RO117451B1 - Chinazolinone 2,8-disubstituite, procedeu de obtinere si compozitie farmaceutica - Google Patents
Chinazolinone 2,8-disubstituite, procedeu de obtinere si compozitie farmaceutica Download PDFInfo
- Publication number
- RO117451B1 RO117451B1 RO96-00077A RO9600077A RO117451B1 RO 117451 B1 RO117451 B1 RO 117451B1 RO 9600077 A RO9600077 A RO 9600077A RO 117451 B1 RO117451 B1 RO 117451B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- carbon atoms
- branched alkyl
- phenyl
- straight
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 68
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 antispastic Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 7
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 7
- TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 6-carbamoyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(N)=O TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 1-Heptene Chemical compound CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(C)=O QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDFRPHNSYOQGAS-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-(5-morpholin-4-ylsulfonyl-2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=CC=CC(Br)=C3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCOCC1 JDFRPHNSYOQGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- GLXIHKLBZUKOLW-NSCUHMNNSA-N [(e)-pent-3-enyl]benzene Chemical compound C\C=C\CCC1=CC=CC=C1 GLXIHKLBZUKOLW-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical group ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBNFFZNCNXAYCF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-morpholin-4-ylsulfonyl-2-propoxyphenyl)-8-(1-phenylpent-2-en-3-yl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCOCC2)C=C1C(NC(=O)C1=CC=C2)=NC1=C2C(CC)=CCC1=CC=CC=C1 CBNFFZNCNXAYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXDAAVHXHJBBKW-UHFFFAOYSA-N 2-(5-morpholin-4-ylsulfonyl-2-propoxyphenyl)-8-(5-phenylpent-2-en-2-yl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCOCC2)C=C1C(NC(=O)C1=CC=C2)=NC1=C2C(C)=CCCC1=CC=CC=C1 SXDAAVHXHJBBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPDGBJGNRFOBSU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-morpholin-4-ylsulfonyl-2-propoxyphenyl)-8-(5-phenylpentan-2-yl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCOCC2)C=C1C(NC(=O)C1=CC=C2)=NC1=C2C(C)CCCC1=CC=CC=C1 KPDGBJGNRFOBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZSHPRQNMMKSMJ-UHFFFAOYSA-N 8-(1-methoxy-2-oxoheptyl)-2-(2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCCCC(=O)C(OC)C1=CC=CC(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC=CC=C1OCCC PZSHPRQNMMKSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOAGVPSBXXHAPX-UHFFFAOYSA-N 8-(1-phenylpent-2-en-3-yl)-2-(2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC2=C(C(CC)=CCC=3C=CC=CC=3)C=CC=C2C(=O)N1 MOAGVPSBXXHAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXZGTAJPPILPMD-UHFFFAOYSA-N 8-(1-phenylpentan-3-yl)-2-(2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC2=C(C(CC)CCC=3C=CC=CC=3)C=CC=C2C(=O)N1 KXZGTAJPPILPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNTATGKUIVTAOM-UHFFFAOYSA-N 8-(2-hydroxy-1-methoxy-3-phenylpropyl)-2-(2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC2=C(C(OC)C(O)CC=3C=CC=CC=3)C=CC=C2C(=O)N1 KNTATGKUIVTAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLLHBSYRFKIZQK-UHFFFAOYSA-N 8-(2-hydroxy-1-methoxy-4-phenylbutyl)-2-(2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC2=C(C(OC)C(O)CCC=3C=CC=CC=3)C=CC=C2C(=O)N1 LLLHBSYRFKIZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPNNLFIEOJXSK-UHFFFAOYSA-N 8-(2-hydroxy-1-methoxyheptyl)-2-(5-morpholin-4-ylsulfonyl-2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCCCC(O)C(OC)C1=CC=CC(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCOCC1 ZRPNNLFIEOJXSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEYYJMKQVVQKL-UHFFFAOYSA-N 8-(3-azidooctan-2-yl)-2-(2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCCCC(N=[N+]=[N-])C(C)C1=CC=CC(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC=CC=C1OCCC GTEYYJMKQVVQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVEYXJKOUOGFRM-UHFFFAOYSA-N 8-(3-benzyloxiran-2-yl)-2-(2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC2=C(C3C(O3)CC=3C=CC=CC=3)C=CC=C2C(=O)N1 UVEYXJKOUOGFRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSISSUQFPUQAF-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl)-2-(2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC2=C(C(C)C(O)CC=3C=CC=CC=3)C=CC=C2C(=O)N1 PQSISSUQFPUQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAUOZVSEGXWLKQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxy-5-phenylpentan-2-yl)-2-(2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC2=C(C(C)C(O)CCC=3C=CC=CC=3)C=CC=C2C(=O)N1 KAUOZVSEGXWLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTOPPTUCXYTHW-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxyoctan-2-yl)-2-(2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCCCC(O)C(C)C1=CC=CC(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC=CC=C1OCCC UCTOPPTUCXYTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPRHLXNZJOUIPO-UHFFFAOYSA-N 8-(3-pentyloxiran-2-yl)-2-(2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCCCC1OC1C1=CC=CC2=C1N=C(C=1C(=CC=CC=1)OCCC)NC2=O UPRHLXNZJOUIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFJHIFGYHVXRTQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-phenylprop-1-enyl)-2-(2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(NC(=O)C1=CC=C2)=NC1=C2C=CCC1=CC=CC=C1 PFJHIFGYHVXRTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPBWVBQWKFBAFJ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-phenylpropyl)-2-(2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(NC(=O)C1=CC=C2)=NC1=C2CCCC1=CC=CC=C1 XPBWVBQWKFBAFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPCRKXOXCJJPPD-UHFFFAOYSA-N 8-(4-hydroxynonan-3-yl)-2-(2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCCCC(O)C(CC)C1=CC=CC(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC=CC=C1OCCC WPCRKXOXCJJPPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAUGOGWAXAULHX-UHFFFAOYSA-N 8-(4-phenylbut-1-enyl)-2-(2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(NC(=O)C1=CC=C2)=NC1=C2C=CCCC1=CC=CC=C1 FAUGOGWAXAULHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFJSEAUTXORQK-UHFFFAOYSA-N 8-(4-phenylbutyl)-2-(2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(NC(=O)C1=CC=C2)=NC1=C2CCCCC1=CC=CC=C1 KKFJSEAUTXORQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZGHWKAQORHRSI-UHFFFAOYSA-N 8-(5-phenylpent-2-en-2-yl)-2-(2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC2=C(C(C)=CCCC=3C=CC=CC=3)C=CC=C2C(=O)N1 YZGHWKAQORHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKZAKFDBYIJPFS-UHFFFAOYSA-N 8-(5-phenylpentan-2-yl)-2-(2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC2=C(C(C)CCCC=3C=CC=CC=3)C=CC=C2C(=O)N1 MKZAKFDBYIJPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRKLLSPLSIBZIH-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(2-phenylethyl)oxiran-2-yl]-2-(2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC2=C(C3C(O3)CCC=3C=CC=CC=3)C=CC=C2C(=O)N1 YRKLLSPLSIBZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXKOOCNDUCUSJR-UHFFFAOYSA-N 8-hept-1-enyl-2-(2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCCCC=CC1=CC=CC(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC=CC=C1OCCC AXKOOCNDUCUSJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNSVNTDAFDOKQZ-UHFFFAOYSA-N 8-hept-1-enyl-2-(5-morpholin-4-ylsulfonyl-2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCCCC=CC1=CC=CC(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCOCC1 CNSVNTDAFDOKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEOMBSFYFDKPBU-UHFFFAOYSA-N 8-heptyl-2-(2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCCCCCC1=CC=CC(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC=CC=C1OCCC XEOMBSFYFDKPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMONGFUPHVVANS-UHFFFAOYSA-N 8-iodo-2-(2-propoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC2=C(I)C=CC=C2C(=O)N1 XMONGFUPHVVANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010757 Reduction Activity Effects 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000025609 Urogenital disease Diseases 0.000 description 1
- VXJPCEOTZNHHOA-UHFFFAOYSA-N [K].OC Chemical compound [K].OC VXJPCEOTZNHHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARZXGYUFNRMVGU-UHFFFAOYSA-N acetic acid propylbenzene Chemical compound C(C)(=O)O.C(CC)C1=CC=CC=C1 ARZXGYUFNRMVGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- PBGVMIDTGGTBFS-UHFFFAOYSA-N but-3-enylbenzene Chemical compound C=CCCC1=CC=CC=C1 PBGVMIDTGGTBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGSIUBWPZRBMOC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1N FGSIUBWPZRBMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJGYCXIZTSIOLA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(I)=C1N JJGYCXIZTSIOLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPGZWWUTRTFPJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-2-[(2-propoxybenzoyl)amino]benzoate Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=C(Br)C=CC=C1C(=O)OC KIPGZWWUTRTFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHJMWIHAPQHXHI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodo-2-[(2-propoxybenzoyl)amino]benzoate Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=C(I)C=CC=C1C(=O)OC OHJMWIHAPQHXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylbenzene Chemical compound C=CCC1=CC=CC=C1 HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDAGXZXKTKRFMT-UHFFFAOYSA-N propan-2-imine Chemical compound CC(C)=N XDAGXZXKTKRFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- DUAJIKVIRGATIW-UHFFFAOYSA-N trinitrogen(.) Chemical compound [N]=[N+]=[N-] DUAJIKVIRGATIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/92—Oxygen atoms with hetero atoms directly attached to nitrogen atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
Abstract
Prezenta inventie se refera la chinazolinone 2,8-disubstituite, la un procedeu de obtinere a acestora si la compozitia farmaceutica care le contine sub forma de medicamente, fiind destinate in tratamentele bolilor tromboembolice, cardiovasculare si ale sistemului urogenital.
Description
Prezenta invenție se referă la chinazolinone 2,8-disubstituite, la un procedeu de obținere a acestora și la o compoziție farmaceutică care le conține, sub formă de medicamente, fiind destinate în tratamentele bolilor tromboembolice, cardiovasculare și ale sistemului urogenital.
Sunt cunoscute chinazolinone care prezintă o activitate inhibitoare, selectivă față de CGMP PDE, descrise în WO/93/12095.
Este cunoscut faptul că fosfodiesterazele (PDE) joacă un rol esențial în reglarea nivelului intracelular al CGMP și CAMP. Grupările PDE I până la PDE V de izoenzime de fosfodiesterază, descrise până în prezent (nomenclatura stabilită de Beavo și Reifsnyder Beavo J.A. și Reifsnyder D.H.: Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990), PDE I Cacalmodulin-activat, PDE cGMP-stimulator și PDE V cGMP-specific, sunt, în principal, responsabile de metabolismul CGMP. Datorită distribuției diferite a acestor PDE metabolizante de CGMP, în țesut, inhibitorii selectivi trebuie să mărească nivelul CGMP în țesutul corespunzător, respectiv, conform distribuției izoenzimei corespunzătoare din țesut. Aceasta poate să conducă la o activitate specifică anticoagulantă, antispastică, vasodilatatoare, antiaritmică și/sau antiinflamatoare.
Problema pe care o rezolvă invenția de față constă în extinderea gamei chinazolinonelor cu activitate selectivă de inhibare fie a uneia, fie a mai multor fosfodiesteraze metabolizante de CGMP.
Chinazolinonele 2,8-disubstituite, conform invenției, precum și tautomerii și sărurile acestora, acceptabile farmaceutic, au formula generală I:
(B în structura cărora:
- A reprezintă oxiranil, eventual substituit cu un alchil liniar sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon, care la rândul său poate să fie substituit cu un fenil sau să reprezinte un radical cu formula:
sau
CH2 - R5 în care:
R1 reprezintă hidrogen sau alchil liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon,
R2 reprezintă alchil liniar sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon, eventual substituit cu un fenil,
R3 reprezintă un alchil liniar sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon sau o grupare cu formula -OR6, în care:
RO 117451 Β1
R6 reprezintă hidrogen, o grupare protectoare a hidroxilului sau un alchil liniar sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon,
R4 reprezintă un alchil, liniar sau ramificat, având 2 pană la 10 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil,
L reprezintă un radical cu formula -CO-, -CH(OH), -CH2, -CH(N3) sau -CH(OSO2R7), în care:
R7 reprezintă un alchil liniar sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau fenil, R5 reprezintă alchil liniar sau ramificat, având 3 până la 8 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil sau este benzii sau 2-feniletil,
- D reprezintă hidrogen, sau o grupare cu formula SO2'NR8R9, în care:
R8 și R9 sunt identici sau diferiți și reprezintă:
- hidrogen, fenil sau alchil, liniar sau ramificat având până la 6 atomi de carbon, care este eventual substituit cu hidioxil, sau
- împreună cu atomul de azot, formează un radical heterociclic saturat cu 5 sau 6 membri, care are până la 2 alți hetercatomi, aleși dintre S, N și/sau O și incluzând o funcție N liberă, este eventual substituit cu alchil liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care la rândul său poate să fie substituit cu hidroxil, și
- E reprezintă alchil liniar sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon.
Procedeul de preparare a chinazolinonelor 2,8-disubstituite, cu formula generală I, prevede ciclizarea cu o formamidă corespunzătoare, a compușilor cu formula generală II:
în care:
- D și E au semnificațiile definite cu referire la formula I, 80
- T reprezintă alchil ΟΓΟ4 și
R10 reprezintă un halogen, de preferință brom sau iod, pentru a se obține compușii cu formula generală III:
în care D, E și R10 au semnificațiile de mai sus; urmează transformarea acestora, prin reacție 95 cu compușii cu formula generală IV:
R’-CH=CH-R2 (IV)
RO 117451 Β1 în care R1 și R2 au semnificațiile definite cu referire la formula I, în mediu de solvenți inerți, în prezența unei baze și într-un sistem de fri-o-tolifosfină/acetat de paladiu II, în compușii cu formula generală la:
în care:
D, E, R1 și R2 au semnificațiile de mai sus și legătura dublă:
- este hidrogenată, sau
- este oxidată în condiții uzuale, în varianta în care A este oxiranil substituit, folosind un agent de oxidare, în mediu de solvenți inerți, pentru obținerea compușilor epoxidici corespunzători, care, prin adecvate de deschidere a ciclului, sunt transformați în compușii hidroxii corespunzători, care
- după o activare corespunzătoare se prelucrează în continuare,
- fie prin reacții de substituție nucleofilă,
- fie prin oxidare, în compuși oxo.
Compoziția farmaceutică, cu acțiune antiinflamatoare și pentru tratamentul presiunii mari a sângelui, conține în doză eficientă, ca ingredient activ, cel puțin o chinazolinonă 2,8disubstituită, cu formula I și, în rest, ingredienți inerți, acceptabili farmaceutic.
Invenția de față prezintă următoarele avantaje:
- chinazolinonele 2,8-disubstituite, conform invenției, prezintă un spectru deosebit de activitate farmacologică,
- chinazolinonele 2,8-disubstituite, conform invenției, se folosesc la prepararea medicamentelor antiinflamatoare, pentru tratamentul dermatozelor inflamatorii, al presiunii mari a sângelui, al bolilor cardiovasculare și periferice, al bolilor tromboembolice și ischemice, și ale sistemului urogenital.
Așa cum s-a prezentat mai sus, invenția se referă la chinazolinone 2,8-disubstituite, cu formula generală I:
(I]
RO 117451 Β1 în care:
A reprezintă oxiranil, care este eventual substituit cu alchil liniar sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon, care poate fi substituit cu fenil sau reprezintă un radical cu formula: 150
sau
CH2 - R5
155 în care:
R1 reprezintă hidrogen sau alchil, liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, R2 reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon, care este eventual substituit cu fenil, 160
R3 reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon, sau o grupare cu formula -OR6, în care R6 înseamnă hidrogen, o grupă de protecție a hidroxilului sau un alchil liniar sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon,
R4 reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având între 2 ș 10 atomi de carbon ș este eventual substituit cu fenil, 165
L reprezintă un radical cu formula -CO-, -CH(OH), -CH2, -CH(N3 sau -CH(OSO2R7), în care
R7 reprezintă un alchil, liniar sau ramificat având până la 4 atomi de carbon sau fenil,
R5 reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având 3 până la 8 atomi de carbon, care este, eventual substituit cu fenil, sau este benzii sau 2-feniletil,
D reprezintă hidrogen sau o grupare cu formula -SO2-NR8R9, în care R8 și R9 sunt identici 170 sau diferiți și înseamnă hidrogen, fenil sau alchil liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care este, eventual substituit cu hidroxil sau împreună cu atomul de azot, formează un radical heterociclic saturat cu 5 sau 6 membri care are până la 2 alți heteroatomi, aleși dintre S, N și/su O și este opțional substituit, incluzând o funcție N liberă, cu un alchil liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care, la rândul său, poate 175 să fie substituit cu hidroxil, și
E reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon, precum și tautomerii și sărurile acestora.
Sărurile la care se face mențiune mai sus, de preferință, trebuie să fie acceptabile fiziologic. 180
Respectivele săruri, acceptabile fiziologic, sunt sărurile compușilor conform invenției cu acizii anorganici sau organici. Sărurile preferate'sunt cele cu acizi anorganici, cum sunt acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul fosforic sau acidul sulfuric, sau săruri cu acizii organici, carboxilici sau sulfonici, cum sunt, acidul acetic, acidul maleic, acidul fumărie, acidul malic, acidul citric, acidul tartric, acidul lactic, acidul benzoic sau acidul metansulfonic, acidul 185 etansulfonic, acidul fenilsulfonic, acidul toluensulfonic sau acidul naftalendisulfonic.
Compușii cu formula generală I, conform invenției, pot să existe în diferite forme stereochimice, enantiomeri (precum imaginile în oglindă) sau diastereomeri (nu sunt ca imagini în oglindă). Invenția se referă atât la antipozi, cât și formele racemice, la fel ca și la amestecuri diastereomerice. Formele racemice, ca și diastereomerii, pot fi separate în 190 constituenți uniformi, din punct de vedere stereoizomeric, în condiții și cu mijloace cunoscute.
Un radical heterociclic saturat, cu 5 până la 6 membri, care este legat prin atomul de azot și poate, de asemenea să conțină până la 2 atomi de oxigen, sulf și/sau azot, ca heteroatomi, reprezintă în general poperidinil, morfolinil sau piperazinil, fiind preferat 195 morfolinilul.
RO 117451 Β1
Gruparea protectoare a hidroxilului, în contextul definiției de mai sus, reprezintă în general o grupare aleasă din seria trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, fe/ț-butildimetilsilil, trifenilsilil sau benzii. Grupările protectoare preferate sunt trimetilsilil, tert-butildimetilsilil sau benzii.
Compușii conform invenției, preferați, sunt compușii cu formula generală I, în structura cărora:
A reprezintă oxiranil, care este eventual substituit cu alchil, liniar sau ramificat, având până la 7 atomi de carbon, care poate să fie substituit cu fenil, sau reprezintă un radical cu formula:
sau
CH2 - R5 în care:
R1 reprezintă hidrogen sau alchil, liniar sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon, R2 reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care este, eventual substituit cu fenil,
R3 reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având până la 4atomi de carbon, sau o grupare cu formula -OR6, în care R6 înseamnă hidrogen, benzii, acetil, sau alchil liniar sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon,
R4 reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având 2 până la 8 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil,
L reprezintă un radical cu formula -CO-, -CH(OH), -CH2, -CH(N3 sau -CH(OSO2R7), în care R7 înseamnă alchil, liniar sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau fenil,
R5 reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având 3 la 7 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil sau este benzii sau 2-fenil etil,
D reprezintă hidrogen, sau o grupare cu formula -SO2-NR8R9, în care R8 și R9, sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, fenil alchil, liniar sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon, eventual substituit cu hidroxil sau care, împreună cu atomul de azot, formează un inel de morfolind, piperidinil sau piperazinil, care este opțional substituit, printr-o funcție de N liber cu alchil, liniar sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon și care, de asemenea, poate să fie substituit cu hidroxil, și
E reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, precum și tautomerii și sărurile acestora.
Compușii cei mai preferați (optimi) conform invenției, sunt compușii cu formula generală I, în structura cărora:
A reprezintă oxiranil, care este eventual substituit cu alchil, liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care poate să fie substituit cu fenil sau reprezintă un radical cu formula:
sau
CH2 - R5 în care:
RO 117451 Β1
R1 reprezintă hidrogen sau alchil, liniar sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon,
R2 reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil,
R3 reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau este o grupare cu formula -OR6, în care R6 este hidrogen, benzii, acetil sau alchil, liniar sau ramificat, având 250 până la 3 atomi de carbon,
R4 reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având 2 până la 7 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil,
L reprezintă un radical cu formula -CO-, -CH(OH), -CH2, -CH(N3) sau -CH(OSO2R7), în care
R7 înseamnă alchil, liniar sau ramificat, având până la 3 atomi de carbonm, sau fenil, 255
R5 reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având 3 la 6 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil sau este benzii sau 2-fenil-etil,
D reprezintă hidrogen sau o grupare cu formula -SO2-NR8R9, în care R8 și R9 sunt identici sau diferiți, și înseamnă hidrogen, fenil sau alchil, liniar sau ramificat, având 1 până la 3 atomi de carbon, sau împreună cu atomulde azot, formează un inel de morfolinil sau 260 piperidinil, și
E reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon, precum și tautomerii și sărurile acestora.
Procedeul de preparare a compușilor cu formula generală I, conform invenției, prevede, în prima fază, ciclizarea cu o formamidă a compușilor cu formula generală II: 265
(II) în care: 275
D și E au semnificațiile indicate mai sus,
T reprezintă alchil C1-C4, și
R10 reprezintă halogen, de preferință brom sau iod, pentru a se obține compușii cu formula generală III:
280
285
290 în care D, E și R10, au semnificațiile indicate mai sus; urmată, în următoarea etapă, de reacția cu compuși cu formula generală IV:
R1-CH=CH-R2 (IV)
RO 117451 Β1 în care R1 și R2 au semnificațiile de mai sus, în solvenți inerți, în prezența unei baze și a unui sistem de ίπ-o-tolilfosfină/acetat de paladiu II, de transformare în compuși cu formula la:
în care D, E, R1 și R2 au semnificațiile de mai sus și, dacă legătura dublă este hidrogenată sau, în cazul în care A=oxiranil substituit, dacă legătura dublă este oxidată, în condiții cunoscute, cu un agent de oxidare, în solvenți inerți, se obțin compușii epoxidici corespunzători, și aceștia sunt transformați în compuși hidroxi corespunzători, prin reacții de deschidere a ciclului, și, plecând de la compușii hidroxi, după o activare adecvată, se efectuează reacțiile de substituție nucleofilă sau compușii hidroxi sunt oxidați, pentru trecerea încompuși oxo.
Procedeul conform invenției poate să fie ilustrat prin următoarea schemă de reacții:
RO 117451 Β1
345
Pentru efectuarea procedeului, este indicată folosirea solvenților organici inerți, care nu se modifică, în condițiile de reacție. Aceștia includ, de preferință, eteri ca dietileterul, dioxanul, tetrahidrofuranul sau glicol mono- sau dimetileter, hidrocarburi halogenate cum sunt clorură de metilen, cloroformul sau tetraclorura de carbon, dicloretilena sau tricloretilena, acetatul de etil, toluenul, acetonitrilul, dimetilformamida, triamida acidului hexametilfosforic și acetona. Este posibil, de asemenea, să se folosească amestecuri de solvenți. Preferate sunt clorură de metilen și dimetilformamida.
Temperatura de reacție poate să varieze într-un interval larg. De regulă, reacția se realizează în intervalul de la -20 la 200°C, de preferință între 0 și 25°C.
Ciclizarea se efectuează în intervalul de 50 la 200°C, de preferință între 160 și 18O°C.
Prepararea compușilor cu formula generală la este, în general, realizată în unul din solvenții menționați mai sus, care, de preferință, este dimetilformamida, și în prezența unei baze.
Bazele care pot fi folosite, sunt anorganice sau organice. Acestea includ, de preferință, carbonați de metal alcalin, cum sunt carbonatul de sodiu, carbonatul de cesiu, carbonatul de potasiu, alcoolați sau amide de metale alcaline sau alcalino-pământoase, cum sunt metanolatul de sodiu, sau de potasiu, etanolat de sodiu sau potasiu, terț-butilatul de potasiu, amida de potasiu sau aminele organice (trialchil CrC6 amine), cum sunt trietilamina sau tributilamina. Tributilamina este preferată.
Bazele sunt folosite, într-o cantitate de 0,05 la 10 moli, de preferință 1 la 2 moli, per mol de compus cu formula generală III.
Procedeul conform invenției se desfășoară, în general, în intervalul de temperatură cuprins între 0 și 180°C, de preferință între 30 și 150°C.
Etapele procesului se desfășoară la presiune normală, dar ele se pot desfășura și la presiune mărită sau redusă (de exemplu într-un interval cuprins între 0,5 și 5 bari).
Epoxidarea se efectuează într-unul din solvenții enumerați mai sus, preferabil în cloroform uscat, în prezența unui agent de oxidare, ca, de exemplu, acidul m-cloroperbenzoic sau H2O2, acidul m-cloroperbenzoic fiind preferat.
Epoxidarea este, în general, realizată în intervalul de temperaturi cuprins între -20 și +50°C, de preferință între 0 și +30°C.
Hidrogenarea este, în general, efectuată, într-unul din alcoolii menționați, de preferință în metanol.
Sunt preferați catalizatorii pe bază de paladiu, de preferință Pd/C. Catalizatorul este folosit într-o proporție de 0,01 la 0,4 moli, de preferință de 0,05 la 0,2 moli, per mol de alcool corespunzător.
Hirogenarea se realizează în intervalul de temperaturi cuprins între -20 și +50°C, de preferință între 0 și +30°C.
Hidrogenarea este, în general, efectuată la presiune normală. Există însă posibilitatea efectuării hidrogenării la presiune mărită sau redusă (de exemplu, în intervalul de la 0,5 la 5 bari).
Deschiderea grupării epoxidice se efectuează în condițiile descrise de Takane ș.a., Heterocycles 29, (1989), 249, într-unul din alcoolii menționați, de preferință în metanol, în prezență de trifluorură de bor-eterat.
Reacția cu clorurile acidului alchilsulfonic este efectuată pornind de la compușii hidroxi liberi, corespunzători, într- unul din solvenții menționați mai înainte, în prezența uneia din baze, de preferință clorură de metilen și trietilamină, în intervalul de temperaturi cuprins între -20 și +20°C, de preferință 0°C, la presiune normală.
Introducerea radicalului azido este realizată prin reacția compușilor alchilsulfoniloxi substituiți, corespunzători, cu azidă de sodiu, într-unul din solvenții menționați mai sus, preferabil dimetilformamida, în intervalul de temperaturi cuprins între 50 și 120°C, de preferință 100°C, la presiune normală.
350
355
360
365
370
375
380
385
390
RO 117451 Β1
Cetonele se prepară în condiții cunoscute (oxidarea Swern), pornind de la compușii hidroxi corespunzători.
Compușii enantiomeric puri sunt accesibili aplicând metode cunoscute, de exemplu, prin cromatografia compușilor racemici, cu formula generală I, în faze de chirali.
Compușii cu formula generală II sunt în sine cunoscuți și se pot obține printr-un procedeu conform căruia compușii cu formula generală V:
(V) în care R10 și T au semnificațiile indicate mai înainte, se supun reacției cu clorurile acidului 2-n-alcoxibenzoic, cu formula generală VI:
E---O j\xC°-CI
D (VI) în care D și E au semnificațiile indicate mai înainte, în mediu de solvenți inerți și în prezența unei baze.
Solvenții convenabili sunt cei menționați mai sus, preferată fiind clorură de metilen.
Bazele convenabile sunt aminele ciclice, ca, de exemplu, piperidina, piridina, pirimidina, dimetilaminopiridina sau alchilamine C^C,, ca trietilamină. Trietilamină și piridina sunt preferate.
Baza este folosită într-o proporție de 0,5 la 2 moli și, de preferință, de 1 la 1,2 moli, per mol de compuși cu formula generală V.
Temperatura de reacție poate să varieze într-un interval larg, cuprins între -20 și 200°C, de preferință între 0 și 25°C.
Compușii cu formula generală V sunt cunoscuți'(a se vedea J. Heterocyclic, Chem., 26(5), 1989, 1405-1413); de asemenea, sunt cunoscuți compușii cu formula generală VI EP 0526004.
Compușii cu formula generală III sunt noi și pot fi preparați așa cum s-a descris mai sus.
Compușii cu formula generală IV sunt cunoscuți.
Compușii cu formula generală la sunt noi și pot fi preparați în condițiile descrise mai sus.
Compușii cu formula generală I și la manifestă un spectru cu activitate farmacologică deosebit de valoroasă.
Respectivii compuși inhibă una sau mai multe dintre fosfodiesteraze metabolizante de CGMP (PDE I, PDE II, PDE V). Aceasta conduce la o mărire diferențiată în CGMP. O creștere în nivelul CGMP poate conduce la o activitate antitrombotică, vasodilatatoare, antiaritmică și/sau antiiflamatoare. Selectivitatea este, de asemenea, determinată, prin distribuția izoenzimelor în țesut.
RO 117451 Β1
In plus, compușii conform invenției intensifică activitatea substanțelor cum sunt, de exemplu, EDRF (factor de relaxare derivat din endotelium) și ANP (peptidă natriuretică atrială), care măresc nivelul CGMP.
Aceștia pot, așadar, să fie folosiți în compoziția medicamentelor pentru tratarea bolilor inflamatorii, cum sunt astmul, dermatozele inflamatorii, pentru tratamentul presiunii mari a sângelui, al anginei stabile sau instabile, al bolilor cardiovasculare, periferice, și artimiilor, pentru tratamentul bolilor tromboembolice și ischemice, cum sunt infarctul miocardic, congestia cerebrală, atacurile tranuzitorii și ischemice, angina pectorală, tulburările de circulație periferică, prevenirea recidivelor, de exemplu după tratamente pentru tromboliză, angiopolastii transluminale percutante (PTA) și prevenire, angioplastii coronariene transluminale, perculante, (PTC) și prevenire, șoc septic și boli ale sistemului urogenital, cum sunt, de exemplu, hipertrofia de prostată, impotența și incontinența.
Activitatea fosfodiesterazelor (PDE)
PDE II stimulator de CGMP, PDE III inhibitor de CGMP și Pde IV specific pentru CAMP s-au izolat din miocard de porcine sau de bovine. PDE I, stimulator de Ca-calmodulin, a fost izolat din aortă sau creier de porcine. PDE V, specific pentru CGMP, s-a obținut din intestin sau aortă de porcine, și/sau din plachete de sânge uman. Purificarea s-a realizat prin schimb anionic pe Mono QR Pharmacia, în principal prin metoda M.Hoey și Miles D. Gouslay, Biochemical Pharmacology, voi. 40, 193-202 (1990).
Activitatea enzimei s-a determinat pe o cantitate de testare de 100 pl în 20 mM tampon Tris/HCI, la pH 7,5, care conține 5 mM MgCI2, 0,1 ml/mg albumină din ser de bovină și alte 800 Bq de 3HCAMP sau 3HCGMP. Concentrația finală a nucleotidei corespunzătoare este de 10'6mol/l. Reacția începe prin adăugarea enzimei, și cantitatea de enzimă este astfel aleasă, încât 50% din substrat sunt transformate în timpul incubării de 30 min. La testul de PDE II, stimulator de CGMP, este folosit 3HCAMP, ca substrat, și se adaugă, în cantitate de 10‘6 mol/l mol, CGMP necaracterizat.
Pentru testul de PDE I dependent de Ca-calmodulin, se adaugă, de asemenea, 1 pm CaCI2 și 0,1 pm calmodulin, în masa de reacție. Reacția este stopată prin adăugarea a 100 pl AMP. Se separă prin HPLC 100 pl din masa de reacție și se determină produșii clivați, cantitativ “on line”, folosind un calculator de scintilație. Se determină concentrația substanței la care viteza de reacție este redusă la 50%.
Inhibarea fosfodiesterazelor in vitro
445
450
455
460
465
470
475
| Exemplul nr. (Compusul) | PDE I ic5o (nM) | PDE II IC50(nM) | PDE V IC50(nM) |
| 18 | 5 | 5 | 3 |
| 19 | 3 | 5 | |
| 20 | 5 | 5 | |
| 24 | 10 | 2 | 5 |
| 33 | 0,5 | 1 |
480
485
Compușii au fost testați pentru activitate antihipertensivă, la purcei anesteziați.
Activitatea antihipertensivă a fost măsurată după administrarea intravenoasă la șoareci SHR.
Pentru determinarea nucleotidelor ciclice, țesutul de inimă și aortă s-a extras, și s-a congelat imediat. Probele s-au pulverizat sub azot lichid și s-au extras cu soluție de etanol
70%, după care s-a determinat conținutul de CGMP și CAMP, prin teste uzuale de radioimunologie (Amersham).
490
RO 117451 Β1
Activitatea de reducere a erecției a fost determinată pe șoareci anesteziați (C.G. Stief
ș.a., World Journal Urology 1990, pp. 233-236).
Substanțele au fost administrate în doze de 0,1 la 10 mh/kg, fie direct în corpul cavernos, fie intraduodenal, rectal, oral, transdermic sau intravenos.
Compușii activi, cu formula generală I, conform invenției, pot să fie transformați, în mod cunoscut, în formulări obișnuite, cum sunt tablete, tablete glazurate, pilule, granule, aerosoli, siropuri, emulsii, suspensii și soluții, folosind materiale suport acceptabile farmaceutic, netoxice, inerte sau solvenți obișnuiți. în aceste compoziții, compușii activi trebuie să fie prezenți într-o concentrație de circa 0,5 la 90% în greutate, adică în cantități care să fie suficiente pentru atingerea intervalului de dozare prescris. Compozițiile se prepară, de exemplu, prin distribuirea compusului activ în solvent și/sau materiale suport, dacă este cazul, folosindu-se agenți emulsifinați și/sau agenți de dispersare, și, de exemplu, în cazul în care se folosește apa ca diluant, se pot folosi și solvenți organici, ca solvenți auxiliari, desigur, dacă este cazul.
Formulările sunt administrate în mod obișnuit, de preferință oral, parenteral, transdermal, perlingual sau intravenos.
Astfel, s-a determinat și dovedit a fi avantajos, în cazul administrării intravenoase, ca doza de administrare să varieze între 0,02 și 10 mg/kg și, de preferință, între 0,1 și 10 mg/ kg, raportată la greutatea corpului, pentru a se obține rezultate eficiente.
S-a constatat, totodată, că poate să fie necesară abaterea de la limitele menționate, în special în funcție de greutatea corporală sau de natura căii de administrare, de comportarea individuală față de medicament, de natura formulării și de timpul sau intervalul în care are loc administrarea. Astfel, în unele cazuri, poate să fie suficientă administrarea unei doze mai mici decât doza minimă precizată mai sus; în alte cazuri, o doză superioară, indicată, poate să fie depășită. în situația în care este necesară administrarea unor doze relativ mari, este recomandabilă divizarea acestora în doze individuale, administrabile pe parcursul unei zile.
în continuare, se prezintă exemple concrete de realizare a invenției, dintre care exemplele 1 la 4 se referă la obținerea compușilor inițiali, din care se obțin compușii conform invenției, iar exemplele 5 la 34 se referă la compușii conform invenției și la prepararea acestora.
Exemplul 1. 2-(2-n-propoxibenzamido)-3-iodobenzoat de metil
27,9 g (0,1 mol) de 2-amino-3-iodobenzoat de metil și 15,4ml (0,1 mol)-trietilamină sau dizolvat în 170 ml CH2CI2 absolut. O soluție cuprinzând 20 g (0,1 mol) clorură de 2-npropoxibenzoil în 80 ml CH2CI2 s-a adăugat, prin picurare, la 0°C. Amestecul s-a menținut sub agitare, pe timpul nopții, la 20°C, după care precipitatul format s-a îndepărtat prin filtrare și produsul a fost extras prin scuturare cu 100 ml NaOH 1N și 100 ml soluție saturată de clorură de sodiu. Faza organică s-a uscat pe Na2SO4 și s-a evaporat în vid, iar reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (eluent: toluen/acetat de etil 95-:5). Randament: 36 g (81,4%). Rf = 0,25 (toluen/acetat de etil 10:1).
RO 117451 Β1
Exemplul 2. 2-(2-n-propoxibenzamido)-3-bromobenzoat de metil
540
Compusul definit în titlu a fost preparat în condițiile prezentate în exemplul 1, pornind însă de la 2-amino-3-bromobenzoat de metil. Randament: 60,4%. Rf = 0,19 (toluen/acetat de etil 5:1). 550
ExempluI 3. 2-(2-n-propoxifenil)-8-iodochinazolin-4-(3H)-onă
555
19,4 g (44,17 mmol) compus obținut în exemplul 1 s-a menținut, sub agitare, cu 216 ml formamidă, la 180°C, timp de 10 h. Dups răcire, s-au adăugat 500 ml apă și amestecul 560 s-a extras de 4 ori cu 300 ml CH2CI2. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, solventul s-a evaporat în vid și reziduul s-a menținut sub agitare, într-un amestec de 100 ml dietileter și 50 ml eter de petrol. Produsul a fost separat prin filtrare cu sucțiune (17,8 g) și s-a recristalizat din 250 ml alcool absolut. Randament: 14,56 g (81,2%). Punct de topire:
174°C. 565
Exemplul 4. 2-(2-n-propoxifenil)-8-bromochinazolin-4-(3H)-onă
Compusul definit în titlu s-a preparat în condiții analoage celor descrise în exemplul
3, cu diferența că s-a plecat de la compusul obținut în condițiile din exemplul 2. Randament: 575
60%. Rf = 0,7 (toluen/acetat de etil 10:1).
Exemplul 5. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(1-hepten-1-il)-chinazolin-4-(3H)-onă
585
RO 117451 Β1 g (12,31 mmol) compus definit în exemplul 3, 3,7 ml (15,4 mmol) tributilamină, 6,6 ml (46,2 mmol) 1-heptenă, 375 mg (1,23 mmol) in-o-tolil-fosfină și 138 mg (0,6 mmol) acetat de paladiu(ll), s-au amestecat prin agitare, în 50 ml dimetilformamidă uscată, la 100°C, timp de 2,5 h. Amestecul s-a răcit la temperatura camerei și, după adăugare a 50 ml acetat de etil, s-a spălat de trei ori, cu 50 ml H2O. După uscare pe MgSO4, faza organică s-a evaporat în vid și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel, folosind ca eluent toluen/acetat de etil 95,5. Fracțiunile conținând produsul s-au reunit și solventul a fost evaporat în vid. Reziduul, uleios inițial, s-a cristalizat prin agitare cu 35 ml eter de petrol. Randament: 2,2 g (47,5%). Punct de otpire: 94°C.
Exemplul 6. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(3-fenil-1-propen-1-il)-chinazolin-4(3H)-onă
Compusul definit în titlu s-a obținut în ccndițiile prezentate în exemplul 5, plecând de la compusul preparat în exemplul 3 și de la 3-fenil-1-propenă. Randament: 63,9%. Punct detopire: 123-126°C (din dietileter).
Exemplul 7. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(4-fenil-1-buten-1-il)-chinazolin-4(3H)-onă
O
Compusul definit în titlu a fost obținut în condițiile prezentate în exemplul 6, plecând de la compusul preparat în exemplul 3 și de la 4-fenil-1-butenă. Randament: 49,9%. Rf = 0,27 (toluen/acetat de et1 10:1).
Exemplele 8 și 9. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(5-fenil-2-penten-2-il)-chinazolin-4(3H)-onă și 2-(2-n-propoxifenil)-8-(5-fenil-3-penten-3-il)-chinazolin-4(3H)-onă
(8)
RO 117451 Β1
(9)
Compușii definiți în titlu s-au obținut în condițiile prezentate în exemplul 5, plecând 645 de la compusul preparat în exemplul 3 și de la 5-fenil-2-pentenă. Randament: 64,6%. Amestec al celor doi izomeri care au fost hidrogenați fără separare (conform exemplului 12).
Exemplul 10. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(1-heptil)-chinazolin-4(3H)-onă
650
655 mg Pd/C (10% rezistență) s-au prehidrogenat în 2 ml metanol, timp de 20 min. Sau adăugat, în continuare, 200 mg (0,53 mmol) compus preparat în condițiile din exemplul 5, în amestec cu 2 ml metanol și 0,8 ml acetat de etil, și hidrogenarea s-a efectuat la 20°C, timp de 1 h. Catalizatorul s-a îndepărtat prin filtrare și solventul s-a îndepărtat într-un evapo- 660 rator rotativ, sub vid. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în strat subțire și s-a cristalizat prin uscare în vid înalt. Randament: 180 mg (89,6%); punct de topire: 73°C.
Exemplul 11. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(3-fenil-1-propil)-chinazolin-4(3H)-onă
665
670
Compusul definit în titlu s-a preparat în condiții analoage celor din exemplul 10, plecând de la compusul definit în exemplul 6. Randament: 79,7%. Punct de topire: 89°C.
Exemplul 12. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(4-fenil-1-butil)-chinazolin-4(3H)-onă 675
RO 117451 Β1
Compusul definit în titlu a fost preparat în condiții analoage celor prezentate în exemplul 10, plecând de la produsul definit în exemplul 7. Randament 86,2%. Punct de topire: 82°C.
Exemplele 13 și 14. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(5-fenil-2-pentil)-chinazolin-4(3H)-onă și
2-(2-n-propoxifenil)-8-(5-fenil-3-pentil)-chinazolin-4(3H)-onă
(13)
(14)
Compușii definiți în titlu au fost preparați în condițiile din exemplul 10, plecând de la amestecul de izomeri din exemplul 8. Separarea s-a realizat prin cromatografie la presiune medie, pe silicagel, folosind ca eluent CH2CI2/acetat de etil 20:5.
Randamentul în cazul exemplului 13: 9%.
Randamentul în cazul exemplului 14: 7,8%.
Rf - exemplu 13: 0,49 (CH2CI2/acetat de etil 10:1).
Rf- exemplu 14: 0,51 (CH2CI2/acetat de etil 10:1).
Exemplul 15. 2-(2-n-propoxifenil)-8-( 1,2-epoxi-1-heptil)-chinazolin-4(3H)-onă
1,5 g (3,98 mmol) compus definit în exeplul 5 s-au dizolvat în 40 ml cloroform uscat, la 0°C. S-au adăugat 0,98 g (3,98 mmol) acid m-cloroperbenzoic 70%. Amestecul a fost lăsat să revină la temperatura camerei și s-a menținut sub agitare timp de 3 h. în continuare, amestecul s-a spălat de trei ori, cu câte 30 ml soluție de bisulfit de sodiu 10% concentrație și de două ori cu câte 30 ml soluție NaOH 1N, s-a uscat pe Mg SO4 și s-a evaporat sub vid. Reziduul (1,6 g) s-a cromatografiat pe silicagel, folosind ca eluent toluent/acetat de etil 95:5. Randament: 1,06 g (67,8%). Punct de topire: 78°C.
RO 117451 Β1
Exemplu116. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(3-fenil-1,2-epoxi-1 -propil)-chinazolin-4(3H)-onă
Compusul definit în titlu s-a preparat în condiții analoage celor definite în exemplul 15, plecând de la compusul preparat în exemplul 6. Randament: 47%. Rf = 0,27 (toluen/acetat de etil 10:1).
Exemplul 17. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(4-fenil-1,2-epoxi- 1-butil)-chinazolin-4(3H)-onă 745
Compusul definit în titlu s-a preparat în condiții analoage celor definite în exemplul
15, plecând de la compusul preparat în exemplul 7. Randament 61,4%. Rf = 0,29 755 (toluen/acetat de etil 1:1).
Exemplul 18. 2-(2-n-propoxifenil)-8-( 1-metoxi-2-hidroxi-1-heptil)-chinazolin-4(3H)onâ
0,1 ml (0,76 mmol) trifluorură de bor-eterat, ‘s-au adăugat prin picurare, într-o soluție cuprinzând 0,2 g (0,51 mmol) compus preparat în exemplul 15, în 6 ml metanol, la 0°C. După menținere la 0°C, timp de 20 min, s-au adăugat 75 ml acetat de etil și amestecul s-a extras prin scuturare de trei ori cu câte 50 ml apă. Faza organică s-a cromatografiat pe 770 silicagel, folosind ca eluent toluen/acetat de etil 5:1. Randament: 160 mg (73,9%). Rt = 0,19 (toluen/acetat de etil 5:1).
Exemplul 19. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(3-fenil-1-metoxi-2-hidroxi-1-propil)-chinazolin4(3H)-onă
RO 117451 Β1
Compusul definit în titlu, s-a preparat în condiții analoage celor din exemplul 18, plecând de la compusul preparat în exemplul 16. Randament: 32,5%. Rf = 0,20(toluen/acetat de etil 5:1).
Exemplul 20. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(4-fenil-1-metoxi-2-hidroxi-1-butil)-chinazolin4(3H)-onă
Compusul definit în titlu s-a preparat în condiții analoage celor din exemplul 18, plecând de la compusul preparat în exemplul 14. Randament: 74,4. Rf = 0,17 (toluen/acetat de etil 5:1).
Exemplul 21. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(3-hidroxi-2-octil)-chinazolin-4(3H)-onă
1,9 ml soluție 1,6 molară metil litiu în dietileter (3,06 mmol) s-au adăugat, prin picurare, la o suspensie cuprinzând 0,14 g (1,53 mmol) cu (l)CN, în 3 ml dietileter, la -78°C. După menținere timp de 1 h la -78°C, temperatura amestecului s-a ridicat la -45°C, și s-au adăugat, prin picurare, 200 mg (0,51 mmol) compus preparat în exemplul 15, în 2 ml dietileter. Amestecul s-a mențint sub agitare la 0°C, timp de 1 h și apoi până la desăvârșirea reacției, la 20°C (determinarea prin cromatografie în strat subțire, circa 1 h). După adăugarea a 50 ml acetat de etil, amestecul s-a spălat de 3 Ori, cu câte 30 ml apă. Faza organică, s-a uscat pe Na2SO4 și s-a evaporat, într-un evaporator rotativ, sub vid. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel, folosind ca eluent toluen/acetat de etil 7:1. Randament: 80 mg (38,4%). Rf = 0,22 (toluen/acetat de etil 5:1).
Exemplul 22. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(4-fenil-3-hidroxi-2-butil)-chinazolin-4(3H)-onă
OH
RO 117451 Β1
Compusul definit în titlu a fost preparat în condiții analoage celor din exemplul 17, 830 plecând de la compusul preparat în exemplul 13. Randament: 38,5%. Rf = 0,21 (toluenacetat de etil 5:1).
Exemplul 23. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(5-fenil-3-hidroxi-2-pentil)-chinazolin-4(3H)-onă
835
Compusul definit în titlu a fost preparat în condiții analoage celor din exemplul 20, plecând de la compusul preparat în exemplul 17. Randament: 51,4. Rf = 0,18 și 0,24 845 (toluen/acetat de etil 5:1).
Exemplul 24. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(4-hidroxi-3-nonil)-chinazolin-4(3H)-onă
850
855
1,02 ml soluție 3M C2H5MgBr (3,05 mmol) în dietileter s-a adăugat, prin picurare, la o soluție cuprinzând 240 mg (0,61 mmoli) compus definit în exemplul 15, la temperatura de -20°C, și amestecul s-a menținut sub agitare, la -20°C, timp de 45 min, și apoi, la 860 temperatura camerei, timp de 20 min. Precipitatul uleios, format, s-a dizolvat, prin adăugarea a 4 ml tetrahidrofuran și a 1,02 ml/ soluție de C2H5MgBr 3M, pentru desăvârșirea reacției. După menținere timp de 15 min la 20°C, s-au adăugat 75 ml acetat de etil și amestecul s-a extras de trei ori, prin scuturare cu apă. După uscarea fazei organice pe MgSO4, solventul s-a evaporat în vid, într-un evaporator rotativ, și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel, 865 folosind ca eluent toluen/acetat de etil 10:1. Randament: 40 mg (15,5%). Rf = 0,24 (toluen/acetat de etil 5:1).
Exemplul 25. 2-(2-n-propoxi-8-(3-metansulfoniloxi-2-octil)-chinazolin-4(3H)-onă
870
875
RO 117451 Β1 în soluția cuprinzând 740 mg (1,91 mmol) compus definit în exemplul 21 s-au adăugat 1,17 ml (2,17 mmol) clorură de metansulfonil și 0,3 ml (2,17 mmol) trietilamină, în 18 ml CH2CI2, la 0°C. Amestecul a fost lăsat să revină la temperatura camerei și, în continuare, a fost menținut sub agitare timp de 30 min. în continuare, s-a realizat extracția de două ori, prin scuturare cu câte 30 ml NaOH 1N, după care faza organică s-a uscat pe MgSO4, și solventul s-a îndepărtat prin evaporare în vid, într-un evaporator rotativ. Reziduul solid s-a menținut sub agitare în 30 ml eter de petrol, după care produsul s-a separat prin filtrare. Randament: 650 mg (73,8%). Punct de topire: 195°C.
Exemplul 26. 2-(2-n-propoxifenil)-8-(3-azido-2-octil)-chinazolin-4(3H)-onă
mg (0,103 mmol) compus definit în exemplul 22 și 13,4 ml (0,2 mmol) azidă de sodiu s-au menținut sub agitare, timp de o noapte, în 2 ml dimetilformamidă, la 40°C. S-au adăugat apoi 5 ml acetat de etil și amestecul s-a extras, prin scuturare de trei ori, cu câte 50 ml de apă. După ce faza organică s-a uscat pe Na2SO4, solventul s-a îndepărtat într-un evaporator rotativ, sub vid, și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel, folosind ca eluent toluen/acetat de etil 5:1. Randament: 31 mg (67%). Rf = 0,59 (toluen/acetat de etil 5:1).
Exemplul 27. 2- (2-n-propoxifenil)-8-(1-metoxi-2-oxo-1-heptil)-chinazolin-4(3H)-onă
0,38 ml (5,41 mmol) dimetilsulfoxid, în 4 ml CH2CL2, s-au adăugat prin picurare într-o soluție cuprinzând 0,21 ml (2,46 mmol) clorură de oxalil, în 13 ml CH2CI2, la - 70°C. După 30 min, s-au adăugat, prin picurare, 870 mg (2,05 mmol) compus definit în exemplul 18, în 6 ml CH2CI2 și, după alte 30 min, se adaugă prin picurare, 1,42 ml (10,24 mmol), N(C2H5)3. Amestecul a fost lăsat să revină la temperatura camerei și, după 10 min, s-au adăugat 100 ml H2O. Faza apoasă s-a extras de trei ori, cu câte 50 ml CH2CI2 și fazele de reunite, s-au uscat pe MgSO4 și s-au concentrat într-un evaporator rotativ. Reziduul s-a dizolvat în 10 ml etanol și, după adăugarea a 3 ml HCI 1N, amestecul s-a menținut sub agitare, la temperatura camerei, timp de 3 h. Etanolul s-a îndepărtat prin evaporare în vacuum, reziduul s-a reluat cu 30 ml acetat de etil și amestecul s-a spălat de două ori cu H2O. După uscare pe MgSO4, amestecul s-a evaporat într-un evaporator rotativ, în vid, și reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, folosind ca eluent toluen/acetat de etil 98,2. Randament: 510 mg (58,9%). Rf = 0,26 (toluen/acetat de etil 5:1).
RO 117451 Β1
Exemplul 28. 2-(2-n-propoxi-5-morfolinosulfonilfenil)-8-(1-hepten-l-il)-chinazolin4(3H)-onă
930
935
Compusul definit în titlu a fost preparat în condiții analoage celor descrise în exemplul 940 5, plecând de la 2-(2-n-propoxi-5-morfolino-sulfonilfenil)-8-bromochinazolin-4(3H)-onă și 1heptenă. Randament: 53,2%. Punct de topire: 112°C (dietileter).
Exemplul 29.2-(2-n-propoxi-5-mofolinosulfonilfenil)-8-( 1,2-epoxi-1-heptil)-chinazolin4(3H)-onă
945
Compusul definit în titlu a fost preparat în condiții analoage celor definite în exemplul 955 15, plecând de la compusul expus în exemplul 28. Randament: 90,7%. Punct de topire: 96°C.
Exemplul 30. 2-(2-n-propoxi-5-morfolinosulfonilfenil)-8-( 1-metoxi-2-hidroxi-1-heptil)chinazolin-4(3H)-onă
960
Compusul definit în titlu a fost preparat în condiții analoage celor expuse în exemplul
18, plecând de la compusul definit în exemplul 29. Randament: 20,3%. Rf = 0,42 (toluen/acetat de etil 2:1).
RO 117451 Β1
Exemplele 31 și 32. 2-(2-n-propoxi-5-morfolinosulfonilfenil)-8-(5-fenil-2-penten-2-il)chinazolin-4(3H)-onă și 2-(2-n-propoxi-5-morfolinosulfonilfenil)-8-(5-fenil-3-penten-3-il)~ chinazolin-4(3H)-onă
(Exemplul 31) (Exemplul 32)
Compușii definiți în titlu au fost obținuți în condiții analoage celor prezentate în exemplul 5, plecând de la 2-(2-n-propoxi-5-morfolinosulfonilfenil)-8-bromochinazolin-4(3H)onă și 5-fenil-2-penten. Randament: 39%. Amestecul celor doi izomeri s-a hidrogenat fără separare.
Exemplele 33 și 34. 2-(2-n-propoxi-5-morfolinosulfonilfenil)-8-(5-fenil-2-pentil)chinazolin-4(3H)-onă și 2-(2-n-propoxi-5-morfolinosulfonilfenil)-8-(5-fenil-3-pentil)-chinazolin4(3H)-onă
(Exemplul 33)
(Exemplul 34)
RO 117451 Β1
Compușii definiți în titlu s-au preparat în condiții analoage celor definite în exemplul 10, plecând de la amestecul de izomeri expus în exemplul 31. Separarea s-a efectuat prin cromatografie, la presiune medie, pe silicagel, folosind ca eluent CH2CI2/acetat de etil 2:1.
- Randamentul în cazul exemplului 33: 36,3%. Rf = 0,44 (CH^Lj/acetat de etil4:1).
- Randamentul în cazul exemplului 34: 18,4%. Rf = 0,49 (CH2CI2/acetat de etil 4:1).
Revendicări
Claims (8)
1. Chinazolinone 2,8-disubstituite, cu formula generală I:
1035
1040 caracterizate prin aceea că, în structura acestora,
- A reprezintă oxiranil, eventual substituit cu un alchil liniar sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon, care la rândul său poate să fie substituit cu un fenil sau să reprezinte un radical cu formula:
1045 sau CH2 - R5
1050 în care:
R1 reprezintă hidrogen sau alchil liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon,
R2 reprezintă alchil liniar sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon, eventual substituit cu un fenil,
R3 reprezintă un alchil liniar sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon sau o grupare cu formula -OR6, în care:
R6 reprezintă hidrogen, o grupare protectoare a hidroxilului sau un alchil liniar sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon,
R4 reprezintă un alchil, liniar sau ramificat, având 2 până la 10 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil,
L reprezintă un radical cu formula -CO, -CH(OH), -CH2, -CH(N3) sau -CH(OSO2R7), în care:
R7 reprezintă un alchil liniar sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau fenil,
R5 reprezintă alchil liniar sau ramificat, având 3 până la 8 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil sau este benzii sau 2-feniletil,
- D reprezintă hidrogen, sau o grupare cu formula SO2 NR8R9, în care:
R8 și R9 sunt identici sau diferiți și reprezintă:
- hidrogen, fenil sau alchil, liniar sau ramificat având până la 6 atomi de carbon, care este eventual substituit cu hidroxil, sau
1055
1060
1065
1070
RO 117451 Β1
- împreună cu atomul de azot formează un radical heterociclic saturat cu 5 sau 6 membri, care are până la 2 alți heteroatomi, aleși dintre S, N și/sau O și incluzând o funcție N liberă, este eventual substituit cu alchil liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care la rândul său poate să fie substituit cu hidroxil, și
- E reprezintă alchil liniar sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon, precum și tautomerii și sărurile acestora, acceptabile farmaceutic.
2. Chinazolinone cu formula I, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că, în structura acestora:
- A reprezintă oxiranil, eventual substituit cu alchil liniar sau ramificat, având până la 7 atomi de carbon, care la rândul său poate să fie substituit cu fenil sau reprezintă un radical, având una din formulele definite în revendicarea 1, în care:
R1 reprezintă hidrogen sau alchil liniar sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon.
R2 reprezintă alchil liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil,
R3 reprezintă alchil liniar sau ramificai, având până la 4 atomi de carbon, sau o grupare -OR6, în care R6 reprezintă hidrogen, benzii, acetil sau alchil liniar sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon,
R4 reprezintă alchil liniar sau ramificat, având 2 la 8 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil,
L reprezintă un radical, având una din formulele definite în revendicarea 1, între care -CH(OSO2R7), în care:
R7 reprezintă alchil, liniar sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau fenil, R5 reprezintă alchil liniar sau ramificai, având 3 la 7 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil sau este benzii sau 2-feniletil,
- D reprezintă o grupare având formula definită în revendicarea 1, în care:
R8 și R9 identici sau diferiți, reprezintă:
- hidrogen, fenil sau alchil, liniar sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon, eventual substituit cu hidroxil, sau
- împreună cu atomul de azot, formează un inel morfolinil, piperidinil, sau piperazinil și incluzând o funcțiune de N liberă, este eventual substituit cu alchil liniar sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon, care poate la rândul său să fie substituit cu hidroxil, și
- E reprezintă alchil liniar sau ramificat, având până la 6 atomi carbon, precum și tautomerii și sărurile acestora, acceptabile farmaceutic.
3. Chinazolinone cu formula I, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că în structura acestora:
- A reprezintă oxiranil, eventual substituit cu alchil liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care la rândul său poate să fie substituit cu fenil sau reprezintă un radical având una din formulele definite în revendicarea 1, în care:
R1 reprezintă hidrogen, sau alchil liniar sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon,
R2 reprezintă alchil liniar sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil,
R3 reprezintă alchil liniar sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau o grupare cu formula -OR6, în care:
R6 reprezintă hidrogen, benzii, acetil sau alchil liniar sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon,
R4 reprezintă alchil liniar sau ramificat, cu 2 până la 7 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil,
RO 117451 Β1
L reprezintă un radical, având una din formulele definite în revendicarea 1, între care -CH(OSO2R7), în care:
R7 reprezintă alchil liniar sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau fenil,
R5 reprezintă alchil liniar sau ramificat, având 3 la 6 atomi de carbon, eventual substituit cu fenil, sau este benzii sau 2-feniletil,
- D reprezintă o grupare, având formula definită în revendicarea 1, în care,
R8 și R9, - sunt identici sau diferiți și reprezintă:
- hidrogen, fenil, sau alchil liniar sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon, sau
- împreună cu atomul de azot, formează un inel de morfolinil sau piperidinil, Și
- E reprezintă alchil liniar sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon, precum și tautomerii și sărurile acestora, acceptabile farmaceutic.
4. Chinazolinone conform revendicărilor 1 la 3, caracterizate prin aceea că prezintă activitate terapeutică, fiind folosite la prepararea medicamentelor, pentru tratamentul inflamațiilor și bolilor tromboembolice și cardiovasculare.
5. Procedeu de preparare a chinazolinonelor 2,8-disubstituite, definite în revendicările 1 la 3, caracterizat prin aceea că se supun ciclizării, cu o formamidă corespunzătoare, compușii cu formula generală II:
1125
1130
1135
1140
1145
1150 în care:
- D și E au semnificațiile definite în revendicările 1, 2 sau 3,
- T reprezintă alchil C^C,; și
- R10 reprezintă un halogen, de preferință brom sau iod, pentru a se obține compușii cu formula generală III:
1155
D
1160
1165
RO 117451 Β1 în care:
D, E și R10, au semnificațiile definite mai sus; urmează transformarea acestora, prin reacție cu compușii cu formula generală IV:
R1-CH=CH-R2 (IV) în care:
- R1 și R2 au semnificațiile definite în revendicările 1,2 sau 3, în mediu de solvenți inerți, în prezența unei baze și într-un sistem de tri-o-tolilfosfină/acetat de paladiu II, în compușii cu formula generală la:
în care:
D, E, R1 și R2 au semnificațiile definite mai sus și legătura dublă:
- este hidrogenată, sau
- este oxidată în condiții uzuale, în varianta în care A este oxiranil substituit, folosind un agent de oxidare, în mediu de solvenți inerți, pentru obținerea compușilor epoxidici corespunzători, care
- prin reacții adecvate de deschidere a ciclului, sunt transformați în compușii hidroxi corespunzători, care
- după o activare corespunzătoare, se prelucrează în continuare,
- fie prin reacții de substituție nucleofilă,
- fie prin oxidare, în compuși oxo.
6. Compoziție farmaceutică cu acțiune antiinflamatoare și pentru tratamentul presiunii mari a sângelui, caracterizată prin aceea că, conține în doză eficientă, ca ingredient activ, cel puțin o chinazolinonă 2,8-disubstituită, definită în revendicările 1 la 3, și în rest, ingredienți inerți, acceptabili farmaceutic.
7. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 6, caracterizată prin aceea că este folosită în tratamentul inflamațiilor, al bolilor tromboembolice și al bolilor cardiovasculare.
8. Compoziție farmaceutică, conform revendicărilor 6 și 7, caracterizată prin aceea că este folosită pentru tratamentul impotenței.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19501481A DE19501481A1 (de) | 1995-01-19 | 1995-01-19 | 2,8-Disubstituierte Chinazolinone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO117451B1 true RO117451B1 (ro) | 2002-03-29 |
Family
ID=7751829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO96-00077A RO117451B1 (ro) | 1995-01-19 | 1996-01-16 | Chinazolinone 2,8-disubstituite, procedeu de obtinere si compozitie farmaceutica |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5721238A (ro) |
| EP (1) | EP0722937A1 (ro) |
| JP (1) | JPH08253457A (ro) |
| KR (1) | KR960029325A (ro) |
| CN (1) | CN1134417A (ro) |
| AR (1) | AR006738A1 (ro) |
| AU (1) | AU704102B2 (ro) |
| BG (1) | BG100293A (ro) |
| BR (1) | BR9600148A (ro) |
| CA (1) | CA2167345A1 (ro) |
| CO (1) | CO4700522A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ16796A3 (ro) |
| DE (1) | DE19501481A1 (ro) |
| EE (1) | EE9600019A (ro) |
| FI (1) | FI960227A7 (ro) |
| HR (1) | HRP960004A2 (ro) |
| HU (1) | HUP9600114A3 (ro) |
| IL (1) | IL116770A (ro) |
| IN (1) | IN184956B (ro) |
| MA (1) | MA23780A1 (ro) |
| NO (1) | NO307513B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ280831A (ro) |
| PE (1) | PE66696A1 (ro) |
| PL (1) | PL312352A1 (ro) |
| RO (1) | RO117451B1 (ro) |
| RU (1) | RU2158733C2 (ro) |
| SG (1) | SG34377A1 (ro) |
| SK (1) | SK7796A3 (ro) |
| SV (1) | SV1996000005A (ro) |
| TR (1) | TR199600029A2 (ro) |
| YU (1) | YU1496A (ro) |
| ZA (1) | ZA96397B (ro) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5858694A (en) * | 1997-05-30 | 1999-01-12 | Cell Pathways, Inc. | Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions |
| CA2238283C (en) | 1997-05-30 | 2002-08-20 | Cell Pathways, Inc. | Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions |
| US20020025969A1 (en) * | 1997-07-09 | 2002-02-28 | Wolf-Georg Forssmann | Use of phosphordiesterase inhibitors in the treatment of prostatic diseases |
| US6410584B1 (en) | 1998-01-14 | 2002-06-25 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
| US6194433B1 (en) * | 1998-10-05 | 2001-02-27 | Neal R. Cutler | Sexual dysfunction in females |
| US6426084B1 (en) | 2000-06-19 | 2002-07-30 | Neal R. Cutler | Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups |
| US6110489A (en) * | 1998-05-01 | 2000-08-29 | Cutler; Neal R. | Use of quinolines and quinolones to treat male erectile dysfunction |
| US6132757A (en) * | 1998-05-01 | 2000-10-17 | Neal R. Cutler | Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups |
| US6187790B1 (en) | 1999-03-04 | 2001-02-13 | Neal R. Cutler | Use of cilostazol for treatment of sexual dysfunction |
| US6132753A (en) * | 1998-05-01 | 2000-10-17 | Neal R. Cutler | Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups |
| US6130053A (en) * | 1999-08-03 | 2000-10-10 | Cell Pathways, Inc. | Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions |
| US6200771B1 (en) | 1998-10-15 | 2001-03-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia |
| US6133271A (en) * | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
| US6187779B1 (en) | 1998-11-20 | 2001-02-13 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives |
| US6369092B1 (en) | 1998-11-23 | 2002-04-09 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives |
| US6077842A (en) * | 1998-11-24 | 2000-06-20 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives |
| US6486155B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-11-26 | Cell Pathways Inc | Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives |
| US6034099A (en) * | 1998-11-24 | 2000-03-07 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones |
| US6025394A (en) | 1999-01-29 | 2000-02-15 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols |
| US6020379A (en) * | 1999-02-19 | 2000-02-01 | Cell Pathways, Inc. | Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia |
| US6303135B1 (en) | 1999-07-08 | 2001-10-16 | Neal R. Cutler | Use of quinolines and quinolones to treat male erectile dysfunction |
| US6555547B1 (en) | 2000-02-28 | 2003-04-29 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative |
| US6569638B1 (en) | 2000-03-03 | 2003-05-27 | Cell Pathways, Inc | Method for screening compounds for the treatment of neoplasia |
| ATE552013T1 (de) * | 2000-09-06 | 2012-04-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Zubereitungen zur oralen anwendung |
| US6562838B2 (en) * | 2001-01-26 | 2003-05-13 | R. T. Alamo Ventures I, L.L.C. | Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers |
| NZ527585A (en) | 2001-02-15 | 2005-04-29 | Tanabe Seiyaku Co | Tablets quickly disintegrated in oral cavity |
| CA2462149C (en) * | 2001-11-30 | 2010-06-22 | Pfizer Products Inc. | Processes for the preparation of substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| US7208516B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-04-24 | Celgene Corporation | Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| US6962940B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof |
| US7276529B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-10-02 | Celgene Corporation | Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| US7893101B2 (en) | 2002-03-20 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
| ATE360015T1 (de) | 2002-07-31 | 2007-05-15 | Critical Outcome Technologies | Protein tyrosin kinase inhibitoren |
| ATE380810T1 (de) | 2002-10-09 | 2007-12-15 | Critical Outcome Technologies | Protein-tyrosine-kinase-inhibitoren |
| AU2003303460A1 (en) | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Tibotec Bvba | Fluorogenic enzyme substrates and methods of preparation |
| KR20070026385A (ko) * | 2004-02-13 | 2007-03-08 | 반유 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 축합환 4-옥소피리미딘 유도체 |
| CN100506802C (zh) * | 2004-06-04 | 2009-07-01 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类甲酰肽样受体-1调节剂、其制备方法和用途 |
| KR101129868B1 (ko) * | 2006-10-04 | 2012-04-12 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 칼슘 수용체 길항제로서의 피리도［4,3-ｄ］피리미딘-4(3Ｈ)-온 유도체 |
| EP2121681B1 (en) | 2007-01-11 | 2015-04-15 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| CN103601792B (zh) | 2007-06-04 | 2016-06-29 | 协同医药品公司 | 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂 |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CN101429166B (zh) * | 2007-11-07 | 2013-08-21 | 上海特化医药科技有限公司 | 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2009079797A1 (en) | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| AU2009256157B2 (en) | 2008-06-04 | 2014-12-18 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
| EP3023426A1 (en) | 2008-07-17 | 2016-05-25 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| WO2010065751A2 (en) | 2008-12-03 | 2010-06-10 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use |
| WO2011120153A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of hiv |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| AU2011302006A1 (en) | 2010-09-15 | 2013-03-07 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| WO2014151206A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| MX2016009663A (es) * | 2014-01-23 | 2016-11-17 | H Lee Moffitt Cancer Ct & Res | Derivados de icariina. |
| EP3157520B1 (en) | 2014-06-23 | 2019-09-04 | Celgene Corporation | Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality |
| CN110590769B (zh) * | 2019-06-13 | 2021-09-24 | 中山大学 | 一对喹唑啉酮生物碱对映体及其制备方法和应用 |
| WO2024026424A1 (en) * | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Quinazolinone derivatives as and related uses |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3169129A (en) * | 1963-05-10 | 1965-02-09 | American Cyanamid Co | 2-ortho-hydroxy-phenyl-4-(3h)-quinazolinones |
| US4431440A (en) * | 1981-02-20 | 1984-02-14 | American Cyanamid Company | Method to alter or control the development and/or the life cycle of various plant species |
| JPS6136273A (ja) * | 1984-07-26 | 1986-02-20 | Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk | ２−フエニルアルキル−４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体 |
| GB8827988D0 (en) * | 1988-11-30 | 1989-01-05 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| GB9126260D0 (en) * | 1991-12-11 | 1992-02-12 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5294612A (en) * | 1992-03-30 | 1994-03-15 | Sterling Winthrop Inc. | 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof |
-
1995
- 1995-01-19 DE DE19501481A patent/DE19501481A1/de not_active Withdrawn
- 1995-12-26 IN IN2408DE1995 patent/IN184956B/en unknown
-
1996
- 1996-01-05 HR HR19501481.2A patent/HRP960004A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-01-08 EP EP96100154A patent/EP0722937A1/de not_active Withdrawn
- 1996-01-11 US US08/584,865 patent/US5721238A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-12 YU YU1496A patent/YU1496A/sh unknown
- 1996-01-15 TR TR96/00029A patent/TR199600029A2/xx unknown
- 1996-01-15 AU AU40980/96A patent/AU704102B2/en not_active Ceased
- 1996-01-16 IL IL11677096A patent/IL116770A/xx active IP Right Grant
- 1996-01-16 NZ NZ280831A patent/NZ280831A/en unknown
- 1996-01-16 RO RO96-00077A patent/RO117451B1/ro unknown
- 1996-01-16 CA CA002167345A patent/CA2167345A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-17 PL PL96312352A patent/PL312352A1/xx unknown
- 1996-01-17 FI FI960227A patent/FI960227A7/fi unknown
- 1996-01-17 JP JP8022973A patent/JPH08253457A/ja active Pending
- 1996-01-17 SG SG1996000263A patent/SG34377A1/en unknown
- 1996-01-18 KR KR1019960001004A patent/KR960029325A/ko not_active Withdrawn
- 1996-01-18 BR BR9600148A patent/BR9600148A/pt active Search and Examination
- 1996-01-18 SK SK77-96A patent/SK7796A3/sk unknown
- 1996-01-18 EE EE9600019A patent/EE9600019A/xx unknown
- 1996-01-18 ZA ZA96397A patent/ZA96397B/xx unknown
- 1996-01-18 MA MA24135A patent/MA23780A1/fr unknown
- 1996-01-18 BG BG100293A patent/BG100293A/xx unknown
- 1996-01-18 NO NO960222A patent/NO307513B1/no unknown
- 1996-01-18 CZ CZ96167A patent/CZ16796A3/cs unknown
- 1996-01-18 RU RU96100854/04A patent/RU2158733C2/ru active
- 1996-01-19 CO CO96002168A patent/CO4700522A1/es unknown
- 1996-01-19 PE PE1996000044A patent/PE66696A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-01-19 AR ARP960101087A patent/AR006738A1/es unknown
- 1996-01-19 CN CN96101906A patent/CN1134417A/zh active Pending
- 1996-01-19 HU HU9600114A patent/HUP9600114A3/hu unknown
- 1996-01-19 SV SV1996000005A patent/SV1996000005A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO117451B1 (ro) | Chinazolinone 2,8-disubstituite, procedeu de obtinere si compozitie farmaceutica | |
| US4968697A (en) | 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents | |
| US7429598B2 (en) | Spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors | |
| EP0351282B1 (fr) | Dérivés de (hydroxy-1 pipéridinyl-2 alkyl)indolones-2, quinoléinones-2, benzo[b]azépinones-2, benzimidazolones-2 et quinazolinones-2, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| HU214573B (hu) | Kondenzált heterogyűrűs vegyületek piperidinil-alkil-karbonil-származékai, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra | |
| US5861404A (en) | 2,9-disubstituted purin-6-ones | |
| EP0421861A1 (fr) | Dérivés d'hydroxy-2 thiophène et furanne condensés avec un cycle azoté, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA2176668C (fr) | Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US5866571A (en) | 9-substituted 2-(2-n-alkoxyphenyl)-purin-6-ones | |
| US5063233A (en) | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists | |
| EP0080115A2 (en) | Hexahydronaphth(1,2-b)-1,4-oxazines, process for their preparation and pharmaceutical formulation containing them | |
| FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| EP0427606B1 (fr) | Dérivés d'amidino-4 chromanne et d'amidino-4 pyranno (3,2-c) pyridine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| WO1998011103A1 (en) | New pharmaceutically active compounds | |
| HK1001174A1 (en) | Imidazole derivatives, process for their preparation and their use as alpha 2-adreno-receptor antagonists | |
| HK1001174B (en) | Imidazole derivatives, process for their preparation and their use as alpha 2-adreno-receptor antagonists | |
| EP0323325B1 (fr) | Dérivés tricycliques agonistes des récepteurs cholinergiques, procédé pour leur préparation et médicaments en contenant | |
| US5310750A (en) | Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists | |
| EP0302787B1 (fr) | Dérivés de (pipéridinyl-4)méthyl-2 benzofuro[2,3-c]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA2346506C (fr) | Derives d'aryl-{4-fluoro-4-[(2-pyridin-2-yl-ethylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-methanone comme agonistes du recepteur 5-ht1 | |
| JPS62212385A (ja) | キナゾリン誘導体並びに血圧降下剤及びその製法 | |
| JPH01165588A (ja) | ５，６，７，８‐テトラハイドロ‐４ｈ‐イソオキサゾロ〔４，５‐ｃ〕アゼピン誘導体、異性体およびそれらの酸付加塩 | |
| HU205077B (en) | Process for produicng hydroquinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |