CZ16796A3 - 2,8-disubstituted quinazolines, process of their preparation, pharmaceutical composition such compounds and their use - Google Patents

2,8-disubstituted quinazolines, process of their preparation, pharmaceutical composition such compounds and their use Download PDF

Info

Publication number
CZ16796A3
CZ16796A3 CZ96167A CZ16796A CZ16796A3 CZ 16796 A3 CZ16796 A3 CZ 16796A3 CZ 96167 A CZ96167 A CZ 96167A CZ 16796 A CZ16796 A CZ 16796A CZ 16796 A3 CZ16796 A3 CZ 16796A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
straight
branched alkyl
carbon atoms
alkyl group
Prior art date
Application number
CZ96167A
Other languages
English (en)
Inventor
Fred Robert Dr Heiker
Ulrich Dr Niewohner
Wolfgang Dr Hartwig
Helmuth Dr Schutz
Erwin Dr Bischoff
Elisabeth Dr Perzborn
Matthias Dr Schramm
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ16796A3 publication Critical patent/CZ16796A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/92—Oxygen atoms with hetero atoms directly attached to nitrogen atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká 2,8-disubstituovaných chinazolinnonů, způsobu jejich výroby, farmaceutického prostředku tyto látky obsahujícího a jejich použití v léčivech, obzvláště pro ošetření zánětů, thromboembolických onemocnění srdce a oběhového systému a onemocnění urogenitálního systému.
Dosavadní stav techniky
Z publikace PCT VO 93/12095 jsou známé chinazolinony se selektivním cGMP PDE ihibitorickým účinkem.
Fosfodiesterasy (PDE) hrají významnou roli v regulaci intracelulární hladiny cGMP a cAMP. Z dosud popsaných fosfodiesterasových isoenzymových skupin PDE I až PDE V [nomenklatura podle Beava a Reifsyndera (viz Beavo,
J. A. a Reifsynder, D. H.: Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155 /1990/)] jsou Ca-calmodulinem aktivované PDE I , cGMP stimulovatelné PDE II a cGMP specifické PDE V v podstatě zodpovědné za metabolismus cGMP . Na základě různého rozdělení těchto cGMP metabolisovatelných PDE ve tkáních by se měla zvyšovat vždy podle rozdělení odpovídajícího isoenzymu ve tkáních hladina cGMP v odpovídající tkáni. Toto může vést ke secifickému antiagregatorickému, antispastic2 kému, cévy dilatačnímu, antiarytmickému a/nebo protizánětlivému účinku.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou 2,8-disubstituované chinazolinony obecného vzorce I
O
D ve kterém
A značí oxiranylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná fenylovou skupinou, nebo zbytek vzorce
přičemž
R1 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou,
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -0R6 , přičemž r6 značí vodíkový atom, ochrannou skupinu hydroxyskuiny nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, r4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou,
L značí zbytek vzorce -CO- , -CH(OH)- , -CH2- , -CH(N3)- nebo -CH(0S02R7)- , přičemž *7
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a r5 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy., která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, benzylovou skupinu nebo 2-fenylethylovou skupinu, o g značí vodíkový atom nebo skupinu vzorce -SC^-NR°R , přičemž r8 a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovým: atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxy skupinou, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlen ný až šestičlenný heterocyklus s až dvěma dalšími heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebq kyslík, který je popřípadě také přes volnou N-funkci substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou a
E značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy a jejich tautomery a soli.
Látky podle předloženého vynálezu se mohou také vyskytovat jako soli. V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli.
Fyziologicky neškodné soli mohou být soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými nebo organickým kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyskytovat v různých stereochemických formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery), nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) · Vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem a diastereomerních směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známým způsobem rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti.
Pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklus, vázaný přes dusíkový atom, který kromě toho může jako heteroatomy obsahovat až dva atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku, značí všeobecně piperidyl, morfolinyl nebo piperazinyl, obzvláště výhodný je morfolinyl.
Ochranná skupina hydroxyskupiny v rámci uvedené definice představuje všeobecně ochrannou skupinu ze skupiny zahrnující trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, triisopropylsilylovou skupinu, terč.-butyl-dimethylsilylovou skupinu, trifenylsilylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž výhodná je trimethylsilylová skupina, terč.-butyl-dimethylsilylová skupina nebo benzylová skupina.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
A značí οχiranylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 7 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná fenylovou skupinou, nebo zbytek vzorce
přičemž r! značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy,
R2 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou,
R3 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -0R6 , přičemž r6 značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíko vými atomy,
R4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou,
L značí zbytek vzorce -CO- , -CH(OH)- , -CH2- ,
-CH(N3)- nebo -CH(0S02R7)- , přičemž
R znáči přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a
R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, benzylovou skupinu nebo 2-fenylethylovou skupinu,
O Q
D značí vodíkový atom nebo skupinu vzorce -SO2-NR R , přičemž
Q Q
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří morfolinylový, piperidinylový nebo piperazinylový kruh, který je popřípadě také přes volnou N-funkci substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou a
E značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy a jejich tautomery a soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
A značí oxiranylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná fenylovou skupinou, nebo zbytek vzorce
přičemž rA značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou,
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -0R6 , přičemž r6 značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíko vými atomy, r4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 7 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou,
L značí zbytek vzorce -CO- , -CH(OH)- , -CH2- , -CH(N3)- nebo -CH(OSO2R7)- , přičemž
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a r5 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, benzylovou skupinu nebo 2-fenylethylovou skupinu,
D značí vodíkový atom nebo skupinu vzorce -SO2-NR®R^, přičemž
9·
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří morfolinnylový nebo piperidinylový· kruh a
E značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy a jejich tautomery a soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby 2,8-disubstituovaných chínazolinnonů obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se nejprve sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém má D a E výše uvedený význam a
T značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlí
R·*·® značí atom halogenu, výhodně bromu neb cyklisuji s formamidem na sloučeniny obecnéh
kovými atomy o jodu, o vzorce III ve kterém maj a ve druhém stupni se převedou se sloučeninami obecného vzorce IV
R1- CH = CH - R2 (IV), ve kterem maj í R a R výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, za přítomnosti base a v systému tri-o-tolylfosfin/octan palladnatý na sloučeniny obecného vzorce Ia
O
D ve kterém mají D, E, R a R^ výše uvedený význam a popřípadě se hydrogenuje dvojná vazba, nebo v případě, že A = substituovaný oxiranyl, se popřípadě dvojná vazba pomoci obvyklých metod oxiduje pomocí oxidačních činidel v inertních rozpouštědlech na odpovídaj ící epoxysloučeniny a tyto se reakcemi pro otevření kruhu převáděj í na odpovídaj ící hydroxysloučeniny, a když se vychází z hydroxysloucenin, provádějí! se po případné aktivaci nukleofilní substituční reakce, nebo se hydroxysloučeniny oxidují na oxosloúčeniny.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
O
Pro způsob podle předloženého vynálezu jsou vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofúran, glykolmonomethylether a glykoldimethylether, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlor ethylen a trichlorethylen a dále ethylester kyseliny octové, toluen, acetonitril, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné a aceton. Samozřejmě je také možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je dichlormethan a dimethylformamid.
Reakční teploty se mohou všeobecně pohybovat v širokém rozmezí, obvykle se pracuje v rozmezí -20 °C až 200 °C, výhodně 0 °C až 25 °C .
Cyklisace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 50 °C až 200 °C , výhodně v rozmezí 160 °C až 180 °C .
Výroba sloučenin obecného vzorce Ia se provádí všeobecně v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu a za přítomnosti base.
Jako base přicházejí všeobecně v úvahu anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný, alkoholáty nebo amidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například methanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát sodný, ethanolát draselný, terč.-butylát draselný nebo amid draselný, nebo organické trialkylaminy s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jako je například triethylamin nebo tributylamin. Obzvláště výhodný je tributylamin.
Všeobecně se používá base v množství 0,05 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III.
Způsob podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 180 °C , výhodně 30 °C až 150 °C .
Stupně způsobu podle předloženého vynálezu se všeobecně provádějí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například za tlaku v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Epoxidace se provádí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně ve vysušeném trichlormethanu, za přítomnosti oxidačního činidla, jako je například kyselina m-chlorbenzoová nebo peroxid vodíku. Výhodná je kyselina m-chlorbenzoová.
Epoxidace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C až 50 °C , výhodně 0 °C až 30 °C .
Hydrogenace se provádí všeobecně .v některém z výše uvedených alkoholů, výhodně v methylalkoholu.
Jako katalysátor jsou vhodné všeobecně sloučeniny palladia, výhodné je Pd/C .
Katalysátor se používá v množství 0,01 mol až 0,4 mol, výhodně 0,05 mol až 0,2 mol, vztaženo na 1 mol odpovídajícího alkoholu.
Hydrogenace se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí -20 °C až 50 °C , výhodně 0 °C až 30 °C .
Hydrogenace se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například za tlaku v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Otevření epoxidu se provádí pomocí metod, popsaných v literatuře [viz Takano a kol., Heterocycles 29, (1989), 249] a rovněž v některém z výše uvedených alkoholů, výhodně methylalkoholu, za přítomnosti bortrifluorid-etherátu.
Reakce s chloridy alkylsulfonových kyselin probíhá, když se vychází z odpovídaj ících volných hydroxylových kyselin, v některém z výše uvedených rozpouštědel a v některé z basí, výhodně s d i chlor methanem a triethylaminem při teplotě v rozmezí -20 °C až 20 °C , výhodně při 0 °C a za normálního tlaku.
Zavádění azidového zbytku se provádí všeobecně reakcí odpovídajících alkylsulfonyloxysubstituovaných sloučenin s azidem sodným v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí 50 °C až 120 °C , výhodně 100 °C a za normálního tlaku.
Ketony se vyrobí z odpovídajících hydroxysloučenin pomocí známých metod (Schwernova oxidace).
Enantiomerně čisté sloučeniny jsou dostupné pomocí známých metod, například chromatografii racemických sloučenin obecného vzorce I na chirálních fázích.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou částečně známé nebo jsou nové a mohou se potom vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce V ve kterém maj í
R10 a T (V) výše uvedený význam, nechají reagovat s choridem kyseliny 2-n-alkoxybenzoové obecného vzorce VI
(VI) ve kterém maj i D a E výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base.
Jako rozpouštědla jsou zde vhodná výše uvedená rozpouštědla, přičemž výhodný je dichlormethan.
Jako base jsou vhodné cyklické aminy, jako je například piperidin, pyridin, pyrimidin, dimethyláminopyridin nebo alkylaminy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například triethylamin. Výhodný je triethylamin a pyridin.
Base se používají všeobecně v množství 0,5 mol až 2 mol, výhodně 1 mol až 1,2 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce V .
Reakční teploty se mohou pohybovat všeobecně v širokém rozmezí. Obvykle se pracuje v rozmezí -20 °C až 200 °C, výhodně 0 °C až 25 °C .
Sloučeniny obecného vzorce V a VI jsou o sobě známé (viz například J. Heterocyclic. Chem., 26(5), 1989, 1405-1413 a EP-0 526 004 Al).
Sloučeniny obecného vzorce III jsou nové a mohou se vyrobit jak je uvedeno výše.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé.
Sloučeniny obecného vzorce Ia jsou nové a mohou se vyrobit jak je uvedeno výše.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I a Ia vykazují nepředpokládatelné cenné farmakologické spektrum účinku.
Tyto sloučeniny inhibují jednu nebo více c-GMP metabolisujících fosfodiesteráz (PDE I , PDE II a PDE V). Toto vede k diferenciovanému vzestupu c-GMP. Zvýšení hladiny c-GMP může vést k antithrombotickému, vasodilatorickému, antiarytmickému a/nebo protizánětlivému účinku. Selektivita je spoluurčována rozdělením isoenzymů ve tkáních.
Kromě toho zesilují sloučeniny podle předloženého vynálezu účinek substancí, jako je například EDRF (Endothelium derived relaxing factor) a ANP (atrial natriure18 tic peptide) , které zvyšují hladinu c-GMP.
Mohou se tedy použít v léčivech pro ošetření zánětlivých onemocnění, jako je například astma, žánětlivých dermatos, pro ošetření vysokého krevního tlaku, stabilní a instabilni angíny, onemocnění periferních a kardiálních cév a arytmií, pro ošetření tromboembolytických onemocnění a aischemií, jako je infarkt myokardu, mozková mrtvice, transistorické a ischemické ataky, angína pectoris, poruchy periferního prokrvení, potlačeni restenos, jako po trombolysních terapiích, percutánních transluminálních angioplastiich (PTA) a bypassu, percutánních transluminálních koronárních angioplastiích (PTCA) a bypassu, pro ošetřeni septického šoku a onemocnění urogenitálního systému, jako je například hypertrofie prostaty, impotence a inkontinence.
Aktivita fosfordiesteráz (PDE) c-GMP stimulovatelná PDE II , c-GMP inhibovatelná PDE III a c-AMP specifická DDE-IV byly isolovány z vepřového nebo hovězího srdečního myokardu. Ca-Cal-modulinstimulovatelná PDE I byla isolována z vepřové aorty nebo vepřového mozku. C-GMP-specifická PDE V byla získána z vepřového tenkého střeva, vepřové aorty a/nebo lidských krevních destiček. Čištění se provádí pomocí aniontové výměnné chromatografie na MonoQ Pharmacia v podstatě podle metody M. Hoeyho a Miles D. Houslayho, Biochemical Pharmacology, díl 40, 193-202 (1990).
Stanovení enzymové aktivity se provádí v testovací vsázce 100 μΐ ve 20 mM Tris/Hcl-pufru pH 7,5 , který obsahuje 5 mM MgCl2 , 0,1 mg/ral albuminu z hovězího séra a buď 800 Bq ^HcGMP nebo ^HcAMP . Konečná koncentrace odpovídajících nukleotidů je 10mol/1 . Reakce se nastartuje přídavkem enzymu, množství enzymu je odměřeno tak, aby během inkubační doby 30 minut zreagovalo asi 50 % substrátu. Aby se otestovala cGMP stimulovatelná PDE II, použije se substrát 3HcAMP a do vsázky se přidá 10~^ neznačené cGMP . Aby seotestovala Ca-calmodulinzávislá PDE I , přidá se do reakční vsázky 1 μΜ CaCl2 a 0,1 μΜ calmodulinu. Reakce se ukončí přídavkem 100 μΐ acetonitrilu, který obsahuje 1 mM cAMP a 1 mM AMP . 100 μΐ reakční vsázky se rozdělí na HPLC a štěpné produkty se on line kvantitativně stanoví pomocí průtokového scintilačního počítače. Měří se koncentrace substrátu, při které se rychlost reakce sníží o 50 % .
Tabulka
Inhibice fosfodiesteráz in vitro
Př. PDE I IC50(nM) PDE II IC50(nM) PDE V IC50(nM)
14 5 5 3
15 3 5
16 5 5
20 10 2 5
0,5
Sloučeniny se zkoušejí na antihypertensivní aktivitu na narkotisovaných prasatech.
Antihypertensivní aktivita se měří pó intravenosní aplikaci na SHR-krysách.
Pro stanovení cyklických nukleotidů se odejme tkáň srdce a aorty a bezprostředně po tom se' hluboce zmrazí. Vzorky se pod kapalným dusíkem rozemelou na prášek, extrahují se 70% ethylalkoholem a stanoví se obsah cGMP a cAMP pomocí komerčních radio-imunoassay (Amersham) .
Erekci vyvolávající účinek se měří na narkotisovaných králících (C. G. Stief a kol., Vorld Journal Urology, str. 233-236).
Substance se aplikuj í v dávkách 0,1 až 10 mg/kg buď přímo do corpus cavernosum, nebo intraduodenálně, rektálně, orálně, transdermálně nebo intravenosně.
Nové účinné látky se mohou pomocí známých způsobů převést na obvyklé přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse’, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Při tom by měla být přítomná terapeuticky účinná sloučenina v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, to znamená v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo udávaného účinku.
Přípravky se například vyrobí rozptýlením účinné látky v rozpouštědlech a/nebo nosných látkách, popřípadě za použití emulgačních a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě vody jako zřeďovaciho činidla se popři21 pádě mohou použít jako pomocné rozpouštěcí prostředky organická rozpouštědla.
Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně, parenterálně, transdermálně, perlinguálně nebo intravenosně.
Všeobecně se ukázalo pro dosažení požadovaných výsledků jako výhodné podávat účinné látky obecného vzorce I při intravenosní aplikaci v celkovém množství asi 0,01 až asi 10 mg/kg , výhodně asi 0,1 mg/kg až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, na tíži onemocnění, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v některých případech dostatečné, vycházet z nižších než výše uvedených minimálních množství, zatímco v jiných případech se musí uvedená horní hranice překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit rozdělení této dávky na několik jednotlivých dávek během dne.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí látky
Přiklad I
Methylester kyseliny 2-(2-n-propoxybenzaraido) -3-jod-benzoové
H,
27,9 g (0,1 mol) methylesteru kyseliny 2-amino-3-jod-benzoové a 15,4 ml (0,11 mol) triethylaminu se rozpustí ve 170 ml absolutního dichlormethanu a při teplotě 0 °C se přikape roztok 20 g (0,1 mol) chloridu kyseliny 2-n-propoxybenzoové v 80 ml absolutního dichlormethanu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě 20 °C , vytvořená sraženina se odfiltruje a vytřepe se 100 ml 1 n kyseliny chlorovodíkové, 100 ml 1 n hydroxidu sodného a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se ve vakuu a získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (eluční činidlo : toluen/ethylacetát 95 : 5) .
Výtěžek : 36 g (81,4 %)
Rj = 0,25 (toluen/ethylacetát 10 : 1) .
Příklad II
Methylester kyseliny 2-(2-n-propoxybenzamido)-3-brom-ben23 zoove ch3-o2c
Analogicky jako je popsáno v příkladě I se v názvu uvedená sloučenina vyrobí z methylesteru kyseliny 2-amino-3-brom-benzoové.
Výtěžek : 60,4 %
Rf = 0,19 (toluen/ethylacetát 5:1).·
Příklad III
2- (2-n-propoxyfenyl)-8-jod-chinazolin-4-(3H)-on
O
H.
19,4 g (44,17 mmol) sloučeniny z příkladu I se míchá po dobu 10 hodin při teplotě 180 °C ve 216 ml formamidu. Po ochlazení se přidá 500 ml vody a čtyřikrát se extrahuje vždy 300 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší pomocí síranu hořečnatého, rozpouštědlo se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se rozmíchá ve směsi 100 ml diethyletheru a 50 ml petroletheru. Produkt se potom odsaje (17,8 g) a překrystalisuje se ze 250 ml absolut24 ního ethylalkoholu.
Výtěžek : 14,56 g (81,2 %)
t.t. : 174 °C .
Příklad IV
2- (2-n-propoxyfenyl) -8-brom-chinazolin-4- (3H) -on
H.
Analogicky jako je popsáno v příkladě III se vyrobí v názvu uvedená sloučenina, když se vychází ze sloučeniny z příkladu II .
Výtěžek : 60 %
Rf = 0,7 (toluen/ethylacetát 10 : 1) .
Výrobní příklady
Přikladl
2- (2-n-propoxyfenyl) -8- (1-hepten-l-yl) -chinazolin-4- (3H) -on
O
CH.
'3 g (12,31 mmol) sloučeniny z příkladu III , 3,7 ml (15,4 mmol) tributylaminu, 6,6 ml (46,2 mmol) l-heptenu, 375 mg (1,23 mmol) tri-o-tolylfosf inu a 138 mg octanu palladnatého (0,6 mmol) se míchá v 5Ó ml vysušeného dimethylformamidu po dobu 2,5 hodin při teplotě 100 °C . Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a po přídavku 50 ml ethylesteru kyseliny octové se promyje třikrát vždy 50 ml vody. Po vysučení pomocí síranu hořečnatého se organická fáze ve vakuu odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ěluačního činidla toluen/ethylacetát 95 ; 5 . Produkt obsahující frakce se spojí a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Zprvu olejovitý zbytek po rozmíchání se 35 ml petroletheru krystalisuje.
Výtěžek : 2,2 g (47,5 %)
t.t. : 94 °C .
Příklad 2
2- (2-n-propoxyfenyl) -8- (3-fenyl-l-propen-l-yl) -chinazolin-4(3H)-on
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se získá v názvu uvedená sloučenina, když se vychází ze sloučeniny z příkladu III a z 3-fenyl-l-propenu.
Výtěžek : 63,9%
t.t. : 123 - 126 °C (z diethyletheru).
Příklad 3
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(4-fenyl-l-buten-l-yl)-chinazolin-4(3H)-on
Analogicky jako je popsáno v příkladě 2 se získá v názvu uvedená sloučenina, když se vychází ze sloučeniny z příkladu III a ze 4-fenyl-l-butenu.
Výtěžek : 49,9%
Rf = 0,27 (toluen/ethylacetát 10 : 1) .
Příklad 4 a 5
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(5-fenyl-2-penten-2-yl)-chinazolin -4(3H)-on a
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(5-fenyl-3-penten-3-yl)-chinazolin -4(3H)-on
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se získá v názvu uvedená sloučenina, když se vychází ze sloučeniny z příkladu III a z 5-fenyl-2-pentenu.
Výtěžek : 64,6 %
Směs obou isomerů, která se bez děleni hydrogenuje (viz příklad 8) .
Příklad 6
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(1-heptyl)-chinazolin-4(3H)-on
mg Pd/C (10%) se předhydrogenuje ve 2 ml absolutního methylalkoholu. K této směsi se přidá 200 mg (0,53 mmol) sloučeniny z příkladu 1 ve směsi ze 2 ml absolutního methylalkoholu a 0,8 ml ethylesteru kyseliny octové a hydrogenuje se po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C . Katalysátor se potom odfiltruje a rozpouštědlo se.ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se vyčistí pomocí chromatografie na tenké vrstvě, vykrystalisuje se a usuší za vysokého vakua.
Výtěžek : 180 mg (89,6 %)
t.t. : 73 °C . y
Příklad 7
2- (2-n-propoxyfenyl) -8- (3-fenyl-l-propyl) -chinazolin-4(3H) -on
H
O
Analogicky jako je popsáno v příkladě 6 se získá v názvu uvedená sloučenina, když se vychází ze sloučeniny z příkladu 2 .
Výtěžek : 79,7 %
t.t. : 89 °C .
Příklad 8
2- (2-n-propoxyfenyl)-8- (4-fenyl-l-butyl)-chinazolin-4(3H)-on
Analogicky jako je popsáno v příkladě 6 se získá v názvu uvedená sloučenina, když se vychází ze sloučeniny z příkladu 3 .
Výtěžek : 86,2 %
t.t. : 82 °C .
Příklad 9a 10
2-(2-n-propoxyfenyl)-8- (5-fenyl-2-pentyl)-chinazolin-4(3H) -on a
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(5-fenyl-3-pentyl)-chinazolin-4(3H) -on
Analogicky jako je popsáno v příkladě 6 se získá v názvu uvedená sloučenina, když se vychází ze směsi isome rů z příkladu 4 . Dělení se provádí střednětlakou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan/ethylacetát (20 : 5) jako elučního činidla.
Výtěžek př. 9 : 9 % výtěžek př. 10 : 7,8 %
Rj? př. 9 = 0,49 (dichlormethan/ethylacetát 10 : 1)
Rf př. 10 = 0,51 (dichlormethan/ethylacetát 10 : 1).
Příklad 11
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(1,2-epoxy-l-heptyl)-chinazolin-4(3H)-on
1,5 g (3,98 mmol) sloučeniny z příkladu 1 se rozpustí při teplotě 0 °C ve 40 ml vysušeného chloroformu a k tomuto roztoku se přidá 0,98 g (3,98 mmol) 70% kyseliny m-chlorperbenzoové. Teplota se nechá přejít na teplotu místnosti a potom se míchá ještě po dobu 3 hodin. Potom se promyje třikrát vždy 30 ml 10% roztoku hydrogensiřičitanu sodného a dvakrát vždy 30 ml 1 n roztoku hydroxidu sodného, vysuší se pomocí síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek (1,6 g) se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluen/ethylacetát 95 : 5 jako eluačniho činidla.
Výtěžek : 1,06 G (67,8 %)
t.t. : 78 °C .
Příklad 12
2- (2-n-propoxyfenyl) -8- (3-fenyl-l, 2-epoxy-l-propyl) -chinazolin-4(3H)-on
O
H
Analogicky jako je popsáno v příkladě 11 se získá v názvu uvedená sloučenina, když se vychází ze sloučeniny z příkladu 2 .
Výtěžek : 47 % = 0,27 (toluen/ethylacetát 10 : 1) ..
Příklad 13
2- (2-n-propoxyfenyl)-8- (4-fenyl-l, 2-epoxy-l-butyl) -chinazo lin-4(3H)-on
Analogicky jako je popsáno v příkladě 11 se získá v názvu uvedená sloučenina, když se vychází ze sloučeniny z příkladu 3 .
Výtěžek : 61,4 %
R-j? » 0,29 (toluen/ethylacetát 1:1).
Příklad 14
2- (2-n-propoxyfenyl) -8- (l-methoxy-2-hydroxy-l-heptyl) -chin azolin-4(3H)-on
K roztoku 0,2 g (0,51 mmol) sloučeniny z příkladu v 6 ml methylalkoholu se při teplotě 0 °C přikape 0,1 ml (0,76 mmol) bortrifluorid-etherátu. Po 20 minutách při teplotě 0 °C se přidá 75 ml ethylesteru kyseliny octové a třikrát se vytřepe vždy 50 ml. vody. Organická fáze se chromatografuje na silikagelu za použití směsi tolu en/ethylacetát 5 : 1 jako elučního činidla.
Výtěžek : 160 mg (73 %)
Rf = 0,19 (toluen/ethylacetát 5:1).
Příklad 15
2- (2-n-propoxyfenyl) -8- (3-fenyl-l-methoxy-2-hydroxy-l-propyl)-chinazolin-4(3H)-on
Analogicky jako je popsáno v příkladě 14 se získá v názvu uvedená sloučenina, když se vychází ze sloučeniny z příkladu 12 .
Výtěžek : 32,5 %
Rf = 0,20 (toluen/ethylacetát 5:1).
Příklad 16
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(4-fenyl-l-methoxy-2-hydroxy-l-butyl)-chinazolin-4(3H)-on
Analogicky jako je popsáno v příkladě 14 se získá v názvu uvedená sloučenina, když se vychází ze sloučeniny z příkladu 10 .
Výtěžek : 74,4 %
Rf.·. = 0,17 (toluen/ethylacetát 5:1).
Příklad 17
2- (2-n-propoxyfenyl)-8- (3-hydroxy-2-oktyl) -chinazolin-4(3H) -on
K suspensi 0,14 g (1,53 mmol) kyanidu měďného ve 3 ml absolutního diethyletheru se při teplotě -78 °C přikape 1,6 molární roztok methyllithia v diethyletheru (3,06 mmol). Po jedné hodině při teplotě -78 °C se reakční směs zahřeje na teplotu -45 °C a přikape se 200 mg (0,51 mmol) sloučeniny z příkladu 11 ve 2 ml absolutního diethyletheru. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplo35 tě O °C a potom při teplotě 20 °C až do ukončení reakce (DC-kontrola, asi 1 hodina) . Po přídavku 50 ml ethyleste ru kyseliny octové se třikrát promyje vždy 30 ml vody, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluen/ethylacetát 7 : 1 jako elučního činidla.
Výtěžek : 80 mg (38,4 %)
R^ = 0,22 (toluen/ethylacetát 5:1).
Příklad 18
2- (2-n-propoxyfenyl) -8- (4-fenyl-3-hydroxy-2-butyl) -chinazolin-4(3H)-on
Analogicky jako je popsáno v příkladě 14 se získá v názvu uvedená sloučenina, když se vychází ze sloučeniny z příkladu 9 .
Výtěžek : 38,5 %
R^ = 0,21 (toluen/ethylacetát 5:1).
Příklad 19
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(5-fenyl-3-hydroxy-2-pentyl)-chinazolin-4(3H)-on
Analogicky jako je popsáno v příkladě 17 se získá v názvu uvedená sloučenina, když se vychází ze sloučeniny z příkladu 13 .
Výtěžek : 51,4 % (směs diastereomerů) = 0,18 a 0,24 (toluen/ethylacetát 5:1).
Příklad 20
2- (2-n-propoxyfenyl)-8-(4-hydroxy-3-nonyl)-chinazolin-4(3H) -on
1,02 ml 3 M roztoku C2HgMgBr (3,05 mmol) v diethyletheru se přikape při teplotě -20 °C k roztoku 240 mg (0,61 mmol) sloučeniny z příkladu 11 a reakční směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě -20 °C a potom po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Přídavkem 4 ml absolutního tetrahydrofuranu se olejovitá sraženina rozpustí a ještě jednou se pro úplné proběhnutí reakce přidá 1,02 ml 3 M roztoku C2H2MgBr . Po 15 minutách při teplotě 20 °C se přidá 75 ml ethylesteru kyseliny octové a třikrát se vytřepe vždy 50 ml vody. Po vysušení organické fáze pomocí síranu hořečnatého se rozpouštědlo ve vakuu odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluen/ethylacetát 10 : 1 jako elučního činidla.
Výtěžek : 40. mg (15,5 %) « 0,24 (toluen/ethylacetát 5:1).
Příklad 21
2- (2-n-propoxyfenyl) -8- (3-methansulfonyloxy-2-oktyl) -chinazolin-4(3H)-on
H.
O
oso2ch3
740 mg (1,81 mmol) sloučeniny z příkladu 17 a 0,3 ml (2,17 mmol) triethýlaminu v 18 ml absolutního dichlormethanu se při teplotě 0 °C smísí s 0,17 ml (2,17 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá ještě po dobu 30 minut. Vytřepe se pak dvakrát vždy 30 ml 1 n hydroxidu sodného s dvakrát vždy 30 ml 1 n kyseliny chlorovodíkové, organická fáze se vysuší pomocí síranu hořečnatého a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Pevný zbytek se rozmíchá ve směsi 30 ml ethylesteru kyseliny octové a 30 ml petrolet38 heru a produkt se odfiltruje.
Výtěžek : 650 mg (73,8 %)
t.t. : 195 °C .
Příklad 22
2-(2-n-propylfenyl)-8-(3-azido-2-oktyl)-chinazolin-4(3H)-on
mg (0,103 mmol) sloučeniny z příkladu 18 a
13,4 ml (0,206 mmol) azidu sodného se míchá ve 2 ml abso lutního dimethylformamidu přes noc při teplotě 40 °C . Potom se přidá 5 ml ethylesteru kyseliny octové a třikrát se vytřepe vždy 50 ml vody. Po vysušení organické fáze ppmocí bezvodého síranu sodného se rozpouštědlo ve vakuu odpaří a získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu (eluční činidlo : toluen/ethylacetát 5:1).
ýtěžek : 31 mg (67 %)
Rf = 0,59 (toluen/ethylacetát 5:1).
P ř í k 1 a d 23
2-(2-n-propoxyfenyl)-8-(l-methoxy-2-oxo-l-heptyl)-chinazolin-4 (3H)- on
Κ Ο,21 ml (2,46 mmol) oxalylchloridu ve 13 ml absolutního dichlormethanu se při teplotě -70 °C přikape 0,38 ml (5,41 mmol) absolutního dimethylsulfoxidu ve 4 ml absolutního dichlormethanu. Po 30 minutách se přikape 870 mg (2,05 mmol) sloučeniny z příkladu 14 v 6 ml absolutního dichlormethanu a po dalších 30 minutách 1,42 ml (10,24 mmol) triethylazidu ¢1(02¾)3 . Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a smísí se po 10 minutách se 100 ml vody. Vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu apojené dichlormethanové fáze se vysuší pomocí síranu hořečnatého a odpaří se. Získaný zbytek se rozpustí v 10 ml ethylalkoholu a po přídavku 3 ml 1 n kyseliny chlorovodíkové sw míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Ethylalkohol se potom ve vakuu odpaří, získaný zbytek se vyjme do 30 ml ethylesteru kyseliny octové a dvakrát se promyje vodou. Po vysušení pomocí síranu hořečnatého se roztok ve vakuu odpaří a získaný zbytek se chromatograf uje na silikagelu za použití směsi toluen/ethylacetát 98 : 2 jako elučního činidla.
Výtěžek : 510 mg (58,9 %)
Rj? = 0,26 (toluen/ethylacetát 5:1).
Příklad 24
2- (2-n-propoxy-5-morfolinosulfonylfenyl) -8- (l-hepten-l-yl) -chinazolin-4(3H)-on
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se v názvu uvedená sloučenina vyrobí, když se vychází ze 2-(2-n-propoxy- 5 -mor folinosulf ony lf enyl) -8-brom-chinazolin-4(3H)-onu a 1-heptenu.
Výtěžek : 53,2 %)
t.t. : 112 °C (diethylether).
Příklad 25
2- (2-n-propoxy-5-morfolinosulfonylfenyl) -8-(1,2-epoxy-l-heptyl)-chinazolin-4(3H)-on
O
Analogicky jako je popsáno v příkladě 11 se získá v názvu uvedená sloučenina, když se vychází ze sloučeniny z příkladu 24 .
Výtěžek : 90,7 %
t.t. : 96 °C .
Příklad 26
2-(2-n-propoxy-5-morfolinosulfonylfenyl)-8-(l-methoxy-2-hydroxy-l-heptyl)-chinazolin-4(3H)-on
Analogicky jako je popsáno v příkladě 14 se získá v názvu uvedená sloučenina, když se vychází ze sloučeniny z příkladu 25 .
Výtěžek : 20,3 %
Rf « 0,42 (toluen/ethylacetát 2:1).
Příklad 27 a 28
2-(2-n-propoxy-5-morfolinosulfonylfenyl)-8-(5-fenyl-2-pen ten-2-yl)-chinazolin-4(3H)-on a
2-(2-n-propoxy-5-morfolinosulfonylfenyl)-8-(5-fenyl-3-pen ten-3-yl)-chinazolin-4(3H)-on »
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se v názvu uvedená sloučenina vyrobí, když se vychází ze 2-(2-n-propoxy-5-morf olinosulf ony lf enyl) -8-brom-chinazolin-4 (3H) - onu a 5-fenyl-2-pentenu.
Výtěžek : 53,2 %)
Směs obou isomerů se bez dělení hydrogenuje.
Příklad 29 a 30
2- (2-n-propoxy-5-morfolinosulf onylfenyl) -8- (,5-fenyl-2-pentyl)-chinazolin-4(3H)-on a
2- (2-n-propoxy-5-morfolinosulfonylfenyl)-8-(5-fenyl-3-pentyl)-chinazolin-4(3H)-on
Analogicky jako je popsáno v příkladě 6 se v názvu uvedená sloučenina vyrobí, když se vychází ze směsi isomerů z příkladu 27 . Děleni se provádí pomocí střednětlaké chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethan/ethylacetát 2 : 1 jako elučního činidla.
Výtěžek př. 29 : 36,3 % výtěžek př. 30 : 18,4 %
Rf př. 29 = 0,44 (dichlormethan/ethylacetát 4 : 1)
R^ př. 30 = 0,49 (dichlormethan/ethylacetát 4:1).
- 44 44 βΰ řřw-SA 2, HéStova %
r——
X
Ό' r—
2'< C3í
CO c-
—< X
>
O c σ
—i < rrb
n: i
1 Q j
co cr>
«?
O<
OC

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2,8zJisubstituované chinazolinony obecného vzorce I ve kterém
    A značí oxiranylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná fenylovou skupinou, nebo zbytek vzorce přičemž r! značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou,
    O ,
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu
    45 s až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -0R6 , přičemž
    R^ značí vodíkový atom, ochrannou skupinu hydroxyskuiny nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy,
    R4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou,
    L značí zbytek vzorce -CO- , -CH(OH)- , -CH2- , -CH(N3)- nebo -CH(OSO2R7)- , přičemž
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a r5 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, benzylovou skupinu nebo 2-fenylethylovou skupinu,
    I
    D značí vodíkový atom nebo skupinu vzorce -S02-NR®R^, přičemž jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlenný až šestičlenný heterocyklus s až dvěma dalšími heteroatomy ze skupiny zahrnujíc! síru, dusík a/nebo kyslík, který je popřípadě také přes volnou N-funkci substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou 5 až 6 uhlíkovými atomy/, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou a
    E značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až
    8 uhlíkovými atomy a jejich tautomery a soli.
  2. 2. 2,8-JBisubstituované chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    A značí oxiranylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 7 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná fenylovou skupinou, nebo zbytek vzorce přičemž rA značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy,
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou,
    R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -0R6 , přičemž
    R^ značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhliko vými atomy,
    R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou,
    L značí zbytek vzorce -CO- , -CH(OH)- , ,
    -CH(N3)- nebo -CH(OSO2R7)- , přičemž
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a r5 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, benzylovou skupinu nebo 2-fenylethylovou skupinu,
    O Q
    D značí vodíkový atom nebo skupinu vzorce -SO2-NR R , přičemž o O
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří morfolinylový, piperidinylový nebo piperazinylový kruh, který je popřípadě také přes volnou N-funkci substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou a
    E značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až
    6 uhlíkovými atomy a jejich tautomery a soli.
  3. 3. 2,8-^&isubstituované chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    A značí oxiranylovou skupinu, která je .popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná fenylovou skupinou, nebo zbytek vzorce přičemž rA značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,
    R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -0R6 , přičemž r6 značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíko vými atomy,
    R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 7 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou,
    L značí zbytek vzorce -CO- , -CH(OH)- , -CH2- , -CH(N3)- nebo -CH(OSO2R7)- , přičemž
    R? značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a r5 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, benzylovou skupinu nebo 2-fenylethylovou skupinu,
    8 9
    D značí vodíkový atom nebo skupinu vzorce -SC^-NR R , přičemž
    R8 a R9 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří morfolinnylový nebo piperidinylový kruh a
    E značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až
  4. 4 uhlíkovými atomy a jejich tautomery a soli.
    4. 2, e-jjisubstituované chinazolinony podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I k terapeutickému použití.
  5. 5. Způsob výroby 2,8-disubstituovaných chinazolinnonů obecného vzorce I podle nároku 1 až 3 , vyznačující se tím, že se nejprve sloučeniny obecného vzorce II (Π) · ve kterém má D a E výše uvedený význam a
    T značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a značí atom halogenu, výhodně bromu nebo jodu, cyklisují s formamidem na sloučeniny obecného vzorce III
    O
    D ve kterém mají D, E a R10 výše uvedený význam, a ve druhém stupni se převedou se sloučeninami obecného vzorce IV ve kterém mají
    CH = CH - R2 (IV),
    Rl a R2 výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, za přítomnosti base a v systému tri-o-tolylfosfin/octan palladnatý na sloučeniny obecného vzorce Ia
    O
    D ve kterém mají D, E, a R2 výše uvedený význam a popřípadě se hydrogenuje dvojná vazba, nebo v případě, že A = substituovaný oxiranyl, se popřípadě dvojná vazba pomocí obvyklých metod oxiduje pomocí oxidačních činidel v inertních rozpouštědlech na odpovídaj ící epoxysloučeniny a tyto se reakcemi pro otevření kruhu převádějí na odpovídající hydroxysloučeniny, a když se vychází z hydroxysloučenin, provádějíí se po případné aktivaci nukleofilní substituční reakce, nebo se hydroxysloučeniny oxidují na oxosloučeniny.
  6. 6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden 2,8-disubstituovaný chinazolinon podle nároku 1 až 3 .
  7. 7. Léčivo podle nároku 6 pro ošetření zánětů, thromboem holických onemocnění, jakož i onemocnění srdce a krevního oběhu.
  8. 8. Léčivo podle nároku 6 a 7 pro ošetření impotence.
  9. 9. Použití 2,8-disubstituovaných chinazolinonů podle nároku 1 až 3 pro výrobu léčiv.
  10. 10. Použiti podle nároku 9 , vyznačující se tím, že léčiva se používají pro ošetření zánětů, thromboembolických onemocnění, jakož i onemocněni srdce a krevního oběhu.
CZ96167A 1995-01-19 1996-01-18 2,8-disubstituted quinazolines, process of their preparation, pharmaceutical composition such compounds and their use CZ16796A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19501481A DE19501481A1 (de) 1995-01-19 1995-01-19 2,8-Disubstituierte Chinazolinone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ16796A3 true CZ16796A3 (en) 1996-08-14

Family

ID=7751829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ96167A CZ16796A3 (en) 1995-01-19 1996-01-18 2,8-disubstituted quinazolines, process of their preparation, pharmaceutical composition such compounds and their use

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5721238A (cs)
EP (1) EP0722937A1 (cs)
JP (1) JPH08253457A (cs)
KR (1) KR960029325A (cs)
CN (1) CN1134417A (cs)
AR (1) AR006738A1 (cs)
AU (1) AU704102B2 (cs)
BG (1) BG100293A (cs)
BR (1) BR9600148A (cs)
CA (1) CA2167345A1 (cs)
CO (1) CO4700522A1 (cs)
CZ (1) CZ16796A3 (cs)
DE (1) DE19501481A1 (cs)
EE (1) EE9600019A (cs)
FI (1) FI960227A7 (cs)
HR (1) HRP960004A2 (cs)
HU (1) HUP9600114A3 (cs)
IL (1) IL116770A (cs)
IN (1) IN184956B (cs)
MA (1) MA23780A1 (cs)
NO (1) NO307513B1 (cs)
NZ (1) NZ280831A (cs)
PE (1) PE66696A1 (cs)
PL (1) PL312352A1 (cs)
RO (1) RO117451B1 (cs)
RU (1) RU2158733C2 (cs)
SG (1) SG34377A1 (cs)
SK (1) SK7796A3 (cs)
SV (1) SV1996000005A (cs)
TR (1) TR199600029A2 (cs)
YU (1) YU1496A (cs)
ZA (1) ZA96397B (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
CA2238283C (en) 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
US20020025969A1 (en) * 1997-07-09 2002-02-28 Wolf-Georg Forssmann Use of phosphordiesterase inhibitors in the treatment of prostatic diseases
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6426084B1 (en) 2000-06-19 2002-07-30 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
US6194433B1 (en) * 1998-10-05 2001-02-27 Neal R. Cutler Sexual dysfunction in females
US6132757A (en) * 1998-05-01 2000-10-17 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
US6110489A (en) * 1998-05-01 2000-08-29 Cutler; Neal R. Use of quinolines and quinolones to treat male erectile dysfunction
US6187790B1 (en) 1999-03-04 2001-02-13 Neal R. Cutler Use of cilostazol for treatment of sexual dysfunction
US6132753A (en) * 1998-05-01 2000-10-17 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6303135B1 (en) 1999-07-08 2001-10-16 Neal R. Cutler Use of quinolines and quinolones to treat male erectile dysfunction
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
EP1316316B1 (en) * 2000-09-06 2012-04-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Preparations for oral administration
US6562838B2 (en) * 2001-01-26 2003-05-13 R. T. Alamo Ventures I, L.L.C. Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers
MXPA03007283A (es) 2001-02-15 2003-12-04 Tanabe Seiyaku Co Tabletas que se desintegran rapidamente en la cavidad oral.
ATE377009T1 (de) * 2001-11-30 2007-11-15 Osi Pharm Inc Verfahren für die herstellung substituierter bicyclischer derivate zur behandlung von anomalem zellwachstum
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
WO2004011456A1 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Danter Wayne R Protein tyrosine kinase inhibitors
DE60318089T2 (de) 2002-10-09 2008-12-04 Critical Outcome Technologies, Inc. Protein-tyrosine-kinase-inhibitoren
CN100558738C (zh) * 2002-12-27 2009-11-11 泰博特克公司 酶的荧光底物及其制备方法
US7521455B2 (en) * 2004-02-13 2009-04-21 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. Fused ring 4-oxopyrimidine derivative
CN100506802C (zh) * 2004-06-04 2009-07-01 中国科学院上海药物研究所 一类甲酰肽样受体-1调节剂、其制备方法和用途
WO2008041118A2 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
JP5571387B2 (ja) 2007-01-11 2014-08-13 クリティカル・アウトカム・テクノロジーズ・インコーポレイテッド 癌の治療のための化合物および方法
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CN101429166B (zh) * 2007-11-07 2013-08-21 上海特化医药科技有限公司 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途
EP2225226B1 (en) 2007-12-26 2016-08-17 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and their use in a method for treatment of cancer
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
EP3023426A1 (en) 2008-07-17 2016-05-25 Critical Outcome Technologies, Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
JP5964589B2 (ja) 2008-12-03 2016-08-03 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃアゴニストの製剤およびその使用方法
EP3235818A3 (en) 2010-04-01 2018-03-14 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds for the treatment of hiv
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AU2011302006A1 (en) 2010-09-15 2013-03-07 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US20170044127A1 (en) * 2014-01-23 2017-02-16 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Icariin derivatives
EP3157520B1 (en) 2014-06-23 2019-09-04 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
CN110590769B (zh) * 2019-06-13 2021-09-24 中山大学 一对喹唑啉酮生物碱对映体及其制备方法和应用
WO2024026424A1 (en) * 2022-07-27 2024-02-01 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazolinone derivatives as and related uses

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3169129A (en) * 1963-05-10 1965-02-09 American Cyanamid Co 2-ortho-hydroxy-phenyl-4-(3h)-quinazolinones
US4431440A (en) * 1981-02-20 1984-02-14 American Cyanamid Company Method to alter or control the development and/or the life cycle of various plant species
JPS6136273A (ja) * 1984-07-26 1986-02-20 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk ２−フエニルアルキル−４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体
GB8827988D0 (en) * 1988-11-30 1989-01-05 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB9126260D0 (en) * 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5294612A (en) * 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI960227A7 (fi) 1996-07-20
RO117451B1 (ro) 2002-03-29
AU704102B2 (en) 1999-04-15
NO960222L (no) 1996-07-22
US5721238A (en) 1998-02-24
RU2158733C2 (ru) 2000-11-10
HUP9600114A2 (en) 1996-12-30
MA23780A1 (fr) 1996-10-01
DE19501481A1 (de) 1996-07-25
FI960227A0 (fi) 1996-01-17
EP0722937A1 (de) 1996-07-24
PE66696A1 (es) 1997-03-09
NO960222D0 (no) 1996-01-18
AU4098096A (en) 1996-07-25
NO307513B1 (no) 2000-04-17
CA2167345A1 (en) 1996-07-20
BR9600148A (pt) 1998-01-06
ZA96397B (en) 1996-08-28
HRP960004A2 (en) 1998-02-28
HU9600114D0 (en) 1996-03-28
SV1996000005A (es) 1997-03-11
AR006738A1 (es) 1999-09-29
IL116770A0 (en) 1996-05-14
IN184956B (cs) 2000-10-07
CN1134417A (zh) 1996-10-30
SK7796A3 (en) 1996-08-07
NZ280831A (en) 1996-10-28
IL116770A (en) 2000-08-31
BG100293A (en) 1996-07-31
EE9600019A (et) 1996-08-15
CO4700522A1 (es) 1998-12-29
JPH08253457A (ja) 1996-10-01
PL312352A1 (en) 1996-07-22
KR960029325A (ko) 1996-08-17
SG34377A1 (en) 1996-12-06
TR199600029A2 (tr) 1996-08-21
HUP9600114A3 (en) 2000-03-28
YU1496A (sh) 1998-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ16796A3 (en) 2,8-disubstituted quinazolines, process of their preparation, pharmaceutical composition such compounds and their use
US6174884B1 (en) 1,5-dihydro-pyrazolo[34-D]-pyrimidinone derivatives
EP2882749B1 (en) 4-methyl-2,3,5,9,9b-pentaaza-cyclopenta[a]naphthalenes
CZ16696A3 (en) 2,9-disubstituted purin-6-ones, process of their preparation, pharmaceutical composition such compounds and their use
AU720305B2 (en) Purin-6-one derivatives
PL169481B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych policyklicznych guanin PL PL PL
JP2672290B2 (ja) 新規なピロロカルバゾール類
SK7696A3 (en) 9-substituted 2-(2-n-alkoxyphenyl)-purin-6-ones, manufacturing process thereof, pharmaceutical agent containing these subtances and their use
US10906915B2 (en) Substituted pyrazoloazepin-4-ones and their use as phosphodiesterase inhibitors
US20080108652A1 (en) Imidazo (4,5-B) pyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors
US20190330223A1 (en) Substituted pyrazoloazepin-8-ones and their use as phosphodiesterase inhibitors
HU220670B1 (hu) Pozitív inotróp és luzitróp pirrolokinolinonszármazékok, előállításuk, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és előállításuk, valamint a vegyületek előállításának köztitermékei
AU641960B2 (en) Pyrimidine derivatives
EP2885297B1 (fr) Pyrido[3,2-d]pyrimidines trisubstituées, leurs procédés de préparation et leurs utilisations en thérapeutique
US6949652B2 (en) Crystalline forms of 3-isopropyl-6-[4-(2,5-difluoro-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]pyridine
EP0586585B1 (en) 1,2-dihydropyrido(3,4-b)pyrazines as fungicides
WO2008031788A1 (en) Aminoazepine derivatives as highly efficient inhibitors of the inducible nitric oxide synthase
HK1012341B (en) Pyrrolocarbazole

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic