラルキルと同義である。
Ｒ13とＲ14が互いに直接結合した炭素数４個以下のアルキレンとはメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン等を示す。
Ｒ13とＲ14が互いに直接結合した炭素数４個以下のアルキレンに置換する炭素数１〜１０個のアルキルとは、炭素数１〜１０個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等を示す。
Ｒ13とＲ14が互いに直接結合したエチレン、トリメチレンである場合に置換する炭素数１〜６個のアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖もしくは枝分れを有するアルキルであって、Ｒ13におけるものと同義である。
【００５７】
Ｒ14とＲ15が直接もしくは酸素原子を介して結合し、隣接する窒素原子とともに形成する複素環とはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモモルホリノ等を示す。
Ｒ17とＲ18における互いに直接結合して炭素数２〜４個のアルキレンとは、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン等を示す。
Ａｌｋにおける炭素数２〜６個のアルキレンとはエチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等を示す。
Ａｌｋにおける炭素数２〜６個のアルキレンの置換基である炭素数１〜６個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルキルとはＲ13のものと同義である。
Ａｌｋにおける炭素数２〜６個のアルキレンの置換基であるアリール、アラルキルとはＲ14のものと同義である。
【００５８】
本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤として使用される化合物として、例えば一般式（Ｉ）で示される化合物であって、具体的には、次の化合物を挙げることができる。
（１）４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３）１−ベンゾイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４）１−プロピル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５）１−〔３−（２−（２−チエニルメチル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（６）４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（７）１−ベンジル−４−（４−ピリジルカルバモイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
（８）３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（９）１−ベンジル−３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１０）１−（２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル）−４−（Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−ベンジルカルバモイル）ピリジン
（１１）１−ホルミル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１２）４−（３−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１３）１−イソプロピル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１４）１−メチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１５）１−ヘキシル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１６）１−ベンジル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１７）１−（２−フェニルエチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１８）１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１９）１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２０）１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
【００５９】
（２１）１−ジフェニルメチル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２２）１−〔２−（４−（５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）フェニル）エチル〕−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２３）１−（４−（４，５−ジヒドロ−２−フリル）フェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２４）１−（２−ニトロフェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２５）１−（２−アミノフェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２６）１−ニコチノイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２７）１−イソニコチノイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２８）１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２９）１−アセチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３０）１−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３１）１−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３２）１−（１−（４−ヒドロキシベンゾイル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３３）１−（１−（４−ベンジルオキシベンゾイル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３４）１−（２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３５）１−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３６）１−（１−メチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３７）１−シンナミル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３８）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３９）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（３−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４０）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
【００６０】
（４１）１−（２−フェニルエチル）−４−〔Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル〕ピペリジン
（４２）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４３）１−（３−クロロフェニル）カルバモイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４４）４−〔Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル〕ピペリジン
（４５）１−メチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
（４６）１−ニコチノイル−３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４７）１−〔２−（４−フルオロベンゾイル）エチル〕−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４８）１−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−カルボニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４９）１−（４−ニトロベンジル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５０）１−ヘキシル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５１）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５２）４−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５３）１−（２−クロロニコチノイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５４）３−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５５）１−（４−フタルイミドブチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５６）１−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシシンナモイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５７）１−カルバモイルメチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５８）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−ニトロ−２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５９）４−（５−ニトロ−２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（６０）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
【００６１】
（６１）トランス−４−アミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６２）トランス−４−ホルムアミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６３）トランス−４−ジメチルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６４）Ｎ−ベンジリデン−トランス−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキシルメチルアミン
（６５）トランス−４−ベンジルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６６）トランス−４−イソプロピルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６７）トランス−４−ニコチノイルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６８）トランス−４−シクロヘキシルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６９）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミド−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７０）トランス−４−アミノ−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７１）トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７２）トランス−４−アミノメチル−シス−２−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７３）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−シクロヘキサンカルボン酸
（７４）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７５）（−）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７６）（＋）−トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７７）（−）−トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７８）（−）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７９）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
【００６２】
（８０）（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８１）（−）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８２）トランス−４−（４−クロロベンゾイル）アミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８３）トランス−４−アミノメチル−１−（２−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８４）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（２−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８５）トランス−４−メチルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８６）トランス−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８７）トランス−４−アミノメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８８）トランス−４−アミノメチル−１−〔（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）カルバモイル〕シクロヘキサン
（８９）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９０）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−〔（３−ベンジルオキシ−２−ピリジル）カルバモイル〕シクロヘキサン
（９１）トランス−４−フタルイミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９２）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（３−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９３）トランス−４−アミノメチル−１−（３−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９４）４−（トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチルシクロヘキシルカルボニル）アミノ−２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド
（９５）４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）アミノ−２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド
（９６）トランス−４−アミノメチル−１−（２−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９７）トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９８）トランス−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９９）トランス−４−（２−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１００）トランス−４−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
【００６３】
（１０１）トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０２）トランス−４−アミノメチル−トランス−１−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０３）トランス−４−ベンジルアミノメチル−シス−２−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０４）トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミド−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０５）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（Ｎ−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０６）トランス−４−（１−アセタミド−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０７）トランス−Ｎ−（６−アミノ−４−ピリミジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１０８）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１０９）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１０）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１１２）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１４）（＋）−トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１５）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１１６）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１７）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１８）トランス−Ｎ−（４−ピリミジニル）−４−アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド
（１１９）トランス−Ｎ−（３−アミノ−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２０）トランス−Ｎ−（７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−６−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
【００６４】
（１２１）トランス−Ｎ−（３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２２）トランス−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−５−ピラゾリル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２４）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２５）トランス−Ｎ−（４−ピリダジニル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２６）トランス−Ｎ−（７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２７）トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２８）トランス−Ｎ−（チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２９）トランス−Ｎ−（５−メチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３０）トランス−Ｎ−（３−シアノ−５−メチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３２）トランス−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３３）トランス−Ｎ−（２，６−ジアミノ−４−ピリミジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３４）（＋）−トランス−Ｎ−（７−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３５）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３６）（＋）−トランス−Ｎ−（１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３７）トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ベンジルアミノ−４−ピリジル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３８）トランス−Ｎ−（２−アジド−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３９）トランス−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４０）トランス−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【００６５】
（１４１−１）トランス−Ｎ−（２−カルボキシ−4-ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４１−２）（Ｒ）−（＋）−トランス−Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１４２）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４４）トランス−Ｎ−（４−ピリジル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４５）トランス−Ｎ−（１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（グアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１４６）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４７）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４８）トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４９）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５０）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−ベンジルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−フェニルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５２）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−プロピルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−オクチルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５４）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−ベンジル−３−エチルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５５）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（イミダゾール−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５６）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（チアゾール−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５７）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１５８）Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
（１５９）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−ベンジルオキシベンズアミド
（１６０）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−エトキシベンズアミド
【００６６】
（１６１）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１６２）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノ−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６３）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−クロロベンズアミド
（１６４）Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノメチルベンズアミド
（１６５）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６６）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６７）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルベンズアミド
（１６８）Ｎ−（４−ピリジル）−４−グアニジノメチルベンズアミド
（１６９）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−フルオロベンズアミド
（１７０）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチルベンズアミド
（１７１）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−ヒドロキシベンズアミド
（１７２）Ｎ−（４−ピリジル）−４−（２−アミノエチル）ベンズアミド
（１７３）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１７４）Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノ−４−アミノメチルベンズアミド
（１７５）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１７６）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−２−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１７７）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−２−クロロベンズアミド
（１７８）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−（３−プロピルグアニジノ）エチル）ベンズアミド
（１７９）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−アジドベンズアミド
（１８０）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−２−ニトロベンズアミド
【００６７】
（１８１）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−エトキシベンズアミド
（１８２）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１８３）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−アジドベンズアミド
（１８４）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−ヒドロキシベンズアミド
（１８５）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１８６）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１８７）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−２−ニトロベンズアミド
（１８８）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノベンズアミド
（１８９）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１９０）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）ベンズアミド
（１９１）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
（１９２）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１９３）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９４）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９５）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−アミノアセチル−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９６）Ｎ−（１−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９７）Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９８）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９９）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−アミジノ−４−ピペリジンカルボキサミド
（２００）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンカルボキサミド
【００６８】
（２０１）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−ベンジル−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０２）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０３）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンカルボキサミド
好ましくは、化合物（８０）、（１０９）、（１１０）、（１１２）、（１１５）、（１４２）、（１４３）、（１４４）、（１４５）、（１５３）、（１５７）、（１６３）、（１６５）、（１６６）および（１７９）が挙げられる。
【００６９】
また、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤として使用される化合物として、例えば一般式（ＩＩ）で示される化合物であって、具体的には、次の化合物を挙げることができる。
（２０４）１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン
（２０５）１−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メチルホモピペラジン
（２０６）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−メチルホモピペラジン
（２０７）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−メチルホモピペラジン
（２０８）１−（５−イソキノリンスルホニル）−２，３−ジメチルホモピペラジン
（２０９）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３，３−ジメチルホモピペラジン
（２１０）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−エチルホモピペラジン
（２１１）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−プロピルホモピペラジン
（２１２）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−イソブチルホモピペラジン
（２１３）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−フェニルホモピペラジン
（２１４）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−ベンジルホモピペラジン
（２１５）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−エチルホモピペラジン
（２１６）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−プロピルホモピペラジン
（２１７）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ブチルホモピペラジン
（２１８）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ペンチルホモピペラジン
（２１９）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ヘキシルホモピペラジン
（２２０）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−フェニルホモピペラジン
【００７０】
（２２１）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ベンジルホモピペラジン
（２２２）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−メチルホモピペラジン
（２２３）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−エチルホモピペラジン
（２２４）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−プロピルホモピペラジン
（２２５）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−ブチルホモピペラジン
（２２６）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−ヘキシルホモピペラジン
（２２７）Ｎ−（２−アミノエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２２８）Ｎ−（４−アミノエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２２９）Ｎ−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２３０）Ｎ−（２−アミノ−１−メチルペンチル）−１−クロロ−５−イソキノリン
（２３１）Ｎ−（３−アミノ−２−メチルブチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２３２）Ｎ−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２３３）Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２３４）Ｎ−（２−グアニジノエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２３５）Ｎ−（２−グアニジノブチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２３６）Ｎ−（２−グアニジノ−１−メチルエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２３７）Ｎ−（２−グアニジノメチルペンチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２３８）Ｎ−（２−グアニジノ−３−メチルブチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２３９）Ｎ−（３−グアニジノ−２−メチルプロピル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２４０）Ｎ−（４−グアニジノ−３−メチルブチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
【００７１】
（２４１）２−メチル−４−（１−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２４２）２−エチル−４−（１−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２４３）２−イソブチル−４−（１−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２４４）２，５−ジメチル−４−（１−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２４５）１−メチル−４−（１−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２４６）１−アミジノ−４−（１−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２４７）１−アミジノ−４−（１−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン
（２４８）１−アミジノ−３−メチル−４−（１−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２４９）１−アミジノ−２，５−ジメチル−４−（１−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２５０）Ｎ−（２−アミノエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２５１）Ｎ−（４−アミノブチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２５２）Ｎ−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２５３）Ｎ−（２−アミノ−１−メチルヘプチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２５４）Ｎ−（３−アミノ−２−メチルブチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２５５）Ｎ−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）プロピル〕−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２５６）Ｎ−〔２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２５７）Ｎ−（２−グアニジノエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２５８）Ｎ−（４−グアニジノブチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２５９）Ｎ−（２−グアニジノ−１−メチルエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２６０）Ｎ−（１−グアニジノメチルペンチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
【００７２】
（２６１）Ｎ−（２−グアニジノ−３−メチルブチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２６２）Ｎ−（３−グアニジノ−２−メチルプロピル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２６３）Ｎ−（４−グアニジノ−３−メチルブチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２６４）２−メチル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２６５）２−エチル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２６６）２−イソブチル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２６７）２，５−ジメチル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２６８）１−メチル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２６９）１−アミジノ−４−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２７０）１−アミジノ−４−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン
（２７１）１−アミジノ−３−メチル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２７２）１−アミジノ−２，５−ジメチル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２７３）Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２７４）Ｎ−（２−エチルアミノエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２７５）Ｎ−（２−プロピルアミノエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２７６）Ｎ−（２−ブチルアミノエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２７７）Ｎ−（２−ヘキシルアミノエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２７８）１−（１−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２７９）１−（１−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン
（２８０）Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
【００７３】
（２８１）Ｎ−（２−エチルアミノエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２８２）Ｎ−（２−プロピルアミノエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２８３）Ｎ−（２−ブチルアミノエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２８４）Ｎ−（２−ヘキシルアミノエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２８５）１−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２８６）１−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン
（２８７）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−メチルピペラジン
（２８８）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−ｎ−ヘキシルピペラジン
（２８９）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−シンナミルピペラジン
（２９０）１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２９１）Ｎ−（２−アミノエチル）−５−イソキノリンスルホンアミド
（２９２）Ｎ−（４−アミノブチル）−５−イソキノリンスルホンアミド
（２９３）Ｎ−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−５−イソキノリンスルホンアミド
（２９４）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−メチルピペラジン
（２９５）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−イソブチルピペラジン
（２９６）１−（５−イソキノリンスルホニル）−２，５−ジメチルピペラジン
（２９７）Ｎ−（３−グアニジノ−２−フェニルプロピル）−５−イソキノリンスルホンアミド
（２９８）Ｎ−（６−グアニジノ−１−メチルヘプチル）−５−イソキノリンスルホンアミド
（２９９）２−〔２−（５−イソキノリンスルホンアミド）エチルアミノ〕−２−イミダゾリン
（３００）２−アミジノ−１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
【００７４】
（３０１）４−アミジノ−２，５−ジメチル−１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（３０２）４−アミジノ−１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン
（３０３）４−（Ｎ１，Ｎ２−ジメチルアミジノ）−１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（３０４）４−アミジノ−３−ブチル−１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（３０５）４−ヘキシル−１−（５−イソキノリンスルホニル）エチレンジアミン
（３０６）Ｎ−（４−グアニジノブチル）−５−イソキノリンスルホンアミド
（３０７）Ｎ−（２−グアニジノエチル）−５−イソキノリンスルホンアミド
（３０８）１−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メチルピペラジン
好ましくは、化合物（２０４）および（３０８）が挙げられる。
【００７５】
また、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤として使用される化合物は製薬上許容される酸付加塩でも良く、その酸とは塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、サリチル酸等の有機酸が挙げられる。また、カルボキシル基を有する化合物は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属との塩、リジン等のアミノ酸との塩とすることもできる。さらに、それらの１水和物、２水和物、１／２水和物、１／３水和物、１／４水和物、２／３水和物、３／２水和物等も本発明に含まれる。
【００７６】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、特開昭６２−８９６７９号、特開平３−２１８３５６号、特開平５−１９４４０１号、特開平６−４１０８０号およびＷＯ９５／２８３８７号等に記載されている方法により合成することができる。
また、一般式（ＩＩ）で示される化合物は、特開昭５７−１５６４６３号、特開昭５７−２００３６６号、特開昭５８−１２１２７８号、特開昭５８−１２１２７９号、特開昭５９−９３０５４号、特開昭６０−８１１６８号、特開昭６１−１５２６５８号、特開昭６１−２２７５８１号、特開昭６２−１０３０６６号およびＵＳＰ−４６７８７８３等に記載されている方法により合成することができる。
【００７７】
一般式（Ｉ）のうち、Ｒａが式（ｃ）で、ＲｃがＲｃ’である化合物、すなわち一般式（ＩＩＩ）
【００７８】
【化１９】
【００７９】
〔式中、Ｒｃ’は前記のＲｃのうちピリジン以外の置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、他の記号は前記と同義である。〕
により表されるアミド化合物は新規化合物であり、以下の方法により合成することができる。
方法１
一般式（ＩＶ）
Ｒｃ’−ＮＨ−Ｒｂ （ＩＶ）
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物と一般式（Ｖ）
【００８０】
【化２０】
【００８１】
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物またはその反応性誘導体と反応させることにより製造できる。カルボン酸化合物の反応性誘導体とは、酸ハライド、エステル、酸無水物、混合酸無水物等が挙げられる。
この反応は、反応に不活性な溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、エタノール等）の存在下に攪拌することによって有利に行うことができる。反応過程中に遊離する水、アルコールまたは酸を、当該分野において公知の方法（共沸蒸留、錯体化、塩生成等の方法）に従って反応混合物から除去する。
方法２
一般式（ＩＩＩ）の化合物のうちＬが水素以外の置換基を有する化合物は、Ｌが水素である化合物を当該分野において公知のＮ−アルキル化またはＮ−アシル化法に従い、一般式（ＶＩ）
Ｌ1−Ｍ （ＶＩ）
（式中、Ｌ1は前記のＬのうち水素以外の置換基を示し、Ｍは反応性原子を示す。）
で表される化合物と反応させることにより製造できる。
方法３
一般式（ＩＩＩ）の化合物のうちＬがアルキルまたは式（ｉ）である置換基を有する化合物は、Ｌが水素である化合物と、一般式（ＶＩＩ）
Ｌ2＝Ｃ＝Ｏ （ＶＩＩ）
（式中、Ｌ2は還元的アミノ化反応によりアルキルまたは式（ｉ）で表される基に導き得る基を示す。）
で表される化合物と還元的アミノ化反応によって製造できる。
方法４
一般式（ＩＩＩ）の化合物のうちＬが式（ｌ）
【００８２】
【化２１】
【００８３】
（式中、Ｑ1は前記と同義であり、Ｗ1は置換基Ｗ中、２−ヒドロキシトリメチレンを示す。）
である化合物は、一般式（ＩＩＩ）のＬが水素である化合物と一般式（ＶＩＩＩ）
【００８４】
【化２２】
【００８５】
（式中、Ｑ1は前記と同義である。）
で表される化合物を反応させることによって製造できる。
反応は、反応に影響をおよぼさない適当な溶媒、たとえば、アルコール（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）、脂肪族または脂環式ケトン（２−プロパノン、２−ブタノン、シクロヘキサン等）中にて有利におこなうことができる。さらに、アルカリ金属炭酸塩または水素炭酸塩等の適当な塩基の添加により反応速度を高めることができる。反応温度はいくぶん昇温下で、好ましくは反応混合物の還流温度で行われる。
方法５
一般式（ＩＩＩ）の化合物のうちＬが水素である化合物は一般式（ＩＩＩ−ａ）
【００８６】
【化２３】
【００８７】
（式中、Ｂ1は前記の置換基Ｂ中、アルコキシ、アラルキルオキシを示し、他の記号は前記と同義である。）
で表される化合物から製造できる。
化合物（ＩＩＩ−ａ）中、Ｂ1がアルコキシである化合物の場合は、反応に影響を与えない適当な有機溶媒、たとえばアルコール（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）、エーテル（テトラヒドロフラン等）中、適当な塩基、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩（水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等）の存在下において、攪拌および必要に応じて加熱することによって、Ｌが水素である一般式（ＩＩＩ）の化合物を製造できる。
また、化合物（ＩＩＩ−ａ）中、Ｂ1がアラルキルオキシである化合物である場合は、反応に影響を与えない適当な有機溶媒中で、パラジウム炭素等の適当な触媒の存在下に、水素源として水素、ヒドラジン、ぎ酸、ぎ酸アンモニウム等を利用して、常温下または必要なら加圧下において還元的分解反応を行うことによっても製造される。
さらに、化合物（ＩＩＩ−ａ）を５〜３５％、好ましくは１５〜３０％の酢酸中、臭化水素の存在下において攪拌することにより、転化させることもできる。
また、一般式（ＩＩＩ−ｂ）
【００８８】
【化２４】
【００８９】
（式中、Ｙ1は前記の置換基Ｙ中、メチレンを示し、他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、反応に影響を与えない適当な有機溶媒中、水素下で適当な触媒、たとえばパラジウム炭素等の存在下において攪拌する接触水素添加分解反応によっても、Ｌが水素である一般式（ＩＩＩ）の化合物を製造できる。
かくして得られる一般式（ＩＩＩ）の化合物は、再結晶、クロマトグラフィー等、それ自体公知の方法により、反応混合物から分離、精製することができる。
さらに、一般式（ＩＩＩ）の化合物は常法に従い、医薬上許容される塩を形成することができる。塩を形成するのに用いられる酸とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、サリチル酸等の有機酸、リジン等のアミノ酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属から適宜選択することができる。また、これらの酸付加塩は、常法に従って、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリとの反応によって対応する遊離塩基に変換される。さらに、第４級アンモニウム塩にすることもできる。
一般式（ＩＩＩ）の化合物には光学異性体、そのラセミ体またはシス−トランス異性体が存在しうるが、本発明はこれらすべてを包含するものであり、これらの異性体は常法により単離するか、各異性体原料を用いることによって製造することができる。
【００９０】
本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤を医薬として、特に、高血圧症治療薬、狭心症治療薬、脳血管攣縮抑制薬、喘息治療薬、末梢循環障害治療薬、早産予防薬、動脈硬化症治療薬、抗癌薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、自己免疫疾患治療薬、避妊薬、消化管感染予防薬、抗ＡＩＤＳ薬、骨粗鬆症治療薬、網膜症治療薬、脳機能改善薬として使用する場合は、一般的な医薬製剤として調製される。たとえば、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤等）と混合して得られる医薬組成物または錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、眼軟膏等の製剤として経口または非経口に適した形態で処方される。
【００９１】
固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が用いられる。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
【００９２】
半固体製剤とする場合は、動植物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油等）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィン等）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウ等）、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等）等が用いられる。これらの市販品の例としては、ウイテプゾール（ダイナミッドノーベル社製）、ファーマゾール（日本油脂社製）等が挙げられる。
【００９３】
液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコール等が挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。さらに、点眼剤とする場合は水性液剤または水溶液が用いられ、特に、無菌の注射用水溶液があげられる。この点眼用液剤には緩衝剤（刺激軽減のためホウ酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤等が好ましい）、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤（ｐＨは通常約６〜８．５に調整することが好ましい）、芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。
これらの製剤の有効成分の量は製剤の０．１〜１００重量％であり、適当には１〜５０重量％である。投与量は患者の症状、体重、年令等により変わりうるが、通常経口投与の場合、成人一日当たり１〜５００ｍｇ程度であり、これを一回または数回に分けて投与するのが好ましい。
【００９４】
【実施例】
以下に、実施例、製剤処方例および薬理作用を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下、本発明の一般式（ＩＩＩ）で表される新規な化合物の合成方法を実施例によって説明する。
【００９５】
実施例１
（ａ）４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン３ｇとジイソプロピルエチルアミン２．１６ｇのアセトニトリル４０ｍｌ溶液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイソニペコチルクロリド５ｇを加え室温にて２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減圧下濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジンカルボキサミド６．３ｇを得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．６７（９Ｈ，ｓ），１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．３６（５Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｂｒ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
（ｂ）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジンカルボキサミド２ｇをメタノール３０ｍｌに溶解し、この溶液に１０％水酸化パラジウム炭素０．５ｇを加え、水素添加反応（常圧）を行った。反応終了後、触媒を濾過し、濾液を減圧下濃縮することによりＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド１．２ｇを得た。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．５９（９Ｈ，ｓ），１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｂｒ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）
（ｃ）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド１ｇに、ぎ酸１０ｍｌを加え室温にて２時間攪拌した。１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減圧下濃縮して得られる結晶を１５％塩酸−メタノール溶液５ｍｌに溶解した。このものを濃縮して得られる結晶をエタノール−酢酸エチルより再結晶することにより融点２７３℃（分解）のＮ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド１塩酸塩１水和物６５０ｍｇを得た。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．５２（２Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｂｒ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．８２（１Ｈ，ｓ），１１．５４（１Ｈ，ｂｒ）
【００９６】
実施例２
（ａ）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド０．６ｇ、フェネチルブロミド３９０ｍｇ、炭酸カリウム２９０ｍｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を８０℃にて２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減圧下濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド５５０ｍｇを得た。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．５９（９Ｈ，ｓ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．２３（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）
（ｂ）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド５５０ｍｇに、ぎ酸５ｍｌを加え室温にて２時間攪拌した。１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減圧下濃縮して得られる結晶を１５％塩酸−メタノール溶液１ｍｌに溶解した。このものを濃縮して得られる結晶をエタノール−酢酸エチルより再結晶することにより融点２７２℃（分解）のＮ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド２塩酸塩１／４水和物２５０ｍｇを得た。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＭＳ）：２．００−２．１９（４Ｈ，ｍ），２．９３−３．４１（７Ｈ，ｍ），３．６３−３．６８（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１０．８６（１Ｈ，ｂｒ），１１．３６（１Ｈ，ｓ），１２．７７（１Ｈ，ｂｒ）
【００９７】
実施例３
（ａ）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド５００ｍｇ、ベンジルブロミド３７０ｍｇ、炭酸カリウム３００ｍｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を８０℃にて４時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減圧下濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製し、Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−ベンジル−４−ピペリジンカルボキサミド３００ｍｇを得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．６５（９Ｈ，ｓ），１．９１（４Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｂｒ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
（ｂ）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−ベンジル−４−ピペリジンカルボキサミド３００ｍｇに、ぎ酸４ｍｌを加え室温にて１時間攪拌した。１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減圧下濃縮して得られる結晶を１５％塩酸−メタノール溶液１ｍｌに溶解した。このものを濃縮して得られる結晶をエタノール−酢酸エチルより再結晶することにより融点２６０℃（分解）のＮ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−ベンジル−４−ピペリジンカルボキサミド２塩酸塩１水和物１２０ｍｇを得た。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＭＳ）：２．００−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．９２−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４３（２Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｂｒ），７．６３（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１０．７６（１Ｈ，ｂｒ），１１．２５（１Ｈ，ｂｒ），１２．６９（１Ｈ，ｂｒ）
上記実施例と同様にして以下の化合物を得ることができる。
【００９８】
実施例４
Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド２塩酸塩３／２水和物、融点２７７℃（分解）
実施例５
Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−アミノアセチル−４−ピペリジンカルボキサミド２塩酸塩１／２水和物、融点２６４℃（分解）
実施例６
Ｎ−（１−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド１水和物、融点２４０〜２４１℃
実施例７
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド２塩酸塩３／２水和物、融点２３５℃（分解）
実施例８
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−アミジノ−４−ピペリジンカルボキサミド２塩酸塩５／４水和物、融点２４６℃（分解）
実施例９
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンカルボキサミド２塩酸塩、融点２７６℃（分解）
実施例１０
Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド２塩酸塩水和物、融点２５９〜２６１℃（分解）
実施例１１
Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンカルボキサミド２塩酸塩１／２水和物、融点２４０〜２４４℃（分解）
【００９９】
以下、本発明の医薬の製剤の調製方法を製剤処方例により説明する。
製剤処方例１：錠剤
本発明化合物、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、ポリビニルピロリドンＫ３０糊液を用いて練合し、２０メッシュの篩を通して造粒した。５０℃で２時間乾燥した後、２４メッシュの篩を通し、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、直径７ｍｍの杵を用いて、１錠１２０ｍｇの錠剤を製した。
【０１００】
製剤処方例２：カプセル剤
本発明化合物、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、ポリビニルピロリドンＫ３０糊液を用いて練合し、２０メッシュの篩を通して造粒した。５０℃で２時間乾燥した後、２４メッシュの篩を通し、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、硬カプセル（４号）に充填し、１２０ｍｇのカプセル剤を製した。
【０１０１】
以下、本発明の医薬の薬理作用を実験例により説明する。
実験例１：Ｒｈｏキナーゼ阻害作用（ウシ胸部大動脈Ｒｈｏキナーゼの阻害作用）
Ｒｈｏキナーゼはウシ胸部大動脈より以下の通り部分精製した。大動脈をミンチ後、９倍量の５０ｍＭトリスヒドロキシメチルアミノメタン（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ＝７．４）、１ｍＭジチオスレイトール、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１００μＭ ｐ−アミジノフェニルメチルスルホニルフルオリド、５μＭＥ−６４、５μＭロイペプチン、５μＭペプスタチンＡとともにホモジナイズし、その後、遠心分離（１０，０００×ｇ、３０分間）により上清を得た。次に上清をヒドロキシアパタイトカラムに吸着させた。カラムは、０．２Ｍリン酸バッファー（ｐＨ＝６．８）で洗浄した。Ｒｈｏキナーゼ標品は０．４Ｍリン酸バッファー（ｐＨ＝６．８）を用いて溶出させた。Ｒｈｏキナーゼのアッセイは以下の通り行った。
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、５０μｇ／ｍｌヒストン、１０μＭ ＧＴＰγＳ、１００μｇ／ｍｌ Ｒｈｏ、２μＭ 〔32Ｐ〕ＡＴＰ、上記のようにして調製したＲｈｏキナーゼ ３μｌおよび被験化合物を含む反応液（全量５０μｌ）を３０℃、５分間反応させた。反応は２５％トリクロル酢酸（ＴＣＡ）溶液１ｍｌを添加することにより終了させ、４℃、３０分間静置した。その後、メンブランフィルター（ＨＡＷＰタイプ、ミリポア社）でろ過し、フィルターの放射能を液体シンチレーションカウンターで計測した。被験化合物の阻害作用は被験化合物非添加（Ｃｏｎｔｒｏｌ）の放射能との比較により次式により算出した。その結果を第１表に示す。
【０１０２】
【数１】
【０１０３】
【表１】
【０１０４】
実験例２：Ｒｈｏキナーゼ阻害作用（ヒト血小板Ｒｈｏキナーゼ（ｐ１６０ＲＯＣＫ）の阻害作用）
ヒト血小板ｐ１６０ＲＯＣＫはIshizakiらの方法(Ishizaki T ら, The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996)により単離した。
キナーゼアッセイは、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ＝７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、５ｍＭ ＭｎＣｌ2、２ｍＭジチオスレイトール、０．０２％ Ｂｒｉｊ３５、１μＭ 〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰ、３３０μｇ／ｍｌヒストン、Ishizakiらの方法により単離したｐ１６０ＲＯＣＫ ２μｌおよび被検化合物を含む反応液（全量３０μｌ）を３０℃、２０分インキュベートした後、溶液を１／３量の４×レムリサンプルバッファーと混合し、５分間煮沸した後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにかけた。ゲルをクマシーブリリアントブルーで染色し、乾燥後ヒストンのバンドを切り出し、放射活性を測定した。被検化合物の評価は実験例１と同様に行い、５０％の阻害作用を示す各被検化合物の濃度をＩＣ50（μＭ）として算出した。その結果を第２表に示す。
【０１０５】
【表２】
【０１０６】
実験例３：Ｒｈｏキナーゼ阻害作用（ｐ１６０ＲＯＣＫおよびＲＯＣＫＩＩの阻害作用）
ｐ１６０ＲＯＣＫ(Ishizaki T ら, The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996)およびＲＯＣＫＩＩ(Nakagawa O ら, FEBS Lett. 392 189-193, 1996) の酵素標品は以下の方法により得た。ＣＯＳ細胞を３．５ｃｍシャーレに播き、一晩培養した後リポフェクタミンを用いて、ｐ１６０ＲＯＣＫおよびＲＯＣＫＩＩの発現ベクター（ｐＣＡＧ−ｍｙｃ−ｐ１６０ＲＯＣＫおよびｐＣＡＧ−ｍｙｃ−ＲＯＣＫＩＩ；Ishizaki Tら, The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996 およびNakagawa Oら, FEBS Lett. 392 189-193, 1996を参照）をトランスフェクションした。２０時間培養後、氷冷したＰＢＳで細胞を一回洗浄後、リシスバッファー（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、２５ｍＭ ＮａＦ、１０ｍＭ βグリセロホスフェート、５ｍＭピロホスフェートナトリウム、０．２ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド、２ｍＭジチオスレイトール、０．２ｍＭバナジン酸ナトリウム、０．０５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．１μＭ ｃａｌｙｃｕｌｉｎＡ）を用いて、氷上で２０分間細胞を溶解させた。ライセートを１０，０００×ｇで１０分間遠心分離し、上清を回収した。上清に９Ｅ１０抗ｍｙｃエピトープ抗体（Ishizaki Tら, The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996 を参照）を加え、２時間振とうした。その後、プロテインＧ−セファロースを加えさらに２時間振とうした。その後、懸濁液を１，０００×ｇで５分間遠心分離し、結果として得られたペレットをリシスバッファーで３回洗浄し、さらにキナーゼバッファー（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ＝７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、５ｍＭ ＭｎＣｌ2、２ｍＭ ジチオスレイトール、０．０２％ Ｂｒｉｊ３５）で一回洗浄後、キナーゼバッファーに懸濁し、酵素標品とした。キナーゼアッセイは実験例２に示した方法と同様に行い、ヒト血小板Ｒｈｏキナーゼ（ｐ１６０ＲＯＣＫ）に代えて、本実験例で得た酵素標品を用いて測定した。５０％の阻害作用を示す各被検化合物の濃度をＩＣ50（μＭ）として算出した。その結果を第３表に示す。
【０１０７】
【表３】
【０１０８】
実験例４：血管弛緩作用
雄性ウサギ（体重１．９〜３．０ｋｇ）をペントバルビタールナトリウム麻酔後、脱血死させ、胸部大動脈を摘出した。幅約２ｍｍのリング状標本を作成し、３７℃のクレブス−ヘンゼライト液（ＮａＣｌ １１７ｍＭ；ＫＣｌ ４．７ｍＭ；ＣａＣｌ2 ２．５ｍＭ；ＭｇＳＯ4 １．２ｍＭ；ＮａＨＣＯ3 ２４．８ｍＭ；ＫＨ2ＰＯ4 １．２ｍＭ；グルコース １１．０ｍＭ）を満たした容量４０ｍｌのマグヌス管内に２ｇの負荷で懸垂した。マグヌス管内は常時、混合ガス（９５％酸素＋５％炭酸ガス）を通気した。標本の張力は等尺性トランスデューサー（ＴＢ−６１１Ｔ、日本光電）で測定した。標本をフェニレフリン（１０-6Ｍ）で収縮させ、収縮が一定した後、被験化合物を累積的に添加し、弛緩反応を観察した。被験化合物の弛緩反応はフェニレフリン収縮を１００％とし、その５０％の弛緩をさせる濃度をＩＣ50（μＭ）として算出した。その結果を第４表に示す。
【０１０９】
実験例５：モルモット摘出気管標本のアセチルコリンによる収縮に対する効果
雄性ハートレー系モルモット（体重２６０〜３９０ｇ）にペントバルビタールナトリウム１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与して麻酔後、脱血死させ、気管を摘出した。気管の腹側軟骨を切り開き、幅３ｍｍで靱帯の部分を切断し、標本を作成した。標本は３７℃のクレブス−ヘンゼライト液（ＮａＣｌ １１７ｍＭ；ＫＣｌ ４．７ｍＭ；ＣａＣｌ2 ２．５ｍＭ；ＭｇＳＯ4 １．２ｍＭ；ＮａＨＣＯ3 ２４．８ｍＭ；ＫＨ2ＰＯ4 １．２ｍＭ；グルコース １１．０ｍＭ）を満たした容量４０ｍｌのマグヌス管内に１ｇの負荷で懸垂した。マグヌス管内は常時、混合ガス（９５％酸素＋５％炭酸ガス）を通気した。標本の張力は等尺性トランスデューサー（ＴＢ−６１１Ｔ、日本光電）を用いてレコーダー（Ｔｉ−１０２、東海医理科）に記載した。標本をアセチルコリン（１０-6Ｍ）で収縮させ、収縮が一定した後、被験化合物を累積的に添加し、弛緩反応を観察した。被験化合物の弛緩反応はパパベリン（１０-4Ｍ）の最大反応を１００％とし、その５０％の弛緩反応を示す濃度をＩＣ50（μＭ）として算出した。その結果を第４表に示す。
【０１１０】
【表４】
【０１１１】
実験例６：末梢血流量増加作用
雄性ＳＤラット（体重２００〜３００ｇ）にストレプトゾトシン（ＳＴＺ、６５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与し、糖尿病ラットを作成した。一カ月後、ＳＴＺ誘発糖尿病ラットをペントバルビタールで麻酔し、後肢皮膚血流量をレーザー血流計（ＡＬＦ２１Ｒ、アドバンス）で測定した。被験化合物を頸動脈に留置したカテーテルを介し静脈内に投与し、皮膚血流量増加作用を観察した。被験化合物の血流量増加作用は、投与前血流量からの増加率で表した。その結果を第５表に示す。
【０１１２】
【表５】
【０１１３】
実験例７：ＶＬＡ（very late antigen）インテグリン活性化抑制作用
ＶＬＡインテグリンの活性化の指標として、ホルボールエステルによるＣＥＭ細胞（ヒトＴ細胞性株化細胞）とＶＬＡインテグリンのリガンドであるフィブロネクチンとの接着誘導を測定した。この接着誘導に対する被験化合物の抑制作用は以下の方法に従い測定した。
ＣＥＭ細胞を０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、６０μｇ／ｍｌ硫酸カナマイシン、１．５ｍｇ／ｍｌ炭酸水素ナトリウムを含むＲＰＭＩ１６４０培地（以下、培養液と称する）で洗浄後、これに懸濁して以後の実験に用いた。ヒトフィブロネクチンでコートした９６穴プレートの各穴にＣＥＭ細胞（５×１０4）と培養液に溶解した被験化合物（最終濃度１〜１００μＭ）を加え１００μｌとし、３７℃で１時間静置した。次にＰＭＡ（phorbol 12-myristate 13-acetate, TPA；最終濃度１０ｎｇ／ｍｌ）と被験化合物を加え２００μｌとし、３７℃で３０分間静置した。各穴を３７℃の培養液２００μｌで２回洗浄した後、プレートに接着した細胞のＬＤＨ（ラクテートデヒドロゲナーゼ）活性を測定することにより細胞の接着量を測定した。上記の方法によって得られた結果から、接着誘導に対する被験化合物の抑制作用を以下の式から求めた。その結果を第６表に示す。
接着誘導抑制作用（％）＝（ａ−ｂ）／（ａ−ｃ）×１００
ａ＝ＰＭＡを添加した場合の接着した細胞数
ｂ＝被験化合物とＰＭＡを添加した場合の接着した細胞数
ｃ＝無刺激で接着した細胞数
【０１１４】
【表６】
【０１１５】
実験例８：骨吸収抑制作用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
マウス大腿骨を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏにおける骨吸収抑制作用は以下の方法に従い測定した。
３〜６週齢の雄性ＩＣＲマウスの大腿骨を無菌的に摘出し、１０％熱不活性化ウシ胎児血清、ペニシリンＧカルシウム１００単位／ｍｌ、硫酸カナマイシン６０μｇおよび０．１５％炭酸水素ナトリウムを含むハムＦ１２培地（以下、培養液と称する）にて、骨髄腔を洗浄した後、骨に付着する柔組織をよく取り除いて培養に用いた。被験化合物は一旦ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１０ｍｇ／ｍｌの溶液を調製し、これを培養液で１０００倍に希釈し、１０μｇ／ｍｌの溶液を得た。被験化合物をそれぞれ第７表に記載の濃度で添加した培養液１．２ｍｌを用いて、ＩＣＲマウス大腿骨を２４穴プレートにて６日間、５％炭酸ガス、９５％空気の条件下にて培養を行い、培養終了後に培養上清を回収し、培養上清中に浮遊したカルシウム量を、オルトクレゾールフタレインを用いるキレート法により定量した。被験化合物の骨吸収抑制作用は、被験化合物未添加の場合の大腿骨の培養を対照として、以下の式により求めた。
【０１１６】
【数２】
【０１１７】
なお、本実験は各群４例で実施した。また、対照群には、被験化合物を添加した場合と同量のＤＭＳＯのみを加えて培養を行った。その結果を第７表に示す。
【０１１８】
実験例９：マウス同種リンパ球混合反応に対する抑制作用
マウス同種リンパ球混合反応（以下、マウス同種ＭＬＲと称する）は、反応細胞としてＢＡＬＢ／ｃマウスの脾細胞を、刺激細胞としてＣ５７ＢＬ／６マウスの脾細胞をマイトマイシンＣ処理したものを用い、両者を等比で混合培養することによって行った。
反応細胞の調製は以下の方法で行った。５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスより脾臓を摘出し、熱不活性化ウシ胎児血清（以下、ＦＢＳと称する）を５％添加したＲＰＭＩ１６４０培地（硫酸カナマイシン６０μｇ／ｍｌ、ペニシリンＧカリウム１００単位／ｍｌ、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホネート１０ｍＭ、０．１％炭酸水素ナトリウム、Ｌ−グルタミン２ｍＭ含有）を用いて、脾細胞の単細胞浮遊液を得た。溶血処理後、１０-4Ｍ ２−メルカプトエタノールおよび１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地を用いて、１０7細胞／ｍｌに調製し、反応細胞浮遊液として用いた。
上述した方法により調製した反応細胞浮遊液５０μｌ、刺激細胞浮遊液５０μｌおよび１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地を用いて調製した被験化合物１００μｌとを、９６穴プレートに加え、３７℃で５％炭酸ガス、９５％空気の条件下で４日間培養を行った。
リンパ球幼若化反応の測定は、以下に示す３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）を用いる色素定量法を用いた。
培養終了後、各穴の上清１００μｌを除去し、５ｍｇ／ｍｌＭＴＴ溶液を２０μｌずつ各穴に添加し、４時間、３７℃で培養した。その後、１０％ドデシル硫酸ナトリウムを含む０．０１規定塩酸溶液１００μｌを加え、一晩３７℃で培養し、形成された紫色のホルマザンの結晶を溶解させ、マイクロプレート吸光光度計を用いて５５０ｎｍにおける吸光度を測定し、マウス同種ＭＬＲのリンパ球幼若化反応の指標とした。マウス同種ＭＬＲの抑制は以下の式により抑制率を算出することにより評価した。その結果を第７表に示す。
【０１１９】
【数３】
【０１２０】
【表７】
【０１２１】
実験例１０：ＳＫ−Ｍｅｌ−２８メラノーマに対する細胞増殖抑制作用
ヒトＳＫ−Ｍｅｌ−２８メラノーマ１０4個および被験化合物を１００μｌの１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、９６穴プレートにて、３７℃、５％炭酸ガス下で７２時間培養した。培養後、１０μｌのＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ）を各穴に添加し、さらに４時間、３７℃、５％炭酸ガス下で培養した後、１０％ドデシル硫酸ナトリウム、０．０１規定塩酸溶液を１０μｌずつ各穴に加えた。一晩放置後、マイクロプレートリーダーを用いて５７０ｎｍにおける吸光度を測定し、以下の式により抑制率（％ cytotoxicity）を算出した。その結果を第８表に示す。
なお、ヒト培養腫瘍細胞に対する細胞毒性作用は、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）を用いた色素法（Carmichaelら, Cancer Res., 47, 936-942, 1987：Mosman, J. Immunol. Methods, 65, 55-63, 1983) により確認した。
また、被験化合物はジメチルスルホキシドに溶解の後、ＲＰＭＩ１６４０培地により希釈して用い、最終のジメチルスルホキシド濃度は０．２５％以下となるよう調製した。
【０１２２】
【数４】
【０１２３】
【表８】
【０１２４】
実験例１１：血管新生阻害作用
血管新生阻害作用は血管内皮細胞による管腔形成抑制作用を指標として評価した。具体的には、正常ヒトさい帯血管内皮細胞（倉敷紡績株式会社）をＥ−ＧＭＵＶ培地に５．５×１０4個／ｍｌとなるように懸濁し、その４００μｌをマトリゲルプレート（ＥＨＳ sarcoma由来の再構成基底膜、コラボレイティブ社）上に添加した。その後、被験化合物（１ｍＭ溶液）を４μｌ添加し、３７℃、５％炭酸ガス下で１８時間培養した。培養終了後、一定面積当たりの管腔数を顕微鏡下にて計測した。管腔数は管腔形成を阻害することにより増大するため、被験化合物の評価には、この管腔数をコントロールと比較することにより行った。その結果を第９表に示す。
【０１２５】
【表９】
【０１２６】
実験例１２：血管平滑筋細胞増殖抑制作用
ラット大動脈からの平滑筋細胞（ＳＭＣ：smooth muscle cell） の分離および培養はＲｏｓｓのｅｘｐｌａｎｔ法（Ross, R. and Glomset, J. A., N. Engl. J. Med., 295, 369-420, 1976）により行った。雄性ウイスターラット（１０週齢）を頸動脈切断により屠殺後、胸部大動脈を摘出した。外膜周囲の脂肪組織の除去および内膜剥離操作を行った後、細断し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）含有ＤＭＥＭ培地中、３７℃、５％炭酸ガス下で培養した。７日後、ｏｕｔ−ｇｒｏｗｔｈした細胞をトリプシン処理により剥離し、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ：phosphate-buffered saline）で洗浄した後、８０ｃｍ2の培養フラスコ中、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地を用いて培養した。培養２継代目の細胞を１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地に５×１０4個／ｍｌとなるように懸濁した後、９６穴ウェルコラーゲンコートプレートの１穴あたり１００μｌを分注し、３７℃、５％炭酸ガスの条件下で１日培養した。被験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に適宜希釈し、９６穴ウェルプレートに加えた。培地中におけるＤＭＳＯの濃度は１％になるようにした。４８時間後にＭＴＴ溶液（５ｍｇ／ｍｌ）を１０μｌ加え、さらに４時間後、１０％ドデシル硫酸ナトリウム−０．０１規定塩酸を５０μｌ加え、翌日、イムノリーダーで５７０ｎｍの吸光度を測定した。被験化合物のＳＭＣ増殖抑制作用は下記式から抑制率を算出した。その結果を第１０表に示す。
【０１２７】
【数５】
【０１２８】
【表１０】
【０１２９】
実験例１３：急性毒性
ｄｄＹ系マウスに化合物109.2HCl、化合物143.2HCl.H2O をそれぞれ腹腔内投与して５日間観察したところ、３０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与で死亡例は見られなかった。
【０１３０】
【発明の効果】
上記製剤処方例および薬理実験より、一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の化合物は強いＲｈｏキナーゼ阻害作用を有する。また、これらのＲｈｏキナーゼ阻害剤は血管弛緩作用、気管弛緩作用、末梢血流量増加作用、細胞接着誘導抑制作用、腫瘍細胞転移抑制作用、骨吸収抑制作用、マウス同種ＭＬＲ抑制活性、腫瘍細胞増殖抑制作用、血管新生阻害作用、血管平滑筋細胞増殖抑制作用およびその他の諸作用を有することから、医薬として、特に、高血圧症治療薬、狭心症治療薬、脳血管攣縮抑制薬、喘息治療薬、末梢循環障害治療薬、早産予防薬、動脈硬化症治療薬、抗癌薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、自己免疫疾患治療薬、抗ＡＩＤＳ薬、避妊薬、消化管感染予防薬、骨粗鬆症治療薬、網膜症治療薬、脳機能改善薬として有用である。
また、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤は強いＲｈｏキナーゼ阻害活性を有することからＲｈｏおよびＲｈｏキナーゼに関与する研究の試薬やこれらの関与する疾患の診断薬としても有用である。
本出願は、日本で出願された平成８年特許願第２１２４０９号を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を医薬として使用することによる種々疾患の治療に関する。また、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を試薬として、または診断薬として使用することに関する。
【０００２】
【従来の技術】
１９８１年のＲａｓの発見以来、Ｒａｓに類似した低分子量ＧＴＰ結合蛋白質（低分子量Ｇ蛋白質）が数多く見出され、その多くの生理機能が研究されている。これらの低分子量Ｇ蛋白質はサブユニット構造を有さない分子量２〜３万の蛋白質で、これらはすべてＧＤＰとＧＴＰを特異的に結合し、また、結合したＧＴＰを加水分解するＧＴＰａｓｅ活性を有している（Hall, A., Science, 249, 635-640, 1990 ; Bourne, H. R. ら, Nature, 349, 117-127, 1991）。現在、この低分子量Ｇ蛋白質をコードする遺伝子は酵母から哺乳動物に至るまで５０種以上のメンバーが見出されており、スーパーファミリーを形成している。これらの低分子量Ｇ蛋白質はそのアミノ酸配列の類似性からＲａｓ、Ｒｈｏ、Ｒａｂ、Ａｒｆ、その他の５つのグループに大別することができる。
【０００３】
このうちＲｈｏはその遺伝子がアメフラシ神経筋よりｃＤＮＡの形で単離され、Ｒａｓと約３５％の相同性を示すポリペプチドをコードすることからＲｈｏ（Ras homologue）と名づけられたものである（Madaule, P., Cell, 41, 31-40, 1985）。
Ｒｈｏはボツリヌス毒素の一つであるＣ３酵素およびブドウ球菌毒素ＥＤＩＮにより特異的にＡＤＰリボシル化を受け不活性化される(Narumiya, S. and Morii, S., Cell Signal, 5, 9-19, 1993 ; Sekine, A.ら, J. Biol. Chem., 264,, 8602-8605, 1989)。そこで、このＣ３酵素およびＥＤＩＮを用いて、Ｒｈｏの細胞機能への関与が種々検討された。
【０００４】
例えば、ミオシン軽鎖（ＭＬＣ）キナーゼによるリン酸化がアクチン・ミオシン相互作用を可能とし平滑筋収縮を開始させると考えられているが、ＭＬＣを脱リン酸化する平滑筋ミオシンホスファターゼの構造が明らかにされ（Shimizu, H.ら, J. Biol. Chem., 269, 30407-30411, 1994） 、ミオシンホスファターゼもＭＬＣキナーゼと同様に細胞内情報伝達機構によりその活性が調節を受けており、これにＲｈｏが関与していることが明らかになりつつある。さらに、平滑筋スキンドファイバー標本においてＧＴＰの結合した活性型ＲｈｏがＣａ依存性収縮を増強することが示され（Hirata, K., J. Biol. Chem., 267, 8719-8722, 1992） 、平滑筋収縮におけるＣａ感受性の増大は、Ｒｈｏを介するミオシンホスファターゼ活性の抑制によることが示唆されている。
また、Ｓｗｉｓｓ ３Ｔ３細胞および３Ｙ１細胞においてＲｈｏ依存的にチロシンリン酸化の亢進（Kumagai, N. ら, J. Biol. Chem., 270, 8466-8473, 1993）や多種類のセリン／スレオニンキナーゼの活性化（Kumagai, N. ら, FEBS Lett., 366, 11-16, 1995） が認められた。このことから、Ｒｈｏを介する情報伝達経路において、Ｒｈｏの下流に複数の蛋白質リン酸化酵素の存在が示唆され、実際に、Ｒｈｏの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼ（Ｒｈｏキナーゼ）としてＲＯＣα(Leung, T.ら, J. Biol. Chem., 270, 29051-29054, 1995)〔別名 Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ，ＲＯＣＫ−ＩＩ〕やｐ１６０ＲＯＣＫ(Ishizaki, T. ら, The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996)〔別名 ＲＯＣβ，ＲＯＣＫ−Ｉ〕が報告されており、また両酵素の生体内分布は異なることが報告されている(Nakagawa, O. ら, FEBS Lett. 392 189-193, 1996)。さらに、このＲｈｏキナーゼが直接ミオシンホスファターゼをリン酸化し、その活性を抑制することが報告されている(Kimura, K. ら, Science, 273, 245-248, 1996)。
【０００５】
Ｒｈｏは蛋白質リン酸化酵素のみならず lipid kinase の活性化に関与することが報告されており（Zang, J.ら, J. Biol. Chem., 268, 22251-22254, 1993）、Ｒｈｏにより活性化を受けるホスホリパーゼ（ＰＬＤ）が存在することも示唆されている（Siddiqi, A. R.ら, J. Biol. Chem., 268, 24535-24538, 1995）。
また、Ｓｗｉｓｓ ３Ｔ３繊維芽細胞の血清存在下での運動、ＨＧＦ、ＴＰＡ(12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate)によるケラチノサイト３０３Ｒ細胞の運動、およびspontaneousおよびchemoatractantによる好中球の運動等がＲｈｏにより制御されていることが報告され（Takai, Y.ら, Trends Biochem. Sci., 20, 227-231, 1995）、さらに癌の転移モデルのひとつである肝癌細胞（ＭＭ１細胞）の培養中皮細胞層透過がＲｈｏの活性化により制御されていることが報告され(Yoshioka, K. ら, FEBS Lett., 372, 25-28, 1995) 、Ｒｈｏが細胞運動に関与していることが示唆されている。
【０００６】
一方、神経芽細胞腫(neuroblastoma)やＰＣ−１２細胞等の神経由来の細胞においては、Ｒｈｏの活性化刺激であるリゾフォスファチジン酸により、神経突起の縮退と細胞の球形化が認められ、Ｃ３酵素処理によりこの縮退は阻害されること（Jalink, K.ら, J. Cell Biol., 126, 801-810, 1994）や、破骨細胞の明調体において骨質の溶解吸収が営まれる場を周囲から遮断する偽足状の突起の形成が、Ｃ３酵素処理によって阻害されること(Zhang, D.ら, J. Cell Sci., 108, 2285-2292, 1995)等から、Ｒｈｏが細胞の形態変化にも深く関与していることが示されている。
さらに、Ｃ３酵素処理によりＬＦＡ（leukocyte function-associated antigen）等の接着分子の活性化を抑制することが示され、また、Ｃ３酵素処理によりＳｗｉｓｓ ３Ｔ３繊維芽細胞の増殖が抑制されることが報告されている（Yamamoto, M.ら, Oncogene, 8, 1449-1455, 1993） ことから、Ｒｈｏはアクチン細胞骨格系を介しての細胞接着、細胞分裂を制御しており、また、ｃ−ｆｏｓ遺伝子の転写調節（Hill, C. S. ら, Cell, 81, 1159-1170, 1995）、細胞の形質転換(Khosravi-Far, R. ら, Mol. Cell Biol., 15(11), 6443-6453, 1995) にもその関与が報告されている。
【０００７】
また、近年、赤痢菌の上皮細胞への侵入がＣ３酵素によって抑制されることから、Ｒｈｏは細菌感染に深く関与していることが報告されている(Adam, T. ら,The EMBO J., 15(13), 3315, 1996)。
また、妊娠ラットでは非妊娠ラットと比較して、ＲｈｏおよびＲｈｏキナーゼのレベルが上昇していることが報告され(Niiro, N.ら, Biochem. Biophys. Res. Commun., 230, 356-359, 1997) 、出産に伴う子宮筋収縮にＲｈｏおよびＲｈｏキナーゼが深く関与することが、更に、受精、胚形成および胚着床段階等の細胞−細胞および細胞−細胞外マトリックス間の接着に関与すると考えられているインテグリン(Sueoka, K. ら, Fertility & Sterility, 67(5) 799-811, 1997) はＲｈｏにより活性化されることが知られている(Morii, N.ら, J. Biol. Chem., 267, 20921-20926, 1992)。
【０００８】
したがって、Ｒｈｏは種々の細胞膜受容体からシグナルを受けて活性化され、活性化されたＲｈｏはアクトミオシン系を介して平滑筋収縮、細胞運動、細胞接着、細胞の形態変化、細胞増殖等の多彩な細胞現象の分子スイッチとして機能していることが明らかにされている。
平滑筋収縮は高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、末梢循環障害、切迫早産等の病態に深く関与しており、細胞運動は癌の浸潤・転移、動脈硬化、網膜症、免疫応答等に重要な役割を有し、細胞接着は癌の転移、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、受精および受精卵の着床等に深く関与しており、細胞の形態変化は脳機能障害、骨粗鬆症、細菌の消化管感染等に深く関与しており、細胞増殖は癌、動脈硬化等に深く関与している。したがって、Ｒｈｏの機能を遮断する薬物はＲｈｏの関与するこれらの疾患に対する治療薬になりうると考えられる。
【０００９】
しかし、現在、Ｒｈｏの作用を阻害できるものはＣ３酵素およびＥＤＩＮのみであって、これらは、蛋白質であることから細胞膜を透過することができず薬剤としての開発は実施されていない。
一方、Ｒｈｏを介する情報伝達経路の下流に存在するとされるＲｈｏキナーゼを阻害することによっても、Ｒｈｏによる各種細胞現象の応答を抑制することが可能であると考えられる。しかし、現在まで、Ｒｈｏキナーゼの特異的阻害剤は知られていない。
したがって、Ｒｈｏキナーゼを阻害する化合物を探索することにより、これらのＲｈｏキナーゼ阻害剤が、上記Ｒｈｏに関与する疾患や現象、たとえば、高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、受精および受精卵の着床、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、細菌の消化管感染に有効な予防および／または治療薬剤となると期待される。
【００１０】
一方、一般式（Ｉ）で示される化合物は、強力で持続性のある高血圧症治療薬、狭心症治療薬、腎および末梢循環障害治療薬、脳血管攣縮抑制薬等の冠・脳・腎および末梢動脈等の循環器系用疾患予防・治療剤として、さらに、喘息治療薬として有用であることが既に公知である（特開昭６２−８９６７９号、特開平３−２１８３５６号、特開平４−２７３８２１号、特開平５−１９４４０１号、特開平６−４１０８０号およびＷＯ９５／２８３８７号等）。
また、一般式（ＩＩ）で示される化合物は、血管拡張剤、高血圧症治療剤、脳機能改善剤、抗喘息剤、心臓保護剤、血小板凝集阻害剤、精神症候治療剤、抗炎症剤および過粘性症候群治療または予防剤として有用であることが既に公知である（特開昭５７−２００３６６号、特開昭６１−２２７５８１号、特開平２−２５６６１７号、特開平４−２６４０３０号、特開平６−５６６６８号、特開平６−８０５６９号、特開平６−２９３６４３号、特開平７−４１４２４号および特開平７−２７７９７９号）。
しかしながら、これらの一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物がＲｈｏの機能を遮断すること、またはＲｈｏキナーゼ阻害作用を有することは全く知られていない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を新規な医薬として提供することを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討を行った結果、Ｒｈｏキナーゼを阻害する化合物が抗高血圧作用、抗狭心症作用、脳血管攣縮抑制作用、抗喘息作用、末梢循環改善作用、早産防止作用、抗動脈硬化作用、抗癌作用、抗炎症作用、免疫抑制作用、自己免疫疾患改善作用、抗ＡＩＤＳ作用、受精および受精卵の着床防止作用、骨粗鬆症治療作用、網膜症治療作用、脳機能改善作用、細菌の消化管感染防止作用を有することを見出し、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が医薬として、特に、高血圧症治療薬、狭心症治療薬、脳血管攣縮抑制薬、喘息治療薬、末梢循環障害治療薬、早産予防薬、動脈硬化症治療薬、抗癌薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、自己免疫疾患治療薬、抗ＡＩＤＳ薬、骨粗鬆症治療薬、網膜症治療薬、脳機能改善薬、避妊薬、消化管感染予防薬として有用であることを見出して本発明を完成するに至った。
また、Ｒｈｏキナーゼを阻害する化合物がＲｈｏおよびＲｈｏキナーゼの研究に関する試薬やこれらに関与する疾患の診断薬として有用であることを見出して本発明の完成に至った。
【００１３】
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有する医薬。
（２）高血圧症治療薬、狭心症治療薬、脳血管攣縮抑制薬、喘息治療薬、末梢循環障害治療薬、動脈硬化症治療薬、抗癌薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、自己免疫疾患治療薬、抗ＡＩＤＳ薬、骨粗鬆症治療薬、網膜症治療薬、脳機能改善薬、早産予防薬、避妊薬、消化管感染予防薬からなる群から選択される少なくとも一種であるＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有する医薬。
（３）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の治療上の有効量と製薬上許容しうる添加剤とを含有する医薬組成物。
（４）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有する試薬。
（５）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有する診断薬。
【００１４】
（６）一般式（Ｉ）
【００１５】
【化１０】
〔式中、Ｒａは式
【００１７】
【化１１】
〔式（ａ）および（ｂ）中、Ｒは水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示すか、あるいは式
【００１９】
【化１２】
（式中、Ｒ6は水素、アルキルまたは式：−ＮＲ8Ｒ9（ここでＲ8，Ｒ9は同一または異なって水素、アルキル、アラルキルまたはフェニルを示す。）を示し、Ｒ7は水素、アルキル、アラルキル、フェニル、ニトロまたはシアノを示す。または、Ｒ6とＲ7は結合して環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。）を示す。
Ｒ1は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示す。
または、ＲとＲ1は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。
Ｒ2は水素またはアルキルを示す。
Ｒ3，Ｒ4は同一または異なって水素、アルキル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、シアノ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アラルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルまたはアジドを示す。
Ａは式
【００２１】
【化１３】
（式中、Ｒ10，Ｒ11は同一または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。または、Ｒ10とＲ11は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。ｌ，ｍ，ｎはそれぞれ０または１〜３の整数を示す。）を示す。
式（ｃ）中、Ｌは水素、アルキル、アミノアルキル、モノ・ジアルキルアミノアルキル、テトラヒドロフルフリル、カルバモイルアルキル、フタルイミドアルキル、アミジノを示すか、あるいは式
【００２３】
【化１４】
（式中、Ｂは水素、アルキル、アルコキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、α−アミノベンジル、フリル、ピリジル、フェニル、フェニルアミノ、スチリルまたはイミダゾピリジルを示す。
Ｑ1は水素、ハロゲン、水酸基、アラルキルオキシまたはチエニルメチルを示す。
Ｗはアルキレンを示す。
Ｑ2は水素、ハロゲン、水酸基またはアラルキルオキシを示す。
Ｘはアルキレンを示す。
Ｑ3は水素、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ニトロ、アミノ、２，３−ジヒドロフリルまたは５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イルを示す。
Ｙは単結合、アルキレンまたはアルケニレンを示す。）を示す。
また、式（ｃ）中、破線は一重結合または二重結合を示す。
Ｒ5は水素、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシまたはアラルキルオキシカルボニルオキシを示す。〕
Ｒｂは水素、アルキル、アラルキル、アミノアルキルまたはモノ・ジアルキルアミノアルキルを示す。
Ｒｃは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤。
（７）Ｒｈｏキナーゼに起因する高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息および末梢循環障害からなる群より選択される少なくとも一種の疾患の治療薬である、一般式（Ｉ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有する医薬。
（８）動脈硬化症治療薬、抗癌薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、自己免疫疾患治療薬抗ＡＩＤＳ薬、骨粗鬆症治療薬、網膜症治療薬、脳機能改善薬、早産予防薬、避妊薬、消化管感染予防薬からなる群より選択される少なくとも一種である、一般式（Ｉ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有する医薬。
（９）一般式（Ｉ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有するＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する試薬。
（１０）一般式（Ｉ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有するＲｈｏキナーゼに起因する疾患の診断薬。
【００２５】
（１１）一般式（ＩＩ）
【００２６】
【化１５】
（式中、Ｒ12は水素、塩素または水酸基を表し、Ｒ12が水素のとき、Ａｌｋは炭素数２〜６個のアルキレンであって、炭素数１〜１０個のアルキル、アリール、またはアラルキルの置換基を有していてもよく、Ｒ13は水素、Ｒ14は水素もしくは炭素数１〜６個の直鎖もしくは枝分れを有するアルキル、アリール、アラルキル、Ｒ15は水素もしくは炭素数１〜６の直鎖もしくは枝分れを有するアルキル、アリール、アラルキル、またはベンゾイル、シンナミル、シンナモイル、フロイル、または、下記式で示される基、
【００２８】
【化１６】
（式中、Ｒ16は炭素数１〜６個の直鎖もしくは枝分れを有するアルキルを示す。）、または、下記式で示される基、
【００３０】
【化１７】
（式中、Ｒ17、Ｒ18は水素もしくは互いに直接結合して炭素数２〜４個のアルキレンを示す。）、あるいは、Ｒ13、Ｒ14は互いに直接結合して、無置換もしくは炭素数１〜１０個のアルキル、またはフェニル、ベンジルで置換されている炭素数４個以下のアルキレン、あるいは、Ｒ14、Ｒ15は直接もしくは酸素原子を介して結合し、隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。Ｒ12が塩素または水酸基のとき、Ａｌｋは無置換もしくは炭素に結合する水素が炭素数１〜６個のアルキルで置換されている炭素数２〜６個のアルキレン、Ｒ13、Ｒ14は水素、炭素数１〜６個の直鎖もしくは枝分れを有するアルキルであるか、または互いに直接結合し、炭素に結合した水素が炭素数１〜６個のアルキルで置換されていてもよいエチレン、トリメチレンを表し、Ｒ15は水素、炭素数１〜６個の直鎖もしくは枝分れを有するアルキルまたはアミジノを示す。）で示される置換されたイソキノリンスルホンアミド誘導体、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤。
（１２）Ｒｈｏキナーゼに起因する高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、炎症、脳機能障害からなる群より選択される少なくとも一種の疾患の治療薬である、一般式（ＩＩ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有する医薬。
（１３）末梢循環障害、動脈硬化症治療薬、抗癌薬、免疫抑制薬、自己免疫疾患治療薬、抗ＡＩＤＳ薬、骨粗鬆症治療薬、網膜症治療薬、早産予防薬、避妊薬、消化管感染予防薬からなる群より選択される少なくとも一種である一般式（ＩＩ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有する医薬。
（１４）一般式（ＩＩ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有するＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する試薬。
（１５）一般式（ＩＩ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有するＲｈｏキナーゼに起因する疾患の診断薬。
【００３２】
（１６）一般式（ＩＩＩ）
【００３３】
【化１８】
〔式中、Ｒｃ’はＲｃのうちピリジン以外の置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、他の記号は前記と同義である。〕により表される化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩。
（１７）一般式（ＩＩＩ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩をＲｈｏキナーゼ阻害剤として含めてなる上記（１）記載の医薬。
（１８）高血圧症治療薬、狭心症治療薬、脳血管攣縮抑制薬、喘息治療薬、末梢循環障害治療薬、動脈硬化症治療薬、抗癌薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、自己免疫疾患治療薬、抗ＡＩＤＳ薬、骨粗鬆症治療薬、網膜症治療薬、脳機能改善薬、早産予防薬、避妊薬および消化管感染予防薬からなる群から選択される少なくとも一種である一般式（ＩＩＩ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有する医薬。
（１９）一般式（ＩＩＩ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩をＲｈｏキナーゼ阻害剤として含めてなる上記（３）記載の医薬組成物。
（２０）一般式（ＩＩＩ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有するＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する試薬。
【００３５】
（２１）一般式（ＩＩＩ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有するＲｈｏキナーゼに起因する疾患の診断薬。
（２２）医薬的に有効量のＲｈｏキナーゼ阻害剤を患者に投与することからなる、Ｒｈｏキナーゼを阻害することによって治療しうる疾患の治療方法。
（２３）Ｒｈｏキナーゼを阻害することによって治療しうる疾患が、高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、末梢循環障害、動脈硬化症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患である上記（２２）に記載の治療方法。
（２４）医薬的に有効量の、一般式（Ｉ）により表される化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を患者に投与することからなる、Ｒｈｏキナーゼに起因する高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息および末梢循環障害、ならびに動脈硬化症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療方法。
（２５）医薬的に有効量の、一般式（ＩＩ）により表される化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を患者に投与することからなる、Ｒｈｏキナーゼに起因する高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、炎症および脳機能障害、ならびに末梢循環障害、動脈硬化症、癌、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療方法。
【００３６】
（２６）医薬的に有効量の、一般式（ＩＩＩ）により表される化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を患者に投与することからなる、高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、末梢循環障害、動脈硬化症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療方法。
（２７）Ｒｈｏキナーゼを阻害することによって治療しうる疾患の治療用医薬の製造の為のＲｈｏキナーゼ阻害剤の使用。
（２８）Ｒｈｏキナーゼを阻害することによって治療しうる疾患が、高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、末梢循環障害、動脈硬化症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患である上記（２７）に記載のＲｈｏキナーゼ阻害剤の使用。
（２９）Ｒｈｏキナーゼに起因する高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息および末梢循環障害、ならびに動脈硬化症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療用医薬の製造の為の、一般式（Ｉ）により表される化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩の使用。
（３０）Ｒｈｏキナーゼに起因する高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、炎症および脳機能障害、ならびに末梢循環障害、動脈硬化症、癌、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療用医薬の製造の為の、一般式（ＩＩ）により表される化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩の使用。
【００３７】
（３１）高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、末梢循環障害、動脈硬化症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療用医薬の製造の為の、一般式（ＩＩＩ）により表される化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩の使用。
（３２）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、および当該Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を、高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、末梢循環障害、動脈硬化症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
（３３）一般式（Ｉ）により表される化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩、および当該化合物をＲｈｏキナーゼに起因する高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息および末梢循環障害、ならびに動脈硬化症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
（３４）一般式（ＩＩ）により表される化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩、および当該化合物をＲｈｏキナーゼに起因する高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、炎症および脳機能障害、ならびに末梢循環障害、動脈硬化症、癌、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
（３５）一般式（ＩＩＩ）により表される化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩、および当該化合物を高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、末梢循環障害、動脈硬化症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、早産、受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
【００３８】
本発明のＲｈｏキナーゼ阻害作用、抗高血圧作用、抗狭心症作用、脳血管攣縮抑制作用、抗喘息作用、末梢循環改善作用、早産予防作用、抗動脈硬化作用、抗癌作用、抗炎症作用、免疫抑制作用、自己免疫疾患改善作用、抗ＡＩＤＳ作用、受精および受精卵の着床防止作用、細菌の消化管感染防止作用、骨粗鬆症治療作用、網膜症治療作用、脳機能改善作用は、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性、血管弛緩作用、気管弛緩作用、末梢血流量増加作用、細胞接着誘導抑制作用、腫瘍細胞転移抑制作用、骨吸収抑制作用、マウス同種ＭＬＲ抑制活性、腫瘍細胞増殖抑制作用、血管新生阻害作用、血管平滑筋細胞増殖抑制作用等によって確認することができる。
【００３９】
本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤が有効であるＲｈｏに関与する疾患とは、たとえば、高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、細菌の消化管感染、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害等の病的疾患、ならびに受精および受精卵の着床といった生物学的現象をも含めるものである。
【００４０】
ここで、本発明のＲｈｏキナーゼとは、Ｒｈｏの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼを意味し、例えば、前述のＲｏｃα（ＲＯＣＫＩＩ）、ｐ１６０ＲＯＣＫ（ＲＯＣβ、ＲＯＣＫ−Ｉ）およびその他のセリン／スレオニンキナーゼ活性を有するタンパク質をいう。
【００４１】
癌とは、骨髄性白血病、リンパ性白血病、胃癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、食道癌、卵巣癌、乳癌、皮膚癌、頭頸部癌、睾丸腫瘍、神経芽細胞腫、尿路上皮癌、多発性骨髄腫、子宮癌、メラノーマ、脳腫瘍等を意味し、抗癌とはこれらの腫瘍の形成、浸潤、転移、増殖の抑制等を意味する。
免疫疾患とはアレルギー性疾患、臓器移植時の拒絶反応等を意味する。
自己免疫疾患とは関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、シェーグレン病、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、内分泌性眼障害、原発性胆汁性肝硬変、クローン病、糸球体腎炎、サルコイドーシス、乾癬、天疱瘡、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病等を意味する。
【００４２】
細菌の消化管感染とは、サルモネラ、赤痢菌、腸管病原性大腸菌等が、腸管粘膜上皮細胞内に侵入することによって生じる各種疾患を意味する。
網膜症とは血管障害性網膜症、動脈硬化性網膜症、中心性血管攣縮性網膜症、中心性漿液性網膜症、輪状網膜症、糖尿病性網膜症、異常蛋白血網膜症、高血圧性網膜症、白血病網膜症、脂肪血網膜症、増殖性網膜症、腎性網膜症、鎌状赤血球網膜症、妊娠中毒症性網膜症等を意味する。
脳機能障害とは脳出血、脳血栓、脳塞栓、クモ膜下出血、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳動脈硬化症、硬膜下血腫、硬膜外血腫、脳低酸素症、脳浮腫、脳炎、脳腫瘍、頭部外傷、精神病、代謝中毒、薬物中毒、一過性の呼吸停止、手術時の深麻酔、物理学的障害等による精神症状、および上記疾患等による後遺症、注意力低下、多動、言語障害、精神発育遅滞、健忘症、痴呆（痴呆に随伴する徘徊、夜間せん妄、攻撃的行動等を含む）等を意味する。
【００４３】
したがって、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤は医薬として、特に、Ｒｈｏに起因して生ずるこれら疾患の予防・治療薬、すなわち、高血圧症治療薬、狭心症治療薬、脳血管攣縮抑制薬、喘息治療薬、末梢循環障害治療薬、早産予防薬、動脈硬化症治療薬、抗癌薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、自己免疫疾患治療薬、抗ＡＩＤＳ薬、避妊薬、消化管感染予防薬、骨粗鬆症治療薬、網膜症治療薬、脳機能改善薬として有用である。
【００４４】
また、一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の化合物はＲｈｏキナーゼに高い親和性を有するため、例えばこれらの化合物の放射性活性物質（ラジオリガンド）はＲｈｏキナーゼの選択的なラジオリガンドとして産業上有用である。したがって、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤である一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の化合物およびそれらの修飾物（例えば、当該化合物のラジオリガンド等）は、ＲｈｏおよびＲｈｏキナーゼに関与する研究の試薬やこれらの関与する疾患の診断薬としても有用である。
【００４５】
本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤として使用される化合物としてはＲｈｏキナーゼ阻害作用を有するものであればいかなるものでもよいが、たとえば、一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）で示される化合物が挙げられる。
本明細書中、一般式（Ｉ）の各記号の定義は次の通りである。
Ｒ，Ｒ1におけるアルキルとは炭素数１〜１０個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられ、炭素数１〜４個のアルキルが好ましい。
Ｒ，Ｒ1におけるシクロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の炭素数３〜７個のシクロアルキルを示す。
Ｒ，Ｒ1におけるシクロアルキルアルキルとはシクロアルキル部が前記炭素数３〜７個のシクロアルキルであり、アルキル部が炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等）であるシクロアルキルアルキルであって、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロぺンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロぺンチルプロピル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロぺンチルブチル、シクロヘキシルブチル、シクロヘプチルブチル、シクロプロピルヘキシル、シクロぺンチルヘキシル、シクロヘキシルヘキシル、シクロヘプチルヘキシル等があげられる。
Ｒ，Ｒ1におけるアラルキルとは、アルキル部として炭素数１〜４個のアルキルを有するものであって、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル等のフェニルアルキルを示す。
Ｒ，Ｒ1における環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、アラルキルの置換基とは、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）、アルキル（Ｒ，Ｒ1におけるアルキルと同義）、アルコキシ（炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシであって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を示す。）、アラルキル（Ｒ，Ｒ1におけるアラルキルと同義）、ハロアルキル（Ｒ，Ｒ1において示したアルキルに１〜５個のハロゲンが置換したものであり、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル等を示す。）、ニトロ、アミノ、シアノ、アジド等があげられる。
【００４６】
ＲとＲ1が結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基としては、５〜６員環、これらの結合環が好適であり、具体的には１−ピロリジニル、ピぺリジノ、１−ピぺラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−イミダゾリル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イル等が例示される。また、置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としてはアルキル、アラルキル、ハロアルキル等があげられる。ここで、アルキル、アラルキル、ハロアルキルはＲ，Ｒ1において示したものと同義である。
Ｒ2におけるアルキルとはＲ，Ｒ1におけるアルキルと同義である。
【００４７】
Ｒ3，Ｒ4におけるハロゲン、アルキル、アルコキシ、アラルキルはＲ，Ｒ1において示したものと同義である。
Ｒ3，Ｒ4におけるアシルとは炭素数２〜６個のアルカノイル（アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル等）、ベンゾイル、またはアルカノイル部が炭素数２〜４個のフェニルアルカノイル（フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル等）を示す。
Ｒ3，Ｒ4におけるアルキルアミノとは、アルキル部に炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルアミノであって、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、第２級ブチルアミノ、第３級ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等を示す。
Ｒ3，Ｒ4におけるアシルアミノとは、アシルとして炭素数２〜６個のアルカノイル、ベンジル、またはアルカノイル部が炭素数２〜４個のフェニルアルカノイル等を有するアシルアミノであって、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、フェニルプロピオニルアミノ、フェニルブチリルアミノ等を示す。
Ｒ3，Ｒ4におけるアルキルチオとは、アルキル部に炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルチオであって、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第２級ブチルチオ、第３級ブチルチオ、ぺンチルチオ、ヘキシルチオ等を示す。
Ｒ3，Ｒ4におけるアラルキルオキシとは、そのアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルオキシ、１−フェニルエチルオキシ、２−フェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ等を示す。
Ｒ3，Ｒ4におけるアラルキルチオとは、そのアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルチオ、１−フェニルエチルチオ、２−フェニルエチルチオ、３−フェニルプロピルチオ、４−フェニルブチルチオ等を示す。
Ｒ3，Ｒ4におけるアルコキシカルボニルとは、アルコキシ部に炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第２級ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ぺンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を示す。
Ｒ3，Ｒ4におけるアルキルカルバモイルとは、炭素数１〜４個のアルキルでモノまたはジ置換されたカルバモイルであって、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル等を示す。
【００４８】
Ｒ5におけるアルコキシとはＲ，Ｒ1におけるアルコキシと同義である。
Ｒ5におけるアルコキシカルボニルオキシとは、アルコキシ部に炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、第２級ブトキシカルボニルオキシ、第３級ブトキシカルボニルオキシ、ぺンチルオキシカルボニルオキシ、ヘキシルオキシカルボニルオキシ等を示す。
Ｒ5におけるアルカノイルオキシとは、アルカノイル部に炭素数２〜６個のアルカノイルを有するものであって、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ等を示す。
Ｒ5におけるアラルキルオキシカルボニルオキシとは、そのアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルオキシカルボニルオキシ、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、３−フェニルプロピルオキシカルボニルオキシ、４−フェニルブチルオキシカルボニルオキシ等を示す。
Ｒ6におけるアルキルはＲ，Ｒ1におけるアルキルと同義である。また、Ｒ8、Ｒ9におけるアルキルはＲ，Ｒ1におけるアルキルと同義であり、Ｒ8、Ｒ9におけるアラルキルはＲ，Ｒ1におけるアラルキルと同義である。
Ｒ7におけるアルキルはＲ，Ｒ1におけるアルキルと同義であり、Ｒ7におけるアラルキルはＲ，Ｒ1におけるアラルキルと同義である。
Ｒ6とＲ7が結合して環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基とは、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、イミダゾリン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，３−オキサゾリン−２−イル、１，３−チアゾリン−２−イルまたはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、フェニル、アラルキル等の置換基を有していてもよいベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル等があげられる。ここで、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アラルキルとはＲ，Ｒ1において示したものと同義である。
また、上記の置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としては、アルキル、アラルキル、ハロアルキル等があげられる。ここで、アルキル、アラルキル、ハロアルキルとはＲ，Ｒ1において示したものと同義である。
【００４９】
Ｒ10、Ｒ11におけるヒドロキシアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに１〜３個のヒドロキシが置換したものであり、たとえばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル等が挙げられる。Ｒ10、Ｒ11におけるアルキルはＲ，Ｒ1におけるアルキルと同義であり、Ｒ10、Ｒ11におけるハロアルキル、アルコキシカルボニルはＲ，Ｒ1において示したものと同義であり、Ｒ10、Ｒ11におけるアラルキルはＲ，Ｒ1におけるアラルキルと同義である。Ｒ10とＲ11が結合して形成するシクロアルキルもＲ，Ｒ1におけるシクロアルキルと同義である。
【００５０】
ＬにおけるアルキルはＲ，Ｒ1におけるアルキルと同義である。
Ｌにおけるアミノアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにアミノが置換したものであり、たとえばアミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル等が挙げられる。
Ｌにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルでモノまたはジ置換されたアミノアルキルであって、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、ジプロピルアミノメチル、ブチルアミノメチル、ジブチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル等を示す。
Ｌにおけるカルバモイルアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにカルバモイルが置換したものであり、たとえばカルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、１−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、４−カルバモイルブチル、５−カルバモイルペンチル、６−カルバモイルヘキシル等が挙げられる。
Ｌにおけるフタルイミドアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにフタルイミドが置換したものであり、たとえばフタルイミドメチル、２−フタルイミドエチル、１−フタルイミドエチル、３−フタルイミドプロピル、４−フタルイミドブチル、５−フタルイミドペンチル、６−フタルイミドヘキシル等が挙げられる。
【００５１】
ＢにおけるアルキルはＲ，Ｒ1におけるアルキルと同義である。
ＢにおけるアルコキシはＲ，Ｒ1におけるアルコキシと同義である。
ＢにおけるアラルキルはＲ，Ｒ1におけるアラルキルと同義である。
ＢにおけるアラルキルオキシはＲ3，Ｒ4におけるアラルキルオキシと同義である。
ＢにおけるアミノアルキルはＬにおけるアミノアルキルと同義である。
ＢにおけるヒドロキシアルキルはＲ10、Ｒ11におけるヒドロキシアルキルと同義である。
Ｂにおけるアルカノイルオキシアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに炭素数２〜６個のアルカノイル部を有するアルカノイルオキシが置換したものであって、たとえばアセチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシエチル、プロピオニルオキシエチル、ブチリルオキシエチル、バレリルオキシエチル、ピバロイルオキシエチル等が挙げられる。
Ｂにおけるアルコキシカルボニルアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに炭素数１〜６個のアルコキシ部を有するアルコキシカルボニルが置換したものであって、たとえばメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチル、イソブトキシカルボニルメチル、第２級ブトキシカルボニルメチル、第３級ブトキシカルボニルメチル、ぺンチルオキシカルボニルメチル、ヘキシルオキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、プロポキシカルボニルエチル、イソプロポキシカルボニルエチル、ブトキシカルボニルエチル、イソブトキシカルボニルエチル、第２級ブトキシカルボニルエチル、第３級ブトキシカルボニルエチル、ぺンチルオキシカルボニルエチル、ヘキシルオキシカルボニルエチル等が挙げられる。
【００５２】
Ｑ1，Ｑ2，Ｑ3におけるハロゲンはＲ，Ｒ1におけるハロゲンと同義である。
Ｑ1，Ｑ2におけるアラルキルオキシはＲ3，Ｒ4におけるアラルキルオキシと同義である。
Ｑ3におけるアルコキシはＲ，Ｒ1におけるアルコキシと同義である。
Ｗ，Ｘ，Ｙにおけるアルキレンとは炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキレンであって、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等を示す。
Ｙにおけるアルケニレンとは炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニレンであって、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン等を示す。
【００５３】
ＲbにおけるアルキルとはＲ，Ｒ1におけるアルキルと同義である。
ＲbにおけるアラルキルとはＲ，Ｒ1におけるアラルキルと同義である。
ＲbにおけるアミノアルキルとはＬにおけるアミノアルキルと同義である。
Ｒbにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルとはＬにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルと同義である。
【００５４】
Ｒcにおける含窒素複素環とは、単環の場合、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラゾール、トリアゾールを示し、縮合環の場合、ピロロピリジン（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン等）、ピラゾロピリジン（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリジン等）、イミダゾピリジン（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン等）、ピロロピリミジン（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン、１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン等）、ピラゾロピリミジン（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン等）、イミダゾピリミジン（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｄ〕ピリミジン等）、ピロロトリアジン（ピロロ〔１，２−ａ〕−１，３，５−トリアジン、ピロロ〔２，１−ｆ〕−１，２，４−トリアジン）、ピラゾロトリアジン（ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン等）、トリアゾロピリジン（１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン等）、トリアゾロピリミジン（１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン等）、シンノリン、キナゾリン、キノリン、ピリドピリダジン（ピリド〔２，３−ｃ〕ピリダジン等）、ピリドピラジン（ピリド〔２，３−ｂ〕ピラジン等）、ピリドピリミジン（ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン、ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン等）、ピリミドピリミジン（ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン、ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジン等）、ピラジノピリミジン（ピラジノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン等）、ナフチリジン（１，８−ナフチリジン等）、テトラゾロピリミジン（テトラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン等）、チエノピリジン（チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン等）、チエノピリミジン（チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン等）、チアゾロピリジン（チアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン、チアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン等）、チアゾロピリミジン（チアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン、チアゾロ〔５，４−ｄ〕ピリミジン等）、オキサゾロピリジン（オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン、オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン等）、オキサゾロピリミジン（オキサゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン、オキサゾロ〔５，４−ｄ〕ピリミジン等）、フロピリジン（フロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン等）、フロピリミジン（フロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、フロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン等) 、２，３−ジヒドロピロロピリジン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン等）、２，３−ジヒドロピロロピリミジン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン等）、５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン等があげられ、これらの環が水素添加されている芳香族環を形成する場合、環中の炭素原子がカルボニルでもよく、たとえば２，３−ジヒドロ−２−オキソピロロピリジン、２，３−ジヒドロ−２，３−ジオキソピロロピリジン、７，８−ジヒドロ−７−オキソ−１，８−ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−７−オキソ−１，８−ナフチリジン等も含まれる。
【００５５】
また、これらの環はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アラルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ホルミル、アシル、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル、アジド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルコキシアルキル（メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル等）、置換基を有していてもよいヒドラジノ等の置換基によって置換されていてもよい。
ここで、置換基を有していてもよいヒドラジノの置換基としては、アルキル、アラルキル、ニトロ、シアノ等があげられるが、アルキル、アラルキルはＲ，Ｒ1におけるアルキル、アラルキルと同義であり、たとえばメチルヒドラジノ、エチルヒドラジノ、ベンジルヒドラジノ等が例示される。
【００５６】
本明細書中、一般式（ＩＩ）の各記号の定義は次の通りである。
Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16における炭素数１〜６個の直鎖もしくは枝分れを有するアルキルとは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等を示す。
Ｒ14，Ｒ15におけるアリールとは、フェニル、ナフチル等を示す。
Ｒ14，Ｒ15におけるアラルキルとはＲ，Ｒ1におけるアラルキルと同義である。
Ｒ13とＲ14が互いに直接結合した炭素数４個以下のアルキレンとはメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン等を示す。
Ｒ13とＲ14が互いに直接結合した炭素数４個以下のアルキレンに置換する炭素数１〜１０個のアルキルとは、炭素数１〜１０個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等を示す。
Ｒ13とＲ14が互いに直接結合したエチレン、トリメチレンである場合に置換する炭素数１〜６個のアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖もしくは枝分れを有するアルキルであって、Ｒ13におけるものと同義である。
【００５７】
Ｒ14とＲ15が直接もしくは酸素原子を介して結合し、隣接する窒素原子とともに形成する複素環とはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモモルホリノ等を示す。
Ｒ17とＲ18における互いに直接結合して炭素数２〜４個のアルキレンとは、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン等を示す。
Ａｌｋにおける炭素数２〜６個のアルキレンとはエチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等を示す。
Ａｌｋにおける炭素数２〜６個のアルキレンの置換基である炭素数１〜６個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルキルとはＲ13のものと同義である。
Ａｌｋにおける炭素数２〜６個のアルキレンの置換基であるアリール、アラルキルとはＲ14のものと同義である。
【００５８】
本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤として使用される化合物として、例えば一般式（Ｉ）で示される化合物であって、具体的には、次の化合物を挙げることができる。
（１）４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３）１−ベンゾイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４）１−プロピル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５）１−〔３−（２−（２−チエニルメチル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（６）４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（７）１−ベンジル−４−（４−ピリジルカルバモイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
（８）３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（９）１−ベンジル−３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１０）１−（２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル）−４−（Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−ベンジルカルバモイル）ピリジン
（１１）１−ホルミル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１２）４−（３−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１３）１−イソプロピル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１４）１−メチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１５）１−ヘキシル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１６）１−ベンジル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１７）１−（２−フェニルエチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１８）１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１９）１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２０）１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
【００５９】
（２１）１−ジフェニルメチル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２２）１−〔２−（４−（５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）フェニル）エチル〕−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２３）１−（４−（４，５−ジヒドロ−２−フリル）フェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２４）１−（２−ニトロフェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２５）１−（２−アミノフェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２６）１−ニコチノイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２７）１−イソニコチノイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２８）１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２９）１−アセチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３０）１−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３１）１−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３２）１−（１−（４−ヒドロキシベンゾイル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３３）１−（１−（４−ベンジルオキシベンゾイル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３４）１−（２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３５）１−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３６）１−（１−メチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３７）１−シンナミル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３８）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３９）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（３−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４０）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
【００６０】
（４１）１−（２−フェニルエチル）−４−〔Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル〕ピペリジン
（４２）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４３）１−（３−クロロフェニル）カルバモイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４４）４−〔Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル〕ピペリジン
（４５）１−メチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
（４６）１−ニコチノイル−３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４７）１−〔２−（４−フルオロベンゾイル）エチル〕−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４８）１−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−カルボニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４９）１−（４−ニトロベンジル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５０）１−ヘキシル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５１）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５２）４−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５３）１−（２−クロロニコチノイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５４）３−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５５）１−（４−フタルイミドブチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５６）１−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシシンナモイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５７）１−カルバモイルメチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５８）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−ニトロ−２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５９）４−（５−ニトロ−２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（６０）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
【００６１】
（６１）トランス−４−アミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６２）トランス−４−ホルムアミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６３）トランス−４−ジメチルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６４）Ｎ−ベンジリデン−トランス−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキシルメチルアミン
（６５）トランス−４−ベンジルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６６）トランス−４−イソプロピルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６７）トランス−４−ニコチノイルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６８）トランス−４−シクロヘキシルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６９）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミド−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７０）トランス−４−アミノ−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７１）トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７２）トランス−４−アミノメチル−シス−２−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７３）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−シクロヘキサンカルボン酸
（７４）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７５）（−）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７６）（＋）−トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７７）（−）−トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７８）（−）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７９）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
【００６２】
（８０）（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８１）（−）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８２）トランス−４−（４−クロロベンゾイル）アミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８３）トランス−４−アミノメチル−１−（２−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８４）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（２−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８５）トランス−４−メチルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８６）トランス−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８７）トランス−４−アミノメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８８）トランス−４−アミノメチル−１−〔（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）カルバモイル〕シクロヘキサン
（８９）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９０）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−〔（３−ベンジルオキシ−２−ピリジル）カルバモイル〕シクロヘキサン
（９１）トランス−４−フタルイミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９２）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（３−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９３）トランス−４−アミノメチル−１−（３−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９４）４−（トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチルシクロヘキシルカルボニル）アミノ−２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド
（９５）４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）アミノ−２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド
（９６）トランス−４−アミノメチル−１−（２−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９７）トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９８）トランス−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９９）トランス−４−（２−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１００）トランス−４−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
【００６３】
（１０１）トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０２）トランス−４−アミノメチル−トランス−１−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０３）トランス−４−ベンジルアミノメチル−シス−２−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０４）トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミド−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０５）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（Ｎ−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０６）トランス−４−（１−アセタミド−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０７）トランス−Ｎ−（６−アミノ−４−ピリミジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１０８）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１０９）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１０）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１１２）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１４）（＋）−トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１５）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１１６）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１７）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１８）トランス−Ｎ−（４−ピリミジニル）−４−アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド
（１１９）トランス−Ｎ−（３−アミノ−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２０）トランス−Ｎ−（７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−６−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
【００６４】
（１２１）トランス−Ｎ−（３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２２）トランス−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−５−ピラゾリル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２４）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２５）トランス−Ｎ−（４−ピリダジニル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２６）トランス−Ｎ−（７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２７）トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２８）トランス−Ｎ−（チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２９）トランス−Ｎ−（５−メチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３０）トランス−Ｎ−（３−シアノ−５−メチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３２）トランス−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３３）トランス−Ｎ−（２，６−ジアミノ−４−ピリミジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３４）（＋）−トランス−Ｎ−（７−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３５）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３６）（＋）−トランス−Ｎ−（１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３７）トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ベンジルアミノ−４−ピリジル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３８）トランス−Ｎ−（２−アジド−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３９）トランス−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４０）トランス−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【００６５】
（１４１−１）トランス−Ｎ−（２−カルボキシ−4-ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４１−２）（Ｒ）−（＋）−トランス−Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１４２）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４４）トランス−Ｎ−（４−ピリジル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４５）トランス−Ｎ−（１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（グアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１４６）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４７）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４８）トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４９）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５０）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−ベンジルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−フェニルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５２）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−プロピルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−オクチルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５４）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−ベンジル−３−エチルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５５）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（イミダゾール−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５６）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（チアゾール−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５７）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１５８）Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
（１５９）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−ベンジルオキシベンズアミド
（１６０）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−エトキシベンズアミド
【００６６】
（１６１）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１６２）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノ−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６３）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−クロロベンズアミド
（１６４）Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノメチルベンズアミド
（１６５）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６６）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６７）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルベンズアミド
（１６８）Ｎ−（４−ピリジル）−４−グアニジノメチルベンズアミド
（１６９）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−フルオロベンズアミド
（１７０）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチルベンズアミド
（１７１）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−ヒドロキシベンズアミド
（１７２）Ｎ−（４−ピリジル）−４−（２−アミノエチル）ベンズアミド
（１７３）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１７４）Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノ−４−アミノメチルベンズアミド
（１７５）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１７６）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−２−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１７７）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−２−クロロベンズアミド
（１７８）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−（３−プロピルグアニジノ）エチル）ベンズアミド
（１７９）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−アジドベンズアミド
（１８０）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−２−ニトロベンズアミド
【００６７】
（１８１）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−エトキシベンズアミド
（１８２）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１８３）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−アジドベンズアミド
（１８４）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−ヒドロキシベンズアミド
（１８５）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１８６）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１８７）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−２−ニトロベンズアミド
（１８８）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノベンズアミド
（１８９）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１９０）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）ベンズアミド
（１９１）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
（１９２）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１９３）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９４）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９５）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−アミノアセチル−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９６）Ｎ−（１−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９７）Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９８）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９９）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−アミジノ−４−ピペリジンカルボキサミド
（２００）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンカルボキサミド
【００６８】
（２０１）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−ベンジル−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０２）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０３）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンカルボキサミド
好ましくは、化合物（８０）、（１０９）、（１１０）、（１１２）、（１１５）、（１４２）、（１４３）、（１４４）、（１４５）、（１５３）、（１５７）、（１６３）、（１６５）、（１６６）および（１７９）が挙げられる。
【００６９】
また、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤として使用される化合物として、例えば一般式（ＩＩ）で示される化合物であって、具体的には、次の化合物を挙げることができる。
（２０４）１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン
（２０５）１−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メチルホモピペラジン
（２０６）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−メチルホモピペラジン
（２０７）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−メチルホモピペラジン
（２０８）１−（５−イソキノリンスルホニル）−２，３−ジメチルホモピペラジン
（２０９）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３，３−ジメチルホモピペラジン
（２１０）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−エチルホモピペラジン
（２１１）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−プロピルホモピペラジン
（２１２）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−イソブチルホモピペラジン
（２１３）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−フェニルホモピペラジン
（２１４）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−ベンジルホモピペラジン
（２１５）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−エチルホモピペラジン
（２１６）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−プロピルホモピペラジン
（２１７）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ブチルホモピペラジン
（２１８）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ペンチルホモピペラジン
（２１９）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ヘキシルホモピペラジン
（２２０）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−フェニルホモピペラジン
【００７０】
（２２１）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ベンジルホモピペラジン
（２２２）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−メチルホモピペラジン
（２２３）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−エチルホモピペラジン
（２２４）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−プロピルホモピペラジン
（２２５）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−ブチルホモピペラジン
（２２６）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−ヘキシルホモピペラジン
（２２７）Ｎ−（２−アミノエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２２８）Ｎ−（４−アミノエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２２９）Ｎ−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２３０）Ｎ−（２−アミノ−１−メチルペンチル）−１−クロロ−５−イソキノリン
（２３１）Ｎ−（３−アミノ−２−メチルブチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２３２）Ｎ−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２３３）Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２３４）Ｎ−（２−グアニジノエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２３５）Ｎ−（２−グアニジノブチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２３６）Ｎ−（２−グアニジノ−１−メチルエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２３７）Ｎ−（２−グアニジノメチルペンチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２３８）Ｎ−（２−グアニジノ−３−メチルブチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２３９）Ｎ−（３−グアニジノ−２−メチルプロピル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２４０）Ｎ−（４−グアニジノ−３−メチルブチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
【００７１】
（２４１）２−メチル−４−（１−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２４２）２−エチル−４−（１−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２４３）２−イソブチル−４−（１−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２４４）２，５−ジメチル−４−（１−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２４５）１−メチル−４−（１−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２４６）１−アミジノ−４−（１−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２４７）１−アミジノ−４−（１−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン
（２４８）１−アミジノ−３−メチル−４−（１−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２４９）１−アミジノ−２，５−ジメチル−４−（１−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２５０）Ｎ−（２−アミノエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２５１）Ｎ−（４−アミノブチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２５２）Ｎ−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２５３）Ｎ−（２−アミノ−１−メチルヘプチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２５４）Ｎ−（３−アミノ−２−メチルブチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２５５）Ｎ−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）プロピル〕−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２５６）Ｎ−〔２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２５７）Ｎ−（２−グアニジノエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２５８）Ｎ−（４−グアニジノブチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２５９）Ｎ−（２−グアニジノ−１−メチルエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２６０）Ｎ−（１−グアニジノメチルペンチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
【００７２】
（２６１）Ｎ−（２−グアニジノ−３−メチルブチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２６２）Ｎ−（３−グアニジノ−２−メチルプロピル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２６３）Ｎ−（４−グアニジノ−３−メチルブチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２６４）２−メチル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２６５）２−エチル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２６６）２−イソブチル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２６７）２，５−ジメチル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２６８）１−メチル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２６９）１−アミジノ−４−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２７０）１−アミジノ−４−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン
（２７１）１−アミジノ−３−メチル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２７２）１−アミジノ−２，５−ジメチル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２７３）Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２７４）Ｎ−（２−エチルアミノエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２７５）Ｎ−（２−プロピルアミノエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２７６）Ｎ−（２−ブチルアミノエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２７７）Ｎ−（２−ヘキシルアミノエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２７８）１−（１−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２７９）１−（１−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン
（２８０）Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
【００７３】
（２８１）Ｎ−（２−エチルアミノエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２８２）Ｎ−（２−プロピルアミノエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２８３）Ｎ−（２−ブチルアミノエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２８４）Ｎ−（２−ヘキシルアミノエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（２８５）１−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２８６）１−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン
（２８７）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−メチルピペラジン
（２８８）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−ｎ−ヘキシルピペラジン
（２８９）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−シンナミルピペラジン
（２９０）１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（２９１）Ｎ−（２−アミノエチル）−５−イソキノリンスルホンアミド
（２９２）Ｎ−（４−アミノブチル）−５−イソキノリンスルホンアミド
（２９３）Ｎ−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−５−イソキノリンスルホンアミド
（２９４）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−メチルピペラジン
（２９５）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−イソブチルピペラジン
（２９６）１−（５−イソキノリンスルホニル）−２，５−ジメチルピペラジン
（２９７）Ｎ−（３−グアニジノ−２−フェニルプロピル）−５−イソキノリンスルホンアミド
（２９８）Ｎ−（６−グアニジノ−１−メチルヘプチル）−５−イソキノリンスルホンアミド
（２９９）２−〔２−（５−イソキノリンスルホンアミド）エチルアミノ〕−２−イミダゾリン
（３００）２−アミジノ−１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
【００７４】
（３０１）４−アミジノ−２，５−ジメチル−１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（３０２）４−アミジノ−１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン
（３０３）４−（Ｎ１，Ｎ２−ジメチルアミジノ）−１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（３０４）４−アミジノ−３−ブチル−１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（３０５）４−ヘキシル−１−（５−イソキノリンスルホニル）エチレンジアミン
（３０６）Ｎ−（４−グアニジノブチル）−５−イソキノリンスルホンアミド
（３０７）Ｎ−（２−グアニジノエチル）−５−イソキノリンスルホンアミド
（３０８）１−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メチルピペラジン
好ましくは、化合物（２０４）および（３０８）が挙げられる。
【００７５】
また、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤として使用される化合物は製薬上許容される酸付加塩でも良く、その酸とは塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、サリチル酸等の有機酸が挙げられる。また、カルボキシル基を有する化合物は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属との塩、リジン等のアミノ酸との塩とすることもできる。さらに、それらの１水和物、２水和物、１／２水和物、１／３水和物、１／４水和物、２／３水和物、３／２水和物等も本発明に含まれる。
【００７６】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、特開昭６２−８９６７９号、特開平３−２１８３５６号、特開平５−１９４４０１号、特開平６−４１０８０号およびＷＯ９５／２８３８７号等に記載されている方法により合成することができる。
また、一般式（ＩＩ）で示される化合物は、特開昭５７−１５６４６３号、特開昭５７−２００３６６号、特開昭５８−１２１２７８号、特開昭５８−１２１２７９号、特開昭５９−９３０５４号、特開昭６０−８１１６８号、特開昭６１−１５２６５８号、特開昭６１−２２７５８１号、特開昭６２−１０３０６６号およびＵＳＰ−４６７８７８３等に記載されている方法により合成することができる。
【００７７】
一般式（Ｉ）のうち、Ｒａが式（ｃ）で、ＲｃがＲｃ’である化合物、すなわち一般式（ＩＩＩ）
【００７８】
【化１９】
〔式中、Ｒｃ’は前記のＲｃのうちピリジン以外の置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、他の記号は前記と同義である。〕
により表されるアミド化合物は新規化合物であり、以下の方法により合成することができる。
方法１
一般式（ＩＶ）
Ｒｃ’−ＮＨ−Ｒｂ （ＩＶ）
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物と一般式（Ｖ）
【００８０】
【化２０】
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物またはその反応性誘導体と反応させることにより製造できる。カルボン酸化合物の反応性誘導体とは、酸ハライド、エステル、酸無水物、混合酸無水物等が挙げられる。
この反応は、反応に不活性な溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、エタノール等）の存在下に攪拌することによって有利に行うことができる。反応過程中に遊離する水、アルコールまたは酸を、当該分野において公知の方法（共沸蒸留、錯体化、塩生成等の方法）に従って反応混合物から除去する。
方法２
一般式（ＩＩＩ）の化合物のうちＬが水素以外の置換基を有する化合物は、Ｌが水素である化合物を当該分野において公知のＮ−アルキル化またはＮ−アシル化法に従い、一般式（ＶＩ）
Ｌ1−Ｍ （ＶＩ）
（式中、Ｌ1は前記のＬのうち水素以外の置換基を示し、Ｍは反応性原子を示す。）
で表される化合物と反応させることにより製造できる。
方法３
一般式（ＩＩＩ）の化合物のうちＬがアルキルまたは式（ｉ）である置換基を有する化合物は、Ｌが水素である化合物と、一般式（ＶＩＩ）
Ｌ2＝Ｃ＝Ｏ （ＶＩＩ）
（式中、Ｌ2は還元的アミノ化反応によりアルキルまたは式（ｉ）で表される基に導き得る基を示す。）
で表される化合物と還元的アミノ化反応によって製造できる。
方法４
一般式（ＩＩＩ）の化合物のうちＬが式（ｌ）
【００８２】
【化２１】
（式中、Ｑ1は前記と同義であり、Ｗ1は置換基Ｗ中、２−ヒドロキシトリメチレンを示す。）
である化合物は、一般式（ＩＩＩ）のＬが水素である化合物と一般式（ＶＩＩＩ）
【００８４】
【化２２】
（式中、Ｑ1は前記と同義である。）
で表される化合物を反応させることによって製造できる。
反応は、反応に影響をおよぼさない適当な溶媒、たとえば、アルコール（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）、脂肪族または脂環式ケトン（２−プロパノン、２−ブタノン、シクロヘキサン等）中にて有利におこなうことができる。さらに、アルカリ金属炭酸塩または水素炭酸塩等の適当な塩基の添加により反応速度を高めることができる。反応温度はいくぶん昇温下で、好ましくは反応混合物の還流温度で行われる。
方法５
一般式（ＩＩＩ）の化合物のうちＬが水素である化合物は一般式（ＩＩＩ−ａ）
【００８６】
【化２３】
（式中、Ｂ1は前記の置換基Ｂ中、アルコキシ、アラルキルオキシを示し、他の記号は前記と同義である。）
で表される化合物から製造できる。
化合物（ＩＩＩ−ａ）中、Ｂ1がアルコキシである化合物の場合は、反応に影響を与えない適当な有機溶媒、たとえばアルコール（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）、エーテル（テトラヒドロフラン等）中、適当な塩基、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩（水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等）の存在下において、攪拌および必要に応じて加熱することによって、Ｌが水素である一般式（ＩＩＩ）の化合物を製造できる。
また、化合物（ＩＩＩ−ａ）中、Ｂ1がアラルキルオキシである化合物である場合は、反応に影響を与えない適当な有機溶媒中で、パラジウム炭素等の適当な触媒の存在下に、水素源として水素、ヒドラジン、ぎ酸、ぎ酸アンモニウム等を利用して、常温下または必要なら加圧下において還元的分解反応を行うことによっても製造される。
さらに、化合物（ＩＩＩ−ａ）を５〜３５％、好ましくは１５〜３０％の酢酸中、臭化水素の存在下において攪拌することにより、転化させることもできる。
また、一般式（ＩＩＩ−ｂ）
【００８８】
【化２４】
（式中、Ｙ1は前記の置換基Ｙ中、メチレンを示し、他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、反応に影響を与えない適当な有機溶媒中、水素下で適当な触媒、たとえばパラジウム炭素等の存在下において攪拌する接触水素添加分解反応によっても、Ｌが水素である一般式（ＩＩＩ）の化合物を製造できる。
かくして得られる一般式（ＩＩＩ）の化合物は、再結晶、クロマトグラフィー等、それ自体公知の方法により、反応混合物から分離、精製することができる。
さらに、一般式（ＩＩＩ）の化合物は常法に従い、医薬上許容される塩を形成することができる。塩を形成するのに用いられる酸とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、サリチル酸等の有機酸、リジン等のアミノ酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属から適宜選択することができる。また、これらの酸付加塩は、常法に従って、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリとの反応によって対応する遊離塩基に変換される。さらに、第４級アンモニウム塩にすることもできる。
一般式（ＩＩＩ）の化合物には光学異性体、そのラセミ体またはシス−トランス異性体が存在しうるが、本発明はこれらすべてを包含するものであり、これらの異性体は常法により単離するか、各異性体原料を用いることによって製造することができる。
【００９０】
本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤を医薬として、特に、高血圧症治療薬、狭心症治療薬、脳血管攣縮抑制薬、喘息治療薬、末梢循環障害治療薬、早産予防薬、動脈硬化症治療薬、抗癌薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、自己免疫疾患治療薬、避妊薬、消化管感染予防薬、抗ＡＩＤＳ薬、骨粗鬆症治療薬、網膜症治療薬、脳機能改善薬として使用する場合は、一般的な医薬製剤として調製される。たとえば、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤等）と混合して得られる医薬組成物または錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、眼軟膏等の製剤として経口または非経口に適した形態で処方される。
【００９１】
固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が用いられる。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
【００９２】
半固体製剤とする場合は、動植物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油等）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィン等）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウ等）、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等）等が用いられる。これらの市販品の例としては、ウイテプゾール（ダイナミッドノーベル社製）、ファーマゾール（日本油脂社製）等が挙げられる。
【００９３】
液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコール等が挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。さらに、点眼剤とする場合は水性液剤または水溶液が用いられ、特に、無菌の注射用水溶液があげられる。この点眼用液剤には緩衝剤（刺激軽減のためホウ酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤等が好ましい）、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤（ｐＨは通常約６〜８．５に調整することが好ましい）、芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。
これらの製剤の有効成分の量は製剤の０．１〜１００重量％であり、適当には１〜５０重量％である。投与量は患者の症状、体重、年令等により変わりうるが、通常経口投与の場合、成人一日当たり１〜５００ｍｇ程度であり、これを一回または数回に分けて投与するのが好ましい。
【００９４】
【実施例】
以下に、実施例、製剤処方例および薬理作用を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下、本発明の一般式（ＩＩＩ）で表される新規な化合物の合成方法を実施例によって説明する。
【００９５】
実施例１
（ａ）４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン３ｇとジイソプロピルエチルアミン２．１６ｇのアセトニトリル４０ｍｌ溶液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイソニペコチルクロリド５ｇを加え室温にて２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減圧下濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジンカルボキサミド６．３ｇを得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．６７（９Ｈ，ｓ），１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．３６（５Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｂｒ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
（ｂ）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジンカルボキサミド２ｇをメタノール３０ｍｌに溶解し、この溶液に１０％水酸化パラジウム炭素０．５ｇを加え、水素添加反応（常圧）を行った。反応終了後、触媒を濾過し、濾液を減圧下濃縮することによりＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド１．２ｇを得た。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．５９（９Ｈ，ｓ），１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｂｒ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）
（ｃ）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド１ｇに、ぎ酸１０ｍｌを加え室温にて２時間攪拌した。１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減圧下濃縮して得られる結晶を１５％塩酸−メタノール溶液５ｍｌに溶解した。このものを濃縮して得られる結晶をエタノール−酢酸エチルより再結晶することにより融点２７３℃（分解）のＮ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド１塩酸塩１水和物６５０ｍｇを得た。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．５２（２Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｂｒ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．８２（１Ｈ，ｓ），１１．５４（１Ｈ，ｂｒ）
【００９６】
実施例２
（ａ）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド０．６ｇ、フェネチルブロミド３９０ｍｇ、炭酸カリウム２９０ｍｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を８０℃にて２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減圧下濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド５５０ｍｇを得た。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．５９（９Ｈ，ｓ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．２３（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）
（ｂ）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド５５０ｍｇに、ぎ酸５ｍｌを加え室温にて２時間攪拌した。１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減圧下濃縮して得られる結晶を１５％塩酸−メタノール溶液１ｍｌに溶解した。このものを濃縮して得られる結晶をエタノール−酢酸エチルより再結晶することにより融点２７２℃（分解）のＮ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド２塩酸塩１／４水和物２５０ｍｇを得た。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＭＳ）：２．００−２．１９（４Ｈ，ｍ），２．９３−３．４１（７Ｈ，ｍ），３．６３−３．６８（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１０．８６（１Ｈ，ｂｒ），１１．３６（１Ｈ，ｓ），１２．７７（１Ｈ，ｂｒ）
【００９７】
実施例３
（ａ）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド５００ｍｇ、ベンジルブロミド３７０ｍｇ、炭酸カリウム３００ｍｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を８０℃にて４時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減圧下濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製し、Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−ベンジル−４−ピペリジンカルボキサミド３００ｍｇを得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．６５（９Ｈ，ｓ），１．９１（４Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｂｒ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
（ｂ）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−ベンジル−４−ピペリジンカルボキサミド３００ｍｇに、ぎ酸４ｍｌを加え室温にて１時間攪拌した。１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減圧下濃縮して得られる結晶を１５％塩酸−メタノール溶液１ｍｌに溶解した。このものを濃縮して得られる結晶をエタノール−酢酸エチルより再結晶することにより融点２６０℃（分解）のＮ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−ベンジル−４−ピペリジンカルボキサミド２塩酸塩１水和物１２０ｍｇを得た。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＭＳ）：２．００−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．９２−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４３（２Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｂｒ），７．６３（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１０．７６（１Ｈ，ｂｒ），１１．２５（１Ｈ，ｂｒ），１２．６９（１Ｈ，ｂｒ）
上記実施例と同様にして以下の化合物を得ることができる。
【００９８】
実施例４
Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド２塩酸塩３／２水和物、融点２７７℃（分解）
実施例５
Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−アミノアセチル−４−ピペリジンカルボキサミド２塩酸塩１／２水和物、融点２６４℃（分解）
実施例６
Ｎ−（１−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド１水和物、融点２４０〜２４１℃
実施例７
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド２塩酸塩３／２水和物、融点２３５℃（分解）
実施例８
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−アミジノ−４−ピペリジンカルボキサミド２塩酸塩５／４水和物、融点２４６℃（分解）
実施例９
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンカルボキサミド２塩酸塩、融点２７６℃（分解）
実施例１０
Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド２塩酸塩水和物、融点２５９〜２６１℃（分解）
実施例１１
Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンカルボキサミド２塩酸塩１／２水和物、融点２４０〜２４４℃（分解）
【００９９】
以下、本発明の医薬の製剤の調製方法を製剤処方例により説明する。
製剤処方例１：錠剤
【０１００】
製剤処方例２：カプセル剤
【０１０１】
以下、本発明の医薬の薬理作用を実験例により説明する。
実験例１：Ｒｈｏキナーゼ阻害作用（ウシ胸部大動脈Ｒｈｏキナーゼの阻害作用）
Ｒｈｏキナーゼはウシ胸部大動脈より以下の通り部分精製した。大動脈をミンチ後、９倍量の５０ｍＭトリスヒドロキシメチルアミノメタン（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ＝７．４）、１ｍＭジチオスレイトール、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１００μＭ ｐ−アミジノフェニルメチルスルホニルフルオリド、５μＭＥ−６４、５μＭロイペプチン、５μＭペプスタチンＡとともにホモジナイズし、その後、遠心分離（１０，０００×ｇ、３０分間）により上清を得た。次に上清をヒドロキシアパタイトカラムに吸着させた。カラムは、０．２Ｍリン酸バッファー（ｐＨ＝６．８）で洗浄した。Ｒｈｏキナーゼ標品は０．４Ｍリン酸バッファー（ｐＨ＝６．８）を用いて溶出させた。Ｒｈｏキナーゼのアッセイは以下の通り行った。
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、５０μｇ／ｍｌヒストン、１０μＭ ＧＴＰγＳ、１００μｇ／ｍｌ Ｒｈｏ、２μＭ 〔32Ｐ〕ＡＴＰ、上記のようにして調製したＲｈｏキナーゼ ３μｌおよび被験化合物を含む反応液（全量５０μｌ）を３０℃、５分間反応させた。反応は２５％トリクロル酢酸（ＴＣＡ）溶液１ｍｌを添加することにより終了させ、４℃、３０分間静置した。その後、メンブランフィルター（ＨＡＷＰタイプ、ミリポア社）でろ過し、フィルターの放射能を液体シンチレーションカウンターで計測した。被験化合物の阻害作用は被験化合物非添加（Ｃｏｎｔｒｏｌ）の放射能との比較により次式により算出した。その結果を第１表に示す。
【０１０２】
【数１】
【表１】
実験例２：Ｒｈｏキナーゼ阻害作用（ヒト血小板Ｒｈｏキナーゼ（ｐ１６０ＲＯＣＫ）の阻害作用）
ヒト血小板ｐ１６０ＲＯＣＫはIshizakiらの方法(Ishizaki T ら, The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996)により単離した。
キナーゼアッセイは、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ＝７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、５ｍＭ ＭｎＣｌ2、２ｍＭジチオスレイトール、０．０２％ Ｂｒｉｊ３５、１μＭ 〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰ、３３０μｇ／ｍｌヒストン、Ishizakiらの方法により単離したｐ１６０ＲＯＣＫ ２μｌおよび被検化合物を含む反応液（全量３０μｌ）を３０℃、２０分インキュベートした後、溶液を１／３量の４×レムリサンプルバッファーと混合し、５分間煮沸した後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにかけた。ゲルをクマシーブリリアントブルーで染色し、乾燥後ヒストンのバンドを切り出し、放射活性を測定した。被検化合物の評価は実験例１と同様に行い、５０％の阻害作用を示す各被検化合物の濃度をＩＣ50（μＭ）として算出した。その結果を第２表に示す。
【０１０５】
【表２】
実験例３：Ｒｈｏキナーゼ阻害作用（ｐ１６０ＲＯＣＫおよびＲＯＣＫＩＩの阻害作用）
ｐ１６０ＲＯＣＫ(Ishizaki T ら, The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996)およびＲＯＣＫＩＩ(Nakagawa O ら, FEBS Lett. 392 189-193, 1996) の酵素標品は以下の方法により得た。ＣＯＳ細胞を３．５ｃｍシャーレに播き、一晩培養した後リポフェクタミンを用いて、ｐ１６０ＲＯＣＫおよびＲＯＣＫＩＩの発現ベクター（ｐＣＡＧ−ｍｙｃ−ｐ１６０ＲＯＣＫおよびｐＣＡＧ−ｍｙｃ−ＲＯＣＫＩＩ；Ishizaki Tら, The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996 およびNakagawa Oら, FEBS Lett. 392 189-193, 1996を参照）をトランスフェクションした。２０時間培養後、氷冷したＰＢＳで細胞を一回洗浄後、リシスバッファー（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、２５ｍＭ ＮａＦ、１０ｍＭ βグリセロホスフェート、５ｍＭピロホスフェートナトリウム、０．２ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド、２ｍＭジチオスレイトール、０．２ｍＭバナジン酸ナトリウム、０．０５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．１μＭ ｃａｌｙｃｕｌｉｎＡ）を用いて、氷上で２０分間細胞を溶解させた。ライセートを１０，０００×ｇで１０分間遠心分離し、上清を回収した。上清に９Ｅ１０抗ｍｙｃエピトープ抗体（Ishizaki Tら, The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996 を参照）を加え、２時間振とうした。その後、プロテインＧ−セファロースを加えさらに２時間振とうした。その後、懸濁液を１，０００×ｇで５分間遠心分離し、結果として得られたペレットをリシスバッファーで３回洗浄し、さらにキナーゼバッファー（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ＝７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、５ｍＭ ＭｎＣｌ2、２ｍＭ ジチオスレイトール、０．０２％ Ｂｒｉｊ３５）で一回洗浄後、キナーゼバッファーに懸濁し、酵素標品とした。キナーゼアッセイは実験例２に示した方法と同様に行い、ヒト血小板Ｒｈｏキナーゼ（ｐ１６０ＲＯＣＫ）に代えて、本実験例で得た酵素標品を用いて測定した。５０％の阻害作用を示す各被検化合物の濃度をＩＣ50（μＭ）として算出した。その結果を第３表に示す。
【０１０７】
【表３】
実験例４：血管弛緩作用
雄性ウサギ（体重１．９〜３．０ｋｇ）をペントバルビタールナトリウム麻酔後、脱血死させ、胸部大動脈を摘出した。幅約２ｍｍのリング状標本を作成し、３７℃のクレブス−ヘンゼライト液（ＮａＣｌ １１７ｍＭ；ＫＣｌ ４．７ｍＭ；ＣａＣｌ2 ２．５ｍＭ；ＭｇＳＯ4 １．２ｍＭ；ＮａＨＣＯ3 ２４．８ｍＭ；ＫＨ2ＰＯ4 １．２ｍＭ；グルコース １１．０ｍＭ）を満たした容量４０ｍｌのマグヌス管内に２ｇの負荷で懸垂した。マグヌス管内は常時、混合ガス（９５％酸素＋５％炭酸ガス）を通気した。標本の張力は等尺性トランスデューサー（ＴＢ−６１１Ｔ、日本光電）で測定した。標本をフェニレフリン（１０-6Ｍ）で収縮させ、収縮が一定した後、被験化合物を累積的に添加し、弛緩反応を観察した。被験化合物の弛緩反応はフェニレフリン収縮を１００％とし、その５０％の弛緩をさせる濃度をＩＣ50（μＭ）として算出した。その結果を第４表に示す。
【０１０９】
実験例５：モルモット摘出気管標本のアセチルコリンによる収縮に対する効果
雄性ハートレー系モルモット（体重２６０〜３９０ｇ）にペントバルビタールナトリウム１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与して麻酔後、脱血死させ、気管を摘出した。気管の腹側軟骨を切り開き、幅３ｍｍで靱帯の部分を切断し、標本を作成した。標本は３７℃のクレブス−ヘンゼライト液（ＮａＣｌ １１７ｍＭ；ＫＣｌ ４．７ｍＭ；ＣａＣｌ2 ２．５ｍＭ；ＭｇＳＯ4 １．２ｍＭ；ＮａＨＣＯ3 ２４．８ｍＭ；ＫＨ2ＰＯ4 １．２ｍＭ；グルコース １１．０ｍＭ）を満たした容量４０ｍｌのマグヌス管内に１ｇの負荷で懸垂した。マグヌス管内は常時、混合ガス（９５％酸素＋５％炭酸ガス）を通気した。標本の張力は等尺性トランスデューサー（ＴＢ−６１１Ｔ、日本光電）を用いてレコーダー（Ｔｉ−１０２、東海医理科）に記載した。標本をアセチルコリン（１０-6Ｍ）で収縮させ、収縮が一定した後、被験化合物を累積的に添加し、弛緩反応を観察した。被験化合物の弛緩反応はパパベリン（１０-4Ｍ）の最大反応を１００％とし、その５０％の弛緩反応を示す濃度をＩＣ50（μＭ）として算出した。その結果を第４表に示す。
【０１１０】
【表４】
実験例６：末梢血流量増加作用
雄性ＳＤラット（体重２００〜３００ｇ）にストレプトゾトシン（ＳＴＺ、６５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与し、糖尿病ラットを作成した。一カ月後、ＳＴＺ誘発糖尿病ラットをペントバルビタールで麻酔し、後肢皮膚血流量をレーザー血流計（ＡＬＦ２１Ｒ、アドバンス）で測定した。被験化合物を頸動脈に留置したカテーテルを介し静脈内に投与し、皮膚血流量増加作用を観察した。被験化合物の血流量増加作用は、投与前血流量からの増加率で表した。その結果を第５表に示す。
【０１１２】
【表５】
実験例７：ＶＬＡ（very late antigen）インテグリン活性化抑制作用
ＶＬＡインテグリンの活性化の指標として、ホルボールエステルによるＣＥＭ細胞（ヒトＴ細胞性株化細胞）とＶＬＡインテグリンのリガンドであるフィブロネクチンとの接着誘導を測定した。この接着誘導に対する被験化合物の抑制作用は以下の方法に従い測定した。
ＣＥＭ細胞を０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、６０μｇ／ｍｌ硫酸カナマイシン、１．５ｍｇ／ｍｌ炭酸水素ナトリウムを含むＲＰＭＩ１６４０培地（以下、培養液と称する）で洗浄後、これに懸濁して以後の実験に用いた。ヒトフィブロネクチンでコートした９６穴プレートの各穴にＣＥＭ細胞（５×１０4）と培養液に溶解した被験化合物（最終濃度１〜１００μＭ）を加え１００μｌとし、３７℃で１時間静置した。次にＰＭＡ（phorbol 12-myristate 13-acetate, TPA；最終濃度１０ｎｇ／ｍｌ）と被験化合物を加え２００μｌとし、３７℃で３０分間静置した。各穴を３７℃の培養液２００μｌで２回洗浄した後、プレートに接着した細胞のＬＤＨ（ラクテートデヒドロゲナーゼ）活性を測定することにより細胞の接着量を測定した。上記の方法によって得られた結果から、接着誘導に対する被験化合物の抑制作用を以下の式から求めた。その結果を第６表に示す。
接着誘導抑制作用（％）＝（ａ−ｂ）／（ａ−ｃ）×１００
ａ＝ＰＭＡを添加した場合の接着した細胞数
ｂ＝被験化合物とＰＭＡを添加した場合の接着した細胞数
ｃ＝無刺激で接着した細胞数
【０１１４】
【表６】
実験例８：骨吸収抑制作用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
マウス大腿骨を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏにおける骨吸収抑制作用は以下の方法に従い測定した。
３〜６週齢の雄性ＩＣＲマウスの大腿骨を無菌的に摘出し、１０％熱不活性化ウシ胎児血清、ペニシリンＧカルシウム１００単位／ｍｌ、硫酸カナマイシン６０μｇおよび０．１５％炭酸水素ナトリウムを含むハムＦ１２培地（以下、培養液と称する）にて、骨髄腔を洗浄した後、骨に付着する柔組織をよく取り除いて培養に用いた。被験化合物は一旦ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１０ｍｇ／ｍｌの溶液を調製し、これを培養液で１０００倍に希釈し、１０μｇ／ｍｌの溶液を得た。被験化合物をそれぞれ第７表に記載の濃度で添加した培養液１．２ｍｌを用いて、ＩＣＲマウス大腿骨を２４穴プレートにて６日間、５％炭酸ガス、９５％空気の条件下にて培養を行い、培養終了後に培養上清を回収し、培養上清中に浮遊したカルシウム量を、オルトクレゾールフタレインを用いるキレート法により定量した。被験化合物の骨吸収抑制作用は、被験化合物未添加の場合の大腿骨の培養を対照として、以下の式により求めた。
【０１１６】
【数２】
なお、本実験は各群４例で実施した。また、対照群には、被験化合物を添加した場合と同量のＤＭＳＯのみを加えて培養を行った。その結果を第７表に示す。
【０１１８】
実験例９：マウス同種リンパ球混合反応に対する抑制作用
マウス同種リンパ球混合反応（以下、マウス同種ＭＬＲと称する）は、反応細胞としてＢＡＬＢ／ｃマウスの脾細胞を、刺激細胞としてＣ５７ＢＬ／６マウスの脾細胞をマイトマイシンＣ処理したものを用い、両者を等比で混合培養することによって行った。
反応細胞の調製は以下の方法で行った。５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスより脾臓を摘出し、熱不活性化ウシ胎児血清（以下、ＦＢＳと称する）を５％添加したＲＰＭＩ１６４０培地（硫酸カナマイシン６０μｇ／ｍｌ、ペニシリンＧカリウム１００単位／ｍｌ、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホネート１０ｍＭ、０．１％炭酸水素ナトリウム、Ｌ−グルタミン２ｍＭ含有）を用いて、脾細胞の単細胞浮遊液を得た。溶血処理後、１０-4Ｍ ２−メルカプトエタノールおよび１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地を用いて、１０7細胞／ｍｌに調製し、反応細胞浮遊液として用いた。
上述した方法により調製した反応細胞浮遊液５０μｌ、刺激細胞浮遊液５０μｌおよび１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地を用いて調製した被験化合物１００μｌとを、９６穴プレートに加え、３７℃で５％炭酸ガス、９５％空気の条件下で４日間培養を行った。
リンパ球幼若化反応の測定は、以下に示す３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）を用いる色素定量法を用いた。
培養終了後、各穴の上清１００μｌを除去し、５ｍｇ／ｍｌＭＴＴ溶液を２０μｌずつ各穴に添加し、４時間、３７℃で培養した。その後、１０％ドデシル硫酸ナトリウムを含む０．０１規定塩酸溶液１００μｌを加え、一晩３７℃で培養し、形成された紫色のホルマザンの結晶を溶解させ、マイクロプレート吸光光度計を用いて５５０ｎｍにおける吸光度を測定し、マウス同種ＭＬＲのリンパ球幼若化反応の指標とした。マウス同種ＭＬＲの抑制は以下の式により抑制率を算出することにより評価した。その結果を第７表に示す。
【０１１９】
【数３】
【表７】
実験例１０：ＳＫ−Ｍｅｌ−２８メラノーマに対する細胞増殖抑制作用
ヒトＳＫ−Ｍｅｌ−２８メラノーマ１０4個および被験化合物を１００μｌの１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、９６穴プレートにて、３７℃、５％炭酸ガス下で７２時間培養した。培養後、１０μｌのＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ）を各穴に添加し、さらに４時間、３７℃、５％炭酸ガス下で培養した後、１０％ドデシル硫酸ナトリウム、０．０１規定塩酸溶液を１０μｌずつ各穴に加えた。一晩放置後、マイクロプレートリーダーを用いて５７０ｎｍにおける吸光度を測定し、以下の式により抑制率（％ cytotoxicity）を算出した。その結果を第８表に示す。
なお、ヒト培養腫瘍細胞に対する細胞毒性作用は、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）を用いた色素法（Carmichaelら, Cancer Res., 47, 936-942, 1987：Mosman, J. Immunol. Methods, 65, 55-63, 1983) により確認した。
また、被験化合物はジメチルスルホキシドに溶解の後、ＲＰＭＩ１６４０培地により希釈して用い、最終のジメチルスルホキシド濃度は０．２５％以下となるよう調製した。
【０１２２】
【数４】
【表８】
実験例１１：血管新生阻害作用
血管新生阻害作用は血管内皮細胞による管腔形成抑制作用を指標として評価した。具体的には、正常ヒトさい帯血管内皮細胞（倉敷紡績株式会社）をＥ−ＧＭＵＶ培地に５．５×１０4個／ｍｌとなるように懸濁し、その４００μｌをマトリゲルプレート（ＥＨＳ sarcoma由来の再構成基底膜、コラボレイティブ社）上に添加した。その後、被験化合物（１ｍＭ溶液）を４μｌ添加し、３７℃、５％炭酸ガス下で１８時間培養した。培養終了後、一定面積当たりの管腔数を顕微鏡下にて計測した。管腔数は管腔形成を阻害することにより増大するため、被験化合物の評価には、この管腔数をコントロールと比較することにより行った。その結果を第９表に示す。
【０１２５】
【表９】
実験例１２：血管平滑筋細胞増殖抑制作用
ラット大動脈からの平滑筋細胞（ＳＭＣ：smooth muscle cell） の分離および培養はＲｏｓｓのｅｘｐｌａｎｔ法（Ross, R. and Glomset, J. A., N. Engl. J. Med., 295, 369-420, 1976）により行った。雄性ウイスターラット（１０週齢）を頸動脈切断により屠殺後、胸部大動脈を摘出した。外膜周囲の脂肪組織の除去および内膜剥離操作を行った後、細断し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）含有ＤＭＥＭ培地中、３７℃、５％炭酸ガス下で培養した。７日後、ｏｕｔ−ｇｒｏｗｔｈした細胞をトリプシン処理により剥離し、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ：phosphate-buffered saline）で洗浄した後、８０ｃｍ2の培養フラスコ中、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地を用いて培養した。培養２継代目の細胞を１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地に５×１０4個／ｍｌとなるように懸濁した後、９６穴ウェルコラーゲンコートプレートの１穴あたり１００μｌを分注し、３７℃、５％炭酸ガスの条件下で１日培養した。被験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に適宜希釈し、９６穴ウェルプレートに加えた。培地中におけるＤＭＳＯの濃度は１％になるようにした。４８時間後にＭＴＴ溶液（５ｍｇ／ｍｌ）を１０μｌ加え、さらに４時間後、１０％ドデシル硫酸ナトリウム−０．０１規定塩酸を５０μｌ加え、翌日、イムノリーダーで５７０ｎｍの吸光度を測定した。被験化合物のＳＭＣ増殖抑制作用は下記式から抑制率を算出した。その結果を第１０表に示す。
【０１２７】
【数５】
【表１０】
実験例１３：急性毒性
ｄｄＹ系マウスに化合物109.2HCl、化合物143.2HCl.H2O をそれぞれ腹腔内投与して５日間観察したところ、３０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与で死亡例は見られなかった。
【０１３０】
【発明の効果】
上記製剤処方例および薬理実験より、一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の化合物は強いＲｈｏキナーゼ阻害作用を有する。また、これらのＲｈｏキナーゼ阻害剤は血管弛緩作用、気管弛緩作用、末梢血流量増加作用、細胞接着誘導抑制作用、腫瘍細胞転移抑制作用、骨吸収抑制作用、マウス同種ＭＬＲ抑制活性、腫瘍細胞増殖抑制作用、血管新生阻害作用、血管平滑筋細胞増殖抑制作用およびその他の諸作用を有することから、医薬として、特に、高血圧症治療薬、狭心症治療薬、脳血管攣縮抑制薬、喘息治療薬、末梢循環障害治療薬、早産予防薬、動脈硬化症治療薬、抗癌薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、自己免疫疾患治療薬、抗ＡＩＤＳ薬、避妊薬、消化管感染予防薬、骨粗鬆症治療薬、網膜症治療薬、脳機能改善薬として有用である。
また、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤は強いＲｈｏキナーゼ阻害活性を有することからＲｈｏおよびＲｈｏキナーゼに関与する研究の試薬やこれらの関与する疾患の診断薬としても有用である。
本出願は、日本で出願された平成８年特許願第２１２４０９号を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
Claims (3)
- 一般式（Ｉ）
または、Ｒ6とＲ7は結合して環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。）を示す。
Ｒ1は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示す。
または、ＲとＲ1は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。
Ｒ2は水素またはアルキルを示す。
Ｒ3，Ｒ4は同一または異なって水素、アルキル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、シアノ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アラルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルまたはアジドを示す。
Ａは式
Ｒｂは水素、アルキル、アラルキル、アミノアルキルまたはモノ・ジアルキルアミノアルキルを示す。
Ｒｃは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有する、抗癌薬。 - 一般式（Ｉ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有する免疫抑制薬。
- 一般式（Ｉ）の化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有する骨粗鬆症治療薬。
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