KR20200136191A - Jak 저해제 화합물, 및 이를 포함하는 의약 조성물 - Google Patents

Jak 저해제 화합물, 및 이를 포함하는 의약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20200136191A
KR20200136191A KR1020190061923A KR20190061923A KR20200136191A KR 20200136191 A KR20200136191 A KR 20200136191A KR 1020190061923 A KR1020190061923 A KR 1020190061923A KR 20190061923 A KR20190061923 A KR 20190061923A KR 20200136191 A KR20200136191 A KR 20200136191A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
formula
nmr
Prior art date
Application number
KR1020190061923A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102286372B1 (ko
Inventor
강수성
박은선
박은희
한승희
Original Assignee
주식회사한국파마
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사한국파마 filed Critical 주식회사한국파마
Priority to KR1020190061923A priority Critical patent/KR102286372B1/ko
Priority to US17/613,291 priority patent/US20220220109A1/en
Priority to PCT/KR2020/006872 priority patent/WO2020242204A1/ko
Publication of KR20200136191A publication Critical patent/KR20200136191A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102286372B1 publication Critical patent/KR102286372B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 JAK 저해제 화합물, 및 이를 포함하는 의약 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세히는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이를 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은, JAK 키나제의 수준에서 신호 형질도입을 조절하여, 예컨대 염증성 질환, 자가면역 질환, 골수증식성 질환, 및 인체의 암 등에 대한 치료 효과를 나타낼 수 있다.
[화학식 I]
Figure pat00042

상기 식에서, R1은, 수소, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고; R2는, 수소, 할로겐, 시안, 또는 C1-C3 알콕시이고; a, 및 b는, 각각 독립적으로, 0 내지 2의 정수이고; c, 및 d는, 각각 독립적으로, 0 또는 1의 정수이고, c+d≤1이며; e는, 1 또는 2의 정수이고, e≤3-b이며; A는 화학결합 구조적으로 가능한 2차 또는 3차 아민이고, Et는 에틸이다. 단, c 또는 d가 1인 경우, b=e=1이다.

Description

JAK 저해제 화합물, 및 이를 포함하는 의약 조성물{JAK INHIBITOR COMPOUNDS, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 JAK 저해제 화합물, 및 이를 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나제(PK)는 특히 세포 성장, 생존 및 분화, 기관 형성 및 발생, 신혈관형성, 조직 보수 및 재생을 비롯한 다양하고 중요한 생물학적 과정을 조절하는 일단의 효소이다. 단백질 키나제는 단백질(또는 기질)의 포스포릴화에 촉매 작용을 함으로써 그 생물학적 기능을 발휘하고, 이로써 다양한 생물학적 맥락에서 기질의 세포활성을 조정한다. 정상의 조직/기관에서의 기능 이외에도, 많은 단백질 키나제는 암을 비롯한 인체 질병의 숙주에서 보다 특수한 역할도 한다. 단백질 키나제의 하위집단(종양 단백질 키나제로도 언급함)은, 조절되지 않을 경우에, 종양 형성 및 성장을 유발하고, 또한 종양의 지속 및 진행에도 기여한다. 따라서, 종양 단백질 키나제는 암 조정 및 약물 개발에 대한 가장 크고 가장 관심이 가는 단백질 표적의 군 중의 대표적인 하나이다.
야누스 키나제(Janus Kinase, JAK) 부류는 면역 반응에 관여하는 세포의 증식 및 작용의 시토킨 의존적 조절에 있어서 중요한 역할을 한다. 현재, 다음과 같은 4종의 포유류 JAK 부류 구성원이 알려져 있다: JAK1(야누스 키나제-1), JAK-2(야누스 키나제-2), JAK3(야누스 키나제-3) 및 TYK2(단백질-티로신 키나제 2). JAK 단백질의 크기는 120 kDa 내지 140 kDa 범위이며, 7개의 보존된 JAK 상동성(JH) 도메인을 포함하며, 이중 하나는 기능성 촉매 키나제 도메인이고, 다른 하나는 잠재적으로 조절 기능을 하고/하거나 STAT에 대한 도킹(docking) 부위로서 기능할 수 있는 슈도키나제 도메인이다.
JAK 1은 γc cytokines(IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-21), gp130 cytokine family(IL-6, IL-11, LIF, OSM), IRF family, IL-10-like cytokines 등의 cytokines에 의해 진행되는 대부분의 신호전달 경로에 관여하며 T-cell, B-cell의 기능을 조절한다(비특허문헌 1). 이에 따라, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, atopic dermatitis, psoriasis 등의 질병 치료를 위해 개발되어진다.
JAK2의 경우에는 βc cytokine, gp130 cytokine family, EPO, IRF, IL-12, IL-23등의 cytokine들이 관여하는 신호전달에서 사용된다. 특히나 EPO, TPO, IL-3, IL-5 등의 cytokine이 수용체에 결합하면 JAK2 kinase 간 homodimerazation을 이루며 최종적으로 T cell의 proliferation 뿐만 아니라 myeloid differentiation, haematopoiesis에도 관여한다. 이에 따라, myeloproliferative neoplasm과 같은 골수증식질환 치료를 위해 선택적 JAK2 저해제가 개발되고 있다(비특허문헌 2).
JAK3는 다른 JAK kinase보다 발현이 제한적이고 γc cytokines가 수용체에 결합하면 JAK1과 dimerization을 통해 이뤄지는 단일경로에만 관여한다. 이에 따라, JAK3 저해제는 rheumatoid arthritis, psoriasis 등 질병 치료에 사용될 수 있다(비특허문헌 3). 다만, JAK3 선택적 저해제는 다른 저해제들과 비교하여 부작용이 작을 가능성이 있지만 면역 관련 다양한 JAK/STAT 경로에서 단일경로에만 관여하여 약효 역시도 다른 저해제들에 비해 작을 수 있다(비특허문헌 4).
나아가, JAK 키나제의 수준에서 신호 형질도입을 차단하는 것은, 예컨대 염증성 질환, 자가면역 질환, 골수증식성 질환, 및 인체의 암에 대한 치료법의 개발에 대한 가능성을 갖고, 건선 및 피부 감작과 같은 피부 면역 질환에 걸린 환자에서 치료학적으로 유리한 효과를 가질 것이다.
이에 따라, 야누스 키나제 또는 관련 키나제에 대한 억제제들을 광범위하게 찾고 있으며, 몇가지 특허 공보들은 유효한 부류의 화합물들을 보고하고 있다. 예를 들면, 피롤로피리딘 및 피롤로피리미딘이 일부의 JAK 억제제로서 작용할 수 있음이 미국출원공개공보 US2007/0135461 A1 등에 개시되어 있다(특허문헌 1).
아울러, 선행기술문헌에 개시된 내용 전부는 본 명세서 상의 종래기술로 모두 인용·합체된다.
US 2007/0135461 A1 (2007.06.14.)
SCHWARTZ, Daniella M., et al. Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases. Nature Reviews Rheumatology, 2016, 12.1: 25. PURANDARE, A. V., et al. Characterization of BMS-911543, a functionally selective small-molecule inhibitor of JAK2. Leukemia, 2012, 26.2: 280. VAINCHENKER, William, et al. JAK inhibitors for the treatment of myeloproliferative neoplasms and other disorders. F1000Research, 2018, 7. THOMA, Gebhard; DRUECKES, Peter; ZERWES, Hans-Guenter. Selective inhibitors of the Janus kinase Jak3―Are they effective?, Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2014, 24.19: 4617-4621.
상술한 바와 같이, JAK1, JAK2, JAK3 등의 JAK kinase들은 저마다의 특징들이 있는데, 우리는 그 중에서도 뛰어난 약효를 위해 대부분의 염증(inflammation), 자가면역(autoimmune)과 관련된 질환에 보다 효과적일 수 있도록 JAK1을 선택적으로 저해하는 약물을 개발하고자 하였다.
그러나, 모든 JAK family의 ATP binding의 kinase domain들은 구조적 차이가 크지 않아 특정 kinase에 대해 활성을 높이는 것은 어려운 작업이다.
따라서 우리는 초기 구조 선정에 있어서 기존에 개발된 구조가 알려진 inhibitor들을 참고하였으며 이를 통해 JAK1에 대하여 높은 affinity를 보일 뿐 아니라 다른 JAK kinase과 비교하여 JAK1에 보다 선택적으로 작용하는 저해제(inhibitor)를 발견하여 본 발명을 완성하였으며, 야누스 키나제 억제 활성, 특히, JAK1에 대해 높은 저해 활성을 갖는 신규화합물 제공하는 것을 본 발명의 목적으로 한다.
본 발명은 상기한 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서,
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은, 수소, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
R2는, 수소, 할로겐, 시안, 또는 C1-C3 알콕시이고;
a, 및 b는, 각각 독립적으로, 0 내지 2의 정수이고;
c, 및 d는, 각각 독립적으로, 0 또는 1의 정수이고, c+d≤1이며;
e는, 1 또는 2의 정수이고, e≤3-b이며;
A는 화학결합 구조적으로 가능한 2차 또는 3차 아민이고, Et는 에틸이다.
단, c 또는 d가 1인 경우, b=e=1이다.
또한 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 있어서, b=e=1, c=0, 및 d=1이고, R1은 수소이고, R2는 염소인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 있어서, b=e=1, c=0, 및 d=0이고, R1은 메틸 또는 불소이고, R2는 염소 또는 메톡시인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
또한 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 있어서, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 Ⅱ]
Figure pat00002
여기서, R2는, 수소, 할로겐, 시안, 또는 C1-C3 알콕시이다.
또한 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 있어서, 하기 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 Ⅲ]
Figure pat00003
여기서, R2는, 수소, 할로겐, 시안, 또는 C1-C3 알콕시이다.
또한 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 있어서, 하기 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 Ⅳ]
Figure pat00004
여기서, R2는, 수소, 할로겐, 시안, 또는 C1-C3 알콕시이다.
또한 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 있어서, 하기 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 Ⅴ]
Figure pat00005
여기서, R2는, 수소, 할로겐, 시안, 또는 C1-C3 알콕시이다.
또한 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 있어서, 하기 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 Ⅵ]
Figure pat00006
여기서, R2는, 수소, 할로겐, 시안, 또는 C1-C3 알콕시이다.
또한 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 있어서, 하기 화학식 Ⅶ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 Ⅶ]
Figure pat00007
여기서, R2는, 수소, 할로겐, 시안, 또는 C1-C3 알콕시이다.
또한 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 있어서, 하기 화학식 Ⅷ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 Ⅷ]
Figure pat00008
여기서, Ak는 C1-C3 알킬이고, R2는 수소, 할로겐, 시안, 또는 C1-C3 알콕시이다.
또한 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 있어서, 하기 화학식 Ⅸ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 Ⅸ]
Figure pat00009
여기서, X는 할로겐이고, R2는 수소, 할로겐, 시안, 또는 C1-C3 알콕시이다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 자가면역 질병, 또는 암을 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약 조성물을 제공한다.
본 발명은, JAK 키나제의 수준에서 신호 형질도입을 조절하여, 예컨대 염증성 질환, 자가면역 질환, 골수증식성 질환, 및 인체의 암 등에 대한 치료 효과를 나타낼 수 있다. 특히, JAK1에 대해 선택성이 높아, 보다 적은 용량이나 부작용으로 보다 높은 치료효과를 낼 있으며, 염증성 질환이나 자가면역 질환에 보다 높은 치료 효과를 나타낼 수 있다.
이하, 본 발명에 대해서 상세히 설명한다.
본 발명의 일측면은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pat00010
상기 식에서,
R1은, 수소, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
R2는, 수소, 할로겐, 시안, 또는 C1-C3 알콕시이고;
a, 및 b는, 각각 독립적으로, 0 내지 2의 정수이고;
c, 및 d는, 각각 독립적으로, 0 또는 1의 정수이고, c+d≤1이며;
e는, 1 또는 2의 정수이고, e≤3-b이며;
A는 화학결합 구조적으로 가능한 2차 또는 3차 아민이고, Et는 에틸이다.
단, c 또는 d가 1인 경우, b=e=1이다.
후술할 실시예 등을 참고하여 이해할 수 있을 것이지만, 상기 식에 있어서, b=e=1, c=0, 및 d=1이고, R1은 수소이고, R2는 염소인 경우, 또는 b=e=1, c=0, 및 d=0이고, R1은 메틸 또는 불소이고, R2는 염소 또는 메톡시인 경우 등이 바람직한 경우일 수 있다.
상기 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명에 포함된다. 또한 올레핀, C=N 이중결합 등의 다수의 기하이성질체가 화합물 중에 존재할 수 있고, 그 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있고, 이들은 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법 (예를 들어, 라세미 형태의 분할에 의해 또는 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해)은 당업계에 널리 공지되어 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되지 않는다면, 구조의 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태, 및 모든 기하이성질체 형태가 의도된다.
상기 화학식 I로 표시되는 화합물들은 야누스 키나제(JAK)의 활성을 조절할 수 있다. 여기서, 용어 "조절한다"의 의미는 1종 이상의 JAK 부류의 키나제의 활성을 증가 또는 감소시킬 수 있는 능력을 언급한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은, JAK와 본 발명의 화합물 또는 조성물 1종 이상을 접촉시킴으로써 JAK를 조절하는 방법에 사용될 수 있다. 특히, 일부의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 JAK의 억제제로서 작용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 결합 및/또는 조절하는 JAK는 JAK 부류중 임의의 구성원을 포함한다. 일부의 실시양태에서, JAK는 JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2이다. 일부의 실시양태에서, JAK는 JAK1 또는 JAK2이다. 일부의 실시양태에서, JAK는 JAK1이다. 일부의 실시양태에서, JAK는 JAK1 또는 JAK3이다.
본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 자가면역 질병, 염증성 질병, 또는 암을 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
JAK 관련 질병으로서는, JAK의 형질발현 또는 활성, 예를 들면 과형질발현 및/또는 비정상적인 활성도와 직접 또는 간접적으로 연관된 질병, 질환 또는 증상을 들 수 있다. 또한, JAK 관련 질병으로는, JAK 활성을 조절함으로써 예방, 경감 또는 치유될 수 있는 질병, 질환 또는 증상을 들 수 있다.
JAK 관련 질병의 예로서는, 면역계 관련 질병, 예를 들면 기관 이식 거부반응(예: 이식거절반응 및 이식편대숙주반응), 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 연소성 관절염, 건선성 관절염, I형 당뇨병, 루푸스, 건선, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 중증근 무력증, 면역글로불린 신증, 자가면역 갑상선 질환, 천식, 음식 알레르기, 아토피 피부염, 건선, 자가면역 수포성 피부 질환, 예컨대 심상성천포창(PV) 또는 수포성 유천포창(BP) 등을 들 수 있다.
JAK 관련 질병의 다른 예로서는, 염증 및 염증성 질병을 들 수 있다. 염증성 질병의 예로서는, 눈의 염증성 질병(예: 홍채염, 포도막염, 공막염, 결막염 또는 관련 질병), 호흡관의 염증성 질병(예: 코 및 부비동을 포함한 상부 호흡관, 예컨대 비염 또는 부비동염, 또는 기관지, 만성 폐색성 폐 질환 등을 비롯한 하부 호흡관의 질병), 염증성 근병증, 예컨대 심근염 및 기타 염증성 질병을 들 수 있다. 다른 염증성 질환으로는, 예컨대 전신성 염증성 반응 증후군(SIRS) 및 패혈증 쇼크를 들 수 있고, 이들을 치료하는 데에도 사용될 수도 있다.
JAK 관련 질병의 또 다른 예로서는, 고형 종양을 특징으로 하는 암(예: 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교아종, 카포시 육종, 캐슬만(Castleman)병, 흑색종), 혈액암(예: 림프종, 백혈병, 예컨대 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 다발성 골수종), 및 피부암, 예컨대 피부 T세포 림프종(CTCL) 및 피부 B세포 림프종을 들 수 있다. 피부 T세포 림프종의 예로서는 세저리(Sezary) 증후군 및 균상식육종을 들 수 있다.
이외에도, 허혈 재관류 손상 또는 졸중 또는 심장 정지와 같은 염증성 허혈 사례와 관련된 질병 또는 증상을 치료하는 데에도 사용될 수 있고, 협착증, 경피성 피부염 또는 섬유증을 치료하는 데에도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 JAK 억제제는 저산소증 또는 성상교세포증, 예컨대 당뇨병성 망막증, 암 또는 신경퇴화와 관련된 증상을 치료하는 데에도 사용될 수 있다. 이에 관해서는 문헌 [Dudley, A.C. et al. Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36] 및 [Sriram, K. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279(19): 19936-47. Epub 2004 Mar 2]을 참조할 수 있다. 본 발명의 JAK 억제제는 알츠하이머병을 치료하는 데에도 사용될 수 있다.
나아가, 본 발명의 JAK 억제제는 통풍 및 예를 들면 양성 전립선 비대증 또는 전립선 비대증에 기인한 전립선 크기 증가를 치료하는 데에도 사용될 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출형 또는 시간 방출형 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼과 같은 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 이들은 또한 정맥 내 (볼루스 또는 주입), 복강 내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있고, 모든 사용되는 투여 형태는 제약 업계의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무를 기초로 하여 선택되는 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
또한, 본 발명의 의약 조성물은 적합한 비내 비히클의 국소 사용을 통해 비내 형태로, 또는 경피 피부 패치를 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되는 경우에, 투여량의 투여는 물론 투여 요법 전반에 걸쳐 간헐적이기보다는 연속적일 것이다.
상기의 화힉식 I으로 표현되는 화합물들의 각종 실시형태에 있어서, 당해 화합물들은, 아래와 같이, 구체적으로 예시할 수 있고, 각 화합물의 JAK1, JAK2, JAK3의 저해 IC50 농도를 시험하여 하기 표에 나타내었다. 다만, 이와 같은 화합물의 구체적인 예시는 발명의 상세한 설명 및 당해 기술분야의 통상의 기술자의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 해둔다.
실시예
토파시티닙 ( Tofacitinib ) - 기준값
Figure pat00011
실시예 1 - piperidin -4- ylmethanamine 유도체들의 SAR들
Figure pat00012
Figure pat00013
실시예 2 - 아미노피놀리딘 유도체들
Figure pat00014
Figure pat00015
실시예 3 - 1,3- 시클로부틸디아민 유도체들
Figure pat00016
Figure pat00017
실시예 4 - 8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -3- 아민 유도체들
Figure pat00018
Figure pat00019
실시예 5 - 3-(S)- 아미노피페리딘 유도체들
Figure pat00020
Figure pat00021
실시예 6 - 4 - 아미노아제판 유도체들
Figure pat00022
Figure pat00023
실시예 7 - 트랜스 -2- 메틸 아미노피페리딘 유도체들
Figure pat00024
Figure pat00025
실시예 8 - 시스 -2- 메틸 아미노피페리딘 유도체들
Figure pat00026
Figure pat00027
실시예 9 - 3 - 플로로 아미노피페리딘 유도체들
Figure pat00028
Figure pat00029
실험예 - 야누스 키나아제 저해제에 대한 세포 기반 에세이 결과
Figure pat00030
상기에 예시된 화합물을 포함하는 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물들은, 후술할 일반적인 합성 절차에서 구체적으로 기재된 방법을 포함하여 제조될 수 있다. 해당 분야 통상의 기술자로서는, 이러한 일반적 합성 절차 설명을 통해서, 구체적인 예시 화합물들이나 실시예 화합물들에 대한 합성방법에 대해서도 미루어 보아 이해할 수 있으므로, 각각의 화합물에 대한 개별적인 제조방법 설명은 생략하기로 한다.
일반적 합성 절차
[일반적 반응식 Ⅰ] - 중간체 2 및 5-12 합성에 관한 실험적 절차
Figure pat00031
상기 일반적 반응식 Ⅰ에서 보인 바와 같이, N-alkyl 치환된 1-H-pyrrolo[2,3-b]pyridine carboxamides(2)가 4-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxylic acid의 carbonyldiimidazole-mediated amide 커플링에 의해 합성되어졌다. 화합물들(5-8)은, K2CO3 염기를 사용한 N-벤질화에 의해, 다양한 Boc-보호화 아민들로부터 준비되었다. 마이크로웨이브는 다양한 아민들로 화합물 2의 C4-위치의 염소의 친핵성 치환반응을 도왔고, 상기 아민들은, 원하는 최종 생성물(13, 14, 15, 16a-c)를 얻기 위해, 조작되어진 Boc-보호된 중간체들(5-8)에 대해 HCl/MeOH 처리를 거쳐 원래 위치에 준비되어졌다. 대안적으로, 화합물 2는 다양한 Boc-보호된 아민들과 반응하여 중간체(9-13)를 제공하였다. HCl/MeOH으로 9-13의 원위치에 Boc-탈보호화 및 이어지는 다양한 벤즈알데히드들과의 환원성 아민화반응은, 최종 생성물(16-20)의 높은 수율을 가능케하였다.
[일반적 반응식 Ⅱ] - 최종 생성물 합성에 관한 실험적 절차
Figure pat00032
일반적 절차 A
4-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxylic acid 용액 (1.05 g, 5.34 mmol) 및 CDI (0.963 g, 5.94 mmol)를, 상온, 질소 분위기 하에서, DMF (20 ml)에 첨가하였다. 반응 혼합물은 1시간 동안 같은 온도에서 교반되었다. 상기 혼합물에 천천히 2.0 M methylamine (30.5 mmol) 용액을 적가하고, 상기 혼합물은 상온에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응 확인은 TLC 모니터링에 의해 하고, DMF 용매는 로타리 증발기를 사용하여 제거하였다. 결과 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 침전물을 여과하였다. 또한, 상기 혼합물은 이미다졸을 제거하기 하기 위해 물에 붓고, 침전물을 여과하여 백색 고체 생성물을 얻었다.
4- Chloro -N-methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridine -5- carboxamide (2)
일반적 절차 A에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율:86.5%, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15 (s, 1H), 8.37 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.65 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.6 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Methanol-d 4) δ 168.9, 149.4, 143.1, 134.3, 128.5, 124.5, 120.7, 100.6, 26.9.
일반적 절차 B
Boc-보호된 아민 4(1.3 mmol)용액(용매 DMF (5 ml))에 K2CO3 (5.2 mmol) 및 benzyl bromide (2.6 mmol)가 첨가하고, 반응 혼합물은 1 시간 동안 40℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 Et2O (40 ml)에 붓고, H2O (40 ml), brine (40 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 상기 조혼합물은 silica gel flash chromatography (30% Ethyl acetate in n-Hexane elution)로 정제되어 목적하는 Boc-보호된 생성물을 수득하였다.
tert -Butyl ((1- benzylpiperidin -4- yl )methyl) carbamate (5a).
일반적 절차 B에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 52.9% 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.30 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88 (dt, J = 11.5, 3.3 Hz, 2H), 1.94 (td, J = 11.7, 2.5 Hz, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (qd, J = 12.1, 3.9 Hz, 2H).
tert -Butyl ((1-(3- chlorobenzyl ) piperidin -4- yl )methyl) carbamate (5b).
일반적 절차 B에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 78.8% 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.32 (dt, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 4.57 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.94 (td, J = 11.6, 2.5 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.32 - 1.21 (m, 2H).
tert -Butyl ((1-(3-4- chlorobenzyl ) piperidin -4- yl )methyl) carbamate (5c).
일반적 절차 B에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 33.6% 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.27 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.65 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.31 - 1.19 (m, 2H).
tert -Butyl ((1-(3- methoxybenzyl ) piperidin -4- yl )methyl) carbamate (5d).
일반적 절차 B에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 76.9% 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.64 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.32 - 1.21 (m, 2H).
tert -Butyl ((1-(4- methoxybenzyl ) piperidin -4- yl )methyl) carbamate (5e).
일반적 절차 B에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 58.2% 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.23 - 7.18 (m, 2H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.91 (dd, J = 12.5, 10.0 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.31 - 1.19 (m, 2H).
tert -Butyl (1- benzylpyrrolidin -3- yl ) carbamate (6a).
일반적 절차 B에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 68.3% 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.33 - 7.29 (m, 3H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.61 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.26 (dt, J = 13.1, 7.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
tert -Butyl (1-(3- chlorobenzyl ) pyrrolidin -3- yl ) carbamate (6b).
일반적 절차 B에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 95.5% 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.32 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.18 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.61 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.27 (q, J = 13.5, 11.1 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.44 (s, 11H).
tert -Butyl (1-(4- chlorobenzyl ) pyrrolidin -3- yl ) carbamate (6c).
일반적 절차 B에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 31.8% 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.22 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.59 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.27 (td, J = 15.2, 13.9, 6.3 Hz, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
tert -Butyl (1-(3- methoxybenzyl ) pyrrolidin -3- yl ) carbamate (6d).
일반적 절차 B에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 62.9% 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.15 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.37 - 2.18 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
tert -Butyl (1-(4- methoxybenzyl ) pyrrolidin -3- yl ) carbamate (6e).
일반적 절차 B에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 57.6% 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.87 - 6.83 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.76 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.49 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 1.72 - 1.49 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
tert -Butyl (R)-(1-(3- chlorobenzyl ) pyrrolidin -3- yl ) carbamate (6f).
일반적 절차 B에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 85.2% 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.18 (ddd, J = 6.2, 2.8, 1.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
tert -Butyl (R)-(1-(4- chlorobenzyl ) pyrrolidin -3- yl ) carbamate (6g).
일반적 절차 B에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 66.4% 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.76 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
tert -Butyl (S)-(1-(3- chlorobenzyl ) pyrrolidin -3- yl ) carbamate (6h).
일반적 절차 B에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 78.3% 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.3 (s, 1H), 7.2 - 7.2 (m, 3H), 4.8 (s, 1H), 4.1 (dd, J = 14.9, 7.7 Hz, 1H), 3.6 - 3.5 (m, 2H), 2.8 (s, 1H), 2.7 - 2.6 (m, 1H), 2.5 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.3 - 2.2 (m, 2H), 1.6 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.4 (s, 9H).
tert -Butyl (S)-(1-(4- chlorobenzyl ) pyrrolidin -3- yl ) carbamate (6i).
일반적 절차 B에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 78.9% 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.3 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.3 - 7.2 (m, 2H), 4.8 (s, 1H), 4.2 - 4.1 (m, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.8 (s, 1H), 2.6 (dd, J = 9.6, 6.5 Hz, 1H), 2.5 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.3 (td, J = 14.4, 13.8, 6.0 Hz, 2H), 1.6 - 1.5 (m, 1H), 1.4 (s, 9H).
tert -Butyl (3-( benzylamino ) cyclobutyl ) carbamate (7a).
일반적 절차 B에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 34.4%(trans:cis=2.5:1) 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.3 - 7.3 (m, 4H), 7.3 - 7.2 (m, 1H), 4.7 (s, 1H), 4.2 (s, 1H), 3.8 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.5 - 3.4 (m, 1H), 3.1 - 2.9 (m, 1H), 2.7 - 2.6 (m, 2H), 2.2 - 2.0 (m, 2H), 1.4 (s, 9H).
tert -Butyl (3-((3- chlorobenzyl )amino) cyclobutyl ) carbamate (7b).
일반적 절차 B에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 44.3%(trans:cis=2.2:1) 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.3 - 7.2 (m, 4H), 4.7 (s, 1H), 4.2 (d, J = 22.1 Hz, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.4 (m, 1H), 2.7 - 2.6 (m, 2H), 2.2 - 2.0 (m, 2H), 1.4 (s, 14H).
tert -Butyl (3-((4- chlorobenzyl )amino) cyclobutyl ) carbamate (7c).
일반적 절차 B에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 33.2%(trans:cis=2.5:1) 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.3 - 7.3 (m, 2H), 7.2 (t, J = 0.9, 0.2 Hz, 2H), 4.7 (s, 1H) 4.2 (d, J = 28.2 Hz, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.4 - 3.3 (m, 1H), 2.7 - 2.6 (m, 2H), 2.1 - 2.0 (m, 2H), 1.4 (s, 9H).
tert -Butyl (3-((4- methoxybenzyl )amino) cyclobutyl ) carbamate (7d).
수율: 34.4% 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) trans:cis=3:1 δ 7.24 - 7.18 (m, 8H), 6.87 - 6.82 (m, 8H), 4.70 (s, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 3H), 4.17 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.80 (s, 12H), 3.63 (d, J = 4.0 Hz, 8H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.98 (tt, J = 8.4, 6.7 Hz, 3H), 2.71 - 2.62 (m, 6H), 2.20 - 2.04 (m, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 16H), 1.43 (d, J = 2.9 Hz, 36H).
tert -Butyl (8-benzyl-8- azabicyclo[3.2.1]octan -3- yl ) carbamate (8a).
Commercial available
tert -Butyl (8-(3- chlorobenzyl )-8- azabicyclo[3.2.1]octan -3- yl ) carbamate (8b).
일반적 절차 B에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 54.6%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.39 (dt, J = 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 3H), 4.32 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.17 (p, J = 3.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
tert -Butyl (8-(4- chlorobenzyl )-8- azabicyclo[3.2.1]octan -3- yl ) carbamate (8c).
일반적 절차 B에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 69.3%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.31 - 7.27 (m, 4H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 3.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.17 (q, J = 3.7, 3.2 Hz, 2H), 2.00 (m, J = 7.1, 2.9 Hz, 2H), 1.81 (m, J = 12.1, 5.3, 2.7 Hz, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.47 (dd, J = 12.3, 2.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
일반적 절차 C
NMP(2ml)상의 아민(2 eq) 용액에 DIEA (2 eq) 및 4-chloro-N-alkyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (1.0 mmol)을 첨가하고, 5 시간 동안 180℃로 마이크로웨이브 조사 하에서 교반하였다. 결과 혼합물은 상온으로 냉각되고, 에틸 아세테이트로 희석된 후, H2O, brine로 세척되고, MgSO4으로 건조되었다. 상기 조혼합물은 silica gel flash chromatography (Dichloromethane: MeOH = 10:1 elution)에 의해 정제되어, 표제의 생성물을 얻었다(9-13).
tert-Butyl 3-((5-(methylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (9).
일반적 절차 C에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 50.5% (endo exo 1:1) 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.8 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 9.0 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.2 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.1 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.6 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.5 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.2 (s, 2H), 4.6 - 4.4 (m, 1H), 4.4 - 4.3 (m, 1H), 4.3 (s, 4H), 3.0 (dd, J = 6.2, 4.8 Hz, 6H), 2.4 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.2 - 2.1 (m, 8H), 1.9 (d, J = 14.1 Hz, 3H), 1.8 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.5 (s, 9H), 1.5 (s, 9H).
tert-Butyl (R)-3-((5-(methylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)amino)piperidine-1-carboxylate (10).
일반적 절차 C에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 54.1%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.7 (s, 1H), 9.2 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.1 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.1 (s, 1H), 4.3 (dd, J = 13.2, 3.8 Hz, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.0 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.9 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.9 - 1.6 (m, 4H), 1.4 (s, 9H).
tert-Butyl 4-((5-(methylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)amino)azepane-1-carboxylate (11).
일반적 절차 C에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 38.1% 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.61 - 3.39 (m, 4H), 2.87 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.09 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.97 - 1.65 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
tert-Butyl trans-2-methyl-4-((5-(methylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)amino)piperidine-1-carboxylate (12a).
일반적 절차 C에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 54.1% 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.99 (s, 1H), 9.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.12 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.48 (s, 10H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Methanol-d 4) δ 172.5, 156.3, 150.7, 150.6, 144.9, 123.0, 106.6, 105.0, 103.1, 81.1, 47.5, 38.9, 34.6, 28.7, 26.6, 16.8.
tert-Butyl (2R,4R)-2-methyl-4-((5-(methylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)amino)piperidine-1-carboxylate (12b).
일반적 절차 C에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 46.8%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.15 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.06 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.38 (p, J = 4.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
tert-Butyl trans-3-fluoro-4-((5-(methylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)amino)piperidine-1-carboxylate (13a).
일반적 절차 C에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 30.5% 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.99 (s, 1H), 9.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.12 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.48 (s, 10H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
tert-Butyl (3S,4R)-3-fluoro-4-((5-(methylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)amino)piperidine-1-carboxylate (13b).
일반적 절차 C에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 28.7%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.64 (s, 1H), 9.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.30 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 48.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.23 (dt, J = 25.0, 8.1 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 43H), 2.96(s, 1H), 2.01 (q, J = 7.5, 6.4 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
일반적 절차 D
Dioxane (2 mL)상의 4N HCl을 MeOH상의 화합물 5-8 용액에 첨가하고, 상기 혼합물은, 원위치에 Boc 탈보호화 하기 위해, 1시간 동안 상온에서 교반되어졌다. 증발 및 고진공 조건 하의 추가적인 건조 이후, 상기 생성물은 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용되어졌다.
상기 NMP(2 ml)상의 Boc-탈보호화 아민 염산염 용액에 DIEA (2 eq) 및 4-chloro-N-alkyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (0.5mmol)를 첨가하고, 5시간 동안 180℃로 마이크로웨이브 조사 하에 교반되어졌다. 상기 결과 혼합물은 상온으로 냉각되었고, 에틸 아세테이트로 희석된 후, H2O, brine로 세척되고, MgSO4로 건조되었다. 상기 조혼합물은 silica gel flash chromatography (Dichloromethane: MeOH = 10:1 elution)로 정제되어 표제의 생성물을 수득하였다(14a-e, 15a-i, 16a-d, 17a-c).
4-(((1- Benzylpiperidin -4- yl )methyl)amino)-N-methyl-1H- pyrrolo[2,3- b]pyridine-5-carboxamide (14a).
일반적 절차 D에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 30.6%; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.17 (s, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 3H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.08 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 3.03 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.17 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d 4) δ 171.7, 151.4, 149.7, 144.1, 136.1, 130.4, 128.8, 128.2, 121.6, 106.4, 103.9, 103.0, 63.4, 53.4, 50.7, 36.6, 29.7, 26.6; HRMS (ESI, m/z) calculated for C22H28N5O [M+H]+ 378.2288 found 378.2293.
4-(((1-(3- Chlorobenzyl ) piperidin -4- yl )methyl)amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (14b).
일반적 절차 D에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 52.0%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 9.38 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 4H), 7.10 (dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 3.6, 1.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 4H), 2.84 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.97 (s, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.32 (q, J = 10.8 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 170.2, 150.2, 150.1, 144.4, 132.9, 130.0, 128.4, 127.4, 126.9, 121.3, 105.1, 102.5, 101.9, 61.3, 52.7, 49.7, 36.0, 29.4, 26.0; HRMS (ESI, m/z) calculated for C22H27ClN5O [M+H]+ 412.1899 found 412.1901.
4-(((1-(4- Chlorobenzyl ) piperidin -4- yl )methyl)amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (14c).
일반적 절차 D에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 18.8%; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.18 (s, 1H), 7.39 (s, 4H), 7.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.63 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d 4) δ 171.1, 151.4, 148.3, 142.9, 134.6, 131.9, 129.1, 121.7, 106.4, 103.9, 103.0, 61.7, 53.0, 50.3, 35.9, 29.0, 26.5; HRMS (ESI, m/z) calculated for C22H27ClN5O [M+H]+ 412.1899 found 412.1901.
4-(((1-(3- Methoxybenzyl ) piperidin -4- yl )methyl)amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (14d).
일반적 절차 D에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 17.3%; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.18 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 3H), 6.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.64 - 3.58 (m, 4H), 3.05 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.22 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.45 (q, J = 12.5, 3.8 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d 4) δ 171.5, 160.1, 151.3, 149.5, 143.9, 137.5, 129.7, 122.6, 121.6, 115.7, 113.7, 106.4, 103.9, 103.0, 63.2, 55.5, 53.4, 50.6, 36.4, 29.6, 26.5; HRMS (ESI, m/z) calculated for C23H30N5O2 [M+H]+ 408.2394 found 408.2392.
4-(((1-(4- Methoxybenzyl ) piperidin -4- yl )methyl)amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (14e).
일반적 절차 D에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 39.7%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 6.61 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.46 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 1.76 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.64 (s, 1H), 1.30 (q, J = 12.3 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d 4) δ 172.0, 160.4, 151.5, 150.0, 144.4, 132.2, 122.0, 114.5, 106.6, 104.1, 103.0, 62.4, 55.6, 53.2, 50.6, 36.4, 29.4, 26.6; HRMS (ESI, m/z) calculated for C23H30N5O2 [M+H]+ 408.2394 found 408.2392.
4-((1- Benzylpyrrolidin -3- yl )amino)-N-methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridine -5-carboxamide (15a).
일반적 절차 D에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 1.56%; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.18 (s, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 5H), 7.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 3.74 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 10.1, 6.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.86 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, , Methanol-d4)δ 171.9, 150.4, 149.9, 144.3, 138.1, 129.7, 129.0, 128.1, 122.3, 106.3, 104.5, 102.6, 62.3, 60.8, 53.4, 53.3, 49.7, 49.5, 49.3, 49.0, 48.8, 48.6, 48.4, 34.3, 26.6; HRMS (ESI, m/z) calculated for C20H24N5O [M+H]+ 350.1975 found 350.1979.
4-((1-(3- Chlorobenzyl ) pyrrolidin -3- yl )amino)-N-methyl-1H- pyrrolo[2,3- b]pyridine-5-carboxamide (15b).
일반적 절차 D에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 11.7%; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.19 (s, 1H), 7.43 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.88 - 2.84 (m, 1H), 2.73 - 2.68 (m, 1H), 2.62 (td, J = 8.8, 6.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H); HRMS (ESI, m/z) calculated for C20H23ClN5O [M+H]+ 384.1586 found 384.1588.
4-((1-(4- Chlorobenzyl ) pyrrolidin -3- yl )amino)-N-methyl-1H- pyrrolo[2,3- b]pyridine-5-carboxamide (15c).
일반적 절차 D에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 34.4%; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.18 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 4H), 7.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.99 (dd, J = 10.0, 6.4 Hz, 1H), 2.89 (s, 4H), 2.69 (dd, J = 10.0, 3.7 Hz, 1H), 2.62 (td, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 2.45 (m, J = 13.8, 8.2, 5.8 Hz, 1H), 1.84 (m, J = 13.6, 8.1, 6.0, 3.7 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 171.1, 150.0, 149.2, 143.6, 136.9, 133.1, 130.5, 128.6, 121.6, 105.8, 103.9, 102.4, 61.9, 59.6, 53.0, 52.9, 49.6, 49.4, 49.2, 49.0, 48.8, 48.6, 48.4, 34.0, 26.4; HRMS (ESI, m/z) calculated for C20H23ClN5O [M+H]+ 384.1586 found 384.1588.
4-((1-(3- Methoxybenzyl ) pyrrolidin -3- yl )amino)-N-methyl-1H- pyrrolo[2,3- b]pyridine-5-carboxamide (15d).
일반적 절차 D에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 33.6%; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.18 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.92 (m, 1H), 6.81 (m, J = 8.2, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.73 (m, J = 10.3, 7.8, 3.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 10.1, 6.4 Hz, 1H), 2.88 (s, 4H), 2.67 (m, J = 18.8, 9.4, 5.0 Hz, 2H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 171.0, 159.8, 150.0, 149.1, 143.4, 139.6, 129.5, 121.6, 121.5, 114.4, 113.1, 105.7, 103.9, 102.4, 61.8, 60.3, 55.3, 52.9, 33.9, 26.4; HRMS (ESI, m/z) calculated for C21H26N5O2 [M+H]+ 380.2081 found 380.2076.
4-((1-(4- Methoxybenzyl ) pyrrolidin -3- yl )amino)-N-methyl-1H- pyrrolo[2,3- b]pyridine-5-carboxamide (15e).
일반적 절차 D에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 18.6%; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.19 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.11 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 6.64 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.76 (m, J = 10.8, 8.0, 4.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.12 (dd, J = 10.4, 6.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.79 - 2.71 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 171.4, 159.5, 150.1, 149.4, 143.8, 130.8, 122.0, 114.2, 106.0, 104.2, 102.4, 61.6, 59.8, 55.5, 53.0, 52.9, 33.9, 26.5; HRMS (ESI, m/z) calculated for C21H26N5O2 [M+H]+ 380.2081 found 380.2079.
(R)-4-((1-(3- chlorobenzyl ) pyrrolidin -3- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (15f).
일반적 절차 D에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 38.4%; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.18 (s, 1H), 7.42 (m, J = 1.4, 0.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.72 (m, J = 10.2, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.97 (dd, J = 9.9, 6.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 9.9, 3.7 Hz, 1H), 2.59 (m, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 2.45 (m, J = 13.8, 8.2, 5.8 Hz, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 171.3, 150.1, 149.3, 143.7, 140.7, 134.5, 130.0, 129.2, 127.7, 127.3, 121.8, 105.9, 104.1, 102.5, 62.0, 59.9, 53.0, 34.1, 26.5; HRMS (ESI, m/z) calculated for C20H23ClN5O [M+H]+ 384.1586 found 384.1590.
(R)-4-((1-(4- Chlorobenzyl ) pyrrolidin -3- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (15g).
일반적 절차 D에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 57.6%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.42 (s, 1H), 9.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.64 (m, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 4H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.61 (ddd, J = 13.3, 9.2, 4.8 Hz, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d 4) δ 171.5, 150.2, 149.6, 144.0, 137.1, 133.4, 130.7, 128.9, 122.0, 106.0, 104.2, 102.5, 62.1, 59.8, 53.3, 53.1, 34.2, 26.5; HRMS (ESI, m/z) calculated for C20H23ClN5O [M+H]+ 384.1586 found 384.1590.
(S)-4-((1-(3- Chlorobenzyl ) pyrrolidin -3- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (15h).
일반적 절차 D에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 32.6%; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.18 (s, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.72 (m, J = 10.2, 7.8, 3.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.97 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 9.9, 3.7 Hz, 1H), 2.60 (m, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 2.45 (m, J = 13.7, 8.1, 5.7 Hz, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d 4) δ 170.5, 149.7, 148.8, 143.0, 140.4, 134.0, 129.5, 128.6, 127.1, 126.8, 121.2, 105.4, 103.6, 102.2, 61.6, 59.4, 52.7, 52.6, 33.7, 26.2; HRMS (ESI, m/z) calculated for C20H23ClN5O [M+H]+ 384.1586 found 384.1590.
(S)-4-((1-(4- Chlorobenzyl ) pyrrolidin -3- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (15i).
일반적 절차 D에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 22.1%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.72 (s, 1H), 9.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 7.02 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.64 (m, J = 11.7, 7.7, 3.9 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.76 (m, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H), 2.60 (m, J = 14.4, 9.3, 4.9 Hz, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d 4) δ 171.0, 150.0, 149.2, 143.5, 136.9, 133.0, 130.4, 128.6, 121.6, 105.7, 103.9, 102.3, 61.8, 59.5, 52.9, 52.8, 33.9, 26.4; HRMS (ESI, m/z) calculated for C20H23ClN5O [M+H]+ 384.1586 found 384.1590.
4-((3-( Benzylamino ) cyclobutyl )amino)-N-methyl-1H- pyrrolo[2,3- b]pyridine-5-carboxamide (16a).
일반적 절차 D에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 3.00%, 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) trans (85%), δ 8.18 (s, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 5H), 7.11 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.37 (m, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 2H); HRMS (ESI, m/z) calculated for C20H24N5O [M+H]+ 350.1975 found 350.1979.
4-((3-((3- Chlorobenzyl )amino) cyclobutyl )amino)-N-methyl-1H- pyrrolo[2,3- b]pyridine-5-carboxamide (16b).
일반적 절차 D에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 32.8%, 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.18 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 7.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.30 (tt, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.17 (tt, J = 8.7, 7.1 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 1.86 (tdd, J = 11.7, 5.8, 2.7 Hz, 2H). HRMS (ESI, m/z) calculated for C20H23ClN5O [M+H]+ 384.1586 found 384.1588.
4-((3-((4- Chlorobenzyl )amino) cyclobutyl )amino)-N-methyl-1H- pyrrolo[2,3- b]pyridine-5-carboxamide (16c).
일반적 절차 D에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 13.6% (trans:cis=2.5) 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.2 (s, 1H), 8.2 (s, 2H), 7.4 - 7.2 (m, 18H), 7.1 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.1 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.7 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 6.6 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.7 - 4.6 (m, 1H), 4.4 - 4.2 (m, 2H), 3.7 (s, 5H), 3.7 (s, 2H), 3.6 - 3.5 (m, 1H), 3.2 - 3.1 (m, 3H), 2.9 (s, 3H), 2.9 (s, 7H), 2.9 - 2.8 (m, 5H), 2.6 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.4 - 2.4 (m, 2H), 2.3 - 2.2 (m, 3H), 1.8 (qd, J = 8.7, 2.8 Hz, 5H). HRMS (ESI, m/z) calculated for C20H23ClN5O [M+H]+ 384.1586 found 384.1589.
4-((3-((3- Chlorobenzyl )amino) cyclobutyl )amino)-1H- pyrrolo[2,3- b]pyridine-5-carboxamide (16d).
일반적 절차 D에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 35.0%; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.3 (s, 1H), 7.4 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.3 - 7.3 (m, 3H), 7.1 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.7 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.4 - 4.3 (m, 1H), 3.8 (s, 2H), 3.5 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 2.9 - 2.8 (m, 2H), 1.9 (qd, J = 8.8, 2.9 Hz, 2H); HRMS (ESI, m/z) calculated for [C19H20ClN5O]+H+ 370.1439 found 370.1431.
4-((8-Benzyl-8- azabicyclo[3.2.1]octan -3- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (17a).
일반적 절차 D에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 36.9%; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (tt, J = 6.5, 1.0 Hz, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.42 (m, J = 11.4, 5.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 (t, J = 11.7 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 170.8, 150.0, 149.1, 143.4, 139.1, 128.8, 128.4, 127.1, 121.4, 105.2, 103.9, 102.5, 58.6, 55.4, 45.5, 38.4, 26.9, 26.4; HRMS (ESI, m/z) calculated for C23H28N5O [M+H]+ 390.2288 found 390.2293.
4-((8-(3- Chlorobenzyl )-8- azabicyclo[3.2.1]octan -3- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (17b).
일반적 절차 D에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 51.8%; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.49 (dt, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.39 (tt, J = 11.3, 5.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.75 (t, J = 12.0 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 171.7, 150.3, 149.7, 144.2, 141.7, 134.6, 130.0, 129.2, 127.6, 127.4, 122.0, 105.7, 104.3, 102.6, 59.1, 55.4, 45.7, 38.9, 27.1, 26.5; HRMS (ESI, m/z) calculated for C23H27ClN5O [M+H]+ 424.1899 found 424.1903.
4-((8-(4- Chlorobenzyl )-8- azabicyclo[3.2.1]octan -3- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (17c).
일반적 절차 D에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 38.7%; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 4H), 7.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.42 (m, J = 11.2, 5.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.17 - 2.11 (m, 2H), 1.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.76 (t, J = 12.1 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 171.6, 150.3, 149.6, 144.0, 137.5, 133.4, 130.7, 128.9, 122.1, 105.7, 104.3, 102.6, 59.1, 55.0, 45.7, 38.7, 27.0, 26.5; HRMS (ESI, m/z) calculated for C23H27ClN5O [M+H]+ 424.1899 found 424.1903.
일반적 절차 E
MeOH 상의 화합물 9-13 용액에 dioxane(2 mL)상의 4N HCl을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하여 아민 위에 Boc 그룹을 제거하였다. 생성물은 진공건조하고 추가적인 정제없이 사용되었다. 상기 Boc 탈보호화된 중간체 용액(0.25mmol) 및 적당한 DCM(5ml)상의 벤즈알데히드(0.5mmol)에, 트리에틸아민(2 eq) 및 sodium triacetoxyborohydride (2 eq)를 첨가하고, 24시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 결과 혼합물은 NaHCO3 포화 수용액으로 세척되고, 에틸아세테이트에 희석된 뒤, H2O, brine 세척되고, MgSO4으로 건조되었다. 상기 조혼합물은 silica gel flash chromatography (Dichloromethane: MeOH = 10:1 elution)에 의해 정제되어져서, 표제의 생성물을 수득하였다.
4-((8-(3- Methoxybenzyl )-8- azabicyclo[3.2.1]octan -3- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (17d).
일반적 절차 E 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 59.4%(endo:exo=1:1) ; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.6 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 9.4 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 9.0 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.3 - 7.2 (m, 2H), 7.1 - 6.9 (m, 6H), 6.8 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.6 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.5 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.0 (s, 2H), 4.3 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.3 (s, 2H), 3.2 (s, 2H), 3.0 (t, J = 5.0 Hz, 6H), 2.3 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 2H), 2.1 (s, 4H), 2.1 - 2.0 (m, 2H), 1.9 - 1.7 (m, 8H); HRMS (ESI, m/z) calculated for [C24H29N5O2]+H+ 420.2394 found 420.2395.
4-((8-(4- Methoxybenzyl )-8- azabicyclo[3.2.1]octan -3- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (17e).
일반적 절차 E 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 70.7% (endo:exo=1:1); 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.6 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 9.6 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 9.0 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.2 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.3 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.1 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.9 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 4H), 6.6 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.5 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.0 (s, 1H), 4.3 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.8 (s, 6H), 3.6 (s, 2H), 3.5 (s, 2H), 3.3 (s, 2H), 3.2 (s, 2H), 3.0 (dd, J = 6.5, 4.5 Hz, 6H), 2.3 (ddd, J = 14.2, 6.3, 3.6 Hz, 2H), 2.1 (d, J = 12.0 Hz, 6H), 2.0 (dd, J = 7.9, 3.6 Hz, 2H), 1.9 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.9 - 1.7 (m, 6H).
4-((8-(3- Cyanobenzyl )-8- azabicyclo[3.2.1]octan -3- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (17f).
일반적 절차 E 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 54.5%(endo:exo=1:1) ; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.7 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.1 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.2 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 8.2 - 8.0 (m, 2H), 7.8 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.7 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.5 (td, J = 7.9, 5.5 Hz, 2H), 7.1 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.6 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.5 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.1 (s, 2H), 4.4 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.3 (s, 2H), 3.2 (s, 2H), 3.1 - 2.9 (m, 6H), 2.4 - 2.3 (m, 2H), 2.2 - 2.1 (m, 6H), 2.1 - 2.0 (m, 2H), 1.9 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.9 - 1.8 (m, 4H); HRMS (ESI, m/z) calculated for [C24H26N6O]+H+ 415.2241 found 415.2245.
4-((8-(4- Cyanobenzyl )-8- azabicyclo[3.2.1]octan -3- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (17g).
일반적 절차 E 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 67.6%(endo:exo=1:1) ; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.7 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.1 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.6 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.5 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.0 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.0 - 7.0 (m, 1H), 6.6 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.5 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.2 (s, 2H), 4.3 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.2 (s, 2H), 3.2 (s, 2H), 3.0 (dd, J = 4.8, 3.3 Hz, 5H), 2.4 - 2.3 (m, 2H), 2.2 - 2.1 (m, 7H), 2.1 (dd, J = 7.9, 3.3 Hz, 2H), 1.9 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.8 (dd, J = 15.6, 9.4 Hz, 5H).
(S)-4-((1-(3- Chlorobenzyl ) piperidin -3- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (18a).
일반적 절차 E 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 43.3%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.29 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.00 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.66 (s, 2H); HRMS (ESI, m/z) calculated for C22H27N5O2 [M+H]+ 394.2238 found 394.2235.
(S)-4-((1-(3- Methoxybenzyl ) piperidin -3- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (18b).
일반적 절차 E 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 69.2%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.54 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 2.99 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.97 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.85 (dd, J = 6.3, 3.5 Hz, 1H), 1.64 (s, 2H); HRMS (ESI, m/z) calculated for C21H25ClN5O [M+H]+ 398.1742 found 398.1747.
4-((1- Benzylazepan -4- yl )amino)-N-methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridine -5-carboxamide (19a).
일반적 절차 E 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 76.3%; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 7.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 2.87 (s, 7H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 163.2, 141.3, 141.1, 135.6, 121.3, 121.0, 120.7, 120.1, 119.4, 118.6, 113.4, 97.2, 95.5, 93.8, 53.9, 46.9, 44.0, 41.9, 26.3, 25.3, 17.2, 14.6; HRMS (ESI, m/z) calculated for C22H28N5O [M+H]+ 378.2288 found 378.2292.
4-((1-(3- Chlorobenzyl ) azepan -4- yl )amino)-N-methyl-1H- pyrrolo[2,3- b]pyridine-5-carboxamide (19b).
일반적 절차 E 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 55.9%; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.44 (m, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.41 (m, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.84 - 2.67 (m, 4H), 2.17 (m, J = 12.6, 9.4, 8.0, 4.2 Hz, 2H), 1.92 - 1.69 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 171.1, 149.7, 149.2, 143.6, 141.4, 134.2, 129.6, 129.0, 127.3, 127.2, 121.3, 105.4, 103.7, 102.7, 62.5, 55.8, 52.7, 50.9, 35.3, 34.8, 26.4, 24.5. HRMS (ESI, m/z) calculated for C22H27ClN5O [M+H]+ 412.1899 found 412.1903.
4-((1-(4- Chlorobenzyl ) azepan -4- yl )amino)-N-methyl-1H- pyrrolo[2,3- b]pyridine-5-carboxamide (19c).
일반적 절차 E 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 58.4%; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.40 (m, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.85 - 2.69 (m, 4H), 2.24 - 2.13 (m, 3H), 1.95 - 1.70 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 171.3, 149.9, 149.2, 143.7, 137.4, 133.1, 130.7, 128.7, 121.6, 105.7, 103.9, 102.8, 62.3, 55.9, 52.9, 50.8, 35.1, 34.9, 26.5, 24.3. HRMS (ESI, m/z) calculated for C22H27ClN5O [M+H]+ 412.1899 found 412.1904.
4-((1-(4- Methoxybenzyl ) azepan -4- yl )amino)-N-methyl-1H- pyrrolo[2,3- b]pyridine-5-carboxamide (19d).
일반적 절차 E 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 73.5%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.89 (s, 1H), 9.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 6.46 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.00 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.88 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 170.6, 159.3, 149.6, 149.4, 148.5, 142.8, 131.0, 121.4, 113.9, 105.3, 103.5, 102.4, 61.5, 55.1, 55.0, 51.9, 34.4, 32.9, 26.4, 26.2, 22.6; HRMS (ESI, m/z) calculated for C23H30N5O2 [M+H]+ 408.23941 found 408.2390.
4-((1-(4- Cyanobenzyl ) azepan -4- yl )amino)-N-methyl-1H- pyrrolo[2,3- b]pyridine-5-carboxamide (19e).
일반적 절차 E 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 65.0%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.10 (s, 1H), 9.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.99 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.79 - 2.61 (m, 4H), 2.21 - 2.09 (m, 3H), 1.95 - 1.82 (m, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 170.7, 149.6, 148.6, 145.4, 143.0, 132.1, 129.3, 121.1, 118.9, 110.4, 105.3, 103.5, 102.5, 62.5, 55.7, 52.6, 51.0, 35.4, 34.3, 26.3, 24.5; HRMS (ESI, m/z) calculated for C23H27N6O [M+H]+ 403.2241 found 403.2246.
4-((trans-1-Benzyl-2- methylpiperidin -4- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (20a).
일반적 절차 E 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 49.3%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.97 (s, 1H), 9.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 4H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.50 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.02 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 1.94 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 171.8, 150.2, 149.7, 144.2, 137.2, 130.2, 128.9, 128.1, 122.1, 106.0, 104.1, 102.9, 58.7, 53.4, 46.7, 39.1, 31.1, 26.6, 17.8; HRMS (ESI, m/z) calculated for C22H28N5O [M+H]+ 378.2288 found 378.2295.
4-((trans-1-(3- Chlorobenzyl )-2- methylpiperidin -4- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (20b).
일반적 절차 E 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 45.4%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.94 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 172.2, 150.5, 150.0, 144.5, 141.3, 135.0, 130.4, 130.1, 128.3, 128.1, 122.4, 106.3, 104.4, 103.3, 58.7, 53.3, 47.3, 47.1, 39.9, 32.0, 26.9, 18.0; HRMS (ESI, m/z) calculated for C22H27ClN5O [M+H]+ 412.1899 found 412.1903.
4-((trans-1-(4- Chlorobenzyl )-2- methylpiperidin -4- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (20c).
일반적 절차 E 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 57.3%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.80 (s, 1H), 9.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 4H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 12.6, 3.9 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 171.5, 150.1, 149.4, 143.9, 136.8, 133.3, 131.2, 128.8, 121.9, 105.8, 103.9, 102.9, 57.9, 52.8, 46.8, 39.3, 31.4, 26.6, 17.6; HRMS (ESI, m/z) calculated for C22H27ClN5O [M+H]+ 412.1899 found 412.1903.
4-((trans-1-(3- Methoxybenzyl )-2- methylpiperidin -4- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (20d).
일반적 절차 E 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 55.6%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.98 (s, 1H), 9.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 6.53 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.99 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.35 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.95 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 171.6, 160.1, 150.1, 149.4, 143.9, 138.9, 129.7, 122.4, 121.9, 115.4, 113.5, 105.9, 104.0, 102.9, 58.6, 55.5, 53.3, 46.6, 39.0, 31.1, 26.6, 17.6; HRMS (ESI, m/z) calculated for C23H30N5O2 [M+H]+ 408.2394 found 408.2399.
4-((trans-1-(4- Methoxybenzyl )-2- methylpiperidin -4- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (20e).
일반적 절차 E 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 48.5%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.20 (s, 1H), 9.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 2H), 6.50 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.05 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 4H), 2.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.49 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 28.9, 10.6 Hz, 3H), 1.83 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 171.5, 159.9, 150.0, 149.4, 143.8, 131.8, 127.1, 122.2, 114.4, 105.9, 104.0, 102.7, 57.6, 55.5, 53.7, 49.9, 46.3, 38.5, 30.3, 26.6, 17.6; HRMS (ESI, m/z) calculated for C23H30N5O2 [M+H]+ 408.2394 found 408.2401.
4-((cis-1-(3- Chlorobenzyl )-2- methylpiperidin -4- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (20f).
일반적 절차 E 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율:65.1%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.50 (s, 1H), 9.10 - 9.04 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (tt, J = 5.3, 3.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.08 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.11 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.50 (dt, J = 12.7, 11.3 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 170.9, 149.8, 149.3, 143.6, 140.9, 134.2, 129.5, 129.1, 127.3, 127.2, 121.3, 105.2, 103.6, 102.6, 57.7, 57.7, 57.1, 56.0, 51.5, 51.0, 42.0, 33.2, 26.3, 20.9; HRMS (ESI, m/z) calculated for [C22H26ClN5O]+H+ 412.1899 found 412.1904.
4-((cis-1-(4- Chlorobenzyl )-2- methylpiperidin -4- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (20g).
일반적 절차 E 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 62.6%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.39 (s, 1H), 9.12 - 9.05 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 4H), 7.03 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.08 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 1H), 3.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.61 - 1.45 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 171.7, 150.1, 149.9, 144.3, 137.1, 133.3, 131.2, 128.8, 122.0, 105.8, 104.1, 102.8, 57.3, 56.5, 51.8, 51.4, 42.5, 33.7, 26.5, 21.1; HRMS (ESI, m/z) calculated for [C22H26ClN5O]+H+ 412.1903 found 412.1899.
4-((cis-1-(3- Methoxybenzyl )-2- methylpiperidin -4- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (20h).
일반적 절차 E 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 66.2%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.66 (s, 1H), 9.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 2H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 6.53 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.11 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.15 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.92 (dt, J = 11.9, 3.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 3H), 1.64 - 1.47 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 4H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 170.9, 158.7, 149.7, 149.3, 143.5, 130.7, 129.7, 121.2, 113.6, 105.2, 103.6, 102.6, 56.7, 55.7, 55.2, 51.0, 41.9, 33.1, 26.3, 20.8; HRMS (ESI, m/z) calculated for [C23H29N5O2]+H+ 408.2394 found 408.2403.
4-((cis-1-(4- Methoxybenzyl )-2- methylpiperidin -4- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxa (20i).
일반적 절차 E 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 90.5%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.66 (s, 1H), 9.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 2H), 6.52 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.06 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.15 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 12.9, 2.7 Hz, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 170.9, 159.6, 149.7, 149.3, 143.5, 139.9, 129.2, 121.7, 121.2, 114.9, 112.4, 105.2, 103.6, 102.6, 57.5, 55.9, 55.2, 51.4, 51.0, 42.0, 33.2, 26.3, 20.9; HRMS (ESI, m/z) calculated for [C23H29N5O2]+H+ 408.2394 found 408.2394.
4-((cis-1-(4- Cyanobenzyl )-2- methylpiperidin -4- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (20j).
일반적 절차 E 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 91.4%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.67 (s, 1H), 9.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.63 - 7.44 (m, 4H), 7.04 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.16 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.19 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.82 (dt, J = 12.4, 3.5 Hz, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 3H), 1.49 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 170.8, 149.8, 149.3, 145.5, 143.5, 132.1, 129.4, 121.3, 119.0, 110.5, 105.2, 103.6, 102.5, 57.3, 56.2, 51.9, 51.0, 42.1, 33.3, 26.4, 21.1; HRMS (ESI, m/z) calculated for [C23H26N6O]+H+ 403.2241 found 403.2247.
4-((trans-1-(3- Chlorobenzyl )-3- fluoropiperidin -4- yl )amino)-N-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (21a).
일반적 절차 E 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 24.6%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.7 (s, 1H), 9.5 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.3 - 7.2 (m, 3H), 7.0 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.5 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.0 (s, 1H), 4.4 - 4.3 (m, 1H), 3.7 - 3.6 (m, 2H), 2.8 - 2.6 (m, 4H), 2.2 - 2.1 (m, 2H), 1.9 (ddt, J = 23.9, 12.9, 5.9 Hz, 3H), 1.8 - 1.6 (m, 1H); HRMS (ESI, m/z) calculated for [C21H23ClFN5O]+H+ 416.1648 found 416.1648.
4-((cis-3- Fluoro -1-(3- methoxybenzyl ) piperidin -4- yl )amino)-N-methyl-1H- p yrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide (21b).
일반적 절차 E 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 39.6%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.90 (s, 1H), 9.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.46 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.87 (d, J = 48.7 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 24.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.62 - 3.60 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 3.00 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.52 - 2.28 (m, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 2H); HRMS (ESI, m/z) calculated for C22H27FN5O2 [M+H]+ 412.2143 found 412.2145.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure pat00033

    상기 식에서,
    R1은, 수소, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
    R2는, 수소, 할로겐, 시안, 또는 C1-C3 알콕시이고;
    a, 및 b는, 각각 독립적으로, 0 내지 2의 정수이고;
    c, 및 d는, 각각 독립적으로, 0 또는 1의 정수이고, c+d≤1이며;
    e는, 1 또는 2의 정수이고, e≤3-b이며;
    A는 화학결합 구조적으로 가능한 2차 또는 3차 아민이고, Et는 에틸이다.
    단, c 또는 d가 1인 경우, b=e=1이다.
  2. 청구항 1에 있어서, b=e=1, c=0, 및 d=1이고, R1은 수소이고, R2는 염소인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 청구항 1에 있어서, b=e=1, c=0, 및 d=0이고, R1은 메틸 또는 불소이고, R2는 염소 또는 메톡시인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 Ⅱ]
    Figure pat00034

    여기서, R2는, 수소, 할로겐, 시안, 또는 C1-C3 알콕시이다.
  5. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 Ⅲ]
    Figure pat00035

    여기서, R2는, 수소, 할로겐, 시안, 또는 C1-C3 알콕시이다.
  6. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 Ⅳ]
    Figure pat00036

    여기서, R2는, 수소, 할로겐, 시안, 또는 C1-C3 알콕시이다.
  7. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 Ⅴ]
    Figure pat00037

    여기서, R2는, 수소, 할로겐, 시안, 또는 C1-C3 알콕시이다.
  8. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 Ⅵ]
    Figure pat00038

    여기서, R2는, 수소, 할로겐, 시안, 또는 C1-C3 알콕시이다.
  9. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 Ⅶ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 Ⅶ]
    Figure pat00039

    여기서, R2는, 수소, 할로겐, 시안, 또는 C1-C3 알콕시이다.
  10. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 Ⅷ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 Ⅷ]
    Figure pat00040

    여기서, Ak는 C1-C3 알킬이고, R2는 수소, 할로겐, 시안, 또는 C1-C3 알콕시이다.
  11. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 Ⅸ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 Ⅸ]
    Figure pat00041

    여기서, X는 할로겐이고, R2는 수소, 할로겐, 시안, 또는 C1-C3 알콕시이다.
  12. 청구항 1 내지 11의 어느 한 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 자가면역 질병, 또는 암을 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 자가면역 질병이, 아토피 피부염, 건선, 피부 발진, 접촉성 피부염, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 연소성 관절염, I형 당뇨병, 루푸스, 염증성 장 질병, 크론병, 중증근무력증, 면역글로불린 신증, 심근염 또는 자가면역 갑상선 질환인 의약 조성물.
  14. 청구항 12에 있어서, 상기 암이, 췌장암, 전립선암, 폐암, 두경부암, 유방암, 결장암, 난소암, 위암, 간암, 캐슬만병, 다발성 골수종, 림프종, 흑색종, 신경모세포종, 교모세포종, 전신 비만세포증, 또는 백혈병인 의약 조성물.
KR1020190061923A 2019-05-27 2019-05-27 Jak 저해제 화합물, 및 이를 포함하는 의약 조성물 KR102286372B1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190061923A KR102286372B1 (ko) 2019-05-27 2019-05-27 Jak 저해제 화합물, 및 이를 포함하는 의약 조성물
US17/613,291 US20220220109A1 (en) 2019-05-27 2020-05-27 Jak inhibitor compound and pharmaceutical composition containing same
PCT/KR2020/006872 WO2020242204A1 (ko) 2019-05-27 2020-05-27 Jak 저해제 화합물, 및 이를 포함하는 의약 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190061923A KR102286372B1 (ko) 2019-05-27 2019-05-27 Jak 저해제 화합물, 및 이를 포함하는 의약 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200136191A true KR20200136191A (ko) 2020-12-07
KR102286372B1 KR102286372B1 (ko) 2021-08-05

Family

ID=73554140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190061923A KR102286372B1 (ko) 2019-05-27 2019-05-27 Jak 저해제 화합물, 및 이를 포함하는 의약 조성물

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20220220109A1 (ko)
KR (1) KR102286372B1 (ko)
WO (1) WO2020242204A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4210828A1 (en) * 2020-09-11 2023-07-19 Galderma Holding SA Novel jak inhibitor compounds, method for synthesizing same and use thereof
KR102551758B1 (ko) * 2020-11-30 2023-07-05 주식회사한국파마 신규한 jak 특이 저해제 화합물, 및 이의 제조방법
WO2022199599A1 (zh) * 2021-03-23 2022-09-29 凯复(苏州)生物医药有限公司 丙烯酰基取代的化合物、包含其的药物组合物及其用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070135461A1 (en) 2005-12-13 2007-06-14 Rodgers James D Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
KR20080081194A (ko) * 2005-12-28 2008-09-08 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 ３ 억제제
KR20090106604A (ko) * 2007-01-12 2009-10-09 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 축합 피리딘 화합물
US20130310340A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
US20140011795A1 (en) * 2011-03-17 2014-01-09 Stephen T. Wrobleski Pyrrolopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
US20160176850A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Axl inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070135461A1 (en) 2005-12-13 2007-06-14 Rodgers James D Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
KR20080081194A (ko) * 2005-12-28 2008-09-08 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 ３ 억제제
KR20090106604A (ko) * 2007-01-12 2009-10-09 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 축합 피리딘 화합물
US20140011795A1 (en) * 2011-03-17 2014-01-09 Stephen T. Wrobleski Pyrrolopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
US20130310340A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
US20160176850A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Axl inhibitors

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PURANDARE, A. V., et al. Characterization of BMS-911543, a functionally selective small-molecule inhibitor of JAK2. Leukemia, 2012, 26.2: 280.
SCHWARTZ, Daniella M., et al. Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases. Nature Reviews Rheumatology, 2016, 12.1: 25.
THOMA, Gebhard; DRUECKES, Peter; ZERWES, Hans-Guenter. Selective inhibitors of the Janus kinase Jak3―Are they effective?, Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2014, 24.19: 4617-4621.
VAINCHENKER, William, et al. JAK inhibitors for the treatment of myeloproliferative neoplasms and other disorders. F1000Research, 2018, 7.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020242204A1 (ko) 2020-12-03
US20220220109A1 (en) 2022-07-14
KR102286372B1 (ko) 2021-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102286372B1 (ko) Jak 저해제 화합물, 및 이를 포함하는 의약 조성물
KR101787858B1 (ko) 야누스-관련된 키나아제의 억제제로서의 피롤로 [2,3-d]피리미딘 유도체
JP7394820B2 (ja) Ｊａｋ１選択的阻害剤
WO2022105857A1 (en) Kras g12d inhibitors
US10150766B2 (en) P2X7 modulators
JP2008510006A (ja) 化合物
WO2010146488A1 (en) Bicyclic and tricyclic compounds as kat ii inhibitors
CN112654620B (zh) 用于治疗自身免疫性疾病的新型吡唑并吡啶化合物
BR112021005044A2 (pt) compostos antibacterianos
ES2870910T3 (es) Derivados de ((4-(2-oxoimidazolidin-1-il)pirimidin-2-il)amina como inhibidores de IDH mutante para tratar el cáncer
CN110655520A (zh) 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
KR102034538B1 (ko) Jak 저해제 화합물, 및 이의 제조방법
CA3152836A1 (en) Substituted urea dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
AU2017332232A1 (en) 6-membered cyclic amines or lactames substituted with urea and phenyl
EP3576743A1 (en) 5-(7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-4-YL)-5-AZASPIRO[2.5]OCTANE-8-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS NOVEL JAK KINASE INHIBITORS
EP3946606A1 (en) Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
WO2022081995A1 (en) Malt1 modulators and uses thereof
CA3222404A1 (en) Heterocyclic jak inhibitor
JP2024502601A (ja) Ｔｙｋ２阻害剤
KR102551758B1 (ko) 신규한 jak 특이 저해제 화합물, 및 이의 제조방법
JP7083203B2 (ja) ピラゾロピリミジン誘導体、その用途並びに医薬組成物
조지연 Design, synthesis and evaluation of substituted N-methyl-N-(pyrrolidin-3-yl)-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-amines as JAK1-selective inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis
NZ709835B2 (en) Tricyclic heterocyclic compounds and jak inhibitors
NZ620037A (en) Tricyclic heterocyclic compounds and jak inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right