KR20080081194A - 헤테로시클릭 야누스 키나제 ３ 억제제 - Google Patents

헤테로시클릭 야누스 키나제 ３ 억제제 Download PDF

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가즈오 나까이
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후미에 다까하시
쇼헤이 시라까미
게이꼬 하따나까
유따까 나까지마
고이찌로 무꼬요시
히사오 하마구찌
시게끼 구니까와
야스유끼 히가시
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Abstract

본 발명의 화합물은 우수한 JAK3 억제 활성을 가지며, 자기 면역 질환, 염증 질환 및 알레르기 질환을 비롯한 각종 면역 질환의 치료 및/또는 예방용 제제의 활성 성분으로서 유용한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 JAK3에 대한 억제 활성을 가지기 때문에, 바람직하지 않은 사이토카인 신호 전달에 의해 유발되는 질환 (예를 들면, 장기/조직 이식시 거부 반응, 자기 면역 질환, 다발성 경화증, 류머티즘성 관절염, 건선 천식, 아토피성 피부염, 알츠하이머병, 아테롬성 동맥경화증), 또는 비정상적 사이토카인 신호 전달에 의해 유발되는 질환 (예를 들면, 암 및 백혈병)에 대한 치료제 또는 예방제의 활성 성분으로서 유용하다.
야누스 키나제 3 (JAK3)

Description

헤테로시클릭 야누스 키나제 ３ 억제제{HETEROCYCLIC JANUS KINASE 3 INHIBITORS}
본 발명은 신규의 축합 헤테로시클릭 화합물 및 상기 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 의약, 특히 면역 질환 치료제에 관한 것이다.
야누스 키나제 3 (이하, JAK3라고 칭함)은 단백질 키나제 계열이다. JAK3 이외의 이러한 계열의 키나제는 광범위한 조직에 의해 발현되지만, JAK3는 국부적으로 조혈 세포에서 발현된다. 이는, JAK3이 인터로이킨 (이하, IL이라 칭함)-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21과 같은 다양한 수용체를 통한 신호 전달에 있어서, 공통 γ쇄와 비공유결합적으로 회합하는 것에 의해 중요한 역할을 수행한다는 사실과 모순되지 않는다 (비특허 문헌 1 및 비특허 문헌 2 참조).
XSCID (X 연쇄 중증 복합 면역 부전증) 환자 집단에서는, JAK3 단백 수준이 저하되거나 공통 γ쇄의 유전자 결함이 나타난다. 이는, 면역 억제가 JAK3 의존성 시그널링 경로를 차단하는 것으로부터 기인한다는 것을 시사한다 (비특허 문헌 3 및 비특허 문헌 4 참조). 동물 연구에서는, JAK3가 B 림프구 및 T 림프구 성숙에서 중요한 역할을 할 뿐만 아니라, T 세포의 기능 유지에도 중요하다는 것을 보여주고 있다. 따라서, 이러한 메커니즘을 통한 면역 응답 제어에 의해 장기/조직 이 식 거부 및 자기 면역 질환과 같은 T 세포의 증식 이상이 관여하는 질환의 치료가 가능할 것으로 기대된다.
한편, 하기 화학식 A 또는 B로 나타내는 피롤로피리딘 유도체 (특허 문헌 1), 또는 이미다조피리딘 유도체 (특허 문헌 2 참조)가 JAK3 억제 활성을 갖는 화합물로서 공지되어 있다.
Figure 112008053489348-PCT00001
(상기 화학식 중 기호에 대해서는, 대응하는 특허 공보 참조)
또한, 하기 화학식 C로 나타내는 피롤로피리미딘 유도체 (특허 문헌 3, 특허 문헌 4, 특허 문헌 5 및 특허 문헌 6 참조)도 JAK3 억제 활성을 갖는 화합물로서 공지되어 있다.
Figure 112008053489348-PCT00002
(상기 화학식 중 기호에 대해서는, 대응하는 특허 공보 참조)
또한, 하기 화학식 D로 나타내는 피롤로피리딘 유도체 (특허 문헌 7 참조) 또한 JAK3 억제 활성을 갖는 화합물로서 공지되어 있다.
Figure 112008053489348-PCT00003
(화학식 중 기호에 대해서는, 대응하는 특허 공보 참조)
그러나, 어떤 문헌에서도 본 발명에 따른 화합물이 구체적으로 개시되어 있지 않다.
[비특허 문헌 1] J. J. O'shea et al, Cell, Vol. 109 (suppl.), S121, 2002
[비특허 문헌 2] K. Ozaki et al, Science, Vol. 298, p. 1630, 2002
[비특허 문헌 3] P. Macchi et al, Nature, Vol. 377, p. 65, 1995
[비특허 문헌 4] S. M. Russell et al, Science, Vol. 270, p. 797, 1995
[특허 문헌 1] WO 2004/099205
[특허 문헌 2] WO 2004/099204
[특허 문헌 3] WO 99/065908
[특허 문헌 4] WO 99/065909
[특허 문헌 5] WO 01/042246
[특허 문헌 6] WO 02/000661
[특허 문헌 7] WO 2006/069080
<발명의 개시>
<본 발명이 해결하고자 하는 과제>
JAK3 억제 활성을 갖는 유용한 제약 조성물을 제공할 목적으로 집중적인 연구 결과, 본 발명자들은 신규의 축합 헤테로시클릭 화합물이 우수한 JAK3 억제 활성을 갖는다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
더 구체적으로는, 본 발명은 하기 화학식 I로 나타내는 신규의 축합 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 더 특히 자기 면역 질환, 염증 질환 및 알레르기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 제제로서의 제약 조성물을 제공한다.
축합 헤테로시클릭 화합물은 하기 화학식 I로 나타내는 축합 피리딘 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
Figure 112008053489348-PCT00004
식 중,
X는 N 또는 CR3이고,
M은 (CH2)m이고; m은 0 또는 1이고,
R1은 -H 또는 치환될 수 있는 저급 알킬이고,
R2는 -H 또는 치환될 수 있는 저급 알킬이고,
R3은 -H, 할로겐 또는 치환될 수 있는 저급 알킬이고,
R41은 -H 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이고,
R42는 치환될 수 있는 가교 고리 기이고,
R5는 할로겐, 시아노, 아실, 아실아미노, 저급 알킬, 저급 알케닐, -0-저급 알킬, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알케닐, 및 5-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며, 이들 기는 각각 치환될 수 있되,
단, R5가 5-원 헤테로아릴인 경우, X는 -CR3이거나, R41과 R5가 특정 관능기로 결합되어 하기에 나타낸 2가 기를 형성할 수 있다:
Figure 112008053489348-PCT00005
식 중, RA는 -H 또는 치환될 수 있는 아실임.
<발명의 효과>
본 발명의 화합물은 JAK3 억제 활성을 가짐으로써, 바람직하지 않은 사이토카인 신호 전달에 의해 유발되는 질환 (예를 들면, 장기/조직 이식시 거부 반응, 자기 면역 질환, 천식, 아토피성 피부염, 알츠하이머병, 아테롬성 동맥경화증), 또는 비정상적 사이토카인 신호 전달에 의해 유발되는 질환 (예를 들면, 암 및 백혈병)에 대한 치료제 또는 예방제의 활성 성분으로서 유용하다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
하기 화학식 I로 나타내는 본 발명에 따른 화합물은, 화학 구조에 있어서는 가교 아민을 가지면서, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘 또는 피라졸로[1, 5-a]피리미딘과 같은 5-및 6-원 헤테로사이클이 축합된 골격을 또한 갖는다는 것을 특징으로 하고, 제약 분야에 있어서는 상기 화합물이 JAK3 억제 활성을 갖는다는 것을 특징으로 한다.
본 발명을 하기에 상세하게 설명한다.
명세서 중 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 1가 기이다.
명세서 중 용어 "저급 알킬"은 C1 내지 C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬로서, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 이소부틸, 특히 바람직하게는 메틸 및 에틸이 있다.
명세서 중 용어 "저급 알케닐"은 각각의 가능한 자리에 이중 결합을 갖는 C2 내지 C6 직쇄 또는 분지쇄 알케닐로서, 예를 들면 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 1-메틸리덴-1-일, 1-부텐-1-일, 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 1-메틸-1-프로펜-1-일, 2-메틸-1-프로펜-1-일, 1-메틸-2-프로펜-1-일 및 2-메틸-2-프로펜-1-일, 바람직하게는 1-메틸-2-프로펜-1-일을 들 수 있다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하며, 바람직하게는 불소이다.
용어 "시클로알킬"은 C3-C8 1가 비방향족 카르복실기로서, 부분적으로 불포화 결합을 갖거나 벤젠 고리와 축합될 수 있다. 그러나, 가교 시클로 탄화수소는 제외된다. 시클로알킬로는, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로부테닐, 시클로헥세닐, 시클로옥타디에닐, 인다닐 및 테트라히드로나프틸, 바람직하게는 시클로헥실이 있다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 질소 원자, 산소 원자 및 산화될 수 있는 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 하나 이상 가질 수 있으며, 5- 또는 6-원 비방향족 포화 헤테로사이클이다. 그러나, 아자-가교 시클릭 탄화수소는 제외된다. 헤테로시클로알킬로는, 예를 들면 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로옥사졸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 인돌리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴 및 벤조옥사지닐, 바람직하게는 디히드로옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사디아졸라닐 및 푸라닐 등을 들 수 있다.
용어 "헤테로시클로알케닐"은 부분 치환된 "헤테로시클로알킬"이다.
용어 "시클릭 아미노"는, "헤테로시클로알킬"에 정의된 기 중, 하나 이상의 질소 원자를 갖는 1가의 3- 내지 8-원 비방향족 시클릭 아민으로서, 질소 원자, 산소 원자 및 산화될 수 있는 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 하나 이상 가질 수 있으며, 하나 이상의 질소 원자는 결합을 갖는다. 그러나, 아자-가교 시클릭 탄화수소는 제외된다. "시클릭 아미노"로는, 예를 들면 아지리디노, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 피페라지노 등을 들 수 있다.
용어 "아릴"은 방향족 탄화수소기로서, 페닐, 나프틸 및 인데닐, 바람직하게는 C6 내지 C10 아릴, 더 바람직하게는 페닐이 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 하나 이상 갖는 1가의 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 기이며, 벤젠 고리와 축합될 수 있다. "헤테로아릴"로는, 예를 들어 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹사졸릴 및 퀴나졸릴, 바람직하게는 피리다지닐, 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴, 피라졸릴 및 티옥사졸릴 등을 들 수 있다.
용어 "가교 고리 기"는 "가교 시클릭 탄화수소" 및 "아자-가교 시클릭 탄화수소"를 의미한다.
용어 "가교 시클릭 탄화수소"는 C3-C10 시클로알킬 고리를 2 또는 3 개 갖는, 포화 또는 불포화, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 가교 탄화수소기이다. 비가교 시클로알킬은 제외된다. 바이시클릭 또는 폴리시클릭 C4 내지 C16 가교 탄화수소기가 특히 바람직하다. 가교 시클릭 탄화수소로는, 예를 들면 바이시클로[2.1.1]헥실, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[4.3.1]데실, 바이시클로[3.3.1]노닐, 보르닐, 보르네닐, 노르보르닐, 노르보르네닐, 6,6-디메틸바이시클로[3.1.1]헵틸, 트리시클로부틸 및 아다만틸, 바람직하게는 아다만틸 또는 바이시클로[2.2.1]헵틸 등을 들 수 있다.
용어 "아자-가교 시클릭 탄화수소"는 포화 또는 불포화, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 가교 탄화수소기로서, 고리를 구성하는 하나 이상의 원자가 질소 원자이다. 비가교 헤테로시클로알킬은 제외된다. 바이시클릭 또는 폴리시클릭 C4-C16 아자-가교 탄화수소기가 특히 바람직하다. 용어 "아자-가교 시클릭 탄화수소"로는, 예를 들면 아자노르보르닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴누클리디닐, 트로파닐, 아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 아자바이시클로[3.2.2]노나닐, 아자바이시클로[3.3.0]노나닐 및 아자바이시클로[3.3.1]노나닐, 바람직하게는 트로파닐, 2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵트-5-일 등을 들 수 있다.
용어 "아실"로는 -C(=0)-저급 알킬, -C(=0)-시클로알킬, -C(=0)-헤테로시클로알킬, -C(=0)-아릴, -C(=0)-헤테로아릴, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, -C(=0)-C (=0)-NH-저급 알킬, 시클로알킬카르바모일, 헤테로시클로알킬카르바모일, 아릴카르바모일 및 헤테로아릴카르바모일 등이 있다.
용어 "저급 알킬," "시클로알킬," "헤테로시클로알킬," "아릴" 및 "헤테로아릴"은 상기 언급된 의미를 갖는다.
화학식 I 중 X는 바람직하게는 CH이다.
화학식 I 중 R1은 바람직하게는 -H이다.
화학식 I 중 R2는 바람직하게는 -H 또는 CH3, 더 바람직하게는 -H이다.
화학식 I 중 R41은 바람직하게는 -H이다. 또한, 화학식 I 중 R42는 바람직하게는 아다만틸 또는 트로파닐이며, 이들 각각은 OH로 치환될 수 있다.
또한, 화학식 I 중 R5는 바람직하게는 치환될 수 있는 카르바모일 또는 OH를 가질 수 있는 -C(=0)-저급 알킬, 더 바람직하게는 -CONH2 또는 히드록시아세틸이다. 또 다른 실시양태로서는, R41과 R5는 특정 관능기로 결합되어 상기 기재된 시클릭 구조를 형성하며, 바람직하게는 화학식 I-C이다.
R1, R2, R3, R41, R42 및/또는 R5의 "치환될 수 있는"에 사용가능한 치환기로는 (a) 내지 (g) 항목에 기재된 하기 군이 예시된다:
(a) 할로겐;
(b) -OH, -0-Rz, -O-페닐, -OCO-Rz, -OCONH-Rz, 옥소 (=0);
(c) -SH, -S-Rz, -S-페닐, -S-헤테로아릴, -SO-Rz, -SO-페닐, -SO-헤테로아릴, -SO3H, -SO2-Rz, -SO2-페닐, -S02-헤테로아릴, 1 또는 2 개의 Rz 기로 치환될 수 있는 설파모일;
(d) 1 또는 2 개의 Rz 기로 치환될 수 있는 아미노, -NHCO-Rz, -NHCO-페닐, -NHCO2-Rz, -NHCONH2, -NHCONH-Rz, -NHSO2-R0, -NHSO2-페닐, -NHSO2NH2, -NO2, =N-O-Rz;
(e) -CHO, -CO-Rz, -CO2H, -CO2-Rz, 1 또는 2 개의 Rz 기로 치환될 수 있는 카르바모일, -CO-시클릭 아미노, -COCO-Rz, 시아노;
(f) Rz;
(g) 상기 (a) 내지 (f) 항목에 기재된 치환기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클로아릴 .
상기 (a) 내지 (g) 항목의 Rz로는 시아노; -OH; 및 -0-저급 알킬, -NH-저급 알킬, -CONH-저급 알킬, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개로 치환될 수 있는 저급 알킬을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 성분의 종류에 따라 기하 이성질체 및 호변 이성질체를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 분리된 이성질체 및 그의 혼합물을 비롯한 모든 이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 표지된 화합물, 즉 본 발명에 따른 화합물의 하나 이상의 원자를 방사성 또는 비방사성 동위원소로 치환되어 얻어진 화합물 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 본 발명의 범위에 포함된다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그는 가용매 분해에 의해 또는 생리적 조건 하에서 아미노기, 히드록실기, 카르복실기 등으로 전환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 문헌[Prog. Med., Vol. 5, p. 2157-2161, 1985 and "Iyakuhin No KaiHatsu (Development of Medicines)" (Hirokawa Pub. Co., 1990), Vol.7, Molecular Design, p.163-198]에 기재된 기들은 이와 같은 프로드러그를 형성하는 기의 예로서 취할 수 있다.
화학식 I로 나타내는 화합물은 산 또는 염기 부가염을 형성할 수 있다. 이들 염은 오직 제약학적으로 허용되는 염이어야 한다. 더 구체적으로, 상기 염으로는, 예를 들어 무기산과의 산 부가염 (예를 들어, 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 질산 및 인산), 및 유기산과의 산 부가염 (예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아스파fm트산 및 글루탐산); 무기 염기와의 염 (예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 알루미늄), 및 유기 염기와의 염 (예를 들어, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신 및 오르니틴); 암모늄 염 등을 들 수 있다.
또한, 화학식 I로 나타낸 화합물의 각종 수화물, 용매화물, 결정성 다형의 형태 및 그의 염 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
<공정>
본 발명에 따른 화합물은 기본 골격 또는 그의 치환기 종류에 기초로 하는 특성을 이용하여, 각종 공지된 합성 방법을 적용함으로써 제조가능하다. 제조시, 관련 관능기를 적합한 보호기로 보호하거나, 또는 관련 관능기를 출발 물질 또는 중간체 단계에서 상기 관능기로 용이하게 전환될 수 있는 기로 치환하는 것은, 생산 기술에서의 관능기의 종류에 따라 때때로 유효할 수 있다. 이 관능기의 종류로는, 예를 들면 아미노기, 히드록실기 및 카르복실기가 있다. 상기 관능기의 보호기로는, 예를 들면 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis (3rd. Ed, 1999)" written by T. W. Greene and P. G. Wuts]에 기재된 보호기가 있으며, 이들 중 하나를 반응 조건에 따라 적절하게 선택하여 사용한다. 이러한 종류의 방법으로, 보호기의 도입, 반응 수행 후 필요에 따라 보호기 제거, 또는 상기 기의 목적하는 기로의 전환에 의해 목적하는 성분을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 프로드러그는 상기 기재된 보호기의 경우에서와 같이 출발 물질 또는 중간체의 단계에서 화학식 I로 나타낸 얻어진 화합물을 이용하여 특정 기를 도입하거나 반응을 진행시켜 제조가능하다. 상기 반응을 통상의 에스테르화, 아미드화 및 탈수 반응과 같은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 수행가능하다.
본원 명세서에서 사용된 약어는 하기와 같다:
Pr: 제조 번호; Ex: 실시예 번호; Structure: 화학 구조식; Rf-Syn: 참조로 제조된 실시예의 번호 (이 번호는 관련 화합물을 상기 번호로 지정된 실시예에 기재된 화합물의 제조 방법과 유사한 제조 방법에 따라 제조하였음을 나타냄); HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; TLC: 박막 크로마토그래피; Rf: 용출율; Data: NMR 데이터 및/또는 MS 데이터; 1H-NMR: 핵 자기 공명; MS: 질량 분석기; (M+H)+: (M+H)+; (M+Na)+: (M+Na)+; (M-H)-: (M-H)-.
<제1 공정>
Figure 112008053489348-PCT00006
[식 중, R1, R2, R41, R42, R5, M 및 X은 상기 기재된 바와 같으며, Lv는 이탈기이다.]
이 공정에 있어서, 화학식 I-a로 나타내며 이탈기를 갖는 화합물을 화학식 I-b로 나타내는 아민과 반응시켜 화학식 I로 나타내는 본 발명의 화합물을 제조하였다. 이탈기 Lv로는, 예를 들면 할로겐 (예를 들어, 염소 및 브롬); 설포닐옥시 (예를 들어, 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시, p-니트로벤젠설포닐옥시 및 트리플루오로메탄설포닐옥시) 등을 들 수 있다.
단계 1에서, 화학식 I-a로 나타내는 화합물의 이탈기 Lv는 아민으로 치환된다. 이 반응은 대기압 또는 용매가 없거나 적절한 용매가 존재하는 압력 하에서 수행한다.
용매로는, 예를 들면 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔 및 크실렌); 케톤 (예를 들어, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤); 에테르 (예를 들어, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산 및 디에톡시에탄); 알콜 (예를 들어, 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 2-프로판올 (i-PrOH) 및 1-부탄올 (n-Bu0H)); 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소); 아세토니트릴; 비양성자성 용매 (예를 들어, 디메틸포름아미드 (DMF), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N-메틸피롤리돈 (NMP) 및 디메틸설폭사이드 (DMSO)); 물; 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 상기 반응을 염기의 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하며, 상기 염기로는 예를 들면 알칼리 탄산염 (예를 들어, 탄산나트륨 및 탄산칼륨); 알칼리 탄화수소염 (예를 들어, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨); 알콕시드 (예를 들어, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 칼륨 t-부톡시드); 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 트리부틸아민 및 디이소프로필에틸아민); 유기 염기 (예를 들어, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 피리딘 및 루티딘) 등이 있다. 그러나, 화합물 I-b를 또한 과량 사용할 수 있다. 반응 온도는 출발 화합물의 종류 및 반응 조건에 따라 달라지지만, 상기 반응은, 대략 용매의 주변 온도 내지 환류 온도 범위에서 통상적으로 수행가능하다. 상기 반응은 주변 온도 내지 가열 하에서, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 반응에 대해 불활성인 유기 용매 중에, 수산화나트륨 및 탄산나트륨과 같은 염기의 존재 하에서 통상 수행할 수도 있다. 또한, 화학식 I-b로 나타내는 아민은 상기 반응에서 그의 염으로서 사용할 수 있다.
또한, 가열 하에서 마이크로파를 조사할 수도 있다. 또한, 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에서 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐과 같은 인 시약 및 팔라듐 아세테이트와 같은 팔라듐 촉매를 이용하여 반응을 커플링함으로써 상기 반응을 수행할 수 있다.
상기 반응의 경우, 본 명세서의 제법 또는 실시예에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법을 사용하는 것이 가능하다. 따라서, 화학식 I-a로 나타내는 화합물은 공지된 방법, 당업자에게 명백한 방법, 본 명세서의 참조예 또는 실시예에 기재된 방법, 또는 그와 유사한 방법을 이용하여 제조가능하다.
<제2 공정>
Figure 112008053489348-PCT00007
[식 중, R1, R2, R41, R42, R5, M 및 Lv는 상기 기재된 바와 같다.]
이 공정에서, 화학식 2-a로 나타내는 니트로피리딘 화합물은 화학식 2-b로 나타내는 아민과 반응시키고, 제2 위치의 이탈기는 아민으로 치환시켜 화학식 2-c로 나타내는 아미노니트로피리딘 화합물로 유도한다. 이 유도된 화합물을 사용하여 화학식 I-2로 나타내는 본 발명의 화합물을 제조한다.
제1 공정의 단계 1에 사용되는 방법은 단계 2-1에 포함될 수 있다. 화학식 2-b로 나타내는 아민은 상기 반응에서 그의 염으로서 사용할 수도 있다.
단계 2-2에서, -R2가 -H인 경우, 이미다졸 고리는 산 촉매의 존재 하에서 에틸 오르토포르메이트와 같은 오르토포르메이트를 반응시켜 형성가능하다. 니트로 기는 오르토포르메이트를 반응에 사용하기 전에 환원되는 것이 바람직하다. 또한, -R2가 -H가 아닌 화학식 I-2로 나타내는 화합물을 합성하는 경우에 사용되는 방법으로는, 예를 들면 화학식 2-c로 나타내는 화합물의 아미노기를 미리 아실화하는 방법, 테트라알킬오르토카르보네이트 또는 알킬이소티오시아네이트를 오르토포르메이트 대신 사용하는 방법, 카르복실산 또는 카르복실산 무수물을 설폰산과 같은 강산과 반응시키는 방법 등을 들 수 있다. 이들 반응은 주변 온도 내지 가열 또는 가열 및 환류 하에서, 반응에 대해 불활성인 용매 중 또는 용매 없이 수행할 수 있다.
<제3 공정>
Figure 112008053489348-PCT00008
[식 중, R1, R2, R42, X 및 M은 상기 기재된 바와 같다.]
이 공정에서, 화학식 3-a로 나타내며 카르복실기를 갖는 본 발명의 화합물을 출발 화합물로서 사용하여 화학식 I-3으로 나타내는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
단계 3에서, 화학식 3-a로 나타내는 화합물의 카르복실기는 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA) 및 나트륨 아지드과 같은 아지드화제와 반응하여 소위 커티어스 (Curtius) 재배열 반응에 따라 이미다졸론 고리를 형성할 수 있다. 상기 반응은 염기의 존재 하에서 수행하는 것이 유리하다.
통상적으로, 트리에틸아민, 피리딘 등을 염기로서 사용가능하며, 상기 반응을 주변 온도 내지 가열 또는 가열 및 환류 하에서 수행할 수 있다.
<제4 공정>
Figure 112008053489348-PCT00009
[식 중, R1, R2, R42, M, X 및 Lv는 상기 기재된 바와 같다.]
이 공정에서, 화학식 4-a로 나타내는 카르복실 화합물은 화학식 4-b로 나타내는 히드라진 유도체와 반응하여 화학식 4-c로 나타내는 히드라지드를 얻는다. 히드라지드로부터, 화학식 I-4로 나타내는 본 발명에 따른 화합물을 생성한다.
단계 4-1은 화학식 4-a로 나타내는 화합물 및 화학식 4-b로 나타내는 화합물을 아미드화에 의해 축합시키는 반응과 유사하게 수행가능하다. 화합물 4-a는 상기 반응의 자유산으로서 사용할 수 있고, 그의 반응성 유도체 또한 상기 반응에 사용가능하다. 화합물 4-a의 반응성 유도체로는, 예를 들면 산 할라이드(예를 들어, 산 클로라이드 및 산 브로마이드); 통상의 에스테르 (예를 들어, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 및 벤질 에스테르); 산 아지드; N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), p-니트로페닐 또는 N-히드록시숙신이미드에 의한 활성화 에스테르; 대칭 산 무수물; 할로카르복실산 알킬 에스테르 (예를 들어, 알킬 할라이드 카르보네이트), 피바로일 할라이드, p-톨루엔설폰산 클로라이드 등과의 혼합 산 무수물; 및 디페닐포스포릴 클로라이드 또는 N-메틸모르폴린과의 반응으로 얻어진 인산형의 혼합 산 무수물과 같은 혼합 산 무수물 등을 들 수 있다.
화합물 4-a를 자유산의 형태로 반응시키거나, 또는 활성화 에스테르를 단리하지 않고 반응시키는 경우, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸 (CDI), 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 디에틸포스포릴 시아나이드 (DEPC) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI HCl)과 같은 축합제를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응을 냉각, 냉각 내지 주변 온도, 또는 주변 온도 내지 가열 하에서 할로겐화 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르, 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트), 아세토니트릴, DMF 및 DMSO과 같은 이 반응에 대해 불활성인 유기 용매에서 행할 수 있지만, 상기 조건은 반응성 유도체 또는 사용되는 축합제에 따라 다르다.
상기 반응을 원활히 진행시키기 위해서, 과량의 화합물 4-b을 반응에 사용하거나, 반응을 N-메틸모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 피콜린 및 루티딘과 같은 염기의 존재 하에서 수행하는 것이 간혹 유리하다. 피리딘을 용매로서 사용할 수도 있다.
제1 공정의 단계 1에 사용된 방법은 단계 4-2에 포함될 수 있다.
<제5 공정>
Figure 112008053489348-PCT00010
[식 중, R1, R2, R41, R42 및 M은 상기에 기재된 바와 같으며, R'는 적절한 치환기이다. 화학식 5-f로 나타내는 카르복실산은 시판 제품이거나 시판 제품을 이용하여 제조될 수 있다.]
단계 5-2, 단계 5-4 및 단계 5-6에서, R5에서의 옥사디아졸 고리의 형성을 위한 반응을 수행한다.
단계 5-1에서, 화학식 5-a로 나타내는 카르복실산으로부터 산 히드라지드를 합성하기 위한 반응을 수행한다. 또한 화학식 5-c로 나타내는 중간체를 화학식 5-a로 나타내는 카르복실산으로부터 합성할 수도 있다. 단계 4-1에서의 반응은 이들 반응 각각에 포함될 수 있다.
단계 5-2, 단계 5-4 및 단계 5-6에서, 옥사디아졸 고리의 형성을 위한 반응을 주변 온도 내지 가열 하에서 수행한다. 유기 염기를 첨가하여 반응을 진행시킨다.
단계 5-5에서, 화학식 5-d로 나타내는 방향족 니트릴 화합물을 히드록실아민과 반응시켜 화학식 5-e로 나타내는 히드록시아미딘을 얻는다. 이 얻어진 히드록시아미딘을 화학식 5-f로 나타내는 카르복실산과 반응시켜 화학식 I-53으로 나타내는 본 발명의 화합물을 제조한다.
단계 5-5에서, 자유 히드록실아민 또는 히드록실아민 히드로클로라이드에 의한 반응을 염기의 존재 하에서 수행하여, 화학식 5-e로 나타내는 히드록시아미딘을 제조할 수 있다.
상기 반응은 이 반응에 대해 불활성인 용매 중에서 수행가능하다. 상기 용매로는, 예를 들어 알콜 (예를 들어, 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 및 2-프로판올 (iPrOH)); 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔 및 크실렌); 에테르 (예를 들어, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산 및 디에톡시에탄); 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소); 비양성자성 용매 (예를 들어, DMF, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 DMSO); 물; 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 통상적으로는, 알콜을 반응에 사용한다. 히드록실아민 히드로클로라이드를 상기 기재된 반응에 사용하는 경우, 반응은 염기의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하며, 이들 염기로는, 예를 들어 알칼리 탄산염 (예를 들어, 탄산나트륨 및 탄산칼륨); 알칼리 탄화수소염 (예를 들어, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨); 알콕시드 (예를 들어, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 칼륨 t-부톡시드); 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민); 및 유기 염기 (예를 들어, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 피리딘 및 루티딘) 등이 있다. 반응 온도는 출발 물질의 종류 및 반응 조건에 따라 다르지만, 상기 반응은 대략 주변 온도 내지 용매의 환류 온도 범위에서 통상 수행가능하다. 반응은 주변 온도 내지 가열 하에서 탄산나트륨과 같은 염기의 존재 하에서, 메탄올과 같은 반응에 불활성인 유기 용매에서 통상적으로 수행할 수 있다.
단계 5-6은 다음 두 단계로 이루어진다: 히드록시아미딘의 아실화 및 후속 환화. 단계 4-1에서의 중간체 제조 방법은 제1 단계의 아실화를 포함할 수 있다. 그러나, 상기 반응은 주변 온도 내지 가열 또는 가열 내지 환류 하에서 통상 수행한다. 제2 단계의 환화는, 아실을 단리 및 정제하고, 염기의 존재 또는 부재 하에 에탄올 및 디옥산과 같은 반응에 대해 불활성인 유기 용매 중에 아실을 가열함으로써 수행할 수 있다. 상기한 염기로는, 예를 들면 나트륨 아세테이트와 같은 무기 염기, 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기를 들 수 있다. 두 단계로 이루어진 반응은 통상의 아실화를 수행한 후, 반응 혼합물을 직접 가열하거나 또는 마이크로파 조사 하에서 반응시켜 수행할 수 있다.
상기 용매로는, 예를 들면 방향족 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌 및 피리딘); 에테르 (예를 들어, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디에톡시에탄); 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소); 아세토니트릴; 비양성자성 용매 (예를 들어, DMF, N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N-메틸피롤리돈 (NMP) 및 DMSO); 물; 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 반응 온도는 출발 물질의 종류 및 반응 조건에 따라 다르지만, 상기 반응은 주변 온도 내지 가열 하에서 수행가능하다.
<제6 공정>
Figure 112008053489348-PCT00011
[식 중, R1, R2, R42, M 및 Lv은 상기 기재된 바와 같고, R"는 적절한 치환기이다.]
단계 6에서, 화학식 6-a로 나타내는 화합물이 화학식 6-b로 나타내는 1급 아민과 반응하는 경우, 입소 (ipso) 치환 후, 옥사디아졸 고리가 개환되어 아미노피라졸론 고리를 형성한다. 단계 1에 기재되어 있는 반응 조건은 이 반응 조건으로서 여기에 포함될 수 있다. 상기 반응은 주변 온도 내지 환류 온도에서 수행한다.
또한, 화학식 I로 나타내는 몇몇 화합물은, 알킬화, 아실화, 치환, 산화, 환원, 가수분해, 탈보호, 할로겐화 및 만니치 (Mannich) 반응과 같은 당업자가 통상적으로 사용하는 공정들을 적절히 조합하여 상기 기재된 바와 같이 제조된 본 발명의 화합물로부터 제조할 수도 있다. 예를 들면, -R5가 -CO2H인 본 발명의 화합물을 R5가 저급 알킬옥시카르보닐인 본 발명의 화합물로부터 제조하는 경우, 가수분해는 문헌["Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry)(5th Ed., 2003)"]에 기재된 방법에 따라서 이용할 수 있다. 또한, R5가 할로겐인 본 발명의 화합물을 R3 및 R5 둘 모두가 -H인 본 발명의 화합물로부터 제조하는 경우, 할로겐화는 문헌["Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry)(5th Ed., 2003)"]에 기재된 방법에 따라서 이용할 수 있다. 또한, R3이 모노(저급 알킬)아미노, 디(저급 알킬)아미노 및 시클릭 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환되는 저급 알킬인 본 발명의 화합물을 R3이 -H인 본 발명의 화합물로부터 제조하는 경우, 만니치 반응은 문헌["Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry)(5th Ed., 2003)"; C. Mannich et al., Arch. Pharm., 1912, Vol. 250, p. 647; J. H. Brewster et al., Org. React., 1953, Vol. 7, p. 99; F. F. Blicke, Org. React., 1942, Vol. 1, p. 303; K. W. Merz et al., Pharmazie, 1956, Vol. 11, p. 505] 등에 기재된 방법에 따라서 이용할 수 있다.
당업자가 통상적으로 이용가능한 공정은 본 발명에 따른 화합물에만 사용되는 것이 아니라, 제조시 형성되는 중간체에도 사용할 수도 있다. 이들 공정은 또한 후속 공정으로 진행할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 제조되는 화합물은 자유 형태로 있거나, 통상의 방법을 이용하는 염 형성 공정에 적용하고, 그의 염으로서 단리 및 정제한다. 단리 및 정제는 추출, 응축, 증발, 결정화, 여과, 재결정화 및 각종 크로마토그래피와 같은 통상의 화학 조작을 행하여 수행한다.
각종 이성질체를 통상적인 방법을 이용하여 이성질체 간의 물리화학적 특성의 차이를 이용하여 단리할 수 있다. 예를 들면, 라세미체 혼합물을 타르타르산과 같은 일반적인 광학 활성 산에 의한 부분입체 이성질체 염으로의 전환 방법과 같은 일반적인 라세미체 분리 방법을 이용하여 라세미체 혼합물을 광학적 순수 이성질체로 전환하여, 광학적 분리를 적용할 수 있다. 또한, 부분입체 이성질체 혼합물은 예를 들면 부분 결정화 또는 각종 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다. 또한, 광학 활성 화합물은 적합한 광학 활성 물질을 이용하여 또한 제조가능하다.
본 발명의 화합물의 약리학적 활성은 하기 시험을 수행하여 입증하였다.
시험예 1: JAK3 억제 시험
JAK3 억제 시험은 오끼모또 (Okimoto) 등의 방법에 따라서 하기 기재된 바와 같이 수행하였다.
(1) 인간 JAK3의 제조
정제된 인간 JAK3 키나제 도메인을 카르나 바이오사이언시스, 인크. (Carna Biosciences, Inc.; 일본 고베 소재)로부터 구입하였다. 이는 하기 기재된 바와 같이 얻었다. His-태그 (41 kDa)를 배큘로바이러스 발현계를 이용하여 발현된 인간 JAK3 단백 (등록번호 #NM_000215)의 796-1124 (C-말단) 단편의 N-말단에 부착한 후, Ni-NTA 친화성 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.
(2) JAK3 활성 측정
기재로서, 바이오틴-Lyn-기재-2 (바이오틴-XEQED EPEGF YFEWL EPE, X=ε -Acp)(펩티드 인스티튜트, 인크. (PEPTIDE INSTITUTE, INC.); 일본 오사카 소재) 및 ATP를 사용하였다. 어세이 완충액으로서, 15 mM 트리스-HCl pH 7.5 함유 0.01 ％ 트윈 20 및 2 mM DTT를 사용하였다. 통상적으로, 20 ㎕의 기재 용액 (627 nM 바이오틴-Lyn-기재-2, 20 μM ATP 및 25 mM MgCl2 함유 어세이 완충액), 10 ㎕의 시험될 물질을 함유한 어세이 완충액, 및 20 ㎕의 효소 용액을 마이크로플레이트에 첨가하고 충분히 교반하였다.
1 시간 동안 주변 온도로 인큐베이션한 후, 상기 플레이트를 세정 완충액 (5O mM 트리스-HCl pH 7.5, 15O mM NaCl, 0.02 ％ 트윈 20)으로 세척하고, 블로킹 완충액 (0.1 ％ 소 혈청 알부민 함유 세정 완충액)을 이 플레이트에 첨가하였다. 30 분 동안 주변 온도로 인큐베이션한 후, 블로킹 완충액을 제거하고, HRP-PY-20 용액 (블로킹 완충액으로 HRP-PY-20 용액을 500 회 희석하여 얻어짐)을 첨가하였다. 30 분 동안 주변 온도로 인큐베이션한 후, 상기 플레이트를 4 회 세척하고, TMB 기재 용액 (시그마; Sigma)을 이 플레이트에 첨가하였다. 4 분 동안 주변 온도로 인큐베이션한 후, 1 M 황산을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 효소 활성은 450 nm에서의 흡광도로서 측정하였다. JAK3 억제제로서 시험 화합물의 효능은 IC50 값으로 나타내었다.
하기 기재된 IC50 값은 시험에서 얻어진 결과이다.
이들 시험의 결과는 표 1에 제시된다.
Figure 112008053489348-PCT00012
본 발명의 화합물이 JAK3에 대해 억제 활성을 가지며, 바람직하지 않은 사이토카인 신호 전달에 의해 유발되는 질환 (예를 들면, 장기/조직 이식시 거부 반응, 자기 면역 질환, 천식, 아토피성 피부염, 알츠하이머병, 아테롬성 동맥경화증), 또는 비정상적 사이토카인 신호 전달에 의해 유발되는 질환 (예를 들면, 암 및 백혈병)에 대한 치료제 또는 예방제의 활성 성분으로서 유용하다.
또한, JAK3 억제 활성을 기초로 하여, 본 발명에 따른 화합물은 하기 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
화학식 I의 화합물과 같은 JAK3 억제제를 포함하는 본 발명의 제약 조성물은 하기에 예시되는 바와 같은 장기/조직 이식의 거부 반응, 자기 면역 질환, 천식, 아토피성 피부염, 알츠하이머병, 아테롬성 동맥경화증, 종양, 골수종 및 백혈병과 같은 바람직하지 않은 사이토카인 신호 전달에 의해 초래되는 질환 또는 증상에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용하다:
심장, 신장, 간, 골수, 피부, 각막, 폐, 췌장, 랑게르한스섬, 소장, 사지, 근육, 신경, 추간판, 기관, 근아세포, 연골 등과 같은 장기 또는 조직의 이식에 의한 거부 반응; 골수 이식에 따른 이식편-대-숙주 반응;
류머티즘성 관절염, 전신 홍반성 낭창, 하시모또 (Hashimoto) 갑상선증, 다발성 경화증, 중증근무력증, 타입 I 당뇨병 및 당뇨병으로 인한 합병증 등과 같은 자기 면역 질환.
또한, 화학식 I의 화합물와 같은 JAK3 억제제의 제약 조성물은 하기 질환의 치료 또는 예방에 유용하다:
염증 또는 과잉증식성 피부 질환, 또는 면역 매개 질환의 피부 증상 (예를 들면, 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진성 피부염, 지방과다분비성 피부염, 편평 태선, 수포창, 수포성 유천포창, 표피 수포증, 두드러기, 혈관성 부종, 혈관염, 홍반, 피부의 호산구 다증, 홍반성 낭창, 여드름, 원형탈모증 등);
안구의 자기 면역 질환 (예를 들면, 결막염, 춘계 각결막염, 베체트 (Bechet) 질환과 관련된 포도막염, 각막염, 포진성 각막염, 원뿔형 각막염, 상피성 각막 이영양증, 각막 백반, 안구 수포창, 무렌 (Mooren) 각막 궤양, 공막염, 그레이브 (Grave) 안증, 보그트-고야나기-하라다 (Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군, 건성 각결막염 (안구 건조증), 플릭텐, 홍채 모양체염, 유육종증, 내분비성 안질 등);
가역적 폐색성 기도 질환 [천식 (예를 들면, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식 등), 특히 만성 또는 습관성 천식 (예를 들면, 후발형 천식, 기도 과민성 천식 등), 기관지염 등]; 점막 또는 혈관 염증 (예를 들면, 위궤양, 허혈성 또는 혈전성 혈관 손상, 허혈결장염, 장염, 괴사성 장염, 열화상에 따른 장 손상, 류코트리엔 B4-매개 질환 등);
장염/알레르기 (예를 들면, 소아지방편증, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론 (Crohn) 질환, 궤양성 대장염 등);
장관계와는 별개의 증후성 증상을 수반하는 식품 관련 알레르기성 질환 (예를 들면, 편두통, 비염, 습진 등);
자기 면역 질환 및 염증 증상 (예를 들면, 원발성 점막 부종, 자기 면역성 위축성 위염, 조기 폐경, 남성 불임, 청년형 당뇨병, 수포성 유천포창, 유천포창, 교감성 안염, 수정체 과민성 안내염, 특발성 백혈구 감소증, 활동성 만성 간염, 특발성 간경변, 원판형 홍반성 낭창, 자기 면역성 정소염, 관절염 (예를 들면, 변형성 관절염 등), 다발성 연골염 등);
알레르기 결막염.
따라서, 본 발명의 제약 조성물은 간 질환의 치료 및 예방에 유용하다 [예를 들어, 면역원성 질환 (예를 들면, 자기 면역성 간 질환과 같은 만성 자기 면역성 간 질환, 원발성 담즙성 간경변, 경화성 담관염 등), 간장 부분 절제, 급성 간 괴사 (예를 들면, 독, 바이러스성 간염, 쇼크, 산소결핍 등으로 인한 괴사), B형 간염, 비-A 비-B 간염, 간경변증, 간부전 (예를 들면, 극증 간염, 지발성 간염, "어큐트-온-크로닉 (acute-on-chronic)" 간부전 (만성 간 질환에 기인한 급성 간부전 등) 등) 등].
화학식 I의 화합물과 같은 JAK3 억제제의 제약 제제는, 단독으로 또는 하나 이상의 추가 제제와 조합하는데, 여기에는 시클로스포린 A, 타크롤리무스, 시롤리무스, 에버롤리무스, 미코페놀레이트 (예를 들면, 셀셉트 (Cellcept; 등록상표), 마이포틱 (Myfortic; 등록상표) 등), 아자티오프린, 브레퀴나르, 레플루노마이드, 스핀고신-1-포스페이트 수용체 길항제 (예를 들면, 핀골리모드, KRP-203 등), LEA-29Y, 항-IL-2 수용체 항체 (예를 들면, 다클리주마브 등), 항-CD3 항체 (예를 들면, OKT3 등), 항-T 세포 면역 글로불린 항체 (예를 들면, AtGam 등) 아스피린, CD28-B7 차단 분자 (예를 들면, 벨라타셉트, 아바타셉트 등), CD40-CD154 차단 분자 (예를 들면, 항-CD40 항체 등), 단백질 키나제 C 억제제 (예를 들면, AEB-071 등), 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센, 피록시캄, 및 항염증 스테로이드 (예를 들면, 프레드니솔론 또는 덱사메타손)가 비제한적으로 포함되며, 동일 또는 개별 투여형의 일부로서, 동일 또는 상이한 투여 경로를 통해, 표준 제약 지침에 따라 동일 또는 상이한 투여 스케줄로 투여될 수 있다.
활성 성분으로서 화학식 I로 나타내는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 1종 이상 함유하는 제약 조성물은 담체, 부형제, 및 의약 제조에 유용한 통상의 기타 첨가제를 이용하여 제조가능하다.
치료제의 투여는 정제, 환제, 캡슐, 과립, 분말, 용액 등을 통한 경구 투여, 또는 정맥내 또는 근육내 주사, 좌약, 경피제, 경비제, 흡입기 등을 통한 비경구 투여에 의해 달성가능하다. 화합물의 투여량은 치료할 개별 환자의 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 적절하게 결정한다. 통상, 경구 투여의 경우, 본 화합물의 약 0.001 내지 100 mg/kg의 일일 투여량으로 성인 환자에 대해 1 일당 1 또는 2 회 내지 4 회 투여가능하다. 정맥내 투여가 증상에 따라 요구되는 경우, 화합물의 0.0001 내지 10 mg/kg의 투여량을 성인 환자에 대해 통상적으로 1 일당 1 회 내지 수회 투여할 수 있다. 흡입의 경우에는, 화합물의 0.0001 내지 1 mg/kg의 투여량을 성인 환자에 대해 통상적으로 1 일당 1 회 내지 수회 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 경구 투여시 사용을 위한 고체 조성물은 정제, 분말, 과립 등의 형태로 이용한다. 이러한 고체 조성물에서, 1종 이상의 활성 성분을 락토스, 만니톨, 글루코스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 마이크로결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐 피롤리돈 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트와 같은 불활성 부형제 1종 이상과 혼합한다. 통상법에 따라서, 상기 조성물은 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트), 붕해제 (예를 들어, 카르복시메틸 스타치 나트륨) 및 가용화 보조제와 같은 불활성 첨가제를 함유할 수 있다. 필요에 따라, 정제 또는 환제는 당이나, 위 또는 장 코팅 물질의 필름으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물은 제약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 또는 약액을 함유하며, 정제수 또는 에탄올과 같은 일반적으로 사용되는 불활성 희석제도 함유한다. 이러한 불활성 희석제 외에도, 상기 조성물은 가용화 보조제, 습윤제 및 현탁제와 같은 보조제뿐만 아니라, 감미료, 풍미제, 향수 및 방부제를 함유할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 함유한다. 상기 수용액에 사용되는 희석제로는, 예를 들면 주사용 증류수 및 생리식염수가 있다. 비수성 용액에 사용되는 희석제로는, 예를 들면 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 (예를 들어, 올리브 오일), 알콜 (예를 들어, 에탄올) 및 폴리소르베이트 80 (공칭)을 들 수 있다. 이와 같은 조성물은 강장제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 및 가용화 보조제와 같은 첨가제를 더 함유할 수 있다. 이들 조성물은 박테리아 유지 필터를 통한 여과, 살균제와의 블렌딩 또는 조사에 의해 소독된다. 또한, 이들은 중성 고체 조성물의 형태로 제조하여, 그의 사용 전에 주사용의 증류수나 증류 용매에 용해 또는 현탁할 수도 있다.
흡입기 및 경비제와 같은 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체의 형태로 사용하며, 통상적으로 공지된 방법에 따라 제조가능하다. 예를 들면, 부형제 (예를 들어, 락토스 및 전분), pH 조정제, 방부제, 표면 활성제, 윤활제, 안정화제, 증점제 등을 경우에 따라 첨가할 수도 있다. 투여시, 흡입 또는 취입에 적합한 장치를 사용할 수 있다. 예를 들면, 흡입 장치의 측량기과 같은 공지된 장치 및 스프레이를 이용하여, 화합물을 개별적으로 또는 소정의 혼합 분말의 형태로 투여가능하다. 또한, 제약학적으로 허용되는 담체와 조합된 화합물은 용액 또는 현탁액의 형태로도 투여할 수도 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단일 또는 다수의 투여를 위한 장치일 수 있으며, 분말을 함유한 건조 분말 또는 캡슐 또한 사용할 수 있다. 또한, 상기 장치는 클로로플루오로알칸 또는 히드로플루오로알칸과 같은 적합한 분출제, 이산화탄소와 같은 적합한 가스를 이용하는 압력 에어로솔 스프레이 등의 형태일 수 있다.
외용 약물으로는, 연고, 석고, 크림, 젤리, 패치, 스프레이, 로션, 점안액, 안연고 등을 들 수 있다. 상기 약물은 사용된 연고 기재, 로션 기재, 수성 용액 또는 비수성 용액, 현탁액, 에멀젼 등을 일반적으로 함유한다. 상기 연고 기재 또는 로션 기재로는, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시 바이날 중합체, 백색 바셀린, 표백된 밀납, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 라우로마크로골 및 소르비탄 세스퀴놀레이트가 있다.
본 발명은 특히 하기의 실시예의 방법으로 기재되어 있지만, 본 발명은 이들 실시예로 전혀 제한되지 않는다. 실시예에 사용된 출발 화합물은 신규 물질을 포함하며, 공지된 화합물로부터의 이러한 출발 화합물의 제조 방법은 제법의 방법에 의해 기재되어 있다.
제법 1
하기 표에 제시된 제법 1-1 내지 1-25의 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00013
Figure 112008053489348-PCT00014
Figure 112008053489348-PCT00015
Figure 112008053489348-PCT00016
Figure 112008053489348-PCT00017
제법 2
글리신아미드 히드로클로라이드 (34 mg)에 에틸 3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트 (60 mg)의 1-메틸-2-피롤리돈 (0.6 ml)과 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.092 ml) 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 방치시켜 냉각한 후, 반응 용액을 정제용 HPLC (1O mM NH4HCO3+NH3 (pH=9.2):CH3CN=90:10→20:80)로 직접 정제하였다. 활성 분획물을 농축하고 단단하게 건조시켜 3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트 (23 mg)를 고체로서 얻었다.
하기 표에 제시된 제법 2-1 내지 2-26의 화합물을 제법 2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00018
Figure 112008053489348-PCT00019
Figure 112008053489348-PCT00020
Figure 112008053489348-PCT00021
제법 3
벤질 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (55 mg), 에틸{[(4-아미노-1-아다만틸)카르보닐]아미노}아세테이트 (54 mg) 및 트리에틸아민 (80 ㎕)을 N-메틸-2-피롤리돈 (0.55 ml)에 용해시키고, 마이크로파 반응계를 이용하여 1 시간 동안 180 ℃로 교반하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하며, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트)로 정제하고, 얻어진 화합물을 디옥산 (1.1 ml) 및 메탄올 (1.1 ml)에 용해시키고, 탄소 상의 10 ％ 팔라듐 (50 ％ 습윤)을 첨가하며, 1 atm 하에서 주변 온도로 4 시간 동안 촉매 환원을 수행하였다. 메탄올, 디옥산 및 1 M 염산을 첨가하고, 침전된 고체를 용해시키고 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 4-({5-[(2-에톡시-2-옥소에틸)카르바모일]아다만탄-2-일}아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (18 mg)을 얻었다.
Figure 112008053489348-PCT00022
제법 4
에탄올 (3 ml)에 아세틸 클로라이드를 4 ℃로 주의 깊게 첨가하였다. 반응 용액을 30 분 동안 4 ℃로 교반하였다. 반응 용액에 4-{[(2r,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (50 mg)의 클로로포름 (0.5 ml) 용액 및 2 M 염산/에탄올 용액 (0.5 ml)을 적가하였다. 반응 용액을 18 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 에틸 4-{[(2r,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복시이미데이트 트리히드로클로라이드 (75 mg)를 얻었다.
Figure 112008053489348-PCT00023
제법 5
하기 표에 제시된 제법 5-1 내지 5-32의 화합물을 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00024
Figure 112008053489348-PCT00025
Figure 112008053489348-PCT00026
Figure 112008053489348-PCT00027
Figure 112008053489348-PCT00028
Figure 112008053489348-PCT00029
제법 6
에틸 7-[(트랜스-5-히드록시아다만탄-2-일)아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트 (50 mg)에 47 ％ 수성 브롬산 (0.75 ml)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응계를 이용하여 1 시간 동안 120 ℃로 교반하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 수성 탄산칼륨으로 pH를 5로 조정하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하며, 물로 세척하여 7-[(트랜스-5-브로모아다만탄-2-일)아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산 (44 mg)을 얻었다.
하기 표에 제시된 제법 6-1의 화합물을 제법 6에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00030
제법 7
에틸 7-[(3-엑소)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트 (400 mg), 디-t-부틸 디카르보네이트 (203 mg), 트리에틸아민 (130 μl), 디옥산 (4 ml) 및 물 (4 ml)의 혼합물을 1 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 ml)와 물 (20 ml)로 희석하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하였다 (에틸 7-{[(3-엑소)-8-(tert-부톡시카르보닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트 (200 mg)). 여액을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정화하여 에틸 7-{[(3-엑소)-8-(tert-부톡시카르보닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트 (100 mg)를 백색 고체로서 얻었다.
하기 표에 제시된 제법 7-1의 화합물을 실시예 64에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00031
제법 8
하기 표에 제시된 제법 8-1 내지 8-3의 화합물을 실시예 44에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00032
Figure 112008053489348-PCT00033
제법 9
하기 표에 제시된 제법 9-1 내지 9-2의 화합물을 실시예 10에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00034
제법 10
하기 표에 제시된 제법 10-1 내지 10-18의 화합물을 실시예 4에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00035
Figure 112008053489348-PCT00036
Figure 112008053489348-PCT00037
제법 11
4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (350 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 용액에 N,N-카르보닐 디이미다졸 (289 mg) 및 글리신메틸에스테르 히드로클로라이드 (447 mg)를 주변 온도로 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 4-클로로-5-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (325 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008053489348-PCT00038
제법 12
4-클로로-5-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (300 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.64 ml) 및 글리신 메틸에스테르 히드로클로라이드 (305 mg)를 주변 온도로 첨가하였다. 혼합물을 즉시 60 ℃로 가온하고, 2 시간 동안 60 ℃로 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가한 후, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 메틸 N-[(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보닐] 글리시네이트 (267 mg)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008053489348-PCT00039
제법 13
벤질 rel-[(1R,2S,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]카르바메이트 (1.3 g)의 디클로로에탄 (13 ml) 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (1.28 g), 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘 (2.21 g)을 첨가하였다. 반응 용액을 3 시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 불용성 물질을 여과하였다. 여액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=19:1→7:3)로 정제하여 벤질 rel-[(1R,2S,3S,5s)-5-메톡시아다만탄-2-일]카르바메이트 (540 mg)를 무색의 오일 물질로서 얻었다.
하기 표에 제시된 제법 13-1 내지 13-2의 화합물을 제법 13에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00040
제법 14
하기 표에 제시된 제법 14-1 내지 14-6의 화합물을 실시예 12 내지 14에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00041
Figure 112008053489348-PCT00042
제법 15
(3-엑소,7-엔도)-7-히드록시바이시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 (700 mg)의 메탄올 (14 ml) 용액에 진한 황산 (2 ml)을 적가하고, 반응 용액을 1 시간 동안 환류하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 식염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 메틸-(3-엑소,7-엔도)-7-히드록시바이시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (730 mg)를 얻었다.
Figure 112008053489348-PCT00043
제법 16
하기 표에 제시된 제법 16-1 내지 16-3의 화합물을 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00044
Figure 112008053489348-PCT00045
제법 17
하기 표에 제시된 제법 17의 화합물을 실시예 29에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00046
제법 18
하기 표에 제시된 제법 18-1 내지 18-5의 화합물을 실시예 30에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00047
Figure 112008053489348-PCT00048
제법 19
4-클로로-N'-히드록시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복시이미드아미드 (100 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 용액에 피리딘 (58 ㎕) 및 2-에틸헥실 클로로카르보네이트 (92 ㎕)를 4 ℃로 첨가하였다. 반응 용액을 2 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 크실렌 (2 ml)에 용해하였다. 반응 용액을 3 시간 동안 160 ℃로 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (63 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008053489348-PCT00049
제법 20
메틸 N-[(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보닐]글리시네이트 (167 mg)의 클로로포름 (5 ml) 용액에 디포스포러스 펜톡사이드 (886 mg)를 주변 온도로 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 냉각시키고 탄산수소나트륨 포화 수용액에 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 박막 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=15:1)로 정제하여 4-클로로-5-(5-메톡시-1,3-옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (45 mg)을 황백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008053489348-PCT00050
제법 21
4-[(5-히드록시아다만탄-2-일)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (150 mg)의 테트라히드로푸란 (3 ml) 용액에 1.01 M 디이소부틸알루미늄 히드라이드/톨루엔 용액 (1.93 ml)을 -78 ℃로 첨가하였다. 반응 용액을 주변 온도로 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 빙냉 하에서 1 M 염산을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 건조하여 4-[(5-히드록시아다만탄-2-일)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르바알데히드 (100 mg)을 연황색 무정질 물질로서 얻었다.
하기 표에 제시된 제법 21-1의 화합물을 제법 21에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00051
제법 22
6-(벤질아미노)-1-(5-히드록시아다만탄-2-일)-7-니트로-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 (68 mg)과 메탄올 (1 ml)의 혼합물에 암모늄 포르메이트 (197 mg) 및 50 ％ 습윤의 탄소 상의 10 ％ 팔라듐 (33 mg)을 주변 온도로 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각한 후, 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 모액을 농축하여 6,7-디아미노-1-(5-히드록시아다만탄-2-일)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 (54 mg)을 얻었다.
하기 표에 제시된 제법 22-1 내지 22-3의 화합물을 제법 22에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00052
Figure 112008053489348-PCT00053
제법 23
에틸 6-[(3,4-디메톡시벤질)아미노]-4-[(시스-5-히드록시아다만탄-2-일)아미노]-5-니트로니코티네이트 (2.73 g)의 에탄올 (40 ml) 현탁액에 탄소 상의 10 ％ 팔라듐 (50 ％ 습윤)(550 mg)을 첨가하였다. 수소 부위기 하에서, 촉매 환원을 5 시간 동안 80 ℃로 수행하였다. 반응 용액을 주변 온도로 냉각한 후, 촉매를 여과하고 디옥산으로 세척하며, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔여물에 에틸 오르토포르메이트 (17 ml) 및 진한 염산 (864 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 주변 온도로 교반하였다. 반응 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 중화하고 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올)로 정제하여 에틸 3-(3,4-디메톡시벤질)-7-[(시스-5-히드록시아다만탄-2-일)아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트 (2.17 g)를 얻었다.
하기 표에 제시된 제법 23-1의 화합물을 제법 23에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00054
제법 24
하기 표에 제시된 제법 24-1 내지 24-3의 화합물을 실시예 35에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00055
제법 25
N-Boc-노르트로피논 (1.38 g), 벤질아민 (0.803 ml) 및 아세트산 (0.35 ml)의 디클로로메탄 (10 ml)과 1,2-디클로로에탄 (32 ml)의 반응 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.95 g)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 반응 혼합물에 벤질아민 (0.201 ml) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (649 mg)를 첨가하고, 혼합물을 3.5 시간 동안 50 ℃로 교반하였다. 또한, 반응 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (649 mg) 및 상기 혼합물을 3 시간 동안 50 ℃로 교반하였다. 반응 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물에 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 잔여물을 염기성화하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올)로 정제하여 3-(벤질아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르밤산 t-부틸 에스테르 (1.78 g)를 백색 고체로서 얻었다.
하기 표에 제시된 제법 25-1 내지 25-8의 화합물을 제법 25에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00056
Figure 112008053489348-PCT00057
Figure 112008053489348-PCT00058
제법 26
하기 표에 제시된 제법 26-1 내지 26-2의 화합물을 실시예 50에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00059
제법 27
rel-(1'R,3'S,5'S,7's)-5'H-스피로[1,3-디옥솔란-2,2'-트리시클로[3.3.1.1~3,7~]데칸]-5'-카르복실산 (100 mg)의 톨루엔 (1 ml) 용액에 디페닐포스페이트 아지드 (99 ㎕) 및 트리에틸아민 (64 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 110 ℃로 교반하였다. 반응 용액을 주변 온도로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 N,N-디메틸아세트아미드 (1 ml)에 용해시키고, 칼륨 t-부톡시드 (49 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 주변 온도로 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 t-부틸 rel-(1R,3'S,5'S,7's)-5'H-스피로[1,3-디옥솔란-2,2'-트리시클로[3.3.1.1~3,7~]데칸]-5'-일 카르바메이트 (40 mg)를 얻었다.
하기 표에 제시된 제법 27-1 내지 27-3의 화합물을 제법 27에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00060
제법 28
진한 황산 (175 ml)에 70 ％ 질산 (20 ml)을 빙냉 하에서 적가하고, 2-아다만타민 히드로클로라이드 (25 g)를 10 ℃ 이하로 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙수에 붓고, 혼합물을 6 M 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 디클로로메탄으로 4 회 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 4-아미노아다만탄-1-올 (17.7 g)을 얻었다.
Figure 112008053489348-PCT00061
제법 29
에틸 4-{[3-엑소(히드록시메틸)바이시클로[2.2.1]헵틸-2-엑소]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (54 mg), 트리이소프로필실릴 클로라이드 (52 ㎕), 이미다졸 (17 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.3 ml)의 혼합물을 2 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 희석하고 탄산수소나트륨 포화 수용액 (15 ml)으로 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 ml)로 2 회 추출하고, 추출물을 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 4-{[3-엑소(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}바이시클로[2.2.1]헵틸-2-엑소]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (76 mg)를 연갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112008053489348-PCT00062
제법 30
4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.85 g)의 N,N-디메틸포름아미드 (8.5 ml) 용액에 질소 분위기 하에서 60 ％ 오일-현탁된 NaH (245 mg)을 첨가하고, 빙수조에서 냉각시켰다. 반응 용액을 1 시간 동안 주변 온도로 교반하고, 빙수조에서 다시 냉각시켰다. 반응 용액에 트리이소프로필실릴 클로라이드 (1.3 ml)를 10 분 이상 동안 서서히 적가하였다. 반응 용액을 주변 온도로 3 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (30 ml)로 희석하였다. 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (30 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 탈수하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산)로 정제하여 4-클로로-2-메틸-1-(트리이소프로필실릴)-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.45 g)을 무색 투명 액체로서 얻었다.
Figure 112008053489348-PCT00063
제법 31
하기 표에 제시된 제법 31-1 내지 31-2의 화합물을 실시예 19에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00064
제법 32
4-클로로-2-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (4.73 g), 탄산칼륨 (6.4 g), 메탄올 (45 ml) 및 물 (15 ml)의 혼합물을 2 시간 동안 90 ℃로 교반하였다. 혼합물을 냉각한 후, 얻어진 바늘상 결정을 여과하고, 물로 세척하여 4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.85 g)을 얻었다.
Figure 112008053489348-PCT00065
제법 33
벤질 rel-[(1R,2S,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]카르바메이트 (5.5 g)의 메탄올 (55 ml) 용액에 탄소 상의 10 ％ 팔라듐 (50 ％ 습윤)(1.1 g)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 3 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 탄소 상의 10 ％ 팔라듐을 셀라이트 (Celite)로 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 rel-(1s,3R,4S,5S)-4-아다만타민-1-올 (3.8 g)을 얻었다.
하기 표에 제시된 제법 33-1 내지 33-11의 화합물을 제법 33에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00066
Figure 112008053489348-PCT00067
Figure 112008053489348-PCT00068
제법 34
하기 표에 제시된 제법 34-1 내지 34-3의 화합물을 실시예 21에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00069
제법 35
에틸 5-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (350 mg)의 에탄올 (3.5 ml) 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액 (1.79 ml)을 첨가하고, 반응 용액을 3 시간 동안 50 ℃로 교반하였다. 반응 용액을 40 ℃로 냉각시키고, 1 M 염산을 첨가하여 용액을 산성화하였다. 혼합물을 클로로포름과 메탄올 (4:1)의 혼합물로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 4-클로로-5-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (215 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008053489348-PCT00070
제법 36
t-부틸 rel-(1R',3'S,5'S,7's)-5'H-스피로[1,3-디옥솔란-2,2'-트리시클로[3.3.1.1~3,7~]데칸]-5'-일 카르바메이트 (420 mg)를 테트라히드로푸란 (4.2 ml)과 물 (4.2 ml)에 용해시키고, 파라-토실산 1수화물 (516 mg)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 60 ℃로 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 증발시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 t-부틸 (시스-4-옥소아다만탄-1-일)카르바메이트 (120 mg)를 얻었다.
하기 표에 제시된 제법 36-1의 화합물을 제법 36에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00071
제법 37
2-[(1R,2R,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (1.4 g)의 테트라히드로푸란 (28 ml) 및 에탄올 (28 ml)의 반응 용액에 80 ％ 수성 히드라진 1수화물 (1.1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 주변 온도로 냉각시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 용매에 달하는 양을 감소시켰다. 잔여물에 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 1 M 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물에 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 4 M 염산/디옥산 용액의 첨가에 의해 히드로클로라이드로 전환시키고, 감압 하에서 농축시키고, 단단하게 건조시켜 (1R,2R,4S)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-아민 히드로클로라이드 (0.6 g)을 얻었다.
하기 표에 제시된 제법 37-1의 화합물을 제법 37에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00072
제법 38
메틸 (2-{[4-클로로-6-(메틸아미노)-5-비닐피리딘-3-일]카르보닐}히드라지노)(옥소)아세테이트 (450 mg)의 테트라히드로푸란 (7 ml)과 디옥산 (7 ml) 현탁액에 디포스포러스 펜타설파이드 (383 mg)를 빙조에서 냉각 하에 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 디포스포러스 펜타설파이드 (190 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 주변 온도로 교반하고, 물을 반응 용액에 첨가하고, 수산화나트륨 수용액으로 pH를 약 10으로 조정하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올)로 정제하여 메틸-5-(4-클로로-1H-피롤로[2,3,b]피리딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (90 mg)를 얻었다.
Figure 112008053489348-PCT00073
제법 39
하기 표에 제시된 제법 39-1 내지 39-4의 화합물을 실시예 45에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00074
Figure 112008053489348-PCT00075
제법 40
4-클로로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2.26 g)의 테트라히드로푸란 (16 ml) 반응 용액에 sec-부틸리튬 (14.6 ml)을 -78 ℃로 질소 분위기 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 동일한 온도로 교반하고, 벤질 클로로포르메이트 (2.1 ml)의 테트라히드로푸란 (16 ml) 용액을 반응 혼합물에 -78 ℃로 적가하였다. 또한, 반응 용액을 15 분 동안 -78 ℃로 교반하고, 포화 수성 염화암모늄으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 테트라히드로푸란 (17 ml)에 용해시키고, 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드/테트라히드로푸란 용액 (16.9 ml)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트와 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 벤질 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (690 mg)를 얻었다.
하기 표에 제시된 제법 40-1 내지 40-3의 화합물을 제법 40에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00076
Figure 112008053489348-PCT00077
제법 41
100 ml의 금속 밀봉 튜브에 교반 막대, 에틸 4-{[(3-엑소)-8-벤질-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}-6-클로로-5-니코틴산 에스테르 (1.5 g), 28 ％ 수성 암모니아 (4.6 ml) 및 에탄올 (7.5 ml)을 넣었다. 튜브를 닫고 2 시간 동안 90 ℃로 교반하였다. 냉각한 후, 반응 용액을 메탄올 (20 ml)로 희석하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 에틸 6-아미노-4-{[(3-엑소)-8-벤질-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}-5-니코틴산 에스테르 (1.3 g)를 황색 고체로서 얻었다.
하기 표에 제시된 제법 41-1의 화합물을 제법 41에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00078
제법 42
하기 표에 제시된 제법 42-1 내지 42-26의 화합물을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00079
Figure 112008053489348-PCT00080
Figure 112008053489348-PCT00081
Figure 112008053489348-PCT00082
제법 43
하기 표에 제시된 제법 43의 화합물을 실시예 41에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00083
제법 44
4-아미노아다만탄-1-올 (8.9 g)의 테트라히드로푸란 (89 ml) 용액에 벤질옥시카르보닐 클로라이드 (7.6 ml) 및 1 M 수산화나트륨 수용액 (53.4 ml)을 빙냉 하에서 연속적으로 적가하고, 혼합물을 빙냉 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 칼륨 히드로겐설페이트로 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 추출하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=1:1→1:3)로 정제하여 벤질 rel-[(1R,2S,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]카르바메이트 (6.2 g) 및 벤질 rel-[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]카르바메이트 (5.3 g)을 얻었다.
Figure 112008053489348-PCT00084
제법 45
(1R,2S,4S)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (1.Og)의 테트라히드로푸란 (10 ml) 용액에 프탈이미드 (1.4 g) 및 트리페닐포스핀 (2.6 g) 및 디에틸아조디카르복실레이트 (1.5 ml)를 빙냉 하에서 적가하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온하고 24 시간 동안 교반하였다. 반응 온도를 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트)=100:0→95:5)로 정제하여 2-[(1R,2R,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (1.4 g)을 무색 고체로서 얻었다.
하기 표에 제시된 제법 45-1의 화합물을 제법 45에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00085
제법 46
에틸 6-클로로-4-{[5-메톡시아다만탄-2-일]아미노}-5-니코틴산 에스테르 (635 mg), 벤질아민 (253 ㎕), 디이소프로필에틸아민 (270 ㎕) 및 2-프로판올 (3 ml)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 마이크로파에 조사시키고, 30 분 동안 90 ℃로 가열하였다. 냉각한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 희석하고, 1/2 포화 수성 염화암모늄 (20 ml)으로 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 2 회 추출하고, 염수 (30 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 6-벤질아미노-4-{[5-메톡시아다만탄-2-일]아미노}-5-니코틴산 에스테르 (550 mg)를 오렌지색 고체로서 얻었다.
하기 표에 제시된 제법 46-1 내지 46-2의 화합물을 제법 46에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00086
제법 47
4-클로로-2-메틸-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (525 mg)의 테트라히드로푸란 (10 ml) 용액을 질소 분위기 하에서 -78 ℃로 냉각시키고, 바응 혼합물에 0.99 M sec-부틸리튬/시클로헥산 용액 (4.1 ml)을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃로 교반하고, 에틸 클로로카르보네이트 (389 ㎕)를 적가하였다. 반응 용액을 30 분 동안 -78 ℃로 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 (20 ml)을 첨가하고, 온도를 주변 온도로 되돌렸다. 반응 용액을 분별 깔대기로 옮기고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산)로 정제하여 에틸 4-클로로-2-메틸-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (645 mg)를 무색의 점성 액체로서 얻었다.
하기 표에 제시된 제법 47-1의 화합물을 제법 47에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00087
제법 48
에틸 4,6-디클로로-S-니트로니코틴산 에스테르 (1 g), 2-아다만타민 히드로클로라이드 (708 mg), 디이소프로필에틸아민 (1.3 ml) 및 2-프로판올 (4 ml)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 마이크로파 조사하고, 10 분 동안 90 ℃로 가열하였다. 냉각한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 추출하고, 1/2 포화 수성 염화암모늄으로 부었다 . 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 2 회 추출하고, 염수 (30 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 4-(2-아다만틸아미노)-6-클로로-5-니코틴산 에스테르 (1.23 g)를 오렌지색 고체로서 얻었다.
하기 표에 제시된 제법 48-1 내지 48-5의 화합물을 제법 48에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00088
Figure 112008053489348-PCT00089
Figure 112008053489348-PCT00090
제법 49
에틸 4,6-디클로로-5-니트로니코틴산 에스테르 (333 mg), 4-아미노-1-아다만탄올 (200 mg), 디이소프로필에틸아민 (219 ㎕) 및 이소프로필알콜 (1 ml)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 마이크로파 조사하고, 10 분 동안 90 ℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각한 후, 벤질아민 (157 ㎕)을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 다시 마이크로파 조사하고, 10 분 동안 90 ℃로 가열하였다. 냉각한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 희석하고, 1/2 포화 수성 염화암모늄 (20 ml)으로 붓고, 에틸 아세테이트 (20 ml)로 2 회 추출하고, 염수 (30 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올)로 정제하여 에틸 6-(벤질아미노)-4-[(5-히드록시-2-아다만틸)아미노]-니코틴산 에스테르 (515 mg)를 오렌지색 고체로서 얻었다.
하기 표에 제시된 제법 49-1 내지 49-5의 화합물을 제법 49에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00091
Figure 112008053489348-PCT00092
Figure 112008053489348-PCT00093
제법 50
하기 표에 제시된 제법 50의 화합물을 실시예 10에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00094
제법 51
하기 표에 제시된 제법 51의 화합물을 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00095
제법 52
탄소 상의 10 ％ 팔라듐 (50 ％ 습윤)(40 mg)을 벤질 4-[(5-카르바모일아다만탄-2-일)아미노]-1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (183 mg)의 메탄올 (5 ml) 및 1,4-디옥산 (5 ml) 용액에 첨가하고, 수소 분위기 하에서 5 시간 동안 수소화하였다. 얻어진 침전물을 테트라히드로푸란으로 용해하고, 촉매를 여과하였다. 여액을 진공으로 증발시켜 4-[(5-카르바모일아다만탄-2-일)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (117 mg)을 얻었다.
하기 표에 제시된 제법 52-1 내지 52-17의 화합물을 제법 52에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00096
Figure 112008053489348-PCT00097
Figure 112008053489348-PCT00098
Figure 112008053489348-PCT00099
제법 53
하기 표에 제시된 제법 53-1 내지 53-4의 화합물을 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 출발 화합물을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008053489348-PCT00100
Figure 112008053489348-PCT00101
실시예 1
5-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 (18 mg)의 1-메틸-2-피롤리돈 (0.18 ml) 용액에 N,N-디부틸-1-부탄아민 (0.046 ml) 및 시스-(1S,3R,4R,5S)-4-아미노아다만탄-1-올 (32.5 mg)을 주변 온도로 첨가하였다. 혼합물을 즉시 150 ℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 출발 화합물이 사라진 것을 확인한 후, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=97:3→85:15)로 정제하여 시스-5-(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 (19.8 mg)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 2
1-[(1S,2R,5S)-6,6-디메틸바이시클로[3.1.1]헵트-2-일]메탄아민 (61 mg)에 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (39 mg)의 1-메틸-2-피롤리돈 (0.6 ml), 트리에틸아민 (0.056 ml) 및 요오드화나트륨 (3 mg) 용액을 첨가하고, 혼합물을 17 시간 동안 130 ℃로 교반하였다. 반응 혼합물을 방치시켜 냉각한 후, 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (0.3 ml)와 물 (0.1 ml)을 첨가하여, 반응 혼합물을 용해시켰다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (1O mM-NH4HCO3+NH3 (pH=9.2):CH3CN=98:2→30:70)로 직접 정제하였다. 활성 분획물을 농축하고 단단하게 건조하여 4-({[(1S,2R,5S)-6,6-디메틸바이시클로[3.1.1]헵트-2-일]메틸}아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (33.5 mg)를 고체로서 얻었다.
실시예 3
메틸 4-(2-옥소-3,6-디히드로피라졸로[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)아다만탄-1-카르복실레이트 (40 mg)의 메탄올 (0.4 ml)과 디옥산 (0.4 ml) 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액 (0.22 ml)을 첨가하고, 현탁액을 2 시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 주변 온도로 냉각하고, 1 M 염산 수용액 및 pH 4 완충 용액으로 pH를 5로 조정하고, 반응 용액을 감압 하에서 증발시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고 물로 세척하여 4-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)아다만탄-1-카르복실산 (32 mg)을 얻었다.
실시예 4
4-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)아다만탄-1-카르복실산 (50 mg)을 N,N-디메틸 포름아미드 (1 ml)에 현탁하였다. 현탁액에 아미노아세토니트릴 히드로클로라이드 (17 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (28 mg), 디이소프로필에틸아민 (62 ㎕) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (41 mg)를 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 주변 온도로 밤새 교반하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트와 물을 첨가하고, 유기층을 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올)로 정제하여 N-(시아노메틸)-4-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)아다만탄-1-카르복사미드 (23 mg)를 얻었다.
실시예 5
3-메틸벤조산 (22.4 mg)의 1-메틸-2-피롤리돈 (0.6 ml) 용액에 4-[(3-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (42.8 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (22.3 mg)을 첨가하였다. 또한, 1 M 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드/1-메틸-2-피롤리돈 용액 (0.225 ml)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃로 4 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 용액을 정제용 HPLC 계 (1O mM-NH4HCO3+NH3 (pH=9.2):CH3CN=98:2→30:70)로 직접 정제하였다. 활성 분획물을 농축하고 단단하게 건조하여 4-{[(3-엑소)-8-(3-메틸벤조일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)아미노]}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (34.8 mg)를 고체로서 얻었다.
실시예 6
2-아미노에탄올 (18.6 mg)의 1-메틸-2-피롤리돈 (0.6 ml) 용액에 시스-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (41 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (18.6 mg)을 첨가하였다. 또한, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드/1-메틸-2-피롤리돈 용액 (0.188 ml)을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃로 6 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 용액을 정제용 HPLC (1O mM-NH4HCO3+NH3 (pH=9.2):CH3CN=98:2→30:70)로 직접 정제하였다. 활성 분획물을 농축하고 단단하게 건조하여 4-{[(2r,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-N-(2-히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (22.9 mg)를 고체로서 얻었다.
실시예 7
에틸 3-(4-{[(2r,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트 (25 mg)의 1-메틸-2-피롤리돈 (0.25 ml) 용액에 2-피페라진-1-일에탄올 (8.5 mg)을 주변 온도로 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃로 즉시 가온하고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 출발 화합물이 사라진 것을 확인한 후, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=96:4→87:13)로 정제하여 시스-(1S,3R,4R,5S)-4-{[5-(5-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}아다만탄-1-올 (22.6 mg)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 8
메틸아민 히드로클로라이드 (4.7 mg)의 1-메틸-2-피롤리돈 (0.3 ml) 용액에 에틸 시스-5-(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트 (14.8 mg) 및 디이소프로필아민 (0.0183 ml)을 첨가하고 혼합물을 90 ℃로 6 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 용액을 정제용 HPLC 계 (10 mM-NH4HCO3+NH3 (pH=9.2):CH3CN=90:10→20:80)로 직접 정제하였다. 활성 분획물을 농축하고 단단하게 건조하여 5-(4-{[(2r,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (6.74 mg)를 고체로서 얻었다.
실시예 9
시스-5-(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-피페리딘-4-일-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 (20 mg)의 1-메틸-2-피롤리돈 (0.25 ml) 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.025 ml) 및 아세트산 무수물 (0.043 ml)을 주변 온도로 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1→89:11)로 정제하여 시스-N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-5-(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (7.8 mg)를 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 10
1-(5-아미노아다만탄-2-일)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드 (15 mg)에 디클로로메탄-메탄올 및 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄 (7.5 ml)에 현탁시키고, 트리에틸아민 (13 ㎕) 및 프로파노일 클로라이드 (4 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 밤새 교반하였다. 반응 용액을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올)로 정제하여 N-[4-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)아다만탄-1-일]프로판아미드 (2 mg)를 얻었다.
실시예 11
시스-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (30 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 (0.21 ml) 용액에 N,N'-카르보닐 디이미다졸 (22.3 mg) 및 2 M 디메틸아민/메탄올 용액 (0.183 ml)을 주변 온도로 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 반응 용액을 여과하였다. 고체 잔여물을 물로 세척하고 건조하였다. 잔여물을 박막 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 메틸 시스-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (18 mg)를 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 12
rel-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (25 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 현탁액에 탄산칼륨 (15.8 mg) 및 1-클로로아세톤 (0.0073 ml)을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올)로 정제하여 rel-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보실산 2-옥소프로필 에스테르 (20.8 mg)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 13
rel-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (45 mg), 아세트아미드 옥심 (25.5 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (27.9 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 (1.08 ml) 현탁액에 트리에틸아민 (0.077 ml) 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (39.5 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름과 에탄올로 희석하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올)로 정제하여 rel-(1Z)-N'-{[(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르보닐]옥시}에탄이미드아미드 (38.9 mg)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 14
시스-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (30 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 (0.9 ml) 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (83 mg), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.018 ml) 및 탄산-구아니딘 (1:2)(82.5 mg)을 주변 온도로 연속적으로 첨가하였다. 또한, 1-메틸-2-피롤리돈 (0.3 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 60 ℃로 즉시 가온하고, 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 건조하였다. 잔여물을 염기성 박막 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=6:1)로 정제하여 시스-N-(디아미노메틸렌)-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (18.1 mg)를 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 15
시스-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (80 mg)의 1-메틸-2-피롤리돈 (0.8 ml) 용액에 (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) (HATU)(139 mg), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.17 ml) 및 히드라진 카르복사미드 히드로클로라이드 (32.7 mg)를 주변 온도로 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 고체 잔여물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조하여 시스-2-[(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보닐] 히드라진카르복사미드 (90 mg)를 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 16
4-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)아다만탄-1-카르복사미드 (70 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)에 현탁하고, 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 (37 mg)을 빙냉 하에서 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하여 4-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)아다만탄-1-카르보니트릴 (30 mg)을 얻었다.
실시예 17
5-(4-{[(2r,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (30 mg)의 테트라히드로푸란 (1 ml) 용액에 피리딘 (37 ㎕) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (64 ㎕)을 빙냉하에서 첨가하고, 반응 용액을 30 분 동안 주변 온도로 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 테트라히드로푸란 (1 ml)에 용해시켰다. 반응 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액 (0.114 ml)을 빙냉 하에서 첨가하고, 반응 용액을 주변 온도로 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름으로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0→90:10)로 정제하여 5-(4-{[(2r,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르보니트릴 (5 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 18
t-부틸 [4-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)아다만탄-1-일]카르바메이트 (118 mg)를 디옥산 (1.2 ml)에 현탁하였다. 4 M 염산/디옥산 (0.7 ml)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도로 밤새 교반하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 1-(5-아다만탄-2-일)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드 (108 mg)를 얻었다.
실시예 19
3-(3,4-디메톡시벤질)-N-(4-플루오로벤질)-7-{(5-히드록시아다만탄-2-일)아미노}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복사미드 (170 mg)에 트리플루오로아세트산 (1.7 ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 주변 온도로 교반하였다. 반응 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 중화하고 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올)로 정제하여 N-(4-플루오로벤질)-7-{(5-히드록시아다만탄-2-일)아미노}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복사미드 (31 mg)를 얻었다.
실시예 20
4-{[(2r,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (35 mg)의 에탄올 (0.525 ml) 용액에 2 M 염산/에탄올 용액 (0.205 ml)을 주변 온도로 첨가하였다. 반응 용액을 2 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 N-히드록시-4-{[(2r,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 히드로클로라이드 (18 mg)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 21
3-{[(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (45 mg)의 테트라히드로푸란 (0.15 ml) 용액에 1 M 테트라부틸암모늄플루오라이드/테트라히드로푸란 용액 (297 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도로 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올)로 정제하여 1-[3-(히드록시메틸)바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (14.8 mg)을 백색 고체로서 얻었다. rel-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보히드라지드의 1-메틸-2-피롤리돈 (1 ml) 용액에 트리에틸 오르토포르메이트 (340 ㎕) 및 p-톨루엔 설폰산 1수화물 (5.6 mg)을 첨가하였다. 30 분 동안 120 ℃로 교반한 후, 트리에틸 오르토포르메이트 (340 ㎕) 및 p-톨루엔 설폰산 1수화물 (5.6 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 40 분 동안 120 ℃로 교반하고, 반응 용액을 20 ％ 클로로포름/메탄올 용액로 추출하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올)로 정제하여 rel-(1s,3R,4R,5S)-4-{[1-(디에톡시메틸)-5-(1,3,4-옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}아다만탄-1-올 (28 mg) 및 rel-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(1,3,4-옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}아다만탄-1-올 (70 mg)을 얻었다.
실시예 22
N-(시아노메틸)-4-(2-옥소-3,6-디히드로피라졸로[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)아다만탄-1-카르복실레이트의 시스-트랜스 혼합물을 HPLC (수성 (NH4) HC03-수성 암모니아 (pH=9.2):아세토니트릴)로 분리하여, 유지 시간이 짧은 분획물 (8 mg) 및 유지 시간이 긴 또 다른 분획물 (15 mg)을 얻었다.
실시예 23
4-(아다만탄-1-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (17 mg) 및 트리에틸아민 (15 ㎕)을 디옥산 (0.5 ml)에 용해시켰다. 혼합물에 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA)(18 ㎕)를 교반하면서 120 ℃로 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 동일한 온도로 교반하고, 주변 온도로 냉각하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하여 (아다만탄-1-일)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (11 mg)을 얻었다.
실시예 24
5,6-디아미노-4-{시스-5-히드록실-2-아다만틸]아미노}-N-메틸니코틴아미드 (9 mg) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (0.15 ml)의 혼합물에 진한 염산 (5 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (10 ml)로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (10 ml)을 첨가하였다. 유기층을 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올)로 정제하여 7-{[시스-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-N-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복시아미드 (0.5 mg)를 연황색 고체로서 얻었다.
실시예 25
아세트산 무수물 (897 ㎕)과 포름산 (342 ㎕)의 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃로 교반하였다. 혼합물을 냉각한 후, 4-(2-아다만틸아미노)-6-아미노-5-니코틴아미드 (200 mg)의 디클로로메탄 (1 ml) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 주변 온도로, 2 시간 동안 50 ℃로 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물에 에탄올 (2 ml), 테트라히드로푸란 (1 ml) 및 물 (1 ml)을 첨가하였다. 이후, 철 분말 (169 mg) 및 염화암모늄 (16 mg)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 120 ℃로 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물에 포화 수산화나트륨 수용액 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올)로 정제하여 7-(2-아다만틸아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복시아미드 (110 mg)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 26
이소프로필 6-(벤질아미노)-4-{시스-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-5-니코티네이트 (90 mg), 암모늄 포르메이트 (236 mg) 및 메탄올의 혼합물에 탄소 상의 10 ％ 팔라듐 (50 ％ 습윤)(40 mg)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 5 시간 동아 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물에 트리에틸 오르토포르메이트 (0.6 ml) 및 진한 염산 (31 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (20 ml)을 첨가하였다. 유기층을 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올)로 정제하여 이소프로필-rel-7-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트 (45 mg)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 27
4-[(5-히드록시아다만탄-2-일)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (100 mg)의 메탄올 (3 ml) 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (34 mg) 및 탄산수소나트륨 (82 mg)을 첨가하고, 반응 용액을 18 시간 동안 90 ℃로 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0→90:10)로 정제하여 N'-히드록시-4-{[(2r,5s)-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복시이미드아미드 (32 mg)를 백색 고체로서 얻고, N'-히드록시-4-{[(2s,5r)-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복시이미드아미드 (35 mg)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 28
rel-(1Z)-N'-{[(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보닐]옥시}에탄이미드아미드 (16.2 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 mL) 용액을 3 시간 동안 160 ℃로 교반한 후, 1 시간 동안 165 ℃로 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10 ％ 염화나트륨 수용액, 물 (3 회) 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공으로 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올, 15:1)로 정제하여 rel-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}아다만탄-1-올 (6.0 mg)을 오렌지색 결정으로서 얻었다.
실시예 29
rel-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보히드라지드의 1-메틸-2-피롤리돈 (1 ml) 용액에 트리에틸 오르토포르메이트 (340 ㎕) 및 p-톨루엔 설폰산 1수화물 (5.6 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 120 ℃로 교반하고, 트리에틸 오르토포르메이트 (340 ㎕) 및 p-톨루엔 설폰산 1수화물 (5.6 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 40 분 동안 120 ℃로 교반한 후, 반응 용액을 20 ％ 클로로포름/메탄올 용액으로 추출하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올)로 정제하여 rel-(1s,3R,4R,5S)-4-{[1-(디에톡시메틸)-5-(1,3,4-옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}아다만탄-1-올 (28 mg)을 얻고, rel-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(1,3,4-옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}아다만탄-1-올 (70 mg)을 얻었다.
실시예 30
N'-히드록시-4-{[(2r,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복스이미드아미드 (45 mg)의 디클로로메탄 (0.45 ml) 용액에 피리딘 (32 ㎕) 및 아세트산 무수물 (19 ㎕)을 첨가하였다. 반응 용액을 2 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 반응 용액에 피리딘 (32 ㎕) 및 아세트산 무수물 (19 ㎕)을 더 첨가하고, 반응 용액을 2 시간 동안 60 ℃로 교반하였다. 반응 용액에 피리딘 (0.5 ml)을 더 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 90 ℃로 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름으로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0→90:10)로 정제하여 (1s,4r)-4-{[5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}아다만탄-1-올 (10 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 31
N'-히드록시-4-{[(2r,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복시이미드아미드 (25 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 용액에 피리딘 (9 ㎕) 및 2-에틸헥실 클로로카르보네이트 (14 ㎕)를 빙냉 하에서 첨가하였다. 반응 용액을 2 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 및 크실렌 (0.5 ml)에 용해시키고, 반응 용액을 2 시간 동안 150 ℃로 교반하였다. 반응 용액을 주변 온도로 냉각하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 소량의 에틸 아세테이트로 세척하여 (1s,4r)-4-(3-아미노피라졸로[3,4-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아다만탄-1-올 (8 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 32
3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드 (35 mg)의 1-메틸-2-피롤리돈 (0.35 ml) 용액에 N,N-디부틸-1-부탄아민 (0.078 ml) 및 시스-(1S,3R,4R,5S)-4-아미노아다만탄-1-올 (36 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 190 ℃로 즉시 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. 출발 화합물이 사라진 것을 확인한 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 용액을 여과하였다. 고체 잔여물을 물로 세척하고 건조하였다. 고체 잔여물을 박막 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=12:1)로 정제하여 시스-N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,6-디히드로피라졸로[3,4-d]피롤로[2,3-b]피리딘-3-일}-N'-(2-메톡시에틸)에탄디아미드 (18.1 mg)를 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 33
3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드 (14.2 mg)의 1-메틸-2-피롤리돈 (0.142 ml) 용액에 N,N-디부틸-1-부탄아민 (0.0487 ml) 및 시스-(1S,3R,4R,5S)-4-아미노아다만탄-1-올 (25.7 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응계를 이용하여 200 ℃로 100 분 동안 교반하였다. 냉각한 후, 반응 용액을 정제용 HPLC 계 (1O mM NH4HCO3+NH3 (pH=9.2):CH3CN=95:5→20:80)로 직접 정제하였다. 활성 분획물을 농축하여 시스-N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,6-디히드로피라졸로[3,4-d]피롤로[2,3-b]피리딘-3-일}-N'-메틸에탄디아미드 (11.1 mg)를 고체로서 얻었다.
실시예 34
4-{[(2r,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (60 mg)의 톨루엔 (0.6 ml) 현탁액에 티오세미카르바지드 (35.5 mg) 및 트리플루오로아세트산 (0.15 ml)을 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 70 ℃로 교반하였다. 혼합물에 티오세미카르바지드 (35.5 mg) 및 트리플루오로아세트산 (0.15 ml)을 더 첨가하고, 혼합물을 51 시간 동안 90 ℃로 교반하였다. 추가로, 티오세미카르바지드 (17.8 mg)를 첨가하고, 혼합물을 48 시간 동안 90 ℃로 교반하였다. 반응 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올)로 정제하여 (1s,4r)-4-{[5-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}아다만탄-1-올 (8.3 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 35
에틸 5-[4-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)아다만탄-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (30 mg)의 테트라히드로푸란 (1 ml) 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (10 mg)를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 주변 온도로 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 30 분 동안 교반하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올)로 정제하여 1-{5-[3-(히드록시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아다만탄-2-일}-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (3 mg)을 얻었다.
실시예 36
4-{[(2r,5s)-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (27 mg)의 에탄올 (0.5 ml) 용액에 탄소 상의 10 ％ 팔라듐 (30 mg) 및 2 M 염산/에탄올 용액 (0.5 ml)을 첨가하였다. 반응 용액을 수소 분위기 하에서 60 ℃로 3 시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 (1s,4r)-4-{[5-(아미노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}아다만탄-1-올 트리히드로클로라이드 (37 mg)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 37
1-(4-{[(2r,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)에타논 (20 mg)의 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (19.4 mg)를 주변 온도로 첨가하였다. 또한, 혼합물을 2 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 출발 화합물이 사라진 것을 확인한 후, 반응 용액에 물 (19 ㎕), 2 M 수산화나트륨 수용액 (19 ㎕) 및 물 (57 ㎕)을 연속적으로 첨가하였다. 침전된 고체를 셀라이트 여과로 제거하고, 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고, 박막 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=4:1)로 정제하여 (1s,4r)-4-{[5-(1-히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}아다만탄-1-올 (9.1 mg)을 얻었다.
실시예 38
4-{[(3-엑소)-8-(5-니트로피리딘-2-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (25 mg)의 메탄올 (0.5 ml) 용액에 암모늄 포르메이트 (38.6 mg) 및 탄소 상의 팔라듐 (50 ％ 습윤)(1.3 mg)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각한 후, 불용성 물질을 셀라이트 여과로 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 증발시키고, 박막 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=4:1)로 정제하여 4-{[(3-엑소)-8-(5-아미노피리딘-2-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (12 mg)를 얻었다.
실시예 39
N'-(5-브로모아다만탄-2-일)-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보히드라지드 (200 mg)의 1-메틸-2-피롤리돈 (1.5 ml) 용액에 트리에틸아민 (0.2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응계를 이용하여 2 시간 동안 200 ℃로 교반하였다. 반응 용액을 냉각한 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올)로 정제하여 1-(5-브로모아다만탄-2-일)-1,6-디히드로피라졸로[3,4-d]피롤로[2,3-b]피리딘-3(2H)-온 (91 mg)을 얻었다.
실시예 40
4-{[(2R,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (50 mg)의 톨루엔 (1.5 ml)과 N,N'-디메틸포름아미드 (1.5 ml) 혼합물의 현탁액에 나트륨 아지드 (105 mg) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (223 mg)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 100 ℃로 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 아지드 (210 mg) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (446 mg)를 첨가하고, 혼합물을 3.5 시간 동안 100 ℃로 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄:메탄올 (=10:1)의 혼합 용매로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 또한, 수층을 디클로로메탄:메탄올 (=10:1)의 혼합 용매로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 정제용 TLC (디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 rel-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(2H-테트라졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}아다만탄-1-올 (35 mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 41
4-[(5-브로모아다만탄-2-일)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (52 mg)에 에틸렌 시안히드린 (250 ㎕) 및 트리에틸아민 (56 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응계를 이용하여 150 ℃로 20 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올)로 정제하였다. 얻어진 분획물을 감압 하에서 농축하고, 물을 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여 4-{[5-(2-시아노에톡시)아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (16 mg)를 얻었다.
실시예 42
4-({5-[5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}아미노)아다만탄-1-올 (80 mg)의 1-메틸-2-피롤리디논 (1.6 ml) 용액에 에틸아민/메탄올 용액 (2.0 M)(1.7 ml)을 빙냉 하에서 첨가하였다. 반응 용액을 주변 온도로 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 테트라히드로푸란과 에틸 아세테이트의 혼합 용매로 추출하고, 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 (NH 실리카 겔) 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0→91:9)로 정제하여 4-({5-[5-(에틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}아미노)아다만탄-1-올 (50 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 43
4-[(5-히드록시아다만탄-2-일)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (100 mg)를 45 ％ 수성 HBr (0.5 ml)에 용해하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 냉각하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 얻어진 고체를 디클로로메탄 및 메탄올에 용해시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올)로 정제하여 4-[5-브로모아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (85 mg)를 얻었다.
실시예 44
(5-히드록시아다만탄-2-일)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (92 mg)을 디클로로메탄에 현탁하고, 디에틸 아미노설퍼 트리플루오라이드 (DAST)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에틸에테르로 세척하여 (5-플루오로아다만탄-2-일)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (34 mg)을 얻었다.
실시예 45
시스-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(2H-테트라졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}아다만탄-1-올 (55 mg)의 1-메틸-2-피롤리돈 (0.65 ml) 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.11 ml) 및 요오도메탄 (0.015 ml)을 주변 온도로 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1→90:10)로 정제하여 시스-(1S,3R,4R,5S)-4-{[5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}아다만탄-1-올 (19.5 mg)을 주 생성물 (TLC (클로로포름-메탄올=10:1)로 얻어진 Rf 값이 더 큼)로서 얻고, 시스-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}아다만탄-1-올 (4.5 mg)을 부 생성물 (클로로포름-메탄올=10:1)로 얻어진 Rf 값이 더 작음)로서 얻으며, 주 및 부 생성물은 각각 황백색 고체로서 얻어졌다.
실시예 46
2-클로로니코티노니트릴 (56.7 mg) 및 4-[(3-엑소)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (58.4 mg)의 1-메틸-2-피롤리돈 (0.6 ml) 용액에 트리에틸아민 (0.057 ml) 및 요오드화나트륨 (3 mg)을 첨가하고, 혼합물을 130 ℃로 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 방치하여 냉각한 후, 1-메틸-2-피롤리돈 (0.3 ml)을 반응 혼합물에 첨가하여 반응 혼합물을 용해시켰다. 혼합물을 정제용 HPLC 계 (1O mM NH4HCO3+NH3 (pH=9.2):CH3CN=98:2→60:40)로 직접 정제하였다. 활성 분획물을 농축하고, 단단하게 건조하여 4-{[(3-엑소)-8-(3-시아노피리딘-2-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (10.1 mg)를 고체로서 얻었다.
실시예 47
4-{[(3-엑소)-8-(5-아미노피리딘-2-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (11 mg)의 메탄올/디클로로메탄 용액에 수성 포르말린 (0.022 ml)을 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (30.9 mg)를 더 첨가하고, 혼합물을 주변 온도로 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도로 30 분 동안 교반하고, 클로로포름-메탄올로 추출하였다. 추출물을 농축하고, 얻어진 황색 오일상 물질을 박막 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=7:1)로 정제하여 4-{[(3-엑소)-8-(5-(디메틸아미노)피리딘-2-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (5.2 mg)를 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 48
4-[(3-엔도)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 디히드로클로라이드 (25 mg)의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (0.5 ml) 현탁액에 트리에틸아민 (0.029 ml)을 첨가하였다. 또한, 메실 클로라이드 (0.0059 ml)를 빙냉 하에서 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 1 시간 동안 교반한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 침전된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 4-{[(3-엔도)-8-(메틸설포닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (14.1 mg)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 49
1-[(3-엑소)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (12 mg)의 N,N-디메틸아세트아미드 (0.48 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.24 ml) dyddor에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.015 ml) 및 6-클로로니코티노니트릴 (11.7 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 즉시 90 ℃로 가열하고 12 시간 동안 교반하였다. 출발 화합물이 사라진 것을 확인한 후, 반응 용액을 감압 하에서 증발시키고 건조하였다. 고체 잔여물을 박막 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=8:1)로 정제하여 6-[(3-엑소)-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]니코티노니트릴 (5.2 mg)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 50
에틸 3-(4-{[(2r,5s)-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트 (80 mg)의 테트라히드로푸란 (3.2 ml) 용액에 3 M 요오도(메틸)마그네슘/디에틸 에테르 용액 (0.315 ml)을 빙냉 하에서 첨가하고, 반응 용액을 주변 온도로 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 3 M 요오도(메틸)마그네슘/디에틸 에테르 용액 (0.189 ml)을 빙냉 하에서 더 첨가하였다. 반응 용액을 16 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 반응 용액에 빙냉 하에서 물을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 동일한 온도로 교반하였다. 반응 용액에 클로로포름 및 포화 수성 염화암모늄을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0→90:10)로 정제하여 rel-(1s,3R,4R,5S)-4-({5-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}아미노)아다만탄-1-올 (15 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 51
4-{[(3-엑소)-8-(5-브로모피리미딘-2-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (22.2 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 (0.67 ml) 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (0.67 ml)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5.8 mg) 및 디시아노아연 (17.7 mg)를 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 마이크로파 반응계를 이용하여 160 ℃로 수행하였다. 반응 용액에 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 고체 잔여물을 디클로로메탄으로 세척하고 건조하였다. 고체 잔여물을 박막 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=8:1)로 정제하여 4-{[(3-엑소)-8-(5-시아노피리미딘-2-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (15 mg)를 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 52
4-{[(2r,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (30 mg)의 테트라히드로푸란 (0.6 ml) 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (0.99 M 톨루엔 용액)(0.49 ml)을 5 ℃로 첨가하였다. 혼합물을 5 ℃로 2 시간 동안 교반하고, 주변 온도로 3 시간 동안 더 교반하였다. 반응 용액에 5 ℃로 6 M 염산 수용액 (0.09 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 0.5 시간 동안 교반하였다. 고체 수산화나트륨 (23.3 mg) 및 황산마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도로 0.5 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트 여과로 제거하고, 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 증발시키고, 박막 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 4-{[(2r,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보알데히드 (18 mg)를 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 53
4-{[(2r,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보알데히드 (20 mg)의 에탄올 (0.6 ml) 용액에 피리딘 (0.052 ml) 및 O-메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (32.1 mg)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 6 시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각한 후, 반응 용액을 감압 하에서 증발시키고, 건조하고, 박막 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 4-{[(2r,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보알데히드 O-메틸옥심 (11 mg)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 54
아세트산 (0.8 ml)에 피롤리딘 (0.013 ml) 및 파라-포름알데히드 (5.72 mg)를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃로 5 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 시스-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (40.0 mg)를 60 ℃로 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃로 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 증발시키고, 톨루엔 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 공비로 하였다. 고체 잔여물을 NH 박막 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 시스-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (10.8 mg)를 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 55
4-{[(2r,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보알데히드 (40 mg)의 테트라히드로푸란 (1 ml) 용액에 메틸 (트리페닐포스포아닐리덴)아세테이트 (56 mg)를 첨가하고, 반응 용액을 16 시간 동안 80 ℃로 교반하였다. 반응 용액에 메틸 (트리페닐포스포아닐리덴)아세테이트 (43 mg)을 더 첨가하고, 반응 용액을 3 시간 동안 90 ℃로 교반하였다. 반응 용액에 메틸 (트리페닐포스포아닐리덴)아세테이트 (129 mg)를 더 첨가하고, 반응 용액을 16 시간 동안 90 ℃로 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0→90:10)로 정제하여 메틸 (2E)-3-(4-{[(2r,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아크릴레이트 (7 mg)를 황색 고체로서 얻었다.
실시예 56
시스-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (50 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 (0.6 ml) 용액에 1-클로로-2,5-피롤리딘디온 (18.4 mg)을 주변 온도로 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 주변 온도로 교반하고, 물을 반응 용액에 첨가하고, 용액을 여과하였다. 고체 잔여물을 물로 세척하고 건조하였다. 고체 잔여물을 박막 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=4:1)로 정제하여 시스-3-클로로-4-{[(1R,2R,3S,5s)-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (5 mg)를 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 57
N'-히드록시-4-{[(2r,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복시이미드아미드 (30 mg)의 아세트산 (0.5 ml) 용액에 아세트산 무수물 (11 ㎕)을 첨가하고, 반응 용액을 주변 온도로 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 탄소 상의 10 ％ 팔라듐 (10 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 3 시간 동안 50 ℃로 교반하였다. 반응 용액을 주변 온도로 냉각한 후, 촉매를 셀라이트로 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 교반 하에서 아세토니트릴로 세척하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 4-{[(2r,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복시이미드아미드 아세테이트 (20 mg)를 황색 고체로서 얻었다.
실시예 58
시스-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (30 mg)의 1-메틸-2-피롤리돈 (0.18 ml) 용액에 피리딘 히드로클로라이드 (10.6 mg)를 주변 온도로 첨가하였다. 마이크로 반응계를 이용하여 1 시간 동안 200 ℃로 반응을 수행하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 박막 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 시스-(1s,3R,4R,5S)-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)아다만탄-1-올 (14.1 mg)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 59
시스-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (30 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 ml) 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (29.7 mg)을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃로 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄설폰아미드 (17.4 mg) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU)(0.027 ml)을 첨가하였다. 60 ℃로 3 시간 동안 더 교반한 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 박막 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=4:1)로 정제하여 시스-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-N-(메틸설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (7.8 mg)를 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 60
시스-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (75 mg)의 테트라히드로푸란 (0.5 ml)과 메탄올 (0.375 ml) 용액에 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (1.54 ml)을 주변 온도로 첨가하였다. 가열 및 환류 하에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 세척하고, 건조하여 시스-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (70 mg)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 61
시스-2-[(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보닐]히드라진 카르복사미드 (30 mg)의 크실렌 (0.45 ml)과 아세트산 (0.45 ml) 혼합물의 용액을 3 시간 동안 120 ℃로 교반하였다. 또한, 1-메틸-2-피롤리돈 (0.45 ml)울 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 150 ℃로 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고 건조하였다. 잔여물을 박막 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 시스-5-(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,4-디히드로-3H-1,2,4--트리아졸-3-온 (5.6 mg)을 생성물 (TLC (클로로포름-메탄올=10:1)에 의해 얻어진 Rf 값이 더 높음)로서 얻고, 시스-5-(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (8.9 mg)을 또 다른 생성물 (TLC (클로로포름-메탄올=10:1)에 의해 얻어진 Rf 값이 더 낮음)을 얻으며, 이들 생성물 각각은 황백색 고체로서 얻어졌다.
실시예 62
에틸 4-{[(2r,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복시이미데이트 트리히드로클로라이드 (75 mg)의 에탄올 (1 ml) 용액에 1,2-에탄디아민 (0.11 ml)을 첨가하고, 반응 용액을 2 시간 동안 120 ℃로 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0→95:5)로 정제하여 (1s,4r)-4-{[5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}아다만탄-1-올 (17 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 63
에틸 4-{[(2r,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복시이미데이트 트리히드로클로라이드 (150 mg)의 에탄올 (1.5 ml) 용액에 2-아미노에탄올 (78 ㎕) 및 트리에틸아민 (0.225 ml)을 첨가하고, 반응 용액을 2 시간 동안 110 ℃로 교반하였다. 반응 용액을 주변 온도로 냉각시켜 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0→90:10)로 정제하였다. 얻어진 고체를 감압 하에서 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과에 의해 수집하여 (1s,4r)-4-{[5-(4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}아다만탄-1-올 (5 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 64
4-[(5-히드록시아다만탄-2-일)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (200 mg) 및 레이니 (Raney) 니켈을 에탄올 (5 ml)에 첨가하고, 반응 용액을 수소 분위기 하에서 8 시간 동안 60 ℃로 교반하였다. 촉매를 셀라이트로 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 디옥산 (3 ml)에 용해하고, 1 M 수산화나트륨 수용액 (0.65 ml)을 첨가하였다. 반응 용액에 주변 온도로 디-t-부틸 디카르보네이트 (0.22 ml)를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름으로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0→90:10)로 정제하여 t-부틸 ({4-[(5-히드록시아다만탄-2-일)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}메틸)카르바메이트 (40 mg)를 연황색 고체로서 얻었다.
하기 표 71에 제시된 화합물은 상기 기재된 제조 방법, 당업자에게 명백한 방법, 또는 이들의 변경된 방법에 따라 제조하였다. 표 71 및 72은 이들 실시예에 기재된 화합물들의 구조 및 물리화학적 데이터를 제시하며, 화합물의 제조 방법 또한 제시한다.
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Figure 112008053489348-PCT00186
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Figure 112008053489348-PCT00213

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I로 나타내는 축합 피리딘 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008053489348-PCT00214
    (식 중,
    X는 N 또는 CR3이고,
    M은 (CH2)m이고; m은 0 또는 1이고,
    R1은 -H 또는 치환될 수 있는 저급 알킬이고,
    R2는 -H 또는 치환될 수 있는 저급 알킬이고,
    R3은 -H, 할로겐 또는 치환될 수 있는 저급 알킬이고,
    R41은 -H 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이고,
    R42는 치환될 수 있는 가교 고리 기이고,
    R5는 할로겐, 시아노, 아실, 아실아미노, 저급 알킬, 저급 알케닐, -0-저급 알킬, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알케닐, 및 5-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며, 이들 기는 각각 치환될 수 있되,
    단, R5가 5-원 헤테로아릴인 경우, X는 -CR3이거나, R41과 R5가 특정 관능기로 결합되어 하기에 나타낸 2가 기를 형성할 수 있다:
    Figure 112008053489348-PCT00215
    식 중, RA는 -H 또는 치환될 수 있는 아실임)
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 -H, 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 및 -0-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 저급 알킬이고,
    R2는 -H 또는 저급 알킬이고,
    R3은 -H, 또는 할로겐, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 및 시클릭 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환되는 저급 알킬이고,
    R41는 -H, 또는 시아노로 치환될 수 있는 헤테로아릴이고,
    R42는 가교 시클릭 탄화수소 또는 아자-가교 시클릭 탄화수소이며, 이들 각각은 치환될 수 있고,
    R5는 할로겐, 시아노, 저급 알킬카르보닐, 저급 알킬옥시카르보닐, 히드록시카르보닐, 포르밀, 아미디노옥시카르보닐, 구아니디노옥시카르보닐, 구아니디노, 카르바모일, -C(=0)-5- 또는 -6-원 헤테로시클로알킬, -C(=0)-5- 또는 -6-원 헤테로아릴, 저급 알킬, 저급 알케닐, -0-저급 알킬, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 및 5-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며, 이들 각각은 치환될 수 있되,
    단, R5가 5-원 헤테로아릴인 경우, X는 -CR3인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R42가 각각 치환될 수 있는 아다만틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸 또는 트로파닐인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 카르바모일, 5-원 헤테로아릴, 저급 알킬카르보닐이며, 이들 각각은 NH2, 히드록시메틸 또는 OH로 치환될 수 있거나,
    R41과 R5가 특정 관능기로 결합되어 화합물 I-A를 형성하거나,
    R41과 R5가 특정 관능기로 결합되어 화합물 I-B를 형성하거나, 또는
    R41과 R5가 특정 관능기로 결합되어 화합물 I-C를 형성할 수 있으며, RA가 저급 알킬옥시로 치환될 수 있는 -C(=0)-C(=0)NH-저급 알킬인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 각각 치환될 수 있는 옥사디아졸 또는 티아디아졸인 화합물.
  6. 하기 기재된 것으로부터 선택되는 화합물:
    1) 4-[(1R,2R,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드
    2) 4-{[(3-엑소)-8-(5-시아노피리딘-2-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드
    3) rel-4-{[(1R,2S,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드
    4) rel-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드
    5) 4-{[(3-엑소)-8-(5-니트로피리딘-2-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3- 일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드
    6) rel-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}아다만탄-1-올
    7) 4-{[(3-엑소)-8-(6-시아노피리다진-3-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드
    8) rel-(1s,3R,4R,5S)-4-({5-[3-(히드록시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}아미노)아다만탄-1-올
    9) N-(시아노메틸)-N-메틸-4-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)아다만탄-1-카르복사미드
    10) 7-[(5-시아노아다만탄-2-일)아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복사미드
    11) rel-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}아다만탄-1-올
    12) 2-히드록시-1-(rel-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)에타논
    13) 3-{[4-(3-옥소-3,6-디히드로피라졸로[3,4-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)아다만탄-1-일]옥시}프로판니트릴
    14) rel-N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,6-디히드로피라졸로[3,4-d]피롤로[2,3-b]피리딘-3-일}-N'-(2-메톡시에틸)에탄디아미드
    15) rel-N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,6-디히드로피라졸 로[3,4-d]피롤로[2,3-b]피리딘-3-일}-N'-메틸에탄디아미드
    16) rel-N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,6-디히드로피라졸로[3,4-d]피롤로[2,3-b]피리딘-3-일}-N'-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)에탄디아미드
    17) 3-{[4-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)아다만탄-1-일]옥시}프로판니트릴.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 광학 활성 물질 및/또는 엔도-엑소 이성질체인 화합물.
  8. 하기 화학식 III으로 나타내는 화합물을 R42-M-NH2으로 나타내는 1급 아민과 반응시키는 것에 의한, 하기 화학식 II로 나타내는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112008053489348-PCT00216
    (식 중, R1, R2, R42, X 및 M은 청구항 1에 기재된 바와 같으며, R"는 적절한 치환기임)
    <화학식 III>
    Figure 112008053489348-PCT00217
    (식 중, R1, R2, R" 및 Lv은 상기 기재된 바와 같음)
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용되는 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 동물에게서 장기/조직 이식시 거부 반응, 자기 면역 질환, 다발성 경화증, 류머티즘성 관절염, 건선, 천식, 아토피, 알츠하이머병, 종양, 세포성 골수종 및 백혈병을 비롯한 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 사용하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 의약.
  12. 활성 성분으로서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 함유하는 의약.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 야누스 키나제 3 (JAK3) 억제제.
  14. 인간 또는 동물에게 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 동물에게서 장기/조직 이식시 거부 반응, 자기 면역 질환, 다발성 경화증, 류머티즘성 관절염, 건선, 천식, 아토피, 알츠하이머병, 종양, 세포성 골수종 및 백혈병을 비롯한 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  15. 인간 또는 동물에게서 장기/조직 이식시 거부 반응, 자기 면역 질환, 다발성 경화증, 류머티즘성 관절염, 건선, 천식, 아토피, 알츠하이머병, 종양, 세포성 골수종 및 백혈병을 비롯한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 화학식 I의 화합물이 인간 또는 동물에게서 장기/조직 이식시 거부 반응, 자기 면역 질환, 다발성 경화증, 류머티즘성 관절염, 건선, 천식, 아토피, 알츠하이머병, 종양, 세포성 골수종 및 백혈병을 비롯한 질환의 치료 및/또는 예방에 이용될 수 있거나 이용되어야 함이 기재되어 있는 상기 제약 조성물에 관한 설명서를 포함하는 제품.
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