RO117451B1

RO117451B1 - Chinazolinone 2,8-disubstituite, procedeu de obtinere si compozitie farmaceutica

Info

Publication number: RO117451B1
Application number: RO96-00077A
Authority: RO
Inventors: Fred Robert Heiker; Ulrich Niewohner; Wolfgang Hartwig; Helmuth Schutz; Erwin Bischoff; Elisabeth Perzborn; Matthias Schramm
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1995-01-19
Filing date: 1996-01-16
Publication date: 2002-03-29
Also published as: IL116770A; SK7796A3; KR960029325A; YU1496A; SV1996000005A; EP0722937A1; DE19501481A1; EE9600019A; JPH08253457A; FI960227A; BR9600148A; US5721238A; HUP9600114A2; MA23780A1; FI960227A0; PL312352A1; IN184956B; HUP9600114A3; IL116770A0; AU704102B2

Abstract

Prezenta inventie se refera la chinazolinone 2,8-disubstituite, la un procedeu de obtinere a acestora si la compozitia farmaceutica care le contine sub forma de medicamente, fiind destinate in tratamentele bolilor tromboembolice, cardiovasculare si ale sistemului urogenital.

Description

Prezenta invenție se referă la chinazolinone 2,8-disubstituite, la un procedeu de obținere a acestora și la o compoziție farmaceutică care le conține, sub formă de medicamente, fiind destinate în tratamentele bolilor tromboembolice, cardiovasculare și ale sistemului urogenital.

Sunt cunoscute chinazolinone care prezintă o activitate inhibitoare, selectivă față de ^CGMP PDE, descrise în WO/93/12095.

Este cunoscut faptul că fosfodiesterazele (PDE) joacă un rol esențial în reglarea nivelului intracelular al ^CGMP și ^CAMP. Grupările PDE I până la PDE V de izoenzime de fosfodiesterază, descrise până în prezent (nomenclatura stabilită de Beavo și Reifsnyder Beavo J.A. și Reifsnyder D.H.: Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990), PDE I Cacalmodulin-activat, PDE ^cGMP-stimulator și PDE V ^cGMP-specific, sunt, în principal, responsabile de metabolismul ^CGMP. Datorită distribuției diferite a acestor PDE metabolizante de ^CGMP, în țesut, inhibitorii selectivi trebuie să mărească nivelul ^CGMP în țesutul corespunzător, respectiv, conform distribuției izoenzimei corespunzătoare din țesut. Aceasta poate să conducă la o activitate specifică anticoagulantă, antispastică, vasodilatatoare, antiaritmică și/sau antiinflamatoare.

Problema pe care o rezolvă invenția de față constă în extinderea gamei chinazolinonelor cu activitate selectivă de inhibare fie a uneia, fie a mai multor fosfodiesteraze metabolizante de ^CGMP.

Chinazolinonele 2,8-disubstituite, conform invenției, precum și tautomerii și sărurile acestora, acceptabile farmaceutic, au formula generală I:

(B în structura cărora:

- A reprezintă oxiranil, eventual substituit cu un alchil liniar sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon, care la rândul său poate să fie substituit cu un fenil sau să reprezinte un radical cu formula:

sau

CH₂ - R⁵ în care:

R¹ reprezintă hidrogen sau alchil liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon,

R² reprezintă alchil liniar sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon, eventual substituit cu un fenil,

R³ reprezintă un alchil liniar sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon sau o grupare cu formula -OR⁶, în care:

RO 117451 Β1

R⁶ reprezintă hidrogen, o grupare protectoare a hidroxilului sau un alchil liniar sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon,

R⁴ reprezintă un alchil, liniar sau ramificat, având 2 pană la 10 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil,

L reprezintă un radical cu formula -CO-, -CH(OH), -CH₂, -CH(N₃) sau -CH(OSO₂R⁷), în care:

R⁷ reprezintă un alchil liniar sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau fenil, R⁵ reprezintă alchil liniar sau ramificat, având 3 până la 8 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil sau este benzii sau 2-feniletil,

- D reprezintă hidrogen, sau o grupare cu formula SO₂'NR⁸R⁹, în care:

R⁸ și R⁹ sunt identici sau diferiți și reprezintă:

- hidrogen, fenil sau alchil, liniar sau ramificat având până la 6 atomi de carbon, care este eventual substituit cu hidioxil, sau

- împreună cu atomul de azot, formează un radical heterociclic saturat cu 5 sau 6 membri, care are până la 2 alți hetercatomi, aleși dintre S, N și/sau O și incluzând o funcție N liberă, este eventual substituit cu alchil liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care la rândul său poate să fie substituit cu hidroxil, și

- E reprezintă alchil liniar sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon.

Procedeul de preparare a chinazolinonelor 2,8-disubstituite, cu formula generală I, prevede ciclizarea cu o formamidă corespunzătoare, a compușilor cu formula generală II:

în care:

- D și E au semnificațiile definite cu referire la formula I, 80

- T reprezintă alchil Ο_ΓΟ₄ și

R¹⁰ reprezintă un halogen, de preferință brom sau iod, pentru a se obține compușii cu formula generală III:

în care D, E și R¹⁰ au semnificațiile de mai sus; urmează transformarea acestora, prin reacție 95 cu compușii cu formula generală IV:

R’-CH=CH-R² (IV)

RO 117451 Β1 în care R¹ și R² au semnificațiile definite cu referire la formula I, în mediu de solvenți inerți, în prezența unei baze și într-un sistem de fri-o-tolifosfină/acetat de paladiu II, în compușii cu formula generală la:

în care:

D, E, R¹ și R² au semnificațiile de mai sus și legătura dublă:

- este hidrogenată, sau

- este oxidată în condiții uzuale, în varianta în care A este oxiranil substituit, folosind un agent de oxidare, în mediu de solvenți inerți, pentru obținerea compușilor epoxidici corespunzători, care, prin adecvate de deschidere a ciclului, sunt transformați în compușii hidroxii corespunzători, care

- după o activare corespunzătoare se prelucrează în continuare,

- fie prin reacții de substituție nucleofilă,

- fie prin oxidare, în compuși oxo.

Compoziția farmaceutică, cu acțiune antiinflamatoare și pentru tratamentul presiunii mari a sângelui, conține în doză eficientă, ca ingredient activ, cel puțin o chinazolinonă 2,8disubstituită, cu formula I și, în rest, ingredienți inerți, acceptabili farmaceutic.

Invenția de față prezintă următoarele avantaje:

- chinazolinonele 2,8-disubstituite, conform invenției, prezintă un spectru deosebit de activitate farmacologică,

- chinazolinonele 2,8-disubstituite, conform invenției, se folosesc la prepararea medicamentelor antiinflamatoare, pentru tratamentul dermatozelor inflamatorii, al presiunii mari a sângelui, al bolilor cardiovasculare și periferice, al bolilor tromboembolice și ischemice, și ale sistemului urogenital.

Așa cum s-a prezentat mai sus, invenția se referă la chinazolinone 2,8-disubstituite, cu formula generală I:

(I]

RO 117451 Β1 în care:

A reprezintă oxiranil, care este eventual substituit cu alchil liniar sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon, care poate fi substituit cu fenil sau reprezintă un radical cu formula: 150

sau

CH₂ - R⁵

155 în care:

R¹ reprezintă hidrogen sau alchil, liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, R² reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon, care este eventual substituit cu fenil, 160

R³ reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon, sau o grupare cu formula -OR⁶, în care R⁶ înseamnă hidrogen, o grupă de protecție a hidroxilului sau un alchil liniar sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon,

R⁴ reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având între 2 ș 10 atomi de carbon ș este eventual substituit cu fenil, 165

L reprezintă un radical cu formula -CO-, -CH(OH), -CH₂, -CH(N₃ sau -CH(OSO₂R⁷), în care

R⁷ reprezintă un alchil, liniar sau ramificat având până la 4 atomi de carbon sau fenil,

R⁵ reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având 3 până la 8 atomi de carbon, care este, eventual substituit cu fenil, sau este benzii sau 2-feniletil,

D reprezintă hidrogen sau o grupare cu formula -SO₂-NR⁸R⁹, în care R⁸ și R⁹ sunt identici 170 sau diferiți și înseamnă hidrogen, fenil sau alchil liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care este, eventual substituit cu hidroxil sau împreună cu atomul de azot, formează un radical heterociclic saturat cu 5 sau 6 membri care are până la 2 alți heteroatomi, aleși dintre S, N și/su O și este opțional substituit, incluzând o funcție N liberă, cu un alchil liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care, la rândul său, poate 175 să fie substituit cu hidroxil, și

E reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon, precum și tautomerii și sărurile acestora.

Sărurile la care se face mențiune mai sus, de preferință, trebuie să fie acceptabile fiziologic. 180

Respectivele săruri, acceptabile fiziologic, sunt sărurile compușilor conform invenției cu acizii anorganici sau organici. Sărurile preferate'sunt cele cu acizi anorganici, cum sunt acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul fosforic sau acidul sulfuric, sau săruri cu acizii organici, carboxilici sau sulfonici, cum sunt, acidul acetic, acidul maleic, acidul fumărie, acidul malic, acidul citric, acidul tartric, acidul lactic, acidul benzoic sau acidul metansulfonic, acidul 185 etansulfonic, acidul fenilsulfonic, acidul toluensulfonic sau acidul naftalendisulfonic.

Compușii cu formula generală I, conform invenției, pot să existe în diferite forme stereochimice, enantiomeri (precum imaginile în oglindă) sau diastereomeri (nu sunt ca imagini în oglindă). Invenția se referă atât la antipozi, cât și formele racemice, la fel ca și la amestecuri diastereomerice. Formele racemice, ca și diastereomerii, pot fi separate în 190 constituenți uniformi, din punct de vedere stereoizomeric, în condiții și cu mijloace cunoscute.

Un radical heterociclic saturat, cu 5 până la 6 membri, care este legat prin atomul de azot și poate, de asemenea să conțină până la 2 atomi de oxigen, sulf și/sau azot, ca heteroatomi, reprezintă în general poperidinil, morfolinil sau piperazinil, fiind preferat 195 morfolinilul.

RO 117451 Β1

Gruparea protectoare a hidroxilului, în contextul definiției de mai sus, reprezintă în general o grupare aleasă din seria trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, fe/ț-butildimetilsilil, trifenilsilil sau benzii. Grupările protectoare preferate sunt trimetilsilil, tert-butildimetilsilil sau benzii.

Compușii conform invenției, preferați, sunt compușii cu formula generală I, în structura cărora:

A reprezintă oxiranil, care este eventual substituit cu alchil, liniar sau ramificat, având până la 7 atomi de carbon, care poate să fie substituit cu fenil, sau reprezintă un radical cu formula:

sau

CH₂ - R⁵ în care:

R¹ reprezintă hidrogen sau alchil, liniar sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon, R² reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care este, eventual substituit cu fenil,

R³ reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având până la 4atomi de carbon, sau o grupare cu formula -OR⁶, în care R⁶ înseamnă hidrogen, benzii, acetil, sau alchil liniar sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon,

R⁴ reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având 2 până la 8 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil,

L reprezintă un radical cu formula -CO-, -CH(OH), -CH₂, -CH(N₃ sau -CH(OSO₂R⁷), în care R⁷ înseamnă alchil, liniar sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau fenil,

R⁵ reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având 3 la 7 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil sau este benzii sau 2-fenil etil,

D reprezintă hidrogen, sau o grupare cu formula -SO₂-NR⁸R⁹, în care R⁸ și R⁹, sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, fenil alchil, liniar sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon, eventual substituit cu hidroxil sau care, împreună cu atomul de azot, formează un inel de morfolind, piperidinil sau piperazinil, care este opțional substituit, printr-o funcție de N liber cu alchil, liniar sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon și care, de asemenea, poate să fie substituit cu hidroxil, și

E reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, precum și tautomerii și sărurile acestora.

Compușii cei mai preferați (optimi) conform invenției, sunt compușii cu formula generală I, în structura cărora:

A reprezintă oxiranil, care este eventual substituit cu alchil, liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care poate să fie substituit cu fenil sau reprezintă un radical cu formula:

sau

CH₂ - R⁵ în care:

RO 117451 Β1

R¹ reprezintă hidrogen sau alchil, liniar sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon,

R² reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil,

R³ reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau este o grupare cu formula -OR⁶, în care R⁶ este hidrogen, benzii, acetil sau alchil, liniar sau ramificat, având 250 până la 3 atomi de carbon,

R⁴ reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având 2 până la 7 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil,

L reprezintă un radical cu formula -CO-, -CH(OH), -CH₂, -CH(N₃) sau -CH(OSO₂R⁷), în care

R⁷ înseamnă alchil, liniar sau ramificat, având până la 3 atomi de carbonm, sau fenil, 255

R⁵ reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având 3 la 6 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil sau este benzii sau 2-fenil-etil,

D reprezintă hidrogen sau o grupare cu formula -SO₂-NR⁸R⁹, în care R⁸ și R⁹ sunt identici sau diferiți, și înseamnă hidrogen, fenil sau alchil, liniar sau ramificat, având 1 până la 3 atomi de carbon, sau împreună cu atomulde azot, formează un inel de morfolinil sau 260 piperidinil, și

E reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon, precum și tautomerii și sărurile acestora.

Procedeul de preparare a compușilor cu formula generală I, conform invenției, prevede, în prima fază, ciclizarea cu o formamidă a compușilor cu formula generală II: 265

(II) în care: 275

D și E au semnificațiile indicate mai sus,

T reprezintă alchil C₁-C₄, și

R¹⁰ reprezintă halogen, de preferință brom sau iod, pentru a se obține compușii cu formula generală III:

280

285

290 în care D, E și R¹⁰, au semnificațiile indicate mai sus; urmată, în următoarea etapă, de reacția cu compuși cu formula generală IV:

R¹-CH=CH-R² (IV)

RO 117451 Β1 în care R¹ și R² au semnificațiile de mai sus, în solvenți inerți, în prezența unei baze și a unui sistem de ίπ-o-tolilfosfină/acetat de paladiu II, de transformare în compuși cu formula la:

în care D, E, R¹ și R² au semnificațiile de mai sus și, dacă legătura dublă este hidrogenată sau, în cazul în care A=oxiranil substituit, dacă legătura dublă este oxidată, în condiții cunoscute, cu un agent de oxidare, în solvenți inerți, se obțin compușii epoxidici corespunzători, și aceștia sunt transformați în compuși hidroxi corespunzători, prin reacții de deschidere a ciclului, și, plecând de la compușii hidroxi, după o activare adecvată, se efectuează reacțiile de substituție nucleofilă sau compușii hidroxi sunt oxidați, pentru trecerea încompuși oxo.

Procedeul conform invenției poate să fie ilustrat prin următoarea schemă de reacții:

RO 117451 Β1

345

Pentru efectuarea procedeului, este indicată folosirea solvenților organici inerți, care nu se modifică, în condițiile de reacție. Aceștia includ, de preferință, eteri ca dietileterul, dioxanul, tetrahidrofuranul sau glicol mono- sau dimetileter, hidrocarburi halogenate cum sunt clorură de metilen, cloroformul sau tetraclorura de carbon, dicloretilena sau tricloretilena, acetatul de etil, toluenul, acetonitrilul, dimetilformamida, triamida acidului hexametilfosforic și acetona. Este posibil, de asemenea, să se folosească amestecuri de solvenți. Preferate sunt clorură de metilen și dimetilformamida.

Temperatura de reacție poate să varieze într-un interval larg. De regulă, reacția se realizează în intervalul de la -20 la 200°C, de preferință între 0 și 25°C.

Ciclizarea se efectuează în intervalul de 50 la 200°C, de preferință între 160 și 18O°C.

Prepararea compușilor cu formula generală la este, în general, realizată în unul din solvenții menționați mai sus, care, de preferință, este dimetilformamida, și în prezența unei baze.

Bazele care pot fi folosite, sunt anorganice sau organice. Acestea includ, de preferință, carbonați de metal alcalin, cum sunt carbonatul de sodiu, carbonatul de cesiu, carbonatul de potasiu, alcoolați sau amide de metale alcaline sau alcalino-pământoase, cum sunt metanolatul de sodiu, sau de potasiu, etanolat de sodiu sau potasiu, terț-butilatul de potasiu, amida de potasiu sau aminele organice (trialchil C_rC₆ amine), cum sunt trietilamina sau tributilamina. Tributilamina este preferată.

Bazele sunt folosite, într-o cantitate de 0,05 la 10 moli, de preferință 1 la 2 moli, per mol de compus cu formula generală III.

Procedeul conform invenției se desfășoară, în general, în intervalul de temperatură cuprins între 0 și 180°C, de preferință între 30 și 150°C.

Etapele procesului se desfășoară la presiune normală, dar ele se pot desfășura și la presiune mărită sau redusă (de exemplu într-un interval cuprins între 0,5 și 5 bari).

Epoxidarea se efectuează într-unul din solvenții enumerați mai sus, preferabil în cloroform uscat, în prezența unui agent de oxidare, ca, de exemplu, acidul m-cloroperbenzoic sau H₂O₂, acidul m-cloroperbenzoic fiind preferat.

Epoxidarea este, în general, realizată în intervalul de temperaturi cuprins între -20 și +50°C, de preferință între 0 și +30°C.

Hidrogenarea este, în general, efectuată, într-unul din alcoolii menționați, de preferință în metanol.

Sunt preferați catalizatorii pe bază de paladiu, de preferință Pd/C. Catalizatorul este folosit într-o proporție de 0,01 la 0,4 moli, de preferință de 0,05 la 0,2 moli, per mol de alcool corespunzător.

Hirogenarea se realizează în intervalul de temperaturi cuprins între -20 și +50°C, de preferință între 0 și +30°C.

Hidrogenarea este, în general, efectuată la presiune normală. Există însă posibilitatea efectuării hidrogenării la presiune mărită sau redusă (de exemplu, în intervalul de la 0,5 la 5 bari).

Deschiderea grupării epoxidice se efectuează în condițiile descrise de Takane ș.a., Heterocycles 29, (1989), 249, într-unul din alcoolii menționați, de preferință în metanol, în prezență de trifluorură de bor-eterat.

Reacția cu clorurile acidului alchilsulfonic este efectuată pornind de la compușii hidroxi liberi, corespunzători, într- unul din solvenții menționați mai înainte, în prezența uneia din baze, de preferință clorură de metilen și trietilamină, în intervalul de temperaturi cuprins între -20 și +20°C, de preferință 0°C, la presiune normală.

Introducerea radicalului azido este realizată prin reacția compușilor alchilsulfoniloxi substituiți, corespunzători, cu azidă de sodiu, într-unul din solvenții menționați mai sus, preferabil dimetilformamida, în intervalul de temperaturi cuprins între 50 și 120°C, de preferință 100°C, la presiune normală.

350

355

360

365

370

375

380

385

390

RO 117451 Β1

Cetonele se prepară în condiții cunoscute (oxidarea Swern), pornind de la compușii hidroxi corespunzători.

Compușii enantiomeric puri sunt accesibili aplicând metode cunoscute, de exemplu, prin cromatografia compușilor racemici, cu formula generală I, în faze de chirali.

Compușii cu formula generală II sunt în sine cunoscuți și se pot obține printr-un procedeu conform căruia compușii cu formula generală V:

(V) în care R¹⁰ și T au semnificațiile indicate mai înainte, se supun reacției cu clorurile acidului 2-n-alcoxibenzoic, cu formula generală VI:

E---O j\xC°-^CI

D (VI) în care D și E au semnificațiile indicate mai înainte, în mediu de solvenți inerți și în prezența unei baze.

Solvenții convenabili sunt cei menționați mai sus, preferată fiind clorură de metilen.

Bazele convenabile sunt aminele ciclice, ca, de exemplu, piperidina, piridina, pirimidina, dimetilaminopiridina sau alchilamine C^C,, ca trietilamină. Trietilamină și piridina sunt preferate.

Baza este folosită într-o proporție de 0,5 la 2 moli și, de preferință, de 1 la 1,2 moli, per mol de compuși cu formula generală V.

Temperatura de reacție poate să varieze într-un interval larg, cuprins între -20 și 200°C, de preferință între 0 și 25°C.

Compușii cu formula generală V sunt cunoscuți'(a se vedea J. Heterocyclic, Chem., 26(5), 1989, 1405-1413); de asemenea, sunt cunoscuți compușii cu formula generală VI EP 0526004.

Compușii cu formula generală III sunt noi și pot fi preparați așa cum s-a descris mai sus.

Compușii cu formula generală IV sunt cunoscuți.

Compușii cu formula generală la sunt noi și pot fi preparați în condițiile descrise mai sus.

Compușii cu formula generală I și la manifestă un spectru cu activitate farmacologică deosebit de valoroasă.

Respectivii compuși inhibă una sau mai multe dintre fosfodiesteraze metabolizante de ^CGMP (PDE I, PDE II, PDE V). Aceasta conduce la o mărire diferențiată în ^CGMP. O creștere în nivelul ^CGMP poate conduce la o activitate antitrombotică, vasodilatatoare, antiaritmică și/sau antiiflamatoare. Selectivitatea este, de asemenea, determinată, prin distribuția izoenzimelor în țesut.

RO 117451 Β1

In plus, compușii conform invenției intensifică activitatea substanțelor cum sunt, de exemplu, EDRF (factor de relaxare derivat din endotelium) și ANP (peptidă natriuretică atrială), care măresc nivelul ^CGMP.

Aceștia pot, așadar, să fie folosiți în compoziția medicamentelor pentru tratarea bolilor inflamatorii, cum sunt astmul, dermatozele inflamatorii, pentru tratamentul presiunii mari a sângelui, al anginei stabile sau instabile, al bolilor cardiovasculare, periferice, și artimiilor, pentru tratamentul bolilor tromboembolice și ischemice, cum sunt infarctul miocardic, congestia cerebrală, atacurile tranuzitorii și ischemice, angina pectorală, tulburările de circulație periferică, prevenirea recidivelor, de exemplu după tratamente pentru tromboliză, angiopolastii transluminale percutante (PTA) și prevenire, angioplastii coronariene transluminale, perculante, (PTC) și prevenire, șoc septic și boli ale sistemului urogenital, cum sunt, de exemplu, hipertrofia de prostată, impotența și incontinența.

Activitatea fosfodiesterazelor (PDE)

PDE II stimulator de ^CGMP, PDE III inhibitor de ^CGMP și Pde IV specific pentru ^CAMP s-au izolat din miocard de porcine sau de bovine. PDE I, stimulator de Ca-calmodulin, a fost izolat din aortă sau creier de porcine. PDE V, specific pentru ^CGMP, s-a obținut din intestin sau aortă de porcine, și/sau din plachete de sânge uman. Purificarea s-a realizat prin schimb anionic pe Mono Q^R Pharmacia, în principal prin metoda M.Hoey și Miles D. Gouslay, Biochemical Pharmacology, voi. 40, 193-202 (1990).

Activitatea enzimei s-a determinat pe o cantitate de testare de 100 pl în 20 mM tampon Tris/HCI, la pH 7,5, care conține 5 mM MgCI₂, 0,1 ml/mg albumină din ser de bovină și alte 800 Bq de ³H^CAMP sau ³H^CGMP. Concentrația finală a nucleotidei corespunzătoare este de 10'⁶mol/l. Reacția începe prin adăugarea enzimei, și cantitatea de enzimă este astfel aleasă, încât 50% din substrat sunt transformate în timpul incubării de 30 min. La testul de PDE II, stimulator de ^CGMP, este folosit ³H^CAMP, ca substrat, și se adaugă, în cantitate de 10‘⁶ mol/l mol, ^CGMP necaracterizat.

Pentru testul de PDE I dependent de Ca-calmodulin, se adaugă, de asemenea, 1 pm CaCI₂ și 0,1 pm calmodulin, în masa de reacție. Reacția este stopată prin adăugarea a 100 pl AMP. Se separă prin HPLC 100 pl din masa de reacție și se determină produșii clivați, cantitativ “on line”, folosind un calculator de scintilație. Se determină concentrația substanței la care viteza de reacție este redusă la 50%.

Inhibarea fosfodiesterazelor in vitro

445

450

455

460

465

470

475

Exemplul nr. (Compusul)	PDE I ic_5o (nM)	PDE II IC₅₀(nM)	PDE V IC50(nM)
18	5	5	3
19	3	5
20		5	5
24	10	2	5
33		0,5	1

480

485

Compușii au fost testați pentru activitate antihipertensivă, la purcei anesteziați.

Activitatea antihipertensivă a fost măsurată după administrarea intravenoasă la șoareci SHR.

Pentru determinarea nucleotidelor ciclice, țesutul de inimă și aortă s-a extras, și s-a congelat imediat. Probele s-au pulverizat sub azot lichid și s-au extras cu soluție de etanol

70%, după care s-a determinat conținutul de ^CGMP și ^CAMP, prin teste uzuale de radioimunologie (Amersham).

490

RO 117451 Β1

Activitatea de reducere a erecției a fost determinată pe șoareci anesteziați (C.G. Stief

ș.a., World Journal Urology 1990, pp. 233-236).

Substanțele au fost administrate în doze de 0,1 la 10 mh/kg, fie direct în corpul cavernos, fie intraduodenal, rectal, oral, transdermic sau intravenos.

Compușii activi, cu formula generală I, conform invenției, pot să fie transformați, în mod cunoscut, în formulări obișnuite, cum sunt tablete, tablete glazurate, pilule, granule, aerosoli, siropuri, emulsii, suspensii și soluții, folosind materiale suport acceptabile farmaceutic, netoxice, inerte sau solvenți obișnuiți. în aceste compoziții, compușii activi trebuie să fie prezenți într-o concentrație de circa 0,5 la 90% în greutate, adică în cantități care să fie suficiente pentru atingerea intervalului de dozare prescris. Compozițiile se prepară, de exemplu, prin distribuirea compusului activ în solvent și/sau materiale suport, dacă este cazul, folosindu-se agenți emulsifinați și/sau agenți de dispersare, și, de exemplu, în cazul în care se folosește apa ca diluant, se pot folosi și solvenți organici, ca solvenți auxiliari, desigur, dacă este cazul.

Formulările sunt administrate în mod obișnuit, de preferință oral, parenteral, transdermal, perlingual sau intravenos.

Astfel, s-a determinat și dovedit a fi avantajos, în cazul administrării intravenoase, ca doza de administrare să varieze între 0,02 și 10 mg/kg și, de preferință, între 0,1 și 10 mg/ kg, raportată la greutatea corpului, pentru a se obține rezultate eficiente.

S-a constatat, totodată, că poate să fie necesară abaterea de la limitele menționate, în special în funcție de greutatea corporală sau de natura căii de administrare, de comportarea individuală față de medicament, de natura formulării și de timpul sau intervalul în care are loc administrarea. Astfel, în unele cazuri, poate să fie suficientă administrarea unei doze mai mici decât doza minimă precizată mai sus; în alte cazuri, o doză superioară, indicată, poate să fie depășită. în situația în care este necesară administrarea unor doze relativ mari, este recomandabilă divizarea acestora în doze individuale, administrabile pe parcursul unei zile.

în continuare, se prezintă exemple concrete de realizare a invenției, dintre care exemplele 1 la 4 se referă la obținerea compușilor inițiali, din care se obțin compușii conform invenției, iar exemplele 5 la 34 se referă la compușii conform invenției și la prepararea acestora.

Exemplul 1. 2-(2-n-propoxibenzamido)-3-iodobenzoat de metil

27,9 g (0,1 mol) de 2-amino-3-iodobenzoat de metil și 15,4ml (0,1 mol)-trietilamină sau dizolvat în 170 ml CH₂CI₂ absolut. O soluție cuprinzând 20 g (0,1 mol) clorură de 2-npropoxibenzoil în 80 ml CH₂CI₂ s-a adăugat, prin picurare, la 0°C. Amestecul s-a menținut sub agitare, pe timpul nopții, la 20°C, după care precipitatul format s-a îndepărtat prin filtrare și produsul a fost extras prin scuturare cu 100 ml NaOH 1N și 100 ml soluție saturată de clorură de sodiu. Faza organică s-a uscat pe Na₂SO₄ și s-a evaporat în vid, iar reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (eluent: toluen/acetat de etil 95-:5). Randament: 36 g (81,4%). R_f = 0,25 (toluen/acetat de etil 10:1).

RO 117451 Β1

Exemplul 2. 2-(2-n-propoxibenzamido)-3-bromobenzoat de metil

540

Compusul definit în titlu a fost preparat în condițiile prezentate în exemplul 1, pornind însă de la 2-amino-3-bromobenzoat de metil. Randament: 60,4%. R_f = 0,19 (toluen/acetat de etil 5:1). 550

ExempluI 3. 2-(2-n-propoxifenil)-8-iodochinazolin-4-(3H)-onă

555

19,4 g (44,17 mmol) compus obținut în exemplul 1 s-a menținut, sub agitare, cu 216 ml formamidă, la 180°C, timp de 10 h. Dups răcire, s-au adăugat 500 ml apă și amestecul 560 s-a extras de 4 ori cu 300 ml CH₂CI₂. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO₄, solventul s-a evaporat în vid și reziduul s-a menținut sub agitare, într-un amestec de 100 ml dietileter și 50 ml eter de petrol. Produsul a fost separat prin filtrare cu sucțiune (17,8 g) și s-a recristalizat din 250 ml alcool absolut. Randament: 14,56 g (81,2%). Punct de topire:

174°C. 565

Exemplul 4. 2-(2-n-propoxifenil)-8-bromochinazolin-4-(3H)-onă

Compusul definit în titlu s-a preparat în condiții analoage celor descrise în exemplul

3, cu diferența că s-a plecat de la compusul obținut în condițiile din exemplul 2. Randament: 575

60%. R_f = 0,7 (toluen/acetat de etil 10:1).

Exemplul 5. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(1-hepten-1-il)-chinazolin-4-(3H)-onă

585

RO 117451 Β1 g (12,31 mmol) compus definit în exemplul 3, 3,7 ml (15,4 mmol) tributilamină, 6,6 ml (46,2 mmol) 1-heptenă, 375 mg (1,23 mmol) in-o-tolil-fosfină și 138 mg (0,6 mmol) acetat de paladiu(ll), s-au amestecat prin agitare, în 50 ml dimetilformamidă uscată, la 100°C, timp de 2,5 h. Amestecul s-a răcit la temperatura camerei și, după adăugare a 50 ml acetat de etil, s-a spălat de trei ori, cu 50 ml H₂O. După uscare pe MgSO₄, faza organică s-a evaporat în vid și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel, folosind ca eluent toluen/acetat de etil 95,5. Fracțiunile conținând produsul s-au reunit și solventul a fost evaporat în vid. Reziduul, uleios inițial, s-a cristalizat prin agitare cu 35 ml eter de petrol. Randament: 2,2 g (47,5%). Punct de otpire: 94°C.

Exemplul 6. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(3-fenil-1-propen-1-il)-chinazolin-4(3H)-onă

Compusul definit în titlu s-a obținut în ccndițiile prezentate în exemplul 5, plecând de la compusul preparat în exemplul 3 și de la 3-fenil-1-propenă. Randament: 63,9%. Punct detopire: 123-126°C (din dietileter).

Exemplul 7. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(4-fenil-1-buten-1-il)-chinazolin-4(3H)-onă

O

Compusul definit în titlu a fost obținut în condițiile prezentate în exemplul 6, plecând de la compusul preparat în exemplul 3 și de la 4-fenil-1-butenă. Randament: 49,9%. R_f = 0,27 (toluen/acetat de et1 10:1).

Exemplele 8 și 9. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(5-fenil-2-penten-2-il)-chinazolin-4(3H)-onă și 2-(2-n-propoxifenil)-8-(5-fenil-3-penten-3-il)-chinazolin-4(3H)-onă

(8)

RO 117451 Β1

(9)

Compușii definiți în titlu s-au obținut în condițiile prezentate în exemplul 5, plecând 645 de la compusul preparat în exemplul 3 și de la 5-fenil-2-pentenă. Randament: 64,6%. Amestec al celor doi izomeri care au fost hidrogenați fără separare (conform exemplului 12).

Exemplul 10. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(1-heptil)-chinazolin-4(3H)-onă

650

655 mg Pd/C (10% rezistență) s-au prehidrogenat în 2 ml metanol, timp de 20 min. Sau adăugat, în continuare, 200 mg (0,53 mmol) compus preparat în condițiile din exemplul 5, în amestec cu 2 ml metanol și 0,8 ml acetat de etil, și hidrogenarea s-a efectuat la 20°C, timp de 1 h. Catalizatorul s-a îndepărtat prin filtrare și solventul s-a îndepărtat într-un evapo- 660 rator rotativ, sub vid. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în strat subțire și s-a cristalizat prin uscare în vid înalt. Randament: 180 mg (89,6%); punct de topire: 73°C.

Exemplul 11. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(3-fenil-1-propil)-chinazolin-4(3H)-onă

665

670

Compusul definit în titlu s-a preparat în condiții analoage celor din exemplul 10, plecând de la compusul definit în exemplul 6. Randament: 79,7%. Punct de topire: 89°C.

Exemplul 12. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(4-fenil-1-butil)-chinazolin-4(3H)-onă 675

RO 117451 Β1

Compusul definit în titlu a fost preparat în condiții analoage celor prezentate în exemplul 10, plecând de la produsul definit în exemplul 7. Randament 86,2%. Punct de topire: 82°C.

Exemplele 13 și 14. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(5-fenil-2-pentil)-chinazolin-4(3H)-onă și

2-(2-n-propoxifenil)-8-(5-fenil-3-pentil)-chinazolin-4(3H)-onă

(13)

(14)

Compușii definiți în titlu au fost preparați în condițiile din exemplul 10, plecând de la amestecul de izomeri din exemplul 8. Separarea s-a realizat prin cromatografie la presiune medie, pe silicagel, folosind ca eluent CH₂CI₂/acetat de etil 20:5.

Randamentul în cazul exemplului 13: 9%.

Randamentul în cazul exemplului 14: 7,8%.

R_f - exemplu 13: 0,49 (CH₂CI₂/acetat de etil 10:1).

R_f- exemplu 14: 0,51 (CH₂CI₂/acetat de etil 10:1).

Exemplul 15. 2-(2-n-propoxifenil)-8-( 1,2-epoxi-1-heptil)-chinazolin-4(3H)-onă

1,5 g (3,98 mmol) compus definit în exeplul 5 s-au dizolvat în 40 ml cloroform uscat, la 0°C. S-au adăugat 0,98 g (3,98 mmol) acid m-cloroperbenzoic 70%. Amestecul a fost lăsat să revină la temperatura camerei și s-a menținut sub agitare timp de 3 h. în continuare, amestecul s-a spălat de trei ori, cu câte 30 ml soluție de bisulfit de sodiu 10% concentrație și de două ori cu câte 30 ml soluție NaOH 1N, s-a uscat pe Mg SO₄ și s-a evaporat sub vid. Reziduul (1,6 g) s-a cromatografiat pe silicagel, folosind ca eluent toluent/acetat de etil 95:5. Randament: 1,06 g (67,8%). Punct de topire: 78°C.

RO 117451 Β1

Exemplu116. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(3-fenil-1,2-epoxi-1 -propil)-chinazolin-4(3H)-onă

Compusul definit în titlu s-a preparat în condiții analoage celor definite în exemplul 15, plecând de la compusul preparat în exemplul 6. Randament: 47%. R_f = 0,27 (toluen/acetat de etil 10:1).

Exemplul 17. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(4-fenil-1,2-epoxi- 1-butil)-chinazolin-4(3H)-onă 745

Compusul definit în titlu s-a preparat în condiții analoage celor definite în exemplul

15, plecând de la compusul preparat în exemplul 7. Randament 61,4%. R_f = 0,29 755 (toluen/acetat de etil 1:1).

Exemplul 18. 2-(2-n-propoxifenil)-8-( 1-metoxi-2-hidroxi-1-heptil)-chinazolin-4(3H)onâ

0,1 ml (0,76 mmol) trifluorură de bor-eterat, ‘s-au adăugat prin picurare, într-o soluție cuprinzând 0,2 g (0,51 mmol) compus preparat în exemplul 15, în 6 ml metanol, la 0°C. După menținere la 0°C, timp de 20 min, s-au adăugat 75 ml acetat de etil și amestecul s-a extras prin scuturare de trei ori cu câte 50 ml apă. Faza organică s-a cromatografiat pe 770 silicagel, folosind ca eluent toluen/acetat de etil 5:1. Randament: 160 mg (73,9%). R_t = 0,19 (toluen/acetat de etil 5:1).

Exemplul 19. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(3-fenil-1-metoxi-2-hidroxi-1-propil)-chinazolin4(3H)-onă

RO 117451 Β1

Compusul definit în titlu, s-a preparat în condiții analoage celor din exemplul 18, plecând de la compusul preparat în exemplul 16. Randament: 32,5%. R_f = 0,20(toluen/acetat de etil 5:1).

Exemplul 20. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(4-fenil-1-metoxi-2-hidroxi-1-butil)-chinazolin4(3H)-onă

Compusul definit în titlu s-a preparat în condiții analoage celor din exemplul 18, plecând de la compusul preparat în exemplul 14. Randament: 74,4. R_f = 0,17 (toluen/acetat de etil 5:1).

Exemplul 21. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(3-hidroxi-2-octil)-chinazolin-4(3H)-onă

1,9 ml soluție 1,6 molară metil litiu în dietileter (3,06 mmol) s-au adăugat, prin picurare, la o suspensie cuprinzând 0,14 g (1,53 mmol) cu (l)CN, în 3 ml dietileter, la -78°C. După menținere timp de 1 h la -78°C, temperatura amestecului s-a ridicat la -45°C, și s-au adăugat, prin picurare, 200 mg (0,51 mmol) compus preparat în exemplul 15, în 2 ml dietileter. Amestecul s-a mențint sub agitare la 0°C, timp de 1 h și apoi până la desăvârșirea reacției, la 20°C (determinarea prin cromatografie în strat subțire, circa 1 h). După adăugarea a 50 ml acetat de etil, amestecul s-a spălat de 3 Ori, cu câte 30 ml apă. Faza organică, s-a uscat pe Na₂SO₄ și s-a evaporat, într-un evaporator rotativ, sub vid. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel, folosind ca eluent toluen/acetat de etil 7:1. Randament: 80 mg (38,4%). R_f = 0,22 (toluen/acetat de etil 5:1).

Exemplul 22. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(4-fenil-3-hidroxi-2-butil)-chinazolin-4(3H)-onă

OH

RO 117451 Β1

Compusul definit în titlu a fost preparat în condiții analoage celor din exemplul 17, 830 plecând de la compusul preparat în exemplul 13. Randament: 38,5%. R_f = 0,21 (toluenacetat de etil 5:1).

Exemplul 23. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(5-fenil-3-hidroxi-2-pentil)-chinazolin-4(3H)-onă

835

Compusul definit în titlu a fost preparat în condiții analoage celor din exemplul 20, plecând de la compusul preparat în exemplul 17. Randament: 51,4. R_f = 0,18 și 0,24 845 (toluen/acetat de etil 5:1).

Exemplul 24. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(4-hidroxi-3-nonil)-chinazolin-4(3H)-onă

850

855

1,02 ml soluție 3M C₂H₅MgBr (3,05 mmol) în dietileter s-a adăugat, prin picurare, la o soluție cuprinzând 240 mg (0,61 mmoli) compus definit în exemplul 15, la temperatura de -20°C, și amestecul s-a menținut sub agitare, la -20°C, timp de 45 min, și apoi, la 860 temperatura camerei, timp de 20 min. Precipitatul uleios, format, s-a dizolvat, prin adăugarea a 4 ml tetrahidrofuran și a 1,02 ml/ soluție de C₂H₅MgBr 3M, pentru desăvârșirea reacției. După menținere timp de 15 min la 20°C, s-au adăugat 75 ml acetat de etil și amestecul s-a extras de trei ori, prin scuturare cu apă. După uscarea fazei organice pe MgSO₄, solventul s-a evaporat în vid, într-un evaporator rotativ, și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel, 865 folosind ca eluent toluen/acetat de etil 10:1. Randament: 40 mg (15,5%). R_f = 0,24 (toluen/acetat de etil 5:1).

Exemplul 25. 2-(2-n-propoxi-8-(3-metansulfoniloxi-2-octil)-chinazolin-4(3H)-onă

870

875

RO 117451 Β1 în soluția cuprinzând 740 mg (1,91 mmol) compus definit în exemplul 21 s-au adăugat 1,17 ml (2,17 mmol) clorură de metansulfonil și 0,3 ml (2,17 mmol) trietilamină, în 18 ml CH₂CI₂, la 0°C. Amestecul a fost lăsat să revină la temperatura camerei și, în continuare, a fost menținut sub agitare timp de 30 min. în continuare, s-a realizat extracția de două ori, prin scuturare cu câte 30 ml NaOH 1N, după care faza organică s-a uscat pe MgSO₄, și solventul s-a îndepărtat prin evaporare în vid, într-un evaporator rotativ. Reziduul solid s-a menținut sub agitare în 30 ml eter de petrol, după care produsul s-a separat prin filtrare. Randament: 650 mg (73,8%). Punct de topire: 195°C.

Exemplul 26. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(3-azido-2-octil)-chinazolin-4(3H)-onă

mg (0,103 mmol) compus definit în exemplul 22 și 13,4 ml (0,2 mmol) azidă de sodiu s-au menținut sub agitare, timp de o noapte, în 2 ml dimetilformamidă, la 40°C. S-au adăugat apoi 5 ml acetat de etil și amestecul s-a extras, prin scuturare de trei ori, cu câte 50 ml de apă. După ce faza organică s-a uscat pe Na₂SO₄, solventul s-a îndepărtat într-un evaporator rotativ, sub vid, și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel, folosind ca eluent toluen/acetat de etil 5:1. Randament: 31 mg (67%). R_f = 0,59 (toluen/acetat de etil 5:1).

Exemplul 27. 2- (2-n-propoxifenil)-8-(1-metoxi-2-oxo-1-heptil)-chinazolin-4(3H)-onă

0,38 ml (5,41 mmol) dimetilsulfoxid, în 4 ml CH₂CL₂, s-au adăugat prin picurare într-o soluție cuprinzând 0,21 ml (2,46 mmol) clorură de oxalil, în 13 ml CH₂CI₂, la - 70°C. După 30 min, s-au adăugat, prin picurare, 870 mg (2,05 mmol) compus definit în exemplul 18, în 6 ml CH₂CI₂ și, după alte 30 min, se adaugă prin picurare, 1,42 ml (10,24 mmol), N(C₂H₅)₃. Amestecul a fost lăsat să revină la temperatura camerei și, după 10 min, s-au adăugat 100 ml H₂O. Faza apoasă s-a extras de trei ori, cu câte 50 ml CH₂CI₂ și fazele de reunite, s-au uscat pe MgSO₄ și s-au concentrat într-un evaporator rotativ. Reziduul s-a dizolvat în 10 ml etanol și, după adăugarea a 3 ml HCI 1N, amestecul s-a menținut sub agitare, la temperatura camerei, timp de 3 h. Etanolul s-a îndepărtat prin evaporare în vacuum, reziduul s-a reluat cu 30 ml acetat de etil și amestecul s-a spălat de două ori cu H₂O. După uscare pe MgSO₄, amestecul s-a evaporat într-un evaporator rotativ, în vid, și reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, folosind ca eluent toluen/acetat de etil 98,2. Randament: 510 mg (58,9%). R_f = 0,26 (toluen/acetat de etil 5:1).

RO 117451 Β1

Exemplul 28. 2-(2-n-propoxi-5-morfolinosulfonilfenil)-8-(1-hepten-l-il)-chinazolin4(3H)-onă

930

935

Compusul definit în titlu a fost preparat în condiții analoage celor descrise în exemplul 940 5, plecând de la 2-(2-n-propoxi-5-morfolino-sulfonilfenil)-8-bromochinazolin-4(3H)-onă și 1heptenă. Randament: 53,2%. Punct de topire: 112°C (dietileter).

Exemplul 29.2-(2-n-propoxi-5-mofolinosulfonilfenil)-8-( 1,2-epoxi-1-heptil)-chinazolin4(3H)-onă

945

Compusul definit în titlu a fost preparat în condiții analoage celor definite în exemplul 955 15, plecând de la compusul expus în exemplul 28. Randament: 90,7%. Punct de topire: 96°C.

Exemplul 30. 2-(2-n-propoxi-5-morfolinosulfonilfenil)-8-( 1-metoxi-2-hidroxi-1-heptil)chinazolin-4(3H)-onă

960

Compusul definit în titlu a fost preparat în condiții analoage celor expuse în exemplul

18, plecând de la compusul definit în exemplul 29. Randament: 20,3%. R_f = 0,42 (toluen/acetat de etil 2:1).

RO 117451 Β1

Exemplele 31 și 32. 2-(2-n-propoxi-5-morfolinosulfonilfenil)-8-(5-fenil-2-penten-2-il)chinazolin-4(3H)-onă și 2-(2-n-propoxi-5-morfolinosulfonilfenil)-8-(5-fenil-3-penten-3-il)~ chinazolin-4(3H)-onă

(Exemplul 31) (Exemplul 32)

Compușii definiți în titlu au fost obținuți în condiții analoage celor prezentate în exemplul 5, plecând de la 2-(2-n-propoxi-5-morfolinosulfonilfenil)-8-bromochinazolin-4(3H)onă și 5-fenil-2-penten. Randament: 39%. Amestecul celor doi izomeri s-a hidrogenat fără separare.

Exemplele 33 și 34. 2-(2-n-propoxi-5-morfolinosulfonilfenil)-8-(5-fenil-2-pentil)chinazolin-4(3H)-onă și 2-(2-n-propoxi-5-morfolinosulfonilfenil)-8-(5-fenil-3-pentil)-chinazolin4(3H)-onă

(Exemplul 33)

(Exemplul 34)

RO 117451 Β1

Compușii definiți în titlu s-au preparat în condiții analoage celor definite în exemplul 10, plecând de la amestecul de izomeri expus în exemplul 31. Separarea s-a efectuat prin cromatografie, la presiune medie, pe silicagel, folosind ca eluent CH₂CI₂/acetat de etil 2:1.

- Randamentul în cazul exemplului 33: 36,3%. R_f = 0,44 (CH^Lj/acetat de etil4:1).

- Randamentul în cazul exemplului 34: 18,4%. R_f = 0,49 (CH₂CI₂/acetat de etil 4:1).

Revendicări

Claims

1. Chinazolinone 2,8-disubstituite, cu formula generală I:

1035

1040 caracterizate prin aceea că, în structura acestora,

1045 sau CH₂ - R⁵

1050 în care:

R⁴ reprezintă un alchil, liniar sau ramificat, având 2 până la 10 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil,

L reprezintă un radical cu formula -CO, -CH(OH), -CH₂, -CH(N₃) sau -CH(OSO₂R⁷), în care:

R⁷ reprezintă un alchil liniar sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau fenil,

R⁵ reprezintă alchil liniar sau ramificat, având 3 până la 8 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil sau este benzii sau 2-feniletil,

- D reprezintă hidrogen, sau o grupare cu formula SO₂ NR⁸R⁹, în care:

R⁸ și R⁹ sunt identici sau diferiți și reprezintă:

- hidrogen, fenil sau alchil, liniar sau ramificat având până la 6 atomi de carbon, care este eventual substituit cu hidroxil, sau

1055

1060

1065

1070

RO 117451 Β1

- împreună cu atomul de azot formează un radical heterociclic saturat cu 5 sau 6 membri, care are până la 2 alți heteroatomi, aleși dintre S, N și/sau O și incluzând o funcție N liberă, este eventual substituit cu alchil liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care la rândul său poate să fie substituit cu hidroxil, și

- E reprezintă alchil liniar sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon, precum și tautomerii și sărurile acestora, acceptabile farmaceutic.

2. Chinazolinone cu formula I, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că, în structura acestora:

- A reprezintă oxiranil, eventual substituit cu alchil liniar sau ramificat, având până la 7 atomi de carbon, care la rândul său poate să fie substituit cu fenil sau reprezintă un radical, având una din formulele definite în revendicarea 1, în care:

R¹ reprezintă hidrogen sau alchil liniar sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon.

R² reprezintă alchil liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil,

R³ reprezintă alchil liniar sau ramificai, având până la 4 atomi de carbon, sau o grupare -OR⁶, în care R⁶ reprezintă hidrogen, benzii, acetil sau alchil liniar sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon,

R⁴ reprezintă alchil liniar sau ramificat, având 2 la 8 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil,

L reprezintă un radical, având una din formulele definite în revendicarea 1, între care -CH(OSO₂R⁷), în care:

R⁷ reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau fenil, R⁵ reprezintă alchil liniar sau ramificai, având 3 la 7 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil sau este benzii sau 2-feniletil,

- D reprezintă o grupare având formula definită în revendicarea 1, în care:

R⁸ și R⁹ identici sau diferiți, reprezintă:

- hidrogen, fenil sau alchil, liniar sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon, eventual substituit cu hidroxil, sau

- împreună cu atomul de azot, formează un inel morfolinil, piperidinil, sau piperazinil și incluzând o funcțiune de N liberă, este eventual substituit cu alchil liniar sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon, care poate la rândul său să fie substituit cu hidroxil, și

- E reprezintă alchil liniar sau ramificat, având până la 6 atomi carbon, precum și tautomerii și sărurile acestora, acceptabile farmaceutic.

3. Chinazolinone cu formula I, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că în structura acestora:

- A reprezintă oxiranil, eventual substituit cu alchil liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care la rândul său poate să fie substituit cu fenil sau reprezintă un radical având una din formulele definite în revendicarea 1, în care:

R¹ reprezintă hidrogen, sau alchil liniar sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon,

R³ reprezintă alchil liniar sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau o grupare cu formula -OR⁶, în care:

R⁶ reprezintă hidrogen, benzii, acetil sau alchil liniar sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon,

R⁴ reprezintă alchil liniar sau ramificat, cu 2 până la 7 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil,

RO 117451 Β1

R⁷ reprezintă alchil liniar sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau fenil,

R⁵ reprezintă alchil liniar sau ramificat, având 3 la 6 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil, sau este benzii sau 2-feniletil,

- D reprezintă o grupare, având formula definită în revendicarea 1, în care,

R⁸ și R⁹, - sunt identici sau diferiți și reprezintă:

- hidrogen, fenil, sau alchil liniar sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon, sau

- împreună cu atomul de azot, formează un inel de morfolinil sau piperidinil, Și

- E reprezintă alchil liniar sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon, precum și tautomerii și sărurile acestora, acceptabile farmaceutic.

4. Chinazolinone conform revendicărilor 1 la 3, caracterizate prin aceea că prezintă activitate terapeutică, fiind folosite la prepararea medicamentelor, pentru tratamentul inflamațiilor și bolilor tromboembolice și cardiovasculare.

5. Procedeu de preparare a chinazolinonelor 2,8-disubstituite, definite în revendicările 1 la 3, caracterizat prin aceea că se supun ciclizării, cu o formamidă corespunzătoare, compușii cu formula generală II:

1125

1130

1135

1140

1145

1150 în care:

- D și E au semnificațiile definite în revendicările 1, 2 sau 3,

- T reprezintă alchil C^C,; și

- R¹⁰ reprezintă un halogen, de preferință brom sau iod, pentru a se obține compușii cu formula generală III:

1155

D

1160

1165

RO 117451 Β1 în care:

D, E și R¹⁰, au semnificațiile definite mai sus; urmează transformarea acestora, prin reacție cu compușii cu formula generală IV:

R¹-CH=CH-R² (IV) în care:

- R¹ și R² au semnificațiile definite în revendicările 1,2 sau 3, în mediu de solvenți inerți, în prezența unei baze și într-un sistem de tri-o-tolilfosfină/acetat de paladiu II, în compușii cu formula generală la:

în care:

D, E, R¹ și R² au semnificațiile definite mai sus și legătura dublă:

- este hidrogenată, sau

- este oxidată în condiții uzuale, în varianta în care A este oxiranil substituit, folosind un agent de oxidare, în mediu de solvenți inerți, pentru obținerea compușilor epoxidici corespunzători, care

- prin reacții adecvate de deschidere a ciclului, sunt transformați în compușii hidroxi corespunzători, care

- după o activare corespunzătoare, se prelucrează în continuare,

- fie prin reacții de substituție nucleofilă,

- fie prin oxidare, în compuși oxo.

6. Compoziție farmaceutică cu acțiune antiinflamatoare și pentru tratamentul presiunii mari a sângelui, caracterizată prin aceea că, conține în doză eficientă, ca ingredient activ, cel puțin o chinazolinonă 2,8-disubstituită, definită în revendicările 1 la 3, și în rest, ingredienți inerți, acceptabili farmaceutic.

7. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 6, caracterizată prin aceea că este folosită în tratamentul inflamațiilor, al bolilor tromboembolice și al bolilor cardiovasculare.

8. Compoziție farmaceutică, conform revendicărilor 6 și 7, caracterizată prin aceea că este folosită pentru tratamentul impotenței.