CN112194654A - 一种含苯并咪唑的杨梅素衍生物、制备方法及用途 - Google Patents

一种含苯并咪唑的杨梅素衍生物、制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含苯并咪唑的杨梅素衍生物、其制备方法及用途，其结构通式如下所示：

Description

一种含苯并咪唑的杨梅素衍生物、制备方法及用途
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及一种含苯并咪唑的杨梅素衍生物，同时还该含苯并咪唑梅素衍生物的制备方法，及该含苯并咪唑的杨梅素衍生物在抑制植物病菌方面的应用。
背景技术
杨梅素(Myricetin),又名杨梅树皮素、杨梅黄酮、杨梅酮属黄酮醇类化合物，具有广泛的生物活性，外观为黄色针状结晶，可溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、微溶于水，难溶于氯仿、石油醚，广泛地存在于多种植物中，如：日常食用的水果，蔬菜和饮料，有丰富的来源途径。药理研究表明，杨梅素具有抗氧化、抗病毒、抗癌以及抑菌等生物活性，具有一定的研究和应用价值，近年来人们对它的研究也越来越多。但是，大多都局限于医药方面的应用研究，在农药方面的应用研究较少。
2005年，Lyu等(Lyu,S.Y.,RHim,J.Y.,et al.ArcH.PHarm.Res.,2005,28,1293－1301.)采用空斑减数实验发现，杨梅素在5、10和50μmol/L对I、II型单纯孢疹病毒的空斑抑制率可达到50％－80％。
2014年,RasHed等(RasHed,K.,
Figure BDA0002655314990000011
A.,
Figure BDA0002655314990000012
J.,et al.Ind.Crop.Prod.,2014,59,210－215.)采用微量稀释法比较包括杨梅素在内的8种多酚类化合物对8种细菌和8种真菌的体外抑菌活性测试。以蜡样芽孢杆菌(B.cereus)、黄微球菌(M.flavus)和大肠杆菌(E.coli)三种细菌为例，杨梅素的最小抑菌浓度(MIC)分别为2.50±0.30,5.00±0.60,15.00±3.00μg/mL，抑菌浓度(MFC)分别为5.00±0.60,10.00±0.00,20.00±5.00μg/mL。另外以烟曲霉菌(A.fumigatus)、赭绿青霉菌(P.ocHro-cHloron)和绿色木霉菌(T.viride)三种真菌为例，其MIC分别为2.50±0.03,10.00±6.00,10.00±3.00μg/mL,MFC分别为5.00±0.60,25.00±5.00,15.00±5.00μg/mL。研究结果表明，杨梅素具有不错的抑制细菌和抑制真菌的生物活性，主要得益于杨梅素的C－4羰基和C－3,5,7羟基。
2015年，Xue等(Xue,W.,Song,B.A.,Zhao,H.J.,et al.Eur.J.Med.Chem.,2015,97,155－163.)报道了一系列含酰腙类杨梅素衍生物。利用MTT法，对所合成的化合物进行了人类乳腺癌细胞MDA－MB－231的体外增殖抑制活性测试，研究结果表明：杨梅素酰腙类衍生物对人类乳腺癌细胞MDA－MB－231都表现较好的抑制率。
2017年，肖等(肖维,阮祥辉,李琴,等.高等学校化学学报,2017,38,35－40.)报道了一系列酰胺类杨梅素衍生物，并测试了对水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌的抑制活性，测试结果表明：该类化合物对所供试的3种植物细菌都有一定的抑制活性。
2018年，阮等(阮祥辉,赵洪菊,张橙,等,高等学校化学学报,2018,39,1197－1204.)合成了一系列哌嗪酰胺类杨梅素衍生物，采用比色法测试了这些化合物对人类乳腺癌细胞MDA－MB－231的抑制作用。其中，当浓度为1μmol/L时，部分化合物对癌细胞的作用优于对照药剂盐酸表阿霉素(25.9μmol/L)；当浓度为10μmol/L时，部分化合物对癌细胞的抑制率接近对照药剂盐酸表阿霉素(94.6μmol/L)。
2019年，张等(张橙，蒋仕春，陈英，等，有机化学,2019,39,1160－1168.)以杨梅素为先导化合物，利用活性拼接原理，将1,3,4-噁二唑酰胺引入杨梅素结构中，合成了16个含1,3,4-噁二唑酰胺的杨梅素衍生物，测试了部分化合物的EC50值,对柑橘溃疡病菌的EC50值分别为18.5、40.7、57.0、26.9、32.4μg/mL,优于对照药叶枯唑(68.8μg/mL)。
2019年，Chen等(Chen,Y.,Li,P.,Su,S.S.,Chen,M.,et al.RSC Advances.,2019,9,23045－23052.)设计合成了一系列含有1,2,4-三唑希夫碱的新型杨梅素衍生物，对其进行了抑菌活性测试。结果表明：部分化合物对水稻白叶枯病菌(Xoo)的抑制活性(EC50)优于对照药叶枯唑(148.2μg/mL)和噻菌铜(175.5μg/mL)；部分化合物对柑橘溃疡病菌(Xac)的抑制活性(EC50)，优于对照药叶枯唑(54.9μg/mL)和噻菌铜(61.1μg/mL)；部分化合物对烟草青枯病菌(Rs)的抑制活性(EC50)优于对照药叶枯唑(55.2μg/mL)和噻菌铜(127.9μg/mL)。
综上所述，杨梅素来源广泛，在药物的研究与应用中有资源优势，但是还未见有将含苯并咪唑活性基团引入杨梅素结构中，合成含苯并咪唑的杨梅素衍生物，也未见含苯并咪唑的杨梅素衍生物在农用生物活性的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺点而提供的含苯并咪唑的杨梅素类化合物及其衍生物。
本发明的目的之一在于提供了含苯并咪唑的杨梅素类化合物。
本发明的另一目的在于提供了制备上述中间体化合物及其制备方法。
本发明还有一目的是提供了一种含有上述化合物。
本发明还有一目的是提供了上述化合物的用途。
本发明的再一目的是提供该含苯并咪唑类杨梅素衍生物在抑制柑橘溃疡病菌、烟草青枯菌和水稻白叶枯病菌方面的应用。
为实现上述目的，本发明采用了下述技术方案：
一种含苯并咪唑的杨梅素衍生物，其结构通式如下所示：
Figure BDA0002655314990000031
其中，R为苯基、取代苯基、取代芳杂环基；n为碳链中碳的个数分别为2－5。
上述的含苯并咪唑的杨梅素衍生物，其中：所述的取代苯基为对甲基苯基、对氯苯基、间氯苯基、间溴苯基、间氟苯基、对硝基苯基或间硝基苯基。
上述的含苯并咪唑的杨梅素衍生物，其中：取代芳杂环基为噻吩基、呋喃基或吡啶基。
本发明的含苯并咪唑的杨梅素衍生物的制备方法，其合成路线如下：
(1)以邻苯二胺和取代芳香醛或杂环醛为原料，甲醇(CH3OH)为溶剂，60℃回流制备中间体A：取代的1H-苯并咪唑，如下所示：
Figure BDA0002655314990000032
(2)以杨梅苷和碘甲烷为原料，结晶碳酸钾为催化剂，酸性调节制备中间体B：3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧苯基)-4H-色烯-4-酮，如下所示：
Figure BDA0002655314990000033
(3)以中间体B和不同链长的二溴烷烃为原料，碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,冰浴下制备中间体C：3-溴-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮，如下所示：
Figure BDA0002655314990000041
(4)以中间体C和中间体A为原料，碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，105℃回流制备目标化合物I：含苯并咪唑的杨梅素衍生物，如下所示：
Figure BDA0002655314990000042
本发明的一种含苯并咪唑的杨梅素衍生物在抑制柑橘溃疡病菌、烟草青枯病菌和水稻白叶枯病菌方面的应用。
本发明(中间体B)的合成中，实验过程中分别使用了无水碳酸钾和结晶碳酸钾作为催化剂，实验证明：使用结晶碳酸钾为催化剂得到的产率(62.5％)比使用无水碳酸钾为催化剂的产率(53.8％)的高。且结晶碳酸钾比无水碳酸钾廉价，其合成工艺简单，与前技术相比，具有明显的有益效果。本发明主要以二溴烷烃为桥梁，将天然产物杨梅素和苯并咪唑进行活性拼接，得到的化合物具有较高的抑菌活性。
具体实施方式
实施例1
5,7-二甲氧基-3-(3-(2-(对甲苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I1)的制备方法如下：
(1)2-(对甲苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
在50mL圆底烧瓶中加入0.50g(4.62mmol)邻苯二胺和30mL CH3OH,升温至60℃后缓慢加入0.55g(4.62mmol)对甲基苯甲醛，TLC跟踪反应(石油醚：乙酸乙酯＝3:1,V/V)。停止反应后，减压浓缩得到黄色固体，乙醇重结晶得黄色固体(中间体A)备用。产率：64.4％。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
在250mL圆底烧瓶中依次加入5.00g(10.77mmol)杨梅苷、19.34g(140mmol)结晶K2CO3和120mL DMF，常温下搅拌0.5－1h后，缓慢滴加7.50mL(120mmol)碘甲烷，室温搅拌48h，TLC跟踪反应(甲醇:乙酸乙酯＝1:4,V/V)。停止反应后，过滤沉淀，滤渣用二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液，用100mL水稀释，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，减压浓缩，然后将浓缩物溶于100mL无水乙醇中，升温至回流，待溶液澄清后，回流下加入12mL浓盐酸，随后有黄色固体析出，继续反应2h，冷却至室温，过滤，得到粗产物3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)，产率：62.5％。
(3)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
在100mL的单口圆底烧瓶中依次加入1.23g(3.17mmol)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)、1.31g K2CO3(9.50mmol)和30mL DMF，冰浴下搅拌0.5－1h后，加入1.92g(9.50mmol)1,3-二溴丙烷，在此温度下继续反应12h，TLC监测反应(乙酸乙酯)。停止反应后，反应液用100mL的水分散，有白色固体析出，抽滤，烘干后再将固体加入装有30mL溶液(乙酸乙酯：正己烷＝3:1)的圆底烧瓶中常温搅拌4－5h，抽滤，减压柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯＝2:1,V/V)得到白色固体(中间体C)，产率：74.6％。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-(2-(对甲苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I1)的制备：在100mL的单口烧瓶中依次加入0.24g(1.18mmol)的2-(对甲苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A),0.41g(2.94mmol)K2CO3和30mL DMF,80℃下搅拌0.5－1h后，加入0.5g(0.98mmol)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)，升温至105℃，TLC追踪反应(乙酸乙酯：石油醚＝3:1,V/V)，停止反应后，冷却，将其倒入装有200mL的水中，用5％的HCl溶液调pH至4－5，有白色沉淀析出，待溶液澄清后，抽滤得到粗产物，经柱层析分离提纯(乙酸乙酯：石油醚＝3:1,V/V)得到白色固体(目标化合物I1)，产率：46.7％。
实施例2
3-(3-(2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I2)的制备方法如下：
(1)2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例1中的第(1)步，区别在于以4-氯苯甲醛为原料。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)3-(3-(2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I2)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)为原料。产率：52.7％。
实施例3
3-(3-(2-(3-氯苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I3)的制备方法如下：
(1)2-(3-氯苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例1中的第(1)步，区别在于以3-氯苯甲醛为原料。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)3-(3-(2-(3-氯苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I3)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以2-(3-氯苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)为原料。产率：31.0％。
实施例4
3-(3-(2-(呋喃基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I4)的制备方法如下：
(1)2-(呋喃基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例1中的第(1)步，区别在于以呋喃-2-甲醛为原料。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)3-(3-(2-(呋喃基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I4)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以2-(呋喃基)-1H-苯并咪唑(中间体A)为原料。产率：45.7％。
实施例5
5,7-二甲氧基-3-(3-(2-(噻吩基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I5)的制备方法如下：
(1)2-(噻吩基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例1中的第(1)步，区别在于以噻吩-2-甲醛为原料。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-(2-(噻吩基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I5)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以2-(噻吩基)-1H-苯并咪唑(中间体A)为原料。产率：36.8％。
实施例6
3-(3-(2-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I6)的制备方法如下：
(1)2-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例1中的第(1)步，区别在于以3-氟苯甲醛为原料。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)3-(3-(2-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I6)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以2-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)为原料。产率：68.1％。
实施例7
3-(3-(2-(3-溴苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I7)的制备方法如下：
(1)2-(3-溴苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例1中的第(1)步，区别在于以3-溴苯甲醛为原料。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)3-(3-(2-(3-溴苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I7)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以2-(3-溴苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)为原料。产率：46.3％。
实施例8
5,7-二甲氧基-3-(3-(2-(吡啶基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I8)的制备方法如下：
(1)2-(吡啶基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例1中的第(1)步，区别在于以吡啶甲醛为原料。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-(2-(吡啶基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I8)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以2-(吡啶基)-1H-苯并咪唑(中间体A)为原料。产率：26.1％。
实施例9
5,7-二甲氧基-3-(3-(2-苯基-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I9)的制备方法如下：
(1)2-苯基-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例1中的第(1)步，区别在于以苯甲醛为原料。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-(2-苯基-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I9)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以2-苯基-1H-苯并咪唑(中间体A)为原料。产率：37.1％。
实施例10
5,7-二甲氧基-3-(3-(2-(3-硝基苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I10)的制备方法如下：
(1)2-(3-硝基苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例1中的第(1)步，区别在于以3-硝基苯甲醛为原料。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-(2-(3-硝基苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I10)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以2-(3-硝基苯基)-1H-苯并咪唑的制备(中间体A)为原料，产率：36.4％。
实施例11
5,7-二甲氧基-3-(3-(2-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I11)的制备方法如下：
(1)2-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例1中的第(1)步，区别在于以4-硝基苯甲醛为原料。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-(2-(3-硝基苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I11)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以2-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑的制备(中间体A)为原料。产率：37.1％。
实施例12
5,7-二甲氧基-3-(4-(2-(对甲苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I12)的制备方法如下：
(1)2-(对甲苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例1中的第(1)步。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例1中的第(3)步，区别在于以1,4-二溴丁烷为原料。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-(2-(对甲苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I12)的制备：
如实施例1中的第(4)步，产率：45.0％。
实施例13
3-(4-(2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I13)的制备方法如下：
(1)2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例2中的第(2)步。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例12中的第(3)步。
(4)3-(4-(2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I13)的制备：
如实施例2中的第(4)步。产率：62.9％。
实施例14
3-(4-(2-(3-氯苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I14)的制备方法如下：
(1)2-(3-氯苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例3中的第(1)步。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例12中的第(3)步。
(4)3-(4-(2-(3-氯苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I14)的制备：
如实施例3中的第(4)步。产率：41.3％。
实施例15
3-(4-(2-(呋喃基)-1H-苯并咪唑-)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4酮(目标化合物I15)的制备方法如下：
(1)2-(呋喃基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例4中的第(1)步。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例12中的第(3)步。
(4)3-(4-(2-(呋喃基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-4-酮(目标化合物I15)的制备：
如实施例4中的第(4)步。产率：56.8％。
实施例16
5,7-二甲氧基-3-(4-(2-(噻吩基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I16)的制备方法如下：
(1)2-(噻吩基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例5中的第(1)步。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例12中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-(2-(噻吩基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I16)的制备：
如实施例5中的第(4)步。产率：32.6％。
实施例17
3-(4-(2-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I17)的制备方法如下：
(1)2-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例6中的第(1)步。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例12中的第(3)步。
(4)3-(4-(2-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I17)的制备：
如实施例6中的第(4)步。产率：46.6％。
实施例18
3-(4-(2-(3-溴苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I18)的制备方法如下：
(1)2-(3-溴苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例7中的第(1)步。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例12中的第(3)步
(4)3-(4-(2-(3-溴苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I18)的制备：
如实施例7中的第(4)步。产率：37.8％。
实施例19
5,7-二甲氧基-3-(4-(2-(吡啶基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I19)的制备方法如下：
(1)2-(吡啶基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例8中的第(1)步。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例12中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-(2-(吡啶基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I19)的制备：
如实施例8中的第(4)步。产率：36.0％。
实施例20
5,7-二甲氧基-3-(4-(2-苯基-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I20)的制备方法如下：
(1)2-苯基-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例9中的第(1)步。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例12中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-(2-苯基-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I20)的制备：
如实施例9中的第(4)步。产率：40.5％。
实施例21
5,7-二甲氧基-3-(4-(2-(3-硝基苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I21)的制备方法如下：
(1)2-(3-硝基苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例10中的第(1)步。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例12中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-(2-(3-硝基苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I21)的制备：
如实施例10中的第(4)步。产率：51.0％。
实施例22
5,7-二甲氧基-3-(4-(2-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I22)的制备方法如下：
(1)2-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例11中的第(1)步。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例12中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-(2-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I22)的制备：
如实施例11中的第(4)步。产率：44.2％
所合成含苯并咪唑的杨梅素衍生物的理化性质和质谱数据见表1，核磁共振氢谱(1H NMR),碳谱(13C NMR)和氟谱(19F NMR)数据见表2。
表1实施例化合物I1-I22的理化性质
Figure BDA0002655314990000151
Figure BDA0002655314990000161
表2目标化合物I1-I22核磁共振氢谱、碳谱和氟谱数据
Figure BDA0002655314990000162
Figure BDA0002655314990000171
Figure BDA0002655314990000181
Figure BDA0002655314990000191
Figure BDA0002655314990000201
Figure BDA0002655314990000211
实施例23目标化合物I1－I22的抗植物细菌活性测试
1.测试方法
采用浊度法，测试了目标化合物对柑橘溃疡病菌(X.citri)、烟草青枯病菌(R.solaNacearum)、水稻白叶枯病菌(X.oryzae)的抑制活性，具体操作步骤如下：
(1)在2000mL烧杯中加入1000mL灭菌蒸馏水，在电磁搅拌下依次加入蛋白胨5.0g、酵母粉1.0g、葡萄糖10.0g、牛肉膏3.0g，待搅拌均匀后用氢氧化钠的水溶液调节pH至中性(7.2±0.2)；
(2)将试管洗净灭菌后置于试管架上，用移液枪向每支试管内移取第一步(1)中溶液4.0mL后加橡胶塞，每6支试管包装一次，全部包装完后用灭菌锅在121℃灭菌20min后待用；
(3)称取0.00375-0.0042g待测化合物样品于1.50mL离心管中，用150μL DMSO溶解后分别移取80μL与40μL到灭菌后已编号的离心管中，另补加40μL DMSO到装有40μL样品溶液的离心管，向上述离心管中各加入4mL Tween-20，同时设噻菌铜或叶枯唑作对照药剂，DMSO作空白对照；
(4)每支离心管内溶液移取1mL到3支装第二步(2)中试管内(酒精灯前操作，防止其它细菌污染)；
(5)取空白96孔板，测试595nm波长处空白OD值排除OD值大于0.05的孔，后向每个可用孔中加入200μL(4)中试管内溶液测OD值并记录，最后向每支试管中接入40μL活化后的柑橘溃疡病菌或烟草青枯病菌或水稻白叶枯病菌菌种，用报纸包好在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养24－48h，期间测试试管内溶液OD值以跟踪细菌生长状态，培养结束后在试管中取200μL溶液测OD值并记录；
(6)化合物对细菌抑制率计算公式如下：
校正OD值＝含菌培养基OD值-无菌培养基OD值
Figure BDA0002655314990000221
2.抗植物病菌的生物活性测试结果
表3化合物I1－I22在设定浓度下分别对三种细菌的抑制率(％)
Figure BDA0002655314990000222
Figure BDA0002655314990000231
采用浊度法，以商品药剂噻菌铜和叶枯唑为阳性对照，在供试浓度为100、50μg/mL时，测试了目标化合物对柑橘溃疡病菌、烟草青枯病菌和水稻白叶枯病菌的抑制活性(见表3。结果显示：所有化合物对柑橘溃疡病菌、烟草青枯病菌和水稻白叶枯病菌均有一定的抑制活性。对柑橘溃疡病菌，在100μg/mL时化合物Ⅰ3(75.43％),Ⅰ12(94.31％),Ⅰ15(88.45％),Ⅰ18(86.28％),Ⅰ20(87.39％)的抑制率均超过了对照药剂噻菌铜(60.82％)和叶枯唑(53.14％)；对烟草青枯病菌，化合物Ⅰ9(91.40％),Ⅰ12(87.80％),13(82.52％),Ⅰ16(94.79％),Ⅰ21(92.26％)的抑制率均超过了对照药剂噻菌铜(47.67％)和叶枯唑(58.81％)；对水稻白叶枯病菌，化合物Ⅰ7(86.21％),Ⅰ9(83.62％),Ⅰ11(94.66％),Ⅰ12(89.80％),Ⅰ13(89.32％),Ⅰ17(97.73％)的抑制率均超过了对照药剂噻菌铜(52.67％)和叶枯唑(62.12％)。
以上实验活性数据表明含苯并咪唑的杨梅素衍生物对植物病菌具有一定的抑制作用，其中部分目标化合物对抗植物病菌表现出优良活性，可作为潜在的抗植物病菌药物，具有较好的应用前景。
综上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (5)

1.一种含苯并咪唑的杨梅素衍生物，其结构通式如下所示：
Figure FDA0002655314980000011
其中，R为苯基、取代苯基、取代芳杂环基；n为碳链中碳的个数为2－5。
2.根据权利要求1所述的含苯并咪唑的杨梅素衍生物，其特征在于：所述的取代苯基为对甲基苯基、对氯苯基、间氯苯基、间溴苯基、间氟苯基、对硝基苯基或间硝基苯基。
3.根据权利要求1所述的含苯并咪唑的杨梅素衍生物，其特征在于：所述的取代芳杂环基中的芳杂环基为噻吩基、呋喃基或吡啶基。
4.如权利要求1所述的含苯并咪唑的杨梅素衍生物的制备方法，其特征在于：包含具体步骤如下：
(1)以邻苯二胺和取代芳香醛或杂环醛为原料，甲醇为溶剂，回流制备中间体A：取代的1H-苯并咪唑，如下所示：
Figure FDA0002655314980000012
(2)以杨梅苷和碘甲烷为原料，结晶碳酸钾为催化剂，酸性调节制备中间体B：3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧苯基)-4H-色烯-4-酮,如下所示：
Figure FDA0002655314980000013
(3)以中间体B和不同链长的二溴烷烃为原料，碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，冰浴下制备中间体C:3-溴-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮，如下所示：
Figure FDA0002655314980000021
(4)以中间体C和中间体A为原料，碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，回流制备目标化合物I：含苯并咪唑的杨梅素衍生物，如下所示：
Figure FDA0002655314980000022
5.如权利要求1－4所述的含苯并咪唑的杨梅素衍生物在抑制柑橘溃疡病菌、烟草青枯病菌和水稻白叶枯病菌的应用。
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