KR20050057371A - 신규 스피로축합된 퀴나졸리논 및 포스포디에스테라제억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

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파트릭 베르나르델리
파브리스 베르뉴
크리스텔 멘데스
피에르 제라드 뒤끄로
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워너-램버트 캄파니 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 의약으로서의 그의 용도, 이를 포함하는 제약 조성물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 포스포디에스테라제 억제제로서 작용하며, 특히 PDE-VII을 억제한다.
[화학식 I]
식 중에서,
R1, R2 및 m은 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

신규 스피로축합된 퀴나졸리논 및 포스포디에스테라제 억제제로서의 그의 용도 {NEW SPIROCONDENSED QUINAZOLINONES AND THEIR USE AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS}
본 발명은 스피로트리시클릭 유도체, 그의 제조 방법, 및 포스포디에스테라제 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
포스포디에스테라제 (PDE)는 주요 2차 메신저인 아데노신 및 구아노신 3',5'-시클릭모노포스페이트 (각각, cAMP 및 cGMP)를 이들의 상응하는 5'-모노포스페이트 뉴클레오티드로 가수분해시킴으로써 각종 생물학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 따라서, PDE 활성의 억제는 cAMP 및 cGMP의 세포내 수준을 증가시키고, 이는 각종 기능성 반응에 관여하는 특정 단백질의 인산화 경로를 활성화시킨다.
포유동물 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제의 11개 이상의 동종효소(isozyme) (PDE 1 내지 PDE 11로 번호를 매김)는 1차 구조, 기질 특이성, 또는 보조인자 또는 억제 약물에 대한 민감성에 기초하여 식별되었다.
이들 포스포디에스테라제 중 PDE7은 cAMP-특이적 PDE이다. 생화학 및 약리학적 특징규명 결과, cGMP 효능에 대해 선별적인 PDE 동종효소 억제제에 의해 영향을 받지 않는, 고-친화성 cAMP-특이적 PDE (Km = 0.2 μM)임이 밝혀졌다.
PDE7 활성 또는 단백질은 T-세포주, B-세포주, 기도 상피 (AE) 세포주 및 수 종의 태아 조직에서 검출되었다.
선택적 PDE7 억제에 의한 cAMP 수준의 증가는, T-세포 및 B-세포 매개의 면역 반응을 특이적으로 차단하거나 조절하기 위한 잠재적으로 전도유망한 접근법으로 생각된다. 추가의 연구 결과, 세포내 cAMP 수준의 상승이 염증 및 면역학적 과정을 조절할 수 있는 것으로 증명되었다. 이러한 선택적 접근법은 공지된 선택적 PDE 억제제 (예를 들어, PDE3 또는 PDE4 선택적 억제제)와 관련된 부작용 (이들의 사용을 제한시킴)을 피하게 할 수 있을 것이다.
T-세포 활성화에 있어서의 PDE7의 기능적 역할이 또한 개시되어 있으며, 따라서 선택적 PDE7 억제제는 T-세포 관련 질환의 치료를 위한 치료제의 후보가 된다.
AE 세포는 아라키도네이트 대사물 및 시토킨과 같은 매개체를 유리시킴으로써 염증성 기도 질환에 활발하게 관여한다. PDE7의 선택적 억제는 AE 세포 관련 질환을 치료하기에 유용한 항-염증성 접근법이 될 수 있다.
B 세포는 알레르기 반응에서 익히 공지된 주요 역할자이며, 따라서 선택적 PDE7 억제제는 B-세포 관련 질환의 치료를 위한 치료제의 후보가 된다.
이와 같이, 매우 저농도에서 활성이 있는, 즉 바람직하게는 나노몰농도 수준의 억제제인 선택적 PDE7 억제제가 요구되고 있다.
WO 88/01508에는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되어 있다. 이들 화합물은 강심제로서 기재되어 있다.
식 중에서,
R은 H, 알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 할로, 시아노, 카르바모일, 알킬 카르바모일, 포르밀, 알킬아미노 또는 아미노이고;
X는 -(CR4R5)a-NR6-(CR4R5)b-이고;
R1, R2, R3 및 R5는 H 또는 알킬이고;
R4 및 R6는 H, 알킬 또는 아르알킬이며; a 및 b는 0, 1 또는 2이고 a + b = 0, 1 또는 2이고; 인접한 탄소 원자 상의 R4 및 R5 기는 함께 탄소-탄소 이중 결합을 형성할 수 있고; 같은자리(geminal) R4 및 R5 기는 함께 스피로 치환체, -(CH2)d- (여기서, d는 2 내지 5임)를 형성할 수 있다.
WO 00/66560에는 하기 화학식의 화합물이 개시되어 있다. 이들 화합물은 프로게스테론 수용체 조절인자로서 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 PDE 억제제, 바람직하게는 PDE7 억제제인 화합물 또는 그의 라세미형, 그의 이성질체 및 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다.
식 중에서,
⊙ m은 1, 2 또는 3이고,
⊙ R1은 CH3, Cl, Br 및 F로부터 선택되고,
⊙ R2는
o Q1-Q2-Q3-Q4이되, 여기서
* Q1은 단일 결합, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 기이고,
* Q2는 O 또는 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 포화된 4원 내지 6원의 헤테로고리이고,
* Q3은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 기이고,
* Q4는 O, S, S(=O), SO2 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원의 방향족 또는 비방향족 헤테로고리이며, 상기 헤테로고리는 OR, NRR', CN 및 (C1-C6)알킬 (여기서, R 및 R'은 동일하거나 상이하며, H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택됨)로부터 선택된 1개 또는 수개의 기, 바람직하게는 1개로 임의로 치환될 수 있고,
* Q1에 결합된 Q2의 원자는 탄소 원자이고,
* Q3에 결합된 Q4의 원자는 탄소 원자이거나; 또는
o (C1-C6)알킬이되, 여기서
* 상기 알킬 기는 OR4, COOR4, NR4R5, NRC(=O)R4, C(=O)NR4R5 및 SO2NR4R5로부터 선택된 1개 내지 3개의 기, 바람직하게는 1개로 치환되며, 여기서
ㆍR은 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
ㆍR4는 F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, SR7, C(=O)-NH-SO2-CH3, C(=O)R7, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8, O-C(=O)NR7R8 및 SO2NR7R8로부터 선택된 1개 또는 수개의 기, 바람직하게는 1개 내지 3개로 치환된 (C1-C6)알킬이며, 여기서 R'은 H 또는 (C1-C6)알킬이고, R6는 1개 또는 2개의 OR" 기 (여기서, R"은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택됨)로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬이고, R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, H 및 R6로부터 선택되고,
ㆍR5는 R4, H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나, 또는
* 상기 알킬 기는
1) OC(=O)R4, SR4, S(=O)R3, C(=NR9)R4, C(=NR9)-NR4R5, NR-C(=NR9)-NR4R5, NRCOOR4, NR-C(=O)=NR4R5, NR-SO2-NR4R5, NR-C(=NR9)-R4 및 NR-SO2-R3로부터 선택된 1개 내지 3개의 기, 바람직하게는 1개로 치환되고,
2) OR4, COOR4, C(=O)-R4, NR4R5, NRC(=O)R4, C(=O)NR4R5 및 SO2NR4R5로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서
ㆍR은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
ㆍR9은 H, CN, OH, OCH3, SO2CH3, SO2NH2 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
ㆍR3은 비치환되거나, 또는 F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR7, SR7, COOR7, C(=O)R7, O-C(=O)NR7R8, NR7R8, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=0) NR7R8 및 SO2NR7R8으로부터 선택된 1개 또는 수개의 기, 바람직하게는 1개 내지 3개로 치환된 (C1-C6)알킬이며, 여기서 R'은 H 또는 (C1-C6)알킬이고, R6는 1개 또는 2개의 OR" 기 (여기서, R"은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택됨)로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬이고, R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, H 및 R6로부터 선택되고,
ㆍR4 및 R5는 동일하거나 상이하며, H 및 R3로부터 선택된다.
이들 화합물은 선택적 PDE7 억제제이다. 이들은 각종 질환, 예를 들어 T 및 B-세포 관련 질환, 자가면역 질환, 골관절염, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 골다공증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 알레르기성 비염, 알레르기, 백혈병과 같은 암, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 알레르기, 염증성 장 질환 (IBD), 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 췌장염, 피부 질환, 예를 들어 건선 및 아토피성 피부염, 사구체신염, 결막염, 자가면역성 당뇨병, 이식 거부, 간질, 근위축 또는 전신성 홍반성 루푸스의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 의약으로서의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 PDE7 억제제에 의한 치료가 적합한 장애의 예방용 또는 치료용 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 PDE7 억제제에 의한 치료가 적합한 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, PDE7 억제제에 의한 치료가 적합한 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 전달 시스템과 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 PDE7 억제제인 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
[화학식 I]
식 중에서,
R1, R2 및 m은 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 기는, R2가 OR4, COOR4, NR4R5, NRC(=O)R4, C(=O)NR4R5 및 SO2NR4R5로부터 선택된 기로 치환된 (C1-C6)알킬이며, 여기서
ㆍR은 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
ㆍR4는 S(=O)R6, SO2R6, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8, O-C(=O)NR7R8 및 SO2NR7R8로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 (C1-C6)알킬이며, 여기서 R6는 (C1-C6)알킬 및 R'이고, R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
ㆍR5는 R4, H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, R2가 NR4R5 또는 C(=O)NR4R5 기로 치환된 (C1-C4)알킬이며, 여기서
ㆍR4는 S(=O)CH3, NHC(=O)CH3 및 C(=O)NR7R8으로부터 선택된 기로 치환된 (C1-C6)알킬이며, 여기서 R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, H 및 메틸로부터 선택되고;
ㆍR5는 H 및 메틸로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 기는, R2가 (C1-C6)알킬이고,
상기 알킬 기가
1) OC(=O)R4, SR4, S(=O)R3, NRCOOR4, NR-C(=O)-NR4R5, NR-SO2-NR4R5 및 NR-SO2-R3로부터 선택된 1개 내지 3개의 기, 바람직하게는 1개로 치환되고,
2) OH 또는 OCH3로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서,
ㆍR은 H 및 CH3로부터 선택되고;
ㆍR3는 비치환되거나, 또는 F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR7, SR7, COOR7, C(=O)R7, O-C(=O)NR7R8, NR7R8, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8 및 SO2NR7R8으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 (C1-C6)알킬이며, 여기서 R6는 (C1-C6)알킬 및 R'이고, R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
ㆍR4 및 R5는 동일하거나 상이하며, H 및 R3로부터 선택된다.
바람직하게는, R2가 S(=O)R3로 치환된 (C1-C6)알킬이며, 여기서 R3는 S(=O)R6, SO2R6, NR7R8, OR7, NR'C(=O)R7, NR'SO2R7, C(=O)NR7R8 및 O-C(=O)NR7R8으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬이며, 여기서 R6는 (C1-C6)알킬 및 R'이고, R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, R2는 S(=O)R3로 치환된 (C1-C6)알킬이며, 여기서 R3는 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 기는, R2가 Q1-Q2-Q3-Q4이며, 여기서
ㆍQ1은 단일 결합, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 기이고;
ㆍQ2는 질소 원자를 포함하는 포화된 4원 내지 6원의 헤테로고리이고;
ㆍQ3는 선형 (C1-C4)알킬렌 기이고;
ㆍQ4는 1개 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 방향족 헤테로고리이며, 상기 헤테로고리는 메틸로 임의 치환될 수 있고;
ㆍQ1에 결합된 Q2의 원자는 탄소 원자이고;
ㆍQ3에 결합된 Q4의 원자는 탄소 원자이다.
바람직하게는, R2는 Q1-Q2-Q3-Q4이며, 여기서
ㆍQ1은 단일 결합이고;
ㆍQ2는 질소 원자를 포함하는 포화된 4원 내지 6원의 헤테로고리, 바람직하게는 아제티딘이고;
ㆍQ3는 -CH2-이고;
ㆍQ4는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원의 방향족 헤테로고리이며, 상기 헤테로고리는 메틸로 임의 치환될 수 있고;
ㆍQ1에 결합된 Q2의 원자는 탄소 원자이고;
ㆍQ3에 결합된 Q4의 원자는 탄소 원자이다.
상기에서 정의된 화합물의 각각의 기 중, 하기 치환체, 즉
R1이 Cl 또는 F인 경우, 및
m이 2인 경우가 더욱 바람직하다.
바람직하게는 R1은 Cl 또는 F이고, m은 2이다.
하기 화합물이 특히 바람직하다.
5'-(2-[(2-아미노-2-옥소에틸)아미노]에톡시)-8'-클로로-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온;
8'-클로로-5'-([메틸술피닐]메톡시)-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온;
5'-(2-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}에톡시)-8'-클로로-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온;
8'-플루오로-5'-[3-(메틸술피닐)프로폭시]-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온;
8'-플루오로-5'-([메틸술피닐]메톡시)-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온; 및
8'-플루오로-5'-(2-{[1-(1H-피라졸-3-일메틸)아제티딘-3-일]옥시}1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온.
하기 및 상기 텍스트에서 용어의 정의는 아래와 같다.
용어 "선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 기"는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 탄소 원자 쇄를 의미한다. 상기 (C1-C6)알킬렌의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 이소프로필렌, tert-부틸렌 등이 있다.
용어 "(C1-C6)알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄소 원자 쇄를 의미한다. "(C1-C6)알킬"의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸 등이 있다.
"질소 또는 산소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 포화된 4원 내지 6원의 헤테로고리"의 예로는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 모르폴린 및 피페라진이 있다.
"질소 원자 또는 산소 원자를 포함하는 포화된 4원 내지 6원의 헤테로고리"로는 아제티딘이 바람직하다.
"O, S, S(=O), SO2 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원의 방향족 또는 비방향족 헤테로고리"의 예로는 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 모르폴린 및 피페라진이 있다.
바람직하게는, 상기 헤테로고리는 5원 또는 6원의 방향족이며, 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함한다. 상기 기의 예로는 피리딜, 피라졸릴 및 이미다졸릴이 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체, 예를 들어 용매화물, 수화물, 제약상 허용되는 염 및 다형체 (상이한 결정질 격자를 기술하는 어구임)를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 염기성 부분을 갖는 염 및 산성 부분을 갖는 염을 포함한다.
표현 "염기성 부분을 갖는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염"은 비독성 무기산 또는 유기산, 예를 들어 브롬화수소산, 염산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 푸마르산 및 톨루엔술폰산 염 등으로부터 형성될 수 있는 화학식 I의 화합물의 부가 염을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 유도체 (I)의 다양한 4급 암모늄 염은 또한 본 발명의 화합물의 상기 범주에 포함된다. 또한, 표현 "산성 부분을 갖는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염"은 비독성 무기 염기 또는 유기 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 및 알칼리-토금속 (나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘)의 수산화물, 아민 (디벤질에틸렌디아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 피롤리딘, 벤질아민 등) 또는 다른 4급 암모늄 수산화물 (예를 들어, 테트라메틸암모늄 수산화물로부터 형성될 수 있는 화학식 I의 화합물의 통상의 염을 의미하는 것으로 이해해야 한다 (또한, 본원에 참조로 인용되어 있는 문헌 ["Pharmaceutical salts" by Berge S.M. et al. (1997) J. Pharm. Sci. 66: 1-19] 참조).
당업자가 생각할 수 있는 전구약물과 같이, 본 발명의 화합물의 전구약물을 사용하는 것도 또한 본 발명에서 고려된다 (문헌 [Bundgaard, et al., Acta Pharm. Suec., 1987; 24: 233-246] 참조).
본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적 방법
본 발명은 또한 상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다.
(1) 화학식 1a의 화합물을 화학식 R2-LG (여기서, R2는 발명의 요약 부분에서 정의된 바와 같고, LG는 이탈기, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트 또는 노실레이트임)의 화합물과 염기의 존재하에서 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계,
(2) 화학식 I의 화합물을 단리시키는 단계.
[화학식 I]
식들 중에서, R1, R2 및 m은 상기에서 정의된 바와 같다.
제약 조성물
본 발명의 생성물은 치료 대상 질환의 특성 및 경중도에 적합한 조성물의 형태로 투여된다. 인간인 경우의 1일 투여량은 통상적으로 생성물 1 mg 내지 1 g이며, 이는 1회 이상의 개별 투여량으로 섭취할 수 있다. 상기 조성물은 의도하는 투여 경로에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 캡슐제, 구강청결제, 에어로졸, 흡입용 산제, 좌제, 관장제, 발포제 (예를 들어, 직장 발포제), 겔 또는 현탁제로 제조한다. 이들 조성물은 당업자에게 익숙한 방법에 따라 제조하고, 활성 성분 (본 발명의 화합물) 0.5 내지 60 중량％, 및 의도하는 조성물의 활성 성분 및 물리적 형태에 적합하고 상용성인 제약 비히클 또는 담체 40 내지 99.5 중량％를 포함한다.
고형 제제에는 산제, 정제, 분산과립제, 캡슐제, 카세제 및 좌제가 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제 또는 정제 붕해제로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있으며; 이는 또한 캡슐화 물질일 수도 있다. 산제의 경우, 담체는 미분된 고체이며, 이는 미분된 활성 성분과의 혼합물로 존재한다. 정제의 경우, 요구되는 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 활성 성분을 혼합하고, 원하는 형태 및 크기로 압착시킨다. 산제, 정제, 카세제, 또는 캡슐제를 위한 캡슐화 형태는, 바람직하게는 활성 성분 5％ 내지 약 70％를 함유한다. 적합한 담체로는, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트래거캔스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다.
정제, 산제, 카세제 및 캡슐제는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용할 수 있다. 상기 약물은 (적합한 밸브가 장착된 가압 용기, 또는 계측 밸브가 장착된 비-가압 용기 중의) 스프레이로 전달할 수 있다.
액체 형태 제제에는 용액제, 현탁제 및 유제가 포함된다.
활성 화합물의 멸균수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액은 비경구 투여에 적합한 액체 제제의 예로 언급할 수 있다. 액체 제제는 또한 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 액제로 제제화시킬 수 있다.
경구 투여용 수성 액제는 활성 성분을 물 중에 용해시키고, 경우에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구용 수성 현탁제는 미분된 활성 성분을, 각종 물질, 예를 들어 천연 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약 제제 업계에 공지된 기타 현탁화제와 함께 물 중에 분산시켜 제조할 수 있다.
좌제를 제조하는 경우, 저융점 왁스, 예를 들어 지방산 글리세리드와 코코아 버터의 혼합물은 먼저 융해시키고, 활성 성분을 교반 등의 방법으로 거기에 분산시킨다. 이어서, 융해된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각시켜 고체화시킨다. 관장제는 직장 투여에 적합한 액제를 제조하기 위해 공지된 절차에 따라 수득한다. 발포제는 공지된 방법 (이들 발포제는 렉토콜라이트(rectocolite)를 치료하기 위한 5-ASA와 같은 약물을 투여하는데 사용하는 것과 현저히 유사할 수 있음)에 따라 제조한다.
바람직하게는, 제약 제제는 단위 투여량 형태이다. 상기 형태에서, 제제는 적합한 양의 약물을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 상기 단위 투여량 형태는 패키지화 제제 (즉, 분리된 양의 제제를 함유하는 패키지), 예를 들어 패키지화 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰플 중의 산제일 수 있다. 단위 투여량 형태는 또한 그 자체가 캡슐제, 카세제 또는 정제이거나, 또는 적합한 개수로 나누어진 임의의 이들의 패키지화 형태일 수 있다.
용도
본 발명의 화합물은 PDE 억제제이며, 특히 PDE7 억제제이다.
이들 화합물은 낮은 IC50 값, 전형적으로는 5 μM 이하, 바람직하게는 1 μM 미만, 및 심지어 100 nM 미만을 갖는다.
본 발명에 따라, 본 발명의 화합물이 선택적 PDE7 억제제인 것으로 밝혀졌다. "선택적 PDE7 억제제"는 PDE7에 대한 IC50 값이 PDE7 이외의 PDE에 대한 IC50 값보다 5배 이상, 바람직하게는 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배 또는 100배 이상 더 낮은 화합물을 의미한다. PDE7 이외의 PDE는, 바람직하게는 PDE1, PDE3, PDE4 또는 PDE5로부터 선택된 PDE를 의미한다.
특히, 본 발명에 따라, 본 발명의 화합물 (특히, 본 명세서에 예로서 제시된 화합물의 부류)은, 효소 PDE7에 대한 IC50의 값이 PDE7 이외의 PDE, 특히 PDE1, PDE3, PDE4 또는 PDE5에 대한 IC50의 값보다 대체로 100배 더 낮다.
본 발명의 화합물은 이들이 세포내 cAMP 수준의 증가에 의해 염증성 또는 면역학적 과정을 조절할 수 있기 때문에 각종 질환의 치료에 사용할 수 있다.
치료할 수 있는 질환의 예에는 T 및 B-세포 관련 질환, 자가면역 질환, 골관절염, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 골다공증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 백혈병과 같은 암, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 알레르기, 염증성 장 질환(IBD), 궤양성 대장염, 크론병, 췌장염, 피부 질환, 예를 들어 건선 및 아토피성 피부염, 사구체신염, 결막염, 자가면역성 당뇨병, 이식 거부, 간질, 근위축 또는 전신성 홍반성 루푸스가 포함된다. 본 발명의 화합물은 천식, 알레르기, 아토피성 피부염, 골다공증, 및 백혈병과 같은 암의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물의 합성 방법
반응식 1에서,
R1, R2 및 m은 발명의 요약 부분에서 정의된 바와 같고,
LG는 이탈기, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트 또는 노실레이트이다.
화학식 1a의 화합물은 PCT/EP02/03594에 개시된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 1a의 화합물을 적합한 용매 중의 염기의 존재하에 R2-LG와 반응시켜 O-치환된 퀴나졸리논을 수득한다. 다양한 용매, 반응 조건 및 염기를 사용할 수 있고, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 것이다. 예를 들어, 용매로서의 디메틸포름아미드 중 염기로서의 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 수산화나트륨을 사용할 수 있다 (그러나, 여기에 제한되지는 않음).
합성 실시예
중간체의 제조
중간체 a 의 제조:
8'-클로로-5'-([메틸티오]메톡시)-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온
디메틸포름아미드 (6 mL) 중 8'-클로로-5'-히드록시-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온 (PCT/EP02/03594의 실시예 63에 개시되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있음) (6 g, 2.25 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.776 g, 5.6 mmol) 및 클로로메틸 메틸 술피드 (0.26 mL, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브 중에 100 ℃에서 3일 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 물을 잔사에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 조 화합물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (헵탄으로 고정시키고, 디클로로메탄 중의 메탄올 0.5％에서 2％로 용출함)로 정제하여 중간체 a (0.3 g, 41％)를 고체로서 수득하였다.
순도 = 93.45％
중간체 b 의 제조:
8'-클로로-5'-(2-요오도에톡시)-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온
무수 디메틸포름아미드 (15 mL) 중 8'-클로로-5'-(2-히드록시에톡시)-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온 (PCT/EP02/03594의 실시예 78에 개시되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있음) (6 g, 1.93 mmol)의 용액에 요오드 (2.9 g, 11.4 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3 g, 11.4 mmol)을 질소 대기하에서 첨가하였다. 혼합물을 암실하에 실온에서 1일 동안 교반하였다. 이어서, 디메틸포름아미드를 증발시켜 제거하고, 잔사를 디클로로메탄과 포화 Na2S2O4 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 중간체 b를 수득하였다.
중간체 c 의 제조:
8'-플루오로-5'-히드록시-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온
아세톤 (4.3 L) 중 2,6-디브로모-4-플루오로페놀 (214.5 g, 0.794 mol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (120.6 g, 0.874 mol) 및 요오드화메틸 (54.4 mL, 0.874 mol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류 가열하고, 25 ℃로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄 (2 x 1.5 L)로 세척하였다. 여액을 진공하에 40 ℃에서 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 (1 L) 중에 25 ℃에서 30분 동안 슬러리화하고, 여과하고, 진공하에 40 ℃에서 농축하여 1,3-디브로모-5-플루오로-2-메톡시벤젠 (223.3 g, 98.9％)을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다.
c.H2SO4 (740 mL)의 교반 용액에 1,3-디브로모-5-플루오로-2-메톡시벤젠 (223.3 g, 0.786 mol)을 0 내지 5 ℃에서 첨가하였다. 0 내지 5 ℃의 온도로 유지하면서 c.H2SO4 (740 mL) 중 발연 질산 (90％, 38 mL, 0.815 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3 내지 5 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 얼음 (2.2 kg)에 넣어 켄칭시키고, 디클로로메탄 (3 x 2 L)로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 포화 NaHCO3 수용액 (2 x 2 L)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 필터 케이크를 DCM (3 x 400 mL)로 세척하였다. 여액을 진공하에 40 ℃에서 농축하여 1,3-디브로모-5-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠 (244.9 g, 95％)을 엷은 오렌지색 결정질 고체로서 수득하였다.
2.0 L 가압 반응기를 10％ Pd/C (50％ 습윤 페이스트, 10 g)로 충전시켰다. 에탄올 (무수 등급, 1.5 L) 중 1,5-디브로모-3-플루오로-6-메톡시-5-니트로벤젠 (50 g, 0.152 mol)의 용액을 N2하에서 촉매에 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 진공에 이은 N2 퍼징의 주기에 3회 적용시켰다. 반응 혼합물을 탈기시킨 다음, H2를 4 bar의 압력으로 도입하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 압력이 7 bar가 될 때까지 H2를 도입하였다. 내부 압력을 7 bar로 유지시키기 위해 H2를 주기적으로 주입하면서 반응 혼합물을 25 ℃에서 48시간 동안 교반하였다 (24시간 후에, 촉매를 바꿈). 반응이 완료된 후에, N2 대기하에 2층의 유리 미세섬유 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 감압하에 45 ℃에서 농축 건조하였다. 생성된 암오렌지색 고체를 물 (500 mL) 중에 용해시키고, 수성 NaOH (1N, 400 mL)를 사용하여 생성된 용액의 pH를 12가 초과하도록 조정하였다. 생성된 갈색 현탁액을 tert-부틸메틸에테르 (2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (500 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 40 ℃에서 농축하여 2-플루오로-5-메톡시아닐린 (18.0 g, 84％)을 갈색 고체로서 수득하였다.
아세트산 (99 mL) 및 물 (177 mL) 중 2-플루오로-5-메톡시아닐린 (35.15 g, 249 mmol)의 교반 용액에 물 (170 mL) 중 시안산칼륨 (40 g, 0.49 mol)을 N2하에 35 ℃에서 20분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 20분 동안, 및 18 내지 20 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물 (500 mL)에 넣어 켄칭시켰다. 조 생성물을 여과하고, 물 (1.2 L), 헵탄 (50 mL)로 세척하고, tert-부틸메틸에테르 (100 ml)와 에틸 아세테이트 (5 mL)의 혼합물 중에 주위 온도에서 5분 동안 슬러리화하였다. 생성물을 여과하고, tert-부틸메틸에테르 (30 mL)로 세척하고, 진공하에 40 ℃에서 건조시켜 N-(2-플루오로-5-메톡시페닐)우레아 (31.75 g, 69％)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
100 ℃에서 폴리인산 (20 g)의 교반 용액에 N-(2-플루오로-5-메톡시페닐)우레아 (900 mg, 4.89 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 시클로헥사논 (719 mg, 7.33 mmol)을 N2하에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 35 ℃로 냉각시키고, 물 (400 mL)에 넣어 켄칭시켰다. 조 생성물을 여과하고, 물 (100 ml)로 세척하였다. 단리된 고체를 tert-부틸메틸에테르 (8 mL)와 에틸 아세테이트 (4 mL)의 혼합물 중에 50 ℃에서 10분 동안 슬러리화하고, 여과하고, tert-부틸메틸에테르 (10 ml)로 세척하고, 진공하에 40 ℃에서 건조시켜 8'-플루오로-5'-메톡시-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온 (900 mg, 70％)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
순도 (97.3％).
DCM (250 mL) 중 8'-플루오로-5'-메톡시-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온 (2.34 g, 8.84 mmol)의 교반 용액에 삼브롬화붕소 (11.07 g, 44. 2 mmol)를 N2하에 0 내지 5 ℃에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 5 ℃에서 10분 동안 교반하고, 점차 주위 온도로 가온시켰다. 교반을 주위 온도에서 18시간 동안 지속하고, BBr3의 추가 부분 (5 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 24시간 동안 교반되도록 방치하고, 포화 NaHCO3 용액 (500 mL)으로 10 ℃에서 30분에 걸쳐 켄칭시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 수성 층을 디클로로메탄으로부터 분리하고, 에틸 아세테이트(2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 (200 mL), 물 (300 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 40 ℃에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 tert-부틸메틸에테르 (10 ml) 중에 18 내지 20 ℃에서 5분 동안 슬러리화하고, 여과하고, 진공하에 40 ℃에서 건조시켜 8'-플루오로-5'-히드록시-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온 (1.5 g, 68％)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 순도 (99.9％).
중간체 d 의 제조:
3-(메틸티오)프로필 메탄술포네이트
디클로로메탄 (50 mL) 및 트리에틸아민 (3.2 mL, 23.28 mmol) 중 3-메틸티오-1-프로판올 (2 mL, 19.4 mmol)의 용액에 메탄 술포닐 클로라이드 (1.8 mL, 23.28 mmol)를 질소 대기하에 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 교반하고, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 감압하에서 제거하여 조 중간체 d를 수득하였다.
중간체 e 의 제조:
8'-플루오로-5'-[3-(메틸티오)프로폭시]-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]- 2'(3'H)-온
무수 디메틸포름아미드 (4 mL) 중 중간체 c (0.5 g, 2 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.331 g, 2.4 mmol) 및 중간체 d (2.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브 중에 100 ℃에서 21.5시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨 (0.331 g, 2.4 mmol) 및 중간체 d (2.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 3일 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 0에서 3％로의 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용출하는 실리카 겔의 케이크를 통해 정제하였다. 잔사를 에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 진공하에서 건조시켜 중간체 e (0.22 g, 32.5％)를 수득하였다.
중간체 f 의 제조
8'-플루오로-5'-([메틸티오]메톡시)-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]- 2'(3'H)-온
무수 디메틸포름아미드 (6 mL) 중 중간체 c (0.6 g, 2.4 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.795 g, 6 mmol) 및 클로로메틸 메틸술피드 (0.242 mL, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브 중에 100 ℃에서 28시간 동안 교반하였다. 추가의 클로로메틸 메틸술피드 (0.242 mL, 2.8 mmol)를 혼합물 중에 첨가하고, 100 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 0에서 3％로의 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용출하는 실리카 겔의 케이크를 통해 정제하여 중간체 f (0.5 g, 81％)를 수득하였다.
중간체 g 의 제조
5'-[(1-벤즈히드릴아제티딘-3-일)옥시]-8'-플루오로-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온
무수 디메틸포름아미드 (25 mL) 중 중간체 c (3.15 g, 12.58 mmol)의 용액에 1-벤즈히드릴아제티딘-3-일 메탄술포네이트 (8 g, 25.17 mmol) 및 탄산칼륨 (7 g, 50.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 100 ℃에서 48시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0％에서 1％로의 메탄올로 용출하는 실리카 겔)로 정제하여 중간체 g (3 g, 50％)를 수득하였다.
중간체 h 의 제조
5'-(아제티딘-3-일옥시)-8'-플루오로-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온
무수 메탄올 (50 mL) 중 중간체 g (1.86 g, 3.94 mmol)의 용액에 Pd(OH)2 20％ (0.634 g)를 첨가하였다. 진공을 혼합물에 적용하고, 수소를 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 교반하고, 이어서 용리액으로서 메탄올을 사용하여 셀라이트 케이크를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 으로 연화처리하고, 여과하고, 진공하에서 건조시켜 중간체 h (0.95 g, 78.8％)를 수득하였다.
실시예의 제조법
실시예 1
5'-(2-[(2-아미노-2-옥소에틸)아미노]에톡시)-8'-클로로-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온
화학식 (I):
에탄올 (20 mL) 중 8'-클로로-5'-(2-[(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]에톡시)-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온 (PCT/EP02/03594의 실시예 98에 개시되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있음) (1.0 g, 2.52 mmol)의 교반 용액에 농축된 수성 암모니아 (30 mL, 580 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 2.25시간 동안 교반하였다. 농축된 수성 암모니아의 추가 분취액 (15 mL, 290 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 3.75시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공하에 45 ℃에서 증발시키고, 에탄올 (40 mL)로 공비건조시켜 회백색 고체 잔사를 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 용출하는 실리카 겔 50 g)로 정제하고, 진공하에 50 ℃에서 건조시킨 후에 표제 화합물 (0.35 g, 4.5 mmol, 37.8％)을 백색 고체로서 수득하였다 (순도 99.5％).
실시예 2
8'-클로로-5'-([메틸술피닐]메톡시)-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]- 2'(3'H)-온
화학식 (I):
메탄올 (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 중간체 a (0.3 g, 0.92 mmol)의 용액에 옥손 (0.368 g, 0.6 mmol) 및 NaHCO3 (0.302 mg, 3.59 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안, 및 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 및 물 중에 용해시켰다. 유기 층을 분배시키고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가압 진공하에서 감소시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중 1％에서 2％로의 메탄올로 실리카 겔 (10 g) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.13 g, 41％)을 수득하였다.
순도 = 98.8％
실시예 3
5'-(2-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}에톡시)-8'-클로로-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온
화학식(I):
에탄올 (3 mL) 중 중간체 b (0.276 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.08 mmol) 및 N-아세틸에틸렌디아민 (0.033 g, 0.323 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브 중에 70 ℃에서 2일 동안 교반하였다. 에탄올을 증발시켜 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 염산 수용액 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 수산화나트륨 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 2％에서 5％로의 메탄올 (1％ 암모니아 함유)로 용출하는 실리카 겔 5 g)로 정제하였다. 화합물을 디에틸 에테르로 세척하고, 여과하고, 진공하에서 건조시켜 표제 생성물 (8 mg, 2 단계에 걸쳐 9％)을 수득하였다.
순도 = 98.95％
실시예 4
8'-플루오로-5'-[3-(메틸술피닐)프로폭시]-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]- 2'(3'H)-온
화학식(I):
메탄올 (10 ml) 및 물 (2.5 mL) 중 중간체 e (0.1 g, 0.29 mmol)의 용액에 옥손 (0.118 g, 0.192 mmol) 및 NaHCO3 (0.097 g, 1.152 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 메탄올을 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1％에서 2％로의 메탄올 (1％ 암모니아 함유)로 용출하는 실리카 겔 5 g)로 정제하여 표제 화합물 (0.025 g, 24％)을 수득하였다.
순도 = 95.19％
실시예 5
8'-플루오로-5'-([메틸술피닐]메톡시)-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온
화학식(I):
메탄올 (25 ml) 및 물 (7 mL) 중 중간체 e (0.5 g, 1.6 mmol)의 용액에 옥손 (0.644 g, 1 mmol) 및 NaHCO3 (0.528 g, 6.28 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 1.25시간 동안 교반하였다. 혼합물을 3.5시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 메탄올을 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 조 물질을 제1 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1％ 메탄올 (1％ 암모니아 함유)로 용출하는 실리카 겔 10 g)에 이어 제2 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1％에서 5％로의 메탄올로 용출하는 실리카 겔 10 g)로 정제하여 표제 화합물 (0.090 g, 17％)을 수득하였다.
순도 = 100％
실시예 6
8'-플루오로-5'-(2-{[1-(1H-피라졸-3-일메틸)아제티딘-3-일]옥시}1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온
화학식 (I):
1,2-디클로로에탄 (8 mL), 트리에틸아민 (0.364 mL, 2.62 mmol) 및 빙초산 (0.15 mL, 2.62 mmol) 중 중간체 h (0.4 g, 1.31 mmol)의 현탁액에 피라졸-3-카르복시알데히드 (0.378 g, 3.93 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 0 ℃로 냉각시킨 다음, 삼아세톡시수소화붕소나트륨 (1.378 g, 5.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH 7 내지 8로 염기성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄/메탄올 (50/50)으로 결정화하여 표제 화합물 (0.12 g, 24％)을 수득하였다.
순도 = 97.7％
생물학적 결과
시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제를 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 그의 IC50 (효소 활성을 50％까지 억제시키기 위해 필요한 농도)을 측정함으로써 평가하였다. PDE1C, PDE3A, PDE4B2, PDE7A1, PDE7B 및 PDE11A를 클로닝하고, 배큘로바이러스 발현 시스템을 이용하여 곤충 세포 Sf21에서 발현시키고, 세포 배양 상청액을 효소원으로 직접 사용하였다. 이어서, 각종 PDE 유형에 대한 효소 활성의 측정은 문헌 [W.J. Thompson et al. 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, Vol. 10: 69-92, ed. G. Brooker et al. Raven Press, NY.]으로부터 변형시킨 방법에 따라 수행하였다. 사용된 기질은, PDE1 및 PDE11의 경우 삼중수소화 cGMP (16 Ci/mmol)이고, PDE3, PDE4 및 PDE7의 경우 삼중수소화 cAMP (35 Ci/mmol)이었다. 기질 농도는, PDE1, PDE11의 경우 28 nM이고, PDE3, PDE4 및 PDE7의 경우 13 nM이었다. 30분 후에 SPA 규산이트륨 비드 (아머샴(Amersham))을 첨가하여 효소 반응을 중지시켰다.
실시예 1 내지 6의 화합물에 대한 IC50 (μM)을 측정한 결과, 1 μM 미만인 것으로 나타났다.

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 라세미형, 그의 이성질체 및 그의 제약상 허용되는 유도체.
    [화학식 I]
    식 중에서,
    ⊙ m은 1, 2 또는 3이고,
    ⊙ R1은 CH3, Cl, Br 및 F로부터 선택되고,
    ⊙ R2는
    o Q1-Q2-Q3-Q4이되, 여기서
    * Q1은 단일 결합, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 기이고,
    * Q2는 O 또는 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 포화된 4원 내지 6원의 헤테로고리이고,
    * Q3은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 기이고,
    * Q4는 O, S, S(=O), SO2 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원의 방향족 또는 비방향족 헤테로고리이며, 상기 헤테로고리는 OR, NRR', CN 및 (C1-C6)알킬 (여기서, R 및 R'은 동일하거나 상이하며, H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택됨)로부터 선택된 1개 또는 수개의 기로 임의로 치환될 수 있고,
    * Q1에 결합된 Q2의 원자는 탄소 원자이고,
    * Q3에 결합된 Q4의 원자는 탄소 원자이거나; 또는
    o (C1-C6)알킬이되, 여기서
    * 상기 알킬 기는 OR4, COOR4, NR4R5, NRC(=O)R4, C(=O)NR4R5 및 SO2NR4R5로부터 선택된 1개 내지 3개의 기, 바람직하게는 1개로 치환되며, 여기서
    ㆍR은 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
    ㆍR4는 F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, SR7, C(=O)-NH-SO2-CH3, C(=O)R7, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8, O-C(=O)NR7R8 및 SO2NR7R8로부터 선택된 1개 또는 수개의 기, 바람직하게는 1개 내지 3개로 치환된 (C1-C6)알킬이며, 여기서 R'은 H 또는 (C1-C6)알킬이고, R6는 1개 또는 2개의 OR" 기 (여기서, R"은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택됨)로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬이고, R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, H 및 R6로부터 선택되고,
    ㆍR5는 R4, H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나, 또는
    * 상기 알킬 기는
    1) OC(=O)R4, SR4, S(=O)R3, C(=NR9)R4, C(=NR9)-NR4R5, NR-C(=NR9)-NR4R5, NRCOOR4, NR-C(=O)=NR4R5, NR-SO2-NR4R5, NR-C(=NR9)-R4 및 NR-SO2-R3로부터 선택된 1개 내지 3개의 기, 바람직하게는 1개로 치환되고,
    2) OR4, COOR4, C(=O)-R4, NR4R5, NRC(=O)R4, C(=O)NR4R5 및 SO2NR4R5로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서
    ㆍR은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    ㆍR9은 H, CN, OH, OCH3, SO2CH3, SO2NH2 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    ㆍR3은 비치환되거나, 또는 F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR7, SR7, COOR7, C(=O)R7, O-C(=O)NR7R8, NR7R8, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=0) NR7R8 및 SO2NR7R8으로부터 선택된 1개 또는 수개의 기, 바람직하게는 1개 내지 3개로 치환된 (C1-C6)알킬이며, 여기서 R'은 H 또는 (C1-C6)알킬이고, R6는 1개 또는 2개의 OR" 기 (여기서, R"은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택됨)로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬이고, R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, H 및 R6로부터 선택되고,
    ㆍR4 및 R5는 동일하거나 상이하며, H 및 R3로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 OR4, COOR4, NR4R5, NRC(=O)R4, C(=O)NR4R5 및 SO2NR4R5로부터 선택된 기로 치환된 (C1-C6)알킬이며, 여기서
    ㆍR은 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    ㆍR4는 S(=O)R6, SO2R6, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8, O-C(=O)NR7R8 및 SO2NR7R8로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 (C1-C6)알킬이며, 여기서 R6는 (C1-C6)알킬 및 R'이고, R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    ㆍR5는 R4, H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 NR4R5 또는 C(=O)NR4R5 기로 치환된 (C1-C4)알킬이며, 여기서
    ㆍR4는 S(=O)CH3, NHC(=O)CH3 및 C(=O)NR7R8으로부터 선택된 기로 치환된 (C1-C4)알킬이며, 여기서 R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, H 및 메틸로부터 선택되고;
    ㆍR5는 H 및 메틸로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 (C1-C6)알킬이고,
    상기 알킬 기가
    1) OC(=O)R4, SR4, S(=O)R3, NRCOOR4, NR-C(=O)-NR4R5, NR-SO2-NR4R5 및 NR-SO2-R3로부터 선택된 1개 내지 3개의 기, 바람직하게는 1개로 치환되고,
    2) OH 또는 OCH3로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서,
    ㆍR은 H 및 CH3로부터 선택되고;
    ㆍR3는 비치환되거나, 또는 F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR7, SR7, COOR7, C(=O)R7, O-C(=O)NR7R8, NR7R8, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8 및 SO2NR7R8으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 (C1-C6)알킬이며, 여기서 R6는 (C1-C6)알킬 및 R'이고, R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    ㆍR4 및 R5는 동일하거나 상이하며, H 및 R3로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 S(=O)R3로 치환된 (C1-C6)알킬이며, 여기서 R3는 S(=O)R6, SO2R6, NR7R8, OR7, NR'C(=O)R7, NR'SO2R7, C(=O)NR7R8 및 O-C(=O)NR7R8으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬이며, 여기서 R6는 (C1-C6)알킬 및 R'이고, R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 S(=O)R3로 치환된 (C1-C6)알킬이며, 여기서 R3는 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 Q1-Q2-Q3-Q4이며, 여기서
    ㆍQ1은 단일 결합, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 기이고;
    ㆍQ2는 질소 원자를 포함하는 포화된 4원 내지 6원의 헤테로고리이고;
    ㆍQ3는 선형 (C1-C4)알킬렌 기이고;
    ㆍQ4는 1개 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 방향족 헤테로고리이며, 상기 헤테로고리는 메틸로 임의 치환될 수 있고;
    ㆍQ1에 결합된 Q2의 원자는 탄소 원자이고;
    ㆍQ3에 결합된 Q4의 원자는 탄소 원자인 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2가 Q1-Q2-Q3-Q4이며, 여기서
    ㆍQ1은 단일 결합이고;
    ㆍQ2는 질소 원자를 포함하는 포화된 4원 내지 6원의 헤테로고리, 바람직하게는 아제티딘이고;
    ㆍQ3는 -CH2-이고;
    ㆍQ4는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원의 방향족 헤테로고리이며, 상기 헤테로고리는 메틸로 임의 치환될 수 있고;
    ㆍQ1에 결합된 Q2의 원자는 탄소 원자이고;
    ㆍQ3에 결합된 Q4의 원자는 탄소 원자인 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 Cl 및 F로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2인 화학식 I의 화합물.
  11. 5'-(2-[(2-아미노-2-옥소에틸)아미노]에톡시)-8'-클로로-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온;
    8'-클로로-5'-([메틸술피닐]메톡시)-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온;
    5'-(2-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}에톡시)-8'-클로로-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온;
    8'-플루오로-5'-[3-(메틸술피닐)프로폭시]-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온;
    8'-플루오로-5'-([메틸술피닐]메톡시)-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온; 및
    8'-플루오로-5'-(2-{[1-(1H-피라졸-3-일메틸)아제티딘-3-일]옥시}1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온
    으로부터 선택된 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 화학식 I의 화합물.
  13. PDE7 억제제에 의한 치료가 적합한 장애의 예방용 또는 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도
  14. 제13항에 있어서, 상기 질환이 T-세포 관련 질환, 자가면역 질환, 골관절염, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 골다공증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 백혈병과 같은 암, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 알레르기, 염증성 장 질환 (IBD), 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 췌장염, 피부 질환, 예를 들어 건선 및 아토피성 피부염, 사구체신염, 결막염, 자가면역성 당뇨병, 이식 거부, 간질, 근위축 또는 전신성 홍반성 루푸스로부터 선택된 것인 용도.
  15. 제13항에 있어서, 상기 질환이 천식, 알레르기 및 아토피성 피부염으로부터 선택된 것인 용도.
  16. 제13항에 있어서, 상기 질환이 골다공증인 용도.
  17. 제13항에 있어서, 상기 질환이 암인 용도.
  18. PDE7 억제제에 의한 치료가 적합한 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 전달 시스템과 함께 포함하는 제약 조성물.
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