CN109651365B - 含1-((4-取代苄基)氧基)的3-甲基吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类衍生物及应用 - Google Patents

含1-((4-取代苄基)氧基)的3-甲基吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类衍生物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含1‑((4‑取代苄基)氧基)的3‑甲基吡啶并[1,2‑a]嘧啶酮类衍生物及应用，其通式如下，其中：R1为甲氧基，乙氧基，氯，溴；R2为氢，仲丁基，乙基，丙基，氯乙基，苄基，2,4‑二氯苄基，2‑氯苄基，3‑氯苄基，4‑三氟甲基苄基，2‑氯吡啶‑5‑亚甲基，2‑氯噻唑‑5‑亚甲基，4溴苄基，2‑甲氧基苄基，3‑甲氧基苄基；2‑氟苄基，2‑氰基苄基，4‑氰基苄基，2‑甲基苄基，3‑甲基苄基或4‑甲基苄基。本发明化合物能防治水稻白叶枯病和柑桔溃疡病。

Description

含1-((4-取代苄基)氧基)的3-甲基吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类 衍生物及应用
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及一类含1-((4-取代苄基)氧基)的3- 甲基吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类衍生物，同时还涉及该含1-((4-取代苄基)氧基)的3- 甲基吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类衍生物的制备方法，及该含1-((4-取代苄基)氧基)的 3-甲基吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类衍生物在抗水稻白叶枯病害和柑橘溃疡病害方面的应用。
背景技术
水稻是我国主要粮食作物之一，而当前细菌性病害给水稻造成巨大损失。其中水稻白叶枯病是水稻生产中主要的细菌性病害，严重威胁着水稻的安全生产。目前农药生产中缺乏高效，绿色能防控水稻白叶枯病害的药剂。介离子是近年来兴起的一类化合物，其中五元环类介离子具有抗炎，抗肿瘤和抗菌等活性；六元环类介离子成为当前杀虫剂的研究热点，以商品药三氟苯嘧啶为代表，该类化合物在抗细菌活性方面尚未见报道。
2013年，Hegde等(Dubey,R.；Chaudhary,N.；Kumar,R.；Panwar,H.)报道以2,3-二溴-1-(3-芳基斯德酮-4-基)-3-芳基丙烷基-1-酮和1,2-二氨基乙烷为起始原料，采用一锅合成法，直接合成氮杂环丙烷化合物，开展对真菌和细菌的活性评估，以杯蝶法测试了该系列化合物的抑菌活性。结果表明，化合物对杀菌活性较好，对金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌的抑制率与对照药剂环丙沙星相当，且对白色念珠菌和黑曲霉的抑制率也与对照药剂环吡酮胺相当。
2014年，Dubey等(Hegde,J.C.；Girish,K.S.；Adhikari,A.；Kalluraya,B.)报道了一系列含吲哚结构单元的介离子衍生物的合成，筛选了目标化合物的抗菌和杀虫等活性，发现该类化合物具有显著抗菌和杀虫活性。
2015年，Zhang等(Zhang,W.；Holyoke,C.W.；Hughes,K.A.；Lahm,G.P.； Pahutski,T.F.；Tong,M.H.T.；Xu,M.)报道介离子的合成，中间体二乙基-2-(3- (三氟甲基)苯基)丙二酸二乙酯的合成是通过偶联反应完成，目标化合物合成方法：甲苯回流制备；DCC缩合制备；二氧化三碳与仲胺环化，经铜催化剂以及配体与活泼卤素取代的化合物反应制备；熔融状态制备；四氢化萘回流制备。
2016年，雷光月,英君伍,刘成利,罗焕,宋玉泉,杨辉斌,李斌。报道杜邦公司开发的新型介离子类杀虫剂Dicloromezotiaz的合成，Dicloromezotiaz在 2.5mg/L浓度下对小菜蛾、黏虫和桃蚜的防效分别为90.2％、100％和90％。
2016年，Zhang等(Zhang,W.；Holyoke,C.W.；Barry,J.；Leighty,R.M.； Cordova,D.；Vincent,D.R.；Briddell,T.A.)报道一系列吡啶并[1,2-α]嘧啶酮类介离子化合物，发现有较好的杀虫活性，特别是对半翅目和鳞翅目类害虫。作用方式研究表明，它们主要作为烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)抑制剂。
2017年，Zhang等(Zhang,W.；Holyoke,C.W.；Pahutski,T.F.；Lahm,G.P.； Barry,J.D.；Cordova,D.；Leighty,R.M.；Singh,V.；Vicent,D.R.；Tong,M.H.T.；Hughes,K.A.；McCann,S.F.；Henry,Y.T.；Xu,M.；Briddell,T.A.)报道关于三氟苯嘧啶的发现和优化过程，列举了中间体仲胺的4种合成方法，测试系列目标化合物对多种昆虫的杀虫活性。同时阐述构效关系，阐明介离子的结合位点与新烟碱类杀虫剂的相同，但对害虫的生理效果明显不同。三氟苯嘧啶对玉米飞虱、马铃薯叶蝉、褐飞虱和水稻绿叶蝉的LC50(μg/mL)分别为：0.8、1.6、0.2 和0.5μg/mL。
2011年，徐维明，韩飞飞，贺鸣，胡德禹，贺健，杨松，宋宝安。报道一系列含1,3,4-噁二唑结构的砜衍生物对烟草青枯病菌的抑菌活性，化合物5′j EC50为32.1μg/mL，室内活体盆栽防效为38.3％，田间防效为71.9％。
2018年，李培，胡德禹，谢丹丹，陈吉祥，金林红，宋宝安。报道一系列含1,3,4-噁二唑结构的新型砜衍生物，该类化合物具有较优异的抗菌活性。其中化合物6d和6a对水稻白叶枯病菌的EC50分别为0.17和0.22μg/mL，超过商品药。
综上所述，近年来介离子类化合物在杀虫活性方面的研究取得了突破性的进展，其中三氟苯嘧啶是新一代的高效杀虫剂，已经成功商品化。目前六元环类介离子类化合物在农用抗菌活性方面的研究未见报道。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺点而提供的一种能防治水稻白叶枯病和柑桔溃疡病的含1-((4-取代苄基)氧基)的3-甲基吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类衍生物。
本发明的另一目的在于提供该含1-((4-取代苄基)氧基)的3-甲基吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类衍生物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供该含1-((4-取代苄基)氧基)的3-甲基吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类衍生物在制备防治水稻白叶枯病和柑桔溃疡病的药剂方面的应用。
本发明的一种含1-((4-取代苄基)氧基)的3-甲基吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类衍生物，其通式如下：
Figure GDA0003279833210000021
其中：R1为甲氧基，乙氧基，氯，溴；R2为氢，仲丁基，乙基，丙基，氯乙基，苄基，2,4-二氯苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-三氟甲基苄基，2-氯吡啶- 5-亚甲基，2-氯噻唑-5-亚甲基，4溴苄基，2-甲氧基苄基，3-甲氧基苄基；2-氟苄基，2-氰基苄基，4-氰基苄基，2-甲基苄基，3-甲基苄基或4-甲基苄基。
优选化合物如下：
化合物A1：1-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A2：1-(4-((2，4-二氯苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A3：1-(4-((3-氯苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A4：1-(4-((2-氯苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A5：1-(4-((4-甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A6：1-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A7：1-(4-((4-氟苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A8：1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代- 1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-醇盐；
化合物A9：1-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A10：1-(4-((3-甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A11：1-(4-((4-溴苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A12：1-(4-((2-甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A13：1-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A14：1-(4-((5-氯噻唑-2-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-醇盐；
化合物A15：1-(4-((4-氰基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A16：1-(4-((2-氰基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A17：1-(4-((2-氟苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A18：1-(4-((3-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A19：1-(4-((2-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A20：1-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并 [1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A21：1-(3-甲氧基-4-丙氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并 [1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A22：1-(4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A23：1-(4-(仲丁氧基)-3-甲氧基苄基)-2-羟基-3-甲基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A24：1-(3-氯-4-羟基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A25：1-(3-溴-4-羟基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
本发明的一种含1-((4-取代苄基)氧基)的3-甲基吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按摩尔比2-甲基丙二酸：2,4,6-三氯苯酚：三氯氧磷＝1: 2～2.5：20～50投料，加热回流4～6h，待反应结束，将反应体系缓慢滴入带有磁力搅拌的以2-甲基丙二酸为基准的500～1000当量的冰水中，充分搅拌。待温度降到室温后，过滤收集白固体，得中间体双(2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯；
Figure GDA0003279833210000041
(2)按摩尔比3-取代-4-羟基苯甲醛：碳酸钾：卤代烃或取代苄氯：乙腈＝1～2:3～5:1～1.5：100～150投料，回流反应3-5h，待反应结束，减压除去乙腈，加入以3-取代-4-羟基苯甲醛为基准的300～500当量的水洗涤，然后过滤收集固体中间体4-((取代苄基)氧基)-3-取代苯甲醛；
Figure GDA0003279833210000042
R1为甲氧基，乙氧基，氯，溴；R2为氢，仲丁基，乙基，丙基，氯乙基，苄基，2,4-二氯苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-三氟甲基苄基，2-氯吡啶-5-亚甲基，2-氯噻唑-5-亚甲基，4-溴苄基，2-甲氧基苄基，3-甲氧基苄基；2-氟苄基，2-氰基苄基，4-氰基苄基，2-甲基苄基，3-甲基苄基或4-甲基苄基。
(3)按摩尔比2-氨基吡啶：4-(取代基苄氧基)-3-取代苯甲醛：NaBH4：DCE＝1～1.5：1：2～4；150～200投料，回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4作还原剂，回流反应1～2h，待反应结束，减压除去溶剂，加入以2-氨基吡啶为基准的800～1000当量的水洗涤，用以2-氨基吡啶为基准的200～400当量的乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠5g干燥，浓缩得粗产品，用层析柱分离纯化得中间体N-(4-((取代基)氧基)-3-取代苄基)吡啶-2- 胺；
Figure GDA0003279833210000043
R1为甲氧基，乙氧基，氯，溴；R2为氢，仲丁基，乙基，丙基，氯乙基，苄基，2,4-二氯苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-三氟甲基苄基，2-氯吡啶-5-亚甲基，2-氯噻唑-5-亚甲基，4-溴苄基，2-甲氧基苄基，3-甲氧基苄基；2-氟苄基，2-氰基苄基，4-氰基苄基，2-甲基苄基，3-甲基苄基或4-甲基苄基。
(4)按摩尔比N-(4-((取代基)氧基)-3-取代苄基)吡啶-2-胺：双(2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯：甲苯＝1：1～2：200～300投料，回流反应4～6h，经 TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，减压除去溶剂，加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物。
Figure GDA0003279833210000051
R1为甲氧基，乙氧基，氯，溴；R2为氢，仲丁基，乙基，丙基，氯乙基，苄基，2,4-二氯苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-三氟甲基苄基，2-氯吡啶-5-亚甲基，2-氯噻唑-5-亚甲基，4-溴苄基，2-甲氧基苄基，3-甲氧基苄基；2-氟苄基，2-氰基苄基，4-氰基苄基，2-甲基苄基，3-甲基苄基或4-甲基苄基。
上述含1-((4-取代苄基)氧基)的3-甲基吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类衍生物在制备防治水稻白叶枯病和柑桔溃疡病的药剂方面的应用。
本发明现现有技术相比，具有明显的有益效果，从以上技术方案可知：本发明以2-甲丙二酸和2,4,6-三氯苯酚为原料酯化合成中间体，又以香草醛，卤代烷烃，取代苄氯和邻氨基吡啶为原料，经过醚化，醛和氨缩合，合成仲胺中间体。最后中间体酯和仲胺闭环制得含1-(4-(取代基)氧基)的3-甲基-2-氧代- 1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-醇盐类衍生物，本发明能防治水稻白叶枯病和柑桔溃疡病菌造成的病害。
具体实施方式
实施例1：1-(4-羟基-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐的合成(化合物编号为A1)，包括以下步骤：
(1)将2-甲基丙二酸(10mmol)、2,4,6-三氯苯酚(20mmol)，三氯氧磷30 mL为溶剂，加热回流4～6h，待反应结束，将反应体系缓慢滴入带有磁力搅拌的200mL冰水中，充分搅拌。待温度降到室温后，过滤收集白固体，得中间体双(2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯；
(2)将2-氨基吡啶(2.0mmol)，香草醛(1.5mmol)，以DCE 30mL为溶剂，加入到100mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入 NaBH4(4.0mmol)作还原剂，回流反应1～2h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体2-甲氧基-4–((吡啶-2-基氨基)甲基)苯酚；
(3)将2-甲氧基-4–((吡啶-2-基氨基)甲)苯酚(1.0mmol)、双(2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯(2.0mmol)和甲苯(15mL)加入到50mL三口瓶中，回流反应4-6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(4-羟基-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并 [1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐，收率56.03％，熔点167-170℃。
实施例2：1-(4-((2，4-二氯苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐的合成(化合物编号为A2)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将香草醛(5.0mmol)、碳酸钾(15.0mmol)和2,3-二氯苄氯(6.0mmol)，乙腈30mL为溶剂，加到100mL三口瓶中，回流反应3-5h，待反应结束，加入冰水洗涤，然后过滤收集固体中间体4-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛；
(3)将2-氨基吡啶(2.0mmol)，4-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛(1.5mmol)，以DCE 30mL为溶剂，加入到100mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(4.0mmol)作还原剂，回流反应1～2h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体N-(4-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺；
(4)将N-(4-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(0.2mmol)，双 (2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯(0.4mmol)，10mL甲苯作溶剂，加入到25 mL三口瓶中回流反应4～6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(4-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4- 酚盐，收率63.65％，熔点86-88℃。
实施例3：1-(4-((3-氯苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐的合成(化合物编号为A3)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将香草醛(5.0mmol)、碳酸钾(15.0mmol)和3-氯苄氯(6.0mmol)，乙腈30mL为溶剂，加到100mL三口瓶中，回流反应3-5h，待反应结束，加入冰水洗涤，然后过滤收集固体中间体4-((3-氯苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛；
(3)将2-氨基吡啶(2.0mmol)，4-((3-氯苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛 (2.0mmol)，以DCE 30mL为溶剂，加入到100mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(4.0mmol)作还原剂，回流反应1～2 h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体N-(4-((3-氯苄基) 氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-氨；
(4)将N-(4-((3-氯苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(1.5mmol)，双 (2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯(3.0mmol)，15mL甲苯作溶剂，加入到 25mL三口瓶中回流反应4～6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(4-((3- 氯苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓 -4-酚盐，收率36.62％，熔点75-77℃。
实施例4：1-(4-((2-氯苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐的合成(化合物编号为A4)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将香草醛(5.0mmol)、碳酸钾(15.0mmol)和2-氯苄氯(6.0mmol)，乙腈30mL为溶剂，加到100mL三口瓶中，回流反应3-5h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，加入冰水洗涤，然后过滤收集固体中间体4- ((2-氯苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛；
(3)将2-氨基吡啶(2.0mmol)，4-((2-氯苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛 (1.0mmol)，以DCE 30mL为溶剂，加入到100mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(4.0mmol)作还原剂，回流反应1～2h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体N-(4-((2-氯苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-氨；
(4)将N-(4-((2-氯苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(0.7mmol)，双 (2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯(1.4mmol)，10mL甲苯作溶剂，加入到25 mL三口瓶中回流反应4～6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(4-((2- 氯苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓 -4-酚盐，收率29.24％，熔点125-128℃。
实施例5：1-(4-((4-甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐的合成(化合物编号为A5)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将香草醛(5.0mmol)、碳酸钾(15.0mmol)和4-甲基苄氯(6.0mmol)，乙腈30mL为溶剂，加到100mL三口瓶中，回流反应3-5h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，加入冰水洗涤，然后过滤收集固体中间体4- ((4-甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛；
(3)将2-氨基吡啶(3.0mmol)，4-((4-甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛(1.5mmol)，以DCE 30mL为溶剂，加入到100mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(4.0mmol)作还原剂，回流反应1～2 h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体N-(4-((3-甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-氨；
(4)将N-(4-((3-甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(0.8mmol)，双 (2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯(1.6mmol)，10mL甲苯作溶剂，加入到25 mL三口瓶中回流反应4～6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(4-((4-甲基苄基) 氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐，收率57.03％，熔点133-135℃。
实施例6：1-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2- 二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐的合成(化合物编号为A6)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将香草醛(5.0mmol)、碳酸钾(15.0mmol)和4-三氟甲基苄氯(6.0 mmol)，乙腈30mL为溶剂，加到100mL三口瓶中，回流反应3-5h，经TLC 跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，加入冰水洗涤，然后过滤收集固体中间体4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛；
(3)将2-氨基吡啶(2.5mmol)，4-((4-三氟甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛(1.5mmol)，以DCE 30mL为溶剂，加入到100mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(4.5mmol)作还原剂，回流反应1～2h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-氨；
(4)将N-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(1.0 mmol)，双(2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯(1.5mmol)，10mL甲苯作溶剂，加入到25mL三口瓶中回流反应4～6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(4-((4- (三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶- 5-鎓-4-酚盐，收率14％，熔点104-106℃。
实施例7：1-(4-((4-氟苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐的合成(化合物编号为A7)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将香草醛(5.0mmol)、碳酸钾(15.0mmol)和4-氟苄氯(6.0mmol)，乙腈30mL为溶剂，加到100mL三口瓶中，回流反应3-5h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，加入冰水洗涤，然后过滤收集固体中间体4- ((4-氟苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛；
(3)将2-氨基吡啶(2.0mmol)，4-((4-氟苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛(1.0 mmol)，以DCE 30mL为溶剂，加入到100mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(3.0mmol)作还原剂，回流反应1～2h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体N-(4-((4-氟苄基)氧基)-3- 甲氧基苄基)吡啶-2-氨；
(4)将N-(4-((4-氟苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(0.9mmol)，双 (2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯(1.8mmol)，10mL甲苯作溶剂，加入到25 mL三口瓶中回流反应4～6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(4-((4-氟苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐，收率 57.12％，熔点70-73℃。
实施例8：1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-醇盐的合成(化合物编号为A8)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将香草醛(5.0mmol)、碳酸钾(20.0mmol)和2-氯-5-氯甲基吡啶(5.5 mmol)，乙腈30mL为溶剂，加到100mL三口瓶中，回流反应3-5h，经TLC 跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，加入冰水洗涤，然后过滤收集固体中间体4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛；
(3)将2-氨基吡啶(3.0mmol)，4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(2.0mmol)，以DCE 30mL为溶剂，加入到100mL三口瓶中回流反应3～5 h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(4.0mmol)作还原剂，回流反应1～2 h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体N-(4-((4-氯吡啶- 3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-氨；
(4)将N-(4-((4-氯吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(1.0mmol)，双(2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯(1.5mmol)，10mL甲苯作溶剂，加入到 25mL三口瓶中回流反应4～6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓- 4-醇盐，收率37.77％，熔点68-70℃。
实施例9：1-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐的合成(化合物编号为A9)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将香草醛(5.0mmol)、碳酸钾(20.0mmol)和4-甲氧基苄氯(6.0 mmol)，乙腈30mL为溶剂，加到100mL三口瓶中，回流反应3-5h，经TLC 跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，加入冰水洗涤，然后过滤收集固体中间体4-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛；
(3)将2-氨基吡啶(2.0mmol)，4-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛(1.5mmol)，以DCE 30mL为溶剂，加入到100mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(3.0mmol)作还原剂，回流反应1～2h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体N-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-氨；
(4)将N-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(1.0 mmol)，双(2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯(1.5mmol)，10mL甲苯作溶剂，加入到25mL三口瓶中回流反应4～6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(4- ((4-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶- 5-鎓-4-酚盐，收率34.68％，熔点115-117℃。
实施例10：1-(4-((3-甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐的合成(化合物编号为A10)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将香草醛(5.0mmol)、碳酸钾(20.0mmol)和3-甲基苄氯(5.5mmol)，乙腈30mL为溶剂，加到100mL三口瓶中，回流反应3-5h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，加入冰水洗涤，然后过滤收集固体中间体4- ((3-甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛；
(3)将2-氨基吡啶(2.0mmol)，4-((3-甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛(1.5mmol)，以DCE 30mL为溶剂，加入到100mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(3.0mmol)作还原剂，回流反应1～2h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体N-(4-((3-甲基苄基) 氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-氨；
(4)将N-(4-((3-甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(1.0mmol)，双 (2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯(1.5mmol)，10mL甲苯作溶剂，加入到 25mL三口瓶中回流反应4～6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(4-((3-甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐，收率24.01％，熔点73-75℃。
实施例11：1-(4-((4-溴苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐的合成(化合物编号为A11)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将香草醛(5.0mmol)、碳酸钾(20.0mmol)和4-溴苄氯(6.0mmol)，乙腈30mL为溶剂，加到100mL三口瓶中，回流反应3-5h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，加入冰水洗涤，然后过滤收集固体中间体4-((4- 溴苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛；
(3)将2-氨基吡啶(2.0mmol)，4-((4-溴苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛(1.5 mmol)，以DCE 30mL为溶剂，加入到100mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(3.0mmol)作还原剂，回流反应1～2h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体N-(4-((4-溴苄基)氧基)-3- 甲氧基苄基)吡啶-2-氨；
(4)将N-(4-((4-溴苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(0.6mmol)，双 (2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯(0.7mmol)，10mL甲苯作溶剂，加入到25 mL三口瓶中回流反应4～6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(4-((4-溴苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐，收率 38.35％，熔点87-89℃。
实施例12：1-(4-((2-甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐的合成(化合物编号为A12)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将香草醛(5.0mmol)、碳酸钾(20.0mmol)和4-甲基苄氯(6.0mmol)，乙腈30mL为溶剂，加到100mL三口瓶中，回流反应3-5h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，加入冰水洗涤，然后过滤收集固体中间体4- ((2-甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛；
(3)将2-氨基吡啶(2.0mmol)，4-((2-甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛(1.5mmol)，以DCE 30mL为溶剂，加入到100mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(3.0mmol)作还原剂，回流反应1～2h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体N-(4-((2-甲基苄基) 氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-氨；
(4)将N-(4-((2-甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(1.0mmol)，双(2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯(1.3mmol)，10mL甲苯作溶剂，加入到 25mL三口瓶中回流反应4～6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(4-((2-甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐，收率21.61％，熔点71-73℃。
实施例13：1-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并 [1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐的合成(化合物编号为A13)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将香草醛(5.0mmol)、碳酸钾(20.0mmol)和苄氯(6.0mmol)，乙腈 30mL为溶剂，加到100mL三口瓶中，回流反应3-5h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，加入冰水洗涤，然后过滤收集固体中间体4-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲醛；
(3)将2-氨基吡啶(2.2mmol)，4-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲醛(2.0mmol)，以 DCE30mL为溶剂，加入到100mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(4.0mmol)作还原剂，回流反应1～2h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体N-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2- 氨；
(4)N-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(1.0mmol)，双(2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯(1.3mmol)，10mL甲苯作溶剂，加入到25mL三口瓶中回流反应4～6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苄基)- 3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐，收率12.24％，熔点101- 103℃。
实施例14：1-(4-((5-氯噻唑-2-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2- 二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-醇盐的合成(化合物编号为A14)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将香草醛(5.0mmol)、碳酸钾(20.0mmol)和2-氯-5-氯甲基噻唑(6.0 mmol)，乙腈30mL为溶剂，加到100mL三口瓶中，回流反应3-5h，经TLC 跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，加入冰水洗涤，然后过滤收集固体中间体4-((5-氯噻唑-2-基)甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛；
(3)将2-氨基吡啶(1.8mmol)，4-((5-氯噻唑-2-基)甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(1.5mmol)，以DCE 30mL为溶剂，加入到100mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(4.0mmol)作还原剂，回流反应1～2h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体N-(4-((5-氯噻唑-2- 基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-氨；
(4)N-(4-((5-氯噻唑-2-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(0.6mmol)，双(2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯(1.0mmol)，10mL甲苯作溶剂，加入到25 mL三口瓶中回流反应4～6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(4-((5-氯噻唑-2- 基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-醇盐，收率12.40％，熔点72-75℃。
实施例15：1-(4-((4-氰基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐的合成(化合物编号为A15)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将香草醛(5.0mmol)、碳酸钾(15.0mmol)和4-氰基苄氯(6.0mmol)，乙腈30mL为溶剂，加到100mL三口瓶中，回流反应3-5h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，加入冰水洗涤，然后过滤收集固体中间体4- ((4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲腈；
(3)将2-氨基吡啶(3.2mmol)，4-((4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲腈(3.0mmol)，以DCE 30mL为溶剂，加入到100mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(6.0mmol)作还原剂，回流反应1～2 h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体4-((2-甲氧基-4- ((吡啶-2-基氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈；
(4)将4-((2-甲氧基-4-((吡啶-2-基氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(0.5mmol)，双(2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯(1.0mmol)，10mL甲苯作溶剂，加入到25mL三口瓶中回流反应4～6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(4-(4-氰基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4- 醇盐，收率48.48％，熔点177-180℃。
实施例16：1-(4-((2-氰基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐的合成(化合物编号为A16)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将香草醛(5.0mmol)、碳酸钾(20.0mmol)和2-氰基苄氯(6.0mmol)，乙腈30mL为溶剂，加到100mL三口瓶中，回流反应3-5h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，加入冰水洗涤，然后过滤收集固体中间体2- ((4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲腈；
(3)将2-氨基吡啶(3.0mmol)，2-((4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲腈(2.5mmol)，以DCE 30mL为溶剂，加入到100mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(6.0mmol)作还原剂，回流反应1～2h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体2-((2-甲氧基-4((吡啶-2-基氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈；
(4)将2-((2-甲氧基-4-((吡啶-2-基氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(1.5mmol)，双(2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯(1.9mmol)，10mL甲苯作溶剂，加入到25mL三口瓶中回流反应4～6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(4-((2- 氰基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓- 4-醇盐，收率51.47％，熔点191-193℃。
实施例17：1-(4-((2-氟苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐的合成(化合物编号为A17)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将香草醛(11.0mmol)、碳酸钾(20.0mmol)和2-氟苄氯(11.0mmol)，乙腈50mL为溶剂，加到100mL三口瓶中，回流反应3-5h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，加入冰水洗涤，然后过滤收集固体中间体4- ((2-氟苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛；
(3)将2-氨基吡啶(3.5mmol)，4-((2-氟苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛(3.0 mmol)，以DCE 30mL为溶剂，加入到100mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(7.0mmol)作还原剂，回流反应1～2h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体N-(4-((2-氟苄基)氧基)-3- 甲氧基苄基)吡啶-2-氨；
(4)将N-(4-((2-氟苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(1.2mmol)，双 (2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯(1.5mmol)，10mL甲苯作溶剂，加入到25 mL三口瓶中回流反应4～6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(4-((2-氟苄基)氧基)3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐，收率35.33％，熔点120-123℃。
实施例18：1-(4-((3-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐的合成(化合物编号为A18)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将香草醛(5.0mmol)、碳酸钾(15.0mmol)和3-甲氧基苄氯(5.5 mmol)，乙腈30mL为溶剂，加到100mL三口瓶中，回流反应3-5h，经TLC 跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，加入冰水洗涤，然后过滤收集固体中间体4-((3-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛；
(3)将2-氨基吡啶(4.0mmol)，4-((3-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛(3.7mmol)，以DCE 30mL为溶剂，加入到100mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(8.5mmol)作还原剂，回流反应1～2h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体N-(4-((3-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-氨；
(4)将N-(4-((3-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(2.8 mmol)，双(2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯(4.5mmol)，10mL甲苯作溶剂，加入到25mL三口瓶中回流反应4～6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(4-((2-氟苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶- 5-鎓-4-醇盐，收率25.12％，熔点49-51℃。
实施例19：1-(4-((2-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐的合成(化合物编号为A19)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将香草醛(3.0mmol)、碳酸钾(9.0mmol)和2-甲氧基苄氯(3.0mmol)，乙腈30mL为溶剂，加到100mL三口瓶中，回流反应3-5h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，加入冰水洗涤，然后过滤收集固体中间体4- ((2-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛；
(3)将2-氨基吡啶(2.75mmol)，4-((2-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛(2.5mmol)，以DCE 30mL为溶剂，加入到100mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(6.0mmol)作还原剂，回流反应1～2h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体N-(4-((2-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-氨；
(4)将N-(4-((2-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(2.0mmol)，双 (2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯(4.0mmol)，15mL甲苯作溶剂，加入到25 mL三口瓶中回流反应4～6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(4-((2-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-醇盐，收率11.58％，熔点87-90℃。
实施例20：1-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐的合成(化合物编号为A20)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将香草醛(5.0mmol)、碳酸钾(15.0mmol)和溴乙烷(6.0mmol)，乙腈 30mL为溶剂，加到100mL三口瓶中，回流反应3-5h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，加入冰水洗涤，然后过滤收集固体中间体4-乙氧基-3-甲氧基苯甲醛；
(3)将2-氨基吡啶(4.2mmol)，4-乙氧基-3-甲氧基苯甲醛(4.2mmol)，以 DCE 40mL为溶剂，加入到100mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(8.4mmol)作还原剂，回流反应1～2h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体N-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)吡啶-2- 氨；
(4)将N-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(3.0mmol)，双(2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯(4.5mmol)，15mL甲苯作溶剂，加入到25mL三口瓶中回流反应4～6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-醇盐，收率19.59％，熔点177- 179℃。
实施例21：1-(3-甲氧基-4-丙氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐的合成(化合物编号为A21)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将香草醛(6.0mmol)、碳酸钾(24.0mmol)和溴丙烷(6.6mmol)，乙腈 40mL为溶剂，加到100mL三口瓶中，回流反应3-5h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，加入冰水洗涤，然后过滤收集固体中间体3-甲氧基4-丙氧基苯甲醛；
(3)将2-氨基吡啶(3.3mmol)，3-甲氧基4-丙氧基苯甲醛(3.0mmol)，以DCE 30mL为溶剂，加入到100mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(7.0mmol)作还原剂，回流反应1～2h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体N-(3-甲氧基4-丙氧基苄基)吡啶-2- 氨；
(4)将N-(3-甲氧基4-丙氧基苄基)吡啶-2-胺(2.5mmol)，双(2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯(3.6mmol)，15mL甲苯作溶剂，加入到25mL三口瓶中回流反应4～6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(3-甲氧基-4-丙氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐，收率14.93％，熔点144- 146℃。
实施例22：1-(4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐的合成(化合物编号为A22)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将香草醛(5.0mmol)、碳酸钾(15.0mmol)和1,2-二氯乙烷(6.0mmol)，乙腈40mL为溶剂，加到50mL三口瓶中，回流反应3-5h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，加入冰水洗涤，然后过滤收集固体中间体4-(2- 氯乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛；
(3)将2-氨基吡啶(2.1mmol)，4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛(1.4 mmol)，以DCE 30mL为溶剂，加入到100mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(3.0mmol)作还原剂，回流反应1～2h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体N-(4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-氨；
(4)将N-(4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(1.2mmol)，双(2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯(2.0mmol)，10mL甲苯作溶剂，加入到25mL三口瓶中回流反应4～6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-醇盐，收率24.86％，熔点88-90℃。
实施例23：1-(4-(仲丁氧基)-3-甲氧基苄基)-2-羟基-3-甲基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐的合成(化合物编号为A23)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将香草醛(5.0mmol)、碳酸钾(15.0mmol)和2-溴丁烷(5.5mmol)，乙腈40mL为溶剂，加到50mL三口瓶中，回流反应3-5h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，加入冰水洗涤，然后过滤收集固体中间体4-(仲丁氧基)-3-甲氧基苯甲醛；
(3)将2-氨基吡啶(1.0mmol)，4-(仲丁氧基)-3-甲氧基苯甲醛(0.9 mmol)，以DCE20mL为溶剂，加入到50mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(2.0mmol)作还原剂，回流反应1～2h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体N-(4-(仲丁氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-氨；
(4)将N-(4-(仲丁氧基)-3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(0.8mmol)，双(2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯(1.2mmol)，10mL甲苯作溶剂，加入到25mL三口瓶中回流反应4～6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(4-(仲丁氧基)-3-甲氧基苄基) -2-羟基-3-甲基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐，收率32.10％。
实施例24：1-(3-氯-4-羟基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐的合成(化合物编号为A24)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将2-氨基吡啶(5.0mmol)，3-氯-4-羟基苯甲醛(6.0mmol)，以DCE 30 mL为溶剂，加入到50mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(6.0mmol)作还原剂，回流反应1～2h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体2-氯-4–((吡啶-2-基氨基)甲基)苯酚；
(3)将2-氯-4-((吡啶-2-基氨基)甲基)苯酚(2.1mmol)、双(2,4,6-三氯苯基)- 2-甲基丙二酸酯(3.0mmol)和甲苯(10mL)加入到25mL三口瓶中，回流反应4-6 h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(3-氯-4-羟基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶- 5-鎓-4-酚盐，收率8.9％，熔点197-199℃。
实施例25：1-(3-溴-4-羟基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐的合成(化合物编号为A25)，包括以下步骤：
(1)同实施例1的第(1)步；
(2)将2-氨基吡啶(5.0mmol)，3-溴-4-羟基苯甲醛(6.0mmol)，以DCE 30 mL为溶剂，加入到50mL三口瓶中回流反应3～5h。待反应转化完后向体系分批加入NaBH4(12.0mmol)作还原剂，回流反应1～2h，待反应结束，减压除去溶剂，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品黄色油状物，用层析柱分离纯化得中间体2-溴-4-((吡啶-2-基氨基)甲基)苯酚；
(3)将2-溴-4-((吡啶-2-基氨基)甲基)苯酚(3.6mmol)、双(2,4,6-三氯苯基)- 2-甲基丙二酸酯(5.4mmol)和甲苯(15mL)加入到25mL三口瓶中，回流反应4-6 h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，脱溶，经柱层析分离纯化得目标化合物1-(3-溴-4-羟基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5- 鎓-4-酚盐，收率47.91％，熔点118-121℃。
实施例制得的含1-((4-取代苄基)氧基)的3-甲基吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类衍生物的核磁共振氢谱(1H NMR)、碳谱(13C NMR)和高分辨质谱(HRMS)数据如表1 所示。
表1.实施例1-25化合物的波谱数据
Figure GDA0003279833210000181
Figure GDA0003279833210000191
Figure GDA0003279833210000201
Figure GDA0003279833210000211
Figure GDA0003279833210000221
试验例1：目标化合物室内抑制水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌的活性测试如表2和表3所示。
将测试化合物配制成浓度为50μg/mL的含药NB液体培养基，然后加入 40μL上述制备的含有水稻白叶枯病菌(Xoo)、柑橘溃疡病菌(Xac)在30℃、180 rpm恒温摇床振荡培养24-48h，将各个浓度的菌液在酶标仪上测定OD值 (OD595)。并测定浓度为50mg/mL药剂和对照药剂的NB液体培养基OD值，对药剂本身造成的OD值进行校正。校正OD值和抑制率的计算公式如下：
校正OD值＝含菌培养基OD值－无菌培养基OD值；
抑制率(％)＝(校正后对照培养基菌液OD值－校正含毒培养基OD值)/ 校正后对照培养基菌液OD值×100；
表2.实施例A1-25化合物对Xoo的离体抗菌活性
Figure GDA0003279833210000231
从表2中可得化合物A5、A7和A20对水稻白叶枯病菌有一定的抑菌活性， EC50分别为1.12、9.07和7.42μg/mL，均超过对照药叶枯唑(92.71μg/mL)和噻菌铜(105.35μg/mL)。根据表活性数据可分析出结构-活性关系，当R2基团4-位为甲基(供电基)时活性较好A5(R1＝-OCH3,R2＝4-CH3-Benzyl)>A7(R1＝-OCH3, R2＝4-F-Benzyl)>A6(R1＝-OCH3,R2＝4-CF3-Benzyl)；同时，同一个供电基团位于对位时活性较好A5(R1＝-OCH3,R2＝4-CH3-Benzyl)>A12(R1＝-OCH3,R2＝2-CH3- Benzyl)>A10(R1＝-OCH3,R2＝3-CH3-Benzyl)。所以，当R1＝-OCH3，R2为苄基且对位为甲基(供电基)时有利于活性的提高。
表3.实施例A1-25化合物对Xac的离体抗菌活性
Figure GDA0003279833210000232
Figure GDA0003279833210000241
从表3中可得化合物A1、A5和A23对柑橘溃疡病菌有一定的抑菌活性， EC50分别为19.32、20.38和11.82μg/mL，均超过对照药叶枯唑(89.08 μg/mL)和噻菌铜(138.32μg/mL)，其中化合物A23的EC50值最低(11.82 μg/mL)，具有潜在开发价值。
从表2和表3可得该类衍生物对水稻白叶枯病菌的抗菌活性更显著，尤其是其中化合物A5，将对其进行盆栽活体实验。
试验例2：高活性化合物水稻白叶枯病活体盆栽试验
2.1水稻白叶枯病活体盆栽试验保护效果
将对水稻白叶枯病病原菌活性较好的化合物A5和对照药剂叶枯唑及噻菌铜分别用0.1％的Tween溶液配成浓度为200μg/mL的含药溶液，喷施在水稻的叶片表面，直到有液滴滴下为止。于一周之后，在水稻叶片距离叶尖1～2 cm处用沾有水稻白叶枯菌液的剪刀把叶尖剪去，并把伤口在菌液中浸泡10s 左右，同时设不加药剂的清水对照及菌液对照。每个处理30株水稻苗，施药 14天检查发病情况，记录水稻叶片的病斑长度，并计算其病情指数及防效，结果见表4。
2.2水稻白叶枯病活体盆栽试验治疗效果
在水稻叶片距离叶尖1～2cm处用沾有水稻白叶枯病病原菌的剪刀把叶尖剪去，并把伤口在菌液中浸泡10s左右。于一周之后，将对水稻白叶枯病病原菌活性较好的化合物A5和对照药剂叶枯唑及噻菌铜分别用0.1％的Tween溶液配成浓度为200μg/mL的含药溶液，并喷施在水稻的叶片表面，直到有液滴滴下为止。同时设不加药剂的清水对照及菌液对照。每个处理30株水稻苗，施药14天检查发病情况，记录水稻叶片的病斑长度，并计算其病情指数及防效，结果见表4。
防效(％)＝(对照组病斑长度—处理组病斑长度)/对照组病斑长度×100
表4.在浓度为200mg L-1时化合物对水稻白叶枯病的防治效果
Figure GDA0003279833210000251
由表4可得出化合物A5在浓度为200μg/mL时，对水稻白叶枯病菌室内活体治疗和保护活性分别为72.04％和75.12％，均优于叶枯唑50.83％和 62.24，噻菌铜65.04％和53.35％。活体的防治效果较好，明显超过对照药，具有潜在开发价值。
综上所述，化合物A5、A7和A20对水稻白叶枯病菌有一定的抑菌活性， EC50分别为1.1、14.5和7.4μg/mL，均优于对照药叶枯唑(92.7μg/mL)和噻菌铜(105.4μg/mL)。化合物A5在浓度为200μg/mL时，对水稻白叶枯病菌室内活体治疗和保护活性分别为72.04％和75.12％，均优于叶枯唑50.83％和 62.24％，噻菌铜65.04％和53.35％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (4)

1.一种含1-((4-取代苄基)氧基)的3-甲基吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类衍生物，其通式如下：
Figure FDA0003279833200000011
其中：R1为甲氧基，乙氧基，氯，溴；R2为氢，仲丁基，乙基，丙基，氯乙基，苄基，2,4-二氯苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-三氟甲基苄基，2-氯吡啶-5-亚甲基，2-氯噻唑-5-亚甲基，4溴苄基，2-甲氧基苄基，3-甲氧基苄基；4-甲氧基苄基；2-氟苄基，2-氰基苄基，4-氰基苄基，2-甲基苄基，3-甲基苄基或4-甲基苄基。
2.一种含1-((4-取代苄基)氧基)的3-甲基吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类衍生物，具体化合物如下：
化合物A1：1-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A2：1-(4-((2，4-二氯苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A3：1-(4-((3-氯苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A4：1-(4-((2-氯苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A5：1-(4-((4-甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A6：1-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A7：1-(4-((4-氟苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A8：1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-醇盐；
化合物A9：1-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A10：1-(4-((3-甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A11：1-(4-((4-溴苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A12：1-(4-((2-甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A13：1-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A14：1-(4-((5-氯噻唑-2-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-醇盐；
化合物A15：1-(4-((4-氰基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A16：1-(4-((2-氰基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A17：1-(4-((2-氟苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A18：1-(4-((3-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A19：1-(4-((2-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A20：1-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A21：1-(3-甲氧基-4-丙氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A22：1-(4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A23：1-(4-(仲丁氧基)-3-甲氧基苄基)-2-羟基-3-甲基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A24：1-(3-氯-4-羟基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐；
化合物A25：1-(3-溴-4-羟基苄基)-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-5-鎓-4-酚盐。
3.一种含1-((4-取代苄基)氧基)的3-甲基吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按摩尔比2-甲基丙二酸：2,4,6-三氯苯酚：三氯氧磷＝1:2～2.5：20～50投料，加热回流4～6h，待反应结束，将反应体系缓慢滴入带有磁力搅拌的以2-甲基丙二酸为基准的500～1000当量的冰水中，充分搅拌，待温度降到室温后，过滤收集白固体，得中间体双(2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯；
Figure FDA0003279833200000021
(2)按摩尔比3-取代-4-羟基苯甲醛：碳酸钾：卤代烃或取代苄氯：乙腈＝1～2:3～5:1～1.5：100～150投料，回流反应3-5h，待反应结束，减压除去乙腈，加入以3-取代-4-羟基苯甲醛为基准的300～500当量的水洗涤，然后过滤收集固体中间体4-((取代苄基)氧基)-3-取代苯甲醛；
Figure FDA0003279833200000031
R1为甲氧基，乙氧基，氯，溴；R2为氢，仲丁基，乙基，丙基，氯乙基，苄基，2,4-二氯苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-三氟甲基苄基，2-氯吡啶-5-亚甲基，2-氯噻唑-5-亚甲基，4-溴苄基，2-甲氧基苄基，3-甲氧基苄基；2-氟苄基，2-氰基苄基，4-氰基苄基，2-甲基苄基，3-甲基苄基或4-甲基苄基；
(3)按摩尔比2-氨基吡啶：4-(取代基苄氧基)-3-取代苯甲醛：NaBH4：DCE＝1～1.5：1：2～4；150～200投料，回流反应3～5h，待反应转化完后向体系分批加入NaBH4作还原剂，回流反应1～2h，待反应结束，减压除去溶剂，加入以2-氨基吡啶为基准的800～1000当量的水洗涤，用以2-氨基吡啶为基准的200～400当量的乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠5g干燥，浓缩得粗产品，用层析柱分离纯化得中间体N-(4-((取代基)氧基)-3-取代苄基)吡啶-2-胺；
Figure FDA0003279833200000032
R1为甲氧基，乙氧基，氯，溴；R2为氢，仲丁基，乙基，丙基，氯乙基，苄基，2,4-二氯苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-三氟甲基苄基，2-氯吡啶-5-亚甲基，2-氯噻唑-5-亚甲基，4-溴苄基，2-甲氧基苄基，3-甲氧基苄基；2-氟苄基，2-氰基苄基，4-氰基苄基，2-甲基苄基，3-甲基苄基或4-甲基苄基；
(4)按摩尔比N-(4-((取代基)氧基)-3-取代苄基)吡啶-2-胺：双(2,4,6-三氯苯基)-2-甲基丙二酸酯：甲苯＝1：1～2：200～300投料，回流反应4～6h，经TLC跟踪反应进程，反应完毕后，停止反应，减压除去溶剂，加入柱层析硅胶拌样，经柱层析分离纯化得目标化合物：
Figure FDA0003279833200000033
R1为甲氧基，乙氧基，氯，溴；R2为氢，仲丁基，乙基，丙基，氯乙基，苄基，2,4-二氯苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-三氟甲基苄基，2-氯吡啶-5-亚甲基，2-氯噻唑-5-亚甲基，4-溴苄基，2-甲氧基苄基，3-甲氧基苄基；2-氟苄基，2-氰基苄基，4-氰基苄基，2-甲基苄基，3-甲基苄基或4-甲基苄基。
4.如权利要求1所述的含1-((4-取代苄基)氧基)的3-甲基吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类衍生物在制备防治水稻白叶枯病和柑桔溃疡病的药剂方面的应用。
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