JP2006501277A - 新規なスピロ縮合キナゾリノンおよびそれらのホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用 - Google Patents
新規なスピロ縮合キナゾリノンおよびそれらのホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006501277A JP2006501277A JP2004537412A JP2004537412A JP2006501277A JP 2006501277 A JP2006501277 A JP 2006501277A JP 2004537412 A JP2004537412 A JP 2004537412A JP 2004537412 A JP2004537412 A JP 2004537412A JP 2006501277 A JP2006501277 A JP 2006501277A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- substituted
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 title abstract description 3
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 3
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229940123304 Phosphodiesterase 7 inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- 239000002606 phosphodiesterase VII inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- -1 8′-Fluoro-5 ′-{[1- (1H-pyrazol-3-ylmethyl) azetidin-3-yl] oxy} 1′H-spiro [cyclohexane-1,4′-quinazoline] Chemical compound 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- BIQDLXRMNLJNOR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(8-chloro-2-oxospiro[1,3-dihydroquinazoline-4,1'-cyclohexane]-5-yl)oxyethylamino]acetamide Chemical compound C1=2C(OCCNCC(=O)N)=CC=C(Cl)C=2NC(=O)NC21CCCCC2 BIQDLXRMNLJNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BNHDUQCRMVNFFB-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-5-(3-methylsulfinylpropoxy)spiro[1,3-dihydroquinazoline-4,1'-cyclohexane]-2-one Chemical compound C1=2C(OCCCS(=O)C)=CC=C(F)C=2NC(=O)NC21CCCCC2 BNHDUQCRMVNFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NFQMWKNAADJCSF-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-5-(methylsulfinylmethoxy)spiro[1,3-dihydroquinazoline-4,1'-cyclohexane]-2-one Chemical compound C1=2C(OCS(=O)C)=CC=C(F)C=2NC(=O)NC21CCCCC2 NFQMWKNAADJCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 3
- IMZMUNGROJZNFZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(8-chloro-2-oxospiro[1,3-dihydroquinazoline-4,1'-cyclohexane]-5-yl)oxyethylamino]ethyl]acetamide Chemical compound C1=2C(OCCNCCNC(=O)C)=CC=C(Cl)C=2NC(=O)NC21CCCCC2 IMZMUNGROJZNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KOCFXLAHAIRSES-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-(methylsulfinylmethoxy)spiro[1,3-dihydroquinazoline-4,1'-cyclohexane]-2-one Chemical compound C1=2C(OCS(=O)C)=CC=C(Cl)C=2NC(=O)NC21CCCCC2 KOCFXLAHAIRSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 claims 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 claims 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 101100407335 Dictyostelium discoideum pde7 gene Proteins 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 5
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 101001117089 Drosophila melanogaster Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1 Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N chloro(methylsulfanyl)methane Chemical compound CSCCl JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- LFEARJGNVPGNHR-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-5-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=C(F)C(NC(N)=O)=C1 LFEARJGNVPGNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFAXMVDRHMXZSH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-5-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=C(Br)C=C(F)C=C1Br VFAXMVDRHMXZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUTKJXMYXZFXPQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(F)C(N)=C1 RUTKJXMYXZFXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TXQJGYIRDJIMTR-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-5-hydroxyspiro[1,3-dihydroquinazoline-4,1'-cyclohexane]-2-one Chemical compound C1=2C(O)=CC=C(F)C=2NC(=O)NC21CCCCC2 TXQJGYIRDJIMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWFXQLHPWDHPJC-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-5-methoxyspiro[1,3-dihydroquinazoline-4,1'-cyclohexane]-2-one Chemical compound C1=2C(OC)=CC=C(F)C=2NC(=O)NC21CCCCC2 IWFXQLHPWDHPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 2
- 101001072031 Drosophila melanogaster Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11 Proteins 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 2
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 2
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- CTOWDODPISMMHP-UHFFFAOYSA-N (1-benzhydrylazetidin-3-yl)methanesulfonic acid Chemical compound C1C(CS(=O)(=O)O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CTOWDODPISMMHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 0 *c(cc*(O*)c1C2(CCCC2)N2)c1NC2=O Chemical compound *c(cc*(O*)c1C2(CCCC2)N2)c1NC2=O 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQHCXPYROOINY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-5-fluoro-2-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=C(Br)C=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1Br UIQHCXPYROOINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJRYDZAYWWFTQA-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylpropyl methanesulfonate Chemical compound CSCCCOS(C)(=O)=O JJRYDZAYWWFTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZUGFKJYCPYHHV-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiopropanol Chemical compound CSCCCO CZUGFKJYCPYHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDXOWGHKHWOBRS-UHFFFAOYSA-N 5-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)oxy-8-fluorospiro[1,3-dihydroquinazoline-4,1'-cyclohexane]-2-one Chemical compound N1C(=O)NC2(CCCCC2)C2=C1C(F)=CC=C2OC(C1)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YDXOWGHKHWOBRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDAHPSEPHPURV-UHFFFAOYSA-N 5-(azetidin-3-yloxy)-8-fluorospiro[1,3-dihydroquinazoline-4,1'-cyclohexane]-2-one Chemical compound N1C(=O)NC2(CCCCC2)C2=C1C(F)=CC=C2OC1CNC1 DYDAHPSEPHPURV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLNTXHRSEYACAS-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-(2-iodoethoxy)spiro[1,3-dihydroquinazoline-4,1'-cyclohexane]-2-one Chemical compound ClC1=CC=C(OCCI)C2=C1NC(=O)NC21CCCCC1 FLNTXHRSEYACAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEBPGFXFMDSKU-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-(methylsulfanylmethoxy)spiro[1,3-dihydroquinazoline-4,1'-cyclohexane]-2-one Chemical compound C1=2C(OCSC)=CC=C(Cl)C=2NC(=O)NC21CCCCC2 YLEBPGFXFMDSKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAINEJCCYVGBGR-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-5-(3-methylsulfanylpropoxy)spiro[1,3-dihydroquinazoline-4,1'-cyclohexane]-2-one Chemical compound C1=2C(OCCCSC)=CC=C(F)C=2NC(=O)NC21CCCCC2 OAINEJCCYVGBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYOJKBMTWEDQM-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-5-(methylsulfanylmethoxy)spiro[1,3-dihydroquinazoline-4,1'-cyclohexane]-2-one Chemical compound C1=2C(OCSC)=CC=C(F)C=2NC(=O)NC21CCCCC2 IZYOJKBMTWEDQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- FXHYIAQFSULBKW-UHFFFAOYSA-N C1CCC2(CC1)C3=C(C=CC(=C3NC=N2)Cl)O Chemical compound C1CCC2(CC1)C3=C(C=CC(=C3NC=N2)Cl)O FXHYIAQFSULBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVMHRDVVPBKHEK-UHFFFAOYSA-N C1CCC2(CC1)C3=C(C=CC(=C3NC=N2)Cl)OCCO Chemical compound C1CCC2(CC1)C3=C(C=CC(=C3NC=N2)Cl)OCCO MVMHRDVVPBKHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100243082 Caenorhabditis elegans pde-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024317 Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1C Human genes 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100036367 Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11A Human genes 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101001117094 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1C Proteins 0.000 description 1
- 101001072029 Homo sapiens Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11A Proteins 0.000 description 1
- 101001117266 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 7B Proteins 0.000 description 1
- 101001098818 Homo sapiens cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 102100024232 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 7B Human genes 0.000 description 1
- 102100037093 cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A Human genes 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000002379 progesterone receptor modulator Substances 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940095745 sex hormone and modulator of the genital system progesterone receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- ZGVAHJCPAGIFMR-UHFFFAOYSA-N spiro[1,3-dihydroquinazoline-4,1'-cyclohexane]-2-one Chemical compound N1C(=O)NC2=CC=CC=C2C21CCCCC2 ZGVAHJCPAGIFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/80—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Abstract
Description
Xは、−(CR4R5)a−NR6−(CR4R5)b−であり;
Rl、R2、R3、およびR5は、Hまたはアルキルであり;
R4およびR6は、H、アルキルまたはアラルキルであり;aおよびbは、0、1または2であり、そしてa+b=0、1または2であり; 近接炭素原子上のR4およびR5基は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し得るものであり; そしてジェミナルのR4およびR5基は、一緒になってスピロ置換基、−(CH2)d−(式中、dは、2〜5である)を形成し得る〕の化合物;またはその薬学的に許容し得る塩を開示する。それらの化合物は強心剤として記載される。
Q1−Q2−Q3−Q4、(式中、
Q1は、一重結合または直鎖もしくは分枝鎖の(C1−C6)アルキレン基であり;
Q2は、OまたはNから選ばれる1つまたは2つの複素原子を含む、飽和の4〜6員の
複素環であり;
Q3は、直鎖または分枝鎖の(C1−C6)アルキレン基であり;
Q4は、O、S、S(=O)、SO2およびNから選ばれる1〜4の複素原子を含む、4〜8員の芳香族または非芳香族の複素環であって、前述の複素環はOR、NRR'、CNおよび(C1−C6)アルキル(式中、RおよびR'は、同一または異なるものであって、そしてHおよび(C1−C6)アルキルから選ばれる)から選ばれる、1つまたはいくつかの、好ましくは1つの基で場合により置換され、
Q1に結合するQ2の原子は炭素原子であり、そして、
Q3に結合するQ4の原子は炭素原子である)
(C1−C6)アルキル、
該アルキル基は、OR4、COOR4、NR4R5、NRC(=O)R4、C(=O)NR4R5およびSO2NR4R5(式中、
Rは、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R4は、(C1−C6)アルキルであって、F、CN、S(=O)R6、SO3H、SO2R6、SR7、C(=O)−NH−SO2−CH3、C(=O)R7、NR'C(=O)R7、NR'SO2R6、C(=O)NR7R8、O−C(=O)NR7R8およびSO2NR7R8(ここで、R'はHまたは(C1−C6)アルキルであり、R6は(C1−C6)アルキルであって1つまたは2つの基OR''(該R''はHおよび(C1−C6)アルキルから選ばれる)で場合により置換され、そしてR7およびR8は、同一または異なるものであって、そしてHおよびR6から選ばれる)から選ばれる1つまたはいくつかの、好ましくは1〜3の基で置換され;
R5は、R4、Hおよび(C1−C6)アルキルから選ばれる)
から選ばれる1〜3の、好ましくは1つの基で置換されるか;または、
1)OC(=O)R4、SR4、S(=O)R3、C(=NR9)R4、C(=NR9)−NR4R5、NR−C(=NR9)−NR4R5、NRCOOR4、NR−C(=O)−NR4R5、NR−SO2−NR4R5、NR−C(=NR9)−R4 およびNR−SO2−R3から選ばれる、1〜3の、好ましくは1つの基で置換され、そして、
2)OR4、COOR4、C(=O)−R4、NR4R5、NRC(=O)R4、C(=O)NR4R5およびSO2NR4R5から選ばれる1つまたは2つの基で場合により置換され;
ここで、
Rは、Hおよび(C1−C6)アルキルから選ばれ;
R9は、H、CN、OH、OCH3、SO2CH3、SO2NH2および(C1−C6)アルキルから選ばれ、そして、
R3は、(C1−C6)アルキルであって、非置換であるか、またはF、CN、S(=O)R6、SO3H、SO2R6、C(=O)−NH−SO2−CH3、OR7、SR7、COOR7、C(=O)R7、O−C(=O)NR7R8、NR7R8、NR'C(=O)R7、NR'SO2R6、C(=O)NR7R8およびSO2NR7R8(式中、R'はHまたは(C1−C6)アルキルであり、R6は(C1−C6)アルキルであって1つまたは2つの基OR''(該R''は、Hおよび(C1−C6)アルキルから選ばれる)で場合により置換され、そしてR7およびR8は、同一または異なるものであって、そしてHおよびR6から選ばれる)から選ばれる、1つまたはいくつかの、好ましくは1〜3の基で置換され;
R4およびR5は、同一または異なるものであって、そしてHおよびR3から選ばれる〕の、PDE阻害剤、好ましくはPDE7阻害剤である化合物、またはそれらのラセミ体、それらの異性体およびそれらの薬学的に許容し得る誘導体を提供する。
Rは、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R4は、(C1−C6)アルキルであって、S(=O)R6、SO2R6、NR'C(=O)R7、NR'SO2R6、C(=O)NR7R8、O−C(=O)NR7R8およびSO2NR7R8(ここで、R6は(C1−C6)アルキルであり、そしてR'、R7およびR8は、同一または異なるものであって、そしてHおよび(C1−C6)アルキルから選ばれる)から選ばれる1〜3の基で置換され;
R5は、R4、Hおよび(C1−C6)アルキルから選ばれる〕
から選ばれる1つの基で置換される化合物の群である。
R4は、(C1−C6)アルキルであって、S(=O)CH3、NHC(=O)CH3およびC(=O)NR7R8(式中、R7およびR8は、同一または異なるものであって、そしてHおよびメチルから選ばれる)から選ばれる1つの基で置換され;
R5は、Hおよびメチルから選ばれる〕で置換される。
該アルキル基は、
1)OC(=O)R4、SR4、S(=O)R3、NRCOOR4、NR−C(=O)−NR4R5、NR−SO2−NR4R5およびNR−SO2−R3から選ばれる、1〜3の、好ましくは1つの基で置換され、そして、
2)OHまたはOCH3で場合により置換され;
ここで、
Rは、HおよびCH3から選ばれ;
R3は、(C1−C6)アルキルであって、非置換であるか、またはF、CN、S(=O)R6、SO3H、SO2R6、C(=O)−NH−SO2−CH3、OR7、SR7、COOR7、C(=O)R7、O−C(=O)NR7R8、NR7R8、NR'C(=O)R7、NR'SO2R6、C(=O)NR7R8およびSO2NR7R8(式中、R6は(C1−C6)アルキルであって、そしてR'、R7およびR8は、同一または異なるものであって、そしてHおよび(C1−C6)アルキルから選ばれる)から選ばれる、1〜3の基で置換され;
R4およびR5は、同一または異なるものであって、そしてHおよびR3から選ばれる、
化合物の群である。
Q1は、一重結合または直鎖もしくは分枝鎖の(C1−C6)アルキレン基であり;
Q2は、1つの窒素原子を含む飽和の4〜6員の複素環であり;
Q3は、直鎖の(C1−C4)アルキレン基であり;
Q4は、1〜4の窒素原子を含む、5または6員の芳香族複素環であって、該複素環は1つのメチルで場合により置換され、
Q1に結合するQ2の原子は炭素原子であり、そして、
Q3に結合するQ4の原子は炭素原子である)
である化合物の群である。
Q1は、一重結合であり;
Q2は、1つの窒素原子を含む飽和の4〜6員の複素環、好ましくはアゼチジンであり;
Q3は、−CH2−であり;
Q4は、2つの窒素原子を含む5員の芳香族複素環であって、該複素環は1つのメチルで場合により置換され、
Q1に結合するQ2の原子は炭素原子であり、そして、
Q3に結合するQ4の原子は炭素原子である)である。
R1はClまたはFである。
mは2である。
好ましくは、R1はClまたはFであり、そしてmは2である。
5'−(2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ]エトキシ)−8'−クロロ−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン;
8'−クロロ−5'−([メチルスルフィニル]メトキシ)−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン;
5'−(2−{[2−(アセチルアミノ)エチル]アミノ}エトキシ)−8'−クロロ−1'H−スピ
ロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン;
8'−フルオロ−5'−[3−(メチルスルフィニル)プロポキシ]−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン;
8'−フルオロ−5'−([メチルスルフィニル]メトキシ)−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン、および、
8'−フルオロ−5'−{[1−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン。
「直鎖または分枝鎖の(C1−C6)アルキレン基」という語は、1〜6の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭素原子鎖を表す。かかる(C1−C6)アルキレンの例はメチレン、エチレン、イソプロピレン、第三級ブチレン等である。
本発明はまた、式(I)の上述の化合物の製法に関するものであり、前述の製法は以下の工程を含む:
(1) 式
(2) 該式(I)の化合物を単離する。
本発明の化合物は、治療する症状の特性および重症度に妥当な組成物の形で投与する。ヒトにおける1日量は通常、生成物1mg〜1gであり、これは1回またはそれ以上の個々の用量で服用し得る。該組成物は、意図される投与経路に適合する形、例えば錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、含嗽剤、エーロゾル剤、吸入用散剤、坐剤、浣腸剤、泡剤(例えば直腸用泡剤)、ゲル剤または懸濁剤に調製する。これらの組成物は、熟練した当業者に熟知の方法によって製造され、そして有効成分(本発明の化合物)を0.5〜60質量%、ならびに有効成分および意図される組成物の物理的形態に妥当かつ適合する製剤学的ビヒクルまたは担体を40〜99.5質量%含有する。
材にもなり得る。散剤において担体は、微細に分割した有効成分と混合する、微細に分割した固体である。錠剤において有効成分は、必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合し、所望する形および大きさに圧縮する。散剤、錠剤、カシェ剤、またはカプセル剤のための被包性形態は、好ましくは有効成分を5%〜約70%含有する。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、砂糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカントガム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。
本発明の化合物はPDE阻害剤、そして特にPDE7阻害剤である。これらの化合物は低いIC50値、通常は5μM以下、好ましくは1μM未満、そしてさらには100nM未満を有する。
中間体の製造
中間体aの製造
8'−クロロ−5'−([メチルチオ]メトキシ)−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン
ジメチルホルムアミド (6mL)中の、PCT/EP02/03594の実施例63に開示される方法に従
って製造し得る8'−クロロ−5'−ヒドロキシ−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン(6g, 2.25ミリモル) の溶液に、炭酸カリウム (0.776g, 5.6ミリモル)およびクロロメチルメチルスルフィド(0.26mL, 2.7ミリモル)を加えた。その混合物を封管中100℃で3日間撹拌した。ジメチルホルムアミドを真空中で蒸発除去した。
残留物に水を加え、水層を酢酸エチルで2回抽出した。
純度=93.45%
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.95 (br s, 1H, NH), 7.26 (d, J=8.8 Hz, 1H, CH), 7.02 (br s, 1H, NH), 6.69 (d, J=9.1 Hz, 1H, CH), 5.30 (s, 2H, CH2), 2.47-2.54 (m, 2H), 2.25
(s, 3H, CH3), 1.70-1.87(m, 2H), 1.56-1.67(m, 3H), 1.40-1.54(m, 2H), 1.21-1.30(m, 1H).
8'−クロロ−5'−(2−ヨードエトキシ)−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2' (3'H)−オン
無水ジメチルホルムアミド(15mL)中の、PCT/EP02/03594の実施例78に開示される方法に従って製造し得る8'−クロロ−5'−(2−ヒドロキシエトキシ)−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン(0.6g, 1.93ミリモル)の溶液に、ヨウ素(2.9g, 11.4ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(3g, 11.4ミリモル)を窒素雰囲気下で加えた。その混合物を室温で1日間暗所中で撹拌した。次いで、ジメチルホルムアミドを蒸発除去し、その残留物をジクロロメタンとNa2S2O4の飽和溶液との間で分配した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して中間体bを得た。
8'−フルオロ−5'−ヒドロキシ−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン
アセトン (4.3L)中の2,6−ジブロモ−4−フルオロフェノール (214.5g, 0.794モル)の撹拌した溶液に、炭酸カリウム (120.6g, 0.874モル)およびヨウ化メチル (54.4mL, 0.874モル)を室温で加えた。その混合物を1.5時間加熱還流し、25℃に冷却しそして濾過した後、濾過ケークをジクロロメタン(2×1.5L)で洗浄した。その濾液を真空中40℃で濃縮した。粗製生成物をジクロロメタン(1L)中に30分間25℃でスラリー化し、濾過した後、真空中40℃で濃縮して1, 3−ジブロモ−5−フルオロ−2−メトキシベンゼンを灰白色の結晶性固体として得た(223.3g, 98.9%)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.71 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H).
(740mL)中の発煙硝酸(90%, 38mL, 0.815モル)の溶液を滴下して加えた。その反応混合物を3〜5℃で2時間撹拌し、氷 (2.2kg)中にクエンチした後、ジクロロメタン (3×2L)で抽出した。その合一したジクロロメタン抽出物を飽和NaHCO3水溶液 (2×2L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した後、濾過ケークをDCM (3×400mL)で洗浄した。濾液を真空中40℃で濃縮して、1, 3−ジブロモ−5−フルオロ−2−メトキシ−4−ニトロベンゼンを淡橙黄色の結晶性固体として得た(244.9g, 95%)。
1H NMR [(CD3)2SO]δ8.25 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
た。内部圧力を7バールに維持するためにH2を周期的に投入しながら、その反応混合物を25℃で48時間撹拌した(24時間後に触媒を交換したことに留意されたい)。反応が完了に到達した後、2つのグラスマイクロファイバー製パッドを通してN2雰囲気下で濾過することによって触媒を除去し、そして濾液を減圧下45℃で濃縮乾固した。生成した暗橙黄色の固体を水(500mL)中に溶解し、得られた溶液のpHを、NaOH水溶液(1N, 400mL)を用いて12超に調整した。生成した褐色懸濁液を第三級−ブチルメチルエーテル (2×1L)で抽出した。その合一した有機抽出物を水(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
た後、真空中40℃で濃縮して、2−フルオロ−5−メトキシアニリン(18.0g, 84%)を褐色固体として得た。
1H NMR [(CD3)2SO]δ6.87 (dd, J= 11.1, 8.7 Hz, 1H), 6.33 (dd, J= 7.7, 3.2 Hz, 1H), 6.05 (dt, J= 8.7, 3.2 Hz, 1H), 5.11 (br s, 2H), 3.65 (s, OCH3, 3H); MS (ES) m/z 183 (M+CH3CN+H)+.
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.19 (br s,1H), 7.67 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.31 (dd, 1H), 6.08 (br s, 2H), 3.55 (s, 3H).
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.92 (br s, 1H), 7.04 (見かけの t, J= 9.5 Hz, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.54 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.36-2.44 (ddd, J = 13.5, 13.5, 4.4 Hz, 2H), 1.72-1.86(m, 2H), 1.52-1.65(m, 3H), 1.40-1.50(m, 2H), 1.12-1.24(m, 1H);
13C NMR[(CD3)2SO]δ153.39, 153.37, 151.65, 145.75, 143.15, 126.87, 126.71, 116.3, 114.78, 114.57, 105.37, 105.29, 57.95, 56.77, 36.24, 25.45, 20.49 ;
MS (ES+) m/z 265.1(M+H)+.
1H NMR [(CD3)2SO]δ9.60 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 6.86 (dd, J = 10.0, 8.9 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.31 (dd, J= 8.9, 4.5 Hz, 1H), 2.50-2.60 (m, 2H), 1.71-1.85 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 3H), 1.40-1.50 (m, 2H) および1.10-1.23 (m, 1H);
MS (ES+) m/z 251. 1 (M+H)+.
3−(メチルチオ)プロピルメタンスルホネート
ジクロロメタン(50mL)およびトリエチルアミン (3.2 mL, 23.28 ミリモル)中の3−メチルチオ−1−プロパノール (2 mL, 19.4 ミリモル)の溶液に、塩化メタンスルホニル(1.8
mL, 23.28 ミリモル)を窒素雰囲気下0℃で滴下して加えた。その混合物を撹拌した後、室温に1時間で加温し、そして室温で2.5時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去して粗製中間体dを得た。
8'−フルオロ−5'−[3−(メチルチオ)プロポキシ]−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン
無水ジメチルホルムアミド(4mL)中の中間体c(0.5g,2ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム (0.331g, 2.4ミリモル)および中間体d(2.4ミリモル)を加えた。その混合物を封管中100℃で21.5時間撹拌した。炭酸カリウム (0.331g, 2.4ミリモル)および中間体d (2.4ミリモル)を加えた後、混合物を100℃で3日間撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発させた後、残留物をジクロロメタンおよび水の間で分配した。その水層をジクロロメタンで2回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのケークを通して、0〜3%メタノールを含有するジクロロメタンの勾配で溶離させて精製した。残留物をエチルエーテル中に磨砕し、濾過した後、真空下で乾燥し、中間体eを得た(0.22g, 32.5%)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.85 (br s, 1H, NH), 7.01 (dd, J= 10.1, 9.1 Hz, 1H, CH), 6.83(br s, 1H, NH), 6.52 (dd, J= 9.1, 4.1 Hz, 1H, CH), 4.03 (t, J= 6.0 Hz, 2H, CH2), 2.67 (t, J= 7.3 Hz, 2H, CH2), 2.40-2.55 (m, 2H), 2.07 (s, 3H, CH3), 1.98-2.07 (m, 2H), 1.73-1.87(m, 2H), 1.54-1.69(m, 3H), 1.40-1.51(m, 2H), 1.10-1.25(m, 1H).
8'−フルオロ−5'−([メチルチオ]メトキシ)−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン
無水ジメチルホルムアミド (6mL)中の中間体c (0.6g, 2.4ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム (0.795g, 6ミリモル)およびクロロメチルメチルスルフィド (0.242mL, 2.8ミリモル)を加えた。その混合物を封管中100℃で28時間撹拌した。さらにクロロメチルメチルスルフィド (0.242mL, 2.8ミリモル)を混合物中に加えた後、100℃で24時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発させた後、残留物をジクロロメタンおよび水の間で分配した。その水層をジクロロメタンで2回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのケークを通して、0〜3%メタノールを含有するジクロロメタンの勾配で溶離させて精製して、中間体fを得た(0.5g, 81%)。
1H NMR[ (CD3)2SO]δ8.95 (br s, 1H, NH), 7.05 (t, 1H, CH), 6.86 (br s, 1H, NH), 6.56 (dd, 1H, CH), 5.28 (s, 2H, CH2), 2.40-2.50(m, 2H), 2.25 (s, 3H, CH3), 1.70-1.88(m, 2H), 1.55-1.68(m, 3H), 1.38-1.55(m, 2H), 1.10-1.29(m, 1H).
5'−[(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−8'−フルオロ−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン
無水ジメチルホルムアミド(25mL)中の中間体c(3.15g, 12.58ミリモル)の溶液に、1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イルメタンスルホネート (8g, 25.17ミリモル)および炭酸カリウム (7g, 50.34ミリモル)を加えた。その混合物をアルゴン下100℃で48時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発させた後、残留物をジクロロメタンおよび水の間で分配した。その水層を酢酸エチルで2回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ジクロロメタン中0%〜1%メタノールで溶離)によって精製して、中間体gを得た(3g, 50%)。
1H NMR [CDCl3]δ7.34-7.45 (m, 4H), 7.12-7.32 (m, 6H), 6.76-6. 86 (m, 2H, NHおよびCH), 6.08 (dd, 1H, CH), 5.51 (br s, 1H, NH), 4.78 (m, 1H, CH), 4.40 (s, 1H, CH), 3.70 (m, 2H, CH2), 3.09 (m, 2H, CH2), 2.50-2.60 (m, 2H), 1.63-1.86 (m, 5H), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.18-1.34 (m, 1H).
5'−(アゼチジン−3−イルオキシ)−8'−フルオロ−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン
無水メタノール (50mL)中の中間体g(1.86g, 3.94ミリモル)の溶液に、Pd(OH)2を20%
(0.634g)で加えた。その混合物を真空に付した後、水素を加えた。混合物を2日間撹拌し、次いで、メタノールを溶離液として用いたセライトのケークを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に磨砕し、濾過した後、真空下で乾燥して中間体hを得た(0.95g, 78.8%)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.88 (br s, 1H, NH), 6.98 (dd, J= 9.1, 9.1 Hz, 1H, CH), 6.85 (br s, 1H, NH), 6.72 (dd, J= 9.1, 4.0 Hz, 1H, CH), 4.95(m, 1H, CH), 3.74-3.84(m, 2H, CH2), 3.47-3.57(m, 2H, CH2), 2.52-2.59(m, 2H), 1.72-1.87(m, 2H), 1.54-1.69(m, 3H), 1.42-1.53(m, 2H), 1.10-1.27(m, 1H).
実施例1
5'−(2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ] エトキシ)−8'−クロロ−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン
式(I):R1=Cl、R2=−CH2−CH2−NH−CH2−CO−NH2、m=2
エタノール (20mL)中の、PCT/EP02/03594の実施例98に開示される方法に従って製造し得る8'−クロロ−5'−2−[(2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ] エトキシ)−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン(1.0g, 2.52ミリモル)の撹拌した懸濁液に、濃アンモニア水(30 mL, 580ミリモル)を室温で加えた。生成した混合物を60℃で2.25時間撹拌した。濃アンモニア水(15 mL, 290ミリモル)のアリコートをさらに加えた後、混合物を60℃で3.75時間撹拌した。その溶液を真空下45℃で蒸発させた後、エタノール (40mL)を用いて共沸乾燥して、灰白色の固体残留物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル50g、ジクロロメタン中10%メタノールを用いて溶離)によって精製して、真空中50℃で乾燥後、標題化合物 (0.35g, 4.5ミリモル, 37.8%)を白色固体として得た(純度99.5%)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.98 (br s, 1H, NH), 7.29 (br s, 1H, NH), 7.26 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 7.08 (br s, 1H, NH), 7.03 (br s, 1H, NH), 6.64 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.02 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.90 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.27 (br s, 1H, NH), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 3H), 1.44-1.48 (m, 2H), 1.21 (m, 1H);
13C NMR (CDC13)δ174.12, 155.56, 151.35, 134.58, 129.38, 116.32, 110.78, 107.93,
69.03, 58.14, 52.69, 49.01, 36.18, 25.45, 20.59 ;
MS (LC-MS) m/z 369.2(M37Cl+H)+, 367.2(M35Cl+H)+.
8'−クロロ−5'−([メチルスルフィニル]メトキシ)−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン
式(I):R1=Cl、R2=CH2−SO−CH3、m=2
メタノール (20mL)および水 (5mL)中の中間体a(0.3g, 0.92ミリモル)の溶液に、オキソン(0.368g, 0.6ミリモル)およびNaHCO3 (0.302mg, 3.59ミリモル)を0℃で加えた。その混合物を1時間0℃で、そして1時間室温で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンおよび水中に取った。その有機層を分配させた後、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合一した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、圧力真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中1%〜2%メタノールを用いたシリカゲル(l0g)上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た(0.13g, 41%)。
純度= 98.8%
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.08 (br s, 1H, NH), 7.31 (d, J= 9.0 Hz, 1H, CH), 7.06 (br s,
1H, NH), 6.82 (d, J=9.0 Hz, 1H, CH), 5.29 (d, J=10.35 Hz, 1H, CH2), 5.07 (d, J= 10.35 Hz, 1H, CH2), 2.65 (s, 3H, CH3), 2.42-2.54 (m, 2H), 1.72-1.87 (m, 2H),
1.56-1.67 (m, 3H), 1.40-1.54 (m, 2H), 1.20-1.32 (m, 1H)
5'−(2−{[2−(アセチルアミノ)エチル]アミノ}エトキシ)−8'−クロロ−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン
式(I) : R1=Cl、R2=CH2−CH2−NH−CH2−CH2−NH−CO−CH3、m=2
エタノール (3mL)中の中間体b(0.276ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(0.15mL,
1.08ミリモル)およびN−アセチルエチレンジアミン (0.033g, 0.323ミリモル)を加えた。その混合物を封管中70℃で2日間撹拌した。エタノールを蒸発除去した後、残留物を酢酸エチルおよび塩酸水溶液の間で分配した。水層を酢酸エチルで洗浄し、水酸化ナトリウムの溶液で塩基性化した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。その粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル5g、ジクロロメタン中2%〜5%メタノール(1%アンモニアを含む)を用いて溶離)によって精製した。その化合物をジエチルエーテルで洗浄し、濾過した後、真空下で乾燥して、標題化合物を得た (8mg, 2工程で9%)。
純度 = 98.95%
1H NMR [(CD3)2SO]δ7.92 (br s, 1H, NH), 7.79 (br s, 1H, NH), 7.24 (d, J= 9.2 Hz, 1H, CH), 7.00 (br s, 1H, NH), 6.63 (d, J= 8.8 Hz, 1H, CH), 4.01 (t, J= 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.10 (q, J= 6.0 Hz, 2H, CH2), 2.92 (t, J= 4.4 Hz, 2H, CH2), 2.60 (m, 2H, CH2), 1.75 (s, 3H, CH3), 1.71-1.83 (m, 3H), 1.58-1.67 (m, 3H), 1.40-1.58
(m, 3H), 1.18-1.15 (m, 1H).
8'−フルオロ−5'−[3−(メチルスルフィニル)プロポキシ]−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン
式(I):R1=F、R2=CH2−CH2−CH2−SO−CH3、m=2
メタノール (10mL)および水 (2.5mL)中の中間体e(0.1g, 0.29ミリモル)の溶液に、オキソン(0.118g, 0.192ミリモル)およびNaHCO3 (0.097g, 1.152ミリモル)を0℃で加え
た。その混合物を3時間撹拌した後、室温に2時間で加温した。メタノールを蒸発させた後、残留物をジクロロメタンおよび水の間で分配した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル5g、ジクロロメタン中1%〜2%メタノール(1%アンモニ
アを含む)を用いて溶離)によって精製して、標題化合物を得た(0.025g, 24%)。
純度 = 95.19%
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.86 (br s, 1H, NH), 7.03 (dd, J= 8,8 Hz, 1H, CH), 6.82 (br s, 1H, NH), 6.52 (dd, J= 8,4Hz, 1H, CH), 4.07 (t, J= 6 Hz, 2H, CH2), 2.88-2.97(m, 1H, CH2), 2.77-2.86(m, 1H, CH2), 2.56 (s, 3H, CH3), 2.40-2.51(m, 2H), 2.13(m, 2H), 1.72-1.86(m, 2H), 1.56-1.66(m, 3H), 1.42-1.52(m, 2H), 1.12-1.25(m, 1H).
8'−フルオロ−5'−([メチルスルフィニル]メトキシ)−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン
式(I) : R1=F、R2=CH2−SO−CH3、m=2
メタノール (25 mL)および水 (7mL)中の中間体e (0.5g, 1.6ミリモル)の溶液に、オキソン (0.644g,1ミリモル)およびNaHCO3(0.528g, 6.28ミリモル)を0℃で加えた後、その混合物を1.25 時間撹拌した。混合物を室温に3.5 時間で加温した。メタノールを蒸発させた後、残留物をジクロロメタンおよび水の間で分配した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。その粗製物質を、1回目のカラムクロマトグラフィー (シリカゲル10g、ジクロロメタン中1%メタノール(1%アンモニアを含む)を用いて溶離)によって精製し、続いて2回目のカラムクロマトグラフィー (シリカゲル10g、ジクロロメタン中1%〜5%メタノールを用いて溶離)によって精製して標題化合物を得た(0.090g,17%)。
純度 =100%
1H NMR [(CD3)2SO]δ8.98 (br s, 1H, NH), 7.08 (dd,J= 9.6, 9.6 Hz, 1H, CH), 6.86 (br s, 1H, NH), 6.72 (dd, J= 9.1, 4.8 Hz, 1H, CH), 5.26 (d, J= 10.1 Hz, 1H, CH2), 5.03 (d, J= 10.7 Hz, 1H, CH2), 2.64 (s, 3H, CH3), 2.40-2.48(m, 2H), 1.72-1.86(m, 2H), 1.54-1.66(m, 3H), 1.41-1.51(m, 2H), 1.17-1.31(m, 1H)
8'−フルオロ−5'−{[1−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン
式 (I):R1=F、R2=アゼチジン−CH2−3−ピラゾール、m=2
1,2−ジクロロエタン(8mL)、トリエチルアミン (0.364mL, 2.62ミリモル)および氷酢酸 (0.15mL, 2.62ミリモル)中の中間体h (0.4g, 1.31ミリモル) の懸濁液に、ピラゾール−3−カルボキシアルデヒド (0.378g, 3.93ミリモル)を0℃で加えた。生成した混合物を5分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.378g, 5.24ミリモル)を加える前に0℃に冷却した。混合物を室温で1日間撹拌した後、NaHCO3の飽和溶液でpH=7〜8に塩基性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した後、ジクロロメタン/メタノール(50/50)で結晶化して標題化合物を得た(0.12g, 24%)。
純度=97.7%
1H NMR[(CD3)2SO]δ12.56 (br s, 1H, NH), 8.87 (br s, 1H, NH), 7.62 (br s, 1H, NH), 6.96 (dd, J= 9.6, 9.6 Hz, 1H, CH), 6.83 (br s, 1H, NH), 6.24 (dd, J= 4,4 Hz, 1H, CH), 6.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H, CH), 4.76(m, 1H, CH), 3.69 (t, J= 6.6 Hz, 2H, CH2), 3.60 (s, 2H, CH2), 3.04 (t, J= 6.6 Hz, 2H, CH2), 2.36-2.48 (m, 2H), 1.69-1.86(m, 2H), 1.59-1.68(m, 1H), 1.51-1.59(m, 2H), 1.42-1.51 (m, 2H), 1.05-1.22(m, 1H)
サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼを阻害する本発明の化合物の能力を、それらのIC50(酵素活性を50%に阻害するのに必要な濃度)を測定することによって評価した。
PDE1C、PDE3A、PDE4B2、PDE7A1、PDE7BおよびPDE11Aをクローン化し、そしてバキュロ
ウイルス発現システムを用いて昆虫細胞Sf21において発現させて、細胞培養上清を酵素源として直接使用した。
次いで、様々な種類のPDEに関する酵素活性の測定を、W. J. Thompsonら, 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, 第10巻: 69-92, G. Brookerら編, Raven Press, NY を改変した手法に従って行なった。
使用した基質は、PDE1およびPDE11に対してはトリチウム標識cGMP (16 Ci/ミリモル)、そしてPDE3、PDE4およびPDE7に対してはトリチウム標識cAMP (35 Ci/ミリモル)であった。基質濃度はPDE1、PDE11に対しては28nM、そしてPDE3、PDE4およびPDE7に対しては13nMであった。
SPAケイ酸イットリウムビーズ(アマシャム)を加えて、酵素反応を30分後に停止させた。
実施例1〜6に関してIC50(μM)を決定し、そしてそれらは1μM未満であることがわかった。
Claims (19)
- 式(I)
mは、1、2または3であり、そして、
R1は、CH3、Cl、BrおよびFから選ばれ、そして、
R2は、以下から選ばれ、
Q1−Q2−Q3−Q4、(式中、
Q1は、一重結合または直鎖もしくは分枝鎖の(C1−C6)アルキレン基であり;
Q2は、OまたはNから選ばれる1つまたは2つの複素原子を含む、飽和の4〜6員の複素環であり;
Q3は、直鎖または分枝鎖の(C1−C6)アルキレン基であり;
Q4は、O、S、S(=O)、SO2およびNから選ばれる1〜4の複素原子を含む、4〜8員の芳香族または非芳香族の複素環であって、該複素環はOR、NRR'、CNおよび(C1−C6)アルキル(式中、RおよびR'は、同一または異なるものであって、そしてHおよび(C1−C6)アルキルから選ばれる)から選ばれる1つまたはいくつかの基で場合により置換され、
Q1に結合するQ2の原子は炭素原子であり、そして、
Q3に結合するQ4の原子は炭素原子である)
(C1−C6)アルキル、
該アルキル基は、OR4、COOR4、NR4R5、NRC(=O)R4、C(=O)NR4R5およびSO2NR4R5(式中、
Rは、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R4は、(C1−C6)アルキルであって、F、CN、S(=O)R6、SO3H、SO2R6、SR7、C(=O)−NH−SO2−CH3、C(=O)R7、NR'C(=O)R7、NR'SO2R6、C(=O)NR7R8、O−C(=O)NR7R8およびSO2NR7R8(ここで、R'はHまたは(C1−C6)アルキルであり、R6は(C1−C6)アルキルであって1つまたは2つの基OR''(該R''はHおよび(C1−C6)アルキルから選ばれる)で場合により置換され、そしてR7およびR8は、同一または異なるものであって、そしてHおよびR6から選ばれる)から選ばれる1つまたはいくつかの、好ましくは1〜3の基で置換され;
R5は、R4、Hおよび(C1−C6)アルキルから選ばれる)
から選ばれる1〜3の、好ましくは1つの基で置換されるか;または、
該アルキル基は、
1)OC(=O)R4、SR4、S(=O)R3、C(=NR9)R4、C(=NR9)−NR4R5、NR−C(=NR9)−NR4R5、NRCOOR4、NR−C(=O)−NR4R5、NR−SO2−NR4R5、NR−C(=NR9)−R4およびNR−SO2−R3から選ばれる、1〜3の、好ましくは1つの基で置換され、そして、
2)OR4、COOR4、C(=O)−R4、NR4R5、NRC(=O)R4、C(=O)NR4R5およびSO2NR4R5から選ばれる1つまたは2つの基で場合により置換され;
ここで、
Rは、Hおよび(C1−C6)アルキルから選ばれ;
R9は、H、CN、OH、OCH3、SO2CH3、SO2NH2および(C1−C6)アルキルから選ばれ、そして、
R3は、(C1−C6)アルキルであって、非置換であるか、またはF、CN、S(=O)R6、SO3H、SO2R6、C(=O)−NH−SO2−CH3、OR7、SR7、COOR7、C(=O)R7、O−C(=O)NR7R8、NR7R8、NR'C(=O)R7、NR'SO2R6、C(=O)NR7R8およびSO2NR7R8(式中、R'はHまたは(C1−C6)アルキルであり、R6は(C1−C6)アルキルであって1つまたは2つの基OR''(該R''はHおよび(C1−C6)アルキルから選ばれる)で場合により置換され、そしてR7およびR8は、同一または異なるものであって、そしてHおよびR6から選ばれる)から選ばれる、1つまたはいくつかの、好ましくは1〜3の基で置換され;
R4およびR5は、同一または異なるものであって、そしてHおよびR3から選ばれる〕の化合物、またはそれらのラセミ体、それらの異性体およびそれらの薬学的に許容し得る誘導体。 - R2が(C1−C6)アルキルであって、該アルキル基が、OR4、COOR4、NR4R5、NRC(=O)R4、C(=O)NR4R5およびSO2NR4R5〔式中、
Rは、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R4は、(C1−C6)アルキルであって、S(=O)R6、SO2R6、NR'C(=O)R7、NR'SO2R6、C(=O)NR7R8、O−C(=O)NR7R8およびSO2NR7R8(ここで、R6は(C1−C6)アルキルであり、そしてR'、R7およびR8は、同一または異なるものであって、そしてHおよび(C1−C6)アルキルから選ばれる)から選ばれる1〜3の基で置換され;
R5は、R4、Hおよび(C1−C6)アルキルから選ばれる〕
から選ばれる1つの基で置換される、請求項1記載の式(I)の化合物。 - R2が(C1−C4)アルキルであって、該アルキル基が、1つの基NR4R5またはC(=O)NR4R5〔式中、
R4は、(C1−C6)アルキルであって、S(=O)CH3、NHC(=O)CH3およびC(=O)NR7R8(式中、R7およびR8は、同一または異なるものであって、そしてHおよびメチルから選ばれる)から選ばれる1つの基で置換され;
R5は、Hおよびメチルから選ばれる〕
で置換される、請求項1記載の式(I)の化合物。 - R2が(C1−C6)アルキルであって、
該アルキル基が
1)OC(=O)R4、SR4、S(=O)R3、NRCOOR4、NR−C(=O)−NR4R5、NR−SO2−NR4R5およびNR−SO2−R3から選ばれる、1〜3の、好ましくは1つの基で置換され、そして、
2)OHまたはOCH3で場合により置換され;
ここで、
Rは、HおよびCH3から選ばれ;
R3は、(C1−C6)アルキルであって、F、CN、S(=O)R6、SO3H、SO2R6、C(=O)−NH−SO2−CH3、OR7、SR7、COOR7、C(=O)R7、O−C(=O)NR7R8、NR7R8、NR'C(=O)R7、NR'SO2R6、C(=O)NR7R8およびSO2NR7R8(式中、R6は(C1−C6)アルキルであって、そしてR'、R7およびR8は、同一または異なるものであって、そしてHおよび(C1−C6)アルキルから選ばれる)から選ばれる、1〜3の基で置換されるか、または置換されないものであり;
R4およびR5は、同一または異なるものであって、そしてHおよびR3から選ばれる、
請求項1記載の式(I)の化合物。 - R2が(C1−C6)アルキルであって、S(=O)R3〔式中、R3は、(C1−C6)アルキルであって、S(=O)R6、SO2R6、NR7R8、OR7、NR'C(=O)R7、NR'SO2R7、C(=O)NR7R8およびO−C(=O)NR7R8(ここで、R6は(C1−C6)アルキルであって、そしてR'、R7およびR8は、同一または異
なるものであって、そしてHおよび(C1−C6)アルキルから選ばれる)から選ばれる、1〜3の基で場合により置換される〕で置換される、請求項1記載の式(I)の化合物。 - R2が(C1−C6)アルキルであって、S(=O)R3(式中、R3は(C1−C6)アルキル、好ましくはメチルである)で置換される、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R2がQ1−Q2−Q3−Q4
(式中、
Q1は、一重結合または直鎖もしくは分枝鎖の(C1−C6)アルキレン基であり;
Q2は、1つの窒素原子を含む飽和の4〜6員の複素環であり;
Q3は、直鎖の(C1−C4)アルキレン基であり;
Q4は、1〜4の窒素原子を含む、5または6員の芳香族複素環であって、該複素環は1つのメチルで場合により置換され、
Q1に結合するQ2の原子は炭素原子であり、そして、
Q3に結合するQ4の原子は炭素原子である)
である、請求項1記載の式(I)の化合物。 - R2がQ1−Q2−Q3−Q4
(式中、
Q1は、一重結合であり;
Q2は、1つの窒素原子を含む飽和の4〜6員の複素環、好ましくはアゼチジンであり;
Q3は、−CH2−であり;
Q4は、2つの窒素原子を含む5員の芳香族複素環であって、該複素環は1つのメチルで場合により置換され、
Q1に結合するQ2の原子は炭素原子であり、そして、
Q3に結合するQ4の原子は炭素原子である)
である、請求項1記載の式(I)の化合物。 - R1がClおよびFから選ばれる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- mが2である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 5'−(2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ]エトキシ)−8'−クロロ−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン;
8'−クロロ−5'−([メチルスルフィニル]メトキシ)−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン;
5'−(2−{[2−(アセチルアミノ)エチル]アミノ}エトキシ)−8'−クロロ−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン;
8'−フルオロ−5'−[3−(メチルスルフィニル)プロポキシ]−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン;
8'−フルオロ−5'−([メチルスルフィニル]メトキシ)−1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン、および、
8'−フルオロ−5'−{[1−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}1'H−スピロ[シクロヘキサン−1,4'−キナゾリン]−2'(3'H)−オン
から選ばれる化合物。 - 医薬品としての、請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- PDE7阻害剤による治療が適切である疾患の予防または治療用医薬品の製造のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 疾患がT細胞関連疾患、自己免疫疾患、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、癌、例えば白血病、後天性免疫不全症候群(A
IDS)、アレルギー、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵炎、皮膚疾患、例えば乾癬およびアトピー性皮膚炎、糸球体腎炎、結膜炎、自己免疫性糖尿病、移植片拒絶、癲癇、筋萎縮または全身性エリテマトーデスから選ばれる、請求項13記載の使用。 - 疾患が喘息、アレルギーおよびアトピー性皮膚炎から選ばれる、請求項13記載の使用。
- 疾患が骨粗鬆症である、請求項13記載の使用。
- 疾患が癌である、請求項13記載の使用。
- PDE7阻害剤による治療が適切である疾患の治療が必要な哺乳類に、請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の有効量を投与することを含む、該疾患の治療方法。
- 薬学的に許容し得る担体、賦形剤、希釈剤またはデリバリーシステムと共に、請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP20020292275 EP1400244A1 (en) | 2002-09-17 | 2002-09-17 | New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors |
PCT/IB2003/003965 WO2004026818A1 (en) | 2002-09-17 | 2003-09-08 | New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006501277A true JP2006501277A (ja) | 2006-01-12 |
JP2006501277A5 JP2006501277A5 (ja) | 2006-10-19 |
Family
ID=31896987
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004537412A Withdrawn JP2006501277A (ja) | 2002-09-17 | 2003-09-08 | 新規なスピロ縮合キナゾリノンおよびそれらのホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用 |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7429598B2 (ja) |
EP (2) | EP1400244A1 (ja) |
JP (1) | JP2006501277A (ja) |
KR (1) | KR20050057371A (ja) |
CN (1) | CN1681507A (ja) |
AP (1) | AP2005003251A0 (ja) |
AR (1) | AR041271A1 (ja) |
AU (1) | AU2003259496A1 (ja) |
BR (1) | BR0314379A (ja) |
CA (1) | CA2499330C (ja) |
CO (1) | CO5540391A2 (ja) |
CR (1) | CR7728A (ja) |
EA (1) | EA200500312A1 (ja) |
EC (1) | ECSP055671A (ja) |
GT (1) | GT200300201A (ja) |
HN (1) | HN2003000285A (ja) |
HR (1) | HRP20050223A2 (ja) |
IS (1) | IS7700A (ja) |
MA (1) | MA27439A1 (ja) |
MX (1) | MXPA05002913A (ja) |
NO (1) | NO20051695L (ja) |
OA (1) | OA12924A (ja) |
PA (1) | PA8582801A1 (ja) |
PE (1) | PE20050073A1 (ja) |
PL (1) | PL375977A1 (ja) |
TN (1) | TNSN05073A1 (ja) |
TW (1) | TWI251590B (ja) |
UY (1) | UY27986A1 (ja) |
WO (1) | WO2004026818A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200501381B (ja) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1511488B1 (en) | 2002-06-12 | 2013-05-22 | Symphony Evolution, Inc. | Human adam-10 inhibitors |
WO2006092692A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-08 | Pfizer Limited | Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain |
CA2599662A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-08 | Pfizer Limited | Use of pde7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain |
GB0504209D0 (en) * | 2005-03-01 | 2005-04-06 | Pfizer Ltd | New use of PDE7 inhibitors |
EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
JP2009506069A (ja) | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ブレインセルス,インコーポレイティド | ムスカリン性受容体調節による神経発生 |
AU2006304787A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
EA200801145A1 (ru) | 2005-12-02 | 2008-10-30 | Пфайзер Лимитед | Спироциклические производные хиназолина в качестве ингибиторов pde7 |
US8198466B2 (en) | 2006-02-03 | 2012-06-12 | Bionomics Limited | Substituted benzofurans, benzothiophenes, benzoselenophenes and indoles and their use as tubulin polymerisation inhibitors |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
EP2026813A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
US7998971B2 (en) | 2006-09-08 | 2011-08-16 | Braincells Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
AU2008230710B2 (en) * | 2007-03-27 | 2014-04-10 | Omeros Corporation | The use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders |
US8637528B2 (en) | 2007-03-27 | 2014-01-28 | Omeros Corporation | Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders |
WO2008142550A2 (en) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | Pfizer Limited | Spirocyclic derivatives |
EP2167497A2 (en) * | 2007-06-29 | 2010-03-31 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as raf kinase inhibitors |
CL2008001933A1 (es) | 2007-06-29 | 2009-09-25 | Millennium Pharm Inc | Compuestos derivados de pirimidina, inhibidores de la raf quinasa; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos proliferativos, cardiacos, neurodegenerativos, inflamatorios, oseos, inmunologicos enfermedad viral, entre otros. |
ES2625817T3 (es) * | 2008-08-06 | 2017-07-20 | Medivation Technologies, Inc. | Inhibidores de tipo Dihidropiridoftalazinona de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) |
US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
JP5883397B2 (ja) * | 2010-02-03 | 2016-03-15 | ビオマリン プハルマセウトイカル インコーポレイテッド | Pten欠損に関連した疾患の治療におけるポリ(adpリボース)ポリメラーゼ(parp)のジヒドロピリドフタラジノン阻害剤の使用 |
US20110190266A1 (en) * | 2010-02-04 | 2011-08-04 | Daniel Chu | 5,6,6a,7,8,9-HEXAHYDRO-2H-PYRIDOPHTHALAZINONE INHIBITORS OF POLY(ADP-RIBOSE)POLYMERASE (PARP) |
KR101826652B1 (ko) | 2010-02-08 | 2018-02-07 | 메디베이션 테크놀로지즈, 인크. | 디히드로피리도프탈라지논 유도체의 합성 방법 |
TWI557123B (zh) | 2010-10-21 | 2016-11-11 | 梅迪維新技術公司 | 結晶型(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽 |
CN103547267A (zh) | 2010-11-08 | 2014-01-29 | 奥默罗斯公司 | 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍 |
US9220715B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-12-29 | Omeros Corporation | Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors |
EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
MX2020000295A (es) | 2017-07-12 | 2020-07-22 | Dart Neuroscience Llc | Compuestos de benzoxazol y benzofurano sustituidos como inhibidores de pde7. |
CN112574202B (zh) * | 2020-12-11 | 2021-11-09 | 台州学院 | 一种螺喹唑啉-2-酮类衍生物及其制备方法和应用 |
WO2024038089A1 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Mitodicure Gmbh | Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5959685A (ja) * | 1982-09-28 | 1984-04-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規なピペリジン誘導体 |
JPS5959865A (ja) * | 1982-09-30 | 1984-04-05 | Ube Ind Ltd | 耐熱鋳鋼 |
US4906630A (en) * | 1985-11-22 | 1990-03-06 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Method of increasing cardiac contractility using pharmaceutical compositions comprising benzodiazinone- pyridazinone or hydroxy-pyrazolyl compounds |
US4666913A (en) * | 1985-11-22 | 1987-05-19 | William H. Rorer, Inc. | Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
US4764512A (en) | 1986-08-27 | 1988-08-16 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Benzodiazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
US5102886A (en) | 1990-10-12 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | 1'-aminospiro[isoquinoline-4(1H),3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'(2H)-tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
IL102764A0 (en) * | 1991-08-16 | 1993-01-31 | Merck & Co Inc | Quinazoline derivatives,and pharmaceutical compositions containing them |
WO2000066560A1 (en) | 1999-05-04 | 2000-11-09 | American Home Products Corporation | Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators |
WO2002076953A1 (en) * | 2001-03-21 | 2002-10-03 | Warner-Lambert Company Llc | New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors |
US6596167B2 (en) | 2001-03-26 | 2003-07-22 | Koch Membrane Systems, Inc. | Hydrophilic hollow fiber ultrafiltration membranes that include a hydrophobic polymer and a method of making these membranes |
-
2002
- 2002-09-17 EP EP20020292275 patent/EP1400244A1/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-09-08 AP AP2005003251A patent/AP2005003251A0/xx unknown
- 2003-09-08 WO PCT/IB2003/003965 patent/WO2004026818A1/en active Application Filing
- 2003-09-08 JP JP2004537412A patent/JP2006501277A/ja not_active Withdrawn
- 2003-09-08 PL PL37597703A patent/PL375977A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-09-08 MX MXPA05002913A patent/MXPA05002913A/es active IP Right Grant
- 2003-09-08 EP EP20030797455 patent/EP1542694A1/en not_active Withdrawn
- 2003-09-08 EA EA200500312A patent/EA200500312A1/ru unknown
- 2003-09-08 OA OA1200500073A patent/OA12924A/en unknown
- 2003-09-08 CA CA 2499330 patent/CA2499330C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-08 BR BR0314379A patent/BR0314379A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-09-08 CN CNA038221284A patent/CN1681507A/zh active Pending
- 2003-09-08 KR KR1020057004511A patent/KR20050057371A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-09-08 AU AU2003259496A patent/AU2003259496A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-16 AR ARP030103355 patent/AR041271A1/es unknown
- 2003-09-16 PA PA8582801A patent/PA8582801A1/es unknown
- 2003-09-16 TW TW92125477A patent/TWI251590B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-09-16 PE PE2003000943A patent/PE20050073A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-17 GT GT200300201A patent/GT200300201A/es unknown
- 2003-09-17 US US10/667,111 patent/US7429598B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-17 UY UY27986A patent/UY27986A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-17 HN HN2003000285A patent/HN2003000285A/es unknown
-
2005
- 2005-02-16 ZA ZA200501381A patent/ZA200501381B/xx unknown
- 2005-02-17 IS IS7700A patent/IS7700A/is unknown
- 2005-03-08 HR HR20050223A patent/HRP20050223A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-03-10 CR CR7728A patent/CR7728A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-11 EC ECSP055671 patent/ECSP055671A/es unknown
- 2005-03-16 CO CO05024530A patent/CO5540391A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-17 TN TNP2005000073A patent/TNSN05073A1/fr unknown
- 2005-03-17 MA MA28153A patent/MA27439A1/fr unknown
- 2005-04-05 NO NO20051695A patent/NO20051695L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IS7700A (is) | 2005-02-17 |
TNSN05073A1 (fr) | 2007-05-14 |
TW200413333A (en) | 2004-08-01 |
MA27439A1 (fr) | 2005-07-01 |
US7429598B2 (en) | 2008-09-30 |
EA200500312A1 (ru) | 2005-08-25 |
CA2499330A1 (en) | 2004-04-01 |
CO5540391A2 (es) | 2005-07-29 |
HRP20050223A2 (en) | 2005-10-31 |
ZA200501381B (en) | 2006-11-29 |
AU2003259496A1 (en) | 2004-04-08 |
OA12924A (en) | 2006-10-13 |
AP2005003251A0 (en) | 2005-03-31 |
NO20051695L (no) | 2005-04-05 |
PA8582801A1 (es) | 2004-05-26 |
EP1400244A1 (en) | 2004-03-24 |
KR20050057371A (ko) | 2005-06-16 |
PL375977A1 (en) | 2005-12-12 |
CR7728A (es) | 2005-06-08 |
WO2004026818A1 (en) | 2004-04-01 |
US20040106631A1 (en) | 2004-06-03 |
GT200300201A (es) | 2004-05-18 |
HN2003000285A (es) | 2004-11-23 |
CN1681507A (zh) | 2005-10-12 |
MXPA05002913A (es) | 2005-05-27 |
UY27986A1 (es) | 2004-04-30 |
PE20050073A1 (es) | 2005-02-28 |
AR041271A1 (es) | 2005-05-11 |
BR0314379A (pt) | 2005-07-19 |
ECSP055671A (es) | 2005-05-30 |
EP1542694A1 (en) | 2005-06-22 |
TWI251590B (en) | 2006-03-21 |
CA2499330C (en) | 2009-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2006501277A (ja) | 新規なスピロ縮合キナゾリノンおよびそれらのホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用 | |
EP1373224B1 (en) | New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors | |
AU2002304800A1 (en) | New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors | |
CA2701150C (fr) | Derives de quinazolinedione, leur preparation et leurs applications therapeutiques | |
RU2633694C2 (ru) | Дейтерированный фениламинопиримидин и фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение | |
JPH06501251A (ja) | キサンチン誘導体 | |
CN102625808B (zh) | 螺环酰胺衍生物 | |
WO2007029021A1 (en) | 1,5-substituted tetrazoles as therapeutic compounds | |
AU718844B2 (en) | New pharmaceutically active compounds | |
JP2672290B2 (ja) | 新規なピロロカルバゾール類 | |
TW474931B (en) | 3-amidochromanylsulfonyl(thio)ureas, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them | |
CA3225872A1 (en) | Azetidinyl pyrimidines and uses thereof | |
SK10082000A3 (sk) | Zlúčeniny heterocyklických n-oxidov | |
TWI681960B (zh) | 苯并咪唑類衍生物及其製備方法及其在醫藥上的用途 | |
JP2022530812A (ja) | Wee1阻害剤化合物の結晶形及びその応用 | |
IE902437A1 (en) | 6- and 7-Deoxyforskolin and derivatives thereof,¹intermediates and a process for their preparation and their¹use as medicaments | |
AU2007240176A1 (en) | New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors | |
CN116332904A (zh) | Hpk1抑制剂及其在医药上的应用 | |
JP2013512242A (ja) | ピリミジン−5−イル酢酸誘導体のコリン塩の多形体を調製する方法 | |
JP2003119180A (ja) | ナフタレン化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060830 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060830 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20090210 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20090218 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20090313 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20090914 |