RU2158733C2 - Производные 2,8-дизамещенного хиназолинона или их соли, фармацевтическая композиция с воздействующей на уровень кгмп и камп активностью на их основе - Google Patents

Производные 2,8-дизамещенного хиназолинона или их соли, фармацевтическая композиция с воздействующей на уровень кгмп и камп активностью на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2158733C2
RU2158733C2 RU96100854/04A RU96100854A RU2158733C2 RU 2158733 C2 RU2158733 C2 RU 2158733C2 RU 96100854/04 A RU96100854/04 A RU 96100854/04A RU 96100854 A RU96100854 A RU 96100854A RU 2158733 C2 RU2158733 C2 RU 2158733C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
linear
carbon atoms
branched alkyl
substituted
phenyl
Prior art date
Application number
RU96100854/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96100854A (ru
Inventor
Роберт ХАЙКЕР Фред
Нивенер Ульрих
Хартвиг Вольфганг
Шютц Хельмут
Бишофф Эрвин
Перцборн Элизабет
ШРАММ Маттиас
Original Assignee
Байер Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Аг filed Critical Байер Аг
Publication of RU96100854A publication Critical patent/RU96100854A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2158733C2 publication Critical patent/RU2158733C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/92—Oxygen atoms with hetero atoms directly attached to nitrogen atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Abstract

Предложены новые производные 2,8-дизамещенного хиназолинона общей формулы (I), где А - оксиранил, незамещенный или замещенный линейным или разветвленным алкилом с 1-8 атомами углерода, незамещенным или замещенным фенилом или радикал формулы Па-Пс, где R1 - водород или линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, R2 - линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом; R3 - линейный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода или группа формулы OR6, где R6 - линейный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода; R4 - линейный или разветвленный алкил с 2-10 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, L - радикал формулы -СО-, -СН(ОН)-, -СН2-, -CH(N3) или -CH(OSO2R7), где R7 - линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода; R5 - линейный или разветвленный алкил с 3-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, бензил или 2-фенилэтил; D - водород или группа формулы - SO2-NR8R9, R8и R9 вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо; Е - линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, или их соли, воздействующие на уровень кГМП и кАМП. Предложена также фармацевтическая композиция на их основе, обладающая вышеуказанной активностью. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 1 табл.
Figure 00000001

Description

Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям с ценными фармакологическими свойствами, в частности к производным 2,8-дизамещенного хиназолинона или их солям и фармацевтической композиции с воздействующей на уровень кГМП и кАМП активностью на их основе.
Из заявки WO 93/12095 известны производные хиназолинона, обладающие биологической активностью, в частности воздействующей на уровень кГМП и кАМП активностью.
Задачей изобретения является расширение ассортимента производных хиназолинона, обладающих биологической активностью, в частности воздействующей на уровень кГМП и кАМП активностью.
Поставленная задача решается производными 2,8-дизамещенного хиназолинона общей формулы (I)
Figure 00000005

где A - оксиранил, незамещенный или замещенный линейным или разветвленным алкилом с 1-8 атомами углерода, незамещенным или замещенным фенилом, или радикал формулы
Figure 00000006

Figure 00000007

где R1 - водород или линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода,
R2 - линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом,
R3 - линейный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода или группа формулы -OR6, где R6 означает линейный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода,
R4 - линейный или разветвленный алкил с 2-10 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом,
L - радикал формул -CO-, -CH(OH), -CH2, -CH(N3) или -CH(OSO2R7), где R7 означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода,
R5 - линейный или разветвленный алкил с 3-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, бензил или 2-фенилэтил,
D - водород или группа формулы - SO2-NR8R9, где R8 и R9 вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо,
E - линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, или их солями.
Предпочтительными солями являются физиологически переносимые соли с органическими или неорганическими кислотами. Предпочтительно используют соли с неорганическими кислотами, такими как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или соли с неорганическими карбоновыми кислотами или сульфокислотами, такими как, например, уксусная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, бензойная кислота или метансульфокислота, этансульфокислота, фенилсульфокислота, толуолсульфокислота или нафталинсульфокислота.
Предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где
A - оксиранил, незамещенный или замещенный линейным или разветвленным алкилом с 1-7 атомами углерода, незамещенным или замещенным фенилом, или радикал формулы
Figure 00000008

Figure 00000009

где R1 - водород или линейный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода,
R2 - линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом,
R3 - линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода или группа формулы -OR6, где R6 означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода,
R4 - линейный или разветвленный алкил с 2-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом,
L - радикал формулы -CO-, -CH(OH), -CH2, -CH(N3) или -CH(OSO2R7), где
R7 означает линейный или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода,
R5 - линейный или разветвленный алкил с 3-7 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, или бензил или 2- фенилэтил,
D - водород или группа формулы -SO2-NR8R9, где R8 и R9 вместе с атомом азота означают морфолиновое кольцо,
E - линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, или их соли.
Особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где
A - оксиранил, незамещенный или замещенный линейным или разветвленным алкилом с 1-6 атомами углерода, незамещенным или замещенным фенилом, или радикал формулы
Figure 00000010

Figure 00000011

где R1 - водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода,
R2 - неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом,
R3 - неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода или группа формулы -OR6, где R6 означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода,
R4 - линейный или разветвленный алкил с 2-7 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом,
L - радикал формул -CO-, -CH(OH), -CH2, -CH(N3) или -CH(OSO2R7), где R7 означает линейный или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода,
R5 - линейный или разветвленный алкил с 3-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, бензил или 2- фенилэтил,
D - водород или группа формулы -SO2-NR8R9, где R8 и R9 вместе с атомом азота означают морфолиновое кольцо,
E - линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, или их соли.
Предлагаемые соединения общей формулы (I) можно получать известными способами, например за счет того, что соединения общей формулы (II)
Figure 00000012

где D имеет вышеуказанное значение,
T - алкил с 1-4 атомами углерода,
R10 - галоген, предпочтительно бром или йод, подвергают циклизации формамидом, получаемые при этом соединения общей формулы (III)
Figure 00000013

где D, E и R10 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы (IV)
R1 - CH = CH - R2,
где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, в среде инертного растворителя в присутствии основания и системы три-о-толилфосфина и ацетата палладия II и получаемые при этом соединения общей формулы (Ia)
Figure 00000014

где - D, E, R1 и R2 имеют вышеуказанное значение, обрабатывают следующим образом: двойную связь можно подвергать гидрированию, если A означает замещенный оксиранил, то двойную связь подвергают окислению путем обработки окислителем известными приемами в среде инертного растворителя и получаемые при этом эпоксидные соединения переводят путем разрыва кольца в соответствующие гидроксильные соединения, которые, в случае необходимости после активации, подвергают реакции нуклеофильного замещения или же гидроксильные соединения окисляют до оксосоединений.
Вышеуказанный способ иллюстрируется следующей схемой:
Figure 00000015

Figure 00000016

1) ацетат палладия II
2) м-хлорнадбензойная кислота
Для осуществления вышеуказанного способа пригодны инертные органические растворители, которые не меняются в условиях реакции. К ним предпочтительно принадлежат простые эфиры, такие как, например, простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой гликольмоно- или гликольдиметиловый эфир, галогенированные углеводороды, такие как, например, ди-, три- или четыреххлористый метан, дихлорэтилен, трихлорэтилен, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, ацетонитрил, диметилформамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты и ацетон. Само собой разумеется, что можно также использовать смеси этих растворителей. Особенно предпочтительными являются дихлорметан и диметилформамид.
Температура реакции обычно может колебаться в широких пределах. Обычно работают в пределах от -20 до 200oC, предпочтительно от 0 до 25oC.
Циклизацию обычно проводят при температурах от 50 до 200oC, предпочтительно от 160 до 180oC.
Получение соединений общей формулы (Ia) обычно осуществляют в среде одного из вышеупомянутых растворителей, предпочтительно диметилформамида, и в присутствии основания.
В качестве основания можно использовать все неорганические или органические основания. К ним предпочтительно принадлежат карбонаты щелочного металла, такие как, например, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов или амиды щелочных или щелочноземельных металлов, такие как, например, метилат натрия или калия, этилат натрия или калия, трет.-бутилат калия или амид калия, или же органические амины (триалкиламины с 1 - атомами углерода в каждой алкильной группе), такие как, например, триэтиламин или трибутиламин. Особенно предпочтительно используют трибутиламин.
Обычно основание используют в количестве 0,05 моль - 10 моль, предпочтительно 1 - 2 моль, в пересчете на 1 моль соединения формулы (III).
Реакцию обычно осуществляют при температурах от 0oC до 180oC, предпочтительно от 30 до 150oC.
Все операции обычно проводят при атмосферном далении. Однако также возможно работать при повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар).
Эпоксидирование проводят в среде одного из вышеупомянутых растворителей, предпочтительно сухого трихлорметана, в присутствии окислителя, такого как, например, м-хлорнадбензойная кислота или перекись водорода. Предпочтительно используют м-хлорнадбензойную кислоту.
Эпоксидирование обычно проводят при температурах от -20 до +50oC, предпочтительно от 0 до 30oC.
Гидрирование обычно проводят в среде одного из вышеприведенных спиртов, предпочтительно метанола.
В качестве катализатора обычно пригодны палладиевые соединения. Предпочтительно используют палладий на угле.
Катализатор используют в количестве 0,01 - 0,4 моль, предпочтительно 0,05 - 0,2 моль, в пересчете на моль соответствующего спирта.
Гидрирование обычно осуществляют при температурах от -20 до +50oC, предпочтительно от 0 до 30oC.
Гидрирование обычно проводят при атмосферном давлении. Однако можно также работать при повышенном или пониженном давлении (например, в пределах от 0,5 до 5 бар).
Разрыв эпоксида осуществляют известными приемами (см. Такано и др. Heterocycles 29 (1989), стр. 249), а также в среде одного из вышеупомянутых спиртов, предпочтительно метанола в присутствии этерата бортрифторида.
Свободные гидроксильные соединения подвергают взаимодействию с хлорангидридами алкилсульфокислоты в среде одного из вышеупомянутых растворителей в присутствии одного из оснований, предпочтительно вышеуказанных дихлорметана и триэтиламина, при температурах от -20 до +20oC, предпочтительно 0oC, и атмосферном давлении.
Введение азида осуществляют обычно путем взаимодействия соответствующих замещенных алкилсульфонилоксилом соединений с азидом натрия в среде одного из вышеупомянутых растворителей, предпочтительно диметилформамида, при температурах от 50 до 120oC, предпочтительно 100oC, и атмосферном давлении.
Кетоны получают из соответствующих гидроксильных соединений известными приемами (например, окислением по Сверну).
Чистые энантиомерные соединения получают известными приемами, например путем хроматографии рацемических соединений обшей формулы (I) на хиральных фазах.
Соединения обшей формулы (II) частично известны. Их можно получать за счет того, что соединения общей формулы (V)
Figure 00000017

где R10 и T имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с хлорангидридом 2-н-алкилоксибензойной кислоты формулы (VI)
Figure 00000018

где D и E имеют вышеуказанные значения, в среде инертного растворителя в присутствии основания.
В качестве растворителя пригодны вышеупомянутые растворители, причем предпочтительно используют дихлорметан.
В качестве оснований пригодны все циклические амины, такие как, например, пиперидин, пиридин, пиримидин, диметиламинопиридин или алкиламины с 1 - 4 атомами углерода, как, например, триэтиламин. Предпочтительно используют триэтиламин и пиридин.
Основание обычно используют в количестве от 0,5 моль до 2 моль, предпочтительно от 1 до 1,2 моль, в пересчете на 1 моль соединений общей формулы (V).
Температура реакции может колебаться в широких пределах. Обычно работают при температурах от -20 до +200oC, предпочтительно от 0 до 25oC.
Соединения общей формулы (V) известны (см., например, J. Heterocyclic. Chem. , 26 (5), 1989, стр. 1405 - 1413), а соединения общей формулы (VI) известны, например, из заявки N ЕР 0526004 Al.
Соединения обшей формулы (III) являются новыми и их можно получать вышеописанным образом.
Соединения общей формулы (IV) известны.
Соединения общей формулы (Ia) являются новыми и их можно получать описанным выше образом.
Предлагаемые соединения общей формулы (I) и (Ia) проявляют неожидаемый, ценный фармакологический спектр действия.
Они ингибируют одну или несколько метаболизирующих кГМП фосфодиэстераз. Это приводит к различному повышению уровня кГМП. Повышение уровня кГМП может привести к антитромботическому, расширяющему сосуды, антиаритмическому и/или противоспалительному действию. Избирательность также определяется содержанием изоэнзимов в ткани.
Кроме того, предлагаемые соединения усиливают действие веществ, таких как, например, выделенный из эндотелия фактор релаксации и предсердный натриуретический пептид, которые повышают уровень кГМП.
Поэтому их можно использовать в лекарственных средствах для лечения воспалительных заболеваний, таких как, например, астма, воспалительные дерматозы, повышенное кровяное давление, стабильная и нестабильная ангина, заболевания периферических и сердечных сосудов, аритмии, тромбоэмболические заболевания и ишемии, такие как, например, инфаркт миокарда, мозговой инсульт, транзисторные и ишемические атаки, стенокардия, нарушения периферического кровообращения, предотвращение рестонозов, например, после тромболизов чрескожной транслуминальной ангиопластики и шунтирования, чрескожной транслуминальной ангиопластики коронарных сосудов, а также септический шок и заболевания мочеполовой системы, такие как, например, гипертрофия предстательной железы, импотенция и недержание мочи.
Активность фосфордиэстераз
Стимулируемую кГМП фосфордиэстеразу II (далее "ФДЭ II"), ингибируемую кГМП фосфор дизестеразу III (далее "ФДЭ III") и специфичную относительно кАМП фосфордиэстеразу (далее "ФДЭ IV") выделяют из миокарда свиньи или крупного рогатого скота. Стимулируемую кальциевой солью калмодулина фосфордиэстеразу I (далее "ФДЭ I") выделяют из аорты или мозга свиньи. Специфичную относительно кГМП фосфордиэстеразу V (далее "ФДЭ V") получают из тонкого кишечника или аорты свиньи и/или из человеческих тромбоцитов. Очистку проводят путем анионообменной хроматографии на ионите марки MonoQ (зарегистрированный товарный знак шведской фирмы Pharmada) в основном по методу М. Хой и Майльс Д. Хауслей, Biochemical Pharmacology, том 40, стр. 193 - 202 (1990).
Определение активности энзимов осуществляют с применением смеси 100 мкл исследуемого соединения в 20 ммоль буфера Tris/HCl (значение pH 7,5), содержащей 5 ммоль хлорида магния, 0,1 мг/мл альбумина сыворотки крупного рогатого скота и 3НкАМП радиоактивностью 800 Бк или 3НкГМП радиоактивностью 800 Бк. Конечная концентрация соответствующих нуклеотидов составляет 10-6 моль/л. Реакцию начинают путем добавления энзима, количество которого выбирают так, что во время 30-минутной инкубации прореагируют около 50% субстрата. Для исследования стимулируемой кГМП ФДЭ II используют в качестве субстрата 3НкАМП и к исходной смеси добавляют 10-6 моль/л немеченого кГМП. Для исследования зависящей от кальциевой соли калмодулина ФДЭ I к реакционной смеси добавляют 1 мкмоль хлорида кальция и 0,1 мкмоль калмодулина. Реакцию прекращают путем добавления 100 мкл ацетонитрила, содержащего 1 ммоль кАМП и 1 ммоль АМП. По 100 мкл реакционной смеси разделяют высокопроизводительной жидкостной хроматографией и получаемые при этом продукты расщепления количественно определяют с помощью сцинтилляционного проточного счетчика. Измеряют концентрацию исследуемого соединения, при которой скорость реакции снижается на 50%. Результаты опыта сведены в таблице (см. в конце описания.
Вещества апплицировали в дозах 0,1 - 10 мг/кг или непосредственно в пещеристое тело, или интрадуоденально, ректально, орально, трансдермально или внутривенно.
Предлагаемая фармацевтическая композиция может представлять собой любой стандартный препарат, такой как, например, таблетки, драже, пилюли, гранулы, аэрозоли, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы, которые приготовляют с применением инертных нетоксичных фармацевтически пригодных носителей или растворителей. При этом терапевтически активное соединение должно содержаться в препаратах в эффективном количестве, как правило, в концентрации около 0,5 - 90% от веса всей смеси, т.е. в количествах, которые достаточны для обеспечения нижеуказанных дозировок.
Препараты можно приготовлять, например, путем смешивания активного вещества с растворителями и/или носителями, в случае необходимости с применением эмульгаторов и/или диспергаторов, причем, например, в случае применения воды в качестве разбавителя можно применять еще органические растворители в качестве вспомогательного растворителя.
Аппликацию препаратов осуществляют известными приемами, предпочтительно орально, парентерально, трансдермально, чрезъязычно или внутривенно.
Для достижения эффективных результатов при внутренней аппликации обычно оказалось целесообразным применение предлагаемого активного вещества в количестве примерно 0,001 - 10 мг/кг, предпочтительно 0,01 - 10 мг/кг веса.
Однако в случае необходимости может быть целесообразным отклонение от указанного количества, а именно в зависимости от вида и веса подлежащего лечению пациента, от способа дачи, от индивидуального поведения пациента относительно лекарственного средства, вида и степени болезни, вида препарата и дачи и момента или промежутков дачи средства. В некоторых случаях дача в количестве, меньшем указанного минимального количества, может быть достаточной, в то время как в других случаях необходима большая указанного максимального количества доза. В случае дачи больших количеств может быть целесообразным распределение общего количества по нескольким индивидуальным дозам в сутки.
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение исходных соединений.
Пример I
Сложный метиловый эфир 2-(2-н-пропоксибензамидо)-3-йод-бензойной кислоты
Figure 00000019

27,9 г (0,1 моль) сложного метилового эфира 2-амино-3-йод-бензойной кислоты и 15,4 мл (0,11 моль) триэтиламина растворяют в 170 мл абсолютного хлористого метилена. При температуре 0oC прикалывают раствор 20 г (0,1 моль) хлорангидрида 1-н-пропоксибензойной кислоты в 80 мл абсолютного хлористого метилена. Перемешивают при температуре 20oC в течение ночи, отфильтровывают осадок и последовательно экстрагируют 100 мл 1 н. соляной кислоты, 100 мл 1 н. гидроокиси натрия и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме и остаток очищают путем хроматографии на силикагеле (в качестве элюента используют смесь толуола и сложного этилового эфира в соотношении 95:5).
Выход: 36 г (81,4 % от теории).
Значение Rf: 0,25 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 10:1).
Пример II
Сложный метиловый эфир 2-(2-н-пропоксибензамидо)-3-бром- бензойной кислоты
Figure 00000020

Аналогично примеру I получают вышеуказанное соединение исходя из сложного метилового эфира 2-амино-3-бром-бензойной кислоты.
Выход: 60,4%.
Значение Rf: 0,19 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1).
Пример III
2-(2-н-пропоксифенил)-8-йод-хиназолин-4-(3H)-он
Figure 00000021

19,4 г (44,17 ммоль) соединения примера I в 216 мл формамида перемешивают при температуре 180oC в течение 10 часов. После охлаждения добавляют 500 мл воды и экстрагируют 4 раза, каждый раз 300 мл хлористого метилена. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, растворитель упаривают в вакууме и остаток смешивают со смесью 100 мл диэтилового эфира и 50 мл петролейного эфира. Продукт отсасывают (17,8 г) и перекристаллизовывают из 250 мл абсолютного этанола.
Выход: 14,56 г (81,2 % от теории).
Точка плавления: 174oC.
Пример IV
2-(2-н-пропоксифенил)-8-бром-хиназолин-4-(3H)-он
Figure 00000022

Аналогично примеру III получают вышеуказанное соединение исходя из соединения примера II.
Выход: 60%.
Значение Rf: 0,7 (смесь толуола и сложного метилового эфира уксусной кислоты в соотношении 10:1).
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение целевых продуктов формулы (I).
Пример 1
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(1-гептен-1-ил)-хианазолин-4(3H)-он
Figure 00000023

5 г (12,31 ммоль) соединения примера III, 3,7 мл (15,4 ммоль) трибутиламина, 6,6 мл (46,2 ммоль) 1-гептена, 375 мг (1,23 ммоль) три-о-толилфосфина и 138 мг (0,6 ммоль) ацетата палладия-II перемешивают в 50 мл сухого диметилформамида при температуре 100oC в течение 2,5 часа. Охлаждают до комнатной температуры и после добавления 50 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты промывают три раза, каждый раз 50 мл воды. После высушивания над сульфатом магния органическую фазу упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 95:5. Содержащие продукт фракции объединяют и растворитель упаривают в вакууме. Получаемый маслянистый остаток выкристаллизовывают путем растирания вместе с 35 мл петролейного эфира.
Выход: 2,2 г (47,5%).
Точка плавления: 94oC.
Пример 2
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(3-фенил-1-пропен-1-ил)-хиназолин- 4(3H)-он
Figure 00000024

Аналогично примеру 1 получают вышеуказанное соединение исходя из соединения примера III и 3-фенил-1-пропена.
Выход: 63,9%.
Точка плавления: 123 - 126oC (из диэтилового эфира).
Пример 3
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(4-фенил-1-бутен- 1-ил)- хиназолин-4(3H)-он
Figure 00000025

Аналогично примеру 2 получают вышеуказанное соединение исходя из соединения примера III и 4-фенил-1-бутена.
Выход: 49,9%.
Значение Rf: 0,27 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 10:1).
Примеры 4 и 5
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(5-фенил-2-пентен-2-ил)-хиназолин- 4(3H)-он и
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(5-фенил-3-пентен-3-ил)-хиназолин- 4(3H)-он
Figure 00000026

Figure 00000027

Аналогично примеру 1 получают вышеуказанное соединение исходя из соединения примера III и 5-фенил-пентена-2.
Выход: 64,6 %.
Смесь обоих изомеров, которые гидрируют без разделения (см. пример 8).
Пример 6
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(1-гептил)-хиназолин-4(3H)-он,
Figure 00000028

20 мг 10%-го палладия на угле предварительно гидрируют в среде 2 мл абсолютного метанола в течение 20 минут. Затем добавляют 200 мг (0,53 ммоль) соединения примера 1 в смеси 2 мл абсолютного метанола и 0,8 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и гидрируют при температуре 20oC в течение 1 часа. Катализатор отфильтровывают, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток анализуют тонкослойной хроматографией и кристаллизуют в высоком вакууме. Выход: 180 мг (89,6% от теории). Точка плавления: 73oC.
Пример 7
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(3-фенил-1-пропил)-хиназолин-4(3H)-он
Figure 00000029

Аналогично примеру 6 получают вышеуказанное соединение исходя из соединения примера 2.
Выход: 79,7%.
Точка плавления: 89oC.
Пример 8
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(4-фенил-1-бутил)-хиназолин-4(3H)-он
Figure 00000030

Аналогично примеру 6 получают вышеуказанное соединение исходя из соединения примера 3.
Выход: 86,2 %.
Точка плавления: 82oC.
Примеры 9 и 10
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(5-фенил-2-пентил)-хиназолин-4(3H)-он и 2-(2-пропоксифенил)-8-(5-фенил-3-пентил)-хиназолин-4(3H)-он
Figure 00000031

Figure 00000032

Аналогично примеру 6 получают вышеприведенные соединения исходя из смеси изомеров примера 4. Разделение проводят путем работающей под средним давлением хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 20:5.
Выход соединения примера 9: 9%.
Выход соединения примера 10: 7,8%.
Значение Rf соединения примера 9: 0,49 (смесь хлористого метилена и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 10 : 1).
Значение Rf соединения примера 10: 0,51 (смесь хлористого метилена и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 10 : 1).
Пример 11
2-(2-н-пропоксифенил)-8-{1,2-эпокси-1-гептил)-хиназолин-4(3H)-он
Figure 00000033

1,5 г (3,98 ммоль) соединения примера 1 растворяют при температуре 0oC в 40 мл сухого хлороформа. Затем добавляют 0,98 г (3,98 ммоль) 70 %-ной м-хлорпербензойной кислоты. Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры, после чего перемешивают еще в течение 3 часов. Промывают три раза, каждый раз 30 мл 10 %-ного раствора бисульфита натрия и затем еще два раза, каждый раз 30 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток (1,6 г) хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 95:5.
Выход: 1,06 г (67,8%).
Точка плавления: 78oC.
Пример 12
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(З-фенил-1,2-эпокси-1-пропил)- хиназолин-4(3H)-он
Figure 00000034

Аналогично примеру 11 получают вышеуказанное соединение исходя из соединения примера 2.
Выход: 47%.
Значение Rf: 0,27 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 10:1).
Пример 13
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(4-фенил-1,2-эпокси-1-бутил)-хиназолин-4(3H)-он
Figure 00000035

Аналогично примеру 11 получают вышеуказанное соединение исходя из соединения примера 3.
Выход: 61,4%.
Значение Rf: 0,29 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1).
Пример 14
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(1-метокси-2-окси-1-гептил)-хиназолин-4(3H)-он
Figure 00000036

К раствору 0,2 г (0,51 ммоль) соединения примера 11 в 6 мл метанола прикапывают при температуре 0oC 0,1 мл (0,76 ммоль) этерата бортрифторида. Через 20 минут добавляют при температуре 0oC 75 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и реакционную смесь экстрагируют три раза, каждый раз 50 мл воды. Органическую фазу хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1.
Выход: 160 мг (73,9% от теории).
Значение Rf: 0,19 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1).
Пример 15
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(3-фенил-1-метокси-2-окси-1-пропил)- хиназолин-4(3H)-он
Figure 00000037

Аналогично примеру 14 получают вышеуказанное соединение исходя из соединения примера 12.
Выход: 32,5%.
Значение Rf: 0,20 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1).
Пример 16
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(4-фенил-1-метокси-2-окси-1-бутил)- хиназолин-4(3H)-он
Figure 00000038

Аналогично примеру 14 получают вышеуказанное соединение исходя из соединения примера 10.
Выход: 74,4%.
Значение Rf: 0,17 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1).
Пример 17
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(3-окси-2-октил)-хиназолин-4(3H)-он
Figure 00000039

К суспензии 0,14 г (1,53 ммоль) цианида меди-I в 3 мл абсолютного диэтилового эфира прикапывают при температуре -78oC 1,9 мл (3,06 ммоль) 1,6-молярного раствора метиллития в диэтиловом эфире. Через час при температуре -78oC нагревают до температуры -45oC и прикапывают 200 мг (0,51 ммоль) соединения примера 11 в 2 мл абсолютного диэтилового эфира. Перемешивают в течение 1 часа при температуре 0oC и затем при температуре 20oC до окончания реакции (контроль путем тонкослойной хроматографии примерно через час). После добавления 50 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты промывают три раза, каждый раз 30 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме на ротационном испарителе. Остаток хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 7:1.
Выход: 80 мг (38,4%).
Значение Rf: 0,22 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1).
Пример 18
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(4-фенил-3-окси-2-бутил)-хиназолин- 4(3H)-он
Figure 00000040

Аналогично примеру 14 получают вышеуказанное соединение исходя из соединения примера 9.
Выход: 38,5%.
Значение Rf: 0,21 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1).
Пример 19
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(5-фенил-3-окси-2-пентил)-хиназолин- 4(3H)-он
Figure 00000041

Аналогично примеру 17 получают вышеуказанное соединение примера исходя из соединения примера 13.
Выход: 51,4%.
Смесь диастереомеров со значениями Rf: 0,18 и 0,24 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1).
Пример 20
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(4-окси-3-нонил)-хиназолин-4(3H)-он
Figure 00000042

1,02 мл 3 М раствора (3,05 ммоль) бромида этилмагния в диэтиловом эфире прикапывают при температуре -20oC к раствору 240 мг (0,61 ммоль) соединения примера 11 и перемешивают при температуре -20oC в течение 45 минут и затем при комнатной температуре в течение 20 минут. Путем добавления 4 мл абсолютного тетрагидрофурана растворяют маслянистый осадок и еще раз добавляют 1,02 мл 3 М раствора бромида этилмагния для завершения реакции. Через 15 минут добавляют при температуре 20oC 75 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и встряхивают три раза, каждый раз 50 мл воды. После высушивания органической фазы над сульфатом натрия растворитель упаривают в вакууме на ротационном испарителе и остаток хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 10:1.
Выход: 40 мг (15,5%).
Значение Rf: 0,24 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5 : 1).
Пример 21
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(3-метансульфонилокси-2-октил)хиназолин-4(3H)-он
Figure 00000043

740 мг (1,81 ммоль) соединения примера 17 и 0,3 мл (2,17 ммоль) триэтиламина в 18 мл абсолютного хлористого метилена смешивают при температуре 0oC с 0,17 мл (2,17 ммоль) хлорангидрида метансульфокислоты. Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры и дополнительно перемешивают в течение 30 минут. Затем встряхивают два раза, каждый раз 1 н. гидроокисью натрия, и затем еще два раза, каждый раз 30 мл 1 н. соляной кислоты, органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют в вакууме путем упаривания на ротационном испарителе. Твердый остаток перешивают со смесью 30 мл сложного диэтилового эфира уксусной кислоты и 30 мл петролейного эфира и отфильтровывают продукт.
Выход: 650 мг (73,8% от теории).
Точка плавления: 195oC.
Пример 22
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(3-азидо-2-октил)-хиназолин-4(3H)-он
Figure 00000044

50 мг (0,103 ммоль) соединения примера 18 и 13,4 мл (0,206 ммоль) азида натрия перемешивают в 2 мл абсолютного диметилформамида при температуре 40oC в течение ночи. Затем добавляют 5 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и встряхивают три раза, каждый раз 50 мл воды. После высушивания органической фазы над сульфатом натрия растворитель удаляют в вакууме путем упаривания на ротационном испарителе и остаток очищают путем флэш-хроматографии на силикагеле (в качестве элюента используют смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1).
Выход: 31 мг (67% от теории).
Значение Rf: 0,59 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1).
Пример 23
2-(2-н-пропоксифенил)-8-(1-метокси-2-оксо-1-гептил)-хиназолин-4(3H)-он
Figure 00000045

К 0,21 мл (2,46 ммоль) оксалилхлорида в 13 мл абсолютного хлористого метилена прикапывают при температуре -70oC 0,38 мл (5,41 ммоль) абсолютного диметилсульфоксида в 4 мл абсолютного хлористого метилена. Через 30 минут прикапывают 870 мг (2,05 моль) соединения примера 14 в 6 мл абсолютного хлористого метилена, а через дальнейшие 30 минут прикапывают 1,42 мл (10,24 ммоль) триэтиламина. Затем реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры и через 10 минут смешивают с 100 мл воды. Водную фазу экстрагируют три раза, каждый раз 50 мл хлористого метилена, объединенные фазы хлористого метилена сушат над сульфатом магния и упаривают на ротационном испарителе. Остаток растворяют в 10 мл этанола и после добавления 3 мл 1 н. соляной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Этанол упаривают в вакууме, остаток смешивают с 30 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и промывают два раза водой. После высушивания над сульфатом магния упаривают в вакууме на ротационном испарителе и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 98:2.
Выход: 510 мг (58,9% от теории).
Значение Rf: 0,26 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1).
Пример 24
2-(2-н-пропокси-5-морфолиносульфонилфенил)-8-(1-гептен-1-ил)- хиназолин-4(3H)-он
Figure 00000046

Аналогично примеру 1 получают вышеуказанное соединение исходя из 2-(2-н-пропокси-5-морфолинсульфонилфенил)-8-бром- хиназолин-4(3H)-она и 1-гептена.
Выход: 53,2%.
Точка плавления: 112oC (из диэтилового эфира).
Пример 25
2-(2-н-пропокси-5-морфолиносульфонилфенил)-8-(1,2-эпокси-1- гептил)-хиназолин-4(3H)-он
Figure 00000047

Аналогично примеру 11 получают вышеуказанное соединение исходя из соединения примера 24.
Выход: 90,7%.
Точка плавления: 96oC.
Пример 26
2-(2-н-пропокси-5-морфолиносульфонилфенил)-8-(1-метокси-2- окси- 1-гептил)- хиназолин-4(3H)-он
Figure 00000048

Аналогично примеру 14 получают вышеуказанное соединение исходя из соединения примера 25.
Выход: 20,3%.
Значение Rf: 0,42 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 2:1).
Примеры 27 и 28
2-(2-н-пропокси-5-морфолиносульфонилфенил)-8-(5-фенил-2- пентен-2-ил)- хиназолин-4(3H)-он и 2-(2-н-пропокси-5-морфолиносульфонилфенил)-8-(5-фенил-3-пентен-3-ил)- хиназолин-4(3H)-он
Figure 00000049

Figure 00000050

Аналогично примеру 1 получают вышеуказанные соединения исходя из 2-(2-н-пропокси-5-морфолиносульфонилфенил)-8-бром- хиназолин-4(3H)-она и 5-фенил-2-пентена.
Выход: 39%.
Смесь обоих изомеров, которые гидрируют без разделения.
Примеры 29 и 30
2-(2-н-пропокси-5-морфолиносульфонилфенил)-8-(5-фенил-1- пентил)-хиназолин-4(3H)-он и 2-(2-н-пропокси- 5-морфолиносульфонилфенил)-8-(5-фенил-3-пентил)-хиназолин-4(3H)-он
Figure 00000051

Figure 00000052

Аналогично примеру 6 получают вышеуказанные соединения исходя из смеси изомеров примера 27. Разделение проводят путем работающей под средним давлением хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 2 : 1. Выход соединения примера 29: 36,3%. Значение Rf: 0,44 (смесь хлористого метилена и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 4 : 1). Выход соединения примера 30: 18,4%. Значение Rf: 0,49 (смесь хлористого метилена и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 4 : 1).

Claims (4)

1. Производные 2,8-дизамещенного хиназолинона общей формулы I
Figure 00000053

где А - оксиранил, незамещенный или замещенный линейным или разветвленным алкилом с 1 - 8 атомами углерода, незамещенным или замещенным фенилом, или радикал формулы
Figure 00000054

Figure 00000055

где R1 - водород или линейный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
R2 - линейный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом;
R3 - линейный или разветвленный алкил с 1 - 5 атомами углерода или группа формулы -OR6, где R6 означает линейный или разветвленный алкил с 1 - 5 атомами углерода;
R4 - линейный или разветвленный алкил с 2 - 10 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом;
L - радикал формул -СО-, -СН(ОН), -СН2, -СН(N3) или -СН(OSO2R7), где R7 означает линейный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R5 - линейный или разветвленный алкил с 3 - 8 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, бензил или 2-фенилэтил;
D - водород или группа формулы -SO2-NR8R9, где R8 и R9 вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо;
Е - линейный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, или их соли.
2. Производные 2,8-дизамещенного хиназолинона общей формулы I по п.1, где А - оксиранил, незамещенный или замещенный линейным или разветвленным алкилом с 1 - 7 атомами углерода, незамещенным или замещенным фенилом, или радикал формулы
Figure 00000056

Figure 00000057

где R1 - водород или линейный или разветвленный алкил с 1 - 5 атомами углерода;
R2 - линейный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом;
R3 - линейный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода или группа формулы -OR6, где R6 означает линейный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R4 - линейный или разветвленный алкил с 2 - 8 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом;
L - радикал формулы -СО-, -СН(ОН), -СН2, -СН(N3) или -СН(OSO2R7), где R7 означает линейный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода;
R5 - линейный или разветвленный алкил с 3 - 7 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, или бензил или 2-фенилэтил;
D - водород или группа формулы -SO2-NR8R9, где R8 и R9 вместе с атомом азота означают морфолиновое кольцо;
Е - линейный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, или их соли.
3. Производные 2,8-дизамещенного хиназолинона общей формулы I по п.1, где А - оксиранил, незамещенный или замещенный линейным или разветвленным алкилом с 1 - 6 атомами углерода, незамещенным или замещенным фенилом, или радикал формулы
Figure 00000058

Figure 00000059

где R1 - водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода,
R2 - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом;
R3 - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода или группа формулы -OR6, где R6 означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода;
R4 - линейный или разветвленный алкил с 2 - 7 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом;
L - радикал формул -СО-, -СН(ОН), -СН2, -СН(N3) или -СН(OSO2R7), где R7 означает линейный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода;
R5 - линейный или разветвленный алкил с 3 - 6 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, бензил или 2-фенилэтил;
D - водород или группа формулы -SO2-NR8R9, где R8 и R9 вместе с атомом азота означают морфолиновое кольцо;
Е - линейный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода или их соли.
4. Фармацевтическая композиция с воздействующей на уровень кГМП и кАМП активностью, содержащая активное вещество на основе производных хиназолинона и, по меньшей мере, один инертный нетоксичный фармацевтически пригодный носитель, отличающаяся тем, что она в качестве производных хиназолинона содержит соединение общей формулы I
Figure 00000060

где А - оксиранил, незамещенный или замещенный линейным или разветвленным алкилом с 1 - 8 атомами углерода, незамещенным или замещенным фенилом, или радикал формулы
Figure 00000061

Figure 00000062

где R1 - водород или линейный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
R2 - линейный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом;
R3 - линейный или разветвленный алкил с 1 - 5 атомами углерода или группа формулы -OR6, где R6 означает линейный или разветвленный алкил с 1 - 5 атомами углерода;
R4 - линейный или разветвленный алкил с 2 - 10 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом;
L - радикал формул -СО- -СН(ОН), -СН2, -СН(N3) или -СН(OSO2R7), где R7 означает линейный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R5 - линейный или разветвленный алкил с 3 - 8 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, бензил или 2-фенилэтил;
D - водород или группа формулы -SO2-NR8R9, где R8 и R9 вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо;
Е - линейный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, или его соль в эффективном количестве.
RU96100854/04A 1995-01-19 1996-01-18 Производные 2,8-дизамещенного хиназолинона или их соли, фармацевтическая композиция с воздействующей на уровень кгмп и камп активностью на их основе RU2158733C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19501481A DE19501481A1 (de) 1995-01-19 1995-01-19 2,8-Disubstituierte Chinazolinone
DE19501481.2 1995-01-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96100854A RU96100854A (ru) 1998-03-27
RU2158733C2 true RU2158733C2 (ru) 2000-11-10

Family

ID=7751829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96100854/04A RU2158733C2 (ru) 1995-01-19 1996-01-18 Производные 2,8-дизамещенного хиназолинона или их соли, фармацевтическая композиция с воздействующей на уровень кгмп и камп активностью на их основе

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5721238A (ru)
EP (1) EP0722937A1 (ru)
JP (1) JPH08253457A (ru)
KR (1) KR960029325A (ru)
CN (1) CN1134417A (ru)
AR (1) AR006738A1 (ru)
AU (1) AU704102B2 (ru)
BG (1) BG100293A (ru)
BR (1) BR9600148A (ru)
CA (1) CA2167345A1 (ru)
CO (1) CO4700522A1 (ru)
CZ (1) CZ16796A3 (ru)
DE (1) DE19501481A1 (ru)
EE (1) EE9600019A (ru)
FI (1) FI960227A (ru)
HR (1) HRP960004A2 (ru)
HU (1) HUP9600114A3 (ru)
IL (1) IL116770A (ru)
IN (1) IN184956B (ru)
MA (1) MA23780A1 (ru)
NO (1) NO307513B1 (ru)
NZ (1) NZ280831A (ru)
PE (1) PE66696A1 (ru)
PL (1) PL312352A1 (ru)
RO (1) RO117451B1 (ru)
RU (1) RU2158733C2 (ru)
SG (1) SG34377A1 (ru)
SK (1) SK7796A3 (ru)
SV (1) SV1996000005A (ru)
TR (1) TR199600029A2 (ru)
YU (1) YU1496A (ru)
ZA (1) ZA96397B (ru)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2238283C (en) 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
US20020025969A1 (en) * 1997-07-09 2002-02-28 Wolf-Georg Forssmann Use of phosphordiesterase inhibitors in the treatment of prostatic diseases
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6187790B1 (en) 1999-03-04 2001-02-13 Neal R. Cutler Use of cilostazol for treatment of sexual dysfunction
US6132757A (en) * 1998-05-01 2000-10-17 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
US6132753A (en) * 1998-05-01 2000-10-17 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
US6426084B1 (en) 2000-06-19 2002-07-30 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
US6194433B1 (en) * 1998-10-05 2001-02-27 Neal R. Cutler Sexual dysfunction in females
US6110489A (en) * 1998-05-01 2000-08-29 Cutler; Neal R. Use of quinolines and quinolones to treat male erectile dysfunction
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6303135B1 (en) 1999-07-08 2001-10-16 Neal R. Cutler Use of quinolines and quinolones to treat male erectile dysfunction
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
MXPA03001958A (es) * 2000-09-06 2003-06-24 Tanabe Seiyaku Co Preparaciones para administrar oral.
US6562838B2 (en) 2001-01-26 2003-05-13 R. T. Alamo Ventures I, L.L.C. Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers
ATE472319T1 (de) 2001-02-15 2010-07-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tabletten, die in der mundhöhle schnell zerfallen
RS44004A (en) * 2001-11-30 2006-10-27 Pfizer Products Inc. Processes for the preparation of substituted bicyclid derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
ATE360015T1 (de) 2002-07-31 2007-05-15 Critical Outcome Technologies Protein tyrosin kinase inhibitoren
WO2004033446A1 (en) 2002-10-09 2004-04-22 Danter Wayne R Protein tyrosine kinase inhibitors
CN100558738C (zh) 2002-12-27 2009-11-11 泰博特克公司 酶的荧光底物及其制备方法
CN100506802C (zh) * 2004-06-04 2009-07-01 中国科学院上海药物研究所 一类甲酰肽样受体-1调节剂、其制备方法和用途
CA2663436A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
JP5571387B2 (ja) 2007-01-11 2014-08-13 クリティカル・アウトカム・テクノロジーズ・インコーポレイテッド 癌の治療のための化合物および方法
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8034782B2 (en) 2008-07-16 2011-10-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CN101429166B (zh) * 2007-11-07 2013-08-21 上海特化医药科技有限公司 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途
WO2009079797A1 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
CA2930674A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010006438A1 (en) 2008-07-17 2010-01-21 Critical Outcome Technologies Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
US20100221329A1 (en) 2008-12-03 2010-09-02 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
CA2999435A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
JP6393037B2 (ja) 2010-09-15 2018-09-19 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃアゴニストの製剤および使用方法
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3097088A4 (en) * 2014-01-23 2017-10-04 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Icariin derivatives
MX2016014384A (es) 2014-06-23 2017-01-20 Celgene Corp Apremilast para el tratamiento de una enfermedad del higado o una anormalidad en la funcion del higado.
CN110590769B (zh) * 2019-06-13 2021-09-24 中山大学 一对喹唑啉酮生物碱对映体及其制备方法和应用
WO2024026424A1 (en) * 2022-07-27 2024-02-01 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazolinone derivatives as and related uses

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3169129A (en) * 1963-05-10 1965-02-09 American Cyanamid Co 2-ortho-hydroxy-phenyl-4-(3h)-quinazolinones
US4431440A (en) * 1981-02-20 1984-02-14 American Cyanamid Company Method to alter or control the development and/or the life cycle of various plant species
GB9126260D0 (en) * 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5294612A (en) * 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ZA96397B (en) 1996-08-28
CA2167345A1 (en) 1996-07-20
CO4700522A1 (es) 1998-12-29
BG100293A (en) 1996-07-31
RO117451B1 (ro) 2002-03-29
FI960227A (fi) 1996-07-20
HU9600114D0 (en) 1996-03-28
IN184956B (ru) 2000-10-07
NO307513B1 (no) 2000-04-17
US5721238A (en) 1998-02-24
FI960227A0 (fi) 1996-01-17
CN1134417A (zh) 1996-10-30
SK7796A3 (en) 1996-08-07
MA23780A1 (fr) 1996-10-01
IL116770A (en) 2000-08-31
JPH08253457A (ja) 1996-10-01
PL312352A1 (en) 1996-07-22
DE19501481A1 (de) 1996-07-25
SV1996000005A (es) 1997-03-11
SG34377A1 (en) 1996-12-06
PE66696A1 (es) 1997-03-09
YU1496A (sh) 1998-09-18
EE9600019A (et) 1996-08-15
AR006738A1 (es) 1999-09-29
NO960222D0 (no) 1996-01-18
AU704102B2 (en) 1999-04-15
IL116770A0 (en) 1996-05-14
BR9600148A (pt) 1998-01-06
NZ280831A (en) 1996-10-28
HUP9600114A3 (en) 2000-03-28
TR199600029A2 (tr) 1996-08-21
AU4098096A (en) 1996-07-25
CZ16796A3 (en) 1996-08-14
HUP9600114A2 (en) 1996-12-30
KR960029325A (ko) 1996-08-17
HRP960004A2 (en) 1998-02-28
NO960222L (no) 1996-07-22
EP0722937A1 (de) 1996-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2158733C2 (ru) Производные 2,8-дизамещенного хиназолинона или их соли, фармацевтическая композиция с воздействующей на уровень кгмп и камп активностью на их основе
JP7085566B2 (ja) アポトーシス誘発剤
US5248807A (en) Triterpene derivatives
EP0283390B1 (fr) Dérivés du thiazole actifs sur le système cholinergique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
JPS62201882A (ja) イソフラボン誘導体
JP3188715B2 (ja) 一酸化窒素シンターゼの阻害物質としてのヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−ヘテロアゼピン誘導体
BG100292A (bg) 2,9-дизаместени пурин-6-они
KR20090106633A (ko) ＰＤＥ5 억제제로서 유용한 6-벤질-2,3,4,7-테트라히드로-인돌로[2,3-ｃ]퀴놀린 화합물
SI9111318A (en) Acetamide derivatives
SK6012002A3 (en) Imidazole derivative as phosphodiesterase vii inhibitor, use thereof and pharmaceutical composition containing the same
CS242892B2 (en) Method of 1,4:3,6-dianhydrohexitol's derivatives production
US4950670A (en) 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy
EP3841101B1 (en) Method for preparing 2-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-[1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-8-(1h-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridine
KR100300566B1 (ko) 피리미디논유도체와그의제조방법및용도
US5821261A (en) Substituted saturated aza heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase
US5405848A (en) Substituted thiazolylaminotetrahydropyridopyrimidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
FR2601011A1 (fr) Nouveaux derives tricycliques agonistes des recepteurs cholinergiques et medicaments en contenant
DE69201184T2 (de) 5- Piperazinylalkyl-1,5-Benzothiazepinone verwendbar als Calciumantagonisten.
DE69813886T2 (de) Naphthalin derivate
JPH07100688B2 (ja) 環状アミン誘導体
EP0313288A1 (en) Imidazole derivatives, process for their preparation and their use as alpha 2-adreno-receptor antagonists
EP1436293B1 (en) Polycyclic compounds having anti-tumor activity
EP0323325B1 (fr) Dérivés tricycliques agonistes des récepteurs cholinergiques, procédé pour leur préparation et médicaments en contenant
WO2019144811A1 (zh) 四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途
CS254349B2 (en) Method of new substituted isoxazole derivatives production