WO1995028387A1 - Compose benzamide et utilisation medicale dudit compose - Google Patents

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WO1995028387A1
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alkyl
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aminoethyl
benzamide
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Masafumi Arita
Tadamasa Saitoh
Masanori Minoguchi
Keiji Yamagami
Hiroyuki Satoh
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Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel and useful pharmaceutically useful benzamide compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and a medicinal use thereof.
  • Abnormal smooth muscle contractility is considered to be one of the causes of hypertension and coronary cerebral circulation disorders (angina pectoris, cerebral infarction, etc.), which have become major social problems as adult diseases.
  • the contraction-relaxation of smooth muscle is regulated mainly by the increase or decrease of intracellular calcium.
  • Calcium influxed into smooth muscle cells binds to calmodulin and activates myosin light chain phosphatase, resulting in myosin ⁇ chain. Is phosphorylated and contracts smooth muscle (myosin phosphorylation theory). This has led to the development of many calcium antagonists, which reduce intracellular calcium and dilate blood vessels, and are widely used in the treatment of hypertension, angina, etc.
  • 4-amino (alkyl) cyclohexane-one-one-amino acid rubonic acid compound is a powerful and long-lasting antihypertensive agent, It is disclosed that it is useful as a prophylactic and therapeutic agent for diseases of the circulatory system such as the brain-renal and peripheral arteries and as a therapeutic agent for asthma.
  • An object of the present invention is to have a strong smooth muscle relaxing action, a hypotensive action and a cerebral / coronary vasodilatory action similar to conventional calcium antagonists, and also a continuous renal and peripheral circulation improving action, and an object of the present invention is to provide an orally administrable compound which suppresses vasoconstriction caused by various agonists, unlike a calcium antagonist.
  • the present inventors have found that the benzamide compound of the present invention, an isomer thereof and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof can achieve the above object, and completed the present invention. Reached.
  • the compound of the present invention exhibited an experimental asthma-suppressing effect in guinea pigs by histamine inhalation, a contraction-inhibiting effect by acetylcholine in guinea pig isolated trachea specimens, and also had an anti-asthmatic effect.
  • the present invention has the general formula
  • R represents hydrogen, alkyl or cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl which may have a substituent on the ring, or
  • R 6 is hydrogen, alkyl or a formula: NR 8 R 9 (where R 8 and R 9 are the same or different and represent hydrogen, alkyl, aralkyl or phenyl), and R 7 is C represents hydrogen, alkyl, aralkyl, phenyl, nitro or cyano; or R 6 and R 7 are bonded to each other to further contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom which may have a substituent in the ring. And a group that forms a heterocyclic ring. Represents a group represented by
  • R 1 represents hydrogen, alkyl, or cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl which may have a substituent on the ring.
  • R and R 1 represent a group which forms a heterocyclic ring which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom which may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom together with an adjacent nitrogen atom.
  • R 2 and R 3 are the same or different and are hydrogen, alkyl, aralkyl, halogen, nitro, amino, alkylamino, acylamino, hydroquine, alkyne, aralkyloxy, cyano, acyl, mercapto, alkylthio, aralkylthio, carboxy, alkoxycarbonyl, Indicate rubamoyl, alkyl rubamoyl or azide.
  • R 4 represents hydrogen or alkyl.
  • R 5 represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent.
  • A is the formula
  • R lfl and R 11 are the same or different and represent hydrogen, alkyl, haloalkyl, aralkyl, hydroxyalkyl, carboxy or alkoxycarbonyl. Alternatively , R lfl and R 11 combine to form a cycloalkyl 1, m and n each represent 0 or an integer of 1 to 3.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the general formula (I), an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient; Compound (I), an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof
  • the present invention also provides a drug for treating hypertension, a drug for treating angina, a drug for treating asthma, a drug for treating renal and peripheral circulatory disorders, or a drug for suppressing cerebral vasospasm.
  • the alkyl in R 1 and R 1 is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, and tertiary. Butyl, pentyl, hexyl and the like, and alkyl having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
  • the cycloalkyl in R 1 and R 1 is cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
  • R cycloalkyl cycloalkyl portion of the number of 3 to 7 carbon and cycloalkylalkyl in R 1, the alkyl portion of 1 to 6 carbon atoms straight or branched technique chain alkyl (methyl, Cycloalkylalkyl, which is cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclopropylethyl, cyclopentylethyl, etc.
  • Tyl cyclohexylethyl, cycloheptylethyl, cyclopropylpropyl, cyclopentylpropyl, cyclohexylpropyl, cycloheptylpropyl, cyclopropylbutyl, cyclopentylbutyl, cyclohexylbutyl, cycloheptylbutyl Cyclohexyl cyclopropyl, cyclohexyl, key sill to cyclohexyl, cyclohexylene heptyl like hexyl and the like cyclopentyl.
  • the aralkyl in R and R 1 has 1 to 4 carbon atoms as the alkyl moiety, and includes benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl and the like. Represents enylalkyl.
  • the substituents of cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl, and aralkyl which may have a substituent on the ring in R 1 and R 1 include halogen (chlorine, bromine, nitrogen, iodine), alkyl (R, R 1 ), alkoxy (straight chain or branched chain alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, methoxy, Shows ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutyne, secondary butoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.
  • Aralkyl (synonymous with aralkyl in R and R 1 ), haloalkyl ( 1 to 5 halogens are substituted for the alkyl shown in R and R 1 , fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-Trifluoroethyl, 2,2,3,3,3-Pentafluoropropyl, etc.), nitro, amino, cyano, azide and the like.
  • R and R 1 are combined with an adjacent nitrogen atom to form a heterocyclic ring which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent in the ring.
  • 5- to 6-membered rings, and their bonded rings are preferred.
  • substituent on the nitrogen atom which may have a substituent include alkyl, aralkyl and haloalkyl.
  • alkyl, aralkyl and haloalkyl have the same meanings as those described for R 1 and R 1 .
  • halogen, alkyl, alkoxy and aralkyl in R 2 and R 3 are the same as those described for R and R 1 .
  • the acyl in R 2 and R 3 is an alkanol having 2 to 6 carbon atoms (such as acetyl, pentionyl, butyryl, valeryl, and bivaloyl), benzoyl, or phenylalkanol having an alkynyl moiety of 2 to 4 carbon atoms ( Phenylacetyl, phenylpropionyl, phenylbutyryl, etc.).
  • the alkylamino in R 2 and R 3 is an alkylamino having a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, and isobutyne. Lumiso, secondary butylamino, tertiary butylamino, pentylamino, hexylamino, etc.
  • the acylamino in R 2 and R 3 is an alkenyl moiety having 2 to 6 carbon atoms, a phenyl, a benzyl or an alkanol moiety having 2 to 4 carbon atoms.
  • the alkylthio in R 2 and R 3 is an alkylthio having a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, and is methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, and isobutylthio. , Secondary butylthio, tertiary butylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
  • the aralkyloxy represented by R 2 and R 3 has an aralkyl having an alkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion thereof, and is benzyloxy, 1-phenylethyloxy, 2-phenylethyl, etc. Oxy, 3-phenylpropyloxy, 4-phenylbutyloxy and the like.
  • the aralkylthio in R 2 and R 3 has an aralkyl having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part thereof, and includes benzylthio, 1-phenylethylthio, 2-phenylethylthio, and 3-phenyl. Propylthio, 4-phenylbutylthio, etc.
  • the alkoxycarbonyl in R 2 and R 3 has a straight-chain or branched-chain alkoxy having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety, and includes methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, and isopropoxy. Examples include boxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, secondary butoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.
  • the alkyl rubamoyl in R 2 and R 3 is a rubamoyl mono- or di-substituted by an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl carbamoyl, dimethyl rubamoyl, ethyl carbamoyl, getyl carbamoyl, and propyl carbamoyl.
  • the alkyl in R 1 has the same meaning as the alkyl in R 1 and R 1 .
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring represented by R 5 is a single ring, such as pyridine, pyrimidine, pyridazine, triazine, pyrazole, and triazole, and a condensed ring is pyrrolopyridine (1H—pyromouth [2,3-b Pyridine, 1H-pyro mouth [3,2-b] pyridine, 1H-pyro mouth [3,4-b] pyridine, etc.), pyrazo-mouth pyridine (1H mono-pyrazo mouth [3,4-b]) Pyridine, 1H-pyrazo [4,3-b] pyridine, etc.), imidazopyridine (1H-imidazo [4,5-b] pyridine, etc.), pyrro-pyrimidine (1H-pyro- [2, 3—d] pyrimidine, 1 H—pyro mouth [3,21 d] pyrimidine, 1
  • These rings may be halogen, alkyl, alkoxy, aralkyl, haloalkyl, nitro, amino, alkylamino, cyano, formyl, acyl, aminoalkyl, mono- or dialkylaminoalkyl, azide, carboxy, alkoxycarbonyl, alkavamoyl, alkyl May have a substituent or may be substituted by a substituent such as hydrazino.
  • the alkyl in R 6 has the same meaning as the alkyl in R and R 1 .
  • the alkyl in R 8 , R 9 , R 8e , R 9e , R 8b , and R 9b is the same as the alkyl in R and R 1, and the aralkyl in R 8 , R 9 , R 8e , and R 9 ′ is R, R 1 Synonymous with ralkil.
  • the alkyl in R 7 , R 7 ⁇ R 7b has the same meaning as the alkyl in R, R 1, and the aralkyl in R 7 , R 7e has the same meaning as the aralkyl in R, R 1 .
  • R 6 and R 7, R 6 'and R 7e, R 6b and R 7b or R 6e and R are bonded to an oxygen atom further in the ring, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent
  • the groups which may be contained to form a heterocyclic ring include imidazo-1-yl, thiazole-2-yl, oxazole-2-yl, imidazoline-1-yl, 3,4,5,6 —Tetrahydropyridine-12-yl, 3,4,5,6-tetrahydropyrimidine-12-yl, 1,3-oxazoline-12-yl, 1,3-thiazoline-2-yl or halogen, Benzoimidazole-2-yl which may have a substituent such as alkyl, alkoxy, haloalkyl, nitro, amino, phenyl, aralkyl, etc., benzothiazole-2-yl, benzoxazozol-2-yl And so on.
  • substituent on the nitrogen atom which may have a substituent include aralkyl, aralkyl, haloalkyl and the like. Wherein alkyl, ⁇ La alkyl, and haloalkyl the same meaning as in R, in R 1.
  • the hydroxyalkyl in R 10 , shaku 11 , R 10 ′, R lle , R 10b , and R lb is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms substituted with 1 to 3 hydroxy groups. For example, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl and the like can be mentioned.
  • Alkyl in R 10 , R 11 R 10e , R lle , R IOb , R lb is synonymous with alkyl in R, R 1 , R 10 ,! ?
  • haloalkyl and alkoxycarbonyl in R 10e and R lle are the same as those shown in R and R 1 ; ? 1. ,!?
  • Ararukiru in 11 is as defined Ararukiru R, in R 1.
  • Cycloalkyl Le which R 10 and R n, R 1 Metropolitan or R 1Cb R llb is formed by bonding is also synonymous with Siglo alkyl R, in R 1.
  • a pharmaceutically acceptable compound formed with an inorganic acid or an organic acid of compound (1). Acid addition salts, hydrates or various solvates are also included.
  • the compound has a carboxyl group, it also includes metal salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt and aluminum salt, and salts with amino acids such as lysine and orditin.
  • R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and A in the general formula (I) satisfies the following definition.
  • R e ′ is hydrogen or a formula: NR R ′′ (where R 8e and R 8e are the same or different and represent hydrogen, alkyl or aralkyl)), and R 7e is hydrogen, alkyl, And R 6e and R "are bonded to form a heterocyclic ring which may further have an oxygen atom, a sulfur atom or a substituent, and may further contain a nitrogen atom. Shows the group to be formed.
  • R 1 represents hydrogen, alkyl, or cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl which may have a substituent on the ring.
  • R and R 1 represent a group which forms a heterocyclic ring which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom which may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom together with an adjacent nitrogen atom.
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, halogen, nitro, amino, hydroxy, alkoxy, aralkyloxy, cyano, acryl, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl or azide.
  • R 4 represents hydrogen or alkyl.
  • R 5 represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent.
  • A is the formula
  • R 1 ′′ and R lle are the same or different and represent hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxy or alkoxycarbonyl.
  • R 10s represents a group which forms a cycloalkyl by bonding to 1 , m, and n each represent 0 or an integer of 1 to 3.
  • R represents hydrogen or alkyl, or the formula ( ⁇ )
  • R 6b represents hydrogen or a formula: 1 NR 8b R 9b (where R 8b and R 9b represent the same or different and represent hydrogen or alkyl)
  • R 7b represents hydrogen or alkyl.
  • R eb and R 7b are bonded to form a group which forms a heterocyclic ring which may further contain a nitrogen atom which may have a substituent in the ring.
  • R 1 represents hydrogen or alkyl.
  • R and R 1 are bonded to form a group which forms a heterocyclic ring which may contain a nitrogen atom which may further have a substituent in the ring together with an adjacent nitrogen atom.
  • R 2 and R 3 are the same or different and represent hydrogen, halogen, nitro, hydroxy, aralkyloxy, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl or azide.
  • R 4 represents hydrogen.
  • R 5 represents a group derived from pyridine which may have a substituent, 1 H-pyro [2,3-b] pyridine or 1 H-pyrazo [3,4-b] pyridine.
  • A is the formula
  • R lflb , R and lb are the same or different and represent hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl or carboxy.
  • Rieb and R lb represent a group which forms a cycloalkyl by bonding. 1, n are each an integer of 0 or 1 to 3, m 1 represents 0 or 1.
  • — a group represented by —NRR 1 is amino, guanidino, or 3-propylguanidino; R 2 and R 3 are the same or different and hydrogen, Halogen, nitro, cyano or azide; R 4 as hydrogen; and R 5 as an optionally substituted 4-pyridyl, 1 H-pyrro [2,3-b] pyridine-14- Or 1 H-pyrazo mouth [3,4-b] pyridine-14-yl is A as one CH 2 —, -CH (CH 3 ) —, one C (CH 3 ) 2 one or one CH (CH 2 OH) — is each a preferred group.
  • A is preferably located at the 4th position of Benzamide.
  • the compound (I) of the present invention can be synthesized by the following method. Method 1
  • Reactive derivatives of carboxylic acid compounds include acid halides such as acid chlorides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides formed from ethyl chloroformate, esters such as methyl ester and ethyl ester, dicyclohexyl carboxylate Examples include reactive derivatives generated from carbodiimides such as posiimides.
  • the reaction is carried out in the presence of a solvent inert to the reaction, but is usually tetrahydrofuran, ethyl acetate, benzene, toluene, carbon tetrachloride, carbon form, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylimidazolide An organic solvent not containing a hydroxyl group such as nonone is used.
  • the reaction is carried out at any temperature, for example, ⁇ 10 to 200 ° C., and preferably at 0 to 80 ° C., but if the starting material is a reactive derivative that is not very reactive (eg, an ester), the reaction is high.
  • reaction temperature is used, and a lower reaction temperature is used in the case of a reactive derivative having a large reactivity (for example, a mixed acid anhydride).
  • an organic base such as pyridine, triethylamine or diisopropylethylamine is used. Is used as a deoxidizing agent.
  • the general formula (IV) The reaction can be carried out by protecting the amino group with an amino protecting group such as benzyloxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl. The protecting group may be removed by a conventional method after the reaction.
  • the carboxylic acid compound of the general formula (IV), which is a synthesis raw material of the present invention, can be easily synthesized from commercially available raw materials by a known method or a method described in WO09 / 05021. it can.
  • R 1 , R 2 , R 3 and A are as defined above.
  • R 6 and R 7 have the same meanings as described above, and when R 6 is an amino group, it may be protected with tertiary butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, acetyl, benzoyl, etc.
  • W represents a heterocyclic ring such as oxygen, sulfur or pyrazole
  • V represents water Shows lower alkyl such as nitrogen, methyl, ethyl and propyl, benzyl and p-nitrobenzyl.
  • a compound represented by the formula (I) or an acid addition salt thereof examples include S-methylisothiourea, 0-methylisourea, S-ethylisothiourea, 0-ethylisourea, N, N'-S-trimethylisothiourea, N, N'-0-trimethyl Isourea, N, S-dimethylisothiourea, N, 0-dimethylisourea, N-ethyl-S-methylisothiourea, N-ethyl-0-methylisourea, 2-methylthio-1-benzimidazole, 2-methylthio-2- Benzothiazol, 2-methylthio-12-benzoxazole, 2-methylthio-12-imidazoline, 2-methoxy-2-imidazoline, 2-methylthio-13,4,5,6-tetrahydropyrimidine, 2-methylthiothiazoline , N, N 'di
  • the reaction is generally water, alcohols such as methanol, ethanol alone, or a mixture thereof with water, dimethylformamidine de, Jiokisan, a polar solvent such as tetrahydrofuran or alternatively c is used as a mixture is preferred solvents thereof with water, generally
  • the amount of the compound of the formula (VII) to be used is preferably 1 to 10-fold mol, and the reaction is preferably carried out at any temperature, for example, 0 to 100 ° C.
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide and sodium hydroxide or an organic base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine and diisopropylethylamine may be used as a deoxidizing agent. Preferably, it is used.
  • Method 2 In the compound (I), one of R and R 1 is hydrogen and the other is hydrogen or a compound other than the formula (II) is a compound represented by the general formula wherein R and R 1 obtained by the method 1 are hydrogen
  • R 12 represents alkyl having 1 to 6 carbons, or cycloalkyl having 3 to 7 carbons which may have a substituent on the ring, cycloalkylalkyl, phenyl, aralkyl, Ha 1 Is a halogen, and preferably represents chlorine or bromine.
  • a aldehyde compound is represented by the formula
  • R 13 represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, or phenyl or aralkyl which may have a substituent on the ring.
  • R 14 and R 15 are the same or different and each have 1 to 5 carbon atoms, or a ring Represents phenyl or aralkyl which may have a substituent, or R 14 and R 15 are mutually bonded to a carbonyl group and have 3 to 7 carbon atoms which may have a substituent. Represents a cycloalkyl. ).
  • reaction When reacting compound (VI II) with a halide compound, the reaction can be carried out under the same conditions as in Method 1, except for the presence of a base such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine and pyridine. It is preferable to perform a deacidification condensation reaction below.
  • a base such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine and pyridine. It is preferable to perform a deacidification condensation reaction below.
  • the solvent When reacting the compound (VI II) with an aldehyde or ketone, the solvent is usually mixed with a water-immiscible solvent such as benzene, toluene, xylene, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, etc., while heating under reflux to obtain dehydration condensation. Perform the reaction. At this time, it is also advantageous to add a small amount of an acid such as paratoluenesulfonic acid. Further, by subjecting a compound of alkylidene or phenylalkylidene obtained by the above condensation reaction to a reduction reaction, an alkyl or aralkyl compound can be derived.
  • a water-immiscible solvent such as benzene, toluene, xylene, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, etc.
  • the reduction reaction can be carried out usually in an alcohol such as methanol, ethanol or isopropyl alcohol at 110 to 100, preferably 0 to 40.
  • reducing agents such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride in the presence of a small amount of acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and acetic acid, as well as other groups of the target compound are not affected.
  • it can also be produced by performing a reductive amination reaction using a catalytic reduction method using Raney nickel, palladium carbon, platinum oxide or the like.
  • the ring may have an oxygen atom, a sulfur atom or a substituent together with the nitrogen atom to which R and R 1 are bonded, may contain a nitrogen atom, and may have a complex.
  • Compounds that form a ring e.g., pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, etc.
  • R 16 - 23 are the same or different and each is hydrogen, halogen, alkyl of 1-6 carbon atoms, an alkoxy number 1 of 6 carbons, Ararukiru, haloalkyl, nitro, Amino, Represents cyano or a hydrazino which may have a substituent, Y is a carbon atom, an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent, and Z is a halogen (such as chlorine or bromine) And alcohol-reactive derivatives such as sulfonyloxy (methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.). However, the formed heterocyclic ring has 1 to 3 substituents. And the compound (VIII).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , A and X are as defined above).
  • Examples of the isocyanate or isothiocyanate compound represented by the general formula (XV) shown here include methyl isocyanate, methyl isothiocyanate, ethyl isocyanate, ethyl isothiocyanate, phenyl isocyanate, and phenyl isocyanate.
  • Examples include thiocyanate.
  • R 1 is hydrogen, sodium isocyanate, sodium isothiocyanate, ammonium thiocyanate and the like are particularly used.
  • an alcoholic solvent such as methanol or ethanol or a solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide, chloroform, or methylene chloride is used.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 200, particularly from room temperature to 100.
  • the reaction is accelerated by adding an organic base such as pyridine or triethylamine.
  • R 1 is hydrogen, the reaction is performed in an acidic aqueous solution such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • R 24 represents alkyl or aralkyl
  • X 1 represents halogen (chlorine, bromine, iodine, etc.) or sulfonyloxy (methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.) Is shown.
  • halogen chlorine, bromine, iodine, etc.
  • sulfonyloxy methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 24 , A and X are as defined above.
  • Suitable alkylating agents of the general formula (XVII) include methyl iodide, butyl iodide, benzyl bromide, p-nitrobenzyl bromide, dimethyl sulfate, getyl sulfate and the like.
  • a solvent such as acetone, tetrahydrofuran, acetonitrile, chloroform, dimethylformamide, and dimethylimidazolidinone is used.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 150 ° C, particularly from room temperature to 100 ° C.
  • a base such as sodium hydride, lithium carbonate, or sodium methoxide can be used.
  • the Amin derivatives represented by HNR 8 R 9 shown here ammonia, Mechiruamin, Echiruamin, Puropiruamin, Anirin,> Njiruamin, full Enechiruamin, such as N- methyl-N- Benjiruamin the like.
  • the reaction of compound (XVUI) with HNR 8 R 9 can be carried out without solvent or with an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, or tetrahydrofuran, acetonitrile, A polar solvent such as dimethylformamide is used.
  • ⁇ Mi down derivative of a compound HNR 8 R 9 is preferably used from 5 to 1.5 equivalents 0.5, it is used from 1.5 to 1 0 equivalents when there is no trouble in the reaction Good.
  • the reaction temperature is from ⁇ 20 to 150 ° C., preferably from 0 to 100 ° C. Further, this reaction can be promoted by adding 0.01 to 10 equivalents, preferably 0.1 to 3 equivalents of a base or a metal salt.
  • Such bases include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, and sodium hydrogen carbonate, and organic bases such as pyridine, triethylamine, and 4-dimethylaminopyridine.
  • organic bases such as pyridine, triethylamine, and 4-dimethylaminopyridine.
  • the organic base itself can be used as a solvent. it can.
  • the metal salt copper chloride, copper bromide, copper acetate, copper sulfate, mercury acetate and the like can be used.
  • the length of the target general formula (I) can be reduced.
  • X 2 represents a halogen such as chlorine or bromine.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, ether, acetone, methanol, ethanol, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylimidazolidinone, chloroform, and dichloromethane is used.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 150 ° C., particularly preferably 0 to 80.
  • inorganic bases such as potassium acetate, sodium acetate, potassium carbonate and sodium carbonate, and organic bases such as pyridin, triethylamine and 4-dimethylaminopyridine are used.
  • the reaction between compound (XX) and HNR 8 R 9 is performed in an inorganic solvent or an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, or a polar solvent such as acetone, tetrahydrofuran, dioxane, or dimethylformamide.
  • Amin induction of HNR 8 R 9 is Shianami de compound to (XX), is preferably used 0.8 to 1.5 equivalents, when there is no hindrance to the reaction, using 1.5 to 1 0 equivalents You may. This reaction is promoted by adding 0.01 to 10 equivalents, preferably 0.1 to 3 equivalents of a base.
  • Such bases include organic bases such as pyridine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, and water. It is advantageous to use an inorganic base such as oxidizing rhodium or sodium bicarbonate Method 7
  • R and R 1 are the same or different, and are alkyl, phenyl, aralkyl or NR 7c
  • R 6e and R 7e are combined to form a heterocyclic ring which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom which may have a substituent in the ring.
  • compound is a group, the substituents of heterocycle R 5 of the compound (VIII) is, Amino, the compounds of if not hydrazino, hydrochloric, sulfuric, in the presence of formic acid and acetic acid, nitrous acid sodium or nitrous Reaction of potassium nitrate, general formula
  • the hydroxy compound is reacted with a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide, etc.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide, etc.
  • the compound is reacted with methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, etc. to form a corresponding reactive derivative of alcohol.
  • R 25 and R 26 are the same or different and each is a nitrogen such as alkyl, phenyl, aralkyl or imidazole, triazole, thiazole, benzimidabour, oxazole, benzoxazole, etc.
  • a heterocyclic ring containing an atom, a sulfur atom, and an oxygen atom, R 25 and R 26 are bonded to form pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, imidazole, benzimidazole, and thiazol.
  • a heterocyclic group which may contain an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring together with a nitrogen atom such as oxazole and benzoxazole.
  • the reaction is carried out with a suitable base, for example, an inorganic base such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate (sodium hydroxide, carbonated sodium, sodium bicarbonate, etc.), pyridine
  • a suitable base for example, an inorganic base such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate (sodium hydroxide, carbonated sodium, sodium bicarbonate, etc.), pyridine
  • an organic base such as triethylamine.
  • a compound having a substituent on the benzene ring is obtained by nitrating a corresponding carboxylic acid or a derivative thereof with nitric acid / sulfuric acid, and then subjecting the compound to various reduction reactions (for example, H 2 / Raney Ni. Zn / AcOH etc.) to convert to amine. Subsequently, it is treated with sodium nitrate in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid to form a diazonium salt, which is then converted to each functional group by a Sand-meyer reaction (copper chloride, copper bromide, copper cyanide, etc.). be able to.
  • various reduction reactions for example, H 2 / Raney Ni. Zn / AcOH etc.
  • the iodine body is obtained by treating with potassium iodide.
  • the fluorine bodies after a salt of boric acid Jiazo two ⁇ unsalted in HBF 4 it is a child synthesis by treatment with Rukoto be heated, or at hydrogen fluoride-pyridine.
  • the carboxyl form can be obtained by hydrolyzing the nitrile form obtained by the Sandmeyer reaction, or by directly lithiating the benzene ring and treating with carbon dioxide. Esters and amides can be easily converted from carboxylic acids according to conventional methods.
  • the hydroxy form can be synthesized by heating the diazodium salt in an acidic aqueous solution.
  • an alkyloxy or aralkyloxy compound can be easily synthesized by treating a hydroxy group with a corresponding alkyl halide or aralkyl halide in the presence of a base.
  • the compound can be synthesized by a reaction between an aromatic halide and a Grignard reagent prepared from magnesium, or by a Coupling reaction between an aromatic halide and a corresponding alkyl or aralkylboron compound using a palladium catalyst.
  • the isomers included in the compound (I) of the present invention can be isolated from a mixture of isomers by a conventional method, or can be produced by using each isomer raw material.
  • the thus-obtained compound (I) of the present invention has a benzene ring and a nitrogen-containing heterocyclic ring (an oxygen atom, a sulfur atom, and a heterocyclic ring which may have a substituent together with a nitrogen atom).
  • the amino group in the ring or the ring may be protected by a usual amino protecting group, for example, an alkanol having 1 to 5 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, bivaloyl, valeryl, etc .; methoxycarbonyl Ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl and the like; alkoxycarbonyl having 2 to 5 carbon atoms; cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexyl Carbonyl, Cycloalkylcarbonyl having 4 to 8 carbon atoms such as loheptylcarbonyl; aroyl such as benzoyl and naphthoyl (where aroyl is halogen, alkyl having 1 to 6 carbons,
  • Phenylalkoxycarbonyl (where phenylethoxycarbonyl is halogen, 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, aralkyl, trifluoromethyl, nitro Which may have a substituent such as amino); styryl, cinnamyl, Phenylalkenyl such as phenylbutenyl, phenylpentenyl, phenylhexenyl; or phenylalkylidene such as benzylidene and phenylethylidene; groups forming pyrrolidylidene, piperidylidene, and phthalimid; Alkyl carbamoyl such as carbamoyl, getyl carbamoyl, dipropyl rubamoyl; methyl carbamoyl Alkyl rubamoyl alkyls such as dimethylcarbamoylmethyl, dimethylcarbamoylmethyl, di
  • the above amino-protecting groups can be selected from common acids (such as hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, bromoacetic acid, acetic acid, Z dioxane hydrochloride, hydrogen fluoride, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc.) and Lewis acids (trifluoromethanesulfonic acid, etc.).
  • common acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, bromoacetic acid, acetic acid, Z dioxane hydrochloride, hydrogen fluoride, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc.
  • Lewis acids trifluoromethanesulfonic acid, etc.
  • Boron ether complex titanium tetrachloride, tin tetrachloride, aluminum chloride, boron tribromide, trimethylsilane iodide, etc., or alkali (ammonia, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium carbonate, carbonated lime, carbonic acid) Treatment with sodium hydrogen, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydrazine, etc.).
  • DDQ 6-dicyanor 1,4-benzoquinone
  • N-bromosuccinic acid imide can be used.
  • the compound (I) thus obtained can be separated and purified from the reaction mixture by a method known per se, such as recrystallization or chromatography.
  • compound (I) can form a pharmaceutically acceptable acid addition salt according to a conventional method.
  • Acids used to form acid addition salts include inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) and organic acids (acetic acid, methanesulfonic acid, maleic acid, fumaric acid). And the like can be selected as appropriate.
  • these salts are converted to the corresponding free bases by a conventional method, for example, by reaction with sodium hydroxide or potassium hydroxide such as potassium hydroxide. In addition, it can be a quaternary ammonium salt.
  • the compound having a carboxyl group can be a salt with a metal salt (eg, sodium, potassium, calcium, aluminum) or an amino acid (eg, lysine, ordinine).
  • a metal salt eg, sodium, potassium, calcium, aluminum
  • an amino acid eg, lysine, ordinine
  • the test compound is administered intravenously via a force neura placed in the femoral vein, and the effect on blood flow is calculated as the rate of increase from the blood flow before administration of the test compound.
  • the compound (I) of the present invention, its isomer and its pharmaceutically acceptable acid addition salt have a strong smooth muscle relaxing action, and have a coronary and cerebral blood flow increasing action similarly to the calcium antagonist. Furthermore, it has a renal and peripheral circulation improving effect not seen with conventional calcium antagonists. In addition, the effect of increasing blood flow is long. Furthermore, it suppresses not only the smooth muscle contraction response accompanied by an increase in intracellular calcium but also the contraction response caused by the enhancement of the calcium-sensitive mechanism of smooth muscle.
  • the compound of the present invention is a potent and persistent drug for treating hypertension, drug for treating angina, drug for treating renal and peripheral circulatory disorders, drug for suppressing cerebral vasospasm, etc. for coronary, cerebral, renal and peripheral arteries. It is useful as a preventive and therapeutic agent for cardiovascular diseases.
  • the compound of the present invention exhibits an experimental asthma-suppressing effect of guinea pig by inhalation of hismin, and a contraction-inhibiting effect of acetylcholine in a guinea pig isolated trachea sample, and is also useful as a therapeutic agent for asthma.
  • the compound (I) of the present invention is highly safe and, as evident from the results of pharmacological experiment 1, have good oral absorption. It is.
  • the compound (I) of the present invention is used as a medicament, its effective amount is mixed with pharmacologically acceptable excipients, carriers, diluents and other additives for pharmaceutical preparations to give tablets, granules, It can be administered orally or parenterally in the form of powders, capsules, injections, inhalants, ointments and suppositories.
  • the dosage may vary depending on the patient's age, body weight, symptoms, etc., but is usually about 1 to 50 mg orally as an oral dose per day for an adult, and it may be administered once or divided into several doses. it can.
  • the crystals were dissolved in 1 Oml of acetonitrile, added dropwise to a solution of 525 mg of 4-aminoviridine and 1.17 ml of diisopropylethylamine in a 20 ml of acetonitrile under ice-cooling, and stirred at room temperature for 5 hours. After the reaction, water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • (R) 141- (1-benzyloxycarbonylaminoethyl) 1-3-2-nitrobenzoic acid chloride crystals were obtained. Next, the crystals were dissolved in 14 ml of dichloromethane, and under ice-cooling, 25 mg of 4-aminoviridine and 37 mg of diisopropylethylamine were added.
  • the obtained oily substance was converted into a hydrochloride with 15% hydrochloric acid-methanol and recrystallized from methanol-ether to give a melting point of 273-276 ° C0N- (4-pyridyl) -13-aminomethylbenza Mido dihydrochloride monohydrate 62 Omg was obtained.
  • the crystals were dissolved in 10 ml of acetonitrile, and added to a 10 ml solution of 24 Omg of 4-amino-1H-pyrro [2,3-b] pyridine and 52 Omg of diisopropylethylethylamine in acetonitrile. After the addition, stir at room temperature for 8 hours. Was. The precipitated crystals were collected, dried, dissolved in methanol (7 ml), added with sodium methoxide (6 Omg), and stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction, water was added to the residue obtained by concentration under reduced pressure, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 15 5N— (4-pyridyl) -14-aminomethyl-2-hydroxybenzamide ⁇ dihydrochloride ⁇ 1Z dihydrate, melting point 2799 ° C. (decomposition) (compound 46)
  • Example 16 N- (4-pyridyl)-4- (2-aminoethyl) benzamide ''
  • Example 17 7N- (4-pyridyl) -1-4-aminomethyl-3-nitrobenzamide dihydrobromide 1Z dihydrate, melting point 2884 ° C (decomposition) (compound 53).
  • Example 18 N- (4-pyridyl) -1-3-amino-4-aminomethylbenzamide ⁇ 3 hydrochloride, melting point 270 ° C (decomposition) (compound 55)
  • Example 3 3N— (1H—pyro mouth [2,3-b] pyridine-14-yl) -14- (11-aminoethyl) -13-fluoro mouth benzoamide
  • Example 3 4 N- (1 H-pyro mouth [2,3-b] pyridine-4-yl) — 4- (1-amino-1-methylethyl) 13-fluorobenzamide
  • Example 4 7 N- (4-pyridyl) -14- (1-aminoethyl) -13-ethylbenzamide
  • Example 4 8 N— (4-pyridyl) —4— (1-amino-1-methylethyl) -3-ethylbenzamide
  • Example 6 1 N- (4-pyridyl) -14- (1-aminoethyl) -13-aminomethylbenzamide
  • Example 6 2 N— (4-pyridyl) —4— (1-aminoethyl) —3—methoxybenzamide
  • Example 7 1 (R)-(+) — N— (4-pyridyl) 1-41- (1-aminoethyl) -2-cyclobenzoic amide “dihydrobromide” monohydrate, melting point 24 8 ° C (decomposition),
  • Example 8 1 N- (4-pyridyl) 1-4- (1-amino-2,2,2-trifluoroethyl) benzamide
  • Example 8 8N— (1H—pyro-mouth [2,3-b] pyridine—41-yl) —4-aminomethyl-3,5-difluorene benzoamide
  • Example 1 109-2 (1-Aminoethyl) —5 -— ((1H—pyro mouth [2,3-b] pyridin-4-yl) pyruvamoyl)
  • Example 15 50 (R) — (1-)-N- (1 H-pyrro [2,3-b] pyridine-4-41) 1-4-1 (1-aminoethyl) 1-3-azidobenzamide Dihydrobromide ⁇ 1/2 hydrate (Compound 5.55)

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Description

明細書
ベンズアミ ド化合物およびその医薬用途 本発明は新規かつ医薬として有用なベンズアミ ド化合物、 その異性体およびそ の製薬上許容されうる酸付加塩、 およびその医薬用途に関する。
「発明の背景」
成人病として大きな社会問題となっている高血圧症や冠 ·脳循環障害 （狭心症、 脳梗塞など） の原因の一つに平滑筋の収縮性の異常が考えられている。 平滑筋の 収縮—弛緩は主に細胞内カルシウムの増減により調節されており、 平滑筋細胞内 に流入したカルシウムがカルモジュリンと結合し、 ミオシン軽鎖燐酸化酵素を活 性化する結果、 ミオシン柽鎖を燐酸化し、 平滑筋を収縮させるとされている （ミ オシン燐酸化説） 。 このことから細胞内カルシウムを減少させ、 血管を拡張する 多くのカルシウム拮抗薬が開発され、 高血圧症、 狭心症などの治療に汎用されて いる。
しかし近年、 血管、 気管などの平滑筋の特性である持続的な収縮はミオシン燐 酸化説だけでは説明できず、 細胞内カルシウムの濃度に依存しない収縮機構や力 ルシゥム感受性の増強機構などの関与が示唆されている。 このことはカルシウム 拮抗薬が無効な平滑筋収縮や疾病 （脳血管攣縮ゃ喘息など） の存在からも支持さ れ、 細胞内カルシウムを減少させる薬剤だけでは平滑筋収縮に起因する疾病を治 療することは不十分であり、 新たな平滑筋弛緩薬の開発が望まれている。
ところでベンズァミ ド系化合物として今までに強心剤として特開昭 62— 158252 号公報、 特開昭 62 - 158253号公報、 抗潰瘍剤として J. Med. Chem. , 14, 963(1971)、 腸のぜん動運動阻害剤としてスペイン特許第 456. 989 号等に報告されているが、 平滑筋弛緩作用に関する報告はない。
一方、 "W 0 9 3 Z 0 5 0 2 1号明細書には、 4ーァミノ （アルキル） シクロへ キサン一 1一力ルボン酸ァミ ド化合物が、 強力で持続性の抗高血圧剤、 冠 ·脳 - 腎および末梢動脈などの循環器系用疾患予防 ·治療剤および喘息治療剤として有 用であることが開示されている。 本発明の目的は、 強い平滑筋弛緩作用を有し、 従来のカルシウム拮抗薬と同様 に降圧作用および脳 ·冠血管拡張作用を有するほか、 持続的な腎および末梢循環 改善作用も有し、 しかもカルシゥム拮抗薬とは異なり種々のァゴニストによる血 管収縮をも抑制する経口投与が可能な化合物を提供することである。
「発明の開示」
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、 本発明のベンズアミ ド化合物、 その異性 体およびその製薬上許容されうる酸付加塩が、 上記目的を達成できることを見出 して本発明を完成するに至った。
さらに、 本発明の化合物は、 ヒスタミン吸入によるモルモッ ト実験的喘息抑制 作用、 モルモッ ト摘出気管標本でのアセチルコリンによる収縮抑制作用を示し、 抗喘息作用をも有することが判明した。
本発明は、 一般式
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Rは水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアル キル、 シクロアルキルアルキル、 フヱニルもしくはァラルキルを示すか、 あるい は式
Figure imgf000004_0002
(式中、 R 6 は水素、 アルキルまたは式：一 N R 8 R 9 (ここで、 R 8 ， R 9 は 同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキルまたはフヱニルを示す。 ） を示 し、 R 7 は水素、 アルキル、 ァラルキル、 フエニル、 ニトロまたはシァノを示す c または、 R 6 と R 7 は結合して環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を 有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。 ） により表される基を示す。
R1 は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フヱニルもしくはァラルキルを示す。
または、 Rと R1 は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を 形成する基を示す。
R2 , R3 は同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキル、 ハロゲン、 二 トロ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ヒドロキン、 アルコキン、 ァラ ルキルォキシ、 シァノ、 ァシル、 メルカブト、 アルキルチオ、 ァラルキルチオ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイルまた はアジドを示す。
R4 は水素またはアルキルを示す。
R5 は置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。
Aは式
R10
-(CH2)1(C)ra(CH2)»- (III)
R11
(式中、 Rlfl, R 11は同一または異なって水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァラ ルキル、 ヒドロキシアルキル、 カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。 または、 Rlflと R11は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1, m, n はそれぞれ 0または 1〜3の整数を示す。 ）
を示す。 〕
により表されるベンズアミ ド化合物、 その異性体またはその製薬上許容されうる 酸付加塩に関する。
また、 本発明は一般式 （ I ) の化合物、 その異性体またはその製薬上許容され うる酸付加塩の洽療上有効量と製薬上許容しうる添加剤からなる医薬組成物、 お よび一般式 （ I ) の化合物、 その異性体またはその製薬上許容されうる酸付加塩 を含有する高血圧症治療薬、 狭心症治療薬、 喘息治療薬、 腎および末梢循環障害 治療薬または脳血管攣縮抑制薬をも提供する。
本明細書中の各記号の定義は次の通りである。
R , R 1 におけるアルキルとは炭素数 1〜6個の直鎖状または分技鎖状のアル キルであって、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 第 2級プチル、 第 3級プチル、 ペンチル、 へキシルなどが挙げられ、 炭素数 1〜 4個のアルキルが好ましい。
R , R 1 におけるシクロアルキルとはシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロ ペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの炭素数 3〜7個のシクロアル キルを示す。
R， R 1 におけるシクロアルキルアルキルとはシクロアルキル部が前記炭素数 3〜7個のシクロアルキルであり、 アルキル部が炭素数 1〜6個の直鎖状または 分技鎖状のアルキル （メチル、 ェチル、 ブロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ペン チル、 へキシルなど） であるシクロアルキルアルキルであって、 シクロプロピル メチル、 シクロブチルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメチル、 シクロへプチルメチル、 シクロプロピルェチル、 シクロペンチルェチル、 シクロ へキシルェチル、 シクロへプチルェチル、 シクロプロピルプロピル、 シクロペン チルプロピル、 シクロへキシルプロピル、 シクロへプチルプロピル、 シクロプロ ピルブチル、 シクロペンチルブチル、 シクロへキシルブチル、 シクロへプチルブ チル、 シクロプロピルへキシル、 シクロペンチルへキシル、 シクロへキシルへキ シル、 シクロへプチルへキシルなどがあげられる。
R， R 1 におけるァラルキルとは、 アルキル部として炭素数 1〜4個のアルキ ルを有するものであって、 ベンジル、 1 —フエニルェチル、 2—フエニルェチル、 3 -フエニルプロピル、 4一フエニルブチルなどのフエニルアルキルを示す。
R , R 1 における環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シクロア ルキルアルキル、 フヱニル、 ァラルキルの置換基とは、 ハロゲン （塩素、 臭素、 クッ素、 ヨウ素） 、 アルキル （R , R 1 におけるアルキルと同義） 、 アルコキシ (炭素数 1〜 6個の直鎖伏もしくは分技鎖状のアルコキシであって、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキン、 第 2級ブト キシ、 第 3級ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシなどを示す。 ） 、 ァラ ルキル （R， R 1 におけるァラルキルと同義） 、 ハロアルキル （R , R 1 におい て示したアルキルに 1〜5個のハロゲンが置換したものであり、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 2 , 2 , 3 , 3 , 3—ペン夕フルォロプロピルなどを示す。 ） 、 ニトロ、 ァミノ、 シ ァノ、 アジドなどがあげられる。
Rと R 1 が結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、 硫黄原 子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成す る基としては、 5〜6員環、 これらの結合環が好適であり、 具体的には 1 —ピロ リジニル、 ピぺリジノ、 1一ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 1 一 イミダゾリル、 2 , 3—ジヒドロチアゾール— 3—ィル等が例示される。 また、 置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としてはアルキル、 ァラルキ ル、 ハロアルキルなどがあげられる。 ここで、 アルキル、 ァラルキル、 ハロアル キルは R , R 1 において示したものと同義である。
R 2 ， R 3 におけるハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキルは R， R 1 において示したものと同義である。
R 2 ， R 3 におけるァシルとは炭素数 2〜6個のアルカノィル （ァセチル、 プ 口ピオニル、 ブチリル、 バレリル、 ビバロイルなど） 、 ベンゾィル、 またはアル カノィル部が炭素数 2〜4個のフエ二ルアルカノィル （フエ二ルァセチル、 フエ ニルプロピオニル、 フヱニルブチリルなど） を示す。
R 2 , R 3 におけるアルキルァミノとは、 アルキル部に炭素数 1〜 6個の直鎖 状または分技鎖状のアルキルを有するアルキルァミノであって、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 ブチルァミノ、 イソブチ ルァミソ、 第 2級プチルァミノ、 第 3級プチルァミノ、 ペンチルァミノ、 へキシ ルァミノなどを示す。
R 2 , R 3 におけるァシルァミノとは、 ァシルとして炭素数 2〜6個のアル力 フィル、 ベンジル、 またはアルカノィル部が炭素数 2〜4個のフエ二ルアルカノ ィルなどを有するァシルァミノであって、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ブチリルァミノ、 ノくレリルァミノ、 ビバロイルァミノ、 ベンゾィルァミノ、 フエ 二ルァセチルァミノ、 フエニルプロピオニルァミノ、 フエニルブチリルァミノな どを示す。
R 2 ， R 3 におけるアルキルチオとは、 アルキル部に炭素数 1〜 6個の直鎖状 または分技鎖状のアルキルを有するアルキルチオであって、 メチルチオ、 ェチル チォ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 イソプチルチオ、 第 2級 プチルチオ、 第 3級プチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオなどを示す。
R 2 , R 3 におけるァラルキルォキシとは、 そのアルキル部に炭素数 1〜4個 のアルキルを有するァラルキルを有するものであって、 ベンジルォキシ、 1 ーフ ェニルェチルォキシ、 2—フヱニルェチルォキシ、 3—フヱニルプロピルォキシ、 4一フエニルブチルォキシなどを示す。
R 2 , R 3 におけるァラルキルチオとは、 そのアルキル部に炭素数 1〜4個の アルキルを有するァラルキルを有するものであって、 ベンジルチオ、 1 一フエ二 ルェチルチオ、 2—フエ二ルェチルチオ、 3—フエニルプロピルチオ、 4一フエ 二ルブチルチオなどを示す。
R 2 , R 3 におけるアルコキシカルボニルとは、 アルコキシ部に炭素数 1〜6 個の直鎖状もしくは分技鎖状のアルコキシを有するものであって、 メ トキシカル ボニル、 エトキシカルボニル、 プロボキシカルボニル、 イソプロボキシカルボ二 ル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 第 2級ブトキシカルボニル、 第 3級ブトキシカルボニル、 ペンチルォキシカルボニル、 へキシルォキシカルボ ニルなどを示す。
R 2 , R 3 におけるアルキル力ルバモイルとは、 炭素数 1〜4個のアルキルで モノまたはジ置換された力ルバモイルであって、 メチルカルバモイル、 ジメチル 力ルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 プロピルカルバモ ィル、 ジプロピル力ルバモイル、 ブチルカルバモイル、 ジブチルカルバモイルな どを示す。
R におけるアルキルとは R , R 1 におけるアルキルと同義である。 R5 における含窒素複素環とは、 単環の場合、 ピリジン、 ピリ ミジン、 ピリダ ジン、 トリアジン、 ピラゾール、 トリァゾールを示し、 縮合環の場合、 ピロロピ リジン （ 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン、 1 H—ピロ口 〔3, 2— b〕 ピ リジン、 1 H—ピロ口 〔3, 4— b〕 ピリジンなど） 、 ピラゾ口ピリジン （ 1 H 一ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン、 1 H—ピラゾ口 〔4, 3— b〕 ピリジンな ど） 、 イミダゾピリジン （ 1 H—ィミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンなど） 、 ピロ 口ピリ ミジン （ 1 H—ピロ口 〔2， 3— d〕 ピリ ミジン、 1 H—ピロ口 〔3， 2 一 d〕 ピリ ミジン、 1 H—ピロ口 〔3, 4— d〕 ピリ ミジンなど） 、 ビラゾロピ リ ミジン （ 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4— d〕 ピリ ミジン、 ピラゾ口 〔 1， 5— a〕 ピリ ミジン、 1 H—ピラゾ口 〔4, 3— d〕 ピリ ミジンなど） 、 イミダゾピリ ミ ジン （イミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリ ミジン、 1 H—イミダゾ 〔4, 5— d〕 ピリ ミジンなど） 、 ピロロトリアジン （ピロ口 〔 1 , 2— a〕 一 l , 3, 5—トリア ジン、 ピロ口 〔2, 1 — f 〕 一 l , 2， 4ー トリアジン） 、 ピラゾロトリアジン
(ビラゾロ U , 5— a〕 一 1 , 3, 5—トリアジンなど） 、 トリァゾロピリジ ン （ 1 H— 1 , 2, 3—トリァゾロ 〔4, 5— b〕 ピリジンなど） 、 トリァゾロ ピリ ミジン （ 1 , 2 , 4—トリァゾロ 〔 1 , 5— a〕 ピリ ミジン、 1 , 2 , 4— トリァゾロ 〔4, 3— a〕 ピリ ミジン、 1 H— 1 , 2, 3—トリァゾロ 〔4， 5 一 d〕 ピリ ミジンなど） 、 シンノリン、 キナゾリン、 キノリン、 ピリ ドピリダジ ン （ピリ ド 〔2, 3— c〕 ピリダジンなど） 、 ピリ ドピラジン （ピリ ド 〔2， 3 一 b〕 ピラジンなど） 、 ピリ ドピリ ミジン （ピリ ド 〔 2， 3— d〕 ピリ ミジン、 ピリ ド 〔 3， 2— d〕 ピリ ミジンなど） 、 ピリ ミ ドピリ ミジン （ピリ ミ ド 〔 4， 5— d〕 ピリ ミジン、 ピリ ミ ド 〔 5， 4— d〕 ピリ ミジンなど） 、 ビラジノピリ ミジン （ビラジノ 〔2, 3— d〕 ピリ ミジンなど） 、 ナフチリジン （ 1 , 8—ナ フチリジンなど） 、 テトラゾロピリ ミジン （テトラゾロ 〔 1 , 5— a〕 ピリ ミジ ンなど） 、 チェノビリジン （チエノ 〔2, 3— b〕 ピリジンなど） 、 チェノビリ ミジン （チエノ 〔2, 3— d〕 ピリ ミジンなど） 、 チアゾロピリジン （チアゾロ
〔4, 5— b〕 ピリジン、 チアゾロ 〔5， 4— b〕 ピリジンなど） 、 チアゾロピ リ ミジン （チ Tゾロ 〔4, 5— d〕 ピリ ミジン、 チアゾロ 〔5, 4— d〕 ピリ ミ ジンなど） 、 ォキサゾロピリジン （ォキサゾロ 〔4, 5— b〕 ピリジン、 ォキサ ゾロ 〔5, 4—b〕 ピリジンなど） 、 ォキサゾロピリ ミジン （ォキサゾロ 〔4， 5— d〕 ピリ ミジン、 ォキサゾロ 〔5, 4— d〕 ピリ ミジンなど） 、 フロピリジ ン （フロ 〔 2 , 3— b〕 ピリジン、 フロ 〔 3 , 2— b〕 ピリジンなど） 、 フロピ リ ミジン（フロ 〔 2 , 3— d〕 ピリ ミジン、 フロ 〔 3 , 2— d〕 ピリ ミジンなど）、 2， 3—ジヒドロピロ口ピリジン （ 2, 3—ジヒドロー 1 H—ピロ口 〔2, 3 - b〕 ピリジン、 2， 3—ジヒドロ一 1 H—ピロ口 〔3, 2 -b) ピリジンなど） 、 2, 3—ジヒドロピロ口ピリ ミジン （2, 3—ジヒドロー 1 H—ピロ口 〔2, 3 — d〕 ピリ ミジン、 2， 3—ジヒドロー 1 H—ピロ口 〔 3， 2— d〕 ピリ ミジン など） 、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロピリ ド 〔2, 3— d〕 ピリ ミジン、 5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 1 , 8—ナフチリジン、 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロキノ リンなどがあげられ、 これらの環が水素添加されている芳香族環を形成 する場合、 環中の炭素原子がカルボニルでもよく、 たとえば 2， 3—ジヒドロ— 2—ォキソピロ口ピリジン、 2 , 3—ジヒドロー 2 , 3 ジォキソピロロピリジ ン、 7, 8—ジヒドロー 7—ォキソ一 1 , 8 -ナフチリジン、 5, 6, 7, 8 - テトラヒドロー 7—ォキソ一 1 , 8—ナフチリジンなども含まれる。
また、 これらの環はハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキル、 ハロアル キル、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 シァノ、 ホルミル、 ァシル、 アミノア ルキル、 モノまたはジアルキルアミノアルキル、 アジド、 カルボキシ、 アルコキ シカルボニル、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイル、 置換基を有していてもよ ぃヒドラジノなどの置換基によって置換されていてもよい。
ここで、 置換基を有していてもよいヒドラジノの置換基としては、 アルキル、 ァラルキル、 ニトロ、 シァノなどがあげられるが、 アルキル、 ァラルキルは R, R1 におけるアルキル、 ァラルキルと同義であり、 たとえばメチルヒドラジノ、 ェチルヒ ドラジノ、 ベンジルヒドラジノなどが例示される。
R6 におけるアルキルは R, R1 におけるアルキルと同義である。 また、 R8 、 R9 、 R8e、 R9e、 R8b、 R9bにおけるアルキルは R， R1 におけるアルキルと 同義であり、 R8 、 R9 、 R8e、 R9 'におけるァラルキルは R, R1 におけるァ ラルキルと同義である。
R7 、 R7\ R7bにおけるアルキルは R, R1 におけるアルキルと同義であり、 R7 、 R7eにおけるァラルキルは R, R1 におけるァラルキルと同義である。
R6 と R7 、 R6'と R7e、 R6bと R7bまたは R6eと R が結合して環中にさら に酸素原子、 硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していて もよい複素環を形成する基とは、 イミダゾ一ルー 2—ィル、 チアゾールー.2—ィ ル、 ォキサゾールー 2—ィル、 イミダゾリン一 2—ィル、 3, 4， 5, 6—テト ラヒドロピリジン一 2—ィル、 3, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2— ィル、 1, 3—ォキサゾリン一 2—ィル、 1, 3—チアゾリンー 2—ィルまたは ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロアルキル、 ニトロ、 ァミノ、 フエニル、 ァラルキルなどの置換基を有していてもよいべンゾィミダゾールー 2—ィル、 ベ ンゾチアゾールー 2—ィル、 ベンゾォキサゾ一ルー 2—ィルなどがあげられる。 ここで、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロアルキル、 ァラルキルとは R, R1 において示したものと同義である。
また、 上記の置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としては、 ァ ルキル、 ァラルキル、 ハロアルキルなどがあげられる。 ここで、 アルキル、 ァラ ルキル、 ハロアルキルとは R， R1 において示したものと同義である。
R10、 尺11、 R10' 、 Rlle、 R10b 、 Rllb におけるヒドロキシアルキルと は、 炭素数 1〜6個の直鎖状または分技鎖状のアルキルに 1〜3個のヒドロキシ が置換したものであり、 たとえばヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル、 1 ーヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロピル、 4ーヒドロキシブチルなどが挙 げられる。 R10、 R11 R10e 、 Rlle、 RIOb 、 Rllb におけるアルキルは R, R1 におけるアルキルと同義であり、 R10、 ！？11、 R10e、 Rlle におけるハロ アルキル、 アルコキシカルボニルは R， R1 において示したものと同義であり、 ！?1。、 !？11におけるァラルキルは R, R1 におけるァラルキルと同義である。 R10 と Rn、 R1 と または R1Cb Rllb が結合して形成するシクロアルキ ルも R, R1 におけるシグロアルキルと同義である。
本発明には、 化合物 （1) の無機酸、 有機酸と形成される薬学的に許容される 酸付加塩、 水和物または各種の溶媒和物なども包含される。 また、 カルボキシル 基を有する場合はナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 アルミニウム塩な どの金属塩や、 リジン、 オル二チンなどのアミノ酸との塩も含まれる。
本発明には、 不斉炭素が存在する場合には、 光学異性体、 そのラセミ体などが 存在しうるが、 本発明はこれらすベてを包含するものである。
(1) 本発明は一般式 （ I) において R、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 および A から選ばれる少なくとも一つが、 下記定義を満足するものであることが好ましい < Rは水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいァラルキルを示す か、 あるいは式
~ β (Π')
(式中、 Re'は水素または式： 一 NR R" (ここで、 R8e, R8eは同一または 異なって水素、 アルキルまたはァラルキルを示す。 ） を示し、 R7eは水素、 アル キル、 ァラルキルまたはフエニルを示す。 または、 R6eと R"は結合して環中に さらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有していてもよレ、窒素原子を含有して いてもよい複素環を形成する基を示す。 ）
により表される基を示す。
R1 は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキルを示す。
または、 Rと R1 は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を 形成する基を示す。
R2 , R3 は同一または異なって水素、 アルキル、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァラルキルォキシ、 シァノ、 ァシル、 カルボキシ、 ァ ルコキシカルボニル、 力ルバモイルまたはアジドを示す。
R4 は水素またはアルキルを示す。
R5 は置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。 Aは式
R1"
-(CH2)1(C)m(CH2)„- (ΙΙΓ)
Rl l e
(式中、 R1" , Rl l e は同一または異なって水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ヒドロキシアルキル、 カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。 または、 R10s と は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1 , m, nはそ れぞれ 0または 1〜3の整数を示す。 ）
を示す。
(2) 本発明は一般式 （ I ) において R、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 および A から選ばれる少なくとも一つが、 下記定義を満足するものであることが特に好ま しい。
Rは水素またはアルキルを示すか、 あるいは式 (ΙΓ)
Figure imgf000013_0001
(式中、 R6bは水素または式：一 NR8bR9b (ここで、 R8b, R9bは同一または 異なって水素またはアルキルを示す。 ） を示し、 R7bは水素またはアルキルを示 す。 または、 Rebと R7bは結合して環中にさらに置換基を有していてもよい窒素 原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。 ）
により表される基を示す。
R1 は水素またはアルキルを示す。
または、 Rと R1 は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに置換基を 有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。
R2 ， R3 は同一または異なって水素、 ハロゲン、 ニトロ、 ヒドロキシ、 ァラ ルキルォキシ、 シァノ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイルまた はアジドを示す。 R4 は水素を示す。
R5 は置換基を有していてもよいピリジン、 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリ ジンまたは 1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジンから誘導される基を示す。
Aは式
R,0b
-(CH2),(C)ml(CH2)n— (III")
Rllb
(式中、 Rlflb ， R,lb は同一または異なって水素、 アルキル、 ヒドロキシアル キルまたはカルボキシを示す。 または、 Rieb と Rllb は結合してシクロアルキ ルを形成する基を示す。 1, nはそれぞれ 0または 1〜3の整数を示し、 m1 は 0または 1を示す。 ）
を示す。
(3) また一般式 （ I) において、 — NRR1 で表される基としては、 ァミノ、 グ ァニジノ、 または 3—プロピルグァニジノが、 R2 , R3 としては同一または異 なって水素、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノまたはアジドが、 R4 としては水素が、 R5 としては置換基を有していてもよい 4一ピリジル、 1 H—ピロ口 〔2, 3 - b〕 ピリジン一 4—ィルまたは 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4—ィ ルが、 Aとしては、 一 CH2 —、 -CH (CH3)—、 一 C (CH3)2 一または一 CH (CH2 OH) —がそれぞれ好ましい基として挙げられる。
また、 Aはべンズアミ ドの 4位に位置するものが好ましい。
さらに、 一般式 （ I) において、 Aが式— CH (CH3)—などのように不斉炭 素原子を有するときは、 その絶対配置が Rである化合物が好ましい活性を示す。 一般式 （ I) で表される化合物のうち望ましいものとしては、
(R) — N— (4—ピリジル） 一 4— ( 1一アミノエチル） ベンズァミ ド、 (R) -N- (4一ピリジル） 一4一 （1一アミノエチル） 一 3—二トロベン ス、アミ ド、
(R) — N— （4一ピリジル） ー4一 （1一アミノエチル） 一 3—クロ口ベン ズァミ ド、
(R) -N- (4一ピリジル） 一 4一 （1一アミノエチル） 一2—二トロベン ズァミ ド、
(R) -N- (4—ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） 一 2—クロ口ベン ズァミ ド、
(R) -N- ( 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン _ 4一ィル） 一 4一 （ 1 一アミノエチル） ベンズアミ ド、
(R) -N- ( 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （1 ーァミノェチル） 一 3—二トロべンズァミ ド、
(R) — N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （ 1 一アミノエチル） 一 3—アジドベンズアミ ド、
(R) 一 N— （ 3—ョードー 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） 一 3—アジドベンズァミ ド、
(R) -N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一 ( 1一アミノエチル） ベンズァミ ド、
(R) -N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一4一 ( 1一アミノエチル） 一 3—二トロべンズァミ ド、
(R) — N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一 ( 1一アミノエチル） 一 2—二トロべンズァミ ド、
(R) -N- ( 1 H—ビラゾロ 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4一ィル） ー 4一 （ 1一アミノエチル） 一 3—アジドベンズァミ ド、
(R) -N- (4一ピリジル） 一 4一 （ 1—グァニジノエチル） ベンズアミ ド、 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4—グァニジ ノメチルベンズァミ ド、
(R) 一 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4ーィル） _ 4一 （ 1ーグァニジノエチル） ベンズアミ ド、
N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4ーグァニジ ノメチルー 3—二トロべンズアミ ド、 (R) — N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一 ( 1 -グァニジノエチル） 一 3—二ト口べンズァミ ド、
(R) 一 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一 ( 1ーグァニジノエチル） 一 2—ニトロべンズアミ ド、
(R) -N- ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 1 —グァニジノエチル） ベンズアミ ド、
(R) -N- ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一 （ 1 - ( 3—プロピルグァニジノ） ェチル） ベンズアミ ド、
(R) -N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 1—アミノエチル） 一 3—シァノベンズァミ ド、
N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 1—ァ ミノー 2—ヒドロキシェチル） ベンズァミ ド、 および
(R) -N- ( 3—ョードー 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） - 4 - ( 1一アミノエチル） ベンズァミ ド
から選ばれる化合物が挙げられる。
本発明に含まれる化合物は、 以下の表に示す通りである。 表中、 Meはメチル、 Etはェチル、 nPr は n—プロピル、 isoPr はイソプロピル、 nBu は n—ブチル、 isoBu はイソブチル、 Pen はペンチル、 Hex はへキシル、 Acはァセチル、 Phはフ ェニル、 Bnはベンジル、 Phenetylは 2—フエニルェチルを意味する n
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
第 4表 番号 A
ほ換位置
Figure imgf000020_0001
70 〃 2- C1 71 II 3- Br 72 ir 2- Br 73 it 3- C02H 74 I! 2- C02H 75 n 3- C02Me 76 n 2- C02Me 77 - If 3- C02Et 78 If 2- C02Et 79 3- CO H2 80 n 2- CONH2 81 ir 3- CONHMe 82 2- CONHMe 83 ir 3- CONHEt 84 v 2- CONHEt 85 B 3- COMe 86 n
87 n 3-COEt 88 n 2- COEt 89 3- COnPr 90 2- COiiPr 91 3- Me 92 2-Me 第 5表
2
番号 RR1N A R R。
iS換位置
Figure imgf000021_0001
94 It It
!1 2- Et 〃 //
95 n It 3- nPr n
96 it 2- nPr n
97 3- nBu n
98 2- nBu II
99 3- CN 〃
100 2- CN
101 3- SMe
102 2-SMe II
103 2-Me 3-Me
104 2-Me 5- Me
105 2- Me 6- Me ff
106 3- Me 5-Me 〃
107 2-F 3-F It
108 2-F 5- F n
109 2- F 6- F n
110 3- F 5-F ir
111 2-C1 3-Cl If
112 2-C1 5- C1 ff
113 2- C1 6- C1 II
114 3- C1 5-C1 ff
115 3-NH2 5- H2 it
116 3-N02 5- H2 n 02 i-z ΟΗ
8ετ
3VH [-£ LZI z n-z 9ΖΙ l ∑3顺 -ε S£I u
II JdDHN-ε εετ
Figure imgf000022_0001
οει
6ΖΙ z -z
Figure imgf000022_0002
9ΖΙ
2θΝ-ε I
ΖΙ
«ao-ε £ΖΙ
Figure imgf000022_0003
ΟΖί
U 611 -z 811
Figure imgf000022_0004
肇 9第
LPL00IS6drilDd ム 8£8 S6 ΟΛ
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
第 9表
番号 RR A IT IT 置換位置
Figure imgf000025_0001
H3
190 N
NHMe
191 N
HAc
192 N
Figure imgf000025_0002
195
NH2 CO H2
196 -
Figure imgf000025_0003
199
Br NH
200
Figure imgf000025_0004
第 10表
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
第 11表
番号 RR1N A R
置換位置
220 H2 4 — CH(Me)— H H H "€N
221 " N
J
NHMe
222 , N j
NHAc
223 ,· N
J
Me NH2
224 N
Figure imgf000027_0001
第 12表
番号 RR1N A
置換位置
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0003
N
245
246 f n ϋ
Figure imgf000028_0004
第 13表
Figure imgf000029_0001
252 2- OH 253 3- OMe 254 2- OMe 255 3- OBn 256 2- OBn 257 3- F 258 2- F 259 3- C1 260 2- a 261 3- Br 262 2- Br 263 3- N02 264 2- N02 265 3- NH2 266 2- NH2 267 a 3- NHMe 268 It 2- NHMe 269 Π 3- NMe2 270 n 2- NMe2 271 a 3- NHAc 272 it 2- NHAc 273 3- C02H 274 2-CQ2H 第 14表
番号 R 'N- A IT 置換位 S
Figure imgf000030_0001
276 2- C02Me 277 3- C02EI 278 2- C02Et 279 3- CO H2 280 2- CO H2 281 3- CONHMe 282 2- CONHMe 283 3- COMe 284 2- COMe 285 n 3- COEt
286 n 2- COEt
287 n 3- COnPr 288 n 2- COnPf 289 ir 3- Me
290 it 2- Me
291 n 3- Et
292 2- Et
293 ■n 3- nPr
294 it 2- nPr
295 it 3- CN
296 2- CN
297 3- SMe
298 2-SMe 95/28387
第 表
番号 R 1N- 澄 置 A R2 R3 R4 R5
299 H2 4 — CH(Me)— 3-OH H H
Figure imgf000031_0001
300 // 〃 n 2-OH It // 〃
301 n n n 3-OMe ir ff n
302 〃 n n 2-OMe rr n
303 ft ff If 3-OBn If // 〃
304 n // n 2-OBn If n If
305 n ff n 3-F It n n
306 n If n 2-F n If If
307 n » ff 3-C1 II n n
308 n n ff 2-C1 n n n
309 n ff ff 3-Br n n //
310 n n 2-Br 〃 n n
311 n ff ff 3-N02 II ff n
312 n n 2-N02 It If n
313 n ff ff 3-NH2 It ff
314 n n ff 2- H2 IT 〃 ft
315 It n 3-NHMe n If It
316 II n n 2-NHMe a n
317 n n // 3-NMe2 ff n 〃
318 n 〃 2-腹 e2 It ff ff
319 // n If 3-NHAc If //
!f
320 // If n 2-NHAc It //
v
321 n n n 3-C02H It tf
322 〃 ft n 2-C02H It If
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
38
£6£ Z6Z
ND-ε 16£
U 06£ U
Figure imgf000034_0001
II -z 98ε
-z
Figure imgf000034_0002
oo-z 28ε oo-z Τ8ε moo-z 08ε moo-£ 6LZ
9LZ
3WHNOD-E LLZ 2HNOD-3 9乙 ε ZHNOD-ε SZ.C
L£
Figure imgf000034_0003
ZLZ
Figure imgf000034_0004
蒙 81逢
LPL00IS6drilDd LSZSZIS6 OAV 第 19表 番号 RR'N- A R。
換位置
395 NH— 4 一 CH2— H H H
H2N
Figure imgf000035_0001
H
399
PrNH - H-
HN
400 ^ H- Bu H
HN
401 -NH- 〃
PenNH
HN.
402 -NH- »
Ph H
HN
403 -NH- 〃
BnNH
H
404 -NH- ff
PhenetylNH
Me
405 -NH- If
MeNH
MeN
406 - H- EtNH
Me
407 -NH- tl
Pr H
NC
408 - H- H2N
02NN
409 ^-NH— If
H,N
H
410 C N H- 第 20表 番号 A R2 が R4 R5 置換位置
Figure imgf000036_0001
H
412 H
NH
N 一
413 H
Figure imgf000036_0002
415
NH-
N
416
N
417 厂 O
に H-
N
Figure imgf000036_0003
419 H
I
i>— H-
Figure imgf000036_0004
421
一 "
422 HN=CH-NH— V
H3C
423 'λ-ΝΗ- HN
Figure imgf000036_0005
-c NH
25 NH—
MeNH
Λ^ NH
426 ^-NH- Et H 第 21表
Figure imgf000037_0001
H
430 - H- «
Hex H
HN
431 - H- If
PhNH
HN
432 -NH- It
BnNH
H
433 y-NH- It
PhenetjdNH
MeN
434 -NH- It
Me H
MeN
435 -NH- „
3 EtNH "
MeN
436 -NH- it
PtNH
NC
437 - H- 〃
H2N "
02NN
438 H -NH- „
2N
H
439 '一 It
'N
厂 N
440 く 、>~NH—
H
H
441 l[~ ^ ~~ NH-
H
442
N Γ、 -NH- N 9S
-HN 8Sf NH
HNTO
MH
HN¾ — HN 9ςρ NH
HhPH
— HN-^ SSI' HN
nnm
— H -^ SP HN
N¾ 一 (aw)H3— -HN-^ £
HN
N¾ 一 N=<
3εΗ
-N=HDN¾ χςρ
OS
Figure imgf000038_0001
N=\
N、
9W o- NN
-H - ~
Figure imgf000038_0002
、a 7H v -Mt¾ra 暴
zz
LPL00IS6d£/lDd ム 8£8 S6 OAV 第 23表 番号 RR1 A IT R。
置換位置
Figure imgf000039_0001
461 HN、-NH- If
Bn H
462 HN
yl H-NH- H
Phenet
MeN.
463 - H- "
MeNH
464 MeN.
EtNH -NH- 0
Me
465 ^~ H— n
PrNH
NC
466 H -NH- if
2N
Figure imgf000039_0002
H
468 _ It
ヽ N
469 V
N NH-
Figure imgf000039_0003
472 N¾_NH—
473 f ^—tm—
ヽ N '
474 NH- » 第 24表 番号 RR1N- A R' IT ほ換位 S
Figure imgf000040_0001
477 に Γ /)— H-
Figure imgf000040_0002
479 />— H- II
480 H2NCH=N-
H3C
481 >=N—
H2N
Figure imgf000040_0003
NH
MeNH
ao. NH
484 >-NH- EtNH
Figure imgf000040_0004
HN
486 -NH- Bu H
HN
487 -NH- PcnNH
HN.
488 -NH- Hex H
HN
489 -NH- Ph H
HN
490 - H- Bn H 第 25表
Figure imgf000041_0001
Me
494 -NH- It
PrNH
NCN
495 - H- n
H2N
Figure imgf000041_0002
H
497 厂 N
-^— H- N
/-N
498 < >— NH-
H
H
499
ヽ N
H
500 yFN.
N、 H- N
Figure imgf000041_0003
502
ヽ N
503
Figure imgf000041_0004
504 Γ NH-
N
Figure imgf000041_0005
H
506 [ Ύ />— H- 第 26表 番号 RR1N- A
置換位置
Figure imgf000042_0001
II V
5080：
509 H2NCH=N-
H3C
510 >=N- H2N
Figure imgf000042_0002
HN.
516 -NH- PenNH
Figure imgf000042_0003
HN
519 ^ NH— IT «
BnNH
Figure imgf000042_0004
Me
521 -NH- Me H
Figure imgf000042_0005
第 27表
Figure imgf000043_0001
524
NCN、
H2N
525 02N
V- H-
H2N
H
526 厂 N
)— NH-
NN
527 广 N
ぐ、) -NH -
H
528 H
NH一
N
529 H
N. '«>— H-
N
530
IT N 一
531 — s
π -
N
532
NH
N 一
533 「0
NN
534 C NN.
N
H
535 ^^s^N
536
'~NH—
Figure imgf000043_0002
538 HN=CH- H 第 28表
Figure imgf000044_0001
545 it n
-
546 o- it I'
547 HN N- \ t
Figure imgf000044_0002
550 S N- it n
551 H2N— It " 2-Bn If
552 It It 3-Bn Π
553 n 2-SBn 〃
554 3-SBn H
555 if It -CH(Me)- 3-N3 IT
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
本発明の化合物 （ I ) は、 以下に示す方法によって合成することができる。 方法 1
一般式
Figure imgf000047_0001
(式中、 R、 R 1 、 R 2 、 R 3 および Aは前記と同義である。 ）
により表されるカルボン酸化合物またはそれらの反応性誘導体と、 一般式
R 4
(V)
HN - R 5
(式中、 R 4 および R 5 は前記と同義である。 ）
により表されるァミノ化合物とを反応させる方法。
カルボン酸化合物の反応性誘導体とは、 酸塩化物のような酸ハライド、 酸無水 物、 クロロギ酸ェチルなどから形成される混合酸無水物、 メチルエステル、 ェチ ルエステルなどのエステル、 ジシクロへキシルカルポジイミ ドなどのカルボジィ ミ ドから生成される反応性誘導体などがあげられる。
反応は、 反応に不活性な溶媒の存在下で実施されるが、 通常、 テトラヒドロフ ラン、 酢酸ェチル、 ベンゼン、 トルエン、 四塩化炭素、 クロ口ホルム、 メチレン クロライド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルイミダゾリジノンなどの水酸基を 含まない有機溶媒が用いられる。 反応は任意の温度、 たとえば— 1 0〜2 0 0 °C、 好ましくは 0〜8 0 °Cで行われるが、 原料として反応性のあまり大きくない反応 性誘導体 （たとえばエステル） の場合は高い反応温度が用いられ、 反応性の大き な反応性誘導体 （たとえば混合酸無水物） の場合には低い反応温度が用いられる c さらに、 必要に応じてピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ ンなどの有機塩基が脱酸剤として用いられる。 また、 必要な場合に一般式 （IV) のァミノ基を例えばべンジルォキシカルボニル、 第 3級ブトキシカルボニルなど のァミノ保護基で保護して反応することができる。 当該保護基は反応後常法によ り脱離するとよい。
本発明の合成原料である一般式 （IV) のカルボン酸化合物は、 市販されている 原料から既知の方法、 或いは W0 9 3 / 0 5 0 2 1号記載の方法で容易に合成す ることができる。
また、 もう一方の合成原料である一般式 （V) のァミン化合物は、 W0 9 3 Z 0 5 0 2 1号に記載の方法により合成することができる。
また、 特に一般式 （IV) 中、 尺が
Figure imgf000048_0001
(式中、 R 6 および R 7 は前記と同義である。 ）
である化合物は、 次の合成法で容易に合成することができる <
すなわち、 一般式
Figure imgf000048_0002
(式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 および Aは前記と同義である。 ）
により表される化合物と、 一般式
Figure imgf000048_0003
(式中、 R 6 , R 7 は前記と同義であり、 R 6 がァミノ基の場合は第 3級ブトキ シカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 ァせチル、 ベンゾィルなどで保護ざ れていてもよく、 Wは酸素、 硫黄或いはピラゾールなどの複素環を示し、 Vは水 素、 メチル、 ェチル、 プロピルなどの低級アルキル、 ベンジル、 p—ニトロベン ジルなどを示す。 ）
により表される化合物またはその酸付加塩とを縮合することにより合成される。 一般式（VI I) で示す化合物としては S—メチルイソチォ尿素、 0—メチルイソ 尿素、 S—ェチルイソチォ尿素、 0—ェチルイソ尿素、 N, N' — S—トリメチ ルイソチォ尿素、 N, N' — 0—トリメチルイソ尿素、 N, S—ジメチルイソチ ォ尿素、 N， 0—ジメチルイソ尿素、 N—ェチル—S—メチルイソチォ尿素、 N —ェチルー 0—メチルイソ尿素、 2—メチルチオ一 2—ベンゾイミダゾール、 2 ーメチルチオ— 2—べンゾチアゾ一ル、 2—メチルチオ一 2—ベンゾォキサゾー ル、 2—メチルチオ一 2—イミダゾリン、 2—メ トキシー 2—イミダゾリン、 2 ーメチルチオ一 3 , 4 , 5 , 6—テトラヒドロピリ ミジン、 2—メチルチオチア ゾリン、 N, N' ージベンジルォキシカルボ二ルー S—メチルイソチォ尿素、 N， Ν' 一ジァセチル— S -メチルイソチォ尿素、 ェチルホルムイミデート、 メチル ホルムイミデート、 メチルァセトイミデート、 ェチルァセトイミデート、 ェチル
(N—メチル） ホルムイミデート、 メチル N—メチルホルムイミデート、 ピラゾ 一ルー 1 一カルボキサミジン、 3 , 5—ジメチルビラゾールー 1 一カルボキサミ ジンなどがあげられ、 その酸付加塩としてはヨウ化水素酸塩、 臭化水素酸塩、 塩 酸塩、 硫酸塩、 p— トルエンスルホン酸塩などがあげられる。
反応は一般に水、 メタノール、 エタノールなどのアルコール類単独、 あるいは これらと水の混合物、 ジメチルホルムアミ ド、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン などの極性溶媒、 あるいはこれらと水の混合物が好ましい溶剤として用いられる c また、 一般式 （VI I)の化合物の使用量は 1〜1 0倍モルが好ましく、 さらに反応 は任意の温度、 例えば 0〜1 0 0 °Cで行うことが好ましい。 また、 必要に応じて 脱酸剤として炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウ ムなどの無機塩基またはピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 トリェチルァ ミン、 ジイソプロピルェチルアミンなどの有機塩基を用いることが好ましい。 方法 2 化合物 （ I) のうち、 Rおよび R1 の一方が水素であり、 他方が水素または式 (II) 以外の化合物は、 方法 1により得られる Rおよび R1 が水素である一般式
Figure imgf000050_0001
(式中、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 および Aは前記と同義である。 ）
により表されるァミン化合物と、 ハライド化合物、 アルデヒド化合物またはケト ン化合物とを反応させることにより製造することができる。
この反応で用いられるハライド化合物とは、 式
R12-Ha 1 (IX)
(式中、 R12は炭素数 1〜6個のアルキル、 または環上に置換基を有してもよい 炭素数 3〜 7個のシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フエニル、 ァラル キルを、 Ha 1とはハロゲンであり、 好ましくは、 塩素、 臭素を示す。 ） により表される化合物であり、 アルデヒド化合物とは、 式
RI3CHO (X)
(式中、 R13は水素、 炭素数 1〜5個のアルキル、 または環上に置換基を有して いてもよいフヱニル、 ァラルキルを示す。 ）
により表される化合物であり、 ケトン化合物とは、 式
R14
0 (XI) R15
(式中、 R14, R15は同一または異なって炭素数 1〜5個のアルキル、 または環 上に置換基を有していてもよいフヱニル、 ァラルキルを示すか、 R 1 4， R 1 5は互 いにカルボニル基と結合して置換基を有していてもよい炭素数 3〜 7個のシクロ アルキルを示す。 ） により表される化合物である。
化合物 （VI I I) とハライド化合物を反応させる場合、 方法 1 と同様の条件で行 うことができるが、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジンなどの塩基の存在下に脱酸縮合反 応を行うことが好ましい。
また化合物 （VI I I) とアルデヒドまたはケトンとを反応させる場合に、 通常、 水と混和しにくい溶媒、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン、 四塩化炭素、 ク ロロホルム、 ジクロロメタンなどとともに、 加熱還流下、 脱水縮合反応を行う。 この際、 少量のパラトルエンスルホン酸などの酸を加えることも有利である。 また、 上記縮合反応により得られるアルキリデン、 フエニルアルキリデンの化 合物を還元反応に付すことによりアルキル、 ァラルキルの化合物に誘導すること ができる。
還元反応は、 通常、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコールのよう なアルコール中、 一 1 0〜 1 0 0て、 好ましくは 0〜4 0てで行うことができる。 また、 還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、 少量の塩酸、 臭化水素酸、 酢酸 などの酸の存在下に水素化シァノホウ素ナトリウムなどの還元剤、 さらに、 目的 化合物の他の基に影響がない場合、 ラネーニッケル、 パラジウム炭素、 酸化白金 などを用いた接触還元法を使用し、 還元的ァミノ化反応を行うことによっても製 造することができる。 方法 3
化合物 （ I ) のうち、 R, R 1 が結合している窒素原子と共に環中に酸素原子、 硫黄原子もしくは置換基を有していてもよレ、窒素原子を含んでいてもよレ、複素環 (例えばピロリジニル、 ピペリジル、 ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリ ノ等) を形成する基である化合物は、 一般式 ^CR16R17CR18R19Z
Y \C R 20 R 21 C R 22 R 23 Z (XII) または
-CR20R21Z
Y
XCR16R17CR18R19Z
〔式 （XII)、 （XIII)中、 R16-23 は同一または異なって水素、 ハロゲン、 炭素数 1〜6個のアルキル、 炭素数 1〜 6個のアルコキシ、 ァラルキル、 ハロアルキル、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 置換基を有していてもよいヒドラジノを示し、 Yは炭 素原子、 酸素原子、 硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子であり、 Zはハロゲン （塩素、 臭素など） 、 スルホニルォキシ （メタンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシなど） な どのアルコール反応性誘導体を示す。 但し、 形成された複素環の置換基は 1〜3 個である。 〕 により表される化合物と、 化合物 (VIII)とを反応させることによつ て製造することができる。
反応は、 方法 2と同様の条件で行うことができる。 方法 4
本発明において一般式（I) の尺が ン NR7
(II) 、R6
(式中、 R6 および R7 は前記と同義である。 ）
の化合物は、 一般式
Figure imgf000053_0001
(式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 および Aは前記と同義である。 ） により 表されるァミン化合物 （WO 93 / 05021号記載の方法により合成される） と、 一般式 (VII) の化合物とを縮合反応に付すことによつても合成することがで きる。 反応は方法 1の化合物（IV)と（VII) の反応と同様の条件で行うことができ る。
また、 一般式（I) の尺が
Figure imgf000053_0002
(式中、 R7 、 R8 および R9 は前記と同義である。 ） により表される化合物 (： ついては以下の方法 5または方法 6により合成することができる。 方法 5
一般式 （XIV)の化合物と一般式
R7NC = X (XV)
(式中、 R7 は前記と同義であり、 Xは S, 0である。 ）
により表されるイソ （チォ） シアナ一ト化合物とを反応すると、 一般式
Figure imgf000054_0001
(式中、 R 1 、 R 2、 R 3 、 R 4 、 R 5、 R 7 、 Aおよび Xは前記と同義である。 ） が得られる。
ここで示される一般式 （XV) のイソシアナ一トあるいはイソチオシアナ一ト化 合物としてはメチルイソシアナート、 メチルイソチオシアナ一ト、 ェチルイソシ アナ一ト、 ェチルイソチオシアナート、 フエ二ルイソシアナ一ト、 フエニルイソ チオシアナートなどがあげられるが、 R 1 が水素である場合は特に、 ナトリウム イソシアナ一ト、 ナトリウムイソチオシアナート、 チォシアン酸アンモニゥムな どが使用される。
化合物 （XIV)と （XV) の反応はメタノール、 エタノールなどのアルコール系溶 媒あるいはテトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド、 クロ 口ホルム、 メチレンクロライ ドなどの溶媒が用いられる。 反応温度は 0〜2 0 0 、 特に室温から 1 0 0でまでが好ましい。 化合物によってはピリジン、 トリェ チルァミンなどの有機塩基を加えると反応が促進される。 また、 R 1 が水素の場 合には塩酸または硫酸などの酸性水溶液中で反応させる。
次いで式 (XVI) により表される （チォ） ウレイ ド化合物と一般式
R 2 4— X
〔式中、 R 24はアルキルまたはァラルキルを示し、 X 1 はハロゲン （塩素、 臭素、 ヨウ素など） またはスルホニルォキシ （メタンスルホニルォキシ、 p —トルエン スルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシなど） を示す。 〕 により表される適当なアルキル化剤とを反応させ、 一般式
Figure imgf000055_0001
(式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R7 、 R24、 Aおよび Xは前記と同義 である。 ）
により表されるアルキルチオール化合物に導いた。
一般式 （XVII) の適当なアルキル化剤としてはヨウ化メチル、 ヨウ化工チル、 ベンジルブロマイ ド、 p—二トロべンジルブロマイ ド、 ジメチル硫酸、 ジェチル 硫酸などがあげられる。
一般式 （XVI)の化合物と一般式 （XVII) の化合物の反応はアセトン、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチル イミダゾリジノンなどの溶媒が用いられる。 反応温度は 0〜1 50°C、 特に室温 から 1 00°Cが好ましい。 また、 場合によっては水素化ナトリウム、 炭酸力リウ ム、 ナトリウムメ トキシドなどの塩基を用いることができる。
次いで一般式 (XVIII) を HNR8 R9 (R8 および R9 は前記と同義である。 ） により表されるアミン誘導体と反応させることにより一般式 （ I) の Rが
Figure imgf000055_0002
(式中、 R7 、 R8 および R9 は前記と同義である。 ） により表される化合物を 合成することができる。
ここで示す HNR8 R9 により表されるァミン誘導体としては、 アンモニア、 メチルァミン、 ェチルァミン、 プロピルァミン、 ァニリン、 > ンジルァミン、 フ エネチルアミン、 N—メチルー N—ベンジルァミンなどがあげられる。
化合物 （XVUI) と HNR8 R9 の反応は、 無溶媒またはメタノール、 ェタノ —ルなどのアルコール系溶媒、 あるいはテトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ドなどの極性溶媒が用いられる。 化合物 （XVIII) に対し、 化合物 HNR8 R9 のァミ ン誘導体は 0. 5〜1. 5当量用いるのが好ましいが、 反応に支障がない場合には 1. 5〜1 0当量用いてもよい。 反応温度は— 2 0〜 1 5 0°C、 好ましくは 0〜1 0 0°Cである。 また、 この反応は塩基や金属塩を 0. 0 1〜 1 0当量、 好ましくは 0. 1〜3当量加えることにより促進させることが できる。 このような塩基としては炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナト リウムなどの無機塩基やピリジン、 トリェチルァミン、 4—ジメチルァミノピリ ジンなどの有機塩基が用いられ、 有機塩基はそれ自体溶媒として用いることもで きる。 また、 金属塩としては塩化銅、 臭化銅、 酢酸銅、 硫酸銅、 酢酸水銀などが 用レ、りれる。
また、 化合物 （XVI)と化合物 （XIX)とを前記化合物 （XV) と （XVI)の反応に従 つて、 直接反応させることにより目的の一般式 （ I) の尺が
Figure imgf000056_0001
(式中、 R7 、 R8 および R9 は前記と同義である。 ） により表される化合物を 得ることができる。 方法 6
一般式 （XIV)の化合物を、 一般式
X2-CN (XIX)
(式中、 X2 は塩素、 臭素などのハロゲンを示す。 ）
により表されるシアン化合物と反応し、 得られる一般式
Figure imgf000057_0001
(式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 および Aは前記と同義である）
により表されるシァナミ ド化合物を、 HNR8 R9 のァミン誘導体と反応させる ことにより一般式 （ I) の尺が
(式中、 R7 、 R8 および R9 は前記と同義である。 ） により表される化合物を 合成することができる。
化合物 （XIV)と （XIX)の反応には、 テトラヒドロフラン、 エーテル、 アセトン、 メタノール、 エタノール、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルイ ミダゾリジノン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどの溶媒が用いられる。 反応 温度は— 2 0〜1 5 0°C、 特に 0〜8 0でが好ましい。 また本反応は、 酢酸カリ ゥム、 酢酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムなどの無機塩基やピリジ ン、 トリェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジンなどの有機塩基が使用され 。
化合物 （XX) と HNR8 R9 との反応は、 無機溶媒あるいはメタノール、 エタ ノールなどのアルコール系溶媒、 アセトン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ドなどの極性溶媒中で行われる。 HNR 8 R9 のァミン誘導 体は、 シァナミ ド化合物 （XX) に対し、 0. 8〜1. 5当量用いるのが好ましい が、 反応に支障がない場合には、 1. 5〜1 0当量用いてもよい。 本反応は、 塩 基を 0. 0 1〜1 0当量、 好ましくは 0. 1〜3当量加えることにより促進され る。 このような塩基としてピリジン、 トリェチルァミン、 4—ジメチルアミノビ リジンなどの有機塩基や炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水 酸化力リゥ厶、 炭酸水素ナトリゥムなどの無機塩基を使用することが有利である 方法 7
化合物 （ I) のうち、 R, R1 は同一または異なってアルキル、 フエニル、 了 ラルキルまたは NR7c
ヽ R6c
(式中、 R6eと R7eは結合して環中にさらに酸素原子、 硫黄原子、 置換基を有し ていてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。 ） を示 すか、 R、 R1 が結合している窒素原子とともに環中に酸素原子、 硫黄原子もし くは置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基 である化合物は、 化合物 (VIII)のうち R5 の複素環の置換基が、 ァミノ、 ヒドラ ジノでない場合の化合物に、 塩酸、 硫酸、 ギ酸および酢酸の存在下で、 亜硝酸ナ トリウムまたは亜硝酸カリウムを反応させて、 一般式
Figure imgf000058_0001
(式中、 R2、 R3、 R4 、 R5 および Aは前記と同義である。 ）
により表されるヒドロキシ体とし、 このヒドロキシ体を塩化チォニル、 ォキシ塩 化リン、 三塩化リン、 五塩化リン、 三臭化リンなどのハロゲン化剤を作用させる 力、、 脱酸剤の存在下にメタンスルホニルクロライド、 p—トルエンスルホニルク 口ライドなどと反応させて対応するアルコールの反応性誘導体とし、 次に、 この 化合物に、 一般式
HNR25R26 (XXII) (式中、 R 2 5， R 2 6は同一または異なってアルキル、 フエニル、 ァラルキルまた はイミダゾ一ル、 トリァゾ一ル、 チアゾ一ル、 ベンズイミダブール、 ォキサゾ一 ル、 ベンズォキサゾ—ル等の窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子を含む複素環を示す 力、、 R 2 5, R 2 6が結合してピロリジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリ ン、 ピぺラジン、 イミダゾール、 ベンズイミダゾール、 チアゾ一ル、 ォキサゾー ル、 ベンズォキサゾール等の窒素原子とともに環中に酸素原子、 硫黄原子、 窒素 原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。 ） で示されるァミン化合物 を反応させることによって製造することができる。
反応は適当な塩基、 例えばアル力リ金属またはアル力リ土類金属の水酸化物、 炭酸塩または炭酸水素塩 （水酸化ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリウ ムなど） などの無機塩基、 ピリジン、 トリェチルァミンなどの有機塩基の存在下 に行う。
特に本発明の化合物 （ I ) 中、 ベンゼン環上に置換基を有する化合物はそれに 相当するカルボン酸あるいはその誘導体を硝酸/硫酸にてニトロ化後、 種々の還 元反応 （たとえば、 H2/Raney Ni. Zn/AcOH 等） にてアミンに変換する。 続いて塩 酸、 硫酸等の酸存在下、 硝酸ナトリウムで処理しジァゾニゥ厶塩にした後、 Sand- meyer 反応 （塩化銅、 臭化銅、 シアン化銅等） により、 それぞれの官能基に変換 することができる。 また、 ヨウ素体はヨウ化カリウムで処理することにより得ら れる。 また、 フッ素体はジァゾ二ゥム塩を HBF4にてホウ酸の塩とした後、 加熱す ることにより、 あるいはフッ化水素ピリジンにて処理することにより合成するこ とができる。 カルボキシル体は Sandmeyer 反応で得られた二トリル体を加水分解 することにより、 あるいは直接ベンゼン環をリチウム化後、 炭酸ガス処理するこ とにより得ることもできる。 エステル、 アミ ド体は常法に従ってカルボン酸から 容易に変換することができる。 ヒドロキシ体はジァゾ二ゥム塩を酸性水溶液中、 加熱することにより合成できる。 さらにアルキルォキシ、 ァラルキルォキシ体は ヒドロキシ基を塩基存在下、 相当するアルキルハラィド、 ァラルキルハラィドと 処理することにより容易に合成することができる。 また、 アルキル、 ァラルキル 体は相当するアルキル、 ァラルキルハライドと A1C13 を用いた Friede卜 Craf ts反 応、 芳香族ハライ ドとマグネシウムから調製した Grignard試薬との反応により、 あるいはパラジウム触媒を用いて芳香族ハライ ドと相当するアルキル、 ァラルキ ルホウ素化合物との coupl ing反応により合成することができる。
また、 本発明の化合物 （ I ) に包含される異性体は異性体混合物から常法によ り単離するか、 各異性体原料を用いることによって製造することができる。
このようにして得られた本発明の化合物 （ I ) は、 ベンゼン環及び含窒素複素 環 （窒素原子とともに環中に酸素原子、 硫黄原子、 置換基を有していてもよい複 素環） の環中または環のァミノ基が通常のァミノ保護基によって保護されていて もよく、 たとえばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 ビバロイル、 バレリルなどの炭素数 1〜5個のアルカノィル； メ トキシカルボ二 ル、 エトキシカルボニル、 プロボキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 第 3級ブトキシカルボニルなど の炭素数 2〜 5個のアルコキシカルボニル； シクロプロピルカルボニル、 シクロ ブチルカルボニル、 シクロペンチルカルボニル、 シクロへキシルカルボニル、 シ クロへプチルカルボニルなどの炭素数 4〜 8個のシクロアルキルカルボニル；ベ ンゾィル、 ナフトイルなどのァロイル （ここでァロイルとはハロゲン、 炭素数 1 〜 6個のアルキル、 炭素数 1〜 6個のアルコキシ、 ァラルキル、 トリフルォロメ チル、 ニトロ、 ァミノなどの置換基を有していてもよいものである） ；ベンジル ォキシカルボニル、 フヱニルエトキシカルボニル、 フヱニルプロボキシカルボ二 ル、 フエニルブトキシカルボニルなどのフエニルアルコキシカルボニル （ここで フエニルエトキシカルボ二ルとはフエニル環上にハロゲン、 炭素数 1〜 6個のァ ルキル、 炭素数 1〜 6個のアルコキシ、 ァラルキル、 トリフルォロメチル、 ニト 口、 ァミノなどの置換基を有していてもよいものである） ；スチリル、 シンナミ ル、 フヱニルブテニル、 フエニルペンテニル、 フヱニルへキセニルなどのフエ二 ルァルケニル； またはべンジリデン、 フヱニルェチリデンなどのフヱニルアルキ リデン ； ピロリジリデン、 ピペリジリデン、 フタルイミ ドを形成する基； メチル 力ルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモ ィル、 ジプロピル力ルバモイルなどのアルキル力ルバモイル； メチルカルバモイ ルメチル、 ェチルカルバモイルメチル、 ジメチルカルバモイルメチル、 ジェチル 力ルバモイルメチル、 ジメチルカルバモイルェチルなどのアルキル力ルバモイル アルキル； メ トキシメチル、 エトキシメチル、 プロボキシメチル、 ブトキシメチ ル、 第 3級ブトキシメチルなどのアルコキシメチル；ベンジルォキシメチル、 p ーメ トキシベンジルォキシメチル、 o—二トロべンジルォキシメチルなどのァラ ルキルォキシアルキル；ァリル；テトラヒドロフラン、 テトラヒドロピランなど の環状エーテルなどの保護基によって保護されていてもよい。
上記のァミノ保護基は通常の酸 （塩酸、 硫酸、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 臭酸 酢酸、 塩酸 Zジォキサン、 フッ化水素、 メタンスルホン酸、 トリフルォロ メタンスルホン酸など） やルイス酸 （三フッ化ホウ素エーテル錯体、 四塩化チタ ン、 四塩化スズ、 塩化アルミニウム、 三臭化ホウ素、 ヨウ化トリメチルシランな ど） 、 またはアルカリ （アンモニア、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムェトキ シド、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 ヒドラジンなど） で処理することにより除 去することができる。
また、 5 %パラジウム炭素、 1 0 %パラジウム炭素、 1 0 %水酸化パラジウム 炭素、 ラネ一ニッケルなどを触媒として使用する接触還元法、 液体アンモニア中、 金属ナトリウム、 金属リチウムを用いる還元法、 あるいは水素化ホウ素ナトリウ ム、 水素化アルミニウムリチウム、 ジボラン、 亜鉛、 ナトリウムアマルガムなど を還元剤として用いる還元法により脱保護することもでき、 さらに、 過酸化水素、 過マンガン酸カリウム、 2， 3 -ジクロロー 5， 6 —ジシァノー 1 , 4—ベンゾ キノン （D D Q ) 、 N—プロモコハク酸イミ ドなどの酸化剤を用いる方法なども 用いることができる。
かく して得られた化合物 （ I ) は、 再結晶、 クロマトグラフィーなど、 それ自 体公知の方法により、 反応混合物から分離、 精製することができる。
さらに、 化合物 （ I ) は常法に従い、 薬学的に許容される酸付加塩を形成する とができる。 酸付加塩を形成するのに用いる酸とは、 無機酸 （塩酸、 臭化水素 酸、 硫酸、 リン酸など） 、 有機酸 （酢酸、 メタンスルホン酸、 マレイン酸、 フマ ル酸など） から適宜選択することができる。 また、 これらの塩は、 常法に従って、 たとえば水酸化ナトリゥムまたは、 水酸化力リウムなどのアル力リとの反応によ つて対応する遊離塩基に転化される。 さらに、 第 4級アンモニゥム塩にすること もできる。 また、 化合物 （ I) において、 カルボキシル基を有する化合物は、 金 属塩 （ナトリウム、 力リゥム、 カルシウム、 アルミニウムなど） 、 アミノ酸 （リ ジン、 オル二チンなど） との塩とすることもできる。 次に、 薬理実験により本発明の化合物の作用を具体的に説明する。
薬理実験例 1 ：降圧作用
1群 3〜5匹の体重 350〜450 gの自然発症性高血圧ラッ ト （SHR) に. 0. 5%のヒドロキシプロピルメチルセルロースに溶かした試験化合物 3 Omg Zkgを経口投与し、 投与 1時間後の収縮期血圧を tail cuff法により測定し、 降圧作用を検討した。 その結果を第 31表に示す。 第 31表 化合物 投与量 （mg/kg) 降圧作用 （睡 Hg)
(SHR P.0. ) 実施例 1 30 - 1 1 6
" 9 30 - 1 31
薬理実験例 2 ：血管弛緩作用
雄性ゥサギ （体重 1. 9〜3. Okg) をペントバルビタールナトリウム麻酔後、 脱血死させ、 胸部大動脈を摘出した。 幅約 2誦のリング状標本を作成し、 37°C のクレプス一へンゼライト液（Na C 1 1 1 7mM； KC 1 4. 7mM； C a C.l 2 2. 5mM； MgS04 1. 2mM ; NaHCOs 24. 8mM； KH2
6 o P04 1. 2 πιΜ ; g l u c o s e 1 1. 0 mM) を満たした容量 40 mlのマ グヌス管内に 2 gの負荷で懸垂した。 マグヌス管内は常時、 混合ガス （95%酸 素 +5%炭酸ガス） を通気した。 標本の張力は等尺性トランスジューサー （TB 一 6 1 1 T， 日本光電） で測定した。 標本をフヱニレフリン （ 1 0-6Μ) で収縮 させ、 収縮が一定した後、 化合物を累積的に添加し、 弛緩反応を観察した。 化合 物の弛緩反応はフヱニレフリン収縮を 1 00%とし、 その 50%の弛緩させる濃 度を I C5。 ( /M) として算出した。 その結果を第 32表に示す。 第 32表 化合物 血管弛緩作用 （ wM) 実施例 9 0. 05
" 1 50 0. 03
薬理実験例 3 ：モルモッ ト摘出気管標本のアセチルコリンによる収縮に対する効 果
雄性ハートレ一系モルモッ ト （体重 260〜390 g) にペントバルビタール ナトリウム 1 0 OmgZkgを腹腔内投与して麻酔後、 脱血死させ、 気管を摘出 した。 気管の腹側軟骨を切り開き、 幅 3 ramで靭帯の部分を切断し、 標本を作成し た。 標本は 37°Cのクレプス一へンゼレイト液 （Na C 1 1 1 7mM； KC 1 4. 7mM； C a C 12 2. 5mM； MgS04 1. 2mM； NaHC03 24. 8m ； KH2 P04 1. 2mM； g 1 u c o s e 1 1. OmM) を 満たした容量 40mlのマグヌス管内に 1 gの負荷で懸垂した。 マグヌス管内は常 時、 混合ガス （95%酸素 +5%炭酸ガス） を通気した。 標本の張力を等尺性ト ランスジューサー （TB— 6 1 1 T, 日本光電） を用いてレコーダー （T i一 1 02, 東海医理科） に記録した。 標本をアセチルコリン （1 0_6Μ) で収縮させ、 収縮が一定した後、 化合物を累積的に添加し、 弛緩反応を観察した。 化合物の弛 緩反応はパパべリン （ 1 0— 4M) の最大反応を 1 0 0 %とし、 その 5 0 %の弛緩 反応を示す濃度を I C50 ( /M) として算出した。 その結果を第 33表に示す。 第 33表 化合物 気管支拡張作用 （ I C 50； 実施例 9 0. 0 5
薬理実験例 4 ：冠血流量に対する作用
ペントバルビタールナトリウム体重を静脈内投与 （30 rag/kg) することによつ て、 1群 2〜3匹の雑種成犬を麻酔し、 矢後らの方法 〔日本薬理学雑誌、 第 57巻、 380 頁 （1961) 〕 に準じて、 左冠動脈を灌流し、 その血液量を測定する。 試験化 合物 10〜300 g を冠動脈内に投与する。 試験化合物の冠血流量に対する効果は 二フエジピン 〔ジメチル 2, 6—ジメチルー 4一 （2—二トロフエニル） 1， 4—ジヒドロピリジン- 3， 5—ジカルボキシラート〕 3 / g を冠動脈内投与し たときの効果の半分まで冠血流を増加させるのに必要な投与量を ED5。 ( /g ) として表す。 また、 効果の持続時間として半減期 （T1/2,分） も求める。 薬理実験例 5 ：脳、 冠および腎動脈血流増加作用
雑種成犬をペントバルビタールナトリウム （30 mg/kg i.v.)で麻酔し、 人口呼 吸器 （ハーバード社製） で人口呼吸 （20 ml/kg, 18回/ min) する。 左椎骨動脈、 左冠動脈回旋技および右腎動脈を露出し、 血流プルーブを装着し、 電磁血流計 （ 日本光電社製） にて血流量を測定する。 被験化合物は大腿静脈に留置したカニュ ーレを介して、 静脈内に投与する。 被験化合物の作用は被験化合物投与前の血流 量からの増加率で表す。 薬理実験例 6 ：末梢動脈血流量増加作用
雄性ラッ トをペントバルビタールナトリウム （50 mg/kg i . p. )で麻酔し、 背位 に固定する。 右足底にブルーブを装着し、 レーザ一血流計 （アドバンス社製） に て血流量を測定する。 被験化合物を大腿静脈に留置した力ニューレを介して静脈 内に投与し、 血流量に対する作用を被験化合物投与前の血流量からの増加率とし て算出する。 本発明化合物 （ I ) 、 その異性体およびその製薬上許容されうる酸付加塩は強 、平滑筋弛緩作用を有し、 カルシゥム拮抗剤と同様に冠および脳血流増加作用を 有する。 さらには、 従来のカルシウム拮抗剤では見られない腎および末梢循環改 善作用も有する。 また、 その血流量増加作用の持続も長い。 さらに、 細胞内カル シゥムの増加を伴う平滑筋収縮反応ばかりでなく、 平滑筋のカルシウム感受性機 構の亢進による収縮反応をも抑制する。
したがって、 本発明化合物は強力で持続性のある高血圧症治療薬、 狭心症治療 薬、 腎および末梢循環障害治療薬、 脳血管攣縮抑制薬などの冠，脳，腎ぉよび末 梢動脈等の循環器系用疾患予防 ·治療剤として有用である。
さらに、 本発明の化合物は、 ヒス夕ミン吸入によるモルモット実験的喘息抑制 作用、 モルモット摘出気管標本でのアセチルコリンによる収縮抑制作用を示し、 喘息治療剤としても有用である。
また、 本発明化合物 （ I ) 、 その異性体およびその製薬上許容されうる酸付加 塩は安全性が高く、 また薬理実験例 1の結果から明らかなように経口吸収性がよ いことも大きな特徴である。 本発明化合物 （ I ) を医薬として用いる場合には、 その有効量と薬理学上許容 される適宜の賦形剤、 担体、 希釈剤などの医薬製剤用添加物と混合して、 錠剤、 顆粒、 粉末、 カプセル剤、 注射剤、 吸入剤、 軟膏および坐剤などの形態で、 経口 または非経口的に投与することができる。 投与量は、 患者の年齢、 体重、 症状などにより変化しうるが、 通常成人一日当 り、 経口投与として 1〜50 Omg程度であり、 これを一回または数回に分けて 投与することができる。
「発明を実施するための最良の形態」
以下に実施例を挙げて本発明をより一層具体的に説明するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
実施例 1 (R) — N— （4—ピリジル） 一 4— ( 1一アミノエチル） ベンズァ ミ ド · 2塩酸塩 · 1水和物 （化合物 2、 R体）
(a) (R) — （ + ) —4— （ 1—ベンジルォキシカルボニルアミノエチル） 安息香酸 2 gのジクロロメタン 20 m 1溶液に、 塩化チォニル 1. 43ml、 ジ メチルホルムアミ ド 2滴を加え、 1時間加熱還流した。 反応後、 減圧下溶媒を留 去して （R) —4— ( 1—ベンジルォキンカルボニルアミノエチル） 安息香酸ク 口ライドの結晶を得た。 次に、 この結晶をァセトニトリル 1 Omlに溶解し、 氷 冷下、 4一アミノビリジン 525mgとジイソプロピルェチルァミン 1. 1 7m 1のァセトニトリル 20ml溶液に滴下後、 室温にて 5時間撹拌した。 反応後、 水を加え酢酸ェチルにて抽出、 水洗、 乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた結 晶をメタノール一酢酸ェチルーへキサンから再結晶することにより、 （R) -N 一 （4一ピリジル） 一 4一 （ 1一べンジルォキシカルボニルアミノエチル） ベン ズアミ ド 1. 87gを得た。
PMR (CDC 1 aノ TMS) 5 : 1. 45 ( 3 H, d, J=6. 8Hz) ,
4. 84 (1 Η， m) , 5. 03 ( 1 Η, d， J= 1 2Hz) ,
5. 09 ( 1 Η, d, J= 1 2Hz) , 5. 1 8 (1 Η, b r s) ，
7. 33 (7H, m) , 7. 60 ( 2 H, d， J= 5. 9Hz) ,
7. 77 (2H， d， J = 7. 8 Hz) , 8. 50 (2H, d， J = 5. 9Hz)
(b) (R) — N— （4一ピリジル） 一 4一 （ 1一べンジルォキシカルボニル アミノエチル） ベンズアミ ド 1. 87g、 1 0 %水酸化パラジウム炭素 300 m gをメタノール 20m 1に加えた後、 水素ガス気流下、 接触還元を行った。 反応 後、 触媒を濾去し、 減圧下濃縮して得られた結晶に塩酸—メタノール溶液を加え た。 溶媒を減圧下留去後、 得られた結晶をメタノール一酢酸ェチルから再結晶す ることにより、 融点 28 7— 2 8 8 の （R) — N— （4—ピリジル） 一 4— ( 1一アミノエチル） ベンズァミ ド · 2塩酸塩 · 1水和物 1. 0 gを得た。
[ひ] D =+ 3. 2° (メタノール， c= 1 )
PMR (DMSO-de /TMS) δ ： 1 , 5 3 ( 3 Η, d, J= 6.. 8Hz),
4. 5 ( 1 H， b r s) , 7. 70 ( 2 H, d, J= 8. 3Hz) ,
8. 0 7 (4 H, m) , 8. 5 9 ( 2 H, d, J= 5. 8Hz) ,
8. 6 9 (2H, b r s) , 1 1. 1 8 ( 1 H, b r s)
実施例 2 N— (4—ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノー 1—メチルェチル） ベン ズアミ ド * 2塩酸塩 （化合物 1 3)
(a) 4一 （ 1一べンジルォキシカルボニルアミノー 1ーメチルェチル） 安息 香酸 78 Omgのジクロロメタン 1 0m l溶液に、 塩化チォニル 0. 2 1 m 1、 ジメチルホルムアミ ド 2滴を加え、 1時間加熱還流した。 反応後、 減圧下溶媒を 留去して 4一 （ 1一べンジルォキシカルボニルァミノー 1ーメチルェチル） 安息 香酸クロライ ドの結晶を得た。 次に、 この結晶をァセトニトリル 1 0m lに溶解 し、 氷冷下、 4一アミノビリジン 1 9 5 m gとジイソプロピルェチルァミン 0. 5m lのァセトニトリル 1 0m l溶液に滴下後、 室温にて 5時間撹拌した。 反応 後、 水を加え酢酸ェチルにて抽出、 水洗、 乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られ た結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶することにより、 N— (4—ピリジル） 一 4一 （ 1一べンジルォキシカルボニルァミノ— 1ーメチルェチル） ベンズアミ ド 75 Omgを得た。
PMR (CDC 13 ZTMS) 5 ： 1. 64 ( 6 H, s ) ,
5. 0 0 (2 H, s) , 5. 28 ( 1 H, s) , 7. 32 ( 5 Η, s) ,
7. 4 7 (2Η, d, J= 8. 3Ηζ) ， 7, 5 8 ( 2 Η, d， J= 6. 4 Hz), 7. 76 (2 H, d, J= 8. 3Hz) , 8. 5 1 ( 2 H， d, J= 6. 3 Hz)
(b) N- (4一ピリジル） 一 4一 （ 1—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1—メチルェチル） ベンズアミ ド 620 mg、 1 0 %水酸化パラジウム炭素 30 Omgをメタノール 2 Om 1に加えた後、 水素ガス気流下、 接触還元を行った。 反応後、 触媒を濾去し、 減圧下濃縮して得られた結晶に塩酸一メタノール溶液を 加えた。 溶媒を減圧下留去後、 得られた結晶をメタノール—酢酸ェチルから再結 晶することにより、 融点 2 9 9— 3 0 0 °Cの N— （ 4—ピリジル） 一 4— ( 1 - ァミノ— 1 —メチルェチル） ベンズァミ ド · 2塩酸塩 3 9 Omgを得た。
PMR (DMSO- d6 /TMS) 5 : 1. 6 7 ( 6 H, s) ,
7. 7 7 ( 2 H, d, J= 8. 3Hz) , 8. 1 5 ( 2 H, d, J= 8. 3 Hz),
8. 4 0 (2H, d， J= 6. 4 Hz) , 8. 7 5 ( 2 H， d, J= 6. 4 Hz), 8. 8 7 (2H, s) , 1 1. 8 0 ( 1 H, s)
実施例 3 N— (4—ピリジル） 一 4一アミノメチルー 2—べンジルォキシベン ズァミ ド · 1塩酸塩 · 1水和物 （化合物 5 2 )
(a) 2—ベンジルォキシ一 4一べンジルォキシカルボニルァミノメチル安息 香酸 7. 1 gのジクロロメタン 5 Om 1溶液に、 塩化チォニル 1. 5 5m l、 ジ メチルホルムアミ ド 2滴を加え、 1. 5時間加熱還流した。 反応後、 減圧下溶媒 を留去して 2—ベンジルォキシー 4一べンジルォキシカルボニルァミノメチル安 息香酸クロライ ドの結晶を得た。 次に、 この結晶をァセトニトリル 5 Om lに溶 解し、 氷冷下、 4一アミノビリジン 1. 4 2 gとジイソプロピルェチルァミン 5. 2 7m lのァセトニトリル 5 Om l溶液に滴下し、 室温にて 4時間撹拌した。 反 応後、 水を加え、 クロ口ホルムにて抽出、 水洗、 乾燥し、 減圧下溶媒を留去して 得られた結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶することにより、 N— （4—ピ リジル） 一 2—ベンジルォキシー 4一べンジルォキシカルボニルァミノメチルベ ンズァミ ドの結晶を得た。
PMR (CDC 13 /TMS) δ . 4 5 ( 2 H, d, J= 5. 8 Hz) , 5. 1 4 (2H, s) , 5. 1 5 ( 2 H, s) , 7. 0 4 (4 H, m) ,
7. 4 2 ( 5 H, m) , 7. 5 0 ( 5 H, s) ,
8. 2 4 ( 1 H， d， J= 7. 8 Hz) , 8. 3 3 ( 1 H, d, J= 6. 4 Hz), 1 0. 0 6 ( 1 H, s)
(b) N- (4一ピリジル） 一 2—ベンジルォキシー 4一べンジルォキシカル ボニルァミノメチルベンズァミ ド 5 0 0mgに 2 5 %臭化水素一酢酸溶液 1. 5 m l、 酢酸 3 m lを加え、 室温にて 3時間撹拌した。 反応後、 酢酸ェチルを加え 析出した結晶を減圧下濾取する。 この結晶に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 1 Om 1を加えクロ口ホルムにて抽出、 洗浄、 乾燥後、 減圧下溶媒を留去して得られた 残渣に塩酸—メタノール溶液を加え、 再び濃縮した。 得られた結晶をメタノール 一酢酸ェチルから再結晶することにより、 融点 2 0 3— 2 0 5 °C0N— (4—ピ リジル） 一 4—アミノメチル— 2—ベンジルォキシベンズアミ ド ' 1塩酸塩 ' 1 水和物 1 6 0 m gを得た。
PMR (DMSO- d6 ZTMS) δ ： . 1 1 ( 2 H, s) ,
5. 2 3 (2H, s) ， 7. 1 9 ( 1 H， d， J = 7. 8 Hz) ,
7. 3 7 (3 H, m) , 7. 5 5 ( 5 H, m) ,
7. 7 1 ( 1 H, d, J= 7. 8Hz) , 8. 3 1 ( 2 H， b r s) ，
8. 4 3 (2H, d, J= 6. 4 Hz) , 1 0. 5 2 ( 1 H, s)
実施例 4 N— （4一ピリジル） 一 4—アミノメチルー 2—エトキンベンズアミ ド · 2塩酸塩 · 1 Z 2水和物 （化合物 5 0 )
(a) 実施例 3で得られた N— （4一ピリジル） 一 4一アミノメチル— 2—べ ンジルォキシベンズアミ ド ' 1塩酸塩 ' 1水和物 4. 8 g、 ジイソプロピルェチ ルァミン 5. 9m 1、 クロ口ホルム 1 0 Om 1およびジメチルイミダゾリジノン 5 Om lの混合物に、 B o c 2 02. 5 gを加え室温で 5時間撹拌した。 反応後、 減圧下クロ口ホルムを留去し、 酢酸ェチルにて抽出、 水洗、 乾燥した。 減圧下溶 媒を留去して得られた結晶を、 メタノール一酢酸ェチルーへキサンから再結晶す ることにより、 N— （4一ピリジル） 一 2—ベンジルォキシ— 4一第 3級ブトキ シカルボニルァミノメチルベンズァミ ド 3. 3 8 gを得た。
PMR (DMSO-de /TMS) (5 ： 1. 4 0 ( 9 H, s) ，
4. 1 8 (2H, m) ， 5. 1 9 (2H, s) ，
6. 9 7 ( 1 H, d, J= 7. 8 Hz) , 7. 1 8 ( 1 H, s) ,
7. 3 5 ( 3 H, m) , 7. 5 0 ( 5 H, m) , 7, 6 2 ( 2 H, m) ,
8. 4 1 (2H, d, J= 6. 4 Hz) , 1 0. 4 3 ( 1 H, s) (b) N— （4—ピリジル） — 2—ベンジルォキシ— 4—第 3級ブトキシカル ボニルァミノメチルベンズアミ ド 3. 38 gを、 1 0 %水酸化パラジウム炭素 1 gを用いて、 エタノール 1 Omlおよびジメチルイミダゾリジノン 70m 1溶液 中で、 水素気流下、 接触還元した。 反応後、 触媒を濾去し、 減圧下濃縮すること により、 N— （4一ピリジル） —4一第 3級ブトキシカルボニルアミノメチルー 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド 1. 85 gを得た。
PMR (CDC 13 ZTMS) 5 ： 1. 46 ( 9 H, s ) ,
4. 26 (2H, m) , 5. 62 ( 1 H, b r s) , 6. 87 ( 2 H， m) , 7. 70 (2H, d, J= 7. 8 Hz) , 7. 93 ( 2 H， d, J= 8. 3Hz)， 8. 45 (2H, d, J= 7. 8Hz)
(c) N- (4一ピリジル） 一 4一第 3級ブトキシカルボニルアミノメチル— 2—ヒドロキシベンズァミ ド 1 0 Omgのジメチルホルムァミ ド 1 Oml溶液に、 炭酸カリウム 4 Omg. 臭化工チル 56mgを加え、 室温にて 4時間撹拌した。 反応後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 水洗、 乾燥し、 減圧下濃縮して得られた 結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶することにより、 N— （4一ピリジル） - 4—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルー 2—エトキンベンズァミ ド 60 m gを得た。
PMR (CDC 13 ZTMS) 5 : 1. 45 (9 H, s) ,
1. 64 (3H， t, J= 6. 8 Hz) , 4. 28 ( 2 H， q, J = 6. 8 Hz), 4. 33 (2H, m) ， 4. 96 (1 H, b r s) , 6. 94 (1 H, s) ，
7. 0 1 (1H， d, J= 7. 8Hz) ， 7. 56 ( 2 H, m) ,
8. 21 ( 1 H, d, J= 8. 3 Hz) , 8. 5 1 ( 2 H, m) ,
1 0. 24 ( 1 H, s)
(d) N— (4—ピリジル） 一 4一第 3級ブトキシカルボニルアミヅメチルー 2一エトキシベンズァミ ド 6 Omgに 4 N塩酸—ジォキサン 1 m 1を加え、 室温 にて 1時間撹拌した。 反応後、 溶媒を減圧下留去して得られた結晶をメタノール —酢酸ェチルから再結晶することにより、 融点 25 1 °C (分解） の N— (4—ピ リジル） — 4ーァミノメチルー 2—エトキシベンズァミ ド · 2塩酸塩 · 1 2水 和物 4 0 m gを得た。
PMR (DMSO- d6 ZTMS) 5 : 1. 3 6 ( 3 H, t, J= 6. 8 Hz),
4. 0 7 (2H, m) ， 4. 1 9 ( 2 H, q, J= 6. 8 Hz) ,
7. 1 7 ( 1 H， d, J= 8. 3 Hz) ， 7. 4 9 ( 1 H， s) ，
7. 6 4 ( 2 H, d, J= 8. 3 Hz) , 8. 2 1 ( 2 H, d, J = 7. 8 Hz),
8. 7 0 (2H， s) , 8. 7 4 ( 2 H, d, J = 7. 8 Hz) ,
1 1. 4 9 ( 1 H, s)
実施例 5 (R) - (一） -N- (4一ピリジル） 一 4一 （ 1 —アミノエチル） 一 3一二トロべンズァミ ド · 2臭化水素酸塩 · 1ノ2水和物 （化合物 1 2 5)
(a) 濃硝酸 1. 2m l と濃硫酸 1. 2m lの混液に氷冷下、 （R) - 4一 （ 1一ァセトアミ ドエチル） 安息香酸メチルエステル 2 gを少しずつ添加した。 室 温で 5時間撹拌した後、 反応液を氷水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 水洗、 乾燥後、 減圧下濃縮して得られた結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶するこ とにより、 （R) — 4一 （ 1 ーァセトァミ ドエチル） 一 3 -ニトロ安息香酸メチ ルエステル 1. 4. gを得た。
PMR (CDC 13 /TMS) 6 : 1. 5 5 ( 3 H, d, J= 6. 8 Hz) , 1. 9 5 ( 3Η, s) ， 3. 9 3 ( 3 H, s) ,
5. 4 2 - 5. 4 9 ( 1 H, m) , 6. 0 0 - 6. 0 4 ( 1 H, b r ) ,
7. 5 7 ( 1 H, d， J= 8. 3 Hz) ,
8. 1 8 ( 1 H, d d, J= 1. 4, 8. 3Hz) ,
8. 4 8 ( 1 H, d, J= 1. 4 Hz)
(b) (R) - 4 - ( 1 —ァセトァミ ドエチル） 一 3—二トロ安息香酸メチル エステル 6 5 Omgを 2N塩酸に溶解させ、 2時間還流した。 反応後、 反応液を 減圧下留去し、 更にトルエンで共沸、 乾燥して （R) — 4— ( 1一アミノエチル） _ 3 -二トロ安息香酸 ·塩酸塩 6 2 Omgを得た。
PMR (DMSO- d6 /TMS) δ ： 1. 6 0 ( 3 H， d， J= 6. 4 Hz), '4. 8 5 - 4. 8 8 ( 1 H， b r) , 8. 1 2 ( 1 H, d, J= 8. 3 Hz) , 8.. 3 2 ( 1 H, d d, J= 1. 5, 8. 3 Hz) , 8. 43 ( 1 H， d, J= 1. 5Hz) ， 8. 66 - 8. 72 ( 3 H, b r )
(c) (R) — 4— （ 1—アミノエチル） 一 3—二トロ安息香酸 ·塩酸塩 1 g と水酸化ナトリウム 535 mgを含む水溶液 1 Omlに、 室温でベンジルォキン カルボニルクロライ ド 0. 9 gを滴下し、 同温で 3時間撹拌した。 反応液に濃塩 酸を加え酸性とした後にクロ口ホルムで抽出し、 水洗、 乾燥後、 濃縮して得られ た残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1) で精製し、 （R) —4— （ 1一べンジルォキシカルボニルアミノエチル） 一 3—ニトロ安息香酸 1. 05 gを得た。
PMR (CDC 13 /TMS) 5 : 1. 31 ( 3 H, d， J= 6. 8Hz) , 4. 93 - 5. 09 ( 3 H, m) , 7. 28 - 7. 37 ( 5 H, m) ,
7. '84 (1 H, d, J= 8. 3 Hz) , 8. 25 - 8. 29 ( 2 H， m) ,
8. 44 (1 H, d, J= l. 5Hz)
(d) (R) 一 4— ( 1一べンジルォキシカルボニルアミノエチル） 一3—二 トロ安息香酸 l gのジクロロメタン 5ml溶液に、 塩化チォニル 5 m 1、 ジメチ ルホルムアミ ド 1滴を加え、 3時間還流した。 反応後、 減圧下、 溶媒を留去して
(R) 一 4一 （ 1一べンジルォキシカルボニルアミノエチル） 一 3—二トロ安息 香酸クロライ ドの結晶を得た。 次に、 この結晶をジクロロメタン 1 4mlに溶解 し、 氷冷下、 4一アミノビリジン 25 Omgとジイソプロピルェチルァミン 37
5mgのジクロロメタン 6m 1溶液に滴下後、 室温で 4時間撹拌した。 反応後、 反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出した後、 乾燥、 減圧下留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 1 5 ：
1) で精製して （R) -N- (4一ピリジル） 一 4一 （1一べンジルォキシカル ボニルァミノエチル） ― 3—二トロべンズァミ ド 94 Omgを得た。
PMR (DMSO-de /TMS) δ： 1. 45 ( 3 H, d， J= 6. 8Hz)，
4. 90 ( 1 H, d, J= 1 2. 2Hz) ,
4. 97 (1 H， d, J= 1 2. 2Hz) ， 5. 03 - 5. 09 ( 1 H, m) , 7. 28 - 7. 36 ( 5 H, m) , 7. 75 ( 2 H, d, J=6. 4Hz) ， 7. 84 (1 H, d, J= 8. 3 Hz) , 8. 25 - 8. 29 ( 2 H, m) , 8. 4 4 ( 1 H， d, J= 1. 5 Hz) , 8. 5 0 ( 2 H, d， J= 6. 4 H z), 1 0. 7 8 ( 1 H, s )
(e) (R) 一 N— (4—ピリジル） 一 4一 （ 1 一べンジルォキシカルボニル アミノエチル） 一 3—ニトロべンズアミ ド 4 0 Omgに 2 5 %臭化水素一酢酸溶 液 4 m lを加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応後、 反応液を減圧下留去して得ら れた結晶を酢酸ェチルで洗浄し、 メタノールから再結晶して、 融点 2 7 5 °C (分 解） の （R) — （一） 一 N— （ 4一ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） 一 3 一二トロべンズアミ ド · 2臭化水素酸塩 · 1ノ2水和物 1 5 3mgを得た。
[a] D =- 7. 9° (メタノール， c = 1 )
PMR (DMSO- d6 /TMS) 5 : 1. 6 2 ( 3 H, d, J= 6. 8 Hz), 4. 9 1 - 4. 9 5 ( 1 H， b r) , 8. 1 5 ( 1 H, d, J= 8. 3 Hz) , 8. 3 4 ( 2 H, d, J= 6. 8 Hz) , 8. 5 2 ( 4 H, m) ，
8. 6 6 ( 1 H, d， J= 2. 0 Hz) , 8. 8 2 ( 2 H, d， J= 6. 8 Hz), 1 1. 7 8 ( 1 H, s)
実施例 6 (R) 一 （一） 一 N- (4—ピリジル） ー 3—アミノー 4一 （1 ーァ ミノェチル） ベンズァミ ド · 3塩酸塩 · 3 2水和物 （化合物 1 27)
(R) -N- (4一ピリジル） 一 4一 （ 1 一べンジルォキシカルボニルァミノ ェチル） ― 3—二トロべンズァミ ド 5 4 Omgを、 1 0 %水酸化パラジウム炭素 2 5 Omgを用いて、 メタノール 2 0m 1溶液中、 水素気流下 4 0°Cで 4時間撹 拌した。 反応後、 触媒を濾去し、 減圧下濃縮して得られた残渣を 1 5 %塩酸ーメ 夕ノールを用いて塩酸塩とした後、 メタノールから再結晶して融点 2 1 0°C (分 解） の （R) - (一） 一 N— (4—ピリジル） 一 3—アミノー 4一 （1 ーァミノ ェチル） ベンズアミ ド · 3塩酸塩 · 3Z2水和物 1 3 Omgを得た。
[ ] D = - 6. 1 ° (メタノール， c = 1 )
PMR ( MSO-de /TMS) δ ： 1. 46 (3H, d， J= 6. 3 Hz), 4. 6 0 - 4. 6 4 ( 1 H， b r) , 7. 4 1 ( 1 H, s) ，
7. 4 8 - 7. 5 1 ( 1 H， m) ， 7. 5 6 ( 1 H, d, J = 7. 8 Hz) ,
8. 3 7 (2 H, d, J= 6. 9 Hz) ， 8. 4 0 - 8. 7 0 ( 2 H, b r ) , 8. 7 5 ( 2 H, d， J= 6. 9 Hz) ， 1 1. 6 6 ( 1 H, s ) 実施例 7 (R) 一 （ + ) — N— (4—ピリジル） — 4一 （ 1 一アミノエチル）
— 3—クロ口べンズアミ ド ' 2臭化水素酸塩 （化合物 1 4 1 )
(a) (R) — 4— （ 1ーァセトアミ ドエチル） ― 3—二トロ安息香酸メチル エステル l gを、 1 0 %水酸化パラジウム炭素 0. 3 gを用いて、 メタノール 2 0m l溶液中、 水素気流下室温で 3時間撹拌した。 反応後、 触媒を濾去し、 減圧 下溶媒を留去して （R) — 3—アミノー 4一 （ 1—ァセトアミ ドエチル） 安息香 酸メチルエステル 0. 8 9 gを得た。
PMR (DMSO- d6 /TMS) 6 ： 1. 3 0 ( 3 H, d， J= 6. 9 Hz), 1. 8 2 ( 3 H, s ) , 3. 7 8 ( 3 H, s) , 4. 9 3 - 5. 0 1 ( 1 H， m), 5. 3 1 - 5. 3 3 (2H, b r) ，
7. 1 1 ( 1 H, d d, J= 1. 4, 8. 3Hz) ,
7. 1 7 ( 1 H, d， J= 8. 3Hz) , 7. 2 7 ( 1 H, d, J= 1. 4 Hz), 8. 2 6 ( 1 H， d, J = 8. 3Hz)
(b) 亜硝酸ナトリウム 1 9 3mgの濃硫酸 2m 1溶液に、 室温で、 （R) - 3—ァミノ— 4— ( 1ーァセトァミ ドエチル） 安息香酸メチルエステル 6 0 0 m gの酢酸 6m l溶液を滴下し、 室温で 3 0分間撹拌した。 反応液を、 塩化銅 （ I ) 5 5 Omgの濃塩酸 6m 1溶液に、 氷冷下、 滴下した後、 室温で 5時間撹拌した。 反応後、 反応液を氷水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出し、 水洗、 乾燥、 濃縮して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム： メタノール = 3 0 : 1 ) で精製して （R) — 4— ( 1一ァセトアミ ドエチル） — 3—クロ口 安息香酸メチルエステル 4 6 Omgを得た。
PMR (CDC 13 /T S) δ ： 1. 4 6 ( 3Η, d, J= 6. 8 Hz), 1. 9 9 (3 H, s) , 3. 8 9 ( 3 H, s) , 5. 3 3 - 5. 4 0 ( 1 H, m), 5. 9 2 - 5. 9 8 ( 1 H, b r ) , 7. 3 6 ( 1 H， d， J = 8. 3 Hz) ,
7. 8 7 ( 1 H, d d, J= 1. 5, 8. 3 Hz) ,
8. 0 0 ( 1 H, d, J= l . 5 Hz)
(c) (R) — 4— （ 1 一ァセトアミ ドエチル） 一 3—クロ口安息香酸メチル エステル 6 3 0012を21^塩酸.1 5 m 1に加え、 3時間還流した。 反応後、 溶媒 を減圧下留去し、 更にトルエンで共沸、 乾燥して （R) — 4一 （ 1一アミノエチ ル） 一 3—クロ口安息香酸 ·塩酸塩 7 0 0 m gを得た。
PMR (DMSO- d6 /TMS) δ I . 5 1 ( 3 Η, d, J= 6. 8 Hz), 4. 6 7 - 4. 7 4 ( 1 H， m) ， 7. 8 9 ( 1 H, d， J = 8. 3Hz) , 7. 9 5 - 7. 9 9 ( 2 H, m) , 7. 8 0 - 7. 8 6 ( 3 H， b r)
(d) (R) — 4一 （ 1一アミノエチル） 一 3—クロ口安息香酸 ·塩酸塩 6 9 0 mgと水酸化ナトリウム 4 1 Omgを含む水溶液 1 0 m 1に、 室温でベンジル ォキシカルボニルクロライ ド 7 5 Omgを滴下し、 3時間撹拌した。 反応後、 反 応液に濃塩酸を加え酸性とし、 クロ口ホルムで抽出した。 乾燥、 溶媒を減圧下留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メ 夕ノール = 3 0 : 1 ) で精製して （R) — 4— ( 1一べンジルォキシカルボニル アミノエチル） 一 3—クロ口安息香酸 6 8 0 m gを得た。
PMR (DMSO- de /TMS) δ ： I . 3 1 ( 3 H, d, J= 6. 8 Hz), 4. 9 3 - 5. 0 6 ( 3 H, m) , 7. 2 8 - 7. 3 7 ( 5 H, m) ,
7. 5 6 ( 1 H, d, J = 8. 3 Hz) , 7. 8 5 - 7. 9 0 ( 2 H, m) , 8. 1 2 ( 1 H, d, J = 7. 9 Hz)
(e) (R) — 4— （ 1 一べンジルォキシカルボニルアミノエチル） 一 3—ク ロロ安息香酸 6 8 Omgのジクロロメタン 7m l溶液に、 塩化チォニル 5m l、 ジメチルホルムアミ ド 1滴を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応後、 溶媒を減圧 下留去して （R) — 4一 （ 1一べンジルォキシカルボニルアミノエチル） 一 3— クロ口安息香酸クロライ ドの結晶を得た。 次に、 この結晶をジクロロメタン 1 2 m lに溶解し、 室温で、 4一アミノビリジン 1 8 7 m gとジイソプロピルェチル ァミ ン 2 6 7mgのジクロロメタン 5m l溶液に滴下し 1時間撹拌した。 反応後、 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を減圧下留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メ夕 ノール- 2 0 : 1 ) で精製して （R) -N- (4 -ピリジル） 一 4— ( 1一ベン ジルォキシカルボニルァミノエチル） 一 3—クロ口べンズアミ ド 6 5 Omgを得 た。
PMR (CDC 13 ZTMS) δ ： 1. 43 ( 3 H, d, J= 6. 8 Hz) , 5. 03- 5. 1 7 ( 3 H, m) , 5. 27-5. 3 1 ( 1 H, b r) ,
7. 24— 7. 42 ( 5 H， m) , 7. 59 ( 2 H, d， J= 6. 4 Hz) ,
7. 63 ( 1 H, m) , 7. 78 ( 1 H， s) ,
8. 27- 8. 3 1 ( 1 H， b r) ， 8. 52 ( 2 H, d， J= 6. 4 Hz)
(f ) (R) — N— （4—ピリジル） 一4一 （ 1一べンジルォキシカルボニル ァミノエチル） ― 3—クロ口べンズァミ ド 63 Omgに、 25 %臭化水素—酢酸 溶液 7m lを加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応後、 減圧下溶媒を留去して得ら れた結晶をエーテルで洗浄し、 メタノールから再結晶して、 融点 > 300ての （ R) 一 （ + ) — N— （4—ピリジル） 一 4一 （1一アミノエチル） 一3-クロ口 ベンズァミ ド · 2臭化水素酸塩 243 mgを得た。
[a] D =+4. 0° (メタノール， c = 1)
PMR (DMSO- d e ZTMS) δ ： 1. 52 ( 3 H, d, J= 6. 8Hz), 4. 76 - 4. 84 ( 1 H, m) , 7. 88 ( 1 H, d, J= 8. 3 Hz) , 8. 1 2 ( 1 H, d, J= 8. 3 Hz) , 8. 1 9 ( 1 H， d, J = 2. 0 Hz), 8. 30 (2H, d, J= 6. 9Hz) ， 8. 53 - 8. 57 ( 3 H, b r) , 8. 79 (2 H, d, J=6. 9 Hz) , 1 1. 58 ( 1 H, s )
実施例 8 N— （4一ピリジル） 一 3—了ミノメチルベンズアミ ド ' 2塩酸塩 ' 1水和物 （化合物 21 )
(a) 3—シァノ安息香酸 1 0 gのジクロロメタン 1 00ml溶液に塩化チォ ニル 1 0ml、 ジメチルホルムアミ ド 1滴を加え、 3時間還流した。 反応後、 減 圧下、 溶媒を留去して、 3—シァノ安息香酸クロライ ドを得た。 次に、 この油状 物質をジクロロメタン 25 m 1に溶解し、 4一アミノビリジン 5 gとジイソプロ ピルェチルァミン 8. 9 gのジクロロメタン 50m l溶液に滴下後、 室温で 1時 間撹拌した。 析出した結晶を濾取し、 クロ口ホルム一メタノール一エーテルから 再結晶することにより N— （4一ピリジル） 一 3—シァノベンズァミ ド 5. 3 g を得た。 PMR (DMSO- de ZTMS) δ : 1. 8 1 ( 1 H， t , J= 7. 8 Hz), 8. 1 6 ( 1 H, d, J= 7. 8 Hz) , 8. 34 - 8. 37 ( 3 H, m) , 8. 55 (1 H, s) ， 8. 77 ( 2 H, d, J= 7. 3Hz) ,
1 1. 90 ( 1 H, s)
(b) N— （4一ピリジル） 一 3—シァノベンズァミ ド 2 g、 ラネーニッケル 0. 5 g、 2モル水酸化ナトリウム溶液 8m 1のエタノール 20m 1溶液をォ一 トクレーブ中、 水素初圧 1 0気圧下、 室温で 5時間撹拌した。 反応後、 触媒を濾 去し、 減圧下 1Z3に濃縮して得られた溶液を水で希釈し、 クロ口ホルム ： メタ ノール = 1 0 ： 1で抽出した。 乾燥、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 1 0 : 1) で精 製した。 得られた油状物質を、 1 5%塩酸一メタノールで塩酸塩とした後、 メタ ノール—エーテルから再結晶して、 融点 273— 276 °C0N— (4—ピリジル） 一 3—ァミノメチルベンズァミ ド · 2塩酸塩 · 1水和物 62 Omgを得た。
PMR (DMSO-de /TMS) <5 ： 4. 1 3-4. 1 6 ( 2 H, m) ,
7. 64 (1 H， t, J= 7. 8 Hz) 7. 79 ( 1 H, d, J= 7. 8 Hz). 8. 1 0 ( 1 H, d, J= 7. 8 Hz) 8. 30 ( 1 H, s) ,
8. 42 (2H， d, J= 6. 8 Hz) 8. 43 - 8. 55 (3 H， b r) , 8. 76 (2H， d, J= 6. 8 Hz) 1 1. 83 ( 1 H, s)
実施例 9 (R) — （ + ) — N— (1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一 ィル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） ベンズァミ ド · 2塩酸塩 · 3 2水和物 （化 合物 230 )
(a) (R) — 4一 （ 1一べンジルォキシカルボニルアミノエチル） 安息香酸 1. 2 gのジクロロメタン 1 5m 1溶液に塩化チォニル 0. 9m l、 ジメチルホ ルムアミ ド 1滴を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応後、 減圧下、 溶媒を留去し て （R) — 4一 （ 1一べンジルォキシカルボニルアミノエチル） 安息香酸クロラ イ ドの結晶を得た。 次に、 この結晶をァセトニトリル 1 0m 1に溶解し、 4—ァ ミノ一 1 H—ピロ口 〔2, 3—b〕 ピリジン 24 Omgとジィソプロピルェチル ァミン 52 Omgのァセトニトリル 1 0m l溶液に滴下後、 室温で 8時間撹拌し た。 析出した結晶を據取し、 乾燥後、 メタノール 7m 1に溶解し、 ナトリウムメ トキシド 6 Omgを加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応後、 減圧下濃縮して得 られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 乾燥、 減圧下溶媒を留去して得 られた結晶を酢酸ェチルで洗浄して、 （R) — N— ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一4— ( 1一べンジルォキシカルボニルアミノエチル） ベ ンズァミ ド 33 Omgを得た。
PMR (DMSO- d e ZTMS) ά ： 1. 33 - 1. 40 ( 3 H, m) , 4. 72 - 4. 78 ( 1 H, m) , 4. 98 - 5. 04 (2 H, m) ，
6. 78 - 6. 82 ( 1 H, m) , 7. 32— 8. 1 6 ( 1 3 H, m)
(b) (R) — N— (1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4 - ( 1一べンジルォキシカルボニルァミノエチル） ベンズァミ ド 20 Omg、 1 5%塩酸—メタノール 1 m 1およびメタノール 6m 1の混合物に、 1 0 %水酸化 パラジウム炭素 8 Omgを加えて、 水素気流下 40eCで 1時間撹拌した。 反応後、 触媒を濂去し、 減圧下濃縮して得られた結晶をメ夕ノール一エーテルから再結晶 することにより、 融点 286。C (分解） の （R) — （ + ) -N- (1 H—ピロ口 〔 2， 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） ベンズアミ ド . 2塩酸塩 · 3 Z 2水和物 1 20 m gを得た。
[a] D =+ 6. 1 ° (メタノール， c = 1 )
PMR (DMSO- d e /TMS) δ： 1. 54 (3Η, d， J= 6. 8 Hz), 4. 50 - 4. 54 (1 H, m) , 7. 1 1 ( 1 H, b r) ,
7. 55 ( 1 H, b r) , 7. 70 ( 2 H, d, J= 8. 3Hz) ,
8. 02 - 8. 06 ( 3 H, m) , 8. 33 ( 1 H, b r) ,
8. 62 (3H, b r) , 1 0. 99 (1 H, b r)
実施例 1 0 (R) — （ + ) — N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン— 4—ィル） 一 4— (1一アミノエチル） ベンズアミ ド ' 2塩酸塩 · 1水和物 （化 合物 238 )
(a) (R) — 4一 （ 1一べンジルォキシカルボニルアミノエチル） 安息香酸 1. l l gのジクロロメタン 1 0ml溶液に、 塩化チォニル 2 m 1、 ジメチルホ ルムアミ ド 1滴を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応後、 減圧下、 溶媒を留去し て （R) — 4— ( 1一べンジルォキシカルボニルアミノエチル） 安息香酸クロラ イドの結晶を得た。 次に、 この結晶をァセトニトリル 1 Om 1に溶解し、 4ーァ ミノー 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4— b〕 ピリジン · 2塩酸塩 320 m gとジイソプ 口ピルェチルアミン 88 Omgのァセトニトリル 1 Oml—ジメチルイミダゾリ ジノン 3m 1混液に滴下後、 室温で 5時間撹拌し1た。 析出した結晶を濾取し、 乾 燥後、 メタノール 7m 1に溶解し、 ナトリウムメ トキシド 8 Omgを加え、 室温 で 30分間撹拌した。 反応後、 減圧下濃縮して得られた残渣に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 乾燥、 減圧下溶媒を留去して得られた結晶を酢酸ェチルで洗浄 して、 （R) -N- (1 H—ピラゾ口 〔3, 4-b〕 ピリジン一 4一ィル） 一4 一 ( 1一べンジルォキシカルボニルァミノエチル） ベンズァミ ド 3 1 Omgを得 た。
PMR (DMSO- d6 /TMS) δ ： 1. 37 (3Η, d, J= 6. 8 Hz),
4. 73— 4. 79 ( 1 H, m) , 4. 97 (1 H, d, J= 1 2. 2Hz) ,
5. 03 ( 1 H, d, J= 1 2. 2 Hz) , 7. 33 - 7. 37 ( 5 H, m) ,
7. 49 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 71 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz), 7. 90 - 7. 95 ( 3 H, m) , 8. 39 - 8. 42 ( 2 H, m) ,
1 0. 76 (1 H, s) , 1 3. 53 (1 H, s)
(b) (R) — N— （1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （ 1一べンジルォキシカルボニルァミノエチル） ベンズァミ ド 30 Omg、 1 5%塩酸—メタノール 3m 1およびメタノール 14m 1の混合物に、 1 0 %水 酸化パラジウム炭素 1 0 Omgを加えて、 水素気流下 40°Cで 1時間撹拌した。 反応後、 触媒を濾去し、 減圧下濃縮して得られた結晶をメタノール一エーテルか ら再結晶することにより、 融点 259 °C (分解） の （R) — ( + ) ^N- ( 1 H —ピラブロ 〔 3， 4一 b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） ベ ンズァミ ド · 2塩酸塩 · 1水和物 1 2 Omgを得た。
[a] D =+4. 4° (メタソール, c = 1 )
PMR (DMSO- d6 ZTMS) δ ： 1. 54 ( 3 Η, d, J=6. 9 Hz), 4. 4 9 - 4. 5 5 ( 1 H, m) , 7. 72 ( 2 H, d, J= 8. 3 Hz) ,
7. 8 5 ( 1 H， b r) ， 8. 0 7 ( 2 H， d, J= 8. 3 Hz) ,
8. 5 5 ( 1 H, b r) , 8. 7 1 (3H, b r) , 1 1. 27 ( 1 H, b r ) 実施例 1 1 N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン— 4—ィル） — 4— グァニジノメチルベンズアミ ド * 2塩酸塩 · 1水和物 （化合物 4 82 )
(a) 4一べンジルォキシカルボニルァミノメチル安息香酸 2. 8 5 gのジク ロロメタン 1 2m l溶液に、 塩化チォニル 1 2m 1、 ジメチルホルムァミ ド 1滴 を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応後、 減圧下、 溶媒を留去して 4一べンジル ォキシカルボニルァミノメチル安息香酸クロライ ドの結晶を得た。 次に、 この結 晶をァセトニトリル 5m 1に溶解し、 4一アミノー 1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン · 2 トリフルォロ酢酸塩 1. 0 9 gとジィソプロピルェチルァミン 1.
7 gのァセトニトリノレ 1 Om l—ジメチルホルムアミ ド 5m 1混液に滴下後、 室 温で 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ァセトニトリルを減圧下留去した後、 酢酸ェチルで抽出、 乾燥、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をメタノール 1 0m lに溶解し、 ナトリウムメ トキシド 8 Omgを加え、 室温で 4時間撹拌し た。 反応後、 不溶物を濾去した後、 濾液を減圧下濃縮し、 得られた残渣に水を加 え、 クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1で抽出した。 乾燥、 溶媒を減圧下留去 して得られた結晶を酢酸ェチルで洗浄して、 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一べンジルォキシカルボニルァミノメチルベンズァミ ド 54 Omgを得た。
PMR (DMSO-de /TMS) δ ： 4. 29 ( 2 Η, b r) ,
5. 0 6 (2H， s) , 7. 30 - 7. 4 0 ( 5 H, m) ,
7. 44 (2H， d, J= 7. 8Hz) ， 7. 6 9 ( 1 H， d, J = 4. 9 Hz), 7. 9 1 - 7. 9 7 ( 3 H, m) , 8. 3 9 - 8. 44 ( 2 H, m) ,
1 0. 77 ( 1 H, b r) , 1 3. 5 3 ( 1 H, b r )
(b) N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一ベン ジルォキシカルボニルァミノメチルベンズァミ ド 54 0 mg、 1 5 %塩酸一メタ ノール 3m 1およびメタノール 1 0m 1の混合物に、 1 0%水酸化パラジウム炭 素 25 Omgを加えて、 水素気流下 4 0°Cで 2時間撹拌した。 反応後、 触媒を濾 去し、 減圧下濃縮して得られた結晶をエタノール一酢酸ェチルから再結晶するこ とにより、 N— (1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4ーァ ミノメチルベンズァミ ド · 2塩酸塩 3 3 Omgを得た。
PMR (DMSO-de /TMS) δ ： 4. 1 1 -4. 1 6 ( 2 Η, m) ,
7. 7 0 (2H， d, J= 8. 3Hz) , 7. 8 9 ( 1 H， b r ) ,
8. 0 8 (2H， d, J= 8. 3 Hz) , 8. 5 5 - 8. 8 0 ( 5 H, m) ， 1 1. 37 ( 1 H, m)
(c) N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一アミ ノメチルベンズアミ ド · 2塩酸塩 33 Omg, ジイソプロピルェチルアミン 5 0 Omgのメタノール 5m l—ジメチルホルムアミ ド 5m 1混液に、 ピラゾールー 1一カルボキサミジン塩酸塩 284 mgを加え、 窒素気流下、 室温で 8時間撹拌 した。 反応後、 反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム： メタノール = 3 ： 1 ) で精製して白色結晶を得た。 この結晶を 1 5%塩酸一メタノールで塩酸塩とし、 メタノール一エーテルから再 結晶して、 融点 25 0— 254で （分解） ON— ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン— 4一ィル） 一 4ーグァニジノメチルベンズアミ ド ' 2塩酸塩 ' 1水和 物 20 5 m gを得た。
PMR (DMSO-de ZTMS) 5 : 4. 52 (2H, b r) ,
7. 4 0 (2H， b r ) , 7. 5 0 ( 2 H, d, J= 8. 3Hz) ,
7. 8 5 ( 1 H， b r) , 8. 0 3 ( 2 H, d, J= 8. 3Hz) ，
8. 34 ( 1 H, b r) , 8. 5 5 ( 2 H, b r)
実施例 1 2 N— （4一ピリジル） — 4ーグァニジソメチルベンズアミ ド · 1塩 酸塩 ' 1水和物 （化合物 3 9 5 )
N- (4 -ピリジル） 一 4ーァミノメチルベンズァミ ド · 2塩酸塩 5 5 Omg. ジィソプロピルェチルアミン 9 5 Omgのメタノール 7m l溶液に、 ピラゾ一ル — 1一力ルポキサミジン塩酸塩 54 0 m gを加え、 窒素気流下、 室温で 6時間撹 採した。 反応後、 反応液を減圧下、 半量に濃縮し、 酢酸ェチルを加え、 結晶を析 出させた。 結晶を濾取し、 メタノール—酢酸ェチルから再結晶して、 融点 244 - 248での N— ( 4—ピリジル） 一 4—グァニジノメチルベンズァミ ド · 1塩 酸塩 · 1水和物 333 m gを得た。
PMR (DMSO - d6 /TMS) (5 : 4. 49 ( 2 H, d, J= 6. 3 Hz), 7. 43 (2H， b r ) , 7. 47 ( 2 H, d， J = 8. 3Hz) ,
7. 96 ( 2 H, d, J= 6. 4 Hz) , 8. 02 ( 2 H, d, J= 8. 3 Hz),
8. 2 1 ( 1 H， b r) , 8. 55 ( 2 H, d, J= 6. 4 Hz) ,
1 0. 95 ( 1 H， b r )
実施例 1 3 (R) - ( + ) -N- (4一ピリジル） -4— (1 -アミノエチル） ― 3—フルォ口べンズァミ ド · 2臭化水素酸塩 （化合物 1 39)
(a) (R) 一 3—アミノー 4 - (1一ァセトアミ ドエチル） 安息香酸メチル エステル 2 gのフッ化水素ピリジン 20ml溶液に、 氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 64 Omgを加え、 室温で 1時間撹捽した。 反応後、 反応液を氷水に注ぎ、 クロ 口ホルムで抽出し、 水洗、 乾燥、 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール =50 ： 1) で精製して （R) — 4 一 （ 1—ァセトアミ ドエチル） ― 3—フルォロ安息香酸メチルエステル 690 m gを得た。
PMR (CDC 13 /TMS) δ ： 1. 46 (3Η, d, J= 6. 8 Hz) , 1. 97 (3Η, s) , 3. 88 (3Η, s) , 5. 22 - 5. 29 ( 1 Η， m),
6. 05 (1 Η， b r) , 7. 32 ( 1 H, t, J= 7. 8Hz) ,
7. 66 ( 1 H, d d, J= 1. 5, 1 1. 2Hz)，
7. 75 ( 1 H, d d, J = 1. 5, 8. 3 Hz)
(b) (R) — 4— ( 1一ァセトアミ ドエチル） 一 3—フルォロ安息香酸メチ ルエステル 6 9 0111 を21^塩酸1 5m lに加え、 3時間還流した。 反応後、 反 応液を減圧下留去し、 更にトルエンで共沸、 乾燥して （R) — 4一 （ 1—ァミノ ェチル） 一 3—フルォロ安息香酸 ·塩酸塩 62 Omgを得た。
PMR (DMSO-de ZTMS) δ ： 1. 53 ( 3 Η, d, J= 6. 8 Hz), 4. 63 ( 1 H, b r) , 7. 70 ( 1 H, d, J= 1 0. 7Hz) , 7. 8 4 ( 2 H, m) , 8. 7 9 ( 3 H, b r) , 1 3. 3 8 ( 1 H, b r )
(c) (R) — 4— ( 1—アミノエチル） — 3—フルォロ安息香酸 ·塩酸塩 6 1 Omgと水酸化ナトリウム 3 9 Omgを含む水溶液 1 0 m 1に、 室温でベンジ ルォキシカルボニルクロライド 7 1 Omgを滴下し、 4時間撹拌した。 反応後、 反応液に濃塩酸を加え酸性とし、 クロ口ホルムで抽出した。 乾燥、 溶媒を減圧下 留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 4 0 : 1 ) で精製して （R) - 4 - ( 1—ベンジルォキシカルボ二 ルァミノエチル） 一 3—フルォロ安息香酸 5 2 Omgを得た。
PMR (DMSO- de /TMS) δ ： \ . 3 3 ( 3 Η, d, J= 7. 3 Hz), 4. 9 3 - 5. 0 3 ( 3 H， m) , 7. 3 0 - 7. 3 5 ( 5 H， m) ,
7. 4 7 ( 1 H, t, J= 7. 8 Hz) ,
7. 5 8 ( 1 H, d, J= 1 0. 8 Hz) ,
7. 7 4 ( 1 H， d, J = 8. 3 Hz) , 8. 0 2 ( 1 H, d, J= 7. 8 Hz)
(d) (R) - 4 - ( 1一べンジルォキシカルボニルアミノエチル） 一 3—フ ルォロ安息香酸 5 2 Omgのジクロロメタン 7m l溶液に、 塩化チォニル 7m l、 ジメチルホルムアミ ド 1滴を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応後、 溶媒を減圧 下留去して （R) — 4一 （ 1一べンジルォキシカルボニルアミノエチル） — 3— フルォロ安息香酸クロライドの結晶を得た。 次に、 この結晶をジクロロメタン 1
2 m 1に溶解し、 室温で、 4一アミノビリジン 1 4 Omgとジイソプロピルェチ ルアミン 2 1 Omgのジクロロメタン 5m l溶液に滴下し、 1時間撹拌した。 反 応後、 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を減圧 下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム： メタノール = 2 0 : 1 ) で精製して （R) — N— (4—ピリジル） 一 4— ( 1— ベンジルォキシカルボニルァミノエチル） 一 3—フルォロベンズァミ ド 5 6 Om gを得た。
PMR (DMSO-de /TMS) δ ： I . 3 6 ( 3 H, d, J= 7. 3Hz), 4. 9 9 (3 H, m) , 7. 3 4 ( 5 H, m) ,
7. 5 5 ( 1 H, t, J= 7. 8 Hz) , 7. 7 5 ( 4 H, m) ， 8. 0 4 ( 1 H, d, J= 7. 8 H z ) , 8. 4 7 ( 2 H, d, J = 5. 4 Hz)， 1 0. 5 7 ( 1 H, s )
(e) (R) -N- (4一ピリジル） 一 4— ( 1 一べンジルォキシカルボニル ァミノエチル） 一 3—フルォ口べンズァミ ド 5 5 Omgに、 2 5 %臭化水素—酢 酸溶液 8 m lを加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応後、 減圧下溶媒を留去して得 られた結晶をエーテルで洗浄し、 メタノールから再結晶して、 融点 2 9 4 °C (分 解） の （R) - ( + ) -N- (4一ピリジル） 一 4— ( 1一アミノエチル） 一 3 —フルォロベンズアミ ド ' 2臭化水素酸塩 3 6 Omgを得た。
[a] D =+ 4. 2° (メタノール， c = 1 )
P R (DMSO— d6 /TMS) δ ： I . 5 4 ( 3 Η, d, J= 6. 9 Hz)， 4. 7 4 ( 1 H, m) , 7. 8 3 ( 1 H, t, J= 7. 8 Hz) ,
7. 9 8 (2H, m) , 8. 3 3 ( 2 H， d, J= 6, 8 Hz) ,
8. 5 1 ( 3H， b r) , 8. 8 0 ( 2 H， d, J= 6. 8 Hz) ,
1 1. 5 7 ( 1 H, s)
実施例 1 4 N— (4—ピリジル） 一 4ーァミノメチルベンズァミ ド · 2塩酸塩、 融点 3 0 0— 3 0 1 °C (化合物 1 )
実施例 1 5 N— ( 4—ピリジル） 一 4ーァミノメチルー 2—ヒドロキシベンズ アミ ド · 2塩酸塩 · 1 Z 2水和物、 融点 2 7 9 °C (分解） （化合物 4 6 ) 実施例 1 6 N- (4一ピリジル） ー 4一 （2—アミノエチル） ベンズアミ ド '
2塩酸塩 · 1 Z 2水和物、 融点 2 8 6 °C (分解） （化合物 1 8 )
実施例 1 7 N— （4一ピリジル） 一 4一アミノメチルー 3—二トロべンズアミ ド · 2臭化水素酸塩 · 1 Z 2水和物、 融点 2 8 4 °C (分解） （化合物 5 3 ) 実施例 1 8 N— ( 4—ピリジル） 一 3—アミノー 4 _アミノメチルベンズァミ ド■ 3塩酸塩、 融点 2 7 0 °C (分解） （化合物 5 5)
実施例 1 9 (S) — (-) -N- (4一ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） ベンズアミ ド · 2塩酸塩、 融点 2 7 8— 2 7 9 °C、 [ ] D =— 5. 6° (メタ ノール， c = 1 ) (化合物 2、 S体）
実施例 2 0 (S) — (-) -N- (4一ピリジル） — 2— （ 1一アミノエチル） ベンズアミ ド · 2塩酸塩、 融点 1 9 3— 1 9 5で、 [«] 。 =— 3. 2° (メタ ノール， c = 1 ) (化合物 3 4、 S体）
実施例 2 1 N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン— 4一ィル） — 3— ァミノ一 4一 （ 1一アミノエチル） ベンズアミ ド
実施例 22 N— （ 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 3—ァ ミノー 4一 （ 1一アミノエチル） ベンズァミ ド
実施例 23 N— （4一ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） 一 3—フルォロ ベンズアミ ド
実施例 24 N— （4一ピリジル） 一 4一 （ 1 -アミノー 1ーメチルェチル） ― 3一フルォロベンズァミ ド
実施例 25 N— （4一ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） 一 3—クロ口べ ンズァミ ド
実施例 2 6 N— （4一ピリジル） 一 4一 （1一アミノー 1ーメチルェチル） 一 3一クロ口べンズァミ ド
実施例 27 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン— 4一ィル） - 4—
( 1一アミノエチル） 一 3—クロ口べンズァミ ド
実施例 28 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） ー 4一
( 1一アミノー 1ーメチルェチル） 一 3—クロ口べンズアミ ド
実施例 2 9 N- ( 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一 (
1—アミノエチル） 一 3—クロ口べンズァミ ド
実施例 30 N- ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン- 4一ィル） 一 4— ( 1一アミノー 1ーメチルェチル） 一 3—クロ口べンズァミ ド
実施例 3 1 N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） — 4— ( 1一アミノエチル） 一 3—フルォロベンズアミ ド
実施例 32 N— （ 1 H-ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 1一アミノー 1ーメチルェチル） 一 3—フルォ口べンズァミ ド
実施例 3 3 N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） 一 3—フルォ口べンズアミ ド 実施例 3 4 N- ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン— 4—ィル） — 4— ( 1一アミノー 1 —メチルェチル） 一 3—フルォロベンズァミ ド
実施例 3 5 N— （4一ピリジル） — 4一 （ 1一アミノエチル） 一 3—ブロモベ ンズァミ ド
実施例 3 6 N— ( 4—ピリジル） — 4一 （ 1ーァミノ— 1 —メチルェチル） 一 3—ブロモベンズァミ ド
実施例 3 7 N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン _ 4—ィル） — 4一
( 1一アミノエチル） 一 3—ブロモベンズァミ ド
実施例 3 8 N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン— 4一ィル） 一 4—
( 1一アミノー 1 —メチルェチル） 一 3—ブロモベンズァミ ド
実施例 3 9 N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン— 4一ィル） 一 4— (
1 —アミノエチル） 一 3—ブロモベンズァミ ド
実施例 4 0 N— C 1 H—ピロ口 〔2, 3—b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （
1一アミノー 1—メチルェチル） 一 3—ブロモベンズァミ ド
実施例 4 1 N— （ 4一ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） 一 3—メチルべ ンズァミ ド
実施例 4 2 N— （ 4一ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノー 1 ーメチルェチル） 一 3一メチルベンズァミ ド
実施例 4 3 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4ーィル） 一 4一
( 1—アミノエチル） 一 3—メチルベンズァミ ド
実施例 4 4 N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4—
( 1一アミノー 1 ーメチルェチル） 一 3—メチルベンズァミ ド
実施例 4 5 N— （ 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） — 4— (
1 —アミノエチル） 一 3—メチルベンズァミ ド
実施例 4 6 N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） — 4一 （ 1一アミノー 1 一メチルェチル） 一 3—メチルベンズアミ ド
実施例 4 7 N— (4—ピリジル） 一 4— ( 1一アミノエチル） 一 3—ェチルべ ンズアミ ド 実施例 4 8 N— ( 4—ピリジル） — 4— ( 1 -ァミノ— 1ーメチルェチル） - 3—ェチルベンズァミ ド
実施例 4 9 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4ーィル） 一 4一
( 1—アミノエチル） 一 3—ェチルベンズアミ ド
実施例 5 0 N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一
( 1ーァミノ— 1ーメチルェチル） 一 3—ェチルベンズァミ ド
実施例 5 1 N- ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 ( 1—ァミノエチル） 一 3—ェチルベンズァミ ド
実施例 5 2 N- ( 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） — 4— ( 1一アミノー 1ーメチルェチル） 一 3—ェチルベンズァミ ド
実施例 5 3 N— (4—ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） 一 3—プロピル ベンズァミ ド
実施例 54 N— （ 4一ピリジル） 一 4一 （ 1—ァミノェチル） 一 3—シァノベ ンズァミ ド
実施例 5 5 N— （4一ピリジル） ー 4一 （ 1一アミノー 1—メチルェチル） 一 3一シァノベンズァミ ド
実施例 5 6 (R) — N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） 一 3—シァノベンズァミ ド
実施例 5 7 N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 1—アミノー 1ーメチルェチル） 一 3—シァノベンズァミ ド
実施例 5 8 N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4—ァ ミノメチルー 3—シァノベンズァミ ド
実施例 5 9 N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4— (： 1—アミノエチル） 一 3—シァノベンズアミ ド
実施例 6 0 N— ( 1 H—ピロ口 〔2, 3一 b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （ 1ーァミノ一 1ーメチルェチル） 一 3—シァノベンズアミ ド
実施例 6 1 N- (4一ピリジル） 一 4— ( 1一アミノエチル） 一 3—アミノメ チルベンズァミ ド 実施例 6 2 N— ( 4—ピリジル） — 4— ( 1 -アミノエチル） — 3—メ トキシ ベンズアミ ド
実施例 6 3 N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） — 4一
( 1一アミノエチル） 一 3—メ トキシベンズァミ ド
実施例 64 N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） — 4一 (
1—アミノエチル） 一 3—メ トキシベンズァミ ド
実施例 6 5 N- (4一ピリジル） — 4一 （ 1一アミノエチル） — 2—メチルベ ンズァミ ド
実施例 6 6 N- ( 1 H—ピラブロ 〔3, 4—b〕 ピリジン— 4—ィル） 一 4— ( 1一アミノエチル） 一 2—メチルベンズァミ ド
実施例 6 7 N- ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 1—ァミノエチル） 一 2—メチルベンズァミ ド
実施例 6 8 N— （4一ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） 一 2—フルォロ ベンズァミ ド
実施例 6 9 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4一ィル） — 4—
( 1一アミノエチル） 一 2—フルォロベンズァミ ド
実施例 70 N- ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジンー 4一ィル） — 4— (
1ーァミノェチル） 一 2—フルォ口べンズァミ ド
実施例 7 1 (R) - ( + ) — N— （4一ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） ー 2—クロ口べンズアミ ド ' 2臭化水素酸塩 ' 1水和物、 融点 24 8 °C (分解） 、
[a] D =+ 4. 7。 （メタノール， c = 0. 5) (化合物 1 4 2)
実施例 72 N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4—b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一
( 1一アミノエチル） 一 2—クロ口べンズアミ ド
実施例 73 N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） — 4一 (
1—アミノエチル） 一 2—クロ口べンズアミ ド
実施例 74 N— （4一ピリジル） 一 4一 （ 1 _アミノエチル） 一 2—ブロモベ ンズァミ ド
実施例 75 N- ( 1 H-ピラブロ 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4 - ( 1一アミノエチル） ― 2—ブロモベンズァミ ド
実施例 7 6 N— ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン— 4—ィル） 一 4 _ ( 1 ーァミノェチル） ― 2—ブロモベンズァミ ド
実施例 7 7 N— （4—ピリジル） — 2—アミノー 4一 （ 1一アミノエチル） ベ ンズァミ ド
実施例 7 8 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4 _ィル） — 2— アミノー 4— ( 1一アミノエチル） ベンズアミ ド
実施例 7 9 N- ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン— 4一ィル） — 2—ァ ミノ一 4— ( 1—アミノエチル） ベンズァミ ド
実施例 8 0 N— （ 4一ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノー 2—フルォロェチル） ベンズァミ ド
実施例 8 1 N— (4—ピリジル） 一 4— ( 1一アミノー 2, 2, 2—トリフル ォロェチル） ベンズァミ ド
実施例 8 2 N— （4一ピリジル） 一 4— ( 1一アミノー 1 ーシクロプロピル） ベンズァミ ド
実施例 8 3 N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4—b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一
( 1一アミノー 1 ーシクロプロピル） ベンズァミ ド
実施例 8 4 N- ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン— 4一ィル） _ 4一 (
1 —アミノー 1 一シクロプロピル） ベンズァミ ド
実施例 8 5 N— （4一ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノー 1 —プロピル） ベンズ アミ ド
実施例 8 6 N— （ 4—ピリジル） 一 4一アミノメチルー 3, 5—ジフルォ口べ ンズァミ ド
実施例 8 7 N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4ーィル） 一 4一 アミノメチルー 3, 5—ジフルォ口べンズアミ ド
実施例 8 8 N— ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン— 4一ィル） — 4—ァ ミノメチルー 3, 5—ジフルォ口べンズァミ ド
実施例 8 9 N— （4一ピリジル） 一 4一アミノメチルー 3, 5 -ジメチルベン ズァミ ド
実施例 9 0 N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 アミノメチルー 3， 5—ジメチルベンズアミ ド
実施例 9 1 N— ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） — 4ーァ ミノメチル一 3, 5—ジメチルベンズアミ ド
実施例 9 2 N— （ 4—ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） 一 3—カルバモ ィルベンズァミ ド
実施例 9 3 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） — 4— ( 1一アミノエチル） 一 3—力ルバモイルペンズァミ ド
実施例 9 4 N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4— ( 1一アミノエチル） 一 3—力ルバモイルペンズァミ ド
実施例 9 5 N— （4一ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） 一 3—メチルカ ルバモイルペンズァミ ド
実施例 9 6 N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4ーィル） ー 4一 ( 1一アミノエチル） 一 3—メチルカルバモイルペンズァミ ド
実施例 9 7 N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3—b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （ 1 ーァミノエチル） 一 3—メチルカルバモイルペンズァミ ド
実施例 9 8 N— (4—ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） 一 3 -メチルチ ォベンズァミ ド
実施例 9 9 N— （4一ピリジル） — 4一 （ 1一アミノエチル） — 3—メチルス ルホニルベンズァミ ド
実施例 1 0 0 N— （ 1 H— 2， 3—ジヒドロピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一 （ 1 一アミノエチル） ベンズァミ ド
実施例 1 0 1 N— ( 1 H_ 2， 3—ジヒドロ— 2—ォキソピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） ベンズアミ ド
実施例 1 0 2 N— ( 1 H— 3—メチルピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン— 4ーィ ル） 一 4— ( 1一アミノエチル） ベンズアミ ド
実施例 1 0 3 N— ( 1 H— 2, 3—ジメチルピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン— 4一ィル） 一 4— ( 1 —アミノエチル） ベンズァミ ド
実施例 1 0 4 N_ ( 1 H- 3—メチルピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン— 4 - ィル） 一 4— ( 1 一アミノエチル） ベンズァミ ド
実施例 1 0 5— a N— （2—アミノー 4—ピリジル） 一 4一 （ 1 一アミノエチ ル） ベンズァミ ド
実施例 1 0 5— b N— （2—ァセチルァミノー 4一ピリジル） — 4一 （ 1 ーァ ミノエチル） ベンズァミ ド
実施例 1 0 6 N— ( 4—ピリジル） 一 4一 （ 1 —ァミノメチルー 1 ーメチルェ チル） ベンズァミ ド
実施例 1 0 7 N— （4—ピリジル） 一 4一 （ 2—アミノー 2—メチルプロピル） ベシズァミ ド
実施例 1 0 8 2— （ 1 一アミノエチル） 一 5— （4一ピリジルカルバモイル） 安息香酸
実施例 1 0 9 2— （ 1一アミノエチル） — 5— （ （ 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン— 4—ィル） 力ルバモイル） 安息香酸
実施例 1 1 0 N— ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4 _ グアジニノメチルベンズアミ ド
実施例 1 1 1 N— （ 1 H— 2, 3—ジヒドロピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン— 4一ィル） 一 4ーグァニジノメチルベンズァミ ド
実施例 1 1 2 N— （ 1 H— 2， 3—ジメチルピロ口 〔2, 3—b〕 ピリジン— 4—ィル） 一 4ーグァニジノメチルベンズアミ ド
実施例 1 1 3 N— （ 1 H— 2, 3—ジヒドロー 2—ォキソピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4—グァニジノメチルベンズァミ ド
実施例 1 1 4 N— ( 1Ή— 3 _メチルピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン— 4ーィ ル） - 4 -グァニジノメチルベンズァミ ド
実施例 1 1 5 N— ( 1 H— 3—メチルピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン— 4一 ィル） 一 4ーグァニジノメチルベンズアミ ド
実施例 1 1 6 N— (4—ピリジル） 一 4一 （ 1 ーグァニジノエチル） ベンズァ ミ ド'
実施例 1 1 7 N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン— 4一ィル） — 4 一 （ 1ーグァニジノエチル） ベンズアミ ド
実施例 1 1 8 N— （ 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン— 4一ィル） — 4—
( 1—グァニジノエチル） ベンズァミ ド
実施例 1 1 9 N— (4—ピリジル） 一 4 _ ( 1ーグァニジノ一 1ーメチルェチ ル） ベンズアミ ド
実施例 1 2 0 N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4 一 ( 1—グァニジノ一 1—メチルェチル） ベンズァミ ド
実施例 1 2 1 N- ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4 _ (3—メチルグァニジノ） メチルベンズアミ ド
実施例 1 22 N— (4—ピリジル） 一 4一 （ 3—ェチルグァニジノ） メチルベ ンズァミ ド
実施例 1 23 N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） — 4 一 （3—ェチルグァニジノ） メチルベンズアミ ド
実施例 1 24 N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4ーィル） 一 4一
(3—ェチルグァニジノ） メチルベンズアミ ド
実施例 1 25 N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4 -b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4 一 （ 3—プロピルグァニジノ） メチルベンズアミ ド
実施例 1 2 6 N— ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 ( 3—プロピルグァニジノ） メチルベンズアミ ド
実施例 1 27 R— （ + ) -N- ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一 ィル） — 4一 （ 1一 （ 3—プロピルグァニジノ） ェチル） ベンズァミ ド · 2塩酸 塩 · 2水和物、 融点 20 5— 2 1 0 °C (分解） 、 [ひ] 。 =+ 9. 3° (メタノ —ル， c = 0. 5) (化合物 4 5 6 )
実施例 1 28 N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3， 4—b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4 - (3—プチルグァ二ジノ） メチルベンズアミ ド
実施例 1 2 9 N— ( 1Ή—ピロ口 〔2， 3—b〕 ピリジン— 4一ィル） — 4一 (3—ブチルグァニジノ） メチルベンズアミ ド
実施例 1 3 0 N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） — 4 ― ( 3—フエ二ルグァ二ジノ） メチルベンズアミ ド
実施例 1 3 1 N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン— 4一ィル） 一 4一
(3—フエ二ルグァ二ジノ） メチルベンズアミ ド
実施例 1 3 2 N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4一ィル） — 4 ― ( 3—べンジルグァニジノ） メチルベンズアミ ド
実施例 1 3 3 N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） _ 4一
( 3—ベンジルグァニジノ） メチルベンズアミ ド
実施例 1 34 N- ( 1 H-ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） ― 4 一 （3— (2—フエニルェチル） グァニジノ） メチルベンズアミ ド
実施例 1 3 5 N— （ 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン— 4一ィル） — 4一
(3— （2—フエニルェチル） グァニジノ） メチルベンズアミ ド
実施例 1 3 6 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） — 4 一 (3, 3—ジメチルグァ二ジノ） メチルベンズアミ ド
実施例 1 3 7 N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 (3, 3—ジメチルグァ二ジノ） メチルベンズアミ ド
実施例 1 3 8 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4 - (2, 3—ジメチルグァ二ジノ） メチルベンズアミ ド
実施例 1 3 9 N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4ーィル） 一 4一 (2， 3—ジメチルグァ二ジノ） メチルベンズアミ ド
実施例 1 4 0 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4—b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4 — (2， 3—ジェチルグァ二ジノ） メチルベンズアミ ド
実施例 1 4 1 N— 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン— 4 _ィル） — 4— (2, 3—ジェチルグァ二ジソ） メチルベンズアミ ド
実施例 1 4 2 N一 （ 1 H—ピラブロ 〔3, 4 -b〕 ピリジン- 4一ィル） - 4 一 （イミダブリン一 2—ィル） アミノメチルベンズアミ ド
実施例 1 4 3 N— （ 1Ή—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン— 4一ィル） — 4一 (ィ ミダゾリ ン一 2—ィル） ァミ ノメチルベンズァミ ド
実施例 1 4 4 N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4 一 （イミダブール— 2—ィル） ァミノメチルベンズァミ ド
実施例 1 4 5 N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） _ 4一
(ィミダゾール— 2—ィル） ァミノメチルベンズァミ ド
実施例 1 4 6 N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4—ィル） — 4 - (ピリ ミジン一 2—ィル） ァミノメチルベンズァミ ド
実施例 1 4 7 N- ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン— 4一ィル） 一 4— (ピリ ミジン一 2—ィル） ァミノメチルベンズァミ ド
実施例 1 4 8 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3， 4—b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4 一 （チアゾールー 2—ィル） ァミノメチルベンズァミ ド
実施例 1 4 9 N— （ 1 H -ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） - 4一 (チアゾ一ル一 2—ィル） アミノメチルベンズアミ ド
実施例 1 5 0 (R) — （一） -N- ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （ 1—アミノエチル） 一 3—アジドベンズァミ ド · 2臭化水素 酸塩 · 1/2水和物 （化合物 5 5 5 )
(a) (R) — 3—アミノー 4一 （ 1ーァセチルァミノエチル） 安息香酸メチ ルエステル 1. 38 g、 濃塩酸 3m 1および水 9m 1の混合物に、 氷冷下、 亜硝 酸ナトリウム 44 0 m gを加え、 同温にて 30分間攪拌後、 アジ化ナトリウム 4 2 Omgの 5m 1水溶液を加え、 30分間攪拌した。 反応後、 酢酸ェチルにて抽 出、 水洗、 乾燥し、 溶媒を留去することにより、 白色の （R) — 4一 （ 1ーァセ チルァミノエチル） 一 3—アジド安息香酸メチルエステルの結晶を得た。
(b) (R) — 4一 （ 1ーァセチルアミノエチル） — 3—アジド安息香酸メチ ルエステル 1. 6 gの 2N塩酸 25m l溶液を 8時間加熱還流した。 反応後、 減 圧下濃縮し、 トルエンにて共沸させ、 粗 （R) — 3—アジドー 4— ( 1ーァミノ ェチル） 安息香酸し 7 gを得た。 次に、 水酸化ナトリウム 0. 8 5 gの 25m 1水溶液に加え、 ベンジルォキシカルボニルクロライ ド 1. 5 6 gを滴下し、 室 温にて 5時間攪拌した。 反応後、 濃塩酸にて溶液を pH 4にし、 クロ口ホルムに て抽出、 水洗、 乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール = 3 0 : 1 ) にて精製すること により淡黄色の （R) — 3—アジド— 4一 （ 1一べンジルォキシカルボニルアミ ノエチル） 安息香酸 1. 6 gを得た。
( c ) (R) — 3—アジドー 4一 （ 1一べンジルォキシカルボニルアミノエチ ル） 安息香酸のジクロロメタン 20m l溶液に、 塩化チォニル 4m l、 ジメチル ホルムアミ ド 1滴加え、 2時間加熱還流した。 反応後、 減圧下溶媒を留去して得 られた残渣を、 ベンゼンにて共沸させることにより、 （R) — 3—アジドー 4一
( 1一べンジルォキシカルボニルァミノエチル） 安息香酸クロライ ドの黄色の結 晶 1. 6 5 gを得た。
次に、 4一アミノー 1一第 3級ブトキシカルボ二ルー 1 H—ピロ口 〔2, 3 - b〕 ピリジンのジクロロメタン 5m 1およびァセトニトリル 25m 1溶液に、 ジ ィソプロピルェチルァミン 7 3 Omgを加えた後、 （R) — 3—アジドー 4一 ( 1一べンジルォキシカルボニルァミノエチル） 安息香酸クロライ ドのジクロロメ タン 1 0m l溶液を滴下し、 室温にて 4時間攪拌した。 反応後、 反応溶液に水を 加え、 クロ口ホルムで抽出、 水洗、 乾燥後、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 5 0 ： 1 ) にて精製し、 黄色のアモルファスである （R) -N- ( 1一第 3級ブトキシカル ボニルー 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 3—アジドー 4一
(2—べンジルォキシカルボニルアミノエチル） ベンズアミ ド 2. 0 gを得た。
(d) (R) —N— （ 1一第 3級ブトキシカルボ二ルー 1 H—ピロ口 〔2, 3 一 b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 3—アジドー 4一 （ 2—ベンジルォキシカルボ二 ルアミノエチル） ベンズアミ ド 2. 0 gを 9 8 %ギ酸 25m 1に溶解し、 1時間 攪拌した。 反応後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣にクロ口ホルム 1 20m l を加え、 1 N水酸化ナトリウム （ 1 0m l x 2) で洗浄し、 水洗、 乾燥した。 減 圧下溶媒を留去して得られた残渣に、 エタノール—酢酸ェチルを加え、 結晶化し た。 クロ口ホルム一エタフールから再結晶するヒとにより （R) -N- ( 1 H- ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 3—アジドー 4一 （ 1—ベンジル ォキシカルボニルアミノエチル） ベンズアミ ドの白色結晶 6 0 Omgを得た。
(e) (R) -N- ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 3 一アジドー 4一 （ 1一べンジルォキシカルボニルァミノエチル） ベンズァミ ド 4 0 Omgに 25 %臭化水素一酢酸溶液 4m 1を加え、 室温にて 1. 5時間攪拌し た。 反応後、 減圧下溶媒を留去して得られた結晶をエタノール—酢酸ェチルから 再結晶することにより、 融点 2 1 6 - 2 1 9 °C (分解） の （R) — （一） -N- ( 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 1一アミノエチル） 一 3 -アジドベンズァミ ド · 2臭化水素酸塩 · 1 2水和物の白色結晶 28 5 m gを得た。
[ひ ] D =— 1 4. 4。 （メタノール， c = 0. 5)
実施例 1 5 1 (R) - ( + ) -N- (4一ピリジル） 一 4 - ( 1 _アミノエチ ル） — 2—二トロべンズアミ ド， 2臭化水素酸塩 · 1/2水和物、 融点 24 0 - 244 °C (分解） 、 [ひ ] 。 =+ 3. 7° (メタノール， c = 0. 5) (化合物 1 26)
実施例 1 5 2 (R) - (-) -N- (4 -ピリジル） ー 4一 （ 1一アミノエチ ル） — 3—エトキシベンズアミ ド ' 2塩酸塩 . 1ノ 2水和物、 融点 28 8 °C (分 解） 、 [α] 。 =— 7. 7° (メタノール， c = 0. 5) (化合物 1 2 1 ) 実施例 1 5 3 (R) — （ + ) — N— （ 3—ョード— 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン— 4一ィル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） ベンズァミ ド · 2塩酸塩 ·
1Z2水和物 （化合物 57 1 )
(R) — N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （ 1 —アミノエチル） ベンズァミ ド 2 Omgおよびヨウ化メチル 1 Omgを含む 2m
1水溶液の混合物に、 氷冷下、 クロラミン一 T l 8mgを加え、 同温にて 1時間 攪拌した。 反応後、 5 %チォ硫酸ナトリウム 0. 1 7m l、 I N水酸化ナトリウ ム 2m 1を加え、 クロ口ホルム一メタノール （ 1 0 : 1 ) で抽出、 水洗、 乾燥し た。 減圧下、 溶媒を留去して得られた結晶に、 塩酸—メタノール溶液 l m lを加 え、 塩酸塩にした後、 メタノール—エーテルから再結晶することにより、 融点 2
44 - 24 8 °C (分解） の （R) — （ + ) -N- (3—ョ一ドー 1 H—ピロ口 〔 2， 3 - b) ピリジン一 4—ィル） 一 4— ( 1—アミノエチル） ベンズアミ ド ' 2塩酸塩 · 1 Z2水和物の淡黄色結晶 1 5mgを得た。
[a] D =+ 8. 5° (メタノール， c = 0. 1 )
実施例 1 5 4 (R) — ( + ) — N— （ 3—ョ一ドー 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン _ 4—ィル） 一 4— ( 1一アミノエチル） 一 3—アジドベンズアミ ド、 融点 1 8 5— 1 8 9 °C (分解） 、 [ひ ] 。 =+ 1 3. 5° (メタノール， c = 0. 05) (化合物 5 5 6 )
実施例 1 5 5 (R) — （一） -N- (4一ピリジル） 一 4一 （ 1—アミノエチ ル） — 3—ヒ ドロキシベンズァミ ド · 2塩酸塩、 融点 2 6 2— 2 6 6。C (分解） 、 [a] D =- 7. 9° (メタノール， c = 0. 5) (化合物 1 1 7)
実施例 1 5 6 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4 ーグァニジノメチルー 3—ニトロべンズアミ ド ' 2臭化水素酸塩 · 1水和物、 融 点 1 8 5 - 1 8 9で （分解） （化合物 5 6 0 )
実施例 1 5 7 (R) -N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4—b〕 ピリジン一 4ーィ ル） 一 4一 （ 1ーグァニジノエチル） 一 3—ニトロべンズァミ ド · 2臭化水素酸 塩 · 1水和物 （化合物 5 6 1 )
融点 2 6 5— 275 °C (分解）
PMR (DMSO-de /TMS) 5 : 1. 6 0 ( 3 H, d, J= 6. 8 Hz),
4. 0 0 - 5. 0 0 (4 H, b r s) ,
5. 27 ( 1 H, q d， J= 6. 8, 1. 9Hz) ,
7. 0 0— 7. 5 0 ( 3 H, m) , 7. 75 ( 1 H， m) , 7. 8 3 ( 1 H, m),
8. 3 0 - 8. 6 0 ( 4 H, m) , 8. 6 5 ( 1 H, d, J= 1. 9 Hz) , 1 1. 1 9 ( 1 H, b r s) , 1 3. 0 0 ( 1 H, m)
実施例 1 58 N— ( 1 H—ピラブロ 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4—ィル) — 4 —グァニジノメチルー 2—二トロべンズアミ ド （化合物 5 62 )
実施例 1 5 9 (R) — N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4ーィ ル） — 4一 （ 1一アミノエチル） 一 2—二トロべンズァミ ド · 2臭化水素酸塩 · 1水和物 （化合物 3 6 0 )
Θ 5 (a) (R) — (1— (N—べンジルォキシカルボニル） アミノエチル） 一 2 —ニトロ安息香酸 0. 9 gを塩化チォニル 5m 1に溶解し、 室温で 1時間攪拌し た。 反応後、 反応液を減圧下濃縮し、 さらにトルエンで 3回共沸して （R) ― (
1 - (N—べンジルォキシカルボニル） アミノエチル） 一 2—二トロ安息香酸ク 口ライ ドの黄色の油状物質を得た。 続いて、 4—ァミノ— 1— トリチルー 1 H— ピラゾ口 〔3， 4—b〕 ピリジン l g、 トリェチルァミン 0. 74m lおよびジ クロロメタン 7m 1の混合物に、 （R) — （1— (N—べンジルォキシカルボ二 ル） ァミノエチル） 一 2—ニトロ安息香酸クロライ ドのジクロロメタン 5m l溶 液を滴下し、 室温で 2. 5時間攪拌した。 反応後、 反応液を水 50mlで洗浄、 乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去することにより、 （R) -N- (1一 トリチルー 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （1一 （N—ベンジ ルォキシカルボニル） ァミノエチル） 一 2—二トロべンズァミ ドの黄色の固体 1. 5 を得た。
融点 1 59 - 1 6 1て
PMR (CDC 13 TMS) 5 : 1. 40 ( 3 H, d, J= 6. 2Hz) ,
4. 75 ( 1 H, m) , 4. 92 ( 1 H， d， J = 2. 2Hz) ,
5. 00 (1 H, d, J = 2. 2Hz) , 5. 23 ( 1 H, m) ,
7. 00— 7. 40 ( 1 7 H, m) , 7. 56 ( 1 H, s) ,
7. 90 ( 1 H, s) ， 8. 1 5 ( 1 H, s) , 8. 35 ( 1 H, m) ,
9. 08 ( 1 H, b r s)
(b) (R) 一 N— （ 1一 トリチルー 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン 一 4一ィル） 一 4一 （1— (N—ベンジルォキシカルボニル） アミノエチル） 一
2 -二トロべンズアミ ド 0. 5 gを 25%臭化水素酸一酢酸溶液に溶解し、 室温 で 1. 5時間攪拌した。 反応後、 反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をへキサ ン一酢酸ェチル混合溶媒で洗浄し、 メタノール一酢酸ェチル混合溶媒から結晶化 することにより、 （R) — N— （1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン一 4一 ィル） 一 4一 （ 1—アミノエチル） 一 2—二トロべンズァミ ド · 2臭化水素酸塩
1水和物の淡黄色の結晶 0. 3 1 gを得た。 融点 220— 225 °C (分解）
PMR (DMSO- d6 /TMS) d : 1. 5 6 (3 H, d, J= 6. 9Hz), 4. 0 0 - 5. 0 0 (4 H, b r s) , 4. 72 ( 1 H, m) ,
7. 9 0 ( 1 H， m) , 7. 9 8 ( 1 H， d, J = 7. 8 Hz) ,
8. 0 5 ( 1 H, d, J= 7. 8 Hz) , 8. 4 4— 8. 5 6 ( 6 H, m) , 1 1. 6 1 ( 1 H, b r s)
実施例 1 6 0 (R) 一 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4ーィ ル） 一 4一 （ 1ーグァニジノエチル） 一 2—二トロべンズァミ ド （化合物 5 6 3 )
(a) (R) 一 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （ 1ーァミノェチル） 一 2—二トロべンズァミ ド · 2臭化水素酸塩 · 1水和 物 224 mg、 トリェチルァミン 0. 25m 1およびメタノール 5m 1の混合物 に、 室温下、 N, N' ージベンジルォキシカルボ二ルー S—メチルイソチォ尿素 2 1 5mgを加え、 室温で 1 4時間攪拌後、 さらに 4 0eCで 7. 5時間攪拌した。 反応後、 反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一にて精製することにより、 （R) — N_ ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） ー 4一 （ 1— (2， ， 3' —ジベンジルォキシカルボニル） グァニジノエチル） 一 2—二トロべンズアミ ドの淡黄色油状物質 1 6 6mgを得 た。
(b) (R) -N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 1一 （2， ， 3' —ジベンジルォキシカルボニル） グァニジノエチル） 一 2—二トロべンズアミ ド 1 6 5mgを 25 %臭化水素酸—酢酸溶液 3 m 1に溶解 し、 4 0でで 5時間攪拌した。 反応後、 反応液を減圧下濃縮して得られた残渣を メタノール一酢酸ェチル混合溶媒から結晶化し、 さらに同溶媒から再結晶するこ とにより、 （R) -N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4一ィル） - 4 - ( 1ーグァニジノエチル） 一 2—二トロべンズアミ ドの白色結晶 1 4 0m を得た。
PMR (DMSO-de /TMS) (5 : 1. 5 7 ( 3 H, d, J= 6. 8 Hz), 4. 0 0 - 4. 5 0 ( 4 H, b r s) , 5. 20 ( 1 H, m) , 7. 0 0 - 7. 4 0 ( 3 H, m) , 7. 8 0 - 9. 0 0 ( 7 H， m) ,
1 1. 4 7 ( 1 H, m) , 1 3. 0 0 ( 1 H, m)
実施例 1 6 1 (R) -N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4—ィ ル） — 4一 （ 1一アミノエチル） 一 2—アジドベンズァミ ド （化合物 5 5 8 ) 実施例 1 6 2 (R) 一 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4ーィ ル） — 2—アジドー 4一 （ 1 ーグァニジノエチル） ベンズァミ ド （化合物 5 6 5 ) 実施例 1 6 3 (R) — 5— （ （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン— 4— ィル） 力ルバモイル） 一 2— （ 1一アミノエチル） 安息香酸 （化合物 3 6 9 ) 実施例 1 6 4 (R) - 5 - ( ( 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4一 ィル） 力ルバモイル） 一 2— （ 1一アミノエチル） 安息香酸メチルエステル （化 合物' 3 7 1 )
実施例 1 6 5 N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン— 4一ィル） 一 3, 5一ジメチルー 4—グァニジノメチルベンズァミ ド （化合物 5 6 6 )
実施例 1 6 6 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4 -b〕 ピリジン一 4一ィル） - 4 ーグァニジノベンズアミ ド . 2臭化水素酸塩 ' 1水和物 （化合物 5 6 7 )
融点 2 8 6 - 2 9 0で （分解）
PMR (D S 0- d β ZTMS) δ ： 3. 8 0 - 4. 3 0 ( 4 Η, b r s) ， 7. 4 2 (2H, d, J= 8. 7Hz) , 7. 6 0 - 7. 8 0 ( 4 H, m) , 8. 1 0 (2 H， d, J= 8. 7Hz) , 8. 5 1 ( 1 H, m) ,
9. 9 6 ( 1 H， s) , 1 0. 9 8 ( 1 H, b r s)
実施例 1 6 7 (R) — N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4—ィ ル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） 一 3—二トロべンズアミ ド ' 2臭化水素酸塩■ 1水和物 （化合物 3 5 9 )
融点 1 9 8— 2 1 0 °C (分解）
PMR (DMSO- de ZTMS) δ I . 6 1 ( 3 Η, d, J= 6. 9 Hz), 3. 6 0 - 4. 0 0 ( 4 H, b r s) , 5. 9 0 ( 1 H, m) ,
7. 7 5 ( 1 H, m) , 8. 0 5 ( 1 H, m) , 8. 3 1 - 8. 4 8 ( 6 H, m),
8. 6 4 ( 1 H, s) , 1 1. 1 4 ( 1 H, b r s) 実施例 1 6 8 (R) — N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン— 4ーィ ル） — 4— ( 1— (イミダゾールー 2—ィル） ェチル） ベンズァミ ド （化合物 5 2 6 )
実施例 1 6 9 (R) — N— （ 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン— 4—ィル） 一 4— ( 1一アミノエチル） ― 3—二トロべンズァミ ド （化合物 3 1 1 ) 実施例 1 70 (R) -N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4ーィ ル） — 4— ( 1一アミノエチル） 一 3—アジドベンズァミ ド （化合物 5 5 7 ) 実施例 1 7 1 (R) -N- (4 -ピリジル） 一 4— ( 1ーグァニジノエチル） ベンズァミ ド （化合物 3 9 6 )
実施例 1 72 (R) -N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4ーィ ル）'— 4一 （ 1ーグァニジノエチル） ベンズアミ ド . 2塩酸塩 . 1水和物 （化合 物 5 1 1 )
融点 2 1 0 - 2 1 6 °C (分解）
PMR (DMSO- de ZTMS) δ： 1. 4 6 (3Η, d, J= 6. 8 Hz), 4. 0 1 (4H, m) , 4. 9 1 ( 1 H, m) , 7. 24 ( 3 H, m) ,
7. 54 ( 2 H, d, J= 8. 3 Hz) , 7. 8 0 ( 1 H, m) ,
8. 0 0 (2H， d, J= 8. 3 Hz), 8. 4 8 ( 3 H, m) ,
1 1. 0 0 ( 1 H, m) , 1 3. 75 ( 1 H, m)
実施例 1 7 3 (R) — N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3 - b〕 ピリジン— 4一ィル） 一 4— ( 1ーグァニジノエチル） ベンズァミ ド （化合物 1 1 8)
実施例 1 74 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） — 4 一 （ 1 _アミノー 2—ヒ ドロキシェチル） ベンズァミ ド · 2臭化水素酸塩 · 1水 和物 （化合物 5 6 8 )
(a) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 4—メ トキシカルボニルフエ二ルグリ シン 7 0 Omgのメタノール 20 m 1溶液に、 水素化ホウ素ナトリウム 2 9 6 m gを、 室温下、 徐々に加えた後、 同温にて 4時間攪拌した。 反応後、 減圧下溶媒 を留去して得られた残渣に 1 Nの塩酸を加え、 クロ口ホルムにて抽出、 水洗、 乾 燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた結晶を酢酸ェチル一へキサンから再結晶 することにより、 白色粉末の 4— (1— (N—べンジルォキシカルボニル） アミ ノ— 2—ヒドロキシェチル） 安息香酸メチルエステル 5 1 Omgを得た。
PMR (CDC 1 a /TMS) δ ： 3. 86 ( 1 Η, m) ,
3. 89 (3H, s) , 3. 92 ( 2 H, d, J= 8 Hz) ,
4. 88 ( 1 H, b r s) , 5. 08 ( 2 H， m) ，
7. 20 - 7. 50 ( 1 7 H, m) , 8. 00 ( 2 H, d, J= 8 Hz)
(b) 4— ( 1一 （N—べンジルォキシカルボニル） ァミノ一 2—ヒドロキシ ェチル） 安息香酸メチルエステル 5 O Omgのジクロロメタン 20ml溶液に、 ジイソプロピルェチルァミン 0. 4 1 8ml、 トリチルブロマイ ド 74 Omgを 加え、 室温にて 9時間攪拌した。 反応後、 反応液に水を加え、 ジクロロメタンに て抽出、 水洗、 乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製することにより、 4一 （1— (N—べンジルォキ シカルボニル） アミノー 2—トリチルォキシェチル） 安息香酸メチルエステル 8 9 Omgの淡黄色結晶を得た。
PMR (CDC 13 /TMS) 5 : 3. 44 ( 2 H, d, J= 8 Hz) ,
3. 88 (3Η， s) , 4. 87 ( 1 Η, b r s) , 5. 02 (2H， m) ,
5. 48 ( 1 Η, b r s) , 7. 1 5 - 7. 40 (22 Η, m) ,
7. 97 (2Η, d, J= 8 Hz)
(c) 4一 （ 1一 （N—べンジルォキシカルボニル） ァミノ— 2—トリチルォ キシェチル） 安息香酸メチルエステル 89 Omg, メタノール 2 Omlおよびジ ォキサン 5 m 1の混合物に、 水酸化ナトリウム 62mgの 5ml水溶液を加え、 2時間加熱還流した。 反応後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにて精製することにより、 4— (1— (N—べンジル ォキシカルボニル） ァミノ— 2—トリチルォキシェチル） 安息香酸 33 Omgを 得た。
PMR (CDC 13 /TMS) (5 : 3. 38 ( 2 H, b r s) ,
4. 90 ( 1 H, b r s) , 5. 08 (2H, m) , 5. 55 ( 1 H, b r s ) , 7. 1 5 - 7. 45 ( 22 H, m) , 8. 04 ( 2 H， d, J= 8 Hz) (d) 4 - ( 1— (N—ベンジルォキシカルボニル） ァミノ— 2—トリチルォ キシェチル） 安息香酸 20 Omgのジクロロメタン 1 Oml溶液に、 塩化チォニ ル 0. 035 m l、 ピリジン 0. 04m 1を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反 応後、 反応液を減圧下濃縮し、 さらにトルエンで 3回共沸して 4— (1一 （N— ベンジルォキシカルボニル） アミノー 2— トリチルォキシェチル） 安息香酸クロ ライ ドの結晶を得た。 続いて、 4ーァミノ - 1— トリチルー 1 H—ピラゾ口 〔3, 4—b〕 ピリジン 1 30mg、 ジイソプロピルェチルアミン 0. 08m 1および ジクロロメタン 1 0m lの混合物に、 4— ( 1一 （N—べンジルォキシカルボ二 ル） アミノー 2—トリチルォキシェチル） 安息香酸クロライ ドのジクロロメタン 5m l溶液を滴下し、 室温にて 4時間攪拌した。 反応後、 クロ口ホルムで抽出、 水洗、 乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製することにより、 N— （ 1一トリチルー 1 H—ピラゾ口 〔
3, 4一 b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （1一 （N—べンジルォキシカルボ二 ル） ァミノ— 2—トリチルォキシェチル） ベンズアミ ドの淡黄色油状物 260 m gを得た。
PMR (CDC 13 ZTMS) δ ： 3. 37 ( 2 Η, b r s) ,
4. 80 (1 H， b r s) , 5. 04 ( 2 H, m) ， 5. 50 (1 H， b r s) , 7. 1 0 - 7. 40 ( 35 H, m) , 7. 68 (1 H, d, J = 4Hz) ，
7. 75 ( 2 H, d, J= 8 Hz) , 8. 00 ( 2 H, d， J= 8 Hz) ,
8. 04 (1 H, s) , 8. 60 ( 1 H, b r s) ,
8. 64 ( 1 H, d, J = 4 Hz)
(e) N— （ 1—トリチルー 1 H—ピラゾ口 〔3， 4—b〕 ピリジン- 4ーィ ル） 一 4— ( 1 - (N—べンジルォキシカルボニル） アミノー 2—トリチルォキ シェチル） ベンズアミ ドに 25%臭化水素酸一酢酸溶液 1 Om lを加え、 室温に て 1. 5時間攪拌した。 反応後、 減圧下濃縮し酢酸ェチルを加えることにより得 られたアモルファス状の結晶をメタノール一酢酸ェチルから結晶化することによ り、 淡黄色のアモルファス状結晶 N— （1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン 一 4一ィル） 一 4— ( 1一アミノー 2—ヒドロキシェチル） ベンズァミ ド · 2臭 化水素酸塩 · 1水和物 6 0 m gを得た。
融点 2 1 4 - 2 1 6で （分解）
PMR (DMSO- de ZTMS) δ . 3 6 (2H， d, J = 4 Hz) , 4. 7 7 ( 1 H， m) , 7. 6 9 ( 2 H, d, J= 8 Hz) ,
7. 7 9 ( 1 H， b r s) , 8. 0 8 ( 2 H, d, J= 8 Hz) ,
8. 4 5 ( 1 H, b r s) , 8. 6 2 ( 3 H, b r s) ,
1 0. 9 1 ( 1 H, b r s)
実施例 1 7 5 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4
—ァミノメチルー 3， 5—ジメチルペンズァミ ド （化合物 5 5 9 )
実施例 1 7 6 2 _アミノー 2— (4— ( ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリ ジン一 4—ィル） 力ルバモイル） フヱニル） 酢酸 （化合物 5 6 9 )
実施例 1 7 7 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4 一アミノメチルー 3—二トロべンズアミ ド ' 2臭化水素酸塩 ' 2水和物、 融点 2
0 5 - 2 0 7 °C (化合物 5 7 2)
実施例 1 7 8 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン— 4—ィル） 一 4 —ァミノメチルー 2—シァノベンズァミ ド （化合物 5 7 3 )
実施例 1 7 9 (R) -N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4—ィ ル） 一 4— ( 1 —アミノエチル） 一 2—シァノベンズアミ ド （化合物 3 9 2 ) 製剤処方例 1 ：錠剤
本発明化合物 1 0. 0 m g 乳糖 5 0. 0 m g トウモロコシデンプン 2 0. 0 m g 結晶セルロース 2 9. 7mg ポリビニルピロリ ドン K 3 0 5. 0 m g タルク 5. 0 m g ステアリン酸マグネシウム 0. 3mg
1 2 0. 0 m g l o 2 本発明化合物、 乳糖、 トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、 ポリビニルピロリ ドン K 3 0糊液を用いて練合し、 2 0メッシュの篩を通して造 粒した。 5 0°Cで 2時間乾燥した後、 2 4メッシュの篩を通し、 タルクおよびス テアリン酸マグネシウムを混合し、 直径 7mmの杵を用いて、 1錠 1 2 Omgの 錠剤を製した。
製剤処方例 2 ： カプセル剤
本発明化合物 1 0. Omg 乳糖 7 0. Omg トウモロコシデンプン 3 5. Omg ポリビュルピロリ ドン K 3 0 2. Omg タルク 2. 7mg ステアリン酸マグネシウム 0. 3mg
1 2 0. Omg 本発明化合物、 乳糖、 トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、 ポリビニルピロリ ドン 3 0糊液を用いて練合し、 2 0メッシュの篩を通して造 粒した。 5 0°Cで 2時間乾燥した後、 24メッシュの篩を通し、 タルクおよびス テアリン酸マグネシウムを混合し、 硬カプセル （4号） に充塡し、 1 2 Omgの カプセル剤を製した。

Claims

請求の範囲
1. 一般式
Figure imgf000106_0001
〔式中、 Rは水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアル キル、 シクロアルキルアルキル、 フヱニルもしくはァラルキルを示すか、 あるい は式
(ID
、R6
(式中、 R6 は水素、 アルキルまたは式： 一 NR8 R9 (ここで、 R8 , R9 は 同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキルまたはフヱニルを示す。 ） を示 し、 R7 は水素、 アルキル、 ァラルキル、 フエニル、 ニトロまたはシァノを示す c または、 R6 と R7 は結合して環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を 有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。 ） により表される基を示す。
R1 は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フヱニルもしくはァラルキルを示す。
または、 Rと R1 は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を 形成する基を示す。
R2 ， R3 は同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキル、 ハロゲン、 二 トロ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァラ ルキルォキシ、 シァノ、 ァシル、 メルカプト、 アルキルチオ、 ァラルキルチオ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイルまた はアジドを示す。
R4 は水素またはアルキルを示す。
R5 は置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。
Aは式
R10
-(CH2)1(C)n,(CH2)n- (III)
R11
(式中、 R1G, R 11は同一または異なって水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァラ ルキル、 ヒドロキシアルキル、 カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。 または、 Rieと R11は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1， m, n はそれぞれ 0または 1〜3の整数を示す。 ）
を示す。 〕
により表されるベンズアミ ド化合物、 その異性体またはその製薬上許容されうる 酸付加塩。
2. —般式 （ I ) において 、 R1 、 R2、 R3 、 R4、 R5 および Aから選 ばれる少なくとも一^ 3が、 下記定義を満足するものであることを特徴とする請求 項 1記載のベンズアミ ド化合物、 その異性体またはその製薬上許容されうる酸付 加塩。
Rは水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいァラルキルを示す か、 あるいは式
Figure imgf000107_0001
(式中、 R6eは水素または式： — NR8aR9a (ここで、 R", R9eは同一または 異なって水素、 アルキルまたはァラルキルを示す。 ） を示し、 R は水素、 アル キル、 ァラルキルまたはフエニルを示す。 または、 R61と R7aは結合して環中に さらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有していてもよレ、窒素原子を含有して いてもよい複素環を形成する基を示す。 ）
により表される基を示す。
R1 は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フヱニルもしくはァラルキルを示す。
または、 Rと R1 は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を 形成する基を示す。
R2， R3 は同一または異なって水素、 アルキル、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァラルキルォキシ、 シァノ、 ァシル、 カルボキシ、 ァ ルコキシカルボニル、 力ルバモイルまたはアジドを示す。
R4 は水素またはアルキルを示す。
R5 は置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。
Aは式
R10"
(CH2)1(C)m(CH2)n- (ΙΙΓ)
Rlla
(式中、 Rlfl* , R11' は同一または異なって水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ヒドロキシアルキル、 カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。 または、 R10" と Rlle は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1, m， nはそ れぞれ 0または 1〜 3の整数を示す。 ）
を示す。
3. 一般式 （ I) において R、 R1 、 R2、 R3 、 R4 、 R5 および Aから選 ばれる少なくとも一^つが、 下記定義を満足するものであることを特徴とする請求 項 1記載のベンズアミ ド化合物、 その異性体またはその製薬上許容されうる酸付 加塩。 Rは水素またはアルキルを示すか、 あるいは式
Figure imgf000109_0001
(式中、 R6bは水素または式： 一 NR8bR9b (ここで、 R8b, RSbは同一または 異なって水素またはアルキルを示す。 ） を示し、 R7bは水素またはアルキルを示 す。 または、 R6bと R7bは結合して環中にさらに置換基を有していてもよい窒素 原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。 ）
により表される基を示す。
R1 は水素またはアルキルを示す。
または、 Rと R1 は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに置換基を 有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。
R2 , R3 は同一または異なって水素、 ハロゲン、 ニトロ、 ヒドロキン、 ァラ ルキルォキシ、 シァノ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイルまた はアジドを示す。 .
R4 は水素を示す。
R5 は置換基を有していてもよいピリジン、 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリ ジンまたは 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジンから誘導される基を示す。
Aは式
R10b
— (CH2),(C)ml(CH2)n— (IIP)
Rllb
(式中、 Rlflb , RIlb は同一または異なって水素、 アルキル、 ヒドロキジアル キルまたはカルボキシを示す。 または、 R1(lb と R1Ib は結合してシグロアルキ ルを形成する基を示す。 1, nはそれぞれ 0または 1〜3の整数を示し、 m1 は 0または 1を示す。 ）
を示す。
4. 一般式 （ I ) の化合物が
(R) -N- ( 4一ピリジル） 一 4— 1ーァミ ノェチル） ベンズアミ ド、
(R) -N- ( 4一ピリジル） 一 4一 1一アミ ノエチル） 一 3—二トロベン ズァミ ド、
(R) — N— （ 4一ピリジル） 一 4一 1一アミノエチル） 一 3—クロ口ベン ズァミ ド、
(R) 一 N— （ 4—ピリジル） 一 4一 1一アミノエチル） 一 2—二トロベン ズァミ ド、
(R) -N- (4—ピリジル） 一 4一 1一アミ ノエチル） 一 2—クロ口ベン ズァミ ド、
(R) -N- ( 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） ー 4一 （ 1 —ァミ ノエチル） ベンズァミ ド、
(R) -N- ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 1 —ァミ ノェチル） 一 3—二トロべンズアミ ド、
(R) — N— ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4— ( 1 ーァミ ノエチル） 一 3—アジドベンズァミ ド、
(R) — N— （ 3—ョ一ドー 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） — 4— ( 1—アミ ノエチル） _ 3—アジドベンズァミ ド、
(R) 一 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 ( 1一アミ ノエチル） ベンズァミ ド、
(R) -N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 ( 1—ァミノェチル） 一 3—二ト口べンズァミ ド、
(R) -N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 1—アミ ノエチル） 一 2—二トロべンズアミ ド、
(R) -N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一 ( 1一アミ ノエチル） 一 3—アジドベンズアミ ド、 —
(R) -N- (4—ピリジル） 一 4— ( 1—グァニジノエチル） ベンズアミ ド、 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4—グァニジノ メチルベンズァミ ド、
(R) — N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （ 1—グァニジノエチル） ベンズアミ ド、
N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4ーグァニジノ メチルー 3—ニトロべンズアミ ド、
(R) -N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 1ーグァニジノエチル） _ 3—二トロべンズアミ ド、
(R) — N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 ( 1—グァニジノエチル） — 2—二トロべンズアミ ド、
(R) -N- ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （ 1 —グァニジノエチル） ベンズアミ ド、
(R) -N- ( 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （ 1 一 （ 3—プロピルグァニジノ） ェチル） ベンズアミ ド、
(R) — N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4 _b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一 ( 1一アミノエチル） 一 3—シァノベンズァミ ド、
N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 1一アミ ノー 2—ヒドロキシェチル） ベンズァミ ド、 および
(R) -N- ( 3—ョードー 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） ベンズァミ ド
から選ばれる化合物であることを特徴とする請求項 1記載のベンズァミ ド化合物、 その異性体またはその製薬上許容されうる酸付加塩。
5. 請求項 1記載のベンズアミ ド化合物、 その異性体またはその製薬上許容さ れうる酸付加塩の治療上有効量と製薬上許容しうる添加剤からなる医薬組成物。
6. 請求項 1記載のベンズァミ ド化合物、 その異性体またはその製薬上許容さ れうる酸付加塩を含有する高血圧症治療薬。
7 . 請求項 1記載のベンズアミ ド化合物、 その異性体またはその製薬上許容さ れうる酸付加塩を含有する狭心症治療薬。
8 . 請求項 1記載のベンズアミ ド化合物、 その異性体またはその製薬上許容さ れうる酸付加塩を含有する喘息治療薬。
9 . 請求項 1記載のベンズアミ ド化合物、 その異性体またはその製薬上許容さ れぅる酸付加塩を含有する腎および末梢循環障害治療薬。
10. 請求項 1記載のベンズアミ ド化合物、 その異性体またはその製薬上許容さ れぅる酸付加塩を含有する脳血管攣縮抑制薬。
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