CN116332904A - Hpk1抑制剂及其在医药上的应用 - Google Patents

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CN116332904A CN202211621581.1A CN202211621581A CN116332904A CN 116332904 A CN116332904 A CN 116332904A CN 202211621581 A CN202211621581 A CN 202211621581A CN 116332904 A CN116332904 A CN 116332904A
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刘奇声
匡翠文
夏洪峰
朱小惯
兰宏
王家炳
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Abstract

本发明涉及一种式(I)化合物，其具有癌症治疗活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。

Description

HPK1抑制剂及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种HPK1抑制剂，其具有癌症治疗活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。
背景技术
靶向HPK1的药物成为当前药物研发热点领域之一，已有品种进入临床阶段。本发明将提供一种新型结构的小分子HPK1抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：
Figure BDA0004002481270000011
其中，
X1选自N或CR8；
L1选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S或NRa，所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基任选地进一步被一个或多个Ra取代；
L2选自键、O、S或NRa；
R1、R4或R8各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、环丙基、-ORa或-N(Ra)2；所述C1-6烷基任选地被一个或多个Ra取代；
R2选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、-ORa、-OC(O)N(Ra)2、-N(Ra)2、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)N(Ra)2、-NRaS(O)Ra、-NRaS(O)2Ra、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-SRa、-S(Ra)5、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Ra)2、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或
Figure BDA0004002481270000012
所述C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地进一步被一个或多个R9取代；R9选自H、氰基、卤素、C1-6烷基、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-OC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaC(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaS(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaS(O)2Ra、-C0-6亚烷基-S(＝O)Ra、-C0-6亚烷基-S(＝O)2Ra、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-S(Ra)5、-C0-6亚烷基-C(＝O)Ra、-C0-6亚烷基-C(＝O)ORa、-C0-6亚烷基-C(＝O)N(Ra)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)任选地还可被1个或多个Ra所取代；
R3选自H、卤素、C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或
Figure BDA0004002481270000021
所述C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地进一步被一个或多个Ra取代；
或者-L1-R2及-L2-R3连同其连接的原子共同形成3-14元杂环基；所述3-14元杂环基任选地被一个或多个选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或环丙基的取代基所取代；
R5选自卤素；
R6各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、环丙基、-ORa或-N(Ra)2；所述C1-6烷基任选地被一个或多个Ra取代；
R7各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个Ra取代；
每个Ra各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰胺基、C1-6杂烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
m或n各自独立地选自0、1、2、3或4；
且
Figure BDA0004002481270000022
不为
Figure BDA0004002481270000023
Figure BDA0004002481270000024
一些实施方式中，式(I)选自式(IA)化合物：
Figure BDA0004002481270000031
其中，
L1选自键、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S或NRa，所述C2-6亚烯基、C2-6亚炔基任选地进一步被一个或多个Ra取代；
R1、R4或R8各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、环丙基、-ORa或-N(Ra)2；所述C1-6烷基任选地被一个或多个Ra取代；
R2选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、-ORa、-OC(O)N(Ra)2、-N(Ra)2、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)N(Ra)2、-NRaS(O)Ra、-NRaS(O)2Ra、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-SRa、-S(Ra)5、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Ra)2、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或
Figure BDA0004002481270000032
所述C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地进一步被一个或多个R9取代；R9选自H、氰基、卤素、C1-6烷基、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-OC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaC(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaS(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaS(O)2Ra、-C0-6亚烷基-S(＝O)Ra、-C0-6亚烷基-S(＝O)2Ra、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-S(Ra)5、-C0-6亚烷基-C(＝O)Ra、-C0-6亚烷基-C(＝O)ORa、-C0-6亚烷基-C(＝O)N(Ra)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)任选地还可被1个或多个Ra所取代；
R3选自H、C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或
Figure BDA0004002481270000033
所述C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地进一步被一个或多个Ra取代；
R5选自卤素；
R6各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、环丙基、-ORa或-N(Ra)2；所述C1-6烷基任选地被一个或多个Ra取代；
每个Ra各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰胺基、C1-6杂烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
m选自0、1、2、3。
一些实施方式中，式(I)选自式(IB)化合物：
Figure BDA0004002481270000041
其中，
L1选自C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S或NRa，所述C2-6亚烯基、C2-6亚炔基任选地进一步被一个或多个Ra取代；
L2选自键、O、S或NRa；
R1选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或环丙基；所述C1-6烷基任选地被一个或多个Ra取代；
R2选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、-ORa、-OC(O)N(Ra)2、-N(Ra)2、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)N(Ra)2、-NRaS(O)Ra、-NRaS(O)2Ra、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-SRa、-S(Ra)5、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Ra)2、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或
Figure BDA0004002481270000042
所述C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地进一步被一个或多个R9取代；R9选自H、氰基、卤素、C1-6烷基、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-OC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaC(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaS(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaS(O)2Ra、-C0-6亚烷基-S(＝O)Ra、-C0-6亚烷基-S(＝O)2Ra、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-S(Ra)5、-C0-6亚烷基-C(＝O)Ra、-C0-6亚烷基-C(＝O)ORa、-C0-6亚烷基-C(＝O)N(Ra)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)任选地还可被1个或多个Ra所取代；
R3选自H、卤素、C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或
Figure BDA0004002481270000051
所述C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地进一步被一个或多个Ra取代；
或者-L1-R2及-L2-R3连同其连接的原子共同形成3-14元杂环基；所述3-14元杂环基任选地被一个或多个选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或环丙基的取代基所取代；
R4或R8各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、环丙基、-ORa或-N(Ra)2；所述C1-6烷基任选地被一个或多个Ra取代；
R5选自卤素；
R6各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、环丙基、-ORa或-N(Ra)2；所述C1-6烷基任选地被一个或多个Ra取代；
每个Ra各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰胺基、C1-6杂烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
m选自0、1、2或3。
一些实施方式中，式(I)中的L1选自键、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、O、S或NRa，Ra选自H或C1-3烷基；优选L1为O。
一些实施方式中，式(I)中的L2选自键、O、S或NH；优选为NH。
一些实施方式中，式(I)中的R1选自H、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、环丙基、羟基或氨基；优选R1为H。
一些实施方式中，式(I)中的R2选自H、卤素、C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或
Figure BDA0004002481270000052
所述C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地进一步被一个或多个R9取代；R9选自H、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基；Ra选自H或C1-3烷基。
一些实施方式中，式(I)中的R3选自H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基或
Figure BDA0004002481270000053
Ra选自H或C1-3烷基。
一些实施方式中，式(I)中的R4选自-N(Ra)2；Ra选自H、C1-3烷基或C3-6环烷基；优选R4为NH2。
一些实施方式中，式(I)中的R5选自F、Cl、Br或I；优选为F。
一些实施方式中，式(I)中的R6选自H、卤素、氰基、C1-3烷基；优选为H或F。
一些实施方式中，式(I)中的X1选自CR8；R8选自H、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、环丙基、羟基或氨基；优选X1为CH。
一些实施方式中，式(I)中的m为1。
一些实施方式中，式(I)中的化合物选自：
Figure BDA0004002481270000071
本发明提供一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的式(I)所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐和至少一种药学上可接受的辅料。
本发明提供一种式(I)所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐或其药物组合物在制备药物中的应用；优选在制备癌症治疗药物中的应用。
本发明提供一种治疗和/或预防疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的式(I)所述的化合物或其药物组合物；优选治疗和/或预防癌症的方法。
本发明进一步提供了所述应用的优选技术方案：
作为优选，所述应用为制备靶向HPK1药物中的应用。
作为优选，所述应用为制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。
作为优选，所述癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
本发明还提供了一种治疗和/或预防疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗癌症的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
除非另有说明，所述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。
例如，除非另有说明，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本发明中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“C1-6烷基”中的“1-6”是指包含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
“杂烷基”是指烷基上的一个碳原子被一个杂原子取代，杂原子包括N、S或O。
“亚烷基”是指包括直链或支链的二价饱和烃基。例如亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基或1,2-亚异丙基。类似的，“C1-6亚烷基”中的“1-6”是指包含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
“烷氧基”是指前述的直链或支链烷基的氧醚形式，即-O-烷基。
在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的赋形剂的组合物可以被解释为表示该组合物包括“一种或多种”药学上可接受的赋形剂。
术语“芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的包括碳环的原子的单环或稠环芳香基团。优选芳基为6到14元的单环或稠环芳香基团。优选芳基为6到10元的单环或双环的芳香环基团。优选为苯基、萘基。最优选为苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实例包括但不限于苯并环戊基。
术语“杂环基”，在本发明中，除非另有说明，是指由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成的未取代或取代的3-14元稳定单环系统，其为饱和或部分不饱和单环或多环14元环状烃取代基，其包括3至14个碳原子，其中氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，并且氮杂原子可以选择性地被季铵化。该杂环基可以被连接到任何的杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。这些杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜基和四氢恶二唑基。所述杂环基可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。
术语“杂芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的稳定的5元或6元单环芳族环系统或未取代或取代的9元至14元稠合苯并杂芳族环系统或多杂芳族环系统，其由碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子组成，并且其中所述氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，所述氮杂原子可以选择性地被季铵化。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤、喹啉基或异喹啉基。所述杂芳基可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
术语“环烷基”是指具有3-14个碳原子的环状饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。所述环烷基可以稠合于芳基、杂环基或杂芳基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基。
术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于H、卤素、氰基、C1-6烷基、-ORa、-OC(O)N(Ra)2、-N(Ra)2、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)N(Ra)2、-NRaS(O)Ra、-NRaS(O)2Ra、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-SRa、-S(Ra)5、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Ra)2、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或
Figure BDA0004002481270000101
所述C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地进一步被一个或多个R9取代；R9选自H、氰基、卤素、C1-6烷基、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-OC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaC(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaS(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaS(O)2Ra、-C0-6亚烷基-S(＝O)Ra、-C0-6亚烷基-S(＝O)2Ra、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-S(Ra)5、-C0-6亚烷基-C(＝O)Ra、-C0-6亚烷基-C(＝O)ORa、-C0-6亚烷基-C(＝O)N(Ra)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)任选地还可被1个或多个Ra所取代。每个Ra各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰胺基、C1-6杂烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基。在一些实施例中，取代基独立地选自包含-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-SCH3、-SC2H5、甲醛基、-C(OCH3)、氰基、硝基、-CF3、-OCF3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基的基团。
取代烷基的实例包括但不限于2,3-二羟基丙基、2-氨基乙基、2-羟乙基、五氯乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、五氟乙基、苯基甲基、二恶茂基甲基和哌嗪基甲基。
取代烷氧基的实例包括但不限于2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-氨基乙氧基、2,3-二羟基丙氧基、环丙基甲氧基、氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羟基丙氧基。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。当本发明提供的化合物是碱时，可以从药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机酸，方便制得其相应的盐。
由于式(I)所示化合物将作为药物应用，较优地，使用一定纯度，例如，至少为60％纯度，比较合适的纯度为至少75％，特别合适地纯度为至少98％(％是重量比)。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。例如，本申请化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
当式(I)所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药学上可接受的盐，及它们的混合物。
当式(I)所示化合物用较重的同位素(例如氘)替代可能提供某些治疗优势，这是由于更大的代谢稳定性，例如增加体内半衰期或减少剂量要求。
当式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐存在溶剂化物或多晶型时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂类型没有特别的限定，只要该溶剂是药学上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等类似的溶剂都可以采用。
术语“组合物”，在本发明中，是指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的各指定成分的组合生产的任何产品。因此，含有本发明的化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。
本发明提供的药物组合物包括作为活性组分的式(I)所示化合物(或其药学上可接受的盐)、一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。尽管任何给定的情况下，最适合的活性组分给药方式取决于接受给药的特定的主体、主体性质和病情严重程度，但是本发明的药物组合物包括适于口腔、直肠、局部和不经肠道(包括皮下给药、肌肉注射、静脉给药)给药的药物组合物。本发明的药物组合物可以方便地以本领域公知的单位剂型存在和药学领域公知的任何制备方法制备。
合成方案：
Figure BDA0004002481270000111
步骤A：化合物IA与化合物
Figure BDA0004002481270000112
在强碱如LDA的作用下关环得到目标化合物I。
具体实施方式
为使上述内容更清楚、明确，本发明将用以下实施例来进一步阐述本发明的技术方案。以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等。
除非另有说明，本发明所有的一部分和百分比均按重量计算，所有温度均指摄氏度。
实施例中使用了下列缩略语：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DCM：二氯甲烷；
MeOH：甲醇；
LDA：二异丙基氨基锂；
THF：四氢呋喃；
LC-MS：液相色谱仪-质谱仪；
ESI-MS：电喷雾电离质谱。
实施例1：化合物1(4-氨基-3-(5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)-5-(甲氨基)喹啉-2(1H)-酮)的合成
Figure BDA0004002481270000121
步骤1：化合物1-1的合成
在室温下，将化合物4,5-二氟-2-硝基苯胺(8.96g)，碳酸钾(15.88g)和1-甲基哌嗪(6.9g)溶于DMF(50mL)中，在氮气保护下80℃反应3小时。待反应液冷却至室温，然后逐滴加入到水中(300mL)，充分搅拌后静置1小时，然后抽滤，滤饼烘干得到黄色固体状目标化合物1-1(13.04g，产率88％)。ESI-MS m/z:255[M+H]+。
步骤2：化合物1-2的合成
在室温下，将上述化合物1-1(13.04g)溶于乙醇(100mL)中，将5％钯碳(1.3g)加入其中，使用氢气球置换氢气，在氢气氛围中50℃反应12小时，并通过LC-MS监测反应完全转化为化合物1-2，直接用于下一步反应。ESI-MS m/z:225[M+H]+。
步骤3：化合物1-3的合成
在室温下，在上述的反应液中加入3-乙氧基-3-亚胺基丙酸乙酯盐酸盐(32.69g)，在氮气保护下，80℃反应24小时，待原料完全反应后，将反应液直接浓缩，浓缩物经硅胶柱(DCM/MeOH)分离纯化得淡黄色固体目标化合物1-3(11.44g，产率72％)。ESI-MS m/z:321[M+H]+。
步骤4：化合物1的合成
在室温下，将化合物2-氨基-6-(甲氨基)苯甲腈(250mg)和1-3(555mg)溶于无水THF(5mL)中，置换氮气后，将LDA(2mol/L,4.6mL)滴加入其中，在氮气保护下，室温反应30min。LC-MS监测反应完全后，加入饱和食盐水(20mL)，以及乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩。浓缩物经硅胶柱(DCM/MeOH)分离纯化得到黄色粉末状目标化合物1(184mg，产率32％)。ESI-MS m/z:422[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),10.67(s,1H),9.85(s,1H),7.47(d,J＝12.2Hz,1H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),6.80(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),6.62–6.57(m,1H),3.52(d,J＝11.8Hz,2H),3.45(d,J＝12.4Hz,2H),3.25(t,J＝11.2Hz,2H),3.13(t,J＝12.0Hz,2H),2.85(d,J＝4.5Hz,3H),2.75(d,J＝1.6Hz,3H)。
下述的实施例采用上述方法合成，或使用相应中间体的类似方法合成。
Figure BDA0004002481270000131
Figure BDA0004002481270000141
Figure BDA0004002481270000151
实施例3：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.97(d,J＝6.8Hz,1H),11.29(d,J＝3.1Hz,1H),10.83(d,J＝36.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.87(dd,J＝7.0,2.3Hz,1H),7.48(dd,J＝28.4,10.0Hz,1H),7.43-7.25(m,3H),7.21(d,J＝4.5Hz,1H),7.05(dt,J＝6.8,2.1Hz,1H),6.99(dd,J＝7.1,2.2Hz,1H),6.81(td,J＝7.7,7.0,4.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.06(s,4H),2.73(s,4H),2.40(s,3H)。
实施例6：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.91(d,J＝4.0Hz,1H),11.48(d,J＝3.6Hz,1H),10.92(d,J＝38.7Hz,1H),8.35(d,J＝6.7Hz,1H),8.17(d,J＝9.6Hz,1H),8.10(d,J＝2.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.57(s,1H),7.47-7.36(m,3H),7.53-7.27(m,1H),6.81(t,J＝7.2Hz,1H),6.58(d,J＝7.5Hz,1H),3.01(s,4H),2.57-2.53(m,4H),2.28-2.25(m,3H)。
实施例8：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.91(d,J＝5.1Hz,1H),11.55(d,J＝3.8Hz,1H),10.93(d,J＝40.5Hz,1H),8.50–8.45(m,2H),8.18(d,J＝10.2Hz,1H),8.13(t,J＝2.5Hz,1H),7.49-7.41(m,3H),7.43(dd,J＝88.1,9.9Hz,1H),6.99-6.94(m,2H)3.09(s,4H),3.01-2.76(m,4H),2.56(s,3H)。
实施例9：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.89(d,J＝3.9Hz,1H),11.51(d,J＝2.6Hz,1H),10.92(d,J＝39.0Hz,1H),8.42(d,J＝2.6Hz,1H),8.35(dd,J＝4.3,1.7Hz,1H),8.32(s,2H),8.17(s,1H),8.08(d,J＝2.9Hz,1H),7.41(dq,J＝8.3,3.6Hz,4H),7.53-7.26(m,1H),3.00(s,4H),2.51(s,4H),2.25(d,J＝2.4Hz,3H)。
实施例15：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.91(d,J＝5.0Hz,1H),11.51(d,J＝2.5Hz,1H),10.93(d,J＝39.5Hz,1H),8.21(d,J＝11.8Hz,1H),8.07(t,J＝2.9Hz,1H),7.54(dt,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.52-7.28(m,5H),7.23(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.01(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),3.01(s,4H),2.55(s,4H),2.27(s,3H)。
实施例23：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.93(d,J＝2.2Hz,1H),11.41(d,J＝2.5Hz,1H),11.08-10.75(m,1H),8.23(s,1H),7.85(d,J＝2.9Hz,1H),7.58(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.55-7.26(m,5H),7.10(ddd,J＝8.6,4.9,2.5Hz,1H),3.76(s,3H),3.02(s,4H),2.57(s,4H),2.29(s,3H)。
实施例24：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),11.37(d,J＝4.9Hz,1H),10.89(d,J＝33.2Hz,1H),8.31(s,1H),8.18(s,1H),7.81(d,J＝2.6Hz,1H),7.56-7.24(m,4H),7.17(ddd,J＝8.5,5.0,2.6Hz,1H),7.09-7.01(m,1H),3.75(s,3H),3.00(s,4H),2.51(s,4H),2.24(s,3H)。实施例25：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),11.39(d,J＝23.1Hz,1H),10.85(s,1H),9.76(s,1H),8.23(s,1H),7.83(dd,J＝38.9,2.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.37-7.17(m,3H),7.15-7.05(m,1H),3.88-3.71(m,3H),3.54(s,2H),3.48(d,J＝12.6Hz,2H),3.03(s,4H),2.89(s,3H)。
对比实施例1：对比化合物D1(4-氨基-5-氟-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮)的合成
Figure BDA0004002481270000161
Figure BDA0004002481270000171
对比化合物D1(多韦替尼，Dovitinib)的合成步骤参考WO2005046590A1具体合成步骤。ESI-MS m/z:393[M+H]+。
对比实施例2：对比化合物D2(4-氨基-6-甲氧基-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮)的合成
Figure BDA0004002481270000172
对比化合物D2的合成步骤参考WO2005046590多韦替尼的具体合成步骤。ESI-MSm/z:405[M+H]+。
药理实验
实施例1：HPK1酶学活性检测
(1)配制4×激酶缓冲液(Promega,Cat.No.V9102)
(2)化合物梯度稀释：待测化合物，3倍稀释，设置11个梯度浓度，每个浓度设置复孔检测。在384孔配药板板中梯度稀释成相应100倍终浓度的溶液，然后用Echo转移0.1μL到384孔反应板中待测。Min孔和Max孔中转移0.1μL的100％ DMSO。
(3)用4x激酶缓冲液配制HPK1酶工作液。
(4)在各孔中加5μL的HPK1酶工作液，Min孔中加5μL的1×激酶缓冲液，1000rpm离心1min，25℃孵育15min。
(5)孵育期间，用4x激酶缓冲液配置底物工作液。
(6)反应板各孔中加入5μL的底物工作液，1000rpm离心1min，25℃孵育60min。
(7)孵育结束，每孔加入5μL ADP Glo试剂(Promega,Cat.No.V9102)。1000rpm离心1min，25℃孵育60min。
(8)每孔加入10μL检测液，1000rpm离心1min，25℃孵育60min。
(9)用EnVision读数。
抑制率计算公式：
Figure BDA0004002481270000173
Single_max：DMSO对照孔的读值
Single_min:无酶孔读值
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出化合物对激酶结合抑制的IC50值。
实施例化合物对HPK1的酶学IC50数据参见表1。结果表明本发明化合物具有良好HPK1抑制活性。
表1
化合物名称 IC50(nM) 化合物名称 IC50(nM)
1 0.73 30 1.84
2 1.10 31 7.09
3 4.44 32 12.42
4 2.89 33 28.08
5 42.81 34 17.56
6 4.26 35 17.82
7 2.18 36 0.84
8 7.31 37 3.38
9 18.92 38 2.34
10 1.18 39 9.55
11 1.69 40 40.27
12 44.73 41 76.39
13 2.23 42 22.64
14 69.21 43 35.30
15 6.87 44 3.15
16 7.13 45 10.27
17 1.92 46 0.75
18 24.30 47 0.45
19 61.32 48 9.90
20 8.83 49 16.92
21 97.31 50 3.62
22 0.66 51 3.21
23 1.60 52 15.43
24 0.54 53 4.62
25 3.96 54 2.23
26 7.80 55 10.40
27 7.18 56 17.35
28 12.54 57 1.77
29 0.50 58 15.81
实施例2：细胞p-SLP76检测试验
使用低血清RPMI-1640培养基(含0.5％ FBS和1xPS)将Jurkat E6.1细胞(
Figure BDA0004002481270000181
TIB-152TM)接种至96孔板中，密度为1×105/孔，培养体积为100μL，置于细胞培养箱隔夜培养。16小时后，使用RPMI-1640完全培养基(含10％ FBS和1xPS)配制待测化合物。将待测化合物按照终浓度20000nM、6666nM、2222nM、741nM、247nM、82nM、27nM、9nM、0.1％ DMSO加入96孔板中，每孔50μL。将96孔板置于细胞培养箱孵育4小时后，加入2x105/孔CD3/CD28磁珠(130-091-441,Miltenyi)，每孔50μL。继续培养30分钟后，将96孔板取出，室温300×g离心5分钟，小心甩去上清液，倒扣于吸水纸吸除残余培养基。每孔加入50μL HTRF裂解液(63ADK076PEH,Cisbio)，室温震荡裂解45分钟。每孔取16μL裂解产物，转移至白色HTRF酶标板(66PL96100,Cisbio)，再加入4μL p-SLP-76(Ser376)HTRF检测抗体(63ADK076PEH,Cisbio)，4℃孵育过夜。使用EnVision多功能酶标仪读取337nm激发光下665nm和620nm发射光的荧光强度，计算荧光强度比值(Ratio，ΔRatio)和抑制率(Percent inhibition):
Figure BDA0004002481270000191
ΔRatio＝Ratio(细胞裂解液)-Ratio(空白裂解液)
Figure BDA0004002481270000192
利用GraphPad Prism软件进行曲线拟合并获取IC50值。
实施例化合物对p-SLP76的酶学IC50数据参见表2。结果表明本发明化合物对于HPK1下游通路具有比多韦替尼显著增强的调控活性。
表2
化合物名称 IC50(nM)
1 112
D1 1415
实施例3：药代动力学评价
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定大鼠灌胃给予实施例化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
实验方法：健康成年SD大鼠6只，雌雄各半，购自维通利华实验动物有限公司。称取一定量药物，加入10％DMSO、10％HS15和80％纯化水配置成澄明溶液。SD大鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量均为5mg/kg，给药体积均为10.0mL/kg，给药后4小时进食。于给药前及给药后0.25、1.0、2.0、4.0、7.0、10.0、24.0小时由眼眶采血0.2mL，置于抗凝试管中，4℃、4000转/分钟离心10分钟，1小时内分离血浆，于-20℃保存。取给药后各时刻的大鼠血浆30μL，加入内标溶液(维拉帕米的乙腈溶液)200μL、涡旋混合5分钟，离心10分钟(10000转/分钟)，取上清液100μL，加入100μL纯化水涡流混匀后进行LC/MS/MS分析。
实验结果：实施例化合物的药代动力学参数如下表3。本发明化合物的药代吸收良好，具有明显的药代动力学优势。预料不到的是当R5为卤素时，化合物的药代动力学性质显著提升。
表3
Figure BDA0004002481270000201
虽然本发明已通过其实施方式进行了全面的描述，但是值得注意的是，各种变化和修改对于本领域技术人员都是显而易见的。这样的变化和修改都应该包括在本发明所附权利要求的范围内。

Claims (16)

1.一种通式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：
Figure FDA0004002481260000011
其中，
X1选自N或CR8；
L1选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S或NRa，所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基任选地进一步被一个或多个Ra取代；
L2选自键、O、S或NRa；
R1、R4或R8各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、环丙基、-ORa或-N(Ra)2；所述C1-6烷基任选地被一个或多个Ra取代；
R2选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、-ORa、-OC(O)N(Ra)2、-N(Ra)2、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)N(Ra)2、-NRaS(O)Ra、-NRaS(O)2Ra、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-SRa、-S(Ra)5、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Ra)2、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或
Figure FDA0004002481260000012
所述C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地进一步被一个或多个R9取代；R9选自H、氰基、卤素、C1-6烷基、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-OC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaC(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaS(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaS(O)2Ra、-C0-6亚烷基-S(＝O)Ra、-C0-6亚烷基-S(＝O)2Ra、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-S(Ra)5、-C0-6亚烷基-C(＝O)Ra、-C0-6亚烷基-C(＝O)ORa、-C0-6亚烷基-C(＝O)N(Ra)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)任选地还可被1个或多个Ra所取代；
R3选自H、卤素、C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或
Figure FDA0004002481260000013
所述C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地进一步被一个或多个Ra取代；
或者-L1-R2及-L2-R3连同其连接的原子共同形成3-14元杂环基；所述3-14元杂环基任选地被一个或多个选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或环丙基的取代基所取代；
R5选自卤素；
R6各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、环丙基、-ORa或-N(Ra)2；所述C1-6烷基任选地被一个或多个Ra取代；
R7各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个Ra取代；
每个Ra各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰胺基、C1-6杂烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
m或n各自独立地选自0、1、2、3或4；
且
Figure FDA0004002481260000021
不为
Figure FDA0004002481260000022
Figure FDA0004002481260000023
2.根据权利要求1所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，选自式(IA)化合物：
Figure FDA0004002481260000024
其中，
L1选自键、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S或NRa，所述C2-6亚烯基、C2-6亚炔基任选地进一步被一个或多个Ra取代；
R1、R4或R8各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、环丙基、-ORa或-N(Ra)2；所述C1-6烷基任选地被一个或多个Ra取代；
R2选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、-ORa、-OC(O)N(Ra)2、-N(Ra)2、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)N(Ra)2、-NRaS(O)Ra、-NRaS(O)2Ra、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-SRa、-S(Ra)5、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Ra)2、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或
Figure FDA0004002481260000031
所述C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地进一步被一个或多个R9取代；R9选自H、氰基、卤素、C1-6烷基、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-OC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaC(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaS(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaS(O)2Ra、-C0-6亚烷基-S(＝O)Ra、-C0-6亚烷基-S(＝O)2Ra、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-S(Ra)5、-C0-6亚烷基-C(＝O)Ra、-C0-6亚烷基-C(＝O)ORa、-C0-6亚烷基-C(＝O)N(Ra)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)任选地还可被1个或多个Ra所取代；
R3选自H、C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或
Figure FDA0004002481260000032
所述C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地进一步被一个或多个Ra取代；
R5选自卤素；
R6各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、环丙基、-ORa或-N(Ra)2；所述C1-6烷基任选地被一个或多个Ra取代；
每个Ra各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰胺基、C1-6杂烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
m选自0、1、2、3。
3.根据权利要求1所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，选自式(IB)化合物：
Figure FDA0004002481260000041
其中，
L1选自C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S或NRa，所述C2-6亚烯基、C2-6亚炔基任选地进一步被一个或多个Ra取代；
L2选自键、O、S或NRa；
R1选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或环丙基；所述C1-6烷基任选地被一个或多个Ra取代；
R2选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、-ORa、-OC(O)N(Ra)2、-N(Ra)2、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)N(Ra)2、-NRaS(O)Ra、-NRaS(O)2Ra、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-SRa、-S(Ra)5、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Ra)2、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或
Figure FDA0004002481260000042
所述C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地进一步被一个或多个R9取代；R9选自H、氰基、卤素、C1-6烷基、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-OC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaC(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaS(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaS(O)2Ra、-C0-6亚烷基-S(＝O)Ra、-C0-6亚烷基-S(＝O)2Ra、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-S(Ra)5、-C0-6亚烷基-C(＝O)Ra、-C0-6亚烷基-C(＝O)ORa、-C0-6亚烷基-C(＝O)N(Ra)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)任选地还可被1个或多个Ra所取代；
R3选自H、卤素、C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或
Figure FDA0004002481260000043
所述C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地进一步被一个或多个Ra取代；
或者-L1-R2及-L2-R3连同其连接的原子共同形成3-14元杂环基；所述3-14元杂环基任选地被一个或多个选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或环丙基的取代基所取代；
R4或R8各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、环丙基、-ORa或-N(Ra)2；所述C1-6烷基任选地被一个或多个Ra取代；
R5选自卤素；
R6各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、环丙基、-ORa或-N(Ra)2；所述C1-6烷基任选地被一个或多个Ra取代；
每个Ra各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰胺基、C1-6杂烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
m选自0、1、2或3。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，L1选自键、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、O、S或NRa，Ra选自H或C1-3烷基；优选L1为O。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，L2选自键、O、S或NH；优选为NH。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R1选自H、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、环丙基、羟基或氨基；优选R1为H。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R2选自H、卤素、C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或
Figure FDA0004002481260000051
所述C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地进一步被一个或多个R9取代；R9选自H、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基；Ra选自H或C1-3烷基。
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R3选自H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基或
Figure FDA0004002481260000052
Ra选自H或C1-3烷基。
9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R4选自-N(Ra)2；Ra选自H、C1-3烷基或C3-6环烷基；优选R4为NH2。
10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R5选自F、Cl、Br或I；优选为F。
11.根据权利要求1-10任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R6选自H、卤素、氰基、C1-3烷基；优选为H或F。
12.根据权利要求1-11任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，X1选自CR8；R8选自H、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、环丙基、羟基或氨基；优选X1为CH。
13.根据权利要求1-12任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，m为1。
14.一种化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其选自：
Figure FDA0004002481260000071
15.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-14任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
16.权利要求1-14任一项所述的化合物或权利要求15所述的药物组合物在制备药物中的应用。
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