CN109851614A - 一类杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
一类杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109851614A CN109851614A CN201910252934.7A CN201910252934A CN109851614A CN 109851614 A CN109851614 A CN 109851614A CN 201910252934 A CN201910252934 A CN 201910252934A CN 109851614 A CN109851614 A CN 109851614A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- compound
- added
- equivalent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 239000000081 peptide deformylase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- -1 nitrogenous heteroaromatics Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 15
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 104
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 6
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010026809 Peptide deformylase Proteins 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000017260 vegetative to reproductive phase transition of meristem Effects 0.000 claims description 3
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 2
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000002068 microbial inoculum Substances 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 29
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 28
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 26
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 12
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 5
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 abstract description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 36
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 28
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 24
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 17
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 12
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 9
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XJLATMLVMSFZBN-VYDXJSESSA-N actinonin Chemical compound CCCCC[C@H](CC(=O)NO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1CO XJLATMLVMSFZBN-VYDXJSESSA-N 0.000 description 8
- XJLATMLVMSFZBN-UHFFFAOYSA-N actinonine Natural products CCCCCC(CC(=O)NO)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N1CCCC1CO XJLATMLVMSFZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 5
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 5
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 5
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 4
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 4
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 4
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 4
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 4
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000022886 mitochondrial translation Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SQHSJJGGWYIFCD-UHFFFAOYSA-N (e)-1-diazonio-1-dimethoxyphosphorylprop-1-en-2-olate Chemical compound COP(=O)(OC)C(\[N+]#N)=C(\C)[O-] SQHSJJGGWYIFCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 1-butane boronic acid Chemical compound CCCCB(O)O QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical group NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020323 ClF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021580 Cobalt(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000247627 Elusimicrobia bacterium Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101150017629 PDF gene Proteins 0.000 description 1
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000941 anti-staphylcoccal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004500 asepsis Methods 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDDAQARKHUGOPH-UHFFFAOYSA-N benzene oxalonitrile Chemical compound C1=CC=CC=C1.N#CC#N IDDAQARKHUGOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N fluorescamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)OC1(C1=O)OC=C1C1=CC=CC=C1 ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005360 mashing Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N monofluoroacetic acid Natural products OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C(C)=O REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYSUMVXULFCZGW-UHFFFAOYSA-N n-amino-n-cyclopropylformamide Chemical compound O=CN(N)C1CC1 UYSUMVXULFCZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001596 poly (chlorostyrenes) Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一类杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法和应用。所述抑制剂的结构如式(Ⅰ)所示；其中A为五元含氮芳杂环，X、Y、Z各自独立地为C、O、S或N，所述R为单取代基、多取代基或与A成环。本发明所述肽脱甲酰基酶抑制剂结构新颖、活性较佳、毒性小，对于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均表现出明显的抑制作用，甚至对于具有多重耐药性的细菌，同样具有很好的抑制作用；同时，所述化合物对于结直肠癌、肺癌和骨肉瘤等肿瘤细胞也具有显著的抑制作用，能够抑制肿瘤细胞的增殖，可制备成为抗菌药物或者抗肿瘤药物进行应用。
Description
技术领域
本发明涉及抗菌和抗癌药物技术研究领域，更具体地，涉及一类杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
在人类抗争细菌的同时，由于抗生素的广泛使用，导致细菌耐药性的出现。细菌耐药性已成为全球性健康问题，但目前新药开发的速度仍不足以减轻细菌耐药性带来的严重健康威胁，面对“超级细菌”，人类已经无药可用。因此，人们必须深入地了解细菌耐药性，寻找新的药物靶标和治疗方法，开发出新的工具来对抗细菌。
自抗生素开发的“黄金时代”过去至今，只有少数具有全新作用机制的抗生素上市。尽管细菌耐药性一直是全球性的人类健康问题，但在经济因素和政策因素的影响下，制药企业对于新型抗菌药物的研究热情逐渐变淡，大部分抗菌药物仍然针对的是比较热门的耐药菌，对于难治型、新型耐药菌以及革兰氏阴性菌的药物少之又少。
肽脱甲酰基酶(Peptide deformylase,PDF)是一种新的抗菌药物靶标，它是细菌的蛋白质合成过程中所必需的酶，而真核细胞的蛋白质合成过程不需要它。肽脱甲酰基酶抑制剂可以选择性的抑制细菌的蛋白质合成，而不影响正常人体细胞的功能。研究表明，通过抑制肽脱甲酰基酶的活性可以抑制细菌的生长。鉴于抗生素耐药情况日益严峻，开发新的作用机制的抗生素迫在眉睫，而肽脱甲酰基酶抑制剂则是近年来研究比较热的新作用靶点抗生素之一，因此肽脱甲酰基酶抑制剂有望成为新一类的抗菌药物。
同时，PDF也存在于真核生物的线粒体中，在线粒体蛋白合成过程中同样发挥着重要作用。目前已有相关文献报道了PDF抑制剂对于肿瘤细胞具有一定的抑制活性，例如在2003 年Mona D.Lee最先发现细菌PDF抑制剂Actinonin对肿瘤细胞HL60(IC50为8.8μM)、Daudi 细胞(IC50为5.3μM)的肿瘤增殖抑制活性；其在2004年进一步发现，Actinonin对多达16种肿瘤细胞均具有良好的体外增殖抑制效应，且其对正常细胞的增殖抑制效应较弱(IC50五倍大于肿瘤细胞)，荷瘤裸鼠(CWR22，A549)干预实验发现，Actinonin同时具有非常有效的体内抗肿瘤活性。在2010年，Sindy Escobar-Alvarez等通过不同结构的HsPDF抑制剂进一步的研究发现，抑制HsPDF的功能将减少线粒体蛋白合成、损伤线粒体的呼吸功能和细胞ATP生成明显降低等最终导致肿瘤细胞的死亡。在2013年，Harsharan Randhawa等采用QPCR技术，首次发现PDF基因在多种肿瘤组织及肿瘤细胞系中均存在高表达的现象。2014年ASheth等通过免疫荧光及QPCR进一步证实HsPDF在多种肿瘤细胞中的过表达现象，并初步探讨了HsPDF与转录因子c-Myc的关系，研究发现c-Myc调控HsPDF的表达，过表达HsPDF 的肿瘤细胞也存在过表达c-Myc的现象，当c-Myc的表达量降低时，HsPDF的表达量也随之降低。另外HsPDF抑制剂Actinonin对c-Myc阳性的肿瘤细胞凋亡诱导效应更为明显。上述研究表明，HsPDF抑制剂Actinoninn能导致肿瘤细胞发生线粒体未折叠蛋白反应(mtUPR)，提示这可能是Actinoninn介导肿瘤细胞凋亡的另一主要机制。综上所述，HsPDF有望可能成为极具潜力的新型抗肿瘤靶标。但基于HsPDF进行抗肿瘤的研究起步较晚，除了Actinonin 外，尚无良好的HsPDF抑制剂被研究报道。
因此，研究肽脱甲酰基酶抑制剂可获得具有多种生物活性的化合物，如同时具有抑菌活性和抗肿瘤细胞的化合物，具有极大的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一类杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂。本发明所述肽脱甲酰基酶抑制剂结构新颖、活性较佳、毒性小，对于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均表现出明显的抑制作用，甚至对于具有多重耐药性的细菌，同样具有很好的抑制作用；同时，所述化合物对于结直肠癌、肺癌和骨肉瘤等肿瘤细胞也具有显著的抑制作用，能够抑制肿瘤细胞的增殖，可制备成为抗菌药物或者抗肿瘤药物进行应用。
本发明的另一目的在于提供所述杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂的应用。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
一类杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂，所述抑制剂的结构如式(Ⅰ)所示：
其中A为五元含氮芳杂环，X、Y、Z各自独立地为C、O、S或N，所述R为单取代基、多取代基或与A成环；
当R为单取代基时，选自氢、C1～4烷基、C3～4环烷基、C1～4卤代烷基、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷氧基、苯基、卤代苯基、C1～4烷基取代苯基、C3～4环烷基取代苯基、C1～4卤代烷基取代苯基、2-噻吩基、2-吡啶基、卤代2-吡啶基、2-吡嗪基、卤代2-吡啶基、N-哌啶基或N-C1～4烷基哌啶基；
当R与A成环时，所述A环还设有取代基R1，所述R1选自氢、卤素、C1～4烷基、C3～4环烷基、苯基、卤代苯基、苄基或卤代苄基；所述R选自苯基、卤代苯基或C1～4烷基取代苯基。
优选地，所述A选自如下任一取代基：
优选地，当R为单取代基时，选自氢、C1～2烷基、C3～4环烷基、C1～2卤代烷基、C1～2烷氧基、C1～2卤代烷氧基、苯基、卤代苯基、C1～2烷基取代苯基、C3～4环烷基取代苯基、C1～2卤代烷基取代苯基、2-噻吩基、2-吡啶基、卤代2-吡啶基、2-吡嗪基、卤代2-吡啶基、N-哌啶基或N-C1～4烷基哌啶基；
当R与A成环时，所述A环还设有取代基R1，所述R1选自氢、卤素、C1～2烷基、苯基或苄基；所述R选自苯基、卤代苯基或C1～2烷基取代苯基。
优选地，当A为时，所述R为氢；
当A为时，所述R为氢或R与A成环,所述A环还设有取代基R1，所述R1选自氢、甲基、乙基、苯基或苄基；所述R为苯基或卤代苯基；
当A为时，所述R为苯基、卤代苯基或C1～2烷基取代苯基；
当A为时，所述R为氢、C1～2烷基、C1～2卤代烷基、N-哌啶基或N-C1～4烷基哌啶基；
当A为时，所述R为氢、C1～2烷基、C1～2卤代烷基、C3～4环烷基或2-噻吩基；
当A为时，所述R为氢、C1～2烷基、C1～2卤代烷基、5-氟-2吡啶基、2-吡嗪基、苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-乙基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、2-
氟-4-三氟甲基苯基、2,4,5-三氟苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、4-环丙基苯基、4-丁基苯基；
当A为时，所述R为氢、C1～2烷基、C1～2卤代烷基、苯基或2,4,-二氟苯基。优选地，所述抑制剂的结构选自如下结构中的任一一种：
更优选地，所述抑制剂的结构选自如下结构中的任一一种：
本发明同时还保护所述杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1.以式(1)和式(2)所示化合物为原料，在缩合剂HATU和DIPEA存在条件下，反应制备得到式(3)所示化合物；
S2.式(3)所示化合物在二氯甲烷和三氟乙酸存在条件下反应，得到式(4)所示化合物；
S3.式(4)所示化合物在缩合剂HATU和DIPEA存在条件下，与盐酸羟胺反应，即可制备得到目标产物；
优选地，步骤S1中式(1)所述化合物、式(2)所示化合物、DIPEA、HATU的摩尔比为1:1.1～1.5:2.0～5.0:1.0～2.0；反应液中，式(1)所述化合物的浓度0.1～0.5g/mL；反应温度为0～40℃；反应时间为1～6小时。
优选地，步骤S2中式(3)所述化合物和TFA的摩尔比为1:3～15；反应液中，式(3)所述化合物的浓度0.1～0.5g/mL；反应温度为-5～40℃；反应时间3～15小时。
优选地，步骤S3中式(4)所述化合物、NH2OH·HCl、DIPEA、HATU的摩尔比为1:1.1～1.5:2.0～5.0:1.0～2.0；反应液中，式(4)所述化合物的浓度0.1～0.5g/mL，反应温度为0～ 40℃；反应时间1～6小时。
所述杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂在制备成为肽脱甲酰基酶抑制剂药物中的应用也在本发明的保护范围内。
优选地，所述杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂制备成为抑菌剂药物中的应用。
优选地，所述抑菌剂药物为抗大肠杆菌、抗金黄色葡萄球菌或抗多重耐药菌的药物。
优选地，所述杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂制备成为抗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述抗肿瘤药物为抗人结肠癌、人非小细胞肺癌、人骨肉瘤或人急性早幼粒白血病药物中的一种或多种。
本项目合成的一系列肽脱甲酰基酶抑制剂具有较好的抗肿瘤活性，可以为后续PDF抑制剂研究提供思路，也有助于之后对HsPDF抗肿瘤机制的研究。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所述肽脱甲酰基酶抑制剂结构新颖、活性较佳、毒性小，对于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均表现出明显的抑制作用，甚至对于具有多重耐药性的细菌，同样具有很好的抑制作用；同时，所述化合物对于结直肠癌、肺癌和骨肉瘤等肿瘤细胞也具有显著的抑制作用，能够抑制肿瘤细胞的增殖，可制备成为抗菌药物或者抗肿瘤药物进行应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1化合物1至3的制备
具体制备路线如下：
1、中间体A的制备方法：
步骤1：在密封管中加入羧酸(1当量)、邻氨基苯硫醇(1.3当量)、N,N-二异丙基乙胺(2当量)和丙基膦酸酐(1当量)。将密封管放入微波反应器，100℃下反应10分钟。反应完，加入水稀释反应液，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，加入乙酸乙酯，分离上层有机相，水相反萃一次。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析纯化得到纯的产物。
步骤2：将步骤1所得产物溶于二氯甲烷，滴加三氟醋酸(10个当量)。在室温搅拌反应2小时后，旋干得粗品。
2、中间体B，C的制备方法：
步骤1：在密封管中加入羧酸(1当量)、邻苯二胺(1.1当量)、N,N-二异丙基乙胺(2当量)和丙基膦酸酐(1当量)。将密封管放入微波反应器，160℃下反应30分钟。反应完，加入水稀释反应液，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，加入乙酸乙酯，分离上层有机相，水相反萃一次。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析纯化得到纯的产物。
步骤2：将步骤1所得产物(1当量)溶于DMF，氮气保护，冰水浴下加入氢化钠固体(5当量)，保持0℃反应半小时，随后缓慢加入亲核试剂(1.2-3当量)。待原料反应完全，加入水/甲醇淬灭。加入乙酸乙酯将反应液稀释，用水洗两次，有机相用饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥后，浓缩并柱层析纯化。
步骤3：将步骤2所得产物溶于二氯甲烷，滴加三氟醋酸(10个当量)。在室温搅拌反应2小时后，旋干得粗品。
化合物1的制备，路线如下所示：
步骤S1：以中间体A原料，加入首先将酸溶解在DMF中，冰浴下依次加入5倍当量的DIPEA，缩合剂HATU(1.02个当量)，搅拌15分钟后加入所合成的胺(1.0个当量)，反应完毕，反应液用乙酸乙酯稀释后，加10％的柠檬酸水溶液洗涤2次，水相用乙酸乙酯萃取 2次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得粗品，直接用于下一步；
步骤S2：将步骤S1得到的粗品溶于二氯甲烷，滴加三氟醋酸(10个当量)。在室温搅拌反应2小时后，加饱和碳酸钠水溶液中和，分得有机相。水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、旋干得粗品；
步骤S3：取上一步所得酸溶于DMF中，冰浴下依次加入5倍当量的DIPEA，缩合剂HATU (1.05个当量)，搅拌15分钟后加入盐酸羟胺(4个当量)，反应完毕，制备得目标化合物1。
化合物1的谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.24(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H), 7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),7.28(t,J＝7.0Hz,1H),5.57(d,J＝5.1Hz,1H), 3.99(d,J＝9.7Hz,1H),3.49(d,J＝9.3Hz,1H),3.07(d,J＝5.4Hz,1H),2.49(dd,J＝11.8,9.1 Hz,1H),2.43–2.34(m,1H),2.14(dd,J＝13.9,2.9Hz,1H),1.92(d,J＝13.0Hz,1H),1.72-1.63 (m,4H),1.58–1.46(m,4H),1.41(d,J＝6.4Hz,1H),1.30–1.22(m,1H),1.07(s,1H),0.97– 0.90(m,1H),0.71(s,1H),0.63(s,1H),0.55(s,2H).
HRMS(ESI):calculated for C23H29N3O3S[M+H]+＝428.2002；found 428.2003.
化合物2和3的制备方法同化合物1的制备过程，不同之处在于将步骤S1中的中间体A 替换成为中间体B或者C，即可得到化合物2和3。
化合物2的路线：
化合物2的谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.37–7.16(m, 6H),7.04(d,J＝5.8Hz,2H),5.63(d,J＝16.8Hz,1H),5.46(d,J＝16.8Hz,1H),5.29(t,J＝7.5 Hz,1H),4.04(d,J＝9.2Hz,1H),3.66(d,J＝9.4Hz,1H),3.03(s,1H),2.37-2.13(m,2H),1.74(s, 1H),1.69–1.48(m,7H),1.41(d,J＝6.9Hz,1H),1.25(d,J＝10.2Hz,3H),1.01(s,1H),0.88(s, 1H),0.71(s,1H),0.55(d,J＝8.8Hz,1H),0.39(s,1H).
HRMS(ESI):calculated for C30H36N4O3[M+H]+＝501.2860；found 501.2867.
化合物3的路线：
化合物3的谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.11(s,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H), 7.24–7.12(m,4H),5.35(t,J＝7.9Hz,1H),3.94(d,J＝9.8Hz,1H),3.79(d,J＝9.8Hz,1H),3.71 (s,3H),3.05(d,J＝5.7Hz,1H),2.39–2.21(m,2H),2.12–2.04(m,1H),1.96(dd,J＝12.5,7.9 Hz,1H),1.66(s,1H),1.57–1.41(m,7H),1.15(d,J＝7.3Hz,1H),0.98(dd,J＝11.5,7.6Hz,1H), 0.82(dd,J＝11.2,5.2Hz,2H),0.75–0.69(m,1H),0.60(dd,J＝12.1,6.9Hz,1H),0.55(d,J＝4.5 Hz,1H).
HRMS(ESI):calculated for C24H32N4O3[M+H]+＝425.2547；found 425.2552.
实施例2化合物4至7的制备
制备路线如下所示：
1、中间体D的制备方法：
步骤1：称取羧酸(8.3g,30mmol)置于反应瓶，溶于四氢呋喃，冰水浴下搅拌。加入HOBt(1.5当量)和DIPEA(3当量)，0℃下反应15分钟后加入EDCI(1.5当量)，半小时后加入氨水(1.1当量)。待原料反应完后，旋干反应液。加入水和乙酸乙酯，萃取。水相再反萃一次，合并有机相。有机相一次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗1次，再用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后的得到油状产物。
步骤2：称取上步反应产物(590mg,2.1mmol)置于反应瓶，溶于6mL四氢呋喃，分批加入劳森试剂(1.2当量)，室温下搅拌，过夜。待原料基本反应完，向体系内加入乙酸乙酯稀释反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，至不产生气泡。分出有机相，再用饱和碳酸氢钠溶液洗2次、饱和氯化钠溶液洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得到白色固体粗产物，经柱层析纯化得到产物。
步骤3：将上步反应产物(1当量)溶于无水四氢呋喃，加入2-溴-1,1-二乙氨基乙烷(1 当量)，67℃下加热回流，反应过夜。待原料反应完，停止加热。旋干反应液，用乙酸乙酯溶解。再用饱和碳酸氢钠溶液洗2次，饱和食盐水洗1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干后得到油状粗产物，经柱层析得到纯产物。
步骤4：称取上步反应产物(1当量)置于反应瓶，加入HBr/HCOOH(10当量)溶液，室温下搅拌。待原料反应完，旋干反应液，得到油状粗产物。
2、中间体E的制备方法：
步骤1：冰水浴下将醛溶于氨甲醇溶液中，搅拌15分钟。随后缓慢滴加40％乙二醛水溶液(5当量)，自然升至室温并搅拌过夜。待原料基本反应完，旋干反应液，加入乙酸乙酯，过滤除去不溶杂质。有机相用饱和食盐水洗一次，干燥并旋干得到油状粗产品。经柱层析得到产物。
步骤2：将上步反应产物溶于二氯甲烷，加入Dess-Martin氧化剂(5当量),室温下搅拌。反应3小时后，原料基本反应完。过滤反应液，滤液旋干后溶于二氯甲烷，并用饱和碳酸钠溶液洗3次、饱和食盐水洗一次，干燥并旋干，得到粗产物
步骤3：将步骤2所得产物溶于二氯甲烷，滴加三氟醋酸(10个当量)。在室温搅拌反应2小时后，旋干得粗品。
步骤4：称取上步反应产物(1当量)置于反应瓶，加入TFA/DCM(10当量)溶液，室温下搅拌。待原料反应完，旋干反应液，得到粗产物。
3、中间体F的制备方法：
步骤1：称取酰胺(1当量)于反应瓶，溶于DMF-DMA，110℃下加热回流8小时。原料反应完，停止加热，旋干反应液，直接用于下一步。
步骤2：将上步反应产物溶于乙醇，加入乙酸，冰水浴下搅拌。缓慢滴加水合肼(10当量)。半小时后，将反应置于60℃下反应4小时后停止加热。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯，萃取分离有机相，有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤旋干后经柱层析纯化得到产物。
步骤3：称取上步反应产物置于反应瓶，加入3mL HBr/HCOOH溶液，室温下搅拌。待原料反应完，旋干反应液，得到粗产物。
4、中间体G的制备方法：
步骤1：将酰胺(1当量)置于反应瓶，溶于DMF，冰水浴下搅拌15分钟后分批加入三聚氯氰(0.65当量)。待原料反应完，加入水淬灭反应，再加入30ml乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗一次，再用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后经柱层析得产物。
步骤2：称取上步反应产物(1当量)于反应瓶，加入叠氮化钠(2当量)和溴化锌(0.5当量)，溶于异丙醇，再加入1/4体积水。加热至80℃，反应3小时后停止加热。加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化得到产物。
步骤3：将上步反应产物置于反应瓶，加入无水甲醇，10％钯碳(20％)，换气，通入氢气。室温下搅拌3小时。待原料反应完，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。
然后，参照实施例1中化合物1的制备过程，不同之处在于将中间体A替换成为中间体 D、E、F或G，即可制备得到化合物4至7。
化合物4的路线：
化合物4的谱图数据：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.69(d,J＝3.2Hz,1H),7.46(d,J＝3.1 Hz,1H),5.54(d,J＝7.9Hz,1H),4.06(d,J＝9.7Hz,1H),3.52(d,J＝9.7Hz,1H),3.21–3.05(m, 1H),2.57(dd,J＝12.5,8.3Hz,1H),2.41(dd,J＝14.7,9.1Hz,1H),2.29–2.16(m,1H),1.93– 1.71(m,5H),1.68–1.50(m,4H),1.43–1.31(m,1H),1.19-1.07(m,2H),0.73(dd,J＝11.6,6.5 Hz,1H),0.61(d,J＝5.5Hz,2H),0.44–0.33(m,1H).
HRMS(ESI):calculated for C19H27N3O3S[M+H]+＝378.1846；found 378.1848.
化合物5的路线：
化合物5的谱图数据：1H NMR(500MHz,D2O)δ8.14(s,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,2H),5.13 (t,J＝6.5Hz,1H),3.50(d,J＝2.1Hz,2H),2.75(d,J＝6.4Hz,1H),2.21–2.11(m,1H),2.10– 2.02(m,2H),1.84–1.73(m,1H),1.44(s,1H),1.37(s,1H),1.29(s,4H),1.24–1.16(m,2H),1.12 (d,J＝6.3Hz,1H),0.79-0.71(m,2H),0.56–0.32(m,4H).
HRMS(ESI):calculated for C19H28N4O3[M+H]+＝361.2234；found 361.2226.
化合物6的路线：
化合物6的谱图数据：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.29-8.19(m,1H),5.43–5.30(m,1H), 3.92(d,J＝9.6Hz,1H),3.69(dd,J＝21.0,10.6Hz,1H),3.11–2.82(m,1H),2.63(dd,J＝16.9, 10.2Hz,1H),2.45(dd,J＝16.9,4.1Hz,1H),2.36–2.21(m,1H),2.08–1.93(m,2H),1.85–1.69 (m,3H),1.70–1.47(m,6H),1.36(dd,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.27–1.00(m,3H),0.74–0.47(m, 4H).
HRMS(ESI):calculated for C18H27N5O3[M+H]+＝362.2187；found 362.2183.
化合物7的路线：
化合物7的谱图数据：1H NMR(400MHz,MeOD)δ5.54–5.45(m,1H),3.93(d,J＝9.6Hz, 1H),3.66(d,J＝9.6Hz,1H),3.11–2.98(m,1H),2.49–2.31(m,2H),2.26–2.17(m,1H),2.08– 1.95(m,2H),1.87–1.74(m,2H),1.71–1.49(m,8H),1.39–1.27(m,4H),1.21–0.96(m,3H), 0.83–0.53(m,5H).
HRMS(ESI):calculated for C17H26N6O3[M+H]+＝363.2139；found 363.2144.
实施例3化合物8的制备
化合物8的制备路线如下所示：
中间体H的制备：
步骤1：将醛(1当量)溶于15ml甲醇，冰水浴下搅拌。加入碳酸氢钠固体(1.2当量)和盐酸羟胺(1.2当量)，自然升至室温，搅拌过夜。反应完全后，旋干甲醇，加入乙酸乙酯，有机相用饱和食盐水洗一次，再用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得到产物。
步骤2：将上步反应产物(1当量)置于反应瓶，溶于10mL DMF，冰水浴下搅拌，先加入N-氯代丁二酰亚胺(0.2当量)，反应半小时后撤去冰水浴，加入剩余的NCS(0.8当量)，室温下反应10小时。加入水和乙酸乙酯，萃取，有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，经柱层析得到粗产物。
步骤3：称取上步反应产物(1当量)于反应瓶，将其溶于二氯甲烷，缓慢加入苯乙炔(1.5 当量)，搅拌十分钟后，缓慢滴加三乙胺(1.5当量)，室温下搅拌过夜。待原料反应完，旋干反应液，经柱层析得到产物。
步骤4：将上步反应产物(1当量)溶于二氯甲烷。加入三氟乙酸(10当量)，室温下搅拌3小时。待原料反应完后，旋干，得到油状粗产物。
然后，参照实施例1中化合物1的制备过程，不同之处在于将中间体A替换成为中间体 H，即可制备得到化合物8。
化合物8的路线：
化合物8的谱图数据：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.77(d,J＝6.6Hz,2H),7.54–7.42(m, 3H),6.65(s,1H),5.36(dd,J＝8.1,3.2Hz,1H),3.99(d,J＝9.8Hz,1H),3.60(d,J＝9.8Hz,1H), 3.12–3.03(m,1H),2.51–2.37(m,2H),2.21(dd,J＝14.7,5.4Hz,1H),1.92(dd,J＝12.8,3.0Hz, 1H),1.94-1.90(m,2H),1.76–1.68(m,2H),1.66–1.54(m,3H),1.51–1.41(m,1H),1.41–1.30 (m,1H),1.21–1.02(m,2H),0.77–0.48(m,4H).
HRMS(ESI):calculated for C25H31N3O4[M+H]+＝438.2387；found 438.2390.
实施例4化合物9至11的制备
化合物9至11的制备路线如下所示：
然后，参照实施例1中化合物1的制备过程，不同之处在于将中间体A替换成为中间体 D、E、F或G，即可制备得到化合物4至7。
1、中间体I制备方法：
步骤1：将羧酸(1当量)和碳酸钾(2当量)放在烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺DMF(35mL)使之溶解，冰浴下缓慢滴加碘甲烷(2.5当量)，0℃下搅拌60分钟。反应体系于室温下搅拌12小时。待反应结束，反应液用亚硫酸钠溶液淬灭，室温搅拌30分钟。反应液用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗涤三次除去残留DMF。最后有机相经干燥、浓缩后得粗品。
步骤2：将粗品溶于水合肼(1.5当量)，100℃加热。待反应结束，反应液用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗两次。最后有机相经干燥、浓缩后得到油状粗品。
步骤3：将步骤2所得产物(1当量)溶于四氢呋喃，加入三乙胺(5当量)，缓慢滴入三氟乙酸酐(3当量)，80℃加热回流并过夜。待原料反应完，旋干反应液，加入乙酸乙酯溶解，分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗一次，有机相用饱和无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经柱层析纯化，得到纯的产物。
步骤4：将步骤3所得产物溶于二氯甲烷，滴加三氟醋酸(10个当量)。在室温搅拌反应2小时后，旋干得粗品。
2、中间体J制备方法：
步骤1：将Boc保护的羧酸(1当量)置于反应瓶，用二氯甲烷(50mL)溶解，加入三氟乙酸(10当量)，室温搅拌3小时。待反应结束后，旋干反应液。加入水，碳酸氢钠固体 (5当量)，冰水浴搅拌。缓慢滴加氯甲酸苄酯(1.1当量)，0℃搅拌30分钟后，室温搅拌过夜。待反应结束后，用10％柠檬酸溶液调节溶液PH至酸性，分次加入二氯甲烷，萃取三次。合并有机相，经干燥、浓缩后得到产物。
步骤2：将Cbz-酸(1当量)置于反应瓶，加入DMF，冰水浴下搅拌。依次加入DIPEA (3当量)、缩合剂HATU(1.2当量)，0℃下反应15分钟后加入环丙基甲酰肼(1.2当量)，室温搅拌过夜。待反应结束后，加入水淬灭反应，加入乙酸乙酯稀释反应液，萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，经干燥、浓缩后得到粗产物。
步骤3：将上步反应产物置于反应瓶，加入乙腈，三氯氧磷(2当量)，70℃下搅拌6小时。待原料反应完，加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟。加入乙酸乙酯，萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一次，经干燥、浓缩后得到油状粗产物。粗品通过柱层析分离纯化得到产物。
步骤4：将上步反应产物(1当量)置于反应瓶，加入无水甲醇，10％钯碳(20％)，换气，通入氢气。室温下搅拌3小时。待原料反应完，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物。
3、中间体K制备方法：
步骤1：将醛(1当量)置于反应瓶，加入三氯甲烷使之溶解，加入2-噻吩甲醛(1当量)，两滴甲酸。换气，通入氮气，于70℃加热回流并过夜。待原料反应完后，冷却至室温，旋干反应液。加入乙酸乙酯、石油醚，析出白色固体。过滤并用油泵抽干残留溶剂后得到产物。
步骤2：将上步反应产物(1当量)置于反应瓶，加入二氯甲烷，加入二乙酸碘苯(2当量)，室温下搅拌过夜。待原料反应完后，旋干反应液。经柱层析纯化产物。
步骤3：将步骤2所得产物溶于二氯甲烷，滴加三氟醋酸(10个当量)。在室温搅拌反应2小时后，旋干得粗品。
然后，参照实施例1中化合物1的制备过程，不同之处在于将中间体A替换成为中间体 I、J或K，即可制备得到化合物9至11。
化合物9的路线：
化合物9的谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.52(s,1H),3.94(d,J＝9.4Hz,1H),3.57(d,J＝9.3Hz,1H),3.07(s,1H),2.49–2.44(m,1H),2.30(d,J＝12.4Hz,1H),1.98(dd,J＝ 12.7,3.3Hz,1H),1.75(s,3H),1.59-1.54(m,5H),1.39–1.26(m,2H),1.13-1.02(m,2H),0.81 –0.53(m,4H).
HRMS(ESI):calculated for C19H25F3N4O4[M+H]+＝431.1901；found 431.1901.
化合物10的路线：
化合物10的谱图数据：1H NMR(400MHz,MeOD)δ5.35–5.27(m,1H),3.93(d,J＝9.7Hz,1H),3.57(d,J＝9.7Hz,1H),3.35–3.24(m,1H),3.06(ddd,J＝14.5,9.2,5.7Hz,1H),2.45- 2.35(m,2H),2.24–2.14(m,2H),1.95–1.87(m,1H),1.79(s,3H),1.60(ddd,J＝17.8,15.0,10.7 Hz,5H),1.39–1.30(m,1H),1.17(dt,J＝11.4,5.7Hz,3H),1.06–1.00(m,2H),0.80–0.55(m, 4H).
HRMS(ESI):calculated for C21H30N4O4[M+H]+＝403.2340；found 403.2340.
化合物11的路线：
化合物11的谱图数据：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79-7.76(m,2H),7.27-7.23(m,1H), 5.45-5.42(m,1H),3.97(d,J＝9.6Hz,1H),3.66(d,J＝9.6Hz,1H),3.31(s,1H),3.19–3.04(m, 1H),2.50(dd,J＝12.7,8.4Hz,1H),2.39(dd,J＝14.6,9.6Hz,1H),2.21(dd,J＝14.7,5.1Hz,1H), 2.03(dd,J＝12.7,3.7Hz,1H),1.81(s,2H),1.69-1.66(m,2H),1.57-1.52(m,3H),1.37–1.30 (m,1H),1.16(s,1H),1.08–0.98(m,1H),0.83–0.64(m,4H).
HRMS(ESI):calculated for C22H28N4O4S[M+H]+＝445.1904；found 445.1904.
实施例5化合物12至24的制备
化合物12至24的制备路线如下所示：
1、中间体L的制备方法：
步骤1:将含取代基的苯氰(1当量)溶于乙醇中,然后加入羟胺盐酸盐(1.5当量),DIPEA (1.6当量)。混合物加热回流4小时。冷却至室温，旋干反应液，石油醚打浆，过滤得到粗产物。
步骤2:将上步反应产物(1当量)和羧酸(1.2当量)溶于DMF，然后加入1-羟基苯并三唑(1.2当量)、DIPEA(2.5当量)，冰水浴下搅拌。0℃下反应15分钟后，加入EDCI(1.2 当量)，室温下反应过夜。待原料反应完，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯稀释，萃取。收集的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，干燥浓缩后得产物粗产物。
步骤3：将步骤2得到的固体溶于DMF，加入三乙胺(1当量)，加热至100℃，反应 12小时。TLC监测，待原料反应完后，冷却至室温。加入水，乙酸乙酯，萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩后再经柱层析纯化得到产物。
步骤4：将上步反应产物(1当量)溶于二氯甲烷。加入三氟乙酸(10当量)，室温下搅拌3小时。待原料反应完后，旋干，得到粗产物。
2、中间体M的制备方法：
步骤1：称取氰基化合物(1当量)和盐酸羟胺(1.5当量)置于反应瓶，加入乙醇和DIPEA (1.6当量),80℃加热反应。5小时后，停止加热，待反应瓶冷却至室温后，旋干乙醇，重新溶于20mL二氯甲烷，并用饱和食盐水洗一次，干燥过滤浓缩后得到固体产物。
步骤2：
1)称取上步反应产物(1当量)、2,4-三氟苯甲酸(1.2当量)和HOBt(1.2当量)于反应瓶，加入DMF，冰水浴下搅拌。随后加入DIPEA(4当量)，0℃下反应15分钟后加入 EDCI(1.2当量)。自然升至室温，待原料反应完后，加水淬灭，再加入30ml乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水各洗一次，再用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得到粗产物。
2)将油状粗产物溶于DMF，加入三乙胺(1当量)，100℃加热搅拌。4小时后，原料基本反应完，冷却至室温后，加入水、乙酸乙酯，萃取。水相反萃一次，合并有机相，再用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后，过滤旋干，经柱层析得到产物。
步骤5：称取上步反应产物(1当量)置于反应瓶，加入HBr/HCOOH溶液，室温下搅拌。待原料反应完，旋干反应液，得到目标产物。
然后，参照实施例1中化合物1的制备过程，不同之处在于将中间体A替换成为中间体 L或M，即可制备得到化合物12至24。
化合物12的路线：
化合物12的谱图数据：1H NMR(400MHz,MeOD)δ5.34(dd,J＝8.2,4.4Hz,1H),3.93(d, J＝9.7Hz,1H),3.63(d,J＝9.7Hz,1H),3.08(tt,J＝9.1,5.6Hz,1H),2.48–2.31(m,5H),2.21 (dd,J＝14.7,5.5Hz,1H),1.91(dd,J＝12.8,4.4Hz,1H),1.88–1.72(m,3H),1.71–1.50(m,5H), 1.33(ddd,J＝16.0,10.8,6.5Hz,1H),1.21–1.02(m,2H),0.82–0.75(m,1H),0.67(dq,J＝9.7, 5.6Hz,2H),0.57–0.50(m,1H).
HRMS(ESI):calculated for C19H28N4O4[M+H]+＝377.2183；found 377.2188.
化合物13的路线：
化合物13的谱图数据：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.61(s,1H),8.18(dd,J＝8.7,4.4Hz, 1H),7.81(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.48(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),3.98(d,J＝9.7Hz,1H),3.71(d, J＝9.7Hz,1H),3.19–3.06(m,1H),2.51(dd,J＝12.8,8.3Hz,1H),2.39(dd,J＝14.7,9.2Hz, 1H),2.22(dd,J＝14.7,5.4Hz,1H),2.05(dd,J＝12.9,4.4Hz,1H),1.98–1.81(m,2H),1.79– 1.45(m,6H),1.42–1.24(m,1H),1.23–1.02(m,2H),0.87–0.51(m,4H).
HRMS(ESI):calculated for C23H28FN5O4[M+H]+＝458.2198；found 458.2204.
化合物14的路线：
化合物14的谱图数据：1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.26(s,1H),8.78(d,J＝5.9Hz,2H), 5.50(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),3.99(d,J＝9.7Hz,1H),3.73(d,J＝9.6Hz,1H),3.13(ddd,J＝14.5, 9.2,5.0Hz,1H),2.53(dd,J＝12.8,8.3Hz,1H),2.40(dd,J＝14.7,9.2Hz,1H),2.22(dd,J＝14.7, 5.3Hz,1H),2.07(dd,J＝12.9,4.4Hz,1H),1.98-1.85(m,2H),1.80–1.69(m,2H),1.67–1.51 (m,4H),1.35(ddd,J＝13.5,8.5,5.4Hz,1H),1.24–1.14(m,1H),1.08(dt,J＝12.2,8.1Hz,1H), 0.82(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),0.77–0.66(m,2H),0.59(dd,J＝9.7,4.2Hz,1H).
HRMS(ESI):calculated for C22H28N6O4[M+Na]+＝463.2064；found 463.2057.
化合物15的路线：
化合物15的谱图数据：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.02(d,J＝7.0Hz,2H),7.56–7.46(m,3H),5.45(dd,J＝8.0,4.2Hz,1H),3.98(d,J＝9.7Hz,1H),3.70(d,J＝9.7Hz,1H),3.19–3.07(m,1H),2.50(dd,J＝12.7,8.3Hz,1H),2.39(dd,J＝14.7,9.2Hz,1H),2.21(dd,J＝14.7,5.4 Hz,1H),2.03–1.98(m,2H),1.94–1.86(m,1H),1.79–1.70(m,2H),1.64(dd,J＝16.9,10.5Hz, 3H),1.53(dd,J＝9.3,4.8Hz,1H),1.37-1.28(m,1H),1.22-1.15(m,1H),1.09-1.04(m,1H), 0.83–0.78(m,1H),0.74–0.65(m,2H),0.58-0.55(m,1H).
HRMS(ESI):calculated for C24H30N4O4[M+H]+＝439.2340；found 439.2349.
化合物16的路线：
化合物16的谱图数据：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.90(d,J＝7.9Hz,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),5.43(dd,J＝8.0,4.2Hz,1H),3.98(d,J＝9.7Hz,1H),3.70(d,J＝9.6Hz,1H),3.18– 3.06(m,1H),2.52–2.35(m,5H),2.21(dd,J＝14.7,5.4Hz,1H),2.03–1.86(m,3H),1.80–1.70 (m,2H),1.67–1.59(m,3H),1.56–1.50(m,1H),1.38–1.28(m,1H),1.19(dt,J＝16.3,8.0Hz, 1H),1.06(dd,J＝12.1,8.0Hz,1H),0.80(dd,J＝9.4,4.0Hz,1H),0.74–0.64(m,2H),0.56(dd,J ＝9.6,3.9Hz,1H).
HRMS(ESI):calculated for C25H32N4O4[M+H]+＝453.2496；found 453.2496.
化合物17的路线：
化合物17的谱图数据：1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.67(d,J＝8.5Hz,2H),5.44(dd,J＝8.2,4.4Hz,1H),3.98(d,J＝9.7Hz,1H),3.69(d,J＝9.7Hz,1H),3.17– 3.08(m,1H),2.50(dd,J＝12.9,8.3Hz,1H),2.39(dd,J＝14.7,9.2Hz,1H),2.21(dd,J＝14.7,5.5 Hz,1H),2.00(dd,J＝12.9,4.4Hz,1H),1.90(tdd,J＝11.8,7.6,5.1Hz,2H),1.77–1.69(m,2H), 1.69–1.58(m,3H),1.52(ddd,J＝10.7,7.7,3.7Hz,1H),1.34(ddd,J＝13.8,9.0,5.1Hz,1H), 1.25–1.15(m,1H),1.06(dq,J＝12.4,8.1Hz,1H),0.81(ddd,J＝10.1,5.9,3.8Hz,1H),0.75– 0.65(m,2H),0.60–0.53(m,1H).
HRMS(ESI):calculated for C24H29BrN4O4[M+H]+＝517.1445；found 517.1445.
化合物18的路线：
化合物18的谱图数据：1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),5.44(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),3.98(d,J＝9.7Hz,1H),3.70(d,J＝9.7Hz,1H),3.16– 3.09(m,1H),2.70(q,J＝7.6Hz,2H),2.50(dd,J＝12.8,8.3Hz,1H),2.39(dd,J＝14.7,9.2Hz, 1H),2.21(dd,J＝14.7,5.5Hz,1H),2.02–1.86(m,3H),1.79–1.71(m,2H),1.64(dtt,J＝14.5, 9.6,4.9Hz,3H),1.53(td,J＝7.8,4.3Hz,1H),1.37–1.30(m,1H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H),1.20 (ddd,J＝16.6,10.2,6.3Hz,1H),1.12–1.03(m,1H),0.81(ddd,J＝10.0,5.9,3.8Hz,1H),0.75– 0.65(m,2H),0.59–0.53(m,1H).
HRMS(ESI):calculated for C26H34N4O4[M+H]+＝467.2653；found 467.2659.
化合物19的路线：
化合物19的谱图数据：1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.82(d,J＝8.3Hz,2H),5.47(dd,J＝8.2,4.4Hz,1H),3.99(d,J＝9.7Hz,1H),3.71(d,J＝9.7Hz,1H),3.18– 3.08(m,1H),2.52(dd,J＝12.9,8.3Hz,1H),2.40(dd,J＝14.7,9.2Hz,1H),2.22(dd,J＝14.7,5.5 Hz,1H),2.03(dd,J＝12.9,4.4Hz,1H),2.00–1.86(m,2H),1.79–1.70(m,2H),1.69–1.59(m, 3H),1.56–1.48(m,1H),1.39–1.32(m,1H),1.25–1.16(m,1H),1.07(dq,J＝12.4,8.1Hz,1H), 0.85–0.79(m,1H),0.76–0.66(m,2H),0.61–0.54(m,1H).
19F NMR(376MHz,MeOD)δ-64.48(s).
HRMS(ESI):calculated for C25H29F3N4O4[M+H]+＝507.2214；found 507.2223.
化合物20的路线：
化合物20的谱图数据：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(d,J＝0.7Hz,1H),7.77(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),5.50(dd,J＝8.2,4.1Hz,1H),4.00(d,J＝9.7Hz,1H), 3.68(d,J＝9.7Hz,1H),3.16–3.07(m,1H),2.55(dd,J＝12.9,8.2Hz,1H),2.40(dd,J＝14.7,9.2 Hz,1H),2.22(dd,J＝14.8,5.5Hz,1H),2.02(dd,J＝12.9,4.1Hz,1H),1.97–1.82(m,2H),1.76 –1.67(m,2H),1.65–1.52(m,3H),1.48–1.29(m,2H),1.23–1.11(m,1H),1.04(dq,J＝12.4, 8.1Hz,1H),0.84–0.78(m,1H),0.71(dq,J＝9.6,5.5Hz,2H),0.62–0.55(m,1H).
19F NMR(376MHz,MeOD)δ-64.63(s).
HRMS(ESI):calculated for C25H28ClF3N4O4[M+H]+＝541.1824；found 541.1818.
化合物21的路线：
化合物21的谱图数据：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.23(t,J＝7.4Hz,1H),7.67(t,J＝10.1Hz,2H),5.49(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),4.00(d,J＝9.7Hz,1H),3.71(d,J＝9.7Hz,1H),3.18 –3.08(m,1H),2.53(dd,J＝12.9,8.3Hz,1H),2.40(dd,J＝14.7,9.2Hz,1H),2.22(dd,J＝14.8, 5.5Hz,1H),2.03(dd,J＝12.9,4.3Hz,1H),1.98–1.83(m,2H),1.73(ddd,J＝14.6,9.3,5.3Hz, 2H),1.66–1.57(m,3H),1.50(ddd,J＝10.7,7.6,3.6Hz,1H),1.35(ddd,J＝13.7,8.7,5.2Hz,1H), 1.25–1.16(m,1H),1.06(tt,J＝16.0,8.0Hz,1H),0.87–0.79(m,1H),0.72(dq,J＝9.7,5.3Hz, 2H),0.64–0.56(m,1H).
19F NMR(376MHz,MeOD)δ-64.60(s,3F),-107.19(s,1F).
HRMS(ESI):calculated for C25H28F4N4O4[M+H]+＝525.2119；found 525.2134.
化合物22的路线：
化合物22的谱图数据：1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.90(dd,J＝16.0,8.2Hz,1H),7.42(dd,J＝16.9,8.7Hz,1H),5.47(d,J＝3.5Hz,1H),3.99(d,J＝9.6Hz,1H),3.70(d,J＝9.6Hz, 1H),3.12(s,1H),2.56–2.48(m,1H),2.40(dd,J＝14.2,9.6Hz,1H),2.22(dd,J＝14.7,4.5Hz, 1H),2.02(d,J＝19.8Hz,2H),1.97–1.85(m,2H),1.74(dd,J＝17.5,9.0Hz,2H),1.63(dd,J＝ 17.8,8.3Hz,3H),1.51(d,J＝6.6Hz,1H),1.34(dd,J＝12.9,6.3Hz,1H),1.19(dd,J＝17.6,8.4 Hz,1H),1.11–1.03(m,1H),0.81(d,J＝7.7Hz,1H),0.71(dd,J＝14.7,5.8Hz,2H),0.58(d,J＝ 7.3Hz,1H).
1HRMS(ESI):calculated for C24H27F3N4O4[M+H]+＝493.2057；found 493.2072.
化合物23的路线：
化合物23的谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(dd,J＝8.0,5.7Hz,1H),7.45(dd, J＝8.8,1.8Hz,1H),7.32–7.23(m,1H),5.46(d,J＝4.9Hz,1H),3.89(d,J＝9.4Hz,1H),3.47(d, J＝9.4Hz,1H),3.13–2.95(m,1H),2.50–2.38(m,2H),2.25(d,J＝11.7Hz,1H),1.90–1.74(m, 2H),1.73–1.56(m,3H),1.54–1.39(m,3H),1.37-1.23(m,3H),1.18(s,1H),1.03(dd,J＝11.3, 7.8Hz,1H),0.97–0.88(m,1H),0.67(dd,J＝11.6,6.5Hz,1H),0.58(d,J＝5.2Hz,2H),0.44(dd, J＝11.3,6.6Hz,1H).
HRMS(ESI):calculated for C25H28F4N4O4[M+H]+＝525.2119；found 525.2121.
化合物24的路线：
化合物24的谱图数据：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.17(dd,J＝14.9,8.1Hz,1H),7.28- 7.18(m,2H),5.39(dd,J＝7.9,4.3Hz,1H),3.96(d,J＝9.6Hz,1H),3.68(d,J＝9.7Hz,1H),3.17 –3.07(m,1H),2.46-2.36(m,2H),2.20(dd,J＝14.7,5.5Hz,1H),2.00–1.78(m,3H),1.75- 1.57(m,6H),1.46(dd,J＝7.4,3.8Hz,1H),1.34-1.29(m,1H),1.24–0.98(m,2H),0.81–0.50 (m,4H).
HRMS(ESI):calculated for C24H28F2N4O4[M+H]+＝475.2151；found 475.2159.
实施例6化合物25和26的制备
化合物25和26的制备路线如下所示：
具体制备过程如下：
步骤1：将醛(1当量)溶于无水甲醇，加入碳酸钾(2当量)和Ohira-Bestmann试剂(1.2 当量)，室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，分离有机相。有机相用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后经柱层析得到产物。
步骤2：称取步骤1产物(1当量)置于反应瓶，溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸(10当量)，室温下搅拌。TLC监测，待原料反应完后，旋干反应液，得到粗产物。
步骤3：将羧酸(1.02当量)置于反应瓶，加入DMF，冰水浴下搅拌。依次向反应瓶中加入DIPEA(5当量)、缩合剂HATU(1.02当量)。0℃下搅拌15分钟后，加入上步反应产物，室温下搅拌6小时。待原料反应完后，加入水淬灭反应，加入乙酸乙酯稀释反应液，萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一次，经干燥、浓缩后得到油状粗产物。粗品通过柱层析分离纯化得到浅黄色油状化合物。
步骤4：称取步骤3反应产物(1当量)于反应瓶，溶于4mL异丙醇。依次加人叠氮化合物(1.1当量)、五水硫酸铜(0.1当量)和抗坏血酸钠(0.2当量)以及水。氮气保护下，室温搅拌过夜。旋干反应液，经柱层析纯化得产物。
步骤5：将步骤5所得产物(1当量)置于反应瓶，溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸(10当量)，室温下搅拌12小时。待反应结束后，旋干反应液，得到粗品。
步骤6：将所得油状产物溶于DMF，冰水浴下搅拌，依次加入N,N-二异丙基乙胺DIPEA (8当量)、缩合剂HATU(1.2当量)，0℃搅拌15分钟后，加入盐酸羟胺(4当量)，室温反应6小时。待反应结束后，反应液用乙酸乙酯稀释，加入水溶液，萃取。有机相用10％柠檬酸溶液洗一次，再用饱和碳酸氢钠溶液洗一次。最后有机相经干燥、浓缩后得到油状粗品，经柱层析纯化得到目标产物。
化合物25的路线：
化合物25的谱图数据：1H NMR(500MHz,Acetone)δ5.44(d,J＝6.8Hz,1H),4.20–3.92 (m,4H),3.76-3.58(m,1H),3.09-3.01(m,1H),2.49-2.48(m,1H),2.34-2.26(m,1H),2.10–2.00 (m,1H),1.95–1.77(m,3H),1.75–1.55(m,6H),1.44(dd,J＝17.6,11.4Hz,1H),1.29–1.09(m, 2H),0.76-0.50(m,4H).
HRMS(ESI):calculated for C25H31N3O4[M+H]+＝376.2343；found 376.2340.
化合物26的路线：
化合物26的谱图数据：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.38(s,1H),5.43–5.27(m,1H),4.87 –4.73(m,2H),3.97–3.76(m,1H),3.72–3.55(m,2H),3.51–3.34(m,2H),3.05(s,1H),2.99– 2.86(m,1H),2.71–2.58(m,1H),2.45–2.16(m,1H),2.08–1.95(m,1H),1.93–1.69(m,7H), 1.69–1.42(m,7H),1.31–0.97(m,2H),0.83–0.45(m,3H).
HRMS(ESI):calculated for C25H40N6O3[M+H]+＝473.3235；found 473.3233.
实施例7化合物27和28的制备
化合物27和28的制备路线如下所示：
具体制备过程如下：
步骤1：将实施例22步骤3所得产物(1当量)溶于二氯甲烷。加入三氟乙酸(10当量)，室温下搅拌3小时。待原料反应完后，旋干，得到油状粗产物。
步骤2：将羧酸(1.02当量)置于反应瓶，加入DMF，冰水浴下搅拌。依次向反应瓶中加入DIPEA(8当量)、缩合剂HATU(1.02当量)。0℃下搅拌15分钟后，加入上步反应产物，室温下搅拌6小时。待原料反应完后，加入水淬灭反应，加入乙酸乙酯稀释反应液，萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一次，经干燥、浓缩后得到油状粗产物。粗品通过柱层析分离纯化，得到无色油状产物。
步骤3：称取步骤2产物(1当量)置于反应瓶，加入醋酸钯(0.1当量)、磷酸钾(4 当量)、四氟硼酸三正丁基磷(0.2当量)以及正丁基硼酸(2当量)，加入甲苯和纯水，置换N2三次。将反应瓶置于90℃加热搅拌。12小时后，TLC监测到原料基本反应完。待反应瓶冷却至室温后，用硅藻土过滤，旋干滤液，经柱层析得到产物。
步骤4：将上步反应产物(1当量)置于反应瓶中，加入二氯甲烷，加入三氟乙酸(10当量)，室温下搅拌12小时。待原料反应完，旋干反应液，得到粗产物。
步骤5：将所得油状产物溶于DMF，冰水浴下搅拌，依次加入N,N-二异丙基乙胺DIPEA (6当量)、缩合剂HATU(1.2当量)，0℃搅拌15分钟后，加入盐酸羟胺(4当量)，室温反应6小时。待反应结束后，反应液用乙酸乙酯稀释，加入水溶液，萃取。有机相用10％柠檬酸溶液洗一次，再用饱和碳酸氢钠溶液洗一次。最后有机相经干燥、浓缩后得到油状粗品，经制备得到产物。
化合物27的路线：
化合物27的谱图数据：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.16(d,J＝8.3Hz,2H),5.43(dd,J＝8.2,4.4Hz,1H),3.97(d,J＝9.7Hz,1H),3.69(d,J＝9.7Hz,1H),3.11 (dt,J＝14.6,4.8Hz,1H),2.48(dd,J＝12.8,8.2Hz,1H),2.39(dd,J＝14.7,9.2Hz,1H),2.21(dd, J＝14.7,5.5Hz,1H),2.03–1.85(m,4H),1.80–1.69(m,2H),1.68–1.58(m,3H),1.57–1.48(m, 1H),1.33(ddd,J＝13.8,9.0,5.1Hz,1H),1.25–1.14(m,1H),1.09–0.99(m,3H),0.84–0.76(m, 1H),0.77–0.63(m,4H),0.59–0.51(m,1H).
HRMS(ESI):calculated for C27H34N4O4[M+Na]+＝501.2478；found 501.2502.
化合物28的路线：
化合物28的谱图数据：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),5.44(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),3.98(d,J＝9.7Hz,1H),3.70(d,J＝9.7Hz,1H),3.18– 3.07(m,1H),2.70–2.62(m,2H),2.49(dd,J＝12.8,8.2Hz,1H),2.39(dd,J＝14.7,9.2Hz,1H), 2.21(dd,J＝14.7,5.5Hz,1H),2.04–1.86(m,3H),1.75(ddd,J＝13.5,9.7,4.8Hz,2H),1.62(dt, J＝13.0,7.5Hz,5H),1.56–1.49(m,1H),1.39–1.28(m,3H),1.21(ddd,J＝12.0,7.8,2.9Hz, 1H),1.07(dt,J＝12.3,8.2Hz,1H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H),0.85–0.76(m,1H),0.75–0.64(m, 2H),0.61–0.51(m,1H).
HRMS(ESI):calculated for C28H38N4O4[M+H]+＝495.2971；found 495.2946.
化合物的结果如表1所示。
表1化合物结构
实施例8化合物抑菌活性测试
测试化合物的最小抑菌试验MIC，具体测试过程如下：
(1)配制好固体培养基和液体培养基，高压灭菌121℃，20min；
(2)增菌：按标准方法进行菌种复苏、增菌、培养，增菌后的对数生长期菌液用无菌水或生理盐水校正浓度至0.5麦氏比浊标准约1-2×108CFU/mL，用培养基稀释1000倍使用，即菌液工作浓度为105CFU/mL；
(3)配药：受试物与抗生素使用0.22μm滤膜过滤除菌，用相应溶剂配制药物母液1280μg/mL备用；使用培养基配制不同浓度的药物(64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、 0.125μg/mL)，体积为100μL；
(4)加药：96孔板中，每一行第1个孔为阴性对照(加200uL培养基)，第2个孔到第11个孔加入相应浓度的培养基配制的药物，第12个孔为阳性对照(加入100uL培养基)；每种药物做三个平行孔；
(5)加菌：第2个孔到第12个孔每孔加入100uL浓度为105CFU/mL菌液，第12个孔为阳性对照(加菌不加药)；则最终药物浓度为32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625μg/mL；
(6)放入37℃培养箱中培养16h-24h；
(7)读数：在读取和报告所测试菌株的MIC前，应检查生长对照管的细菌生长情况是否良好，同时还应检查接种物的传代培养情况以确定其是否污染，以肉眼观察，药物最低浓度管无细菌生长者，即为受试菌的MIC；或者在600nm处测OD值，与阴性对照比较，以溶液澄明无菌生长为有抗菌作用，其中以药液稀释度最大管的药液浓度为最小抑菌浓度(抑菌率>80％)；
(8)MBC：从各MIC浓度或高于2-6倍MIC浓度的孔中使用接种环分别蘸取一环，接种于固体培养基中，在37℃培养箱中倒置培养24h，无菌落出现的相应孔中的最低药物浓度，即为该药物的最小杀菌浓度(MBC)。
测试菌种为：大肠杆菌E.coli ATCC25922、金黄色葡萄球菌MRSA ATC43300和多重耐药菌MRSA S1。
测试结果如表2所示。
表2化合物对三种菌株的最小抑菌浓度
从表2中可知，本发明所述大部分化合物对于大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和多重耐药菌均表现出很好的抑制作用，其中尤其是化合物6、12、13、14、15、17、18、19、20、21、 22、27和28，对3中菌均表现出优异的抑制作用，尤其是对金黄色葡萄球菌具有很好的抑菌作用，可制备成为抑菌药物进行应用。
实施例9测试化合物对对人源PDF酶活性的作用
具体测试过程如下：
1、HsPDF蛋白的表达及纯化
含有HsPDF目的基因的质粒由华东师范大学提供。质粒转化到BL21细菌中，在含有200ug/uL氨苄青霉素的LB培养基中，37℃培养至OD值达到0.6-0.8，加入0.4mM的IPTG 和100μM的CoCl2诱导表达4h后收菌离心。取沉淀，在BufferA(20mM Hepes，300mM NaCl， 20mMimidazole)中超声破碎30min。取上清于12000g，4℃离心30min后去沉淀，取上清液加到Ni柱上，用BufferB(20mM Hepes，300mM NaCl，500mM imidazole)梯度冲洗Ni柱，收集蛋白洗脱液后跑SDS-PAGE胶确认蛋白纯度。蛋白于50％甘油，-80℃长期保存。
2、化合物酶活测试
将纯化好的HsPDF蛋白在缓冲液(20mM Hepes，50mM NaCl，0.005％Tween20)中稀释到终浓度为0.08uM，将100uL的稀释液加到96孔板中，然后在每个孔加入2uL不同浓度的化合物DMSO溶液(此处以HsPDF已知抑制剂Actinonin做阳性对照，不含化合物的纯DMSO 做阴性对照)，室温反应20min后，加入100uL浓度为1mM的底物肽f-MAHA，继续反应60min。与此同时，在另一个384孔板中加入9uL的荧光胺DMSO溶液(1mg/mL)，待96孔板中的反应完成后，取51uL反应液加到9uL的荧光胺溶液中反应5min，在连续多功能酶标仪中测试荧光值，计算每个化合物对应浓度的抑制率，用GraphPad Prism5算出化合物对HsPDF的IC50。测得结果如表3所示。
表3化合物对HsPDF的IC50值
| 化合物编号 | HsPDF IC<sub>50</sub>(nM) | 化合物编号 | HsPDF IC<sub>50</sub>(nM) |
| 4 | 3.285 | 16 | 10.91 |
| 5 | 3.39 | 17 | 6.74 |
| 6 | 9.151 | 18 | 11.44 |
| 7 | 21.32 | 19 | 8.12 |
| 12 | 26.46 | 20 | 8.74 |
| 13 | 4.39 | 21 | 6.54 |
| 14 | 20.32 | 23 | 4.33 |
| 15 | 3.35 | Actinonin | 27.22 |
从表3中可知，本发明所述化合物中大部分的化合物对于HsPDF具有很好的抑制作用，其抑制作用明显优于阳性对照Actinonin药物，尤其是化合物4、5、6、13、15、17、19、20、21和23，其IC50值均低于10nM。
实施例10测试化合物对肿瘤细胞的抑制活性
测试采用的肿瘤细胞为：人结肠癌细胞、人非小细胞肺癌细胞、人骨肉瘤细胞、人急性早幼粒白血病细胞。
采用CCK-8法测定化合物1至28对于结直肠癌细胞、肺癌细胞、骨肉瘤细胞、急性早幼粒白血病细胞四种肿瘤细胞的增殖抑制效果。首先测定了26个化合物抗结直肠癌细胞增殖的活性，然后优选18个抗结直肠癌细胞增殖活性好的化合物，考察了其对结直肠癌细胞、肺癌细胞、骨肉瘤细胞、急性早幼粒白血病细胞四种肿瘤细胞的抑制活性。
具体测试过程如下：
(1)将HCT-116结直肠癌细胞株、A549肺癌细胞株、SJSA-1骨肉瘤细胞株、HL-60急性早幼粒白血病细胞株制成单细胞悬液，100uL接种于96孔培养板中，单细胞悬液的浓度为5000细胞/孔，CO2培养箱(37℃，5％CO2，95％空气)过夜培养；
(2)化合物1至28分别用DMSO溶解，配制成40mM的母液，然后依次稀释到浓度为10mM、3.3mM、1.1mM、0.33mM、0.11mM、0.033mM，各浓度分别取0.3uL加入到上述每孔细胞中，对照组加入0.3uL的DMSO使终浓度为1％，CO2培养箱中培养48小时；
其中，HCT-116结直肠癌细胞采用1640培养基(10％含新生牛血清、1％双抗)，A549肺癌细胞采用1640培养基(10％含新生牛血清、1％双抗)，SJSA-1骨肉瘤细胞采用培DMEM培养基(10％含新生牛血清、1％双抗)，HL-60急性早幼粒白血病细胞采用IMDM培养基(10％含新生牛血清、1％双抗)；
(3)培养48h后每孔细胞加入10uL的CCK-8试剂，37℃孵育2小时后，使用Biotek 多功能酶标仪测450nm处吸光度A，计算对肿瘤细胞生长的抑制率；抑制率的计算方法为 1-(A药物处理组-A空白对照)/(A无药物处理组-A空白对照)，A为吸光度。
测得结果如表4和表5所示。
表4化合物浓度为10μM对HCT116的抑制率
从表4中可知，本发明所述化合物在10μM时，对HCT116均表现出一定程度的抑制作用，其中尤其是化合物1、2、8、15、16、17、19、20、21、22、23、24，对HCT116的抑制率均高于70％，其中化合物17、19、20和21的抑制作用最佳，为100％或接近100％，对于HCT116表现出优异的抑制作用，可抑制HCT116细胞，表明本发明所述化合物可制备成为抗HCT116的药物进行应用。
表5化合物对多种癌细胞系的抑制作用
从表5可知，本发明所述大部分化合物对多种肿瘤细胞均表现出一定程度的抑制作用，其中尤其是化合物15、17、18、19、20和23，对于4种肿瘤细胞均表现出明显的抑制作用，其IC50值均低于10μM，对4种肿瘤细胞表现出优异的抑制作用，可抑制4种肿瘤细胞，表明本发明所述化合物可制备成为抗4种肿瘤细胞的药物进行应用。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.一类杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂，其特征在于，所述抑制剂的结构如式(Ⅰ)所示：
其中A为五元含氮芳杂环，X、Y、Z各自独立地为C、O、S或N，所述R为单取代基、多取代基或与A成环；
当R为单取代基时，选自氢、C1～4烷基、C3～4环烷基、C1～4卤代烷基、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷氧基、苯基、卤代苯基、C1～4烷基取代苯基、C3～4环烷基取代苯基、C1～4卤代烷基取代苯基、2-噻吩基、2-吡啶基、卤代2-吡啶基、2-吡嗪基、卤代2-吡啶基、N-哌啶基或N-C1～4烷基哌啶基；
当R与A成环时，所述A环还设有取代基R1，所述R1选自氢、卤素、C1～4烷基、C3～4环烷基、苯基、卤代苯基、苄基或卤代苄基；所述R选自苯基、卤代苯基或C1～4烷基取代苯基。
2.根据权利要求1所述杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂，其特征在于，所述A选自如下任一取代基：
3.根据权利要求2所述杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂，其特征在于，当R为单取代基时，选自氢、C1～2烷基、C3～4环烷基、C1～2卤代烷基、C1～2烷氧基、C1～2卤代烷氧基、苯基、卤代苯基、C1～2烷基取代苯基、C3～4环烷基取代苯基、C1～2卤代烷基取代苯基、2-噻吩基、2-吡啶基、卤代2-吡啶基、2-吡嗪基、卤代2-吡啶基、N-哌啶基或N-C1～4烷基哌啶基；
当R与A成环时，所述A环还设有取代基R1，所述R1选自氢、卤素、C1～2烷基、苯基或苄基；所述R选自苯基、卤代苯基或C1～2烷基取代苯基。
4.根据权利要求3所述杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂，其特征在于，当A为 时，所述R为氢；
当A为时，所述R为氢或R与A成环,所述A环还设有取代基R1，所述R1选自氢、甲基、乙基、苯基或苄基；所述R为苯基或卤代苯基；
当A为时，所述R为苯基、卤代苯基或C1～2烷基取代苯基；
当A为时，所述R为氢、C1～2烷基、C1～2卤代烷基、N-哌啶基或N-C1～4烷基哌啶基；
当A为时，所述R为氢、C1～2烷基、C1～2卤代烷基、C3～4环烷基或2-噻吩基；
当A为时，所述R为氢、C1～2烷基、C1～2卤代烷基、5-氟-2吡啶基、2-吡嗪基、苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-乙基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2,4,5-三氟苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、4-环丙基苯基、4-丁基苯基；
当A为时，所述R为氢、C1～2烷基、C1～2卤代烷基、苯基或2,4,-二氟苯基。
5.根据权利要求3所述杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂，其特征在于，所述抑制剂的结构选自如下结构中的任一一种：
6.权利要求1至5任一所述杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.以式(1)和式(2)所示化合物为原料，在缩合剂HATU和DIPEA存在条件下，反应制备得到式(3)所示化合物；
S2.式(3)所示化合物在二氯甲烷和三氟乙酸存在条件下反应，得到式(4)所示化合物；
S3.式(4)所示化合物在缩合剂HATU和DIPEA存在条件下，与盐酸羟胺反应，即可制备得到目标产物；
7.权利要求1至5任一所述杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂在制备成为肽脱甲酰基酶抑制剂药物中的应用。
8.根据权利要求7所示应用，其特征在于，所述杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂制备成为抑菌剂药物中的应用。
9.根据权利要求7所示应用，其特征在于，所述杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂制备成为抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所示应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为抗人结肠癌、人非小细胞肺癌、人骨肉瘤或人急性早幼粒白血病药物中的一种或多种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910252934.7A CN109851614B (zh) | 2019-03-29 | 2019-03-29 | 一类杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910252934.7A CN109851614B (zh) | 2019-03-29 | 2019-03-29 | 一类杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109851614A true CN109851614A (zh) | 2019-06-07 |
| CN109851614B CN109851614B (zh) | 2023-01-13 |
Family
ID=66902695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910252934.7A Active CN109851614B (zh) | 2019-03-29 | 2019-03-29 | 一类杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109851614B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112939949A (zh) * | 2021-02-03 | 2021-06-11 | 中山大学 | 新型肽脱甲酰基酶抑制剂的晶型及其制备方法 |
| CN113214137A (zh) * | 2021-05-19 | 2021-08-06 | 中山大学 | 一种芳基酮类肽脱甲酰基酶抑制剂及其在抗菌和抗肿瘤方面的应用 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001044178A1 (en) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Versicor, Inc. | Novel urea compounds, compositions and methods of use and preparation |
| JP2004143053A (ja) * | 2002-10-22 | 2004-05-20 | Senju Pharmaceut Co Ltd | β−アミノヒドロキサム酸誘導体およびその用途 |
| WO2007016364A2 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Smithkline Beecham Corporation | Peptide deformylase inhibitors |
| CN101346370A (zh) * | 2005-12-30 | 2009-01-14 | 诺瓦提斯公司 | Pdf抑制剂 |
| CN101584694A (zh) * | 2009-06-15 | 2009-11-25 | 华东师范大学 | 含2,5-二氢吡咯的肽脱甲酰基酶抑制剂及合成方法 |
| CN102503906A (zh) * | 2011-09-29 | 2012-06-20 | 山东轻工业学院 | 含噁唑环的甲酰羟胺类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法和用途 |
| CN103827665A (zh) * | 2011-03-09 | 2014-05-28 | 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司 | 肽去甲酰酶抑制剂 |
| CN107365302A (zh) * | 2016-05-11 | 2017-11-21 | 如东瑞恩医药科技有限公司 | 螺三元环、螺五元环类肽脱甲酰基酶抑制剂 |
-
2019
- 2019-03-29 CN CN201910252934.7A patent/CN109851614B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001044178A1 (en) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Versicor, Inc. | Novel urea compounds, compositions and methods of use and preparation |
| JP2004143053A (ja) * | 2002-10-22 | 2004-05-20 | Senju Pharmaceut Co Ltd | β−アミノヒドロキサム酸誘導体およびその用途 |
| WO2007016364A2 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Smithkline Beecham Corporation | Peptide deformylase inhibitors |
| CN101346370A (zh) * | 2005-12-30 | 2009-01-14 | 诺瓦提斯公司 | Pdf抑制剂 |
| CN101584694A (zh) * | 2009-06-15 | 2009-11-25 | 华东师范大学 | 含2,5-二氢吡咯的肽脱甲酰基酶抑制剂及合成方法 |
| CN103827665A (zh) * | 2011-03-09 | 2014-05-28 | 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司 | 肽去甲酰酶抑制剂 |
| CN102503906A (zh) * | 2011-09-29 | 2012-06-20 | 山东轻工业学院 | 含噁唑环的甲酰羟胺类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法和用途 |
| CN107365302A (zh) * | 2016-05-11 | 2017-11-21 | 如东瑞恩医药科技有限公司 | 螺三元环、螺五元环类肽脱甲酰基酶抑制剂 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| FENGPING LV ET AL.: "New peptide deformylase inhibitors design, synthesis and pharmacokinetic assessment", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| SHOUNING YANG ET AL.: "Synthesis, antibacterial activity, and biological evaluation of formyl hydroxyamino derivatives as novel potent peptide deformylase inhibitors against drug-resistant bacteria", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| 宋林晨 等: "肽脱甲酞基酶及其抑制剂的研究进展", 《中国抗生素杂志》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112939949A (zh) * | 2021-02-03 | 2021-06-11 | 中山大学 | 新型肽脱甲酰基酶抑制剂的晶型及其制备方法 |
| CN113214137A (zh) * | 2021-05-19 | 2021-08-06 | 中山大学 | 一种芳基酮类肽脱甲酰基酶抑制剂及其在抗菌和抗肿瘤方面的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109851614B (zh) | 2023-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| El-Gamal et al. | Synthesis, docking, QSAR, ADMET and antimicrobial evaluation of new quinoline-3-carbonitrile derivatives as potential DNA-gyrase inhibitors | |
| CN106916084B (zh) | 一种丙二腈肟醚类化合物及其用途 | |
| Furlani et al. | A flexible approach to 1, 4-di-substituted 2-aminoimidazoles that inhibit and disperse biofilms and potentiate the effects of β-lactams against multi-drug resistant bacteria | |
| AU2009259114B2 (en) | Azacarboline derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof as kinase inhibitors | |
| JP2024526218A (ja) | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤としての化合物 | |
| TW201111374A (en) | Compounds which selectively modulate the CB2 receptor | |
| CN109851614A (zh) | 一类杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| Amaroju et al. | Identification and development of pyrazolo [4, 3-c] pyridine carboxamides as Mycobacterium tuberculosis pantothenate synthetase inhibitors | |
| CN108752365A (zh) | 一种含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物及其制备方法与应用 | |
| AU2020288563A1 (en) | Imidazo(1,2-c)pyrimidine derivatives as PRC2 inhibitors for treating cancer | |
| CN110183429A (zh) | 含二硫代氨基甲酸酯的4-（n-甲基）氨基哌啶杨梅素衍生物、其制备方法及用途 | |
| Kotb et al. | A concise synthesis and antimicrobial activity of a novel series of naphthylpyridine-3-carbonitrile compounds | |
| CA3218824A1 (en) | Stapled peptides and methods thereof | |
| CN108752243A (zh) | 一种1,4-萘醌类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN106749271B (zh) | 一类[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物、其制备方法及其用途 | |
| CN104072493A (zh) | 一类含2-巯基苯并噻唑和三唑杂环的萘酰亚胺化合物，其制备方法及其应用 | |
| Xu et al. | Discovery of 1, 2, 3-selenadiazole analogues as antifungal agents using a scaffold hopping approach | |
| CN110183503A (zh) | 磺酰氮杂螺癸二烯酮类化合物及其用途 | |
| CN114702501B (zh) | 一种具有抗肿瘤功效的咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂 | |
| CN110526910A (zh) | 一种噻唑橙苄基类季铵盐衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN102850341B (zh) | 一种噻二唑类化合物及其制备与应用 | |
| CN107973807A (zh) | 一种三唑并苯并噻唑衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN111018839B (zh) | 三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN108503587A (zh) | 一种酰胺类化合物及其应用 | |
| Gopal et al. | Synthesis, Charectertisation and Antitubercular Evaluation of Pyarzoline Clubbed Thiazole Hybrids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |