JP2005503394A - ケモカインレセプター活性の調節剤として有用なピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ケモカイン(特にＣＣＲ３)活性の調節剤であり、特に喘息および／または鼻炎の処置に有用である、式(Ｉ)
【化１】
[式中、ＴはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２；ＷはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２；ＸはＣＨ２、ＯまたはＮＨ；ＹはＣＲ１１またはＮ；ｎは０、１または２；ｍは１または、ＹはＣＲ１１である場合、ｍは０；Ｒ１は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリル；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１−６アルキル；Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキル；Ｒ１０はアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリル；およびＲ１１は水素またはＣ１−６アルキルである]
の化合物を提供する。
【化１】
[式中、ＴはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２；ＷはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２；ＸはＣＨ２、ＯまたはＮＨ；ＹはＣＲ１１またはＮ；ｎは０、１または２；ｍは１または、ＹはＣＲ１１である場合、ｍは０；Ｒ１は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリル；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１−６アルキル；Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキル；Ｒ１０はアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリル；およびＲ１１は水素またはＣ１−６アルキルである]
の化合物を提供する。
Description
【０００１】
本発明は、薬学的活性を有するピペリジン誘導体、このような誘導体の製造法、このような誘導体を含む医薬組成物およびこのような誘導体の活性治療剤としての使用に関する。
【０００２】
薬学的に活性なピペリジン誘導体はＷＯ９９／３８５１４、ＷＯ９９／０４７９４およびＷＯ００／３５８７７に記載されている。
【０００３】
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症の部位に誘引するために広範囲の細胞から遊離される化学走性サイトカインであり、また免疫系の細胞の成熟に役割をになう。ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患を含む種々の疾病および疾患における免疫および炎症応答、ならびに関節リウマチおよびアテローム硬化症のような自己免疫病因に重要な役割をになう。これらの小さい分泌分子は、４つの保存的システインモチーフにより特徴付けられる８−１４kDaの増え続けるスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、ＣＹＳ−Ｘ−ＣＹＳ(Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)およびＣＹＳ−ＣＹＳ(Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーである特徴的構造モチーフを示す二つの主要なグループに分けることができる。これらはシステイン残基のＮＨ−近位対ペアの間の一つのアミノ酸挿入と配列類似性により区別される。
【０００４】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のような数個の強力な化学誘引剤および活性剤を含む。
【０００５】
Ｃ−Ｃケモカインは、単球およびリンパ球の強力な化学誘引剤を含むが、ヒト単球化学走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(活性化、正常Ｔ発現および分泌により制御)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような好中球の化学誘引ではない。
【０００６】
ケモカインの作用は、Ｇタンパク質結合レセプター、とりわけＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と命名されているもののサブファミリーにより介在されることが研究により証明されている。これらのレセプターは、これらのレセプターを調節する薬剤が上記のような疾患および疾病の処置に有用である可能性があるため、薬剤開発の良好な標的である。
【０００７】
ヒスタミンは塩基性アミン、２−(４−イミダゾリル)−エチルアミンであり、ヒスチジンからヒスチジンデカルボキシラーゼにより形成される。体内の殆どの組織で発見されるが、肺、皮膚および胃腸管に高濃度に存在する。細胞レベルでは、肥満細胞および好塩基球のような炎症性細胞が大量のヒスタミンを貯蔵している。肥満細胞および好塩基球の脱顆粒および続くヒスタミンの放出は、アレルギー過程の臨床徴候をになう基本的機構である。ヒスタミンは、主に３つのタイプＨ１、Ｈ２およびＨ３である特異的ヒスタミンG−タンパク質結合レセプターの効果により作用する。ヒスタミンＨ１アンタゴニストは、例えば、後毛細血管細静脈平滑筋上のヒスタミンの作用を遮断することによりアレルギー応答を制御するのに有用であり、血管透過性、浸出および浮腫の減少をもたらす。アンタゴニストはまたＣ−型侵害神経線維上のＨ１レセプター上のヒスタミンの作用を遮断し、掻痒およびくしゃみの減少をもたらす。
【０００８】
ウイルス感染は肺炎症を起こすことが知られている。実験的に、一般的な風邪が気道のエオタキシンの粘膜産出を増加させることが示されている。エオタキシンの鼻への点滴注入法が一般的な風邪のある徴候および症状を模倣する(参照、Greiff L et al Allergy(1999)54(11)1204-8[Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals] and Kawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol.(2000)122 S1 44[Expression of eotaxin by normal airway epilial and after virus A infection].)。
【０００９】
本発明は、一般式(Ｉ)：
【化１】
[式中：
ＴはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２である；
ＷはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２である；
ＸはＣＨ２、ＯまたはＮＨである；
ＹはＣＲ１１またはＮである；
ｎは０、１または２である；
ｍは１であるかまたは、ＹがＣＲ１１の場合、ｍは０である；
Ｒ１は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである；ここで、これらのアルキル基は所望によりＯＨで置換されていてもよい、ただしＹがＮである場合、Ｒ８はＹに結合する炭素原子にヒドロキシを有しない；
またはＲ２およびＲ３、Ｒ４およびＲ５、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と共に３−７員炭素環式環を形成する；
Ｒ４は、さらにまたＯＨまたはＣ１−６アルコキシであり得る；
ＹがＣＲ１１である場合、Ｒ６基はさらにＯＨまたはＣ１−６アルコキシであり得る；
ただしＲ４またはＲ６の一方のみがＯＨであり得る；
Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルである；
Ｒ１０はアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルである；
Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルである；
ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル部分は、所望により：ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１２、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ(Ｏ)Ｒ２８、ＣＯ２Ｒ２９、ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ(好ましくはアセタールの形ではない)、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体Ｃ１−４アルキルまたはオキソにより所望により置換されていてもよい)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシで置換されていてもよい；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい；
ｐおよびｑは、独立して、０、１または２である；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルで置換されていてもよい)、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい)またはヘテロシクリル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい)である；
あるいはＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２６Ｒ２７、およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２は、独立して、４−７員ヘテロ環式環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、１,４−モルホリンまたは１,４−ピペラジンを形成し得、後者は、遠位窒素が所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい；
Ｒ１２、Ｒ２５およびＲ３１は、独立して、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルで置換されていてもよい)、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し得、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい)またはヘテロシクリル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい)である]
の化合物、またはそのＮ−オキシド；またはその薬学的に許容される塩；またはその溶媒和物を提供する。
【００１０】
本発明のある化合物は、異なる異性体形(エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学的異性体または互換異性体のような)で存在できる。本発明は、このような全ての異性体および全ての比率のこれらの混合物をカバーする。
【００１１】
適当な塩は、ヒドロクロライド、ジヒドロクロライド、ヒドロブロミド、ホスフェート、スルフェート、アセテート、ジアセテート、フマレート、マレエート、タートレート、シトレート、オキザレート、メタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートのような酸付加塩を含む。塩はまたアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩)のようなアルカリ金属塩を含む。
本発明の化合物は、溶媒和物(水和物のような)として存在し得、本発明は全てのこのような溶媒和物を含む。
【００１２】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
アルキル基および部分は直鎖または分枝鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはＴeＲＴ−ブチルである。分枝の指示がない用語‘ブチル'は直鎖(ｎ−ブチル)である。
【００１３】
アルケニルは、例えば、ビニルまたはアリルである。
アルキニルは、例えば、プロパルギルである。
ハロアルキルは、好ましくはＣＦ３である。ハロアルコキシは、好ましくはＯＣＦ３である。
シクロアルキルは単、二または三環式であり、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニルまたはカンフォリルである。シクロアルキル環は所望によりベンゼン環と融合する(例えばビシクロ[４.２.０]オクタ−１,３,５−トリエニルまたはインダニル環系を形成する)。
【００１４】
３−７員炭素環式環は、好ましくは単環式であり、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
アリールは好ましくはフェニルまたはナフチルである。
アリールアルキルは、例えばベンジルまたは２−フェニルエチルのようなアリール(Ｃ１−４)アルキルである。
【００１５】
ヘテロシクリルは所望により１個またはそれ以上の他の環と融合している芳香族または非芳香族５または６員環であり、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドまたはＳ−ジオキシドである。ヘテロシクリルは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても既知)、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル(例えば６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジニル中)、ピリミジニル、インドリル、２,３−ジヒドロインドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンズフリルとしても既知)、ベンズ[ｂ]チエニル(ベンズチエニルまたはベンズチオフェニルとしての既知)、２,３−ジヒドロベンズ[ｂ]チエニル(例えば１,１−ジオキソ−２,３−ジヒドロベンズ[ｂ]チエニル中)、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル(例えば１Ｈ−ベンズチアゾル−２−オン−イル中)、２,３−ジヒドロベンズチアゾリル(例えば２,３−ジヒドロベンズチアゾル−２−オン−イル中)、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(イミダゾ[１,２ａ]ピリジニルのような)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾキサジアゾリル(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリルとしても既知)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンゾキサジアゾリルとしても既知)、キノキサリニル、ジヒドロ−１−ベンゾピリリウミル(例えばクマリニルまたはクロモニル中)、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル(例えば２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル中)、ピラゾロピリジン(例えば１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、プリン(例えば３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン−８−イル中)、キノリニル、イソキノリニル(例えば２Ｈ−イソキノリン−１−オン−イル中)、ナフチリジニル(例えば[１,６]ナフチリジニルまたは[１,８]ナフチリジニルまたは１Ｈ−[１,８]ナフチリジン−４−オン−イル中)、ベンゾチアジニル(例えば４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−イル)、ベンゾ[d]イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾル−２−イルまたはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしても既知)である；またはそのＮ−オキシド(ピリジンＮ−オキシドのような)、またはそのＳ−オキシドまたはＳ−ジオキシドである。
式(Ｉ)の化合物のＮ−オキシドは、例えば、１−オキシド−ピペリジニル化合物である。
【００１６】
本発明は、式中、ＴはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２である；ＷはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２である；ＸはＣＨ２、ＯまたはＮＨである；ＹはＣＲ１１またはＮである；ｎは０、１または２である；ｍは１または、ＹがＣＲ１１である場合、ｍは０である；Ｒ１は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルである；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである；ここで、これらのアルキル基は所望によりＯＨで置換されていてもよい、ただしＹがＮである場合、Ｒ８はＹに結合した炭素原子にヒドロキシを有しない；またはＲ２およびＲ３、Ｒ４およびＲ５、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と共に、３−７員炭素環式環を形成する；Ｒ４はさらにＯＨまたはＣ１−６アルコキシである；ＹがＣＲ１１である場合、基Ｒ６はさらにＯＨまたはＣ１−６アルコキシである；ただし一つのみのＲ４またはＲ６はＯＨである；Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルである；Ｒ１０はアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルである；Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルである；ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル部分は所望により：ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１２、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ(Ｏ)Ｒ２８、ＣＯ２Ｒ２９、ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソで置換されていてもよい)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシで置換されていてもよい；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい；ｐおよびｑは、独立して、０、１または２である；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルで置換されていてもよい)、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい)またはヘテロシクリル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい)である；あるいはＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２６Ｒ２７は独立して、４−７員ヘテロ環式環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、１,４−モルホリンまたは１,４−ピペラジンを形成し得、後者は遠位窒素上をＣ１−４アルキルで所望により置換されていてもよい；Ｒ１２、Ｒ２５およびＲ３１は、独立して、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルで置換されていてもよい)、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい)またはヘテロシクリル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい)である式(Ｉ)の化合物；またはそのＮ−オキシド；またはその薬学的に許容される塩；またはその溶媒和物を提供する。
【００１７】
他の態様においてＸはＯである。
他の態様においてＲ１は１個またはそれ以上のフッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル(特にメチル)またはＣ１−４アルコキシ(特にメトキシ)で置換されたフェニルである。
更なる態様においてＲ１は所望によりハロゲン(特にフルオロまたはクロロ)、Ｃ１−４アルキル(特にメチル)またはＣ１−４アルコキシ(特にメトキシ)で(例えば１個、２個または３個)置換されたフェニルである。さらに別の態様においてＲ１は１個、２個または３個の：フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシで置換されたフェニルである。他の態様においてＲ１は所望によりハロゲン(特にフルオロまたはクロロ)、Ｃ１−４アルキル(特にメチル)で置換されていてもよい；特に所望によりフルオロ、クロロまたはメチルで置換された(例えば独立して１個、２個または３個の、特に２個または３個の)フェニルである。さらに別の態様においてＲ１は３,４−ジクロロフェニル、または、さらに２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２,４−ジクロロ−３−メチルフェニルまたは３,４−ジクロロ−２−メチルフェニルである。
【００１８】
他の態様においてＴおよびＷの一方はＣ(Ｏ)および他方はＳ(Ｏ)２である。
さらに別の態様においてＴはＣ(Ｏ)である。
他の態様においてＷはＳ(Ｏ)２である。
他の態様においてＲ１１は水素である。
さらにまた別の態様においてＹはＣＨまたはＮである。一つの態様においてＹはＮである。他の態様においてＹはＣＨである。
さらにまた別の態様においてＲ２は水素またはメチル；例えばＲ２は水素である。
更なる態様においてＲ３は水素である。
【００１９】
本発明の他の態様においてｍは０または１；特に１である。
さらに別の態様においてｎは０または１；ｎは特に１である。
他の態様においてＲ４は水素、メチル、エチルまたはヒドロキシ；例えば水素またはヒドロキシである。
【００２０】
さらにまた別の態様においてＲ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、メチルまたはエチル(特に水素またはメチル、例えばそれらはすべて水素である)である。
さらにまた別の態様においてＲ８およびＲ９は両方とも水素である。
更なる態様においてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はすべて水素である。
【００２１】
さらに別の態様においてＲ１０は非置換フェニル、一置換フェニル、非置換ヘテロシクリルまたは一置換ヘテロシクリルであり、置換基は上記から選択される。
他の態様においてＲ１０はハロゲン、アルキルまたはアルコキシ；特にハロゲン(例えばフルオロまたはクロロ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)またはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されたフェニルである。
【００２２】
さらにまた別の態様においてＲ１０はフェニルまたはヘテロシクリルであり、そのいずれも所望により：ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、アミノ、Ｃ１−４アルキル(それ自体所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２フェニルで置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ３２(ここでｋは０、１または２(好ましくは２)である；およびＲ３２はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)(シクロプロピルメチルのような)またはフェニル)、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２で置換されていてもよい。
【００２３】
他の態様においてＲ１０はフェニルまたはヘテロシクリルであり、いずれも所望により：ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、アミノ、Ｃ１−４アルキル(それ自体所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２フェニルで置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ３２(ここでｋは０、１または２(好ましくは２)である；およびＲ３２はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)(シクロプロピルメチルのような)またはフェニルである)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２で置換されていてもよい。
【００２４】
一つの態様において可変値Ｒ１０は所望により：ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル(それ自体所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２フェニルで置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ３２(ここでｋは０、１または２(好ましくは２)である；およびＲ３２はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)(シクロプロピルメチルのような)またはフェニルである)、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)で置換されていてもよいフェニルである。
【００２５】
他の態様において可変値Ｒ１０は所望により：ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル(それ自体所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２フェニルで置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ３２(ここでｋは０、１または２(好ましくは２)である；およびＲ３２はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)(シクロプロピルメチルのような)またはフェニルである)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)で置換されていてもよいフェニルである。
【００２６】
さらにまた別の態様において可変値Ｒ１０は所望により：ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル(それ自体所望によりＳ(Ｏ)２フェニルで置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ３２(ここでｋは０、１または２である；およびＲ３２はＣ１−４アルキルまたはフェニルである)またはＣ１−４ハロアルキルチオで置換されていてもよいフェニルである。
【００２７】
更なる態様において可変値Ｒ１０は所望により：ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル(それ自体所望によりＳ(Ｏ)２フェニルで置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシまたはＳ(Ｏ)ｋＲ３２(ここでｋは０、１または２である；およびＲ３２はＣ１−４アルキルまたはフェニルである)で置換されていてもよいフェニルである。
【００２８】
さらに別の態様において本発明は、Ｒ１０が所望によりハロゲン(フルオロまたはクロロのような)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、ＣＦ３またはＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＣＯ２ＣＨ３)で置換されていてもよいフェニル；{特にハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)で置換されたＲ１０}である式(Ｉ)の化合物を提供する。可変値Ｒ１０はまたチエニルまたはピリジルであり得る。
【００２９】
式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物は、式(Ｉ)の化合物の例である。
【００３０】
さらに別の態様において本発明は、式(Ia)：
【化２】
[式中：Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記で定義の通りである]
の化合物；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３１】
さらにまた別の態様において本発明は、式(Ia')：
【化３】
[式中：Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記で定義の通りである]
の化合物；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３２】
他の態様において本発明は、式(Ib)：
【化４】
[式中：Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記で定義の通りである]
の化合物；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３３】
更なる態様において本発明は、式(Ic)：
【化５】
[式中：Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は上記で定義の通りである]
の化合物；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３４】
さらに別の態様において本発明は、式(Id)：
【化６】
[式中：Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は上記で定義の通りである]
の化合物；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３５】
式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物)は、当分野で既知の方法の適合により、下記の方法により、または実施例１と類似の方法により製造できる。
【００３６】
Ｒ９は水素、ＴはＣ(Ｏ)およびＹはＮである式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
【化７】
の化合物を、式Ｒ１０ＷＮ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと、適当な溶媒中、適当な温度(室温のような)で反応させることにより製造できる。式Ｒ１０ＷＮ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートは、商品として入手可能であるか、または文献に記載の方法の所望による適合により製造できる。
【００３７】
あるいはＲ９は水素、ＴはＣ(Ｏ)およびＹはＮである式(Ｉ)の化合物は、式(II)の化合物を、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートおよびアミドＲ１０ＷＮＨ２の間の付加物と、ＤＭＡＰの存在下で反応させることにより製造できる。
【００３８】
式(II)の化合物は、式(III)：
【化８】
の化合物の、例えばトリフルオロ酢酸を使用した、適当な溶媒(ジクロロメタンのような)中でのまたは塩化水素の源を使用した、適当な溶媒(ジオキサンのような)中での脱保護により製造できる。
【００３９】
Ｒ２は水素である式(III)の化合物は、式(IV)：
【化９】
の化合物と、式(Ｖ)：
【化１０】
の化合物の、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３および酢酸の存在下での反応により製造できる。
【００４０】
Ｒ２はＣ１−６アルキルである式(III)の化合物は、式(XVII)：
【化１１】
の化合物と、式Ｒ２ＭｇＨal(ここでＨalは塩素、臭素またはヨウ素)のグリニヤール試薬との、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中での反応により製造できる。
【００４１】
式(XVII)の化合物は、式(IV)の化合物と式(V)の化合物の、チタニウムテトライソプロポキシド、例えばジクロロエタンの存在下での反応、続くジエチルアルミニウムシアニドの溶液、例えばトルエン中への添加により製造できる。
【００４２】
Ｒ９は水素、ＴはＳ(Ｏ)２、ＷはＣ(Ｏ)およびＹはＮである式(Ｉ)の化合物は、式(IX)：
【化１２】
の化合物と、式(II)の化合物の、適当な塩基(トリエチルアミンのような)の存在下の、適当な溶媒(テトラヒドロフランのような)中、適当な温度(室温で、または室温未満)での反応により製造できる。式(IX)の化合物は、酸Ｒ１０ＣＯ２ＨとＣｌＳ(Ｏ)２Ｎ＝Ｃ＝Ｏの、例えば８０℃未満での反応により製造できる。
【００４３】
ＴおよびＷは両方ともＳ(Ｏ)２およびＹはＮである式(Ｉ)の化合物は、式(Ｘ)：
【化１３】
の化合物を、スルホンアミドＲ１０Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ９と、塩基(カルシウムオキシドのような)の存在下、適当な溶媒(ＤＭＳＯのような)中、好ましくは５０−１１０℃の範囲の温度で反応させることにより製造できる。(例えば DE1618439; DE1249259; Chemical Abstracts1967, 67, 116716a 参照)。式(Ｘ)の化合物は、式(II)の化合物と、Ｓ(Ｏ)２Ｃｌ２を、適当な塩基(トリエチルアミンのような)の存在下で反応させることにより製造できる。
【００４４】
ＴおよびＷは両方ともＳ(Ｏ)２およびＹはＮである式(Ｉ)の化合物は、式(Xa)：
【化１４】
の化合物と、スルホニルクロライドＲ１０ＳＯ２Ｃｌを、塩基(カルシウムオキシドのような)の存在下、適当な溶媒(ＤＭＳＯのような)中、好ましくは５０−１１０℃の範囲の温度で反応させることにより製造できる。
【００４５】
ＴはＳ(Ｏ)２、ＷはＣＯおよびＹはＮである式(Ｉ)の化合物は、式(Xa)の化合物と酸Ｒ１０ＣＯＯＨを、適当なカップリング剤(エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド(ＥＤＣＩ)と４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)のような)の存在下、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させることにより製造できる。
【００４６】
Ｒ２は水素、ＴはＣ(Ｏ)、ＷはＳ(Ｏ)２およびＹはＣＲ１１である式(Ｉ)の化合物は、最初に式(XI)：
【化１５】
[ここで適当なエステル基はＣ１−６アルキル基を含む]
の化合物を加水分解し、このようにして形成させた生成物をＲ１０Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ９と、適当なカップリング剤(エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド(ＥＤＣＩ)と４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)のような)の存在下、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させることにより製造できる。
【００４７】
Ｒ２はＨである式(XI)の化合物は、式(XII)：
【化１６】
の化合物の、式(XIII)：
【化１７】
の化合物による還元的アミノ化により製造できる。
【００４８】
あるいはＲ２およびＲ３が両方ともＨである式(XI)の化合物は、式(XIIa)：
【化１８】
の化合物と式(XIII)の化合物の塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばアセトン中、還流での反応により製造できる。
【００４９】
あるいは、Ｒ２およびＲ８はＨ、ｎおよびｍは０およびＹはＣＲ１１である式(XI)の化合物は、式(XIIb)：
【化１９】
の化合物と式(XIII)の化合物の、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中、例えば室温での反応により製造できる。
【００５０】
Ｒ２はＣ１−６アルキルである式(XI)の化合物は、式(XVIII)：
【化２０】
の化合物と式Ｒ２ＭｇＨal(ここでＨalは塩素、臭素またはヨウ素)のグリニヤール試薬の、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中の反応により製造できる。
【００５１】
式(XVIII)の化合物は、式(XII)の化合物と式(XIII)の化合物の、チタニウムテトロイソプロポキサイド、例えばジクロロエタンの存在下の反応、続くジエチルアルミニウムシアニドの溶媒、例えばトルエンへの添加により製造できる。
【００５２】
ＴおよびＷは両方Ｃ(Ｏ)およびＹはＣＲ１１である式(Ｉ)の化合物は、式(XIV)：
【化２１】
の化合物をＲ１０Ｃ(ＯＲ')２Ｎ(ＣＨ３)２またはＲ１０Ｃ(ＯＲ')３[ここでＲ'はメチルまたはエチル、または(ＯＲ')３は(ＯＣＨ２)３ＣＣＨ３である]の存在下で加熱することにより製造できる。式(XIV)の化合物は、最初に式(XI)の化合物を加水分解し、ついでこのようにして製造した生成物をアミンＲ３ＮＨ２と適当なカップリング剤(エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドと４−ジメチルアミノピリジンおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような)の存在下、適当な溶媒、例えばＤＭＦの存在下で反応させることにより製造できる。
【００５３】
Ｒ９はアルキルである式(Ｉ)の化合物は、Ｒ９はＨである式(Ｉ)の化合物の、アルキル化剤Ｒ９−Ｌ[ここでＬは脱離基(トリフレート、ハライドまたはジアゾ基のような）である]を使用した、適当な塩基(水素化ナトリウムのような)の存在下、適当な溶媒中でのアルキル化により製造できる。
【００５４】
式(XV)の化合物は、式(XVI)：
【化２２】
の化合物と式(IV)の化合物を反応させ、Ｒ２は水素またはアミノニトリルである化合物を得、またはグリニヤール反応に続いてアミノニトリルを形成させ、Ｒ２はアルキルである化合物を得ることにより製造できる。
【００５５】
式(XVI)の化合物は(ＹはＣＲ１１である場合)
【化２３】
とＮａ２ＳＯ３の水性アセトン中での反応、続くスルホン酸の、例えばPＯＣｌ３での塩素化による活性化、およびついでアミン、Ｒ９ＮＨ２との反応により製造できる。
【００５６】
ＹはＮである場合、式(XVI)の化合物は、式(XVII)の化合物と式(XVIII)の：
【化２４】
例えばジオキサン中、例えば還流での加熱により製造できる。
【００５７】
更なる式(Ｉ)の化合物は：上記の経路、当分野でまたは下記の実施例に記載の方法の適合により製造できる。上記で定義の中間体は商品として入手可能であるか当分野で記載の方法の使用または適合により製造できる。
【００５８】
他の態様において本発明は、式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物)の製造法を提供する。
【００５９】
本明細書に記載の式(Ｘ)および(XV)の中間体は、新規であり、それらおよびその製造法は本発明の更なる特徴を提供する。
【００６０】
本発明の化合物は、医薬として、特にケモカインレセプター(特にＣＣＲ３)活性の調節剤としての活性を有し、および自己免疫、炎症性、増殖性または過増殖性疾患、または免疫介在疾患(移植臓器または組織拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に使用し得る。
【００６１】
別の態様においてこのような状態の例は：
(１)(気道)慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(非可逆性ＣＯＰＤのような)；喘息{気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵喘息、特に慢性または常習性喘息(例えば遅発性喘息または気道過敏応答)のような}；気管支炎{好中球性気管支炎のような}；乾酪性鼻炎(rhinitis caseosa)、肥大性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥症鼻炎または薬物性鼻炎を含む急性、アレルギー性、アトピー性鼻炎または慢性鼻炎；クループ性、フィブリン性または偽膜性鼻炎を含む膜形成性鼻炎または腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻ポリープ；肺線維症、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症性状態に関連するまたは医原性誘導咳に関連する慢性咳の処置：を含む気道の閉塞性疾患；
(２)(骨および関節)リウマチ、感染性、自己免疫、血清反応陰性、脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症を含む関節炎；
(３)(皮膚および眼)乾癬性、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、血管炎紅斑、皮膚好酸球増加、ブドウ膜炎、円形脱毛症または春季カタル；
(４)(胃腸管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸病または腸から離れて影響する食物関連アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎または湿疹)；
(５)(同種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後の急性および慢性；または慢性移植片対宿主病；および／または
(６)(他の組織または疾患)アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡疾患(紅斑性狼瘡または全身性狼瘡のような)、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加筋膜炎、過ＩｇＥ症候群、ハンセン病(らい腫型のような)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病または生理周期に関連する疾患：
である。
【００６２】
本発明の化合物はまたＨ１アンタゴニストでもあり、アレルギー性疾患の処置に使用し得る。
【００６３】
本発明の化合物はまた一般的に風邪(例えば一般的な風邪またはインフルエンザまたは他の関連する呼吸ウイルス感染の徴候および／または症状)と呼ばれるものの徴候および／または症状の制御にも使用し得る。
【００６４】
本発明の別の特性によると、温血動物(ヒトのような)の治療(予防を含む)による処置の方法に使用するための、式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
【００６５】
本発明の更なる特性によると、処置を必要とするヒトのような温血動物における、該動物に式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を投与することを含む、ケモカインレセプター活性(特にＣＣＲ３レセプター活性)の調節、またはＨ１拮抗の方法を提供する。
【００６６】
本発明はまた医薬として使用するための、式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
【００６７】
他の態様において式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物の、ヒトのような温血動物の治療(例えばケモカインレセプター活性(特にＣＣＲ３レセプター活性)、またはＨ１拮抗に使用するための医薬の製造における使用を意味する。
【００６８】
本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における：
(１)(気道)慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(非可逆性ＣＯＰＤのような)；喘息{気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵喘息、特に慢性または常習性喘息(例えば遅発性喘息または気道過敏応答)のような}；気管支炎{好中球性気管支炎のような}；乾酪性鼻炎(rhinitis caseosa)、肥大性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎を含む急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎；クループ性、フィブリン性または偽膜性鼻炎を含む膜形成性鼻炎または腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻ポリープ；肺線維症、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症性状態に関連するまたは医原性誘導咳に関連する慢性咳の処置：を含む気道の閉塞性疾患；
(２)(骨および関節)リウマチ、感染性、自己免疫、血清反応陰性、脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症を含む関節炎；
(３)(皮膚および眼)乾癬性、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、血管炎紅斑、皮膚好酸球増加、ブドウ膜炎、円形脱毛症または春季カタル；
(４)(胃腸管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸病または腸から離れて影響する食物関連アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎または湿疹)；
(５)(同種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後の急性および慢性；または慢性移植片対宿主病；および／または
(６)(他の組織または疾患)アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡疾患(紅斑性狼瘡または全身性狼瘡のような)、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加筋膜炎、過ＩｇＥ症候群、ハンセン病(らい腫型のような)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病または生理周期に関連する疾患：
の処置に使用するための医薬の製造における使用を提供する。
【００６９】
更なる態様において式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩は、喘息{気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵喘息、特に慢性または常習性喘息(例えば遅発性喘息または気道過敏応答)のような}；または鼻炎{乾酪性鼻炎(rhinitis caseosa)、肥大性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎のような急性、アレルギー性、萎縮性または慢性鼻炎；クループ性、フィブリン性または偽膜性鼻炎を含む膜形成性鼻炎または腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経鼻炎を含む季節性鼻炎を含む}の処置に有用である。
【００７０】
さらに別の態様において式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩は喘息の処置に有用である。
本発明は、式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩の、喘息または鼻炎の処置に有用な医薬の製造における使用を提供する。
【００７１】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物の有効量を、処置を必要とする哺乳類に投与することを含む、ヒトのような温血動物の、ケモカイン介在疾患状態(特にＣＣＲ３介在疾患状態、特に喘息)の処置法を提供する。
【００７２】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を、ヒトのような温血動物の治療的処置、特にケモカインレセプター(例えばＣＣＲ３レセプター)活性またはＨ１の拮抗に使用するために、該成分は通常標準薬務にしたがって医薬組成物に製剤される。
【００７３】
したがって、他の態様において本発明は、式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。更なる態様において本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造法を提供する。投与の形態に依存して、医薬組成物は好ましくは０.０５から９９％w(重量パーセント)、より好ましくは０.０５から８０％w、さらにより好ましくは０.１０から７０％w、およびよりさらに好ましくは０.１０から５０％wの活性成分を含み、すべての重量パーセントは総組成物に基づく。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患状態の標準法、例えば局所(肺および／または気道へまたは皮膚へのような)、経口、直腸、または非経腸投与により投与し得る。これらの目的のために、本発明は当分野で既知の方法により、例えば、エアロゾル、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル、シロップ、粉末、顆粒、水性または油状溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン、分散性粉末、座薬、軟膏、クリーム、ドロップおよび滅菌注射用溶液または油状溶液または懸濁液の形に製剤し得る。
【００７５】
本発明の適当な医薬組成物は、単位投与形の経口投与に適したもの、例えば、０.１mgおよび１gの間の活性成分を含む錠剤またはカプセルである。
他の態様において本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射に適したものである。
【００７６】
各患者は、例えば、０.０１mgkg-1から１００mgkg-1の化合物の静脈内、皮下または筋肉内量、好ましくは０.１mgkg-1から２０mgkg-1の範囲の本発明の化合物を投与され、組成物は１日あたり１から４回投与される。静脈内、皮下および筋肉内投与量はボーラス注射の手段により投与し得る。あるいは、静脈内投与量は一定時間にわたる連続輸液により投与し得る。あるいは、各患者は、毎日の非経腸投与量とほぼ同等の毎日経口投与を投与され、組成物は１日あたり１から４回投与される。
【００７７】
以下は、ヒトの治療または予防に使用するための式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩(以後化合物Ｘ)を含む、代表的医薬投与形を説明する：
【表１】
【００７８】
【表２】
【００７９】
【表３】
【００８０】
【表４】
【００８１】
【表５】
【００８２】
緩衝剤、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールまたはエタノールのような薬学的に許容される共溶媒またはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンのような錯形成剤(complexing agent)を製剤化を助けるために使用し得る。
【００８３】
上記製剤は、薬学技術において既知の慣用法により得られ得る。錠剤(a)−(Ｃ)は慣用の手段で、例えばセルロースアセテートフタレートのコーティングを提供するために腸溶性コーティングし得る。
【００８４】
本発明を以下の非限定的実施例により説明し、その中で特記しない限り：
(i)特記しない限り、１Ｈ ＮＭＲデータは、記載した場合、引用しおよび主要な診断的プロトンのデルタ値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する１００万分の１で示し、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで、重水素(perdeuterio)ＤＭＳＯ−Ｄ６(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)、メタノール−Ｄ４(ＣＤ３ＯＤ)またはＣＤＣｌ３を溶媒として使用して測定する；
(ii)マススペクトル(ＭＳ)は、７０電子ボルトで化学イオン化(ＣＩ)モードで直接暴露プローブを使用して行った；示す場合、電子衝撃(ＥＩ)または高速原子衝撃(ＦＡＢ)またはエレクトロスプレー(ＥＳＩ)である；ｍ／ｚの値が記載されている場合、一般に親質量が示されてるイオンのみおよび特記しない限り、引用されている質量イオンは陽性マスイオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(iii)実施例および方法の表題および副題の化合物は、Advanced Chemistry Development, Inc の ACD/Index 名プログラム４.５５を使用して名づけた；
(iv)特記しない限り、逆相ＨＰＬＣは、Symmetry、NovaPak または Xterra 逆相シリカカラムを使用して行った；および
(v)以下の略語を使用する：
【表６】
【００８５】
中間体製造Ａ
これは、(Ｒ)−α−(アミノメチル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタノールの製造を説明する。
ａ)(Ｓ)−２−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
５０mlのエタノールおよび１５mlのＤＭＦの混合物中の(Ｒ)−２−(オキシラニルメチル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7, 1641、５g)を４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン(６g)で処理した。混合物を一晩室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、残渣を２回トルエンで共沸させた。粗物質をクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４９／４５１（ＭＨ＋）；
1H nMR (CDCl3) 7.92-7.81(2H, m);7.77-7.70(2H, m);7.30(1H, d);6.98(1H, t);6.74(1H, dt);4.34-4.20(1H, m);4.09-3.97(1H, m);3.83(1H, dd);3.73(1H, dd);2.93-2.79(1H, m);2.73-2.60(1H, m);2.59-2.37(3H, m);2.31(1H, t);2.02-1.86(2H , m);1.86-1.67(2H, m).
【００８６】
ｂ)(Ｒ)−α−(アミノメチル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタノール
エタノール(１００ml)中の(Ｓ)−２−[３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(４g)を２０mlのヒドラジン一水和物で処理し、得られた混合物を３時間還流した。反応物を冷却および濾過した。濾液を蒸発させ、生成物をクロマトグラフィー(酢酸エチル)し、表題化合物を黄色油状物として得、それは放置すると固化した(２.５g)。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３１９／３２１（ＭＨ＋）；
1H nMR(CDCl3)7.31(1H, d);7.00(1H, d);6.75(1H, dd);4.0(1H, app. sept.);3.74-3.62(1H, m);2.94-2.84(1H, m);2.82(1H, d);2.72-2.61(1H, m);2.65(1H, d);2.60-2.49(1H, m);2.46-2.21(3H, m);2.06-1.901(2H, m);1.90-1.72(2H, m).
【００８７】
中間体製造Ｂ
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンブタン酸ヒドロクロライド
ａ)４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンブタン酸メチル
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン(４.１５g)をアセトン(８０ml)に溶解した。炭酸カリウム(２.４２g)、ナトリウムヨウ化物(０.４９g)および次いで４−ブロモブタン酸メチル(１.９５ml)を添加し、混合物を４２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水および酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル：トリエチルアミン(９９：１)で溶出してクロマトグラフィーし、副題化合物(４.５２g)を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）３４６／３４８；
1H nMR(399.978MHz) δ (CDCl3)1.73-1.82(2H, m), 1.82(2H, quintet), 1.92-2.00(2H, m), 2.24-2.31(2H, m), 2.35(2H, t), 2.37(2H, t), 2.67-2.74(2H, m), 3.68(3H, s), 4.21-4.29(1H, m), 6.75(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.30(1H, d).
【００８８】
ｂ)４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンブタン酸ヒドロクロライド
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンブタン酸メチル(０.４８g)をＨＣｌ溶液(６Ｍ、１０ml)に溶解し、メタノール(１ml)を添加した。反応混合物を還流下８日間加熱した。溶媒を蒸発させ、表題化合物(０.４６g)を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）３３２／３３４；
分析的サンプルをＨＰＬＣ(勾配酢酸アンモニウム／アセトニトリル７５％から５％；Xterraカラム)で精製し、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンブタン酸を得た：
1H nMR(399.978MHz) δ (CDCl3)1.87(2H, quintet), 1.95-2.06(2H,m)2.08-218(2H, m), 2.62(2H, dt), 2.76(2H, t), 2.89(4H, s), 4.45-4.55(1H, m), 6.76(1H, dd), 7.01(1H, d), 7.34(1H, d).
【００８９】
中間体製造Ｃ
４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン
ＤＥＡＤ(０.４３ml)を、トリフェニルホスフィン(０.７２g)、３−クロロ−４−フルオロフェノール(０.４０３g)および４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ＴeＲＴ−ブチルエステル(０.５g)のＴＨＦ溶液に室温(ＲＴ)で添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、ＨＣｌのジオキサン(４Ｍの２ml)溶液を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を次いで蒸発乾固させ、トリエチルアミン(５ml)を添加した。混合物を蒸発させ、残渣をメタノール(１０ml)に溶解し、ＳＣＸカートリッジ(Varian、１０g、International Sorbent Technology Isolute(登録商標) Flash SCX-2から入手可能なＳＣＸカートリッジ)に置き、溶出した：最初にメタノールで次いでメタノール中の１０％ＮＨ３で。塩基性フラクションを合わせ、蒸発させて油状物として生成物を得た(０.６g)。
1H nMR(299.946MHz, DMSO-D6) δ 1.34-1.46(2H, m), 1.83-1.91(2H, m), 2.53-2.59(2H, m), 2.87-2.96(2H, m), 3.22-3.39(1H, m), 4.39(1H, septet), 6.92-6.98(1H, m), 7.17-7.20(1H, m), 7.30(1H, t).
【００９０】
以下の中間体は本製造法と同様の方法で製造した：
【表７】
【００９１】
中間体製造Ｄ
３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]プロピルアミン
段階ａ：１,１−ジメチルエチル[３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]プロピル]−カルバメート
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン(１０g)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ；５０ml)に溶解し、トリエチルアミン(１４.８ml)を添加した。１,１−ジメチルエチル(３−ブロモプロピル)−カルバメート(１０g)を添加し、溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体を酢酸エチルに溶解し、水を添加し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ蒸発させ、副題化合物を固体として得た(１７.５１g)。
Ｍ＋：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：４０３／４０５(Ｍ＋Ｈ).
【００９２】
段階ｂ：４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンプロパンアミン
段階(ａ)の生成物(２g)をジオキサン(１００ml)に溶解し、６Ｎ ＨＣｌ(１００ml)を添加した。１８時間室温の後溶媒を蒸発させ、得られた固体を水性ＮａＯＨ(２Ｍ)にｐＨ １１まで溶解した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、表題化合物を油状物として残した(１.１g)。
Ｍ＋：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：３０３／３０５(Ｍ＋Ｈ).
【００９３】
中間体製造Ｅ
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンアミン
段階ａ：１,１−ジメチルエチル[２−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]エチル]−カルバメート
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン(８.６g)をＤＭＦ(６０ml)に溶解し、トリエチルアミン(１２ml)を添加した。１,１−ジメチルエチル(２−ブロモエチル)−カルバメート(７.８g)を添加し、溶液を室温で１２時間撹拌した。ジエチルエーテル／水(１：１ ５００ml)を添加し、有機相を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。クロマトグラフィーによる精製(ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ３(aq) ９８.５：１：０.５)により、副題化合物(１０g)を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：３８９／３９１(Ｍ＋Ｈ).
【００９４】
段階ｂ：４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンアミン
段階ａの生成物(１０g)をジクロロメタン(２００ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(１００ml)を添加した。１２時間室温の後、溶媒を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾過した。固体をＨ２Ｏに溶解し、ＮａＯＨ(２Ｎ)でｐＨ １１にアルカリ化した。溶液をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、副題化合物(３.５g)を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：２８９／２９１(Ｍ＋Ｈ).
【００９５】
中間体製造Ｆ
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンスルホンアミド
ａ)４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンスルホン酸、ナトリウム塩
ビニルスルホン酸ナトリウム塩(Ｈ２Ｏ中の３０％溶液３.３ml)を、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン(２.４６g)に添加し、得られた混合物を一晩加熱還流した。溶媒を蒸発させ、副題化合物(３.５g)を得た。
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋ (ＥＳ＋) ３５４／３５６.
【００９６】
ｂ)４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンスルホニルクロライド
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンスルホン酸、ナトリウム塩(３.５g)をジクロロメタン(５ml)に溶解した。塩化チオニル(５ml)を添加し、反応混合物を還流下７２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、副題化合物(４.２g)を得た。
小アリコートをメタノールに溶解し、メチル−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンスルホン酸を得た。
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋ (ＥＳ＋) ３６８／３７０.
【００９７】
ｃ)４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンスルホンアミド
アンモニアの１,４−ジオキサン(０.５Ｍの５ml)溶液を４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンスルホニルクロライド(２g)に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーし、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア(９４：５：１)で溶出し、表題化合物(０.１４g)を得た。
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋ (ＥＳ＋) ３５３／３５５.
【００９８】
中間体製造Ｇ
４−メチル−Ｎ−(１−オキソ−２−プロペニル)−ベンゼンスルホンアミド
アクリロイルクロライド(０.２６ml)およびｐ−トルエンスルホンアミド(０.５０g)をジクロロメタン(５ml)に溶解し、トリエチルアミン(０.４６ml)を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、ＮａＯＨ溶液(２Ｍ、５ml)を添加した。有機層を分離し、水性層をＨＣｌ(２M)で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、副題化合物(０.１４g)を得た。
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋ (ＥＳ＋) ２２５.
【実施例】
【００９９】
実施例１
本実施例は、式(Ia)に一致するＮ−[[[２−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]エチル]アミノ]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造法を説明する。
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンアミン(ＷＯ００／５８３０５)(０.１３４g)のジクロロメタンの溶液に、４−メチル−ベンゼンスルホニルイソシアネート(０.０９２g)を滴下し、反応物を窒素下で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、得られた生成物をＲＰＨＰＬＣ(Xterra Waters カラム；勾配、９０％ ０.２％水性アンモニア／アセトニトリルを５％に１０分で減少)で精製した。生成物のエタノール／ジクロロメタンからの再結晶により、表題化合物(０.０４６g；ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋ (ＥＳ＋)４８６／４８８；ｍ.ｐｔ. １７９.６−１８０.３℃)を得た。
1H nMR(399.98MHz, CD3OD) δ 1.68-1.78(m, 2H), 1.93-2.00(m, 2H), 2.32-2.39(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.41-2.46(m, 2H), 2.67-2.75(m, 2H), 3.17-3.22(m, 2H), 4.34-4.40(m, 1H), 6.86-6.89(m, 1H), 7.06-7.08(m, 1H), 7.21-7.25(m, 2H), 7.36-7.39(m, 1H), 7.75-7.78(m, 2H)；３０％ＮａＯＤのＤ２Ｏ １滴添加。
【０１００】
実施例２−１６(下記表参照；全式(Ia)の化合物)は、実施例１の方法に従い、適当なアミンおよびスルホニルイソシアネートを使用して製造した。
【０１０１】
実施例１７
Ｎ−[[[２−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]エチル]アミノ]カルボニル]−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホンアミド(式(Ia)の化合物の実施例)
ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート(０.１１g)をジクロロメタン(５ml)に溶解した。ＤＭＡＰ(６７mg)、続いて２分後に３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(０.１３g)を添加した。トリエチルアミン(０.１０ml)を４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンアミン(０.１５g)のジクロロメタン(１ml)の溶液に続いて添加した。得られた溶液を４０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ(Waters Xterra (登録商標)カラム、０.２％aqアンモニア：アセトニトリル勾配７５％−２５％aq)で精製し、表題化合物(９３mg)を得た。
ｍ.ｐｔ. １９４−２０１℃；
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋ (ＥＳ＋) ５４０／５４２；
1H nMR δ (DMSO) 1.64-1.82(2H, m), 1.92-2.05(2H, m), 2.56-2.70(5H, m), 3.15(2H, t), 4.45-4.54(1H, m), 6.97(1H, dd), 7.22(1H, d), 7.47(1H, d), 7.75(1H, t), 7.90(1H, d).
【０１０２】
実施例１８
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ'−[３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]プロピル]−スルファミド(式(Ib)の化合物の例)
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンアミン(０.１６g)をジクロロメタン(２ml)に溶解し、トリエチルアミン(８８μl)を添加した。ベンゾイルスルファモイルクロライド(０.１３g)を添加し、溶液を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ(酢酸アンモニウム：アセトニトリル９５％から５％aq)で精製し、表題化合物(６mg)を得た。
ｍ.ｐｔ. ９３−１０６℃；
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋ (ＥＳ＋) ４８６／４９０；
1H nMR δ (CD3OD) 1.95(2H, quintet), 2.00-2.11(2H, m), 2.17-2.28(2H, m), 3.16(2H, t), 3.16-3.22(2H, m), 4.54-4.60(1H, m), 4.63-4.68(1H, m), 6.95(1H, dd), 7.20(1H, d), 7.34-7.50(4H, m), 7.98-8.02(2H, m).
【０１０３】
実施例１９
Ｎ−(２−クロロベンゾイル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンスルホンアミド(式(Id)の化合物の実施例)
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンスルホンアミド(０.１g)、ＥＤＣＩ(０.１０８g)、ＨＯＢＴ(４０mg)、ＤＭＡＰ(４０mg)および２−クロロ安息香酸(８８mg)をジクロロメタン(５ml)に溶解し、トリエチルアミン(０.５ml)を添加した。反応混合物を１７時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ(勾配酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５％から２５％；Xterraカラム)で精製し、副題化合物(４０mg)を得た。
ｍ.ｐｔ. ２３７−２３９℃；
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋ (ＥＳ＋) ４９２／４９４／４９６；
1H NMR(399.98MHz) δ (CD3OD)1.73-1.84(2H, m), 2.02(2H, dt), 2.48(2H, t), 2.81(2H, t), 2.96(2H, dd), 3.55(2H, dd), 4.43(1H, t), 6.90(1H, dd), 7.10(1H, d), 7.25-7.33(2H, m), 7.35-7.39(2H, m), 7.48-7.53(1H, m).
【０１０４】
実施例２０
Ｎ−[３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−１−オキソプロピル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(式(Ic)の化合物の実施例)
４−メチル−Ｎ−(１−オキソ−２−プロペニル)−ベンゼンスルホンアミド(０.１４０g)をＴＨＦ(１０ml)に溶解し、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン(０.１２０g)およびＮａＯＨ(０.０８０g)を添加した。反応混合物を７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ(勾配酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５％から５％；ＸＴeＲＲaカラム)で精製し、表題化合物(４０mg)を得た。
ｍ.ｐｔ. １７７−１７９℃；
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋ (ＥＳ＋) ４７１／４７３；
1H NMR δ (CD3OD)1.97-2.09(2H, m), 2.09-2.21(2H, m), 2.38(3H, s), 2.54(2H, t), 3.15-3.29(6H, m), 4.64-4.71(1H, m), 6.98(1H, dd), 7.23(1H, d), 7.28(2H, dd), 7.44(1H, d), 7.82(2H, dd).
【０１０５】
実施例２１
Ｎ−[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(式(Ic)の化合物の実施例)
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンブタン酸ヒドロクロライド(０.２５０g)をｐ−トルエンスルホンアミド(０.１４２g)含有ジクロロメタン(１０ml)に溶解し、ジメチルアミノピリジン(９２mg)およびＥＤＣＩ(０.１５８g)を添加した。溶液を室温で４日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を真空で乾燥させ、次いでＨＰＬＣ(カラム溶出、勾配酢酸アンモニウム／アセトニトリル７５％から５％；ＷaＴeＲＳ ＸＴeＲＲa(登録商標)カラム)で精製し、表題化合物(４２mg)を得た。
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋ (ＥＳ＋) ４８５／４８７；
1H nMR(299.946MHz) δ(DMSO) 1.71(2H, quintet), 1.79-1.93(2H, m), 2.05-2.17(2H, m), 2.06-2.35(2H, m), 2.35(3H, s), 2.79(2H, t), 2.82-2.92(2H, m), 3.00-3.09(2H, m), 4.58-4.67(1H, m), 7.04(1H, dd), 7.29(2H, d), 7.33(1H, d), 7.53(1H, d), 7.72(2H, d).
【０１０６】
実施例２２−３４の化合物(下記表参照；全式(Ic)の化合物)は、実施例２１に記載の方法に従い、適当なスルホンアミドを使用して製造した。
【０１０７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【０１０８】
実施例２２
薬理学分析：カルシウム流入[Ｃa２＋]iアッセイ
ヒト好中球
ヒト好中球をEDＴA抗凝結末梢血から前記のように単離した(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)。細胞を再懸濁(５×１０６ml−１)し、５μM FLUO−３／AM ＋ Pluronic Ｆ １２７ ２.２μl／ml(Molecular Probes)に、低カリウム溶液(ＬＫＳ；ＮａＣｌ １１８mM、ＭｇＳＯ４ ０．８mM、グルコース ５．５mM、Ｎａ２ＣＯ３ ８．５mM、ＫＣｌ ５mM、ＨＥＰＥＳ ２０mM、ＣａＣｌ２ １．８mM、ＢＳＡ ０．１％、ｐＨ ７．４)中、１時間室温で充填した。充填後、細胞を２００gで５分遠心し、ＬＫＳに２.５×１０６ml−１で再懸濁した。細胞を次いで９６ウェルＦＬＩＰＲプレート(Becton Dickinson のポリ−Ｄ−リジンプレート、５μＭフィブロネクチンで２時間プレインキュベート)に２５μl／ウェルで移した。プレートを２００gで５分遠心し、細胞を２回ＬＫＳ(２００μl；室温)で洗浄した。
実施例の化合物をＤＭＳＯに前溶解し、最終濃度０.１％(v／v)ＤＭＳＯまで添加した。アッセイをＡ５０濃度のエオタキシンの添加により開始し、フルオ−３フルオレッセンス(ｌＥＸ＝４９０ｎｍおよびｌＥｍ＝５２０ｎｍ)の一過性の増加を、FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を使用してモニターした。
【０１０９】
ヒト好中球ケモタキシス
ヒト好中球をEDＴA抗凝結末梢血から前記のように単離した(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)。細胞を１０×１０６ml−１で、１０％ＨIＦＣＳを添加された、２００ＩＵ／mlペニシリン、２００μg／ml硫酸ストレプトマイシン含有ＲＰＭＩに室温で再懸濁させた。
【０１１０】
エオシノフィル(７００μl)を１５分、３７℃で７μlのいずれかの媒体または化合物(１０％ＤＭＳＯ中、必要な最終濃度の１００倍)と前インキュベートした。ケモタキシスプレート(ChemoTx、孔径３μｍ、Neuroprobe)を、実施例の化合物または溶媒を含む２８μlの濃度のエオタキシン(０.１から１００nM)のケモタキシスプレートの下部ウェルへの添加により充填した。フィルターを次いでウェル上に置き、２５μlのエオシノフィル懸濁液をフィルターの上に添加した。プレートを１時間３７℃で、９５％空気／５％ＣＯ２雰囲気に調節した加湿インキュベーターでインキュベートさせ、ケモタキシスさせた。
【０１１１】
移動しない細胞を含む培地を注意深く上記フィルターの上から吸引し、廃棄した。フィルターを一度５mM ＥＤＴＡ含有リン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)で洗浄し、任意の付着細胞を除去した。フィルターを通して移動した細胞を遠心(３００×gで５分、室温で)し、濾液を除去し、上清を９６−ウェルプレート(Costar)の各ウェルに移した。ペレット化細胞を２８μlの０.５％ Triton x１００含有ＰＢＳの添加により融解し、続いて２回凍結／融解のサイクルを行った。細胞融解物を次いで上清に添加した。移動した好中球の量を Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209 の方法に従い、上清中の好中球ペルオキシダーゼの測定により定量した。
実施例１の化合物は、エオタキシン介在ヒト好中球ケモタキシスの拮抗剤であることが判明した。
【０１１２】
実施例２３
モルモット単離気管
(例えば、Harrison, R.W.S., Carswell, H. & Young, J.M.(1984)European J. Pharmacol., 106, 405-409参照)
雄アルビノDunkin−Hartleyモルモット(２５０g)を頚椎脱臼により殺し、全気管を除去した。付着接続組織の洗浄後、気管をいずれも３軟骨バンド幅で６環セグメントに切断し、次いで以下の組成(mM)：ＮａＣｌ １１７．６、ＮａＨ２ＰＯ４ ０．９、ＮａＨＣＯ３ ２５．０、ＭｇＳＯ４ １．２、ＫＣｌ ５．４、ＣａＣｌ２ ２．６およびグルコース１１．１の Krebs−Henseleit 溶液を含む２０ml臓器浴に懸濁させた。緩衝剤を３７℃に維持し、酸素中５％ＣＯ２でガス添加した。インドメタシン(２.８μＭ)を Krebs溶液に添加し、シクロオキシゲナーゼ生成物の合成による平滑筋緊張の発生を予防した。気管環を二つの平行なタングステンワイヤーフックの間に懸濁させ、一方は Ormedビーム等力トランスデューサーに接続し、他方を臓器浴の固定支持体に接続した。等力の変化を２チャンネル Sekonic 平床式チャートレコーダーに記録した。
【０１１３】
実験プロトコール
各実験の前に、１gの力を組織に適応させ、これを６０分平衡期間にわたり、安定休息緊張が達成されるまで維持した。続いて、蓄積ヒスタミン濃度効果(Ｅ／[Ａ])曲線を０.５log１０単位増加で、各組織で構築した。次いで組織を洗浄し、約３０分後、試験化合物または媒体(２０％ＤＭＳＯ)を添加した。６０分のインキュベーション時間の後、第２Ｅ／[Ａ]曲線をヒスタミンに対して行った。
濃度反応を最初の曲線最大の割合として記録した。
【０１１４】
データ分析
実験的Ｅ／[Ａ]曲線データを試験化合物の存在下および非存在下におけるヒスタミンの効力(ｐ[Ａ５０]値)の推定の目的で分析した。試験化合物の親和性(ｐＡ２)値を下記の式：
【数１】
[ここでＲ＝試験化合物の存在下の[Ａ]５０／アンタゴニストの存在下[Ａ]５０および[Ｂ]は試験化合物の濃度である]
を使用して計算した。実施例１の化合物は、Ｈ１アンタゴニストであることが判明した。
本発明は、薬学的活性を有するピペリジン誘導体、このような誘導体の製造法、このような誘導体を含む医薬組成物およびこのような誘導体の活性治療剤としての使用に関する。
【０００２】
薬学的に活性なピペリジン誘導体はＷＯ９９／３８５１４、ＷＯ９９／０４７９４およびＷＯ００／３５８７７に記載されている。
【０００３】
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症の部位に誘引するために広範囲の細胞から遊離される化学走性サイトカインであり、また免疫系の細胞の成熟に役割をになう。ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患を含む種々の疾病および疾患における免疫および炎症応答、ならびに関節リウマチおよびアテローム硬化症のような自己免疫病因に重要な役割をになう。これらの小さい分泌分子は、４つの保存的システインモチーフにより特徴付けられる８−１４kDaの増え続けるスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、ＣＹＳ−Ｘ−ＣＹＳ(Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)およびＣＹＳ−ＣＹＳ(Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーである特徴的構造モチーフを示す二つの主要なグループに分けることができる。これらはシステイン残基のＮＨ−近位対ペアの間の一つのアミノ酸挿入と配列類似性により区別される。
【０００４】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のような数個の強力な化学誘引剤および活性剤を含む。
【０００５】
Ｃ−Ｃケモカインは、単球およびリンパ球の強力な化学誘引剤を含むが、ヒト単球化学走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(活性化、正常Ｔ発現および分泌により制御)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような好中球の化学誘引ではない。
【０００６】
ケモカインの作用は、Ｇタンパク質結合レセプター、とりわけＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と命名されているもののサブファミリーにより介在されることが研究により証明されている。これらのレセプターは、これらのレセプターを調節する薬剤が上記のような疾患および疾病の処置に有用である可能性があるため、薬剤開発の良好な標的である。
【０００７】
ヒスタミンは塩基性アミン、２−(４−イミダゾリル)−エチルアミンであり、ヒスチジンからヒスチジンデカルボキシラーゼにより形成される。体内の殆どの組織で発見されるが、肺、皮膚および胃腸管に高濃度に存在する。細胞レベルでは、肥満細胞および好塩基球のような炎症性細胞が大量のヒスタミンを貯蔵している。肥満細胞および好塩基球の脱顆粒および続くヒスタミンの放出は、アレルギー過程の臨床徴候をになう基本的機構である。ヒスタミンは、主に３つのタイプＨ１、Ｈ２およびＨ３である特異的ヒスタミンG−タンパク質結合レセプターの効果により作用する。ヒスタミンＨ１アンタゴニストは、例えば、後毛細血管細静脈平滑筋上のヒスタミンの作用を遮断することによりアレルギー応答を制御するのに有用であり、血管透過性、浸出および浮腫の減少をもたらす。アンタゴニストはまたＣ−型侵害神経線維上のＨ１レセプター上のヒスタミンの作用を遮断し、掻痒およびくしゃみの減少をもたらす。
【０００８】
ウイルス感染は肺炎症を起こすことが知られている。実験的に、一般的な風邪が気道のエオタキシンの粘膜産出を増加させることが示されている。エオタキシンの鼻への点滴注入法が一般的な風邪のある徴候および症状を模倣する(参照、Greiff L et al Allergy(1999)54(11)1204-8[Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals] and Kawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol.(2000)122 S1 44[Expression of eotaxin by normal airway epilial and after virus A infection].)。
【０００９】
本発明は、一般式(Ｉ)：
【化１】
ＴはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２である；
ＷはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２である；
ＸはＣＨ２、ＯまたはＮＨである；
ＹはＣＲ１１またはＮである；
ｎは０、１または２である；
ｍは１であるかまたは、ＹがＣＲ１１の場合、ｍは０である；
Ｒ１は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである；ここで、これらのアルキル基は所望によりＯＨで置換されていてもよい、ただしＹがＮである場合、Ｒ８はＹに結合する炭素原子にヒドロキシを有しない；
またはＲ２およびＲ３、Ｒ４およびＲ５、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と共に３−７員炭素環式環を形成する；
Ｒ４は、さらにまたＯＨまたはＣ１−６アルコキシであり得る；
ＹがＣＲ１１である場合、Ｒ６基はさらにＯＨまたはＣ１−６アルコキシであり得る；
ただしＲ４またはＲ６の一方のみがＯＨであり得る；
Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルである；
Ｒ１０はアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルである；
Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルである；
ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル部分は、所望により：ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１２、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ(Ｏ)Ｒ２８、ＣＯ２Ｒ２９、ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ(好ましくはアセタールの形ではない)、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体Ｃ１−４アルキルまたはオキソにより所望により置換されていてもよい)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシで置換されていてもよい；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい；
ｐおよびｑは、独立して、０、１または２である；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルで置換されていてもよい)、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい)またはヘテロシクリル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい)である；
あるいはＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２６Ｒ２７、およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２は、独立して、４−７員ヘテロ環式環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、１,４−モルホリンまたは１,４−ピペラジンを形成し得、後者は、遠位窒素が所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい；
Ｒ１２、Ｒ２５およびＲ３１は、独立して、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルで置換されていてもよい)、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し得、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい)またはヘテロシクリル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい)である]
の化合物、またはそのＮ−オキシド；またはその薬学的に許容される塩；またはその溶媒和物を提供する。
【００１０】
本発明のある化合物は、異なる異性体形(エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学的異性体または互換異性体のような)で存在できる。本発明は、このような全ての異性体および全ての比率のこれらの混合物をカバーする。
【００１１】
適当な塩は、ヒドロクロライド、ジヒドロクロライド、ヒドロブロミド、ホスフェート、スルフェート、アセテート、ジアセテート、フマレート、マレエート、タートレート、シトレート、オキザレート、メタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートのような酸付加塩を含む。塩はまたアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩)のようなアルカリ金属塩を含む。
本発明の化合物は、溶媒和物(水和物のような)として存在し得、本発明は全てのこのような溶媒和物を含む。
【００１２】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
アルキル基および部分は直鎖または分枝鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはＴeＲＴ−ブチルである。分枝の指示がない用語‘ブチル'は直鎖(ｎ−ブチル)である。
【００１３】
アルケニルは、例えば、ビニルまたはアリルである。
アルキニルは、例えば、プロパルギルである。
ハロアルキルは、好ましくはＣＦ３である。ハロアルコキシは、好ましくはＯＣＦ３である。
シクロアルキルは単、二または三環式であり、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニルまたはカンフォリルである。シクロアルキル環は所望によりベンゼン環と融合する(例えばビシクロ[４.２.０]オクタ−１,３,５−トリエニルまたはインダニル環系を形成する)。
【００１４】
３−７員炭素環式環は、好ましくは単環式であり、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
アリールは好ましくはフェニルまたはナフチルである。
アリールアルキルは、例えばベンジルまたは２−フェニルエチルのようなアリール(Ｃ１−４)アルキルである。
【００１５】
ヘテロシクリルは所望により１個またはそれ以上の他の環と融合している芳香族または非芳香族５または６員環であり、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドまたはＳ−ジオキシドである。ヘテロシクリルは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても既知)、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル(例えば６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジニル中)、ピリミジニル、インドリル、２,３−ジヒドロインドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンズフリルとしても既知)、ベンズ[ｂ]チエニル(ベンズチエニルまたはベンズチオフェニルとしての既知)、２,３−ジヒドロベンズ[ｂ]チエニル(例えば１,１−ジオキソ−２,３−ジヒドロベンズ[ｂ]チエニル中)、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル(例えば１Ｈ−ベンズチアゾル−２−オン−イル中)、２,３−ジヒドロベンズチアゾリル(例えば２,３−ジヒドロベンズチアゾル−２−オン−イル中)、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(イミダゾ[１,２ａ]ピリジニルのような)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾキサジアゾリル(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリルとしても既知)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンゾキサジアゾリルとしても既知)、キノキサリニル、ジヒドロ−１−ベンゾピリリウミル(例えばクマリニルまたはクロモニル中)、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル(例えば２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル中)、ピラゾロピリジン(例えば１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、プリン(例えば３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン−８−イル中)、キノリニル、イソキノリニル(例えば２Ｈ−イソキノリン−１−オン−イル中)、ナフチリジニル(例えば[１,６]ナフチリジニルまたは[１,８]ナフチリジニルまたは１Ｈ−[１,８]ナフチリジン−４−オン−イル中)、ベンゾチアジニル(例えば４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−イル)、ベンゾ[d]イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾル−２−イルまたはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしても既知)である；またはそのＮ−オキシド(ピリジンＮ−オキシドのような)、またはそのＳ−オキシドまたはＳ−ジオキシドである。
式(Ｉ)の化合物のＮ−オキシドは、例えば、１−オキシド−ピペリジニル化合物である。
【００１６】
本発明は、式中、ＴはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２である；ＷはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２である；ＸはＣＨ２、ＯまたはＮＨである；ＹはＣＲ１１またはＮである；ｎは０、１または２である；ｍは１または、ＹがＣＲ１１である場合、ｍは０である；Ｒ１は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルである；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである；ここで、これらのアルキル基は所望によりＯＨで置換されていてもよい、ただしＹがＮである場合、Ｒ８はＹに結合した炭素原子にヒドロキシを有しない；またはＲ２およびＲ３、Ｒ４およびＲ５、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と共に、３−７員炭素環式環を形成する；Ｒ４はさらにＯＨまたはＣ１−６アルコキシである；ＹがＣＲ１１である場合、基Ｒ６はさらにＯＨまたはＣ１−６アルコキシである；ただし一つのみのＲ４またはＲ６はＯＨである；Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルである；Ｒ１０はアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルである；Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルである；ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル部分は所望により：ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１２、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ(Ｏ)Ｒ２８、ＣＯ２Ｒ２９、ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソで置換されていてもよい)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシで置換されていてもよい；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい；ｐおよびｑは、独立して、０、１または２である；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルで置換されていてもよい)、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい)またはヘテロシクリル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい)である；あるいはＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２６Ｒ２７は独立して、４−７員ヘテロ環式環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、１,４−モルホリンまたは１,４−ピペラジンを形成し得、後者は遠位窒素上をＣ１−４アルキルで所望により置換されていてもよい；Ｒ１２、Ｒ２５およびＲ３１は、独立して、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルで置換されていてもよい)、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい)またはヘテロシクリル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい)である式(Ｉ)の化合物；またはそのＮ−オキシド；またはその薬学的に許容される塩；またはその溶媒和物を提供する。
【００１７】
他の態様においてＸはＯである。
他の態様においてＲ１は１個またはそれ以上のフッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル(特にメチル)またはＣ１−４アルコキシ(特にメトキシ)で置換されたフェニルである。
更なる態様においてＲ１は所望によりハロゲン(特にフルオロまたはクロロ)、Ｃ１−４アルキル(特にメチル)またはＣ１−４アルコキシ(特にメトキシ)で(例えば１個、２個または３個)置換されたフェニルである。さらに別の態様においてＲ１は１個、２個または３個の：フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシで置換されたフェニルである。他の態様においてＲ１は所望によりハロゲン(特にフルオロまたはクロロ)、Ｃ１−４アルキル(特にメチル)で置換されていてもよい；特に所望によりフルオロ、クロロまたはメチルで置換された(例えば独立して１個、２個または３個の、特に２個または３個の)フェニルである。さらに別の態様においてＲ１は３,４−ジクロロフェニル、または、さらに２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２,４−ジクロロ−３−メチルフェニルまたは３,４−ジクロロ−２−メチルフェニルである。
【００１８】
他の態様においてＴおよびＷの一方はＣ(Ｏ)および他方はＳ(Ｏ)２である。
さらに別の態様においてＴはＣ(Ｏ)である。
他の態様においてＷはＳ(Ｏ)２である。
他の態様においてＲ１１は水素である。
さらにまた別の態様においてＹはＣＨまたはＮである。一つの態様においてＹはＮである。他の態様においてＹはＣＨである。
さらにまた別の態様においてＲ２は水素またはメチル；例えばＲ２は水素である。
更なる態様においてＲ３は水素である。
【００１９】
本発明の他の態様においてｍは０または１；特に１である。
さらに別の態様においてｎは０または１；ｎは特に１である。
他の態様においてＲ４は水素、メチル、エチルまたはヒドロキシ；例えば水素またはヒドロキシである。
【００２０】
さらにまた別の態様においてＲ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、メチルまたはエチル(特に水素またはメチル、例えばそれらはすべて水素である)である。
さらにまた別の態様においてＲ８およびＲ９は両方とも水素である。
更なる態様においてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はすべて水素である。
【００２１】
さらに別の態様においてＲ１０は非置換フェニル、一置換フェニル、非置換ヘテロシクリルまたは一置換ヘテロシクリルであり、置換基は上記から選択される。
他の態様においてＲ１０はハロゲン、アルキルまたはアルコキシ；特にハロゲン(例えばフルオロまたはクロロ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)またはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されたフェニルである。
【００２２】
さらにまた別の態様においてＲ１０はフェニルまたはヘテロシクリルであり、そのいずれも所望により：ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、アミノ、Ｃ１−４アルキル(それ自体所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２フェニルで置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ３２(ここでｋは０、１または２(好ましくは２)である；およびＲ３２はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)(シクロプロピルメチルのような)またはフェニル)、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２で置換されていてもよい。
【００２３】
他の態様においてＲ１０はフェニルまたはヘテロシクリルであり、いずれも所望により：ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、アミノ、Ｃ１−４アルキル(それ自体所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２フェニルで置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ３２(ここでｋは０、１または２(好ましくは２)である；およびＲ３２はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)(シクロプロピルメチルのような)またはフェニルである)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２で置換されていてもよい。
【００２４】
一つの態様において可変値Ｒ１０は所望により：ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル(それ自体所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２フェニルで置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ３２(ここでｋは０、１または２(好ましくは２)である；およびＲ３２はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)(シクロプロピルメチルのような)またはフェニルである)、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)で置換されていてもよいフェニルである。
【００２５】
他の態様において可変値Ｒ１０は所望により：ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル(それ自体所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２フェニルで置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ３２(ここでｋは０、１または２(好ましくは２)である；およびＲ３２はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)(シクロプロピルメチルのような)またはフェニルである)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)で置換されていてもよいフェニルである。
【００２６】
さらにまた別の態様において可変値Ｒ１０は所望により：ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル(それ自体所望によりＳ(Ｏ)２フェニルで置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ３２(ここでｋは０、１または２である；およびＲ３２はＣ１−４アルキルまたはフェニルである)またはＣ１−４ハロアルキルチオで置換されていてもよいフェニルである。
【００２７】
更なる態様において可変値Ｒ１０は所望により：ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル(それ自体所望によりＳ(Ｏ)２フェニルで置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシまたはＳ(Ｏ)ｋＲ３２(ここでｋは０、１または２である；およびＲ３２はＣ１−４アルキルまたはフェニルである)で置換されていてもよいフェニルである。
【００２８】
さらに別の態様において本発明は、Ｒ１０が所望によりハロゲン(フルオロまたはクロロのような)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、ＣＦ３またはＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＣＯ２ＣＨ３)で置換されていてもよいフェニル；{特にハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)で置換されたＲ１０}である式(Ｉ)の化合物を提供する。可変値Ｒ１０はまたチエニルまたはピリジルであり得る。
【００２９】
式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物は、式(Ｉ)の化合物の例である。
【００３０】
さらに別の態様において本発明は、式(Ia)：
【化２】
の化合物；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３１】
さらにまた別の態様において本発明は、式(Ia')：
【化３】
の化合物；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３２】
他の態様において本発明は、式(Ib)：
【化４】
の化合物；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３３】
更なる態様において本発明は、式(Ic)：
【化５】
の化合物；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３４】
さらに別の態様において本発明は、式(Id)：
【化６】
の化合物；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３５】
式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物)は、当分野で既知の方法の適合により、下記の方法により、または実施例１と類似の方法により製造できる。
【００３６】
Ｒ９は水素、ＴはＣ(Ｏ)およびＹはＮである式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
【化７】
【００３７】
あるいはＲ９は水素、ＴはＣ(Ｏ)およびＹはＮである式(Ｉ)の化合物は、式(II)の化合物を、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートおよびアミドＲ１０ＷＮＨ２の間の付加物と、ＤＭＡＰの存在下で反応させることにより製造できる。
【００３８】
式(II)の化合物は、式(III)：
【化８】
【００３９】
Ｒ２は水素である式(III)の化合物は、式(IV)：
【化９】
【化１０】
【００４０】
Ｒ２はＣ１−６アルキルである式(III)の化合物は、式(XVII)：
【化１１】
【００４１】
式(XVII)の化合物は、式(IV)の化合物と式(V)の化合物の、チタニウムテトライソプロポキシド、例えばジクロロエタンの存在下での反応、続くジエチルアルミニウムシアニドの溶液、例えばトルエン中への添加により製造できる。
【００４２】
Ｒ９は水素、ＴはＳ(Ｏ)２、ＷはＣ(Ｏ)およびＹはＮである式(Ｉ)の化合物は、式(IX)：
【化１２】
【００４３】
ＴおよびＷは両方ともＳ(Ｏ)２およびＹはＮである式(Ｉ)の化合物は、式(Ｘ)：
【化１３】
【００４４】
ＴおよびＷは両方ともＳ(Ｏ)２およびＹはＮである式(Ｉ)の化合物は、式(Xa)：
【化１４】
【００４５】
ＴはＳ(Ｏ)２、ＷはＣＯおよびＹはＮである式(Ｉ)の化合物は、式(Xa)の化合物と酸Ｒ１０ＣＯＯＨを、適当なカップリング剤(エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド(ＥＤＣＩ)と４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)のような)の存在下、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させることにより製造できる。
【００４６】
Ｒ２は水素、ＴはＣ(Ｏ)、ＷはＳ(Ｏ)２およびＹはＣＲ１１である式(Ｉ)の化合物は、最初に式(XI)：
【化１５】
の化合物を加水分解し、このようにして形成させた生成物をＲ１０Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ９と、適当なカップリング剤(エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド(ＥＤＣＩ)と４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)のような)の存在下、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させることにより製造できる。
【００４７】
Ｒ２はＨである式(XI)の化合物は、式(XII)：
【化１６】
【化１７】
【００４８】
あるいはＲ２およびＲ３が両方ともＨである式(XI)の化合物は、式(XIIa)：
【化１８】
【００４９】
あるいは、Ｒ２およびＲ８はＨ、ｎおよびｍは０およびＹはＣＲ１１である式(XI)の化合物は、式(XIIb)：
【化１９】
【００５０】
Ｒ２はＣ１−６アルキルである式(XI)の化合物は、式(XVIII)：
【化２０】
【００５１】
式(XVIII)の化合物は、式(XII)の化合物と式(XIII)の化合物の、チタニウムテトロイソプロポキサイド、例えばジクロロエタンの存在下の反応、続くジエチルアルミニウムシアニドの溶媒、例えばトルエンへの添加により製造できる。
【００５２】
ＴおよびＷは両方Ｃ(Ｏ)およびＹはＣＲ１１である式(Ｉ)の化合物は、式(XIV)：
【化２１】
【００５３】
Ｒ９はアルキルである式(Ｉ)の化合物は、Ｒ９はＨである式(Ｉ)の化合物の、アルキル化剤Ｒ９−Ｌ[ここでＬは脱離基(トリフレート、ハライドまたはジアゾ基のような）である]を使用した、適当な塩基(水素化ナトリウムのような)の存在下、適当な溶媒中でのアルキル化により製造できる。
【００５４】
式(XV)の化合物は、式(XVI)：
【化２２】
【００５５】
式(XVI)の化合物は(ＹはＣＲ１１である場合)
【化２３】
【００５６】
ＹはＮである場合、式(XVI)の化合物は、式(XVII)の化合物と式(XVIII)の：
【化２４】
【００５７】
更なる式(Ｉ)の化合物は：上記の経路、当分野でまたは下記の実施例に記載の方法の適合により製造できる。上記で定義の中間体は商品として入手可能であるか当分野で記載の方法の使用または適合により製造できる。
【００５８】
他の態様において本発明は、式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物)の製造法を提供する。
【００５９】
本明細書に記載の式(Ｘ)および(XV)の中間体は、新規であり、それらおよびその製造法は本発明の更なる特徴を提供する。
【００６０】
本発明の化合物は、医薬として、特にケモカインレセプター(特にＣＣＲ３)活性の調節剤としての活性を有し、および自己免疫、炎症性、増殖性または過増殖性疾患、または免疫介在疾患(移植臓器または組織拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に使用し得る。
【００６１】
別の態様においてこのような状態の例は：
(１)(気道)慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(非可逆性ＣＯＰＤのような)；喘息{気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵喘息、特に慢性または常習性喘息(例えば遅発性喘息または気道過敏応答)のような}；気管支炎{好中球性気管支炎のような}；乾酪性鼻炎(rhinitis caseosa)、肥大性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥症鼻炎または薬物性鼻炎を含む急性、アレルギー性、アトピー性鼻炎または慢性鼻炎；クループ性、フィブリン性または偽膜性鼻炎を含む膜形成性鼻炎または腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻ポリープ；肺線維症、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症性状態に関連するまたは医原性誘導咳に関連する慢性咳の処置：を含む気道の閉塞性疾患；
(２)(骨および関節)リウマチ、感染性、自己免疫、血清反応陰性、脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症を含む関節炎；
(３)(皮膚および眼)乾癬性、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、血管炎紅斑、皮膚好酸球増加、ブドウ膜炎、円形脱毛症または春季カタル；
(４)(胃腸管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸病または腸から離れて影響する食物関連アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎または湿疹)；
(５)(同種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後の急性および慢性；または慢性移植片対宿主病；および／または
(６)(他の組織または疾患)アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡疾患(紅斑性狼瘡または全身性狼瘡のような)、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加筋膜炎、過ＩｇＥ症候群、ハンセン病(らい腫型のような)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病または生理周期に関連する疾患：
である。
【００６２】
本発明の化合物はまたＨ１アンタゴニストでもあり、アレルギー性疾患の処置に使用し得る。
【００６３】
本発明の化合物はまた一般的に風邪(例えば一般的な風邪またはインフルエンザまたは他の関連する呼吸ウイルス感染の徴候および／または症状)と呼ばれるものの徴候および／または症状の制御にも使用し得る。
【００６４】
本発明の別の特性によると、温血動物(ヒトのような)の治療(予防を含む)による処置の方法に使用するための、式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
【００６５】
本発明の更なる特性によると、処置を必要とするヒトのような温血動物における、該動物に式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を投与することを含む、ケモカインレセプター活性(特にＣＣＲ３レセプター活性)の調節、またはＨ１拮抗の方法を提供する。
【００６６】
本発明はまた医薬として使用するための、式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
【００６７】
他の態様において式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物の、ヒトのような温血動物の治療(例えばケモカインレセプター活性(特にＣＣＲ３レセプター活性)、またはＨ１拮抗に使用するための医薬の製造における使用を意味する。
【００６８】
本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における：
(１)(気道)慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(非可逆性ＣＯＰＤのような)；喘息{気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵喘息、特に慢性または常習性喘息(例えば遅発性喘息または気道過敏応答)のような}；気管支炎{好中球性気管支炎のような}；乾酪性鼻炎(rhinitis caseosa)、肥大性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎を含む急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎；クループ性、フィブリン性または偽膜性鼻炎を含む膜形成性鼻炎または腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻ポリープ；肺線維症、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症性状態に関連するまたは医原性誘導咳に関連する慢性咳の処置：を含む気道の閉塞性疾患；
(２)(骨および関節)リウマチ、感染性、自己免疫、血清反応陰性、脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症を含む関節炎；
(３)(皮膚および眼)乾癬性、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、血管炎紅斑、皮膚好酸球増加、ブドウ膜炎、円形脱毛症または春季カタル；
(４)(胃腸管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸病または腸から離れて影響する食物関連アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎または湿疹)；
(５)(同種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後の急性および慢性；または慢性移植片対宿主病；および／または
(６)(他の組織または疾患)アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡疾患(紅斑性狼瘡または全身性狼瘡のような)、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加筋膜炎、過ＩｇＥ症候群、ハンセン病(らい腫型のような)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病または生理周期に関連する疾患：
の処置に使用するための医薬の製造における使用を提供する。
【００６９】
更なる態様において式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩は、喘息{気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵喘息、特に慢性または常習性喘息(例えば遅発性喘息または気道過敏応答)のような}；または鼻炎{乾酪性鼻炎(rhinitis caseosa)、肥大性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎のような急性、アレルギー性、萎縮性または慢性鼻炎；クループ性、フィブリン性または偽膜性鼻炎を含む膜形成性鼻炎または腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経鼻炎を含む季節性鼻炎を含む}の処置に有用である。
【００７０】
さらに別の態様において式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩は喘息の処置に有用である。
本発明は、式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩の、喘息または鼻炎の処置に有用な医薬の製造における使用を提供する。
【００７１】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物の有効量を、処置を必要とする哺乳類に投与することを含む、ヒトのような温血動物の、ケモカイン介在疾患状態(特にＣＣＲ３介在疾患状態、特に喘息)の処置法を提供する。
【００７２】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を、ヒトのような温血動物の治療的処置、特にケモカインレセプター(例えばＣＣＲ３レセプター)活性またはＨ１の拮抗に使用するために、該成分は通常標準薬務にしたがって医薬組成物に製剤される。
【００７３】
したがって、他の態様において本発明は、式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。更なる態様において本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造法を提供する。投与の形態に依存して、医薬組成物は好ましくは０.０５から９９％w(重量パーセント)、より好ましくは０.０５から８０％w、さらにより好ましくは０.１０から７０％w、およびよりさらに好ましくは０.１０から５０％wの活性成分を含み、すべての重量パーセントは総組成物に基づく。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患状態の標準法、例えば局所(肺および／または気道へまたは皮膚へのような)、経口、直腸、または非経腸投与により投与し得る。これらの目的のために、本発明は当分野で既知の方法により、例えば、エアロゾル、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル、シロップ、粉末、顆粒、水性または油状溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン、分散性粉末、座薬、軟膏、クリーム、ドロップおよび滅菌注射用溶液または油状溶液または懸濁液の形に製剤し得る。
【００７５】
本発明の適当な医薬組成物は、単位投与形の経口投与に適したもの、例えば、０.１mgおよび１gの間の活性成分を含む錠剤またはカプセルである。
他の態様において本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射に適したものである。
【００７６】
各患者は、例えば、０.０１mgkg-1から１００mgkg-1の化合物の静脈内、皮下または筋肉内量、好ましくは０.１mgkg-1から２０mgkg-1の範囲の本発明の化合物を投与され、組成物は１日あたり１から４回投与される。静脈内、皮下および筋肉内投与量はボーラス注射の手段により投与し得る。あるいは、静脈内投与量は一定時間にわたる連続輸液により投与し得る。あるいは、各患者は、毎日の非経腸投与量とほぼ同等の毎日経口投与を投与され、組成物は１日あたり１から４回投与される。
【００７７】
以下は、ヒトの治療または予防に使用するための式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩(以後化合物Ｘ)を含む、代表的医薬投与形を説明する：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
緩衝剤、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールまたはエタノールのような薬学的に許容される共溶媒またはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンのような錯形成剤(complexing agent)を製剤化を助けるために使用し得る。
【００８３】
上記製剤は、薬学技術において既知の慣用法により得られ得る。錠剤(a)−(Ｃ)は慣用の手段で、例えばセルロースアセテートフタレートのコーティングを提供するために腸溶性コーティングし得る。
【００８４】
本発明を以下の非限定的実施例により説明し、その中で特記しない限り：
(i)特記しない限り、１Ｈ ＮＭＲデータは、記載した場合、引用しおよび主要な診断的プロトンのデルタ値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する１００万分の１で示し、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで、重水素(perdeuterio)ＤＭＳＯ−Ｄ６(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)、メタノール−Ｄ４(ＣＤ３ＯＤ)またはＣＤＣｌ３を溶媒として使用して測定する；
(ii)マススペクトル(ＭＳ)は、７０電子ボルトで化学イオン化(ＣＩ)モードで直接暴露プローブを使用して行った；示す場合、電子衝撃(ＥＩ)または高速原子衝撃(ＦＡＢ)またはエレクトロスプレー(ＥＳＩ)である；ｍ／ｚの値が記載されている場合、一般に親質量が示されてるイオンのみおよび特記しない限り、引用されている質量イオンは陽性マスイオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(iii)実施例および方法の表題および副題の化合物は、Advanced Chemistry Development, Inc の ACD/Index 名プログラム４.５５を使用して名づけた；
(iv)特記しない限り、逆相ＨＰＬＣは、Symmetry、NovaPak または Xterra 逆相シリカカラムを使用して行った；および
(v)以下の略語を使用する：
【表６】
中間体製造Ａ
これは、(Ｒ)−α−(アミノメチル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタノールの製造を説明する。
ａ)(Ｓ)−２−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
５０mlのエタノールおよび１５mlのＤＭＦの混合物中の(Ｒ)−２−(オキシラニルメチル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7, 1641、５g)を４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン(６g)で処理した。混合物を一晩室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、残渣を２回トルエンで共沸させた。粗物質をクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４９／４５１（ＭＨ＋）；
1H nMR (CDCl3) 7.92-7.81(2H, m);7.77-7.70(2H, m);7.30(1H, d);6.98(1H, t);6.74(1H, dt);4.34-4.20(1H, m);4.09-3.97(1H, m);3.83(1H, dd);3.73(1H, dd);2.93-2.79(1H, m);2.73-2.60(1H, m);2.59-2.37(3H, m);2.31(1H, t);2.02-1.86(2H , m);1.86-1.67(2H, m).
【００８６】
ｂ)(Ｒ)−α−(アミノメチル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタノール
エタノール(１００ml)中の(Ｓ)−２−[３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(４g)を２０mlのヒドラジン一水和物で処理し、得られた混合物を３時間還流した。反応物を冷却および濾過した。濾液を蒸発させ、生成物をクロマトグラフィー(酢酸エチル)し、表題化合物を黄色油状物として得、それは放置すると固化した(２.５g)。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３１９／３２１（ＭＨ＋）；
1H nMR(CDCl3)7.31(1H, d);7.00(1H, d);6.75(1H, dd);4.0(1H, app. sept.);3.74-3.62(1H, m);2.94-2.84(1H, m);2.82(1H, d);2.72-2.61(1H, m);2.65(1H, d);2.60-2.49(1H, m);2.46-2.21(3H, m);2.06-1.901(2H, m);1.90-1.72(2H, m).
【００８７】
中間体製造Ｂ
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンブタン酸ヒドロクロライド
ａ)４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンブタン酸メチル
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン(４.１５g)をアセトン(８０ml)に溶解した。炭酸カリウム(２.４２g)、ナトリウムヨウ化物(０.４９g)および次いで４−ブロモブタン酸メチル(１.９５ml)を添加し、混合物を４２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水および酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル：トリエチルアミン(９９：１)で溶出してクロマトグラフィーし、副題化合物(４.５２g)を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）３４６／３４８；
1H nMR(399.978MHz) δ (CDCl3)1.73-1.82(2H, m), 1.82(2H, quintet), 1.92-2.00(2H, m), 2.24-2.31(2H, m), 2.35(2H, t), 2.37(2H, t), 2.67-2.74(2H, m), 3.68(3H, s), 4.21-4.29(1H, m), 6.75(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.30(1H, d).
【００８８】
ｂ)４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンブタン酸ヒドロクロライド
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンブタン酸メチル(０.４８g)をＨＣｌ溶液(６Ｍ、１０ml)に溶解し、メタノール(１ml)を添加した。反応混合物を還流下８日間加熱した。溶媒を蒸発させ、表題化合物(０.４６g)を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）３３２／３３４；
分析的サンプルをＨＰＬＣ(勾配酢酸アンモニウム／アセトニトリル７５％から５％；Xterraカラム)で精製し、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンブタン酸を得た：
1H nMR(399.978MHz) δ (CDCl3)1.87(2H, quintet), 1.95-2.06(2H,m)2.08-218(2H, m), 2.62(2H, dt), 2.76(2H, t), 2.89(4H, s), 4.45-4.55(1H, m), 6.76(1H, dd), 7.01(1H, d), 7.34(1H, d).
【００８９】
中間体製造Ｃ
４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン
ＤＥＡＤ(０.４３ml)を、トリフェニルホスフィン(０.７２g)、３−クロロ−４−フルオロフェノール(０.４０３g)および４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ＴeＲＴ−ブチルエステル(０.５g)のＴＨＦ溶液に室温(ＲＴ)で添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、ＨＣｌのジオキサン(４Ｍの２ml)溶液を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を次いで蒸発乾固させ、トリエチルアミン(５ml)を添加した。混合物を蒸発させ、残渣をメタノール(１０ml)に溶解し、ＳＣＸカートリッジ(Varian、１０g、International Sorbent Technology Isolute(登録商標) Flash SCX-2から入手可能なＳＣＸカートリッジ)に置き、溶出した：最初にメタノールで次いでメタノール中の１０％ＮＨ３で。塩基性フラクションを合わせ、蒸発させて油状物として生成物を得た(０.６g)。
1H nMR(299.946MHz, DMSO-D6) δ 1.34-1.46(2H, m), 1.83-1.91(2H, m), 2.53-2.59(2H, m), 2.87-2.96(2H, m), 3.22-3.39(1H, m), 4.39(1H, septet), 6.92-6.98(1H, m), 7.17-7.20(1H, m), 7.30(1H, t).
【００９０】
以下の中間体は本製造法と同様の方法で製造した：
【表７】
中間体製造Ｄ
３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]プロピルアミン
段階ａ：１,１−ジメチルエチル[３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]プロピル]−カルバメート
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン(１０g)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ；５０ml)に溶解し、トリエチルアミン(１４.８ml)を添加した。１,１−ジメチルエチル(３−ブロモプロピル)−カルバメート(１０g)を添加し、溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体を酢酸エチルに溶解し、水を添加し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ蒸発させ、副題化合物を固体として得た(１７.５１g)。
Ｍ＋：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：４０３／４０５(Ｍ＋Ｈ).
【００９２】
段階ｂ：４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンプロパンアミン
段階(ａ)の生成物(２g)をジオキサン(１００ml)に溶解し、６Ｎ ＨＣｌ(１００ml)を添加した。１８時間室温の後溶媒を蒸発させ、得られた固体を水性ＮａＯＨ(２Ｍ)にｐＨ １１まで溶解した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、表題化合物を油状物として残した(１.１g)。
Ｍ＋：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：３０３／３０５(Ｍ＋Ｈ).
【００９３】
中間体製造Ｅ
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンアミン
段階ａ：１,１−ジメチルエチル[２−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]エチル]−カルバメート
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン(８.６g)をＤＭＦ(６０ml)に溶解し、トリエチルアミン(１２ml)を添加した。１,１−ジメチルエチル(２−ブロモエチル)−カルバメート(７.８g)を添加し、溶液を室温で１２時間撹拌した。ジエチルエーテル／水(１：１ ５００ml)を添加し、有機相を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。クロマトグラフィーによる精製(ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ３(aq) ９８.５：１：０.５)により、副題化合物(１０g)を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：３８９／３９１(Ｍ＋Ｈ).
【００９４】
段階ｂ：４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンアミン
段階ａの生成物(１０g)をジクロロメタン(２００ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(１００ml)を添加した。１２時間室温の後、溶媒を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾過した。固体をＨ２Ｏに溶解し、ＮａＯＨ(２Ｎ)でｐＨ １１にアルカリ化した。溶液をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、副題化合物(３.５g)を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：２８９／２９１(Ｍ＋Ｈ).
【００９５】
中間体製造Ｆ
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンスルホンアミド
ａ)４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンスルホン酸、ナトリウム塩
ビニルスルホン酸ナトリウム塩(Ｈ２Ｏ中の３０％溶液３.３ml)を、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン(２.４６g)に添加し、得られた混合物を一晩加熱還流した。溶媒を蒸発させ、副題化合物(３.５g)を得た。
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋ (ＥＳ＋) ３５４／３５６.
【００９６】
ｂ)４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンスルホニルクロライド
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンスルホン酸、ナトリウム塩(３.５g)をジクロロメタン(５ml)に溶解した。塩化チオニル(５ml)を添加し、反応混合物を還流下７２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、副題化合物(４.２g)を得た。
小アリコートをメタノールに溶解し、メチル−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンスルホン酸を得た。
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋ (ＥＳ＋) ３６８／３７０.
【００９７】
ｃ)４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンスルホンアミド
アンモニアの１,４−ジオキサン(０.５Ｍの５ml)溶液を４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンスルホニルクロライド(２g)に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーし、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア(９４：５：１)で溶出し、表題化合物(０.１４g)を得た。
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋ (ＥＳ＋) ３５３／３５５.
【００９８】
中間体製造Ｇ
４−メチル−Ｎ−(１−オキソ−２−プロペニル)−ベンゼンスルホンアミド
アクリロイルクロライド(０.２６ml)およびｐ−トルエンスルホンアミド(０.５０g)をジクロロメタン(５ml)に溶解し、トリエチルアミン(０.４６ml)を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、ＮａＯＨ溶液(２Ｍ、５ml)を添加した。有機層を分離し、水性層をＨＣｌ(２M)で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、副題化合物(０.１４g)を得た。
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋ (ＥＳ＋) ２２５.
【実施例】
【００９９】
実施例１
本実施例は、式(Ia)に一致するＮ−[[[２−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]エチル]アミノ]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造法を説明する。
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンアミン(ＷＯ００／５８３０５)(０.１３４g)のジクロロメタンの溶液に、４−メチル−ベンゼンスルホニルイソシアネート(０.０９２g)を滴下し、反応物を窒素下で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、得られた生成物をＲＰＨＰＬＣ(Xterra Waters カラム；勾配、９０％ ０.２％水性アンモニア／アセトニトリルを５％に１０分で減少)で精製した。生成物のエタノール／ジクロロメタンからの再結晶により、表題化合物(０.０４６g；ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋ (ＥＳ＋)４８６／４８８；ｍ.ｐｔ. １７９.６−１８０.３℃)を得た。
1H nMR(399.98MHz, CD3OD) δ 1.68-1.78(m, 2H), 1.93-2.00(m, 2H), 2.32-2.39(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.41-2.46(m, 2H), 2.67-2.75(m, 2H), 3.17-3.22(m, 2H), 4.34-4.40(m, 1H), 6.86-6.89(m, 1H), 7.06-7.08(m, 1H), 7.21-7.25(m, 2H), 7.36-7.39(m, 1H), 7.75-7.78(m, 2H)；３０％ＮａＯＤのＤ２Ｏ １滴添加。
【０１００】
実施例２−１６(下記表参照；全式(Ia)の化合物)は、実施例１の方法に従い、適当なアミンおよびスルホニルイソシアネートを使用して製造した。
【０１０１】
実施例１７
Ｎ−[[[２−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]エチル]アミノ]カルボニル]−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホンアミド(式(Ia)の化合物の実施例)
ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート(０.１１g)をジクロロメタン(５ml)に溶解した。ＤＭＡＰ(６７mg)、続いて２分後に３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(０.１３g)を添加した。トリエチルアミン(０.１０ml)を４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンアミン(０.１５g)のジクロロメタン(１ml)の溶液に続いて添加した。得られた溶液を４０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ(Waters Xterra (登録商標)カラム、０.２％aqアンモニア：アセトニトリル勾配７５％−２５％aq)で精製し、表題化合物(９３mg)を得た。
ｍ.ｐｔ. １９４−２０１℃；
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋ (ＥＳ＋) ５４０／５４２；
1H nMR δ (DMSO) 1.64-1.82(2H, m), 1.92-2.05(2H, m), 2.56-2.70(5H, m), 3.15(2H, t), 4.45-4.54(1H, m), 6.97(1H, dd), 7.22(1H, d), 7.47(1H, d), 7.75(1H, t), 7.90(1H, d).
【０１０２】
実施例１８
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ'−[３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]プロピル]−スルファミド(式(Ib)の化合物の例)
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンアミン(０.１６g)をジクロロメタン(２ml)に溶解し、トリエチルアミン(８８μl)を添加した。ベンゾイルスルファモイルクロライド(０.１３g)を添加し、溶液を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ(酢酸アンモニウム：アセトニトリル９５％から５％aq)で精製し、表題化合物(６mg)を得た。
ｍ.ｐｔ. ９３−１０６℃；
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋ (ＥＳ＋) ４８６／４９０；
1H nMR δ (CD3OD) 1.95(2H, quintet), 2.00-2.11(2H, m), 2.17-2.28(2H, m), 3.16(2H, t), 3.16-3.22(2H, m), 4.54-4.60(1H, m), 4.63-4.68(1H, m), 6.95(1H, dd), 7.20(1H, d), 7.34-7.50(4H, m), 7.98-8.02(2H, m).
【０１０３】
実施例１９
Ｎ−(２−クロロベンゾイル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンスルホンアミド(式(Id)の化合物の実施例)
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンエタンスルホンアミド(０.１g)、ＥＤＣＩ(０.１０８g)、ＨＯＢＴ(４０mg)、ＤＭＡＰ(４０mg)および２−クロロ安息香酸(８８mg)をジクロロメタン(５ml)に溶解し、トリエチルアミン(０.５ml)を添加した。反応混合物を１７時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ(勾配酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５％から２５％；Xterraカラム)で精製し、副題化合物(４０mg)を得た。
ｍ.ｐｔ. ２３７−２３９℃；
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋ (ＥＳ＋) ４９２／４９４／４９６；
1H NMR(399.98MHz) δ (CD3OD)1.73-1.84(2H, m), 2.02(2H, dt), 2.48(2H, t), 2.81(2H, t), 2.96(2H, dd), 3.55(2H, dd), 4.43(1H, t), 6.90(1H, dd), 7.10(1H, d), 7.25-7.33(2H, m), 7.35-7.39(2H, m), 7.48-7.53(1H, m).
【０１０４】
実施例２０
Ｎ−[３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−１−オキソプロピル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(式(Ic)の化合物の実施例)
４−メチル−Ｎ−(１−オキソ−２−プロペニル)−ベンゼンスルホンアミド(０.１４０g)をＴＨＦ(１０ml)に溶解し、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン(０.１２０g)およびＮａＯＨ(０.０８０g)を添加した。反応混合物を７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ(勾配酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５％から５％；ＸＴeＲＲaカラム)で精製し、表題化合物(４０mg)を得た。
ｍ.ｐｔ. １７７−１７９℃；
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋ (ＥＳ＋) ４７１／４７３；
1H NMR δ (CD3OD)1.97-2.09(2H, m), 2.09-2.21(2H, m), 2.38(3H, s), 2.54(2H, t), 3.15-3.29(6H, m), 4.64-4.71(1H, m), 6.98(1H, dd), 7.23(1H, d), 7.28(2H, dd), 7.44(1H, d), 7.82(2H, dd).
【０１０５】
実施例２１
Ｎ−[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(式(Ic)の化合物の実施例)
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンブタン酸ヒドロクロライド(０.２５０g)をｐ−トルエンスルホンアミド(０.１４２g)含有ジクロロメタン(１０ml)に溶解し、ジメチルアミノピリジン(９２mg)およびＥＤＣＩ(０.１５８g)を添加した。溶液を室温で４日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を真空で乾燥させ、次いでＨＰＬＣ(カラム溶出、勾配酢酸アンモニウム／アセトニトリル７５％から５％；ＷaＴeＲＳ ＸＴeＲＲa(登録商標)カラム)で精製し、表題化合物(４２mg)を得た。
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋ (ＥＳ＋) ４８５／４８７；
1H nMR(299.946MHz) δ(DMSO) 1.71(2H, quintet), 1.79-1.93(2H, m), 2.05-2.17(2H, m), 2.06-2.35(2H, m), 2.35(3H, s), 2.79(2H, t), 2.82-2.92(2H, m), 3.00-3.09(2H, m), 4.58-4.67(1H, m), 7.04(1H, dd), 7.29(2H, d), 7.33(1H, d), 7.53(1H, d), 7.72(2H, d).
【０１０６】
実施例２２−３４の化合物(下記表参照；全式(Ic)の化合物)は、実施例２１に記載の方法に従い、適当なスルホンアミドを使用して製造した。
【０１０７】
【表８】
実施例２２
薬理学分析：カルシウム流入[Ｃa２＋]iアッセイ
ヒト好中球
ヒト好中球をEDＴA抗凝結末梢血から前記のように単離した(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)。細胞を再懸濁(５×１０６ml−１)し、５μM FLUO−３／AM ＋ Pluronic Ｆ １２７ ２.２μl／ml(Molecular Probes)に、低カリウム溶液(ＬＫＳ；ＮａＣｌ １１８mM、ＭｇＳＯ４ ０．８mM、グルコース ５．５mM、Ｎａ２ＣＯ３ ８．５mM、ＫＣｌ ５mM、ＨＥＰＥＳ ２０mM、ＣａＣｌ２ １．８mM、ＢＳＡ ０．１％、ｐＨ ７．４)中、１時間室温で充填した。充填後、細胞を２００gで５分遠心し、ＬＫＳに２.５×１０６ml−１で再懸濁した。細胞を次いで９６ウェルＦＬＩＰＲプレート(Becton Dickinson のポリ−Ｄ−リジンプレート、５μＭフィブロネクチンで２時間プレインキュベート)に２５μl／ウェルで移した。プレートを２００gで５分遠心し、細胞を２回ＬＫＳ(２００μl；室温)で洗浄した。
実施例の化合物をＤＭＳＯに前溶解し、最終濃度０.１％(v／v)ＤＭＳＯまで添加した。アッセイをＡ５０濃度のエオタキシンの添加により開始し、フルオ−３フルオレッセンス(ｌＥＸ＝４９０ｎｍおよびｌＥｍ＝５２０ｎｍ)の一過性の増加を、FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を使用してモニターした。
【０１０９】
ヒト好中球ケモタキシス
ヒト好中球をEDＴA抗凝結末梢血から前記のように単離した(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)。細胞を１０×１０６ml−１で、１０％ＨIＦＣＳを添加された、２００ＩＵ／mlペニシリン、２００μg／ml硫酸ストレプトマイシン含有ＲＰＭＩに室温で再懸濁させた。
【０１１０】
エオシノフィル(７００μl)を１５分、３７℃で７μlのいずれかの媒体または化合物(１０％ＤＭＳＯ中、必要な最終濃度の１００倍)と前インキュベートした。ケモタキシスプレート(ChemoTx、孔径３μｍ、Neuroprobe)を、実施例の化合物または溶媒を含む２８μlの濃度のエオタキシン(０.１から１００nM)のケモタキシスプレートの下部ウェルへの添加により充填した。フィルターを次いでウェル上に置き、２５μlのエオシノフィル懸濁液をフィルターの上に添加した。プレートを１時間３７℃で、９５％空気／５％ＣＯ２雰囲気に調節した加湿インキュベーターでインキュベートさせ、ケモタキシスさせた。
【０１１１】
移動しない細胞を含む培地を注意深く上記フィルターの上から吸引し、廃棄した。フィルターを一度５mM ＥＤＴＡ含有リン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)で洗浄し、任意の付着細胞を除去した。フィルターを通して移動した細胞を遠心(３００×gで５分、室温で)し、濾液を除去し、上清を９６−ウェルプレート(Costar)の各ウェルに移した。ペレット化細胞を２８μlの０.５％ Triton x１００含有ＰＢＳの添加により融解し、続いて２回凍結／融解のサイクルを行った。細胞融解物を次いで上清に添加した。移動した好中球の量を Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209 の方法に従い、上清中の好中球ペルオキシダーゼの測定により定量した。
実施例１の化合物は、エオタキシン介在ヒト好中球ケモタキシスの拮抗剤であることが判明した。
【０１１２】
実施例２３
モルモット単離気管
(例えば、Harrison, R.W.S., Carswell, H. & Young, J.M.(1984)European J. Pharmacol., 106, 405-409参照)
雄アルビノDunkin−Hartleyモルモット(２５０g)を頚椎脱臼により殺し、全気管を除去した。付着接続組織の洗浄後、気管をいずれも３軟骨バンド幅で６環セグメントに切断し、次いで以下の組成(mM)：ＮａＣｌ １１７．６、ＮａＨ２ＰＯ４ ０．９、ＮａＨＣＯ３ ２５．０、ＭｇＳＯ４ １．２、ＫＣｌ ５．４、ＣａＣｌ２ ２．６およびグルコース１１．１の Krebs−Henseleit 溶液を含む２０ml臓器浴に懸濁させた。緩衝剤を３７℃に維持し、酸素中５％ＣＯ２でガス添加した。インドメタシン(２.８μＭ)を Krebs溶液に添加し、シクロオキシゲナーゼ生成物の合成による平滑筋緊張の発生を予防した。気管環を二つの平行なタングステンワイヤーフックの間に懸濁させ、一方は Ormedビーム等力トランスデューサーに接続し、他方を臓器浴の固定支持体に接続した。等力の変化を２チャンネル Sekonic 平床式チャートレコーダーに記録した。
【０１１３】
実験プロトコール
各実験の前に、１gの力を組織に適応させ、これを６０分平衡期間にわたり、安定休息緊張が達成されるまで維持した。続いて、蓄積ヒスタミン濃度効果(Ｅ／[Ａ])曲線を０.５log１０単位増加で、各組織で構築した。次いで組織を洗浄し、約３０分後、試験化合物または媒体(２０％ＤＭＳＯ)を添加した。６０分のインキュベーション時間の後、第２Ｅ／[Ａ]曲線をヒスタミンに対して行った。
濃度反応を最初の曲線最大の割合として記録した。
【０１１４】
データ分析
実験的Ｅ／[Ａ]曲線データを試験化合物の存在下および非存在下におけるヒスタミンの効力(ｐ[Ａ５０]値)の推定の目的で分析した。試験化合物の親和性(ｐＡ２)値を下記の式：
【数１】
を使用して計算した。実施例１の化合物は、Ｈ１アンタゴニストであることが判明した。
Claims (16)
- 式(Ｉ)：
ＴはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２である；
ＷはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２である；
ＸはＣＨ２、ＯまたはＮＨである；
ＹはＣＲ１１またはＮである；
ｎは０、１または２である；
ｍは１であるかまたは、ＹがＣＲ１１の場合、ｍは０である；
Ｒ１は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである；ここで、これらのアルキル基は所望によりＯＨで置換されていてもよい、ただしＹがＮである場合、Ｒ８はＹに結合する炭素原子にヒドロキシを有しない；
またはＲ２およびＲ３、Ｒ４およびＲ５、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と共に３−７員炭素環式環を形成する；
Ｒ４は、さらにまたＯＨまたはＣ１−６アルコキシであり得る；
ＹがＣＲ１１である場合、Ｒ６基はさらにＯＨまたはＣ１−６アルコキシであり得る；
ただしＲ４またはＲ６の一方のみがＯＨであり得る；
Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルである；
Ｒ１０はアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルである；
Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルである；
ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル部分は、所望により：ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１２、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ(Ｏ)Ｒ２８、ＣＯ２Ｒ２９、ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシで置換されていてもよい；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい；
ｐおよびｑは、独立して、０、１または２である；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルで置換されていてもよい)、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい)またはヘテロシクリル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい)である；
あるいはＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２６Ｒ２７、およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２は、独立して、４−７員ヘテロ環式環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、１,４−モルホリンまたは１,４−ピペラジンを形成し得、後者は、遠位窒素が所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい；
Ｒ１２、Ｒ２５およびＲ３１は、独立して、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルで置換されていてもよい)、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し得、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい)またはヘテロシクリル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、上記Ｒ１３およびＲ１４で記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてもよい)である]
の化合物；またはそのＮ−オキシド；またはその薬学的に許容される塩；またはその溶媒和物。 - ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１が１個またはそれ以上のフッ素、塩素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
- ＴおよびＷの一方がＣ(Ｏ)であり、他方がＳ(Ｏ)２である、請求項１、２または３に記載の化合物。
- ＴがＣ(Ｏ)である、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
- ＷがＳ(Ｏ)２である、請求項１、２、３、４または５に記載の化合物。
- ＹがＣＨである、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
- ｍおよびｎの両方が１である請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の化合物。
- Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の全てが水素である、請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の化合物。
- Ｒ１０が置換されたフェニルであり、置換基が請求項１に記載のものから選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８または９に記載の化合物。
- Ｒ１０が所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル(それ自体所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２フェニルで置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ３２(ここでｋは０、１または２；およびＲ３２はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)またはフェニル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合し、環を形成し得る)で置換されていてもよいフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
- 請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造法であり：
ａ. Ｒ９は水素、ＴはＣ(Ｏ)およびＹはＮである場合、式(II)：
ｂ. Ｒ９は水素、ＴはＣ(Ｏ)およびＹはＮである場合、式(II)の化合物を、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートおよびアミドＲ１０ＷＮＨ２の間で形成される付加物と、ジメチルアミノピリジンの存在下で反応させる；
ｃ. Ｒ９は水素、ＴはＳ(Ｏ)２、ＷはＣ(Ｏ)およびＹはＮである場合、式(IX)：
ｄ. ＴおよびＷは両方ともＳ(Ｏ)２およびＹはＮであるである場合、式(Ｘ)：
ｅ. ＴおよびＷは両方ともＳ(Ｏ)２およびＹはＮである場合、式(Xa)：
ｆ. ＴはＳ(Ｏ)２、ＷはＣＯおよびＹはＮである場合、式(Xa)の化合物と酸Ｒ１０ＣＯＯＨを、適当なカップリング剤の存在下、適当な溶媒中で反応させる；
ｇ. Ｒ２は水素、ＴはＣ(Ｏ)、ＷはＳ(Ｏ)２およびＹはＣＲ１１である場合、最初に式(XI)：
の化合物を加水分解し、このようにして形成させた生成物をＲ１０Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ９と、適当なカップリング剤の存在下、適当な溶媒中で反応させる；
ｈ. ＴおよびＷは両方Ｃ(Ｏ)およびＹはＣＲ１１である場合、式(XIV)：
ｉ. Ｒ９はアルキルである場合、Ｒ９がＨである式(Ｉ)の化合物を、アルキル化剤Ｒ９−Ｌ[ここでＬは脱離基である]で、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中でアルキル化する：
工程を含む方法。 - 式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 治療に使用するための請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
- 治療に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物の使用。
- ケモカイン介在疾患状態に罹患している、またはその危険性のある哺乳類の処置法であり、治療的有効量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を、該処置を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法。
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