CN110183429A - 含二硫代氨基甲酸酯的4-（n-甲基）氨基哌啶杨梅素衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents

含二硫代氨基甲酸酯的4-（n-甲基）氨基哌啶杨梅素衍生物、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含二硫代氨基甲酸酯的4‑（N‑甲基）氨基哌啶杨梅素衍生物、其制备方法及用途，其结构通式如下所示：其中，R为取代苯基、取代芳杂环基；n为碳链中碳的个数分别为2、3、4、5；取代苯基为苯环上邻、间、对位含有C1‑6的烷基、C1‑6的烷氧基、硝基、卤素原子、氢原子；芳杂环基为噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基；取代芳杂环上的取代基为邻、间、对位含有C1‑6的烷基、C1‑6的烷氧基、硝基、卤素原子、氢原子。本发明对癌细胞具有较好的抑制活性。

Description

含二硫代氨基甲酸酯的4-(N-甲基)氨基哌啶杨梅素衍生物、 其制备方法及用途
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及含二硫代氨基甲酸酯的4-(N-甲基)氨基哌啶杨梅素衍生物，同时还涉及该含二硫代氨基甲酸酯的4-(N-甲基)氨基哌啶杨梅素衍生物的制备方法，及该含二硫代氨基甲酸酯的4-(N-甲基)氨基哌啶杨梅素衍生物在抑制肿瘤细胞方面的应用。
背景技术
天然产物又称次级代谢产物，其中大多数化学物质如黄酮类、酚类、生物碱、萜烯类以及多糖等均具有杀虫、抑菌以及抗肿瘤等生物活性。天然产物中的化学成分种类繁多、结构新颖，并具有高效、低毒，对人类自身以及环境毒害小的特点(李坤,杨义芳.中草药,2009,39,1417-1424.)，在新药和先导化合物的发现中起着重要作用。从天然产物中寻找高活性化合物，对其进行改性研究及绿色合成，进而得到高活性、低毒的新型药物，已成为研究和开发新型药物的热点之一。
杨梅素异名杨梅树皮素、杨梅黄酮、杨梅酮，属黄酮醇类化合物，广泛存在于多种植物中，其来源丰富。2000年何桂霞等(何桂霞,裴刚,瑶族,等.中国民族医药杂志,2000,6,40-41.)从藤茶的茎中分离得到。药理研究表明，杨梅素具有抗肿瘤、抑菌、抗病毒、抗氧化和抗炎等生物活性，具有一定的研究和应用价值。
2011年，张等(张莉静,王明谦.时珍国医国药,2011,1,31.)采用小鼠腹腔感染模型，观察杨梅素对金黄色葡萄球菌(S.aureus)、肺炎链球菌(S.pNeumonia)、A型溶血性链球菌(A Streptococcus)的感染受试小鼠的保护作用；采用二甲苯致小鼠耳肿胀及琼脂致大鼠肉芽肿模型，观察杨梅素对其的预防作用。研究结果表明：杨梅素在小鼠体内具有良好的抑菌和抗炎活性。
2014年，赵等(赵洪菊.杨梅素衍生物的合成与生物活性研究[D].贵州大学,2014)报道了一系列含杂环烷基类杨梅素衍生物，利用MTT法，测试了所合成化合物对乳腺癌细胞MDA-MB-231的体外增殖抑制活性，其中，在浓度为1μmol/L时，部分化合物的抑制活性均高于对照药吉非替尼(9.73±8.04％)。
2015年，Xue等(Xue,W.,Song,B.A.,Zhao,H.J.Eur.J.Med.Chem.,2015,97,155-163.)报道了一系列含酰腙类杨梅素衍生物。利用MTT法，对所合成的化合物进行了人类乳腺癌细胞MDA-MB-231的体外增殖抑制活性测试，研究结果表明：杨梅素酰腙类衍生物对人类乳腺癌细胞MDA-MB-231都表现较好的抑制率。
2017年，肖等(肖维,阮祥辉,李琴,等.高等学校化学学报,2017,38,35-40.)报道了一系列酰胺类杨梅素衍生物，并测试了对水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌的抑制活性，测试结果表明：该类化合物对所供试的3种细菌都有一定的抑制活性。
2017年，Zhong等(Zhong,X.M.,Wang,X.B.,Chen,L.J.,et al.Chem.Cent.J.,2017,106.)等合成了一系列含1,3,4-噻二唑结构的化合物，采用半叶枯斑法对所合成的化合物进行抗烟草花叶病毒(TMV)的活性测定。初步的测试结果表明：在500μg/mL浓度下，在治疗活性方面，部分化合物对TMV的EC50值优于宁南霉素。在100μg/mL浓度下，部分化合物对水稻白叶枯病的抑菌活性的EC50值优于商品对照药噻菌铜。
2018年，Ruan等(Ruan,X.H.,Zhang,C.,Jiang,S.C.,et al.Molecules,2018,23,3132.)设计合成了一系列含有酰胺、硫醚和1,3,4-噻二唑基团的杨梅素衍生物，并对其抗菌活性进行了评价。生物测定结果表明，化合物对水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌都有一定的抑制活性。
综上所述，杨梅素具有较好的抑菌、抗病毒、抗肿瘤等活性。本课题组研究了一系列杨梅素衍生物，并对它们进行了生物活性测试，发现部分杨梅素衍生物对人类癌细胞虽具有一定抑制活性。但活性不高，应用性不强。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺点而提供的一种对癌细胞具有较好的抑制活性的含二硫代氨基甲酸酯的4-(N-甲基)氨基哌啶杨梅素衍生物。
本发明的另一目的在于提供该含二硫代氨基甲酸酯的4-(N-甲基)氨基哌啶杨梅素衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供该含二硫代氨基甲酸酯的4-(N-甲基)氨基哌啶杨梅素衍生物在抑制肿瘤细胞方面的应用。
本发明的含二硫代氨基甲酸酯的4-(N-甲基)氨基哌啶杨梅素衍生物，其结构通式如下所示：
其中，R为取代苯基、取代芳杂环基；n为碳链中碳的个数分别为2、3、4、5。取代苯基为苯环上邻、间、对位含有C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、硝基、卤素原子、氢原子等，芳杂环基为噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基等，取代芳杂环上的取代基为邻、间、对位含有C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、硝基、卤素原子、氢原子等。
本发明的含二硫代氨基甲酸酯的4-(N-甲基)氨基哌啶杨梅素衍生物的制备方法，具体步骤如下：
(1)以杨梅苷和碘甲烷为原料，以结晶碳酸钾为催化剂，酸性调节制备3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)：
(2)以中间体a和不同链长的二溴烷烃为原料，用碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂制备3-溴-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)，如下所示：
(3)以中间体b和4-(N-甲基)氨基-N-Boc哌啶为原料，用碳酸钾为催化剂，乙腈为溶剂，80℃条件下回流搅拌制备3-(4-(N-甲基)氨基-N-Boc哌啶)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体c)，如下所示：
(4)以中间体c为原料，用HCl脱去Boc保护后得到3-(4-(N-甲基)氨基哌啶)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮的盐酸盐(中间体d)，如下所示：
(5)以中间体d和二硫化碳、苄氯为原料，碳酸钾为催化剂，乙腈作溶剂制备含二硫代氨基甲酸酯的4-(N-甲基)氨基哌啶杨梅素衍生物(目标化合物A)，如下所示：
含二硫代氨基甲酸酯的4-(N-甲基)氨基哌啶杨梅素衍生物用于制备医用抑制癌细胞药剂方面的应用。
本发明与现有技术相比，具有明显的有益效果，从以上技术方案可知：本发明将具有生物活性的含二硫代氨基甲酸酯的4-(N-甲基)氨基哌啶分子引入杨梅素的结构中，合成一系列含二硫代氨基甲酸酯的4-(N-甲基)氨基哌啶杨梅素衍生物，并通过MTT法测试了对癌细胞的抑制活性，表明含二硫代氨基甲酸酯的4-(N-甲基)氨基哌啶杨梅素衍生物对癌细胞具有较好的抑制活性。
具体实施方式
实施例1
4-氯苄基4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A1)的制备方法，包括以下步骤:
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
在250mL圆底烧瓶中依次加入4.64g杨梅苷(10mmol)、22.09g K2CO3·1/2H2O(16mmol)和120mL DMF，常温下搅拌0.5-1h后，缓慢滴加7.50mL碘甲烷(120mmol)，室温搅拌48h，TLC跟踪反应(甲醇:乙酸乙酯＝1:4,V/V)。停止反应后，过滤沉淀，滤渣用二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液，用100mL水稀释，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，减压浓缩，然后将浓缩物溶于30mL无水乙醇中，升温至回流，待溶液澄清后，回流下加入16mL浓盐酸，随后有黄色固体析出，继续反应2h，冷却，过滤，得到粗产物3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)，产率：54.4％。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：在100mL的单口圆底烧瓶中依次加入1.17g(3mmol)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)、1.66g K2CO3(12mmol)和30mL DMF，常温搅拌0.5-1h后，加入2.42g 1,3-二溴丙烷(12mmol)，在此温度下继续反应12h，TLC监测反应(乙酸乙酯)。反应停止后，反应液用50mL的水分散，有白色固体析出，抽滤，再将固体加入装有30mL溶液(乙酸乙酯：正己烷＝3:1)的圆底烧瓶中常温搅拌4-5h，抽滤，减压柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯＝2:1，V/V)得到白色固体(中间体b)，产率：78.9％。
(3)4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基叔丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体c)的制备：
在100mL的单口圆底烧瓶中加入0.38g(1.78mmol)4-(N-甲基)氨基-N-Boc哌啶、0.5g(3.57mmol)K2CO3和40mL乙腈，常温搅拌0.5-1h后加入1g(1.96mmol)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)，随后升温至80℃，在此温度下搅拌4-6h。TLC跟踪反应，当反应结束，停止反应，冷却至室温，抽滤除去碳酸钾及固体杂质，减压除去溶剂，得到酒红色油状粗产物(中间体c)备用，产率：91.7％。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮的盐酸盐(中间体d)的制备：
步骤(3)中4-((3-(5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基叔丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体c)用约30mL甲醇将其溶于100mL的单口圆底烧瓶中，再加入10mL 6mol/L的盐酸甲醇溶液，常温搅拌约2h。TLC跟踪反应，当反应结束，停止反应，减压除去溶剂后加入少量甲醇溶解，再加入20mL乙酸乙酯，不断搅拌至有黄色固体析出，抽滤，再分别用乙酸乙酯，二氯甲烷洗涤，自然风干得到黄色固体(中间体d)，产率：93.2％。
(5)4-氯苄基4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A1)的制备：
在50mL单口圆底烧瓶中加入0.5g(0.92mmol)5,7-二甲氧基-3-(3-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮的盐酸盐(中间体d)，0.25g(1.84mmol)K2CO3，20mL乙腈，常温搅拌1h后在冰浴条件下滴加0.7g(9.21mmol)二硫化碳，继续搅拌20min后缓慢滴加0.15g(0.92mmol)对氯苄氯，继续冰浴搅拌2h。TLC跟踪反应，当反应结束，停止反应。将混合物倒入100mL冰水中，用二氯甲烷萃取(3×20mL)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤(3×20mL)、无水硫酸钠干燥、减压除去溶剂，得粗产物，经柱层析(乙酸乙酯：甲醇＝5:1～1:5,V/V)提纯得到目标化合物A1，产率：74.7％。
实施例2
2-氯苄基4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A2)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基叔丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮的盐酸盐(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)2-氯苄基4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A2)的制备
如实施例1第(5)步，区别在于以邻氯苄氯为原料，产率：75.1％。
实施例3
2,4-二氯苄基4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A3)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基叔丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮的盐酸盐(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)2,4-二氯苄基4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A3)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以2,4-二氯苄氯为原料，产率：80.3％。
实施例4
2-氟苄基4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A4)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步；
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基叔丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮的盐酸盐(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)2-氟苄基4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A4)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以邻氟苄氯为原料，产率：76.9％。
实施例5
3-甲基苄基4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A5)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基叔丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮的盐酸盐(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)3-甲基苄基4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A5)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以间甲基苄氯为原料，产率：65.3％。
实施例6
2-甲基苄基4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A6)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基叔丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮的盐酸盐(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)2-甲基苄基4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A6)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以邻甲基苄氯为原料，产率：44.4％。
实施例7
4-硝基苄基4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A7)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基叔丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮的盐酸盐(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)4-硝基苄基4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A7)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以对硝基苄氯为原料，产率：94.6％。
实施例8
吡啶-3-基甲基4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A8)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基叔丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮的盐酸盐(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)吡啶-3-基甲基4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A8)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以3-(氯甲基)吡啶为原料，产率：65.2％。
实施例9
(6-氯吡啶-3-基)甲基4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A9)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基叔丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮的盐酸盐(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)(6-氯吡啶-3-基)甲基4-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A9)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以2-氯-5-(氯甲基)吡啶为原料，产率：53.0％。
实施例10
4-氯苄基-4-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A10)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。区别在于以1,4-二溴丁烷为原料。
(3)4-(4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基叔丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮的盐酸盐(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)4-氯苄基-4-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A10)的制备：
如实施例1第(5)步，产率：34.3％。
实施例11
2-氯苄基-4-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A11)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例10第(2)步。
(3)4-(4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基叔丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮的盐酸盐(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)2-氯苄基-4-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A11)的制备：
如实施例2第(5)步，产率：28.6％。
实施例12
2,4-二氯苄基-4-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A12)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例10第(2)步。
(3)4-(4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基叔丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮的盐酸盐(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)2,4-二氯苄基-4-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A12)的制备：
如实施例3第(5)步，产率：31.3％。
实施例13
2-氟苄基-4-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A13)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例10第(2)步。
(3)4-(4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基叔丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮的盐酸盐(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)2-氟苄基-4-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A13)的制备：
如实施例4第(5)步，产率：39.9％。
实施例14
3-甲基苄基-4-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A14)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例10第(2)步。
(3)4-(4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基叔丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮的盐酸盐(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)3-甲基苄基-4-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A14)的制备：
如实施例5第(5)步，产率：48.4％。
实施例15
2-甲基苄基-4-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A15)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例10第(2)步。
(3)4-(4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基叔丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮的盐酸盐(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)2-甲基苄基-4-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A15)的制备：
如实施例6第(5)步，产率：57.7％。
实施例16
4-硝基苄基-4-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A16)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例10第(2)步。
(3)4-(4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基叔丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮的盐酸盐(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)4-硝基苄基-4-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A16)的制备：
如实施例7第(5)步，产率：47.6％。
实施例17
吡啶-3-基甲基-4-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A17)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例10第(2)步。
(3)4-(4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基叔丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮的盐酸盐(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)吡啶-3-基甲基-4-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A19)的制备：
如实施例8第(5)步，产率：50.5％。
实施例18
(6-氯吡啶-3-基)甲基-4-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A18)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例10第(2)步。
(3)4-(4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基叔丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮的盐酸盐(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)(6-氯吡啶-3-基)甲基-4-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-3-基)氧基)丁基)(甲基)氨基)哌啶-1-二硫代羧酸(目标化合物A20)的制备：
如实施例9第(5)步，产率：38.1％。
所合成含二硫代氨基甲酸酯的4-(N-甲基)氨基哌啶杨梅素衍生物的理化性质和质谱数据见表1，核磁共振氢谱(1H NMR)和碳谱(13C NMR)数据见表2。
表1实施例1-18制得的化合物A理化性质
表2实施例1-18制得的化合物A核磁共振谱数据
实施例19化合物抑制癌细胞活性测试(以肝癌SMMC-7721细胞为例)：
1.测试方法
(1)细胞培养与药物作用
用含10％胎牛血清的DMEM高糖培养基在37℃、5％CO2的饱和湿度培养箱中培养SMMC-7721细胞,每两天换一次培养液，3-4天传代一次。药物以DMSO为溶剂，配成1mmol/L、10mmol/L的贮存液，使用时用培养基稀释成1μmol/L和10μmol/L的作用浓度，以DMSO作为阴性对照组，吉西他滨作为阳性对照，作用于对数生长期的细胞。
(2)MTT比色法
取对数生长期细胞，用0.025％胰酶消化后，用含10％胎牛血清的DMEM高糖培养基终止消化，离心后用含10％胎牛血清的DMEM高糖培养基重悬。取96孔板，板四周每孔各加200μL的无菌水封边，确保实验中饱和湿度。中间六行各加100μL的细胞悬液，细胞浓度在3.5×104个/mL左右。最后一排为空白对照组，加相同体积的完全培养基。在37℃、5％CO2的饱和湿度培养箱中培养24小时，细胞完全贴壁，去除培养基，加入含不同药物的完全培养基，每孔200μL。空白对照组加200μL的完全培养基，继续培养。24小时后，在倒置显微镜下观察药物作用效果并拍照，48小时后，同样在倒置显微镜下观察药物作用效果并拍照，然后去除上清，每孔加入100μL的0.5mg/mL的MTT溶液，继续培养4小时后，生成紫色结晶甲瓒，每孔再加入100μL的10％的SDS，在37℃培养箱中培养12小时，待甲瓒结晶完全溶解，用酶标仪在A571波长下测量OD值。每样本浓度重复六个孔，取平均值计算抑制率。
(3)统计学方法
实验结果利用SPSS11.5运用One-Way ANOVA方法分析，P<0.05表示数据间有显著性差异。
2.抑制肝癌SMMC-7721细胞活性测试结果
表3实施例1-18制得的化合物A在设定浓度下对肝癌SMMC-7721细胞作用48小时的体外抑制率
注：*不同药剂在设定浓度下对SMMC-7721细胞抑制率与阴性对照组相比P＜0.05
经过初步测试，发现大部分化合物在1μmol/L浓度时，对SMMC-7721细胞的抑制作用不明显，但在10μmol/L浓度时，对SMMC-7721细胞均表现出显著的抑制作用，抑制率均超过95％；一些化合物无论在1μmol/L浓度时还是10μmol/L浓度时，对SMMC-7721的抑制率都超过了90％，如A10、A11、A12、A14；抑制活性明显高于阳性对照药吉西他滨。
如上实验活性数据表明含二硫代氨基甲酸酯的4-(N-甲基)氨基哌啶杨梅素衍生物对肝癌SMMC-7721细胞具有一定的抑制作用，其中部分目标化合物对肝癌SMMC-7721细胞表现出优良的抑制活性，可作为潜在的抑肝癌SMMC-7721细胞药物，具有较好应用的前景。
如上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (6)

1.一种含二硫代氨基甲酸酯的4-（N-甲基）氨基哌啶杨梅素衍生物，其结构通式如下所示：
其中，R为取代苯基、取代芳杂环基；n为碳链中碳的个数分别为2、3、4、5。
2.如权利要求1所述的含二硫代氨基甲酸酯的4-（N-甲基）氨基哌啶杨梅素衍生物，其中：取代苯基为苯环上邻、间、对位含有C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、硝基、卤素原子或氢原子。
3.如权利要求1所述的含二硫代氨基甲酸酯的4-（N-甲基）氨基哌啶杨梅素衍生物，其中：芳杂环基为噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基。
4.如权利要求1所述的含二硫代氨基甲酸酯的4-（N-甲基）氨基哌啶杨梅素衍生物，其中：取代芳杂环基上的取代基为邻、间、对位含有C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、硝基、卤素原子、氢原子。
5.如权利要求1所述的含二硫代氨基甲酸酯的4-（N-甲基）氨基哌啶杨梅素衍生物的制备方法，具体步骤如下：
（1）以杨梅苷和碘甲烷为原料，以结晶碳酸钾为催化剂，酸性调节制备3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素（中间体a）：
（2）以中间体a和不同链长的二溴烷烃为原料，用碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂制备3-溴-5,7-二甲氧基-2-（3,4,5-三甲氧基苯基）-4H-色烯-4-酮（中间体b），如下所示：
（3）以中间体b和4-（N-甲基）氨基-N-Boc哌啶为原料，用碳酸钾为催化剂，乙腈为溶剂，80℃条件下回流搅拌制备3-（4-（N-甲基）氨基-N-Boc哌啶）-5,7-二甲氧基-2-（3,4,5-三甲氧基苯基）-4H-色烯-4-酮（中间体c），如下所示：
（4）以中间体c为原料，用HCl 脱去Boc 保护后得到3-（4-（N-甲基）氨基哌啶）-5,7-二甲氧基-2-（3,4,5-三甲氧基苯基）-4H-色烯-4-酮的盐酸盐（中间体d），如下所示：
（5）以中间体d和二硫化碳、苄氯为原料，碳酸钾为催化剂，乙腈作溶剂制备含二硫代氨基甲酸酯的4-（N-甲基）氨基哌啶杨梅素衍生物（目标化合物A），如下所示：
。
6.一种含二硫代氨基甲酸酯的4-（N-甲基）氨基哌啶杨梅素衍生物用于制备医用抑制癌细胞药剂方面的应用。
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