JP7481329B2 - Sarm1阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる2018年6月7日提出の米国仮出願番号第62/682,054号の利益を請求する。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる配列表を含む。このASCIIコピーは、2019年6月6日に作成され、2012800-0024_SL.txtと命名され、13,851バイトのサイズである。
本開示は、特に、神経変性を治療し、および/または予防するために(例えば、軸索変性を減少させるために)有用な技術を提供する。ある実施態様において、SARM1を阻害する技術が提供される。
[式中、
R1は、-CN、-NO2、-C(O)R、-S(O)2R、-CON(R)2、-S(O)2N(R)2、および-CO2Rから選択され;
R2は、-Rであり;
R3は、-(CH2)0-2Cyであるか、あるいは:
R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Cyに縮合された4~7員飽和または部分不飽和環、あるいは-Cyで置換された4~7員飽和または部分不飽和環を形成し;
Cyは、フェニル;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロアリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリール環;ならびに8~10員二環式アリール環から選択されるものであって、各フェニル、ヘテロアリールおよびアリール環は、0~4個のRxで置換され;
各Rxは、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-CO2R、-CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)C(O)R、および適宜置換されていてもよいC1-6脂肪族から選択され;
R4は、-Rであり;ならびに
各Rは、独立して、水素または適宜置換されていてもよいC1-6脂肪族であるか、あるいは:
Rが2つの場合、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する]
で示される構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
[式中、
R1は、-CN、-NO2、-C(O)R、-S(O)2R、-CON(R)2、-S(O)2N(R)2、-CO2R、-C(=NR)N(R)2、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される2~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環から選択され;
R2は、-Rであり;
R3は、-(CH2)0-2Cyであるか、あるいは
R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、-Cyに縮合された4~7員飽和または部分不飽和環、あるいは-Cyで置換された4~7員飽和または部分不飽和環を形成し;
Cyは、フェニル、3~7員の飽和または部分不飽和炭素環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロアリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリール環;ならびに8~10員二環式アリール環から選択されるものであって、各フェニル、炭素環、ヘテロアリールおよびアリール環は、0~4個のRxで置換され;
各Rxは、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-CO2R、-CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)C(O)R、適宜置換されていてもよいC1-6脂肪族基;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する適宜置換されていてもよい5または6員の飽和または部分不飽和ヘテロ環;ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する適宜置換されていてもよい8~10員ヘテロアリール環から選択され;
R4は、-Rであり;ならびに
各Rは、独立して、水素、適宜置換されていてもよいC1-6脂肪族、適宜置換されていてもよいフェニル、および適宜置換されていてもよい3~7員飽和または部分不飽和炭素環であるか、あるいは
Rが2つの場合、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する]
で示される構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
脂肪族:用語「脂肪族」は、分子の残りに対して1つの結合点を有する、完全に飽和されているか、または1つもしくはそれ以上の不飽和単位を含む、直鎖(すなわち、分岐していない)もしくは分岐、置換または無置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和されているか、または1つもしくはそれ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素(本明細書では、「炭素環」または「シクロ脂肪族」ともいう)を意味する。特に断りがなければ、脂肪族基は、1~6個の脂肪族炭素原子を含む。ある実施態様において、脂肪族基は、は、1~5個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施態様において、脂肪族基は、1~4個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施態様において、脂肪族基は、1~3個の脂肪族炭素原子を含み、なお他の実施態様において、脂肪族基は、1~2個の脂肪族炭素原子を含む。ある実施態様において、「シクロ脂肪族」(または「炭素環」)は、分子の残りに対して1つの結合点を有する、完全に飽和されているか、または1つまたはそれ以上の不飽和単位を含むが芳香族ではない、単環式C3~C8炭化水素または二環式C7-C10炭化水素を意味する。適する脂肪族基には、以下に限定されないが、直鎖もしくは分岐、置換または無置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基、これらのハイブリッドが含まれる。
プログラム化された軸索変性およびSARM1
軸索変性は、例えば、以下に限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、多発性硬化症、糖尿病性末梢神経障害、化学療法剤誘発末梢神経障害、遺伝性神経障害、外傷性脳障害、および/または緑内障等の神経疾患の主な病理学的特徴である。損傷されるか、または病的な軸索は、ウォラー変性として知られる、アポトーシスのような従来の細胞死経路とは異なる内在的な自己破壊プログラムを介して排除される(Gerdts, J., et al., Neuron, 2016, 89, 449-460;Whitmore, A.V. et al., Cell Death Differ., 2003, 10, 260-261)。ウォラー変性において、末梢神経は、傷害に対して末梢側の軸索部分の選択的な分解を経る一方で、傷害に近接する側の軸索部分および細胞体は、無傷のまま残る。この変性は、傷害の約8~24時間後に、まず、ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼ(NMNAT)の枯渇、続いてニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)の喪失、アデノシン三リン酸(ATP)の喪失、ニューロフィラメントタンパク質の分解、最終的に軸索変性を生じることによって特徴付けられる(Gerdts, J., et al., Neuron, 2016, 89, 449-460)。
ある実施態様において、本開示は、式I:
[式中、
R1は、-CN、-NO2、-C(O)R、-S(O)2R、-CON(R)2、-S(O)2N(R)2、および-CO2Rから選択され;
R2は、-Rであり;
R3は、-(CH2)0-2Cyであるか、あるいは
R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Cyに縮合された4~7員飽和または部分不飽和環、あるいは-Cyで置換された4~7員飽和または部分不飽和環を形成し;
Cyは、フェニル;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロアリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリール環;ならびに8~10員二環式アリール環から選択されるものであって、各フェニル、ヘテロアリールおよびアリール環は、0~4個のRxで置換され;
各Rxは、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-CO2R、-CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)C(O)R、および適宜置換されていてもよいC1-6脂肪族から選択され;
R4は、-Rであり;ならびに
各Rは、独立して、水素または適宜置換されていてもよいC1-6脂肪族であるか、あるいは
Rが2つの場合、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
[式中、
R1は、-CN、-NO2、-C(O)R、-S(O)2R、-CON(R)2、-S(O)2N(R)2、-CO2R、-C(=NR)N(R)2、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される2~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環から選択され;
R2は、-Rであり;
R3は、-(CH2)0-2Cyであるか、あるいは
R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Cyに縮合された4~7員飽和または部分不飽和環、あるいは-Cyで置換された4~7員飽和または部分不飽和環を形成し;
Cyは、フェニル、3~7員の飽和または部分不飽和炭素環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロアリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリール環;ならびに8~10員二環式アリール環から選択されるものであって、各フェニル、炭素環、ヘテロアリールおよびアリール環は、0~4個のRxで置換され;
各Rxは、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-CO2R、-CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)C(O)R、適宜置換されていてもよいC1-6脂肪族基;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する適宜置換されていてもよい5または6員の飽和または部分不飽和ヘテロ環;ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する適宜置換されていてもよい8~10員ヘテロアリール環から選択され;
R4は、-Rであり;ならびに
各Rは、独立して、水素、適宜置換されていてもよいC1-6脂肪族、適宜置換されていてもよいフェニル、または適宜置換されていてもよい3~7員の飽和または部分不飽和炭素環であるか、あるいは
Rが2つの場合、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する]
で示される構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
[式中、R2、R3、およびR4の各々は、上記で定義され、本明細書に記載されるとおりである]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
[式中、R2、R3、R4およびRの各々は、上記で定義され、本明細書に記載されるとおりである]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
[式中、R2、R3、R4およびRの各々は、上記で定義され、本明細書に記載されるとおりである]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、1つまたはそれ以上の式Iまたは式IIの化合物は、検出可能な部分に結合されて、ツール化合物を形成する。ある実施態様において、ツール化合物は、式Iまたは式IIの化合物、検出可能な部分、および前記検出可能な部分を式Iまたは式IIの化合物に結合する結合部分を含む。ある実施態様において、ツール化合物は、式Iまたは式IIの化合物、および検出可能な部分に結合し、または前記部分と反応することができる官能基を含む部分を含む。
[式中、R1、R2、およびR3の各々は、式IIについて上記で定義されるとおりであり、本明細書におけるクラスおよびサブクラスに記載され;Tは、二価の結合部分であり;ならびにRtは、検出可能な部分である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
式II:
[式中、
R1は、-CN、-NO2、-C(O)R、-S(O)2R、-CON(R)2、-S(O)2N(R)2、-CO2R、-C(=NR)N(R)2、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される2~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環から選択され;
R2は、-Rであり;
R3は、-(CH2)0-2-Cyであるか、あるいは
R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Cyに縮合された4~7員飽和または部分不飽和環、あるいは-Cyで置換された4~7員飽和または部分不飽和環を形成し;
Cyは、フェニル、3~7員の飽和または部分不飽和炭素環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロアリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリール環;ならびに8~10員二環式アリール環から選択されるものであって、各フェニル、炭素環、ヘテロアリールおよびアリール環は、0~4個のRxで置換され;
各Rxは、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-CO2R、-CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)C(O)R、適宜置換されていてもよいC1-6脂肪族基;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する適宜置換されていてもよい5または6員の飽和または部分不飽和ヘテロ環;ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する適宜置換されていてもよい8~10員ヘテロアリール環;
R4は、-Rであり;ならびに
各Rは、独立して、水素、適宜置換されていてもよいC1-6脂肪族、適宜置換されていてもよいフェニル、および適宜置換されていてもよい3~7員の飽和または部分不飽和炭素環であるか、あるいは
Rが2つの場合、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
式I:
[式中、
R1は、-CN、-NO2、-C(O)R、-S(O)2R、-CON(R)2、-S(O)2N(R)2、および-CO2Rから選択され;
R2は、-Rであり;
R3は、-(CH2)0-2Cyであるか、あるいは
R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Cyに縮合された4~7員飽和または部分不飽和環、あるいは-Cyで置換された4~7員飽和または部分不飽和環を形成し;
Cyは、フェニル;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロアリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリール環;ならびに8~10員二環式アリール環から選択されるものであって、各フェニル、ヘテロアリールおよびアリール環は、0~4個のRxで置換され;
各Rxは、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-CO2R、-CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)C(O)R、および適宜置換されていてもよいC1-6脂肪族から選択され;
R4は、-Rであり;
各Rは、独立して、水素または適宜置換されていてもよいC1-6脂肪族であるか、あるいは
Rが2つの場合、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
R2が、-Hである、実施態様1または実施態様2に記載の化合物。
R2が、-Rである、実施態様1または実施態様2に記載の化合物。
-Rが、C1-6脂肪族である、実施態様4に記載の化合物。
Rが、-C1-6アルキルである、実施態様5に記載の化合物。
Rが、-CH3である、実施態様6に記載の化合物。
R1が、-CNである、実施態様1~7のいずれか1つに記載の化合物。
R1が、-C(O)N(R)2である、実施態様1~7のいずれか1つに記載の化合物。
R1が、
R1が、-CO2Rである、実施態様1~7のいずれか1つに記載の化合物。
R1が、-NO2である、実施態様1~7のいずれか1つに記載の化合物。
R1が、-C(O)Rである、実施態様1~7のいずれか1つに記載の化合物。
R1が、-S(O)2Rである、実施態様1~7のいずれか1つに記載の化合物。
R1が、-S(O)2N(R)2である、実施態様1~7のいずれか1つに記載の化合物。
R1が、-C(=NR)C(R)2である、実施態様1~7のいずれか1つに記載の化合物。
R1が、
R1が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される2~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環である、実施態様1~7のいずれか1つに記載の化合物。
R1が、
R4が、-Hである、実施態様1~19のいずれか1つに記載の化合物。
R4が、-Rであって、-Rは、適宜置換されていてもよいC1-6脂肪族である、実施態様1~19のいずれか1つに記載の化合物。
Rが、-C1-6アルキルである、実施態様21に記載の化合物。
Rが、-CH3である、実施態様22に記載の化合物。
Rが、-CH2CH3である、実施態様22に記載の化合物。
Rが、-CH2CH2CH3である、実施態様22に記載の化合物。
Rが、-CH(CH3)2である、実施態様22に記載の化合物。
Rが、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(CH3)2OCH3、-CH(CH3)CH2OCH3、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2C(O)OH、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2CH2OCH3、
R3が、-Cyである、実施態様1~27のいずれか1つに記載の化合物。
R3が、-CH2Cyである、実施態様1~27のいずれか1つに記載の化合物。
-Cyが、フェニルである、実施態様28または実施態様29に記載の化合物。
-Cyが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロアリール環である、実施態様28または実施態様29に記載の化合物。
-Cyが、1~3個の窒素原子を有する6員ヘテロアリール環である、実施態様31に記載の化合物。
-Cyが、ピリジニルである、実施態様32に記載の化合物。
-Cyが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリール環である、実施態様28または実施態様29に記載の化合物。
-Cyが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する10員二環式ヘテロアリール環である、実施態様34に記載の化合物。
-Cyが、1個の窒素原子を有する10員二環式ヘテロアリール環である、実施態様35に記載の化合物。
-Cyが、キノリニルである、実施態様36に記載の化合物。
-Cyが、8~10員二環式アリール環である、実施態様28または実施態様29に記載の化合物。
-Cyが、10員二環式アリール環である、実施態様38に記載の化合物。
-Cyが、1-ナフチルである、実施態様39に記載の化合物。
-Cyが、2-ナフチルである、実施態様39に記載の化合物。
-Cyが、
-Cyが、
Rxが、ハロゲンである、実施態様28~43のいずれか1つに記載の化合物。
Rxが、クロロである、実施態様44に記載の化合物。
Rxが、フルオロである、実施態様44に記載の化合物。
Rxが、適宜置換されていてもよい-C1-6脂肪族である、実施態様28~43のいずれか1つに記載の化合物。
Rxが、-C1-6アルキルである、実施態様47に記載の化合物。
Rxが、-CH3である、実施態様48に記載の化合物。
Rxが、-CH(CH3)2である、実施態様48に記載の化合物。
Rxが、ハロゲンで適宜置換されていてもよい-C1-6脂肪族である、実施態様47に記載の化合物。
Rxが、-CF3である、実施態様51に記載の化合物。
Rxが、-ORである、実施態様28~43のいずれか1つに記載の化合物。
Rが、適宜置換されていてもよい-C1-6脂肪族である、実施態様53に記載の化合物。
Rが、-C1-6アルキルである、実施態様54に記載の化合物。
Rが、-CH3である、実施態様55に記載の化合物。
Rが、ハロゲンで適宜置換されていてもよい-C1-6脂肪族である、実施態様54に記載の化合物。
Rが、-CF3である、実施態様57に記載の化合物。
Rxが、-SRである、実施態様28~43のいずれか1つに記載の化合物。
-Rが、適宜置換されていてもよい-C1-6脂肪族である、実施態様59に記載の化合物。
-Rが、-C1-6アルキルである、実施態様60に記載の化合物。
-Rが、-CH3である、実施態様61に記載の化合物。
-Rxが、-SO2Rである、実施態様28~43のいずれか1つに記載の化合物。
Rが、-C1-6アルキルである、実施態様63に記載の化合物。
Rが、-CH3である、実施態様64に記載の化合物。
R1が、-CNおよび-CONH2から選択され、ならびに
R2が、-Hおよび-CH3から選択される、実施態様1または実施態様2に記載の化合物。
R1が、-CNおよび-CONH2から選択され、
R2が、-Hおよび-CH3から選択され、
R3が、-Cyであり;ならびに
-Cyが、
R1が、-CNであり;ならびに
R2が、-Hである、実施態様67に記載の化合物。
R1が、-CONH2であり;ならびに
R2が、-Hである、実施態様67に記載の化合物。
式Iまたは式IIの化合物は、下記のスキームIaおよびIbで示されるように製造されうる。
スキームIa:
スキームIb:
ある実施態様において、式Iまたは式IIの化合物は、1つまたはそれ以上の他の構成成分と、例えば、組み合わせた(例えば、混合した)組成物中で提供されてもよい。
特に、本開示は、本明細書に記載される化合物および/または組成物の同定および/または特徴付けのための様々な技術を提供する。例えば、本開示は、SARM1阻害活性、特に、SARM1阻害活性を評価するための様々なアッセイを提供する。
ある実施態様において、SARM1阻害剤を同定する方法は、a)i)SARM1の変異体または断片、ii)NAD+、およびiii)候補阻害剤を含む混合物を供し(前記変異体または断片は、構成的活性を有する);b)前記混合物をインキュベートし;c)前記インキュベートさせた後に前記混合物中のNAD+を定量化し;次いでd)NAD+量が、前記候補阻害剤を含まないコントロール混合物のものより高い場合、候補阻害剤化合物を阻害剤として同定することを含む。
ある実施態様において、提供されるSARM1阻害剤の有効性は、例えば、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる2018年3月29日に公開されたWO2018/057989に記載のアッセイに従って決定することができる。ある実施態様において、提供されるSARM1阻害剤は、SARM1またはその断片を含む溶液で用いることができる。ある実施態様において、提供されるSARM1阻害剤は、インビトロ系で用いることができる。ある実施態様において、提供されるSARM1阻害剤は、インビボで用いることができる。ある実施態様において、提供されるSARM1阻害剤は、患者に用いることができる。ある実施態様において、SARM1阻害剤は、エピトープタグで標識されたSARM1またはその断片と混合することができる。ある実施態様において、結合したSARM1阻害剤の量は、結合していないSARM1阻害剤の量と比較して、SARM1阻害剤に対する親和性を生じることができる。
ある実施態様において、SARM1-TIRドメインは、例えば、精製において有用でありうる様々なタンパク質、またはエピトープ、タグを用いて操作することができる。ある実施態様において、本開示はまた、ニコチンアミドリボシドキナーゼ1(NRK1)で形質転換させたHEK293T細胞を含むNRK1-HEK293T細胞株を提供する。ある実施態様において、HEK293T細胞は、ニコチンアミドリボシドキナーゼ1(NRK1)をコードするDNA配列で形質転換されるか、またはトランスフェクトされる。ある実施態様において、NRK1をコードするDNAは、ゲノムまたはcDNAでありうる。ある実施態様において、HEK293T細胞は、宿主細胞に外因性である供給源に由来するNRK1をコードするDNAで安定的または一過的にトランスフェクトされる。ある実施態様において、HEK293T細胞は、NRK1をコードするDNAで安定的に、または一過的にトランスフェクトされ、前記細胞は、コントロール細胞と比較してNRK1を高いレベルで発現する。ある実施態様において、NRK1をコードするDNAは、1つまたはそれ以上の外因性調節DNA配列、例えば、プロモーター、エンハンサーまたはそれらの組み合わせ等の制御下にある。ある実施態様において、NRK1をコードするDNA配列および調節配列の組み合わせは、天然に存在しない組み合わせである。ある実施態様において、NRK1をコードするDNA(ゲノムまたはcDNAのいずれか)には、FCIV発現ベクター等の発現ベクターが含まれる。ある実施態様において、NRK1をコードするDNAは、脊椎動物または無脊椎動物、例えば、以下に限定されないが、ヒト、マウス、ゼブラフィッシュまたはショウジョウバエからのゲノムDNAまたはcDNAに由来する。ある態様において、前記NRK1 DNAは、ヒトNRK1 DNAである。
本開示は、例えば、本明細書に記載される活性および/または特徴により、本明細書に記載される化合物および/または組成物の様々な用途と適用を提供する。ある実施態様において、このような用途には、治療および/または診断用途が含まれうる。あるいは、ある実施態様において、このような用途には、研究、製造、および/または他の技術的用途が含まれうる。
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および/または組成物は、1つまたはそれ以上の疾患、障害または病気に罹っている対象に投与されうる。
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および/または組成物は、本明細書に記載される疾患、障害または病気に罹っているか、または罹りやすい対象に投与され、ある実施態様において、このような疾患、障害または病気は、軸索変性に特徴付けられるもの、例えば、本明細書に記載の疾患の1つである。
当業者は、ある実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物または計画の投与に含まれるか、および/または前記投与によって送達される特定の化合物の正確な量が、医療従事者によって選択され得るものであり、異なる対象、例えば、対象の種、年齢、および総体的な状態、および/または特定の化合物または組成物の同定、その投与様式等のうちの1つまたはそれ以上を考慮することによって、異なりうることを理解する。あるいは、ある実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物または計画の投与に含まれるか、および/または前記投与によって送達される特定の化合物の量は、関連する患者集団(例えば、全ての患者、特定の年齢もしくは疾患ステージまたは特定のバイオマーカーを発現する全ての患者等)に対して標準化されてもよい。
実施例で供される記載を含む本教示は、特許請求の範囲の範囲を限定することを意図するものではない。特に過去形で示されていない限り、実施例の記載は、実験が実際に行われたことを示すことを意図していない。下記の非限定的な例は、本教示をさらに示すために提供される。当業者は、本開示を考慮して、多くの変更が開示される具体的な実施態様でなすことができ、本教示の精神と範囲から逸脱することなく類似または同様の結果をさらに得ることができる。
本明細書に記載の方法および組成物は、当業者に周知の研究室の技術を用い、研究室マニュアル、例えば、Sambrook, J., et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 2001; Methods In Molecular Biology, ed. Richard, Humana Press, NJ, 1995; Spector, D. L. et al., Cells: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1998; and Harlow, E., Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1999において見出すことができる。薬および投薬計画の投与方法は、標準的な参考教科書、例えば、Remington: the Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995);Hardman, J.G., et al., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition, McGraw-Hill, 1996;およびRowe, R.C., et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fourth Edition, Pharmaceutical Press, 2003によって供される方法を用いて、薬理学の標準的な原理に従って決定することができる。
LCMS法:
ESI+/-イオンモード100~1000Da
カラム:XBridge C18、50x4.6mm、3.5um
温度:40℃
グラジエント:
ESI+/-イオンモード150~850Da
カラム:Phenomenex Kinetix-XB C18、パート番号00D-4498-AN、2.1x100mm、1.7um
温度:40℃
グラジエント:
表1.
この実施例は、SARM1が介在するNAD+切断を阻害する式Iまたは式IIの化合物の効果を測定するために、SAM-TIR NADアーゼ活性のアッセイおよびこのアッセイの使用を記載する。このアッセイは、SARM1活性を阻害する式Iまたは式IIの化合物の効果を特徴付けし、各化合物のIC50値を算出するために最適化する。このアッセイは、SAMおよびTIRドメインを含むSARM1分子の断片を利用する。本明細書で示されるように、自己阻害N末端ドメインのないこの断片の発現がNAD+を切断する常時活性型酵素を作り出す。
NRK1-HEK293T細胞は、NAD+生合成前駆体ニコチンアミドリボシド(NR)をNAD+の即時前駆体NMNに変換する酵素であるヒトニコチンアミドリボシドキナーゼ1(NRK1)を発現するFCIV発現ベクターを用いて安定的にトランスフェクトさせた細胞株を意味する。NRが供されると、この細胞株は、SARM1 SAM-TIRを発現する場合、細胞内NAD+レベルを増加し、細胞生存率を維持する。図2は、NRが供給されたNRK1-HEK293T安定株が、SARM1-TIR発現により高いNAD+レベルを維持することを示す。データは、3回の独立したトランスフェクション実験からの3回の独立したNAD+測定から作成し、同時にトランスフェクトしていない実験からのデータで標準化した。データは、平均±SEM;エラーバー:SEM;***P<0.001 両側スチューデントt検定として示す。
gtcgacggatcgggagatctcccgatcccctatggtgcactctcagtacaatctgctctgatgccgcatagttaagccagtatctgctccctgcttgtgtgttggaggtcgctgagtagtgcgcgagcaaaatttaagctacaacaaggcaaggcttgaccgacaattgcatgaagaatctgcttagggttaggcgttttgcgctgcttcgcgatgtacgggccagatatacgcgttgacattgattattgactagttattaatagtaatcaattacggggtcattagttcatagcccatatatggagttccgcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtgatgcggttttggcagtacatcaatgggcgtggatagcggtttgactcacggggatttccaagtctccaccccattgacgtcaatgggagtttgttttggcaccaaaatcaacgggactttccaaaatgtcgtaacaactccgccccattgacgcaaatgggcggtaggcgtgtacggtgggaggtctatataagcagcgcgttttgcctgtactgggtctctctggttagaccagatctgagcctgggagctctctggctaactagggaacccactgcttaagcctcaataaagcttgccttgagtgcttcaagtagtgtgtgcccgtctgttgtgtgactctggtaactagagatccctcagacccttttagtcagtgtggaaaatctctagcagtggcgcccgaacagggacttgaaagcgaaagggaaaccagaggagctctctcgacgcaggactcggcttgctgaagcgcgcacggcaagaggcgaggggcggcgactggtgagtacgccaaaaattttgactagcggaggctagaaggagagagatgggtgcgagagcgtcagtattaagcgggggagaattagatcgcgatgggaaaaaattcggttaaggccagggggaaagaaaaaatataaattaaaacatatagtatgggcaagcagggagctagaacgattcgcagttaatcctggcctgttagaaacatcagaaggctgtagacaaatactgggacagctacaaccatcccttcagacaggatcagaagaacttagatcattatataatacagtagcaaccctctattgtgtgcatcaaaggatagagataaaagacaccaaggaagctttagacaagatagaggaagagcaaaacaaaagtaagaccaccgcacagcaagcggccgctgatcttcagacctggaggaggagatatgagggacaattggagaagtgaattatataaatataaagtagtaaaaattgaaccattaggagtagcacccaccaaggcaaagagaagagtggtgcagagagaaaaaagagcagtgggaataggagctttgttccttgggttcttgggagcagcaggaagcactatgggcgcagcgtcaatgacgctgacggtacaggccagacaattattgtctggtatagtgcagcagcagaacaatttgctgagggctattgaggcgcaacagcatctgttgcaactcacagtctggggcatcaagcagctccaggcaagaatcctggctgtggaaagatacctaaaggatcaacagctcctggggatttggggttgctctggaaaactcatttgcaccactgctgtgccttggaatgctagttggagtaataaatctctggaacagatttggaatcacacgacctggatggagtgggacagagaaattaacaattacacaagcttaatacactccttaattgaagaatcgcaaaaccagcaagaaaagaatgaacaagaattattggaattagataaatgggcaagtttgtggaattggtttaacataacaaattggctgtggtatataaaattattcataatgatagtaggaggcttggtaggtttaagaatagtttttgctgtactttctatagtgaatagagttaggcagggatattcaccattatcgtttcagacccacctcccaaccccgaggggacccgacaggcccgaaggaatagaagaagaaggtggagagagagacagagacagatccattcgattagtgaacggatcggcactgcgtgcgccaattctgcagacaaatggcagtattcatccacaattttaaaagaaaaggggggattggggggtacagtgcaggggaaagaatagtagacataatagcaacagacatacaaactaaagaattacaaaaacaaattacaaaaattcaaaattttcgggtttattacagggacagcagagatccagtttggttaattaagggtgcagcggcctccgcgccgggttttggcgcctcccgcgggcgcccccctcctcacggcgagcgctgccacgtcagacgaagggcgcaggagcgttcctgatccttccgcccggacgctcaggacagcggcccgctgctcataagactcggccttagaaccccagtatcagcagaaggacattttaggacgggacttgggtgactctagggcactggttttctttccagagagcggaacaggcgaggaaaagtagtcccttctcggcgattctgcggagggatctccgtggggcggtgaacgccgatgattatataaggacgcgccgggtgtggcacagctagttccgtcgcagccgggatttgggtcgcggttcttgtttgtggatcgctgtgatcgtcacttggtgagttgcgggctgctgggctggccggggctttcgtggccgccgggccgctcggtgggacggaagcgtgtggagagaccgccaagggctgtagtctgggtccgcgagcaaggttgccctgaactgggggttggggggagcgcacaaaatggcggctgttcccgagtcttgaatggaagacgcttgtaaggcgggctgtgaggtcgttgaaacaaggtggggggcatggtgggcggcaagaacccaaggtcttgaggccttcgctaatgcgggaaagctcttattcgggtgagatgggctggggcaccatctggggaccctgacgtgaagtttgtcactgactggagaactcgggtttgtcgtctggttgcgggggcggcagttatgcggtgccgttgggcagtgcacccgtacctttgggagcgcgcgcctcgtcgtgtcgtgacgtcacccgttctgttggcttataatgcagggtggggccacctgccggtaggtgtgcggtaggcttttctccgtcgcaggacgcagggttcgggcctagggtaggctctcctgaatcgacaggcgccggacctctggtgaggggagggataagtgaggcgtcagtttctttggtcggttttatgtacctatcttcttaagtagctgaagctccggttttgaactatgcgctcggggttggcgagtgtgttttgtgaagttttttaggcaccttttgaaatgtaatcatttgggtcaatatgtaattttcagtgttagactagtaaagcttctgcaggtcgactctagaaaattgtccgctaaattctggccgtttttggcttttttgttagacgaagcttgggctgcaggtcgactctagaggatccGGATCCGCCACCATGTCAgctTGGAGCCACCCACAATTCGAAAAAGGCGGTGGCTCAGGCGGTGGCTCAGGTGGCTCAGCTTGGAGCCACCCACAATTCGAAAAAGGCGGTGGCTCATCTGGCGGAGGTGGCGGTGGCTCATCTGGCGGAGGTGCTAGCgtgcccagctggaaggaggccgaggttcagacgtggctgcagcagatcggtttctccaagtactgcgagagcttccgggagcagcaggtggatggcgacctgcttctgcggctcacggaggaggaactccagaccgacctgggcatgaaatcgggcatcacccgcaagaggttctttagggagctcacggagctcaagaccttcgccaactattctacgtgcgaccgcagcaacctggcggactggctgggcagcctggacccgcgcttccgccagtacacctacggcctggtcagctgcggcctggaccgctccctgctgcaccgcgtgtctgagcagcagctgctggaagactgcggcatccacctgggcgtgcaccgcgcccgcatcctcacggcggccagagaaatgctacactccccgctgccctgtactggtggcaaacccagtggggacactccagatgtcttcatcagctaccgccggaactcaggttcccagctggccagtctcctgaaggtgcacctgcagctgcatggcttcagtgtcttcattgatgtggagaagctggaagcaggcaagttcgaggacaaactcatccagagtgtcatgggtgcccgcaactttgtgttggtgctatcacctggagcactggacaagtgcatgcaagaccatgactgcaaggattgggtgcataaggagattgtgactgctttaagctgcggcaagaacattgtgcccatcattgatggcttcgagtggcctgagccccaggtcctgcctgaggacatgcaggctgtgcttactttcaacggtatcaagtggtcccacgaataccaggaggccaccattgagaagatcatccgcttcctgcagggccgctcctcccgggactcatctgcaggctctgacaccagtttggagggtgctgcacccatgggtccaacctaaactctagaattcgatatcaagcttatcgataatcaacctctggattacaaaatttgtgaaagattgactggtattcttaactatgttgctccttttacgctatgtggatacgctgctttaatgcctttgtatcatgctattgcttcccgtatggctttcattttctcctccttgtataaatcctggttgctgtctctttatgaggagttgtggcccgttgtcaggcaacgtggcgtggtgtgcactgtgtttgctgacgcaacccccactggttggggcattgccaccacctgtcagctcctttccgggactttcgctttccccctccctattgccacggcggaactcatcgccgcctgccttgcccgctgctggacaggggctcggctgttgggcactgacaattccgtggtgttgtcggggaaatcatcgtcctttccttggctgctcgcctgtgttgccacctggattctgcgcgggacgtccttctgctacgtcccttcggccctcaatccagcggaccttccttcccgcggcctgctgccggctctgcggcctcttccgcgtcttcgccttcgccctcagacgagtcggatctccctttgggccgcctccccgcatcgataccgtcgacctcgagacctagaaaaacatggagcaatcacaagtagcaatacagcagctaccaatgctgattgtgcctggctagaagcacaagaggaggaggaggtgggttttccagtcacacctcaggtacctttaagaccaatgacttacaaggcagctgtagatcttagccactttttaaaagaaaaggggggactggaagggctaattcactcccaacgaagacaagatatccttgatctgtggatctaccacacacaaggctacttccctgattggcagaactacacaccagggccagggatcagatatccactgacctttggatggtgctacaagctagtaccagttgagcaagagaaggtagaagaagccaatgaaggagagaacacccgcttgttacaccctgtgagcctgcatgggatggatgacccggagagagaagtattagagtggaggtttgacagccgcctagcatttcatcacatggcccgagagctgcatccggactgtactgggtctctctggttagaccagatctgagcctgggagctctctggctaactagggaacccactgcttaagcctcaataaagcttgccttgagtgcttcaagtagtgtgtgcccgtctgttgtgtgactctggtaactagagatccctcagacccttttagtcagtgtggaaaatctctagcagggcccgtttaaacccgctgatcagcctcgactgtgccttctagttgccagccatctgttgtttgcccctcccccgtgccttccttgaccctggaaggtgccactcccactgtcctttcctaataaaatgaggaaattgcatcgcattgtctgagtaggtgtcattctattctggggggtggggtggggcaggacagcaagggggaggattgggaagacaatagcaggcatgctggggatgcggtgggctctatggcttctgaggcggaaagaaccagctggggctctagggggtatccccacgcgccctgtagcggcgcattaagcgcggcgggtgtggtggttacgcgcagcgtgaccgctacacttgccagcgccctagcgcccgctcctttcgctttcttcccttcctttctcgccacgttcgccggctttccccgtcaagctctaaatcgggggctccctttagggttccgatttagtgctttacggcacctcgaccccaaaaaacttgattagggtgatggttcacgtagtgggccatcgccctgatagacggtttttcgccctttgacgttggagtccacgttctttaatagtggactcttgttccaaactggaacaacactcaaccctatctcggtctattcttttgatttataagggattttgccgatttcggcctattggttaaaaaatgagctgatttaacaaaaatttaacgcgaattaattctgtggaatgtgtgtcagttagggtgtggaaagtccccaggctccccagcaggcagaagtatgcaaagcatgcatctcaattagtcagcaaccaggtgtggaaagtccccaggctccccagcaggcagaagtatgcaaagcatgcatctcaattagtcagcaaccatagtcccgcccctaactccgcccatcccgcccctaactccgcccagttccgcccattctccgccccatggctgactaattttttttatttatgcagaggccgaggccgcctctgcctctgagctattccagaagtagtgaggaggcttttttggaggcctaggcttttgcaaaaagctcccgggagcttgtatatccattttcggatctgatcagcacgtgttgacaattaatcatcggcatagtatatcggcatagtataatacgacaaggtgaggaactaaaccatggccaagttgaccagtgccgttccggtgctcaccgcgcgcgacgtcgccggagcggtcgagttctggaccgaccggctcgggttctcccgggacttcgtggaggacgacttcgccggtgtggtccgggacgacgtgaccctgttcatcagcgcggtccaggaccaggtggtgccggacaacaccctggcctgggtgtgggtgcgcggcctggacgagctgtacgccgagtggtcggaggtcgtgtccacgaacttccgggacgcctccgggccggccatgaccgagatcggcgagcagccgtgggggcgggagttcgccctgcgcgacccggccggcaactgcgtgcacttcgtggccgaggagcaggactgacacgtgctacgagatttcgattccaccgccgccttctatgaaaggttgggcttcggaatcgttttccgggacgccggctggatgatcctccagcgcggggatctcatgctggagttcttcgcccaccccaacttgtttattgcagcttataatggttacaaataaagcaatagcatcacaaatttcacaaataaagcatttttttcactgcattctagttgtggtttgtccaaactcatcaatgtatcttatcatgtctgtataccgtcgacctctagctagagcttggcgtaatcatggtcatagctgtttcctgtgtgaaattgttatccgctcacaattccacacaacatacgagccggaagcataaagtgtaaagcctggggtgcctaatgagtgagctaactcacattaattgcgttgcgctcactgcccgctttccagtcgggaaacctgtcgtgccagctgcattaatgaatcggccaacgcgcggggagaggcggtttgcgtattgggcgctcttccgcttcctcgctcactgactcgctgcgctcggtcgttcggctgcggcgagcggtatcagctcactcaaaggcggtaatacggttatccacagaatcaggggataacgcaggaaagaacatgtgagcaaaaggccagcaaaaggccaggaaccgtaaaaaggccgcgttgctggcgtttttccataggctccgcccccctgacgagcatcacaaaaatcgacgctcaagtcagaggtggcgaaacccgacaggactataaagataccaggcgtttccccctggaagctccctcgtgcgctctcctgttccgaccctgccgcttaccggatacctgtccgcctttctcccttcgggaagcgtggcgctttctcatagctcacgctgtaggtatctcagttcggtgtaggtcgttcgctccaagctgggctgtgtgcacgaaccccccgttcagcccgaccgctgcgccttatccggtaactatcgtcttgagtccaacccggtaagacacgacttatcgccactggcagcagccactggtaacaggattagcagagcgaggtatgtaggcggtgctacagagttcttgaagtggtggcctaactacggctacactagaagaacagtatttggtatctgcgctctgctgaagccagttaccttcggaaaaagagttggtagctcttgatccggcaaacaaaccaccgctggtagcggtggtttttttgtttgcaagcagcagattacgcgcagaaaaaaaggatctcaagaagatcctttgatcttttctacggggtctgacgctcagtggaacgaaaactcacgttaagggattttggtcatgagattatcaaaaaggatcttcacctagatccttttaaattaaaaatgaagttttaaatcaatctaaagtatatatgagtaaacttggtctgacagttaccaatgcttaatcagtgaggcacctatctcagcgatctgtctatttcgttcatccatagttgcctgactccccgtcgtgtagataactacgatacgggagggcttaccatctggccccagtgctgcaatgataccgcgagacccacgctcaccggctccagatttatcagcaataaaccagccagccggaagggccgagcgcagaagtggtcctgcaactttatccgcctccatccagtctattaattgttgccgggaagctagagtaagtagttcgccagttaatagtttgcgcaacgttgttgccattgctacaggcatcgtggtgtcacgctcgtcgtttggtatggcttcattcagctccggttcccaacgatcaaggcgagttacatgatcccccatgttgtgcaaaaaagcggttagctccttcggtcctccgatcgttgtcagaagtaagttggccgcagtgttatcactcatggttatggcagcactgcataattctcttactgtcatgccatccgtaagatgcttttctgtgactggtgagtactcaaccaagtcattctgagaatagtgtatgcggcgaccgagttgctcttgcccggcgtcaatacgggataataccgcgccacatagcagaactttaaaagtgctcatcattggaaaacgttcttcggggcgaaaactctcaaggatcttaccgctgttgagatccagttcgatgtaacccactcgtgcacccaactgatcttcagcatcttttactttcaccagcgtttctgggtgagcaaaaacaggaaggcaaaatgccgcaaaaaagggaataagggcgacacggaaatgttgaatactcatactcttcctttttcaatattattgaagcatttatcagggttattg
tctcatgagcggatacatatttgaatgtatttagaaaaataaacaaataggggttccgcgcacatttccccgaaaagtgccacctgac (配列番号1)
酵素アッセイは、20μLの最終アッセイ体積でダルベッコPBS緩衝液中において384ウェルのポリプロピレンプレートで行った。5μg/mLの最終濃度を有するSAM-TIR溶解物を、各化合物の1% DMSO最終アッセイ濃度で室温において2時間にわたり予めインキュベートした。該反応は、NAD+の5μMの最終アッセイ濃度を基質として加えることにより開始した。室温で2時間インキュベーション後、該反応を、アセトニトリル中の7.5% トリクロロ酢酸の40μLの停止溶液で停止させた。前記NAD+およびADPR濃度を、API4000トリプル四重極質量分光計(AB Sciex,マサチューセッツ州、フラミンガム)を用いてRapidFireハイスループット質量分析システム(Agilent Technologies,カリフォルニア州、サンタクララ)により分析した。
表2
この実施例は、式Iまたは式IIの化合物を特徴付けるために用いたインビトロ軸索変性アッセイを示す。このアッセイは、マウス後根神経節(DRG)の小滴培養(drop culture)において軸索変性を阻害する式Iまたは式IIの化合物の効果を試験するために用いる。
表3
なお、本発明は以下の態様を含みうる。
[1]式II:
[式中、
R 1 は、-CN、-NO 2 、-C(O)R、-S(O) 2 R、-CON(R) 2 、-S(O) 2 N(R) 2 、-CO 2 R、-C(=NR)N(R) 2 、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される2~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環から選択され;
R 2 は、-Rであり;
R 3 は、-(CH 2 ) 0-2 Cyであるか、あるいは
R 2 およびR 3 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Cyに縮合された4~7員飽和または部分不飽和環、あるいは-Cyで置換された4~7員飽和または部分不飽和環を形成し;
Cyは、フェニル、3~7員の飽和または部分不飽和炭素環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロアリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリール環;ならびに8~10員二環式アリール環から選択されるものであって、各フェニル、炭素環、ヘテロアリールおよびアリール環は、0~4個のR x で置換され;
各R x は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR、-SR、-N(R) 2 、-SO 2 R、-SO 2 N(R) 2 、-CO 2 R、-CON(R) 2 、-N(R)SO 2 R、-N(R)C(O)R、適宜置換されていてもよいC 1-6 脂肪族基;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する適宜置換されていてもよい5または6員飽和または部分不飽和ヘテロ環;ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する適宜置換されていてもよい8~10員ヘテロアリール環から選択され;
R 4 は、-Rであり;ならびに
各Rは、独立して、水素、適宜置換されていてもよいC 1-6 脂肪族、適宜置換されていてもよいフェニル、あるいは適宜置換されていてもよい3~7員の飽和または部分不飽和炭素環であるか、あるいは:
Rが2つの場合、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
[2]式I:
[式中、
R 1 は、-CN、-NO 2 、-C(O)R、-S(O) 2 R、-CON(R) 2 、-S(O) 2 N(R) 2 、および-CO 2 Rから選択され;
R 2 は、-Rであり;
R 3 は、-(CH 2 ) 0-2 Cyであるか、または
R 2 およびR 3 は、それらが結合している窒素と一緒になって、Cyに縮合された4~7員飽和または部分不飽和環、あるいは-Cyで置換された4~7員飽和または部分不飽和環を形成し;
Cyは、フェニル;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロアリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリール環;ならびに8~10員二環式アリール環から選択されるものであって、各フェニル、ヘテロアリールおよびアリール環は、0~4個の-R x で置換され;
各-R x は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR、-SR、-N(R) 2 、-SO 2 R、-SO 2 N(R) 2 、-CO 2 R、-CON(R) 2 、-N(R)SO 2 R、-N(R)C(O)R、および適宜置換されていてもよいC 1-6 脂肪族から選択され;
R 4 は、-Rであり;
各Rは、独立して、水素または適宜置換されていてもよいC 1-6 脂肪族であるか;あるいは
Rが2つの場合、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する]
で示される、上記[1]に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
[3]R 1 が、-CN、-CON(R) 2 、および-C(=NR)N(R) 2 から選択され、ならびに
R 2 が、-Hおよび-CH 3 から選択される、上記[1]に記載の化合物。
[4]R 1 が、-CN、-CON(R) 2 、および-C(=NR)N(R) 2 から選択され、
R 2 が、-Hおよび-CH 3 から選択され、
R 3 が、-Cyであり;ならびに
-Cyが、
[5]R 1 が、-CNであり、ならびに
R 2 が、-Hである、上記[4]に記載の化合物。
[6]R 1 が、-CONH 2 であり、ならびに
R 2 が、-Hである、上記[4]に記載の化合物。
[7](i)軸索変性によって特徴付けられる病気に罹っているか、または(ii)軸索変性によって特徴付けられる病気を発症するリスクを有する対象に投与する工程を含む、方法。
[8]軸索変性を治療するためか、または予防するための方法であって、上記[1]~[6]のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする方法。
[9]SARM1を阻害するための方法であって、生物学的試料を上記[1]~[6]のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
[10]SARM1が、SARM1のシステイン残基を共有結合で改変させることによって阻害される、上記[9]に記載の方法。
[11]SARM1のシステイン残基が、Cys635である、上記[10]に記載の方法。
[12]SARM1のシステイン残基が、Cys629である、上記[10]に記載の方法。
[13]SARM1のシステイン残基が、Cys649である、上記[10]に記載の方法。
Claims (11)
- 軸索変性の治療または予防に用いられる医薬組成物であって、
式II:
R1は、-CN、-NO2、-C(O)R、-S(O)2R、-CON(R)2、-S(O)2N(R)2、-CO2R、-C(=NR)N(R)2、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される2~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環から選択され;
R2は、-Rであり;
R3は、-(CH2)0-2Cyであるか、あるいは
R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Cyに縮合された4~7員飽和または部分不飽和環、あるいは-Cyで置換された4~7員飽和または部分不飽和環を形成し;
Cyは、フェニル、3~7員の飽和または部分不飽和炭素環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロアリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリール環;ならびに8~10員二環式アリール環から選択されるものであって、各フェニル、炭素環、ヘテロアリールおよびアリール環は、0~4個のRxで置換され;
各Rxは、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-CO2R、-CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)C(O)R、適宜置換されていてもよいC1-6脂肪族基;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する適宜置換されていてもよい5または6員飽和または部分不飽和ヘテロ環;ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する適宜置換されていてもよい8~10員ヘテロアリール環から選択され;
R4は、-Rであり;ならびに
各Rは、独立して、水素、適宜置換されていてもよいC1-6脂肪族、あるいは適宜置換されていてもよい3~7員の飽和または部分不飽和炭素環であるか、あるいは:
-CON(R) 2 、-S(O) 2 N(R) 2 、-C(=NR)N(R) 2 、-N(R) 2 、および-SO 2 N(R) 2 の「(R) 2 」として示される2つのRは、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含み、
以下の化合物:
- SARM1を阻害するための方法に用いられる、医薬組成物であって、
式II:
R1は、-CN、-NO2、-C(O)R、-S(O)2R、-CON(R)2、-S(O)2N(R)2、-CO2R、-C(=NR)N(R)2、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される2~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環から選択され;
R2は、-Rであり;
R3は、-(CH2)0-2Cyであるか、あるいは
R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Cyに縮合された4~7員飽和または部分不飽和環、あるいは-Cyで置換された4~7員飽和または部分不飽和環を形成し;
Cyは、フェニル、3~7員の飽和または部分不飽和炭素環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロアリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリール環;ならびに8~10員二環式アリール環から選択されるものであって、各フェニル、炭素環、ヘテロアリールおよびアリール環は、0~4個のRxで置換され;
各Rxは、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-CO2R、-CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)C(O)R、適宜置換されていてもよいC1-6脂肪族基;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する適宜置換されていてもよい5または6員飽和または部分不飽和ヘテロ環;ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する適宜置換されていてもよい8~10員ヘテロアリール環から選択され;
R4は、-Rであり;ならびに
各Rは、独立して、水素、適宜置換されていてもよいC1-6脂肪族、あるいは適宜置換されていてもよい3~7員の飽和または部分不飽和炭素環であるか、あるいは:
-CON(R) 2 、-S(O) 2 N(R) 2 、-C(=NR)N(R) 2 、-N(R) 2 、および-SO 2 N(R) 2 の「(R) 2 」として示される2つのRは、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含み、
前記方法が、生物学的試料を前記医薬組成物と接触させることを含む、医薬組成物。 - SARM1が、SARM1のシステイン残基を共有結合で改変させることによって阻害される、請求項2に記載の医薬組成物。
- SARM1のシステイン残基が、Cys635である、請求項3に記載の医薬組成物。
- SARM1のシステイン残基が、Cys629である、請求項3に記載の医薬組成物。
- SARM1のシステイン残基が、Cys649である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、式I:
R1は、-CN、-NO2、-C(O)R、-S(O)2R、-CON(R)2、-S(O)2N(R)2、および-CO2Rから選択され;
R2は、-Rであり;
R3は、-(CH2)0-2Cyであるか、または
R2およびR3は、それらが結合している窒素と一緒になって、Cyに縮合された4~7員飽和または部分不飽和環、あるいは-Cyで置換された4~7員飽和または部分不飽和環を形成し;
Cyは、フェニル;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロアリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリール環;ならびに8~10員二環式アリール環から選択されるものであって、各フェニル、ヘテロアリールおよびアリール環は、0~4個の-Rxで置換され;
各-Rxは、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-CO2R、-CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)C(O)R、および適宜置換されていてもよいC1-6脂肪族から選択され;
R4は、-Rであり;
各Rは、独立して、水素または適宜置換されていてもよいC1-6脂肪族であるか;あるいは
-CON(R) 2 、-S(O) 2 N(R) 2 、-N(R) 2 、および-SO 2 N(R) 2 の「(R) 2 」として示される2つのRは、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する]
で示される、請求項1~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - R1が、-CN、-CON(R)2、および-C(=NR)N(R)2から選択され、ならびに
R2が、-Hおよび-CH3から選択される、請求項1~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - R1が、-CN、-CON(R)2、および-C(=NR)N(R)2から選択され、
R2が、-Hおよび-CH3から選択され、
R3が、-Cyであり;ならびに
-Cyが、
- R1が、-CNであり、ならびに
R2が、-Hである、請求項9に記載の医薬組成物。 - R1が、-CONH2であり、ならびに
R2が、-Hである、請求項9に記載の医薬組成物。
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