CN112209910A - 一种含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物、制备方法及用途 - Google Patents

一种含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物、制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物、制备方法及用途，其结构通式如下所示：

Description

一种含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物、制备方法及用途
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及一种含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物，同时还含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物的制备方法，及在抑制植物病菌(柑橘溃疡病菌、水稻白叶枯病菌和烟草青枯病菌)方面的应用。
背景技术
天然产物又称次级代谢产物，其中大多数化学物质如黄酮类、酚类、生物碱、萜烯类以及多糖等均具有杀虫、抑菌以及抗肿瘤等生物活性。天然产物中的化学成分种类繁多、结构新颖，并具有高效、低毒，对人类自身以及环境毒害小的特点(李坤,杨义芳.中草药,2009,39, 1417–1424.)，在新药和先导化合物的发现中起着重要作用。从天然产物中寻找高活性化合物，对其进行改性研究及绿色合成，进而得到高活性、低毒的新型药物，已成为研究和开发新型药物的热点之一。
杨梅素是从杨梅树皮中分离出来的多羟基黄酮类化合物，化学式C15 H10 O8，相对分子量 318.24，黄色针状或颗粒状结晶，熔点324–326℃，存在于茶叶、水果、坚果、葡萄科、菊科等植物中。据现代药理活性研究显示杨梅素具有抑菌、抗癌、抗病毒、降血糖、抗炎、抗氧化、抑制细胞分化等多种药理活性，显示出丰富的资源优势和巨大的潜在利用价值。(Food Chem.,2020,126788.)
2010年，Wang等(Planta Med.,2010,64,76:1492–1496.)利用各种急性和慢性炎症的体内模型，对杨梅素抗炎作用进行了评估。研究结果表明：杨梅素对二甲苯和卡拉胶引起的耳肿胀和后足肿胀均有明显的抑制作用。此外，它还抑制了人体内因醋酸的产生而引起的毛细血管通透性增加。杨梅素可显著降低角叉菜胶致足跖肿胀模型血清MDA水平，进而提高血清 SOD水平。同时，杨梅素也显著降低白细胞计数。在慢性炎症中，杨梅素抑制了肉芽肿组织的形成。这些结果表明杨梅素对急性和慢性炎症具有强大的抗炎作用。其抗炎机制可能与抗氧化活性的抑制有关。
2012年，Yu等(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22,4049–4054.)通过进行荧光共振能量转移(FRET)的双链DNA解旋测定法或使用比色为基础水解试验法，研究了杨梅素对体外SARS 病毒的抑制作用，研究发现：杨梅素潜在的抑制了SARS病毒解旋酶蛋白，影响了ATP酶的活性，但是没有解旋活性，且杨梅素对于正常的乳房上皮MCF10A细胞没有表现出细胞毒性。进而说明了杨梅素对体外SARS病毒有很好的抑制作用。
2012年，Sun等(Nutrition and Cancer,2012,64,599–606.)通过MTT法对杨梅素对膀胱癌的化学预防潜力及其作用机制进行了评价。实验结果表明：杨梅素对T24细胞的抑制作用呈剂量和时间依赖性。杨梅素对T24膀胱癌异种移植模型的肿瘤生长有明显抑制作用。这些发现表明杨梅素具有潜在的抗癌活性，是膀胱癌的重要化学预防药物。
2017年，Zhong等(Chem.Cent.J.,2017,11:106.)等合成了一系列含1,3,4-噻二唑结构的杨梅素衍生物，采用半叶枯斑法对所合成的化合物进行抗烟草花叶病毒(TMV)的活性测定。初步的测试结果表明：在500μg/mL浓度下，在治疗活性方面，部分化合物对TMV的EC50值优于宁南霉素。
2020年，Jiang等(J.Agric.Food Chem.,2020,68:5641–5647)等合成了一些列含二硫代氨基甲酸酯结构的杨梅素衍生物，采用浊度法测试化合物的对水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌的抑制活性。活性测试结果表明，部分化合物显示出很好的抑菌活性。
综上所述，杨梅素及其衍生物在医药和农药方面都具有一定的生物活性，通过前期文献阅读发现，目前还未有将含磺酰基哌嗪的活性基团引入杨梅素中合成含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物并进行生物活性测试的报道。
发明内容
本发明的目的提供的一种对抑植物病菌有较好的防治效果，可作为农用杀菌剂的含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物。
本发明的另一目的在于提供该含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物的制备方法。
发明的再一目的提供该含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物在抑制植物病菌(柑橘溃疡病菌、水稻白叶枯病菌和烟草青枯病菌)方面的应用。
本发明的一种含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物，其结构通式如下所示：
Figure RE-GDA0002805378820000021
其中，R为取代苯基、取代芳杂环基；n为碳链中碳的个数分别为3、4。
上述的含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物，其中：取代苯基为苯环上邻、间、对位含有一个或一个以上的C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、硝基、卤素原子。
上述的含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物，其中：取代芳杂环基为噻吩基、呋喃基、吡咯基或吡啶基，取代芳杂环基上的取代基为邻、间、对位含有一个或一个以上的C1-6的烷基、 C1-6的烷氧基、硝基、卤素原子。
本发明的含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物的制备方法，其合成路线如下：
(1)以杨梅苷和碘甲烷为原料，结晶碳酸钾为催化剂，酸性调节制备3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)：
Figure RE-GDA0002805378820000031
(2)以中间体a和不同链长的二溴烷烃为原料，用碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 为溶剂制备3-溴-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)，如下所示：
Figure RE-GDA0002805378820000032
(3)以不同取代的磺酰氯与哌嗪合成，生成1-取代磺酰基哌嗪(中间体c)，如下所示：
Figure RE-GDA0002805378820000033
(4)以中间体b和中间体c为原料，碳酸钾做催化剂，乙腈作溶剂制备含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物(目标化合物A)，如下所示：
Figure RE-GDA0002805378820000041
本发明的一种含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物在抑制植物病菌(柑橘溃疡病菌、水稻白叶枯病菌和烟草青枯病菌)方面的应用。
本发明的有益效果：本发明主要用哌嗪结构单元作为桥梁，将天然产物杨梅素和磺酰基进行活性拼接，合成了一系列含磺酰基哌嗪的的杨梅素衍生物，通过对所合成含磺酰基哌嗪的的杨梅素衍生物的抑植物病菌活性测试，发现本发明的化合物有优良的抑植物病菌(烟草青枯病菌，柑橘溃疡病菌和水稻白叶枯病菌)活性，部分化合物对烟草青枯病菌的抑制活性十分显著，远远优于商品试剂叶枯唑和噻菌铜，可用于制备农用杀菌剂。
具体实施方式
实施例1
5,7-二甲氧基-3-(4-(4-(苯磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮 (目标化合物A1)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
在250mL圆底烧瓶中依次加入杨梅苷(4.64g，10mmol)、结晶碳酸钾(22.09g，16mmol) 和80mLDMF，常温下搅拌10min后，缓慢滴加碘甲烷(7.50mL，120mmol)，室温搅拌48h。停止反应，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液，用100mL水稀释，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，减压浓缩，然后将浓缩物溶于100mL无水乙醇中，升温至回流2h，回流下加入10mL浓盐酸，随后有黄色固体析出，继续反应2h，冷却，过滤，乙醇洗涤固体，得到 3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)，产率：54.4％。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
在100mL的单口圆底烧瓶中依次加入中间体a(1.17g，3mmol)、K2CO3(1.66g，12mmol) 和30mL DMF，常温搅拌0.5h后，加入1,4-二溴丁烷(2.6g，12mmol)，继续反应12h。反应停止，反应液用100mL的水分散，有白色固体析出，抽滤，再将固体加入装有30mL溶液(乙酸乙酯：正己烷＝3:1)的圆底烧瓶中常温搅拌5h，抽滤，得到白色固体(中间体b)，产率：78.9％(中间体b)
(3)1-苯磺酰基-哌嗪(中间体c)的制备：
室温下，取哌嗪(2.58g，0.03mol)和CH2Cl2(10mL)搅拌，使固体溶解，然后缓慢含苯磺酰氯(1.76g，0.01mol)的CH2Cl2(10mL),滴加完毕，继续搅拌30min，加水洗涤三次，蒸除溶剂，析出固体，固体用甲醇-水重结晶，得白色固体，产率80.3％
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-(4-(苯磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4- 酮(目标化合物A1)的制备：
步骤(3)中的中间体c(518.85，2.29mmol)和无水碳酸钾(396.10mg，2.87mmol)加入20mL 乙腈中搅拌30min，加入中间体b(1.0g，1.91mmol)，回流4h，抽滤，滤液旋干，柱层析得到目标化合物A1，产率：70.3％。
实施例2
5,7-二甲氧基-3-((4-(4-(4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H- 色烯-4-酮(目标化合物A2)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)1-(4-氟苯基)磺酰基-哌嗪(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。区别在于4-氟苯磺酰氯为原料，产率77.5％
(4)5,7-二甲氧基-3-((4-(4-(4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A2)
如实施例1第(4)步。区别在于R为4-氟苯基，产率：52.6％。
实施例3
5,7-二甲氧基-3-((4-(4-(4-甲基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A3)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)1-(4-甲基苯基)磺酰基-哌嗪(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。区别在于4-甲基苯磺酰氯为原料，产率81.3％
(4)5,7-二甲氧基-3-((4-(4-(4-甲基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A3)
如实施例1第(4)步。区别在于R为4-甲基苯基，产率：62.3％。
实施例4
5,7-二甲氧基-3-((4-(4-(4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A4)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)1-(4-硝基苯基)磺酰基-哌嗪(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。区别在于4-硝基苯磺酰氯为原料，产率82.3％
(4)5,7-二甲氧基-3-((4-(4-(4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A4)
如实施例1第(4)步。区别在于R为4-硝基苯基，产率：60.2％。
实施例5
5,7-二甲氧基-3-((4-(4-(4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A5)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)1-(4-甲氧基苯基)磺酰基-哌嗪(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。区别在于4-甲氧基苯磺酰氯为原料，产率85.6％
(4)5,7-二甲氧基-3-((4-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A5)
如实施例1第(4)步。区别在于R为4-甲氧基苯基，产率：44.3％。
实施例6
5,7-二甲氧基-3-((4-(4-(2-氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A6)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)1-(2-氯苯基)磺酰基-哌嗪(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。区别在于2-氯苯磺酰氯为原料，产率84.1％
(4)5,7-二甲氧基-3-((4-(4-(2-氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A6)
如实施例1第(4)步。区别在于R为2-氯苯基，产率：69.8％。
实施例7
5,7-二甲氧基-3-((4-(4-(4-溴苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A7)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)1-(4-溴苯基)磺酰基-哌嗪(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。区别在于4-溴苯磺酰氯为原料，产率68.5％
(4)5,7-二甲氧基-3-((4-(4-(4-溴苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A7)
如实施例1第(4)步。区别在于R为4-溴苯基，产率：40.4％。
实施例8
5,7-二甲氧基-3-((4-(4-(2-噻吩基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A8)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)1-(2-噻吩基)磺酰基-哌嗪(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。区别在于2-噻吩磺酰氯为原料，产率73.8％
(4)5,7-二甲氧基-3-((4-(4-(2-噻吩基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A8)
如实施例1第(4)步。区别在于R为2-噻吩基，产率：52.3％。
实施例9
5,7-二甲氧基-3-((4-(4-(3-三氟甲基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4，5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A9)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)1-(3-三氟甲基苯基)磺酰基-哌嗪(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。区别在于3-三氟甲基苯磺酰氯为原料，产率86.7％
(4)5,7-二甲氧基-3-((4-(4-(3-三氟甲基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A9)
如实施例1第(4)步。区别在于R为3-三氟甲基苯基，产率：56.8％。
实施例10
5,7-二甲氧基-3-((4-(4-(4-三氟甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4，5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A10)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)1-(4-三氟甲氧基苯基)磺酰基-哌嗪(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。区别在于4-三氟甲氧基苯磺酰氯为原料，产率92.0％
(4)5,7-二甲氧基-3-((4-(4-(3-三氟甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A10)
如实施例1第(4)步。区别在于R为3-三氟甲氧基苯基，产率：42.3％。
实施例11
5,7-二甲氧基-3-((4-(4-(3-吡啶基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A11)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)1-(3-吡啶基)磺酰基-哌嗪(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。区别在于3-吡啶磺酰氯为原料，产率77.8％
(4)5,7-二甲氧基-3-((4-(4-(3-吡啶基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A11)
如实施例1第(4)步。区别在于R为3-吡啶基，产率：44.5％。
实施例12
5,7-二甲氧基-3-((4-(4-(2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H- 色烯-4-酮(目标化合物A12)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)1-(2-硝基苯基)磺酰基-哌嗪(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。区别在于2-硝基苯磺酰氯为原料，产率93.5％
(4)5,7-二甲氧基-3-((4-(4-(2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A12)
如实施例1第(4)步。区别在于R为3-三氟甲基苯基，产率：64.9％。
实施例13
5,7-二甲氧基-3-(3-(4-(苯磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮 (目标化合物A13)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。区别在于使用1,3-二溴丙烷。
(3)1-(苯磺酰基)-哌嗪(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-(4-(苯磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4- 酮(目标化合物A13)
如实施例1第(4)步，产率：55.2％。
实施例14
5,7-二甲氧基-3-((3-(4-(4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A14)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)1-(4-氟苯基)磺酰基-哌嗪(中间体c)的制备：
如实施例2第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-((3-(4-(3-三氟甲基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A14)
如实施例2第(4)步，产率：53.4％。
实施例15
5,7-二甲氧基-3-((3-(4-(4-甲基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H- 色烯-4-酮(目标化合物A15)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)1-(4-甲基苯基)磺酰基-哌嗪(中间体c)的制备：
如实施例3第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-((3-(4-(4-甲基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A15)
如实施例3第(4)步，产率：58.9％。
实施例16
5,7-二甲氧基-3-((3-(4-(4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H- 色烯-4-酮(目标化合物A16)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)1-(4-硝基苯基)磺酰基-哌嗪(中间体c)的制备：
如实施例4第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-((3-(4-(4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A16)
如实施例4第(4)步，产率：77.5％。
实施例17
5,7-二甲氧基-3-((3-(4-(4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A17)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)1-(4-甲氧基苯基)磺酰基-哌嗪(中间体c)的制备：
如实施例5第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A17)
如实施例5第(4)步，产率：67.5％。
实施例18
5,7-二甲氧基-3-((3-(4-(2-氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A18)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)1-(2-氯苯基)磺酰基-哌嗪(中间体c)的制备：
如实施例6第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-((3-(4-(2-氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A18)
如实施例6第(4)步，产率：65.4％。
实施例19
5,7-二甲氧基-3-((3-(4-(4-溴苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A19)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)1-(4-溴苯基)磺酰基-哌嗪(中间体c)的制备：
如实施例7第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-((3-(4-(4-溴苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A19)
如实施例7第(4)步，产率：73.6％。
实施例20
5,7-二甲氧基-3-((3-(4-(2-噻吩基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A20)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)1-(2-噻吩基)-磺酰基哌嗪(中间体c)的制备：
如实施例8第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-((3-(4-(2-噻吩基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A20)
如实施例8第(4)步，产率：36.4％。
实施例21
5,7-二甲氧基-3-((3-(4-(3-三氟甲基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A21)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)1-(3-三氟甲基苯基)磺酰基-哌嗪(中间体c)的制备：
如实施例9第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-((3-(4-(2-噻吩基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A21)
如实施例9第(4)步，产率：43.9％。
实施例22
5,7-二甲氧基-3-((3-(4-(4-三氟甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A22)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)1-(4-三氟甲氧基苯基)磺酰基-哌嗪(中间体c)的制备：
如实施例10第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-((3-(4-(4-三氟甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A22)
如实施例10第(4)步，产率：75.3％。
实施例23
5,7-二甲氧基-3-((3-(4-(3-吡啶基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A23)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)1-(3-吡啶基)磺酰基-哌嗪(中间体c)的制备：
如实施例11第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-((3-(4-(3-吡啶基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A23)
如实施例11第(4)步，产率：45.3％。
实施例24
5,7-二甲氧基-3-((3-(4-(2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H- 色烯-4-酮(目标化合物A24)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)1-(2-硝基苯基)磺酰基-哌嗪(中间体c)的制备：
如实施例12第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-((3-(4-(2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A24)
如实施例12第(4)步，产率：40.9％。
所合成含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物的理化性质见表1，核磁共振氢谱(1H NMR)，碳谱 (13C NMR)和高分辨质谱(HRMS)数据见表2。
表1实施例化合物A1–A24的理化性质
Figure RE-GDA0002805378820000141
Figure RE-GDA0002805378820000151
表2实施例化合物A1–A24的核磁共振谱数据
Figure RE-GDA0002805378820000152
Figure RE-GDA0002805378820000161
Figure RE-GDA0002805378820000171
Figure RE-GDA0002805378820000181
Figure RE-GDA0002805378820000191
Figure RE-GDA0002805378820000201
Figure RE-GDA0002805378820000211
实施例25化合物A1–A24的抗植物细菌活性测试
(1)测试方法
采用浊度法，测试了目标化合物对柑橘溃疡病菌(Xac)、烟草青枯病菌(Rs)、水稻白叶枯病菌(Xoo)的抑制活性，具体操作步骤如下：
A.于2000mL烧杯中加入1000mL灭菌蒸馏水，在电磁搅拌下依次加入蛋白胨5.0g、酵母粉1.0g、葡萄糖10.0g、牛肉膏3.0g，待搅拌均匀后以氢氧化钠水溶液调节pH至中性(7.2±0.2)；
B.将试管洗净灭菌后置于试管架上，使用移液枪向每支试管内移取步骤A中溶液4.0mL 后加橡胶塞，每6支试管包装一次，使用灭菌锅在121℃灭菌20min后待用；
C.称取0.00375–0.0042g待测化合物样品于离心管中，以150μL DMSO溶解后分别移取80μL与40μL到灭菌后已编号的离心管中，另补加40μL DMSO到装有40μL样品溶液的离心管，向上述离心管中各加入4mL 1％吐温水(200mL灭菌水+200μL吐温-20)，同时设噻菌铜和叶枯唑作对照药剂，DMSO作空白对照；
D.每支离心管内溶液移取1mL到3支试管内(酒精灯前操作，防止其它细菌污染)；
E.取空白96孔板，测空白OD值排除OD值大于0.05的孔，后向每个可用孔中加入200μL中试管内溶液测OD值并记录，最后向每支试管中接入40μL活化后的柑橘溃疡病菌或烟草青枯病菌或水稻白叶枯病菌菌种，用报纸包好在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养24～48h，期间测试试管内溶液OD值以跟踪细菌生长状态，培养结束后在试管中取200μL溶液测OD值并记录；
F.化合物对细菌抑制率计算公式如下
校正OD值＝含菌培养基OD值－无菌培养基OD值
Figure RE-GDA0002805378820000212
(2)抗植物病菌的生物活性测试结果
表3化合物A1-A24在设定浓度下分别对三种细菌的抑制率a
a平均测试三次.b以商品噻菌铜、叶枯唑的抑制活性为阳性对照
Figure RE-GDA0002805378820000221
采用浊度法，以商品药剂噻菌铜、叶枯唑为阳性对照，在供试浓度为100和50μg/mL时，测试了目标化合物对柑橘溃疡病菌、烟草青枯病菌、水稻白叶枯病菌的抑制活性(见表3)。该测试结果表明：所有化合物对所供试的植物细菌都具有一定的抑制率。其中，当浓度为100 μg/mL，化合物A16对水稻白叶枯病(Xoo)、菌柑橘溃疡病菌(Xac)和烟草青枯病菌(Rs)的抑制率均超过噻菌铜(62.21、51.40 and 38.37％)、叶枯唑(55.06、63.32 and59.50％)；化合物A2、 A7、A11、A13、A15、A16、A20、A24对烟草青枯病菌(Rs)的抑制率均超过80％，高于噻菌铜(38.87％)、叶枯唑(59.50％)；化合物A1、A3、A4对水稻白叶枯病菌(Xoo)的抑制率均超过噻菌铜(62.21％)、叶枯唑(55.06％)。如上实验活性数据表明含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物对植物病菌(柑橘溃疡病菌、烟草青枯病菌、水稻百叶枯病菌)具有一定的抑制作用，其中部分目标化合物对植物病菌表现有优良抑制活性，可作为潜在的抑植物病菌药物，具有较好应用前景。
综合如上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (5)

1.一种含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物，其结构通式如下所示：
Figure FDA0002569433730000011
其中，R为取代苯基或取代芳杂环基；n为碳链中碳的个数分别为3或4。
2.根据权利要求1所述的含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物，其特征在于：取代苯基为苯环上邻、间、对位含有一个或一个以上的C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、硝基、卤素原子。
3.根据权利要求1所述的含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物，其特征在于：所述的取代芳杂环基为噻吩基、呋喃基、吡咯基或吡啶基，取代芳杂环基上的取代基为邻、间、对位含有一个或一个以上的C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、硝基、卤素原子。
4.如权利要求1-3之一所述的一种含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物的制备方法，其特征在于：其合成路线如下：
(1)以杨梅苷和碘甲烷为原料，结晶碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，盐酸脱苷制备3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)：
Figure FDA0002569433730000012
(2)以中间体a和不同链长的二溴烷烃为原料，用碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂制备3-溴-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)，如下所示：
Figure FDA0002569433730000013
(3)以不同取代的磺酰氯与哌嗪合成，生成1-取代磺酰基哌嗪(中间体c)，如下所示：
Figure FDA0002569433730000021
(4)以中间体b和中间体c为原料，碳酸钾做催化剂，乙腈作溶剂制备含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物(目标化合物A)，如下所示：
Figure FDA0002569433730000022
5.如权利要求1-3之一所述的一种含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物在抑制植物病菌药物方面的应用。
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