PT1370552E - Inibidores de rho-quinase - Google Patents

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PT1370552E
PT1370552E PT02713884T PT02713884T PT1370552E PT 1370552 E PT1370552 E PT 1370552E PT 02713884 T PT02713884 T PT 02713884T PT 02713884 T PT02713884 T PT 02713884T PT 1370552 E PT1370552 E PT 1370552E
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Chunguang Wang
Dhanapalan Nagarathnam
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Bayer Pharmaceuticals Corp
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Description

ΡΕ1370552 1
DESCRIÇÃO "INIBIDORES DE RHO-QUINASE"
Domínio da Invenção
Este pedido reivindica o benefício da data de entrada do Pedido Provisório dos E. U. com o N°. de Série 60/277.974, arquivado a 23 de Março de 2001 e do Pedido Provisório dos E. U. com o N°. de Série: 60/315.338, arquivado a 29 de Agosto de 2001. A invenção presente diz respeito a compostos e aos seus derivados, à sua síntese, e à sua utilização como inibidores de Rho-quinase. Estes compostos da invenção presente são úteis para inibir o crescimento de tumores, para tratar a disfunção eréctil, e para tratar outras indicações mediadas pela Rho-quinase, por exemplo, a doença cardíaca coronária.
Estado da técnica anterior à invenção A patologia de uma série de doenças humanas e de animais incluindo a hipertensão, a disfunção eréctil, as disfunções circulatórias coronárias e cerebrais, as patologias neurodegenerescentes e o cancro podem ser direc- 2 ΡΕ1370552 tamente relacionadas no citoesqueleto de actina. Estas doenças representam uma necessidade médica séria. O citoesqueleto de actina é composto por uma rede encadeada de filamentos de actina e proteínas que se ligam à actina que se encontra em todas as células eucarióticas. nas células de músculo liso, a montagem e a desmontagem do citoesqueleto actínico é a principal força motriz responsável pela contracção e pela relaxação do músculo lis. Em células não musculares, as transposições dinâmicas do esqueleto de actina são responsáveis pela regulação da morfologia da célula, da mobilidade da célula, da formação de fibras devidas à tensão da actina, da adesão celular e das funções celulares especializadas tais como a retracção da neurite, a fagocitose ou a citoquinese (Van Aelst, et al. Genes Dev. 1997, 11, 2295). 0 citoesqueleto de actina é controlado por uma família de proteínas que são um subconjunto da superfamília Ras das GTPases. Este subconjunto é hoje em dia constituído pelas RhoA a E e pela RhoG (às quais se faz referência colectiva como sendo Rho), pelas Rac 1 e 2, pelas Cdc42Hs e G25K e por isoformas de TC10 (Mackay, et al. J. Biol. Chem. 1998, 273, 20685) . Estas proteínas são proteínas de ligação de GTP (guanina nucleótido trifosfato) com actividade intrínseca de GTPase. Elas actuam como interruptores moleculares alterando entre estados inactivos ligadas a GDP (guanina nucleótido difosfato), e estados activos ligadas a GTP. Utilizando manipulações bioquímicas e genéticas, foi 3 ΡΕ1370552 possível atribuir funções a cada membro da família. Aquando da sua activação, as proteínas Rho controlam a formação de fibras de tensão, molhos espessos de filamentos de actina, e a agregação de integrinas nos complexos de adesão focais. Quando são activadas, as proteínas Rac controlam a formação dos lamelópodes, ou ondulações membranares sobre a superfície celular, e a Cdc42 controla a formação de filópodes. Em conjunto, esta família de proteínas desempenha um papel crítico no controlo das funções celulares chave, incluindo o movimento celular, o direccionamento dos axónios, a citoquinese, e as alterações da morfologia celular, da forma e da polaridade das células.
Consoante o tipo de célula e o receptor acti-vante, as proteínas Rho podem controlar respostas biológicas diversas. Nas células de músculo liso, as proteínas Rho são responsáveis pela sensibilização ao cálcio durante a contracção do músculo liso. Nas células de músculo não liso, as GTPases Rho são responsáveis pelas respostas celulares a agonistas tais como o ácido lisofosfatídico (LPA), a trombina e o tromboxano A2 (Fukata, et ai. Trends Pharmacol. Sei 2001, 22, 32). A reacção aos agonistas é acoplada por intermédio de proteínas G heterotriméricas Gaipha 12 ou Gaipha i3 (Goetzl, et al. Câncer Res. 1999, 59, 4732; Buhl, et al. J. Biol. Chem. 1995, 270, 24631), embora possam estar envolvidos outros receptores. Após activação, as GTPases Rho activam uma série de efectores a jusante, incluindo a PIP5-quinase, a Roteleína, a Rofilina, a PKN e 4 ΡΕ1370552 as isoformas de Rho quinase ROCK-l/ROKbeta e ROCK-1/ROKalpha, Mackay et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 20685; Aspenstrom, Curr. Opin. Cell Biol. 1999, 11, 95; Amano, et al. Exp. Cell. Res. 2000, 261, 44).
Identificou-se a Rho quinase como sendo uma proteína que interactuava com RhoA, isolada do cérebro de bovino (Matsui, et al. Embo J. 1996, 15, 2208). Ela é um membro da família da distrofia miotónica das proteína quinases, e contém um domínio de serina/treonina quinase no terminal amino, um domínio de mola enrolada na região central, e um domínio de interacção com Rho no terminal carboxilo (Amano, et al. Exp. Cell Res. 2000, 261, 44). A sua actividade de quinase é aumentada quando se liga a RhoA ligada a GTP, e quando é introduzida em células, ela pode reproduzir muitas das actividades da RhoA activada. Nas células musculares lisas, a Rho quinase media a sensibilização ao cálcio e a contracção do músculo liso, e a inibição da Rho quinase bloqueia a contracção do músculo liso induzida por agonistas de 5-HT e de fenilefrina. Quando introduzida em células de músculo não liso, a Rho quinase induz a formação de fibras de tensão, e é indispensável para a transformação celular mediada pela RhoA (Sahai, et al. Curr. Biol. 1999, 9, 136). A Rho quinase regula uma série de proteínas a jusante por fosforilação, incluindo a cadeia leve da miosina (Somlyo, et al., J. Physiol. (Lond) 2000, 522 Parte 2, 177), a sub unidade de ligação à fosfatase da cadeia leve da miosina 5 ΡΕ1370552 (Fukata, et al. J. Cell. Biol. 1998, 141, 409) e a LIM- quinase 2 (Sumi, et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 670). A inibição da actividade da Rho quinase em modelos animais já demonstrou uma série de benefícios dos inibidores da Rho quinase para o tratamento de doenças humanas. Já foram publicadas diversas patentes reivindicando compostos como o mono-hidrato do dicloridrato da (+)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(piridin-4ilaminocarbonil)ciclo-hexano (WO-00078351, WO 00057913) e isoquinolinassulfonilos substituídos (EP-00187371), como inibidores de Rho quinase com actividade em modelos animais, nestes se incluem modelos de doenças cardiovasculares tais como a hipertensão (Uehata, et al. Nature 1997, 389, 990), a aterosclerose (Retzer, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70), a restenose (Eto, et al. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000, 278, H1744; Neqoro, et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 262, 211), isquémia cerebral (Uehata, et al. Nature 1997, 389, 990; Seasholtz, et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186; Hitomi, et al. Life Sei. 2000, 67, 1929; Yamamoto, et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, 35, 203), vasoespasmo cerebral (Sato, et al. Circ. Res. 2000, 87, 195; Kim, et al. Neurosurgery 2000, 46, 440), disfunção eréctil do pénis (Chitaley, et al. Nat. Med. 2001, 7, 119), patologias do sistema nervoso central tais como degenerescência neuronal e danos à medula espinal (Hara, et al. J. Neurosurg. 2000, 93, 94; Toshima, et al. Stroke 2000, 31, 2245) e nas neoplasias em que se tem demonstrado que a inibição da Rho quinase inibe o crescimento das células tumorais e a 6 ΡΕ1370552 metástase (Itoh, et al. Nat. Med. 1999, 5, 221; Somlyo, et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652), angiogénese (Uchida, et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633 ; Gingras, et al. Biochem. J. 2000, 348 Parte 2, 273), patologias trombóticas arteriais tais como agregação plaquetária (Klages, et al. J. Cell Biol. 1999, 144, 745; Retzer, et al. Cell Signal 2000, 12, 645) e agregação leucocitária (Kawaguchi, et al. Eur. j. Pharmacol. 2000, 403, 203; Sanchez-Madrid, et al. Embo J. 1999, 18, 501), asma (Setoguchi, et al. Br. J. Pharmacol. 2001, 132, 111; Nakahara, et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 389, 103), regulação da tensão intra-ocular (Honjo, et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 2001, 42, 137) e reabsorção óssea (Chellaiah, et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 11993; Zhang, et al. J. Cell Sei. 1995, 108, 2285). A inibição da actividade de Rho quinase em pacientes, tem benefícios para se controlarem os vasoespasmos cerebrais e a isquémia após hemorragia sub aracnóide (Pharma Japan 1995, 1470, 16).
Descrição Resumida da Invenção
Os compostos, que se apresentam nesta invenção e os seus derivados, são úteis como inibidores de Rho Quinase e portanto têm utilidade no tratamento da hipertensão da aterosclerose, da restenose, da isquémia cerebral, do vasoespasmo cerebral, da degenerescência neuronal, dos 7 ΡΕ1370552 danos na medula espinal, dos cancros da mama, do cólon, da próstata, dos ovários, do cérebro e do pulmão bem como das suas metástases, de patologias trombóticas, da asma, do glaucoma e da osteoporose.
Para além disto, os compostos da invenção são úteis para tratar a disfunção eréctil, isto é, a disfunção eréctil mediada pela Rho quinase. Pode-se definir a disfunção eréctil como a incapacidade de se obter uma erecção adequada para as relações sexuais, WO 94/28902, Pat. U. S. 6.103.765 e Pat. U. S. 6.124.461. A invenção proporciona compostos com as fórmulas:
H N
ΡΕ1370552 8 . Η,Ν ,·*-. ,ν'ν ΗΝ" ϋ j .1 1 Η Η 1 ,ν JL. // ο j 5 Ο" - "Ν ^ Η Δ (ϊ¥) ,, ,,Ν ΗΝ Ο
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\ ΗΝ 3 I Ν ί^'νΝ jj o^ V -Ν Η ..rl ..i's> -- 'ν jr fVIj A invenção presente também diz respeito a sais 9 ΡΕ1370552 aceitáveis do ponto de vista farmacêutico com as Fórmulas I-VI. Os sais adequados aceitáveis do ponto de vista farmacêutico são bem conhecidos dos especialistas na técnica, e neles se incluem sais básicos de ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzóico, ácido salicilico, ácido fenilacético e ácido mandélico. para além disto, incluem-se nos sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, os sais de ácido de bases inorgânicas, tais como sais contendo catiões alcalinos (por exemplo ,Li+, Na+, ou K+), catiões alcalino-terrosos (por exemplo , Mg2+, Ca2+ ou Ba2+), o catião amónio, bem como os sais de ácidos com bases orgânicas, incluindo amónio substituído tanto alifático como aromático, e catiões de amónio quaternário, tais como aqueles que provêm da protonação ou da peral-quilação de trietilamina, de N,N-dietilamina, de N,N-dici-clo-hexilamina, de piridina, de N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), de 1,4-diazabiclo[2.2.2]octano (DABCO), de 1,5-diazabiciclo[4.3.0] non-5-eno (DBN), e de 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Uma série de compostos com as Fórmulas I-VI possuem átomos de carbono assimétricos e podem portanto existir sob formas racémicas e opticamente activas. Os métodos de separação de misturas enantioméricas e dias- 10 ΡΕ1370552 tereoméricas são bem conhecidos dos especialistas da técnica. A invenção presente inclui qualquer forma racémica ou opticamente activa dos compostos descritos nas Fórmulas I-VI, que possua actividade inibitória da Rho quinase. A invenção também inclui composições farmacêuticas que incluam um composto com as Fórmulas I-VI, e um veiculo aceitável do ponto de vista fisiológico. A invenção inclui para além disto, indicações de tratamento mediadas pela Rho quinase, pela administração de um composto com as Fórmulas I-VI, ou de uma composição farmacêutica contendo um composto com as Fórmulas I-VI. Desta forma, a invenção inclui tratarem-se doenças cardiovasculares tais como a hipertensão, a aterosclerose, a restenose a isquémia cerebral, ou vasoespasmo, patologias do sistema nervoso central tais como degenerescência neuronal e danos na medula espinal, disfunção eréctil, por exemplo, em pacientes que não apresentem uma reacção satisfatória aos inibidores de PDE-5, bem como o cancro (por exemplo, o crescimento de tumores) mediado pela Rho quinase, pela administração, por exemplo, a um hospedeiro que dela necessite, de uma quantidade efectiva de um composto com as Fórmulas I-VI. Incluem-se nos cancros e nos tumores mediados pela Rho quinase, cancros e tumores da mama, do cólon, da próstata, dos ovários, do cérebro e do pulmão, bem como as suas metástases.
Podem administrar-se os compostos pelas vias 11 ΡΕ1370552 oral, tópica, parentérica, por inalação ou por aspersão, por via vaginal, rectal ou sublingual em formulações de unidade de dosagem. A expressão "administração por injecção" inclui injecção por via endovenosa, intra-articular, intramuscular, subcutânea e parentérica, bem como a utilização de técnicas de infusão. Na administração por via dérmica pode incluir-se a aplicação tópica ou a aplicação transdérmica. Um ou mais compostos podem estar presentes associados com um ou mais veículos não tóxicos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e, se tal se pretender, outros ingredientes activos.
Podem preparar-se as composições destinadas a utilização por via oral de acordo qualquer método adequado conhecido na técnica para o fabrico de composições farmacêuticas. Essas composições podem conter um ou mais agentes seleccionados de entre o conjunto constituído por diluentes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes corantes e agentes conservantes, para se obterem preparações agradáveis ao consumidor. Os comprimidos contêm o ingrediente activo misturado com excipientes não tóxicos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, que são úteis para o fabrico de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação ou desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; e agentes ligantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos, ou 12 ΡΕ1370552 ser revestidos por técnicas conhecidas para prolongar a desintegração e a adsorção no tubo gastrointestinal, proporcionando dessa forma uma actuação sustentada ao longo de um período de tempo mais comprido. Por exemplo, apode empregar-se um material que induza um atraso no tempo tal como o monoestearato de glicerilo ou o diestearato de glicerilo. Estes compostos também podem ser preparados sob uma forma sólida, com libertação rápida.
Podem apresentar-se as formulações para utilização por via oral como cápsulas de gelatina dura, nas quais o ingrediente activo se encontra misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou sob a forma de cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente activo seja misturado com água ou com um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
Também podem também utilizar-se suspensões aquosas contendo os materiais activos misturados com exci-pientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma arábica; os agentes dispersantes ou molhantes podem ser um fosfatídeo com ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos, por exemplo estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de 13 ΡΕ1370552 óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia comprida, por exemplo heptadecaetileno oxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais provenientes de ácidos gordos e de um hexitol, tal como por exemplo mono-oleato de polietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitóis. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de etilo ou de n-propilo, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes saborizantes, e um ou mais agentes edulcorantes, tais como a sacarose ou a sacarina.
Os pós e os grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água, proporcionam o ingrediente activo misturado com um agente dispersante ou molhante, com um agente de suspensão e com um ou mais conservantes. Exemplificam-se pelos que já se mencionaram acima os agentes dispersantes ou molhantes e os agentes de suspensão. Podem também estar presentes excipientes adicionais, por exemplo, edulcorantes, agentes saborizantes e corantes.
Os compostos também podem assumir a forma de formulações liquidas não aquosas, por exemplo, suspensões oleosas que se podem formular suspendendo os ingredientes activos num óleo vegetal, por exemplo óleo de mancarra, azeite, óleo de gergelim ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral tal como parafina liquida. As suspensões oleosas 14 ΡΕ1370552 podem conter um agente espessante, por exemplo cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. A utilização de agentes edulcorantes e de agentes saborizantes tais como os que se listaram acima, bem como a adição destes agentes, pode proporcionar preparações orais agradáveis de tomar.
Podem-se conservar estas composições pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
Podem também administrar-se os compostos da invenção por via transdérmica usando métodos conhecidos dos especialistas da técnica (veja-se, por exemplo: Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medications"; Mareei Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. WO 94/04157, de 3 de Março de 94) . Por exemplo, uma solução ou uma suspensão de um composto com a Fórmula I num solvente volátil adequado contendo opcionalmente agentes que aumentam a penetração, com aditivos adicionais conhecidos dos técnicos, tais como materiais de matriz e bacteriocidas. Depois da esterilização, a mistura resultante pode ser formulada seguindo procedimentos conhecidos, para se obterem formas de dosagem. Para além disto, por tratamento com agentes emulsionantes e com água, pode formular-se uma solução ou uma suspensão do composto com a Fórmula I como uma loção ou uma salva.
Os especialistas da técnica conhecem os solventes adequados para se processarem os sistemas de veiculação transdérmica, e neles se incluem álcoois inferiores tais 15 ΡΕ1370552 como o etanol ou o álcool isopropílico, cetonas inferiores tais como a acetona, ésteres de ácidos carboxilicos inferiores tais como acetato de etilo, éteres polares tais como tetra-hidrofurano, hidrocarbonetos inferiores tais como hexano, ciclo-hexano ou benzeno, ou hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tricloro-trifluoroetano, ou triclorofluoroetano. Podem também incluir-se nos solventes adequados, misturas de um ou mais materiais seleccionados de entre álcoois inferiores, cetonas inferiores, ésteres de ácidos carboxilicos inferiores, éteres polares, hidrocarbonetos inferiores, hidrocarbonetos halogenados.
Incluem-se nos materiais de melhoria de penetração adequados para sistemas de administração trans-dérmica, os que são conhecidos dos especialistas da técnica, por exemplo, álcoois mono-hidroxílicos ou poli-hidro-xilicos, tais como etanol, propilenoglicol ou álcool benzí-lico, álcoois gordos saturados ou insaturados em C8-Ci8 tais como o álcool laurilico ou o cetilico, os ácidos gordos saturados ou insaturados C8-Ci8 tais como o ácido esteárico, os ésteres gordos saturados ou insaturados com até 24 átomos de carbono, tais como os ésteres metílico, etílico, propílico, isopropílico, n-butílico, sec-butílico, isobutí-lico, terc-butílico, ou monoglicerólico do ácido acético, do ácido capróico, do ácido láurico, do ácido mirístico, do ácido esteárico, ou do ácido palmítico, ou diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, com um número total de átomos de até 24, tais como adipato de di- 16 ΡΕ1370552 isopropilo, adipato de di-isobutilo, sebaceato de di-isopropilo, maleato de di-isopropilo, ou fumarato de di-isopropilo. Incluem-se nos materiais adicionais que melhoram a penetração, os derivados fosfatidílicos tais como a lecitina ou a cefalina, os terpenos, as amidas, as cetonas, as ureias e os seus derivados, e os éteres tais como o isossorbido de dimetilo e o éter monoetilico de dietilenoglicol. Podem também incluir-se nas formulações adequadas para aumento de penetração, misturas de um ou mais materiais seleccionados de entre álcoois mono-hidroxilicos ou poli-hidroxilicos, álcoois gordos saturados ou insaturados C8-Ci8, ácidos gordos saturados ou insatu-rados C8-Ci8, ésteres gordos saturados ou insaturados com até 24 átomos de carbono, diésteres de ácidos dicar-boxílicos saturados ou insaturados com um total de até 24 carbonos, derivados de fosfatidilo, terpenos, amidas, cetonas, ureias e os seus derivados, e éteres.
Os especialistas da técnica conhecem os materiais ligantes adequados para sistemas de veiculação transdér-mica, neles se incluindo poliacrilatos, silicones, poliuretanos, polímeros em bloco, copolímeros de estireno-butadieno, e borrachas naturais e sintéticas. Também se podem utilizar como componentes da matriz os éteres celulósicos, os polietilenos derivatizados, e os silicatos. Podem utilizar-se mais aditivos, tais como resinas viscosas ou óleos, para aumentar a viscosidade da matriz.
As composições farmacêuticas da invenção também 17 ΡΕ1370552 podem assumir a forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo azeite ou óleo de mancarra, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina liquida, ou misturas destes. Os agentes emulsionantes adequados podem ser as gomas com ocorrência natural, por exemplo, goma arábica ou goma de tragacanto, os fosfatidos com ocorrência natural, por exemplo, lecitina de soja, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e de anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de sorbitan, e produtos de condensação dos ésteres parciais referidos com óxido de etileno, por exemplo, mono-oleato de polioxietileno-sorbitano. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes e saborizantes.
Podem formular-se os xaropes e os elixires, com agentes edulcorantes, por exemplo glicerol, propileno-glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um emoliente, um conservante e agentes saborizantes e corantes.
Os compostos também podem ser administrados sob a forma de supositórios, para administração rectal ou vaginal do fármaco. Podem preparar-se estas composições misturando o fármaco com um excipiente adequado e não irritante, que seja sólido às temperaturas habituais mas seja liquido à temperatura rectal ou à temperatura vaginal, e que portanto funda no recto ou na vagina para libertar o fármaco. Incluem-se nesses materiais a manteiga de cacau e os polietilenoglicóis. 18 ΡΕ1370552
Para além disso, no tratamento da disfunção eréctil, as composições farmacêuticas presentes também podem assumir uma forma que seja adequada para administração ao pénis, quer por injecção nos corpora cavernosa, quer por administração transuretral, ou por aplicação tópica à conduta uretral. No caso de injecção de nos corpora cavernosa, a composição farmacêutica assume adequadamente a forma de uma solução salina. De preferência, a composição farmacêutica assume uma forma adequada para administração transuretral, e neste caso ela terá tipicamente a forma de uma solução, um unguento, ou um supositório. A composição farmacêutica é tipicamente administrada 1 a 50 minutos, de preferência 10 a 20 minutos, antes da altura do inicio das relações sexuais.
Para todos os regimes de utilização descritos neste documento para os compostos com a Fórmula I, o regime de dosagem oral diária será de preferência de entre 0,01 e 200 mg/Kg de massa corporal total. A dosagem diária para administração por injecção, incluindo as injecções endovenosas, intramusculares, subcutâneas e parentéricas, bem como na utilização de técnicas de infusão, será de preferência de entre 0,01 e 200 mg/Kg de massa corporal total. O regime de dosagem vaginal diária será de preferência de entre 0,01 e 200 mg/Kg de massa corporal total. O regime diário de dosagem tópica será de preferência de entre 0,01 e 200 mg, administrados entre uma e quatro vezes ao dia. A concentração transdérmica será de preferência a 19 ΡΕ1370552 que é necessária para se manter uma dose diária e será de entre 0,1 e 200 mg/Kg. O regime diário de dosagem por inalação será de preferência de entre 0,01 e 10 mg/Kg de massa corporal total.
Será entendido pelos especialistas da técnica que o método especifico de administração de penderá de uma diversidade de factores, todos os quais são levados em conta em rotina quando se administram produtos terapêuticos. Entender-se-á, no entanto, que o nível de dose específico para um qualquer paciente em especial, dependerá de uma série de factores, incluindo a actividade específica do composto que se utilizar, a idade do paciente, a massa corporal do paciente, o estado geral de saúde do paciente, o género do paciente, a dieta do paciente, o período de administração, a via de administração, a taxa de excreção, as combinações de fármacos, e a severidade do estado que se está a tratar. Será também entendido por um especialista da técnica, que o decurso normal do tratamento, isto é, o modo do tratamento e o número de doses diárias do composto com a Fórmula I ou de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, durante um determinado número de dias, podem ser determinados pelos especialistas da técnica utilizando testes convencionais dos tratamentos.
Os compostos e as composições presentes exibem actividade inibidora da Rho quinase, e são portanto úteis para tratar as indicações que se listaram acima, por exemplo, indicações mediadas pela Rho quinase. Por 20 ΡΕ1370552 indicações mediadas por Rho-quinase significa-se doenças ou estados cuja progressão acontece, pelo menos em parte, através do caminho de Rho.
Pode-se avaliar a actividade inibitória da Rho quinase, por exemplo a inibição de ROCK-1, da seguinte maneira:
Isola-se o domínio de quinase da ROCK-1 humana, aminoácidos 27-530, sob a forma de uma proteína de fusão de glutationa S-transferase, a partir de células de insectos Sf9. Purifica-se parcialmente a proteína por purificação por afinidade com glutationa Sepharose 4B (Pharma-ciaBiotech, Piscataway, NJ). Levam-se as reacções a cabo em placas de 96 poços, com um volume total de 100 pL, contendo ácido N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[2-etanossulfónico] 50 mM, pH 7.5, MgCl2 5 mM, ditiotreitol 1 mM, ΑΤΡ βμΜ, ATP com 0,2 μΟί [33P} (NEN, Boston, MA), 1 μg de proteína básica de mielina e 0,1 pg de ROCK-1. Dissolvem-se os compostos em teste em sulfóxido de dimetilo a 100 %, dilui-se até à concentração adequada, e adiciona-se à mistura reaccional. A concentração final de sulfóxido de dimetilo não excedia 0,5 %. Leva-se a cabo a reacção à temperatura ambiente durante uma hora. Termina-se a reacção pela adição de 7 mL de HC1 1 N, transfere-se para membranas P30 e lê-se a quantidade de ATP-[33P] incorporada no substrato, como contagens por minuto (c. p. m.) num leitor BetaPlate Reader (Packard Instrument Co., Meriden, CT.). (Todos os reagentes 21 ΡΕ1370552 foram adquiridos na Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, a não ser quando se afirmar o contrário). mede-se a percentagem de inibição pela quantidade de incorporação de radio-actividade na presença de um composto em teste, em comparação como que se passa na ausência do composto em teste.
Também se pode avaliar a actividade inibitória pela medição de da formação de fibra de tensão, essencialmente levada a cabo tal como descrito por Ridley, A. J., e A. Hall, Cell 70: 389-399 (1992). Plaquearam-se células de fibrossarcoma HT1080 humano (CCL-121, American Type Culture Collection, Manassas, VA) sobre extensões de 22 X 22 mm, #1 recobertas a vidro, em placas de cultura de seis poços (Costar) a 2,5 X 104 células/poço em meio Eagle modificado da (DMEM, Gibco), suplementado com 10 % de soro fetal de vitelo. Mantêm-se as células numa atmosfera modificada de C02 a 5 %, a 37°C. Passadas 24 horas retira-se o meio de cultura e volta-se a substituir com meio isento de soro fetal bovino a 10 %, cultivando-se as células durante mais 48 horas. Dissolvem-se os compostos em teste em sulfóxido de dimetilo a 100 %, são diluidos até à concentração adequada e são adicionados ao meio de cultura 60 minutos antes da indução da formação da fibra de tensão. A concentração final de sulfóxido de dimetilo não excedeu 0,25 %. A formação de fibra de tensão é induzida pela adição de ácido lisofosfatidico (3-fosfato de l-oleoíl-2-hidroxi-sn-glicerol, Avanti Polar-Lipids, Alabaster, Al) a uma concentração final de 10 μΜ em meio Eagle modificado, da Delbeco, contendo 0,1 % de albumina de soro bovino isenta de ácidos gordos, durante 15 minutos a 37°C. Fixam- 22 ΡΕ1370552 se as células com 4 % de paraformaldeído (Poly Scientific, Bay Shore, NJ) em soro salino tamponizado com fosfato (PBS), durante 15 minutos. Lavam-se então as células 3 vezes em PBS e depois permeabilizam-se utilizando uma solução contendo ácido piperazina-N,N' -bis [2-etanossulfcínico] 40 mM, ácido N-[2-hidroxietil]piperazina-N[2-etanossulfónico] 50 mM, 0,1 % de Triton X-100, NaCl 75 mM, MgCl2 mM, EGTA 0,5 mM, com pH 7,2, durante 2 minutos à temperatura ambiente. Lavam-se as células por 3 vezes, durante 5 minutos de cada vez, em PBS, e depois contrastam-se as fibras de tensão em actina utilizando 10 unidades/mL de rodamina faloidina (Molecular Probes, Eugene, OR), em PBS, durante 60 minutos à temperatura ambiente. Lavam-se as células por 3 vezes com PBS e montam-se as preparações sobre lâminas de vidro para microscópio. Determinou-se visualmente a percentagem de células positivas no que toca às fibras de tensão em cada uma das montagens, utilizando um microscópio Nikon Labphoto-2. Contaram-se pelo menos 100 células por preparação, e levaram-se a cabo as experiências em duplicado. Mede-se a percentagem de inibição contando o número de células positivas no que toca às fibras de tensão na presença do composto em teste, em comparação com o número de células positivas no que toca às fibras de tensão na ausência do composto em teste.
Utilizando os protocolos acima, determinou-se que todos os compostos que são descritos neste documento têm actividade inibidora da Rho quinase.
Podem fabricar-se os compostos da invenção de 23 ΡΕ1370552 acordo com métodos de rotina, métodos químicos convencionais, e/ou tal como se descreve adiante, a partir de matérias-primas que, ou estão comercialmente disponíveis, ou podem ser produzidos de acordo com métodos químicos convencionais. São descritos adiante métodos gerais para a preparação dos compostos, e ilustra-se especificamente nos
Exemplos a preparação de compostos representativos. ABREVIATURAS E SIGLAS viaturas Quando são utilizadas neste documento as abre-seguintes, elas têm 0 significados seguintes: Ac20 anidrido acético anhy anidro n-BuOH n-butanol t-BuOH t-butanol CD3OD metanol-d4 Celite® agente de filtração em terra de diatomáceas, da Celite Corp. CH2C12 cloreto de metileno EM-IQ espectroscopia de massa com ionização química conc concentrado/a DME dimetoxietano DMF N, N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo ELSD detector evaporativo por dispersão de luz EtOAc acetato d etilo EtOH etanol (a 100 %) Et20 éter dietílico ΡΕ1370552 - 24 -
EtsN trietilamina HPLC-EM-EA cromatografia líquida de elevada eficiência NMM espectroscopia de massa por electroaspersão 4-metilmorfolina Ph3P trifenilfosfina
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-
Pd (PPh3) 4 bis(difenilfosfino[ferroceno])dicloropaládio(II) tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) Pd(OAc)2 acetato de paládio P(0)C13 oxicloreto de fósforo TA temperatura ambiente THF temperatura ambiente TFA ácido trifluoroacético CCF cromatografia em camada fina Métodos Gerais de Preparação Nas fórmulas utilizadas para descrever os métodos gerais, R1 e R2 são hidrogénio ou metoxilo, e R3 é metoxietilo, ciclopropilo, 4-fluorofenilo ou 4-piridilo, seleccionados de forma apropriada para se prepararem os compostos I-VI da invenção. Método Geral A Agita-se uma mistura dos compostos 1 e 2, e acetato de potássio em THF/água e à temperatura ambiente de um dia para o outro. 25 ΡΕ1370552 Κ/ν
X
R %S 1 Ν' CS ou Ph Η l·' ;Γ V,Ν base Γ ,.Ν // ΗίΤ r1w ί^*" ···>'
Ci m Ph
Adicionou-se água à mistura resultando a formação de um precipitado. Lava-se o precipitado com água, filtra-se e seca-se em alto vácuo para se obter 3.
Método Geral B
H
li ,N nr l&O. - N q|| mo a
"N
Aquece-se a 140°C durante 2 horas uma mistura de composto 3, com uma amina ou uma anilina substituídas. Arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente e trata-se com éter para se formar um precipitado, ou purifica-se por cromatografia em coluna sobre silicagel. Purificação do precipitado: Filtra-se o precipitado, lava-se diversas vezes com éter, e seca-se em alto vácuo para se obter o produto.
Sem mais pormenores, crê-se que um especialista da técnica poderá, utilizando a descrição que antecede, servir-se da invenção em toda a sua extensão. As concre- 26 ΡΕ1370552 tizações seguintes, preferidas, devem portanto ser interpretadas como meramente ilustrativas, e não limitativas da parte restante da descrição, em nenhum seu aspecto.
Em quanto consta acima bem como nos exemplos seguintes, todas as temperatura são descritas não corrigidas e em graus Celsius; e, a não ser aonde se indique algo em contrário, todas as partes e percentagens são em peso. A descrição completa de todos os pedidos, patentes e publicações, Pedido de Patente U. S. No. 60/277.974 arquivado a 23 de Março de 2001 e Pedido de Patente U. S. com o No. de Série 60/315.338, arquivado a 29 de Agosto de 2001, são desta forma incorporadas neste documento por citação.
Exemplo 1
Preparação de 24-N-5'-aminoindazole-2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina
Agita-se à temperatura ambiente de um dia para outro, uma mistura de 2,4-dicloro-6,7-dimetoxiquinazolina 27 ΡΕ1370552 do passo 1 (Aldrich Chemical Co., 226 g, 0,874 mol), 5-aminoindazole (130 g, 0,98 mol), e acetato de potássio (111,5 g, 1,14 mol), em THF/água (2L/0,9 L) . Adiciona-se água (2 L) à mistura, resultando a formação de um precipitado. Lava-se o precipitado com água, filtra-se, e seca-se em vazio para se obter o produto sob a forma de um pó cinzento.
Exemplo 2
Preparação de N-[2-(2,4-diclorofenil)-4-quinazo-linil]-N-(lH-indazol-5-il)amina
H
J
Aquece-se a 100°C de um dia para o outro, uma mistura de 4-cloro-2-fenilquinazolina (Aldrich Chemical Co., 7,2 g, 30 mmol) e 5-aminoindazole (3,99 g, 30 mmol), em butanol (50 mL) . Depois de se remover o solvente em vazio, purifica-se o produto em bruto por cromatografia em coluna sobre silicagel (gradiente de 20 % a 80 % de acetato de etilo/hexano) para se obter o Exemplo 2 (3,6 g). HPLC/EM: (M+H)+ 338 m/z. Periodo de retenção (HPLC/EM) = 3,65 min. ΡΕ1370552 28
Via Sintética Geral para os Exemplos 3-6 ,.¾.
Htr ^
Ar^oyFTN^
H
Exemplo 3
Preparação de N2-(3-fluorofenil)-N4-(lH-indazol-5-il)-6,7-dimetoxi-2,4-quinazolinadiamina
HM
Agita-se a 90°C durante 72 h uma suspensão de 2-cloro-N-(lH-indazol-5-il)-6,7-dimetoxi-4-quinazolinamina (0,1 mmol) e 4-fluoroanilina (0,3 mmol) em n-butanol (1 mL) .
Separa-se o solvente por evaporação e purifica-se o residuo por HPLC para se obter produto puro. (M+H)+ = 431, (LC-EM) TA =2,92.
Utilizando o método descrito acima para o exemplo 3, e substituindo as matérias-primas por umas apropriadas, prepararam-se de igual forma os Exemplos 4-6, como se resume adiante na Tabela 1 ΡΕ1370552 29
Tabela 1 H XX? BN' s/ JLJ^wA^R8 KjCQ v N fí H Εχ2 N2. R3 LC-EM (min) Esp. Massa (M+H) + 4 4-piridinilo 2, 81 4141 5 2-metoxietilo 2, 74 395 6 ciclopropilo 2, 78 377
Os exemplos precedentes podem ser repetidos com sucesso semelhante, substituindo os reagentes descritos genérica ou especificamente, e/ou as condições processuais desta invenção, por aqueles e aquelas que se listaram acima. A partir da descrição precedente, um especialista da técnica poderá facilmente avaliar as caracteristicas essenciais desta invenção e, sem se afastar do espirito nem do âmbito dela, levar a cabo diversas alterações e modificações da invenção para a adaptar a diversas utilizações e condições.
Lisboa, 17 de Abril de 2007

Claims (13)

  1. ΡΕ1370552 1 REIVINDICAÇÕES a VI 1. Um composto com uma das fórmulas I
  2. 2. Um composto da reivindicação 1, com mula I 3 ΡΕ1370552
    2 ΡΕ1370552
    vista ou um seu sal aceitável do ponto de farmacêutico. fór
  3. 3. Um composto da reivindicação 1, com a fór mula II
  4. 4. Um composto da reivindicação 1, com a fór mula III
  5. 5. Um composto da reivindicação 1, com a fór mula IV ΡΕ1370552 4
    mula V
  6. 6. Um composto da reivindicação 1, com a fór-
    mula VI
  7. 7. Um composto da reivindicação 1, com a fór-
    acordo reagir fórmula
  8. 8. Um método para se preparar um composto de com a reivindicação 1, que inclua (a) fazer-se um composto com a fórmula 1 com um composto com a 2, para se obter um composto com a fórmula 3 5 ΡΕ1370552
    em que R1 e R2 podem ser, independentemente, hidrogénio e CH30-, e Ph é fenilo, e (b) fazer-se reagir opcionalmente um composto com a fórmula 3 com R3NH2 ou com Ar2NH2 para se obter um composto com a fórmula 4
    em que R3 seja CH3-0-CH2CH2-, ou ciclopropilo, e Ar2 seja 4-fluorofenilo ou piridilo.
  9. 9. Um composto com a fórmula (3) 6 ΡΕ1370552
    em que R1 e R2 possam ser independentemente hidrogénio ou CH30-, e Ph seja fenilo, ou de acordo com a fórmula (4)
    em que R3 seja CH3O-CH2CH2- ou ciclopropilo, e Ar2 seja 4-fluorofenilo ou piridilo, caracterizado por poder ser obtido por um método de acordo com a reivindicação 8.
  10. 10. Uma composição farmacêutica, caracterizada por incluir um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou 9, e um veiculo fisiologicamente aceitável.
  11. 11. A utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou 9, para a preparação de um medicamento para tratar uma indicação mediada pela Rho quinase. 7 ΡΕ1370552
  12. 12. A utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou 9, para a preparação de um medicamento para tratar a hipertensão, a ate-rosclerose, a restenose, a isquémia cerebral, o vasoespasmo cerebral, a degenerescência neuronal, os danos na medula espinal, o cancro da mama, do cólon, da próstata, dos ovários, do cérebro ou do pulmão, as patologias trombóticas, a asma, o glaucoma, a osteoporose ou a disfunção eréctil.
  13. 13. A utilização de acordo com as reivindicações 11 ou 12, em que o sujeito seja humano Lisboa, 17 de Abril de 2007
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