CN110577563B - 一种含氟化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含氟化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用，该化合物具有式(I)所示结构：

其中，‑CF₃和R为苯环上的取代基，R选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤素；以及，本发明还提供了式(I)化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合物对胆管癌细胞和人胰腺癌细胞的增殖具有较好的抑制活性，本发明化合物对胆管癌细胞和人胰腺癌细胞增殖的具有很好的抑制活性，显著优于临床应用的氟尿嘧啶。

Description

一种含氟化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及一种含氟化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

胆管癌是一种常见的胆道恶性肿瘤，恶性程度高，预后极差，其发病率与死亡率逐年上升(王祥宇，等.肝门部胆管癌临床治疗进展[J]，中华肝脏外科手术学电子杂志，2018，7(4):253-257)。胆管癌临床中常用的化疗药物有5-氟尿嘧啶和顺铂。5-氟尿嘧啶达到20ug/mL时对人胆管癌QBC939细胞生长抑制有较好的效果，副作用主要有白细胞减少、血小板下降等骨髓抑制，食欲不振、恶心、呕吐、口腔炎、胃炎、腹痛及腹泻等胃肠道反应。顺铂达3.0μg/mL时对人胆管癌QBC939抑制细胞生长有较好的效果，顺铂主要有严重的恶心、呕吐等消化道反应，肾小管损伤等肾毒性，听神经损害所致耳鸣、听力下降较常见等神经毒性。由于胆管癌起病隐匿，早期诊断困难，临床症状出现较晚，流行病学研究表明，只有10-15％的患者有可能通过手术治愈，而许多患者发现即为晚期，但术后复发率仍为50-60％，五年存活率仅仅30％。目前胆管癌治疗原则仍采用手术切除为主的综合治疗方案，但确诊时仅有不足1/3的患者可行手术切除，且手术预后差，联合化疗对局部晚期或转移性不可切除胆管癌效果也不理想。胰腺癌是常见的胰腺肿瘤，是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，5年生存率<1％。胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，是预后最差的恶性肿瘤之一。目前主要的治疗药物有氟尿嘧啶、多柔比星、异环磷酰胺、司莫司汀、紫杉醇、吉西他滨、顺铂等，但临床上的治愈率很低。发明人发现目前尚无特别有效的治疗胰腺癌和胆管癌的药物，因此，迫切需要开发新的治疗药物。

发明内容

本发明的目的是克服上述不足而提供一种含氟化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明所述的含氟化合物对胆管癌细胞和人胰腺癌细胞的增殖具有较好的抑制活性，其在0.2ug/mL对胆管癌细胞和人胰腺癌细胞增殖的抑制率普遍都高于87％，其活性远高于临床应用的5-氟尿嘧啶。

具体地，本发明具有如下所述的技术方案：

在本发明的第一方面，本发明提供了一种含氟化合物，其具有式(I)所示结构：

其中，-CF₃和R为苯环上的取代基，R选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤素；

或，所述化合物为式(I)化合物的药学上可接受的盐。

本发明所述的“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。

本发明所述的“盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。

在本发明的实施方式中，R选自氢、C_1-3烷基、被氟单取代或多取代的C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和卤素，所述卤素选自F、Cl、Br和I；所述多取代为二取代或三取代。

进一步地，在本发明的实施方式中，所述R选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br和I。

在本发明的实施方式中，式(I)化合物中的-CF₃基团在苯环上的取代位置选自C-2位、C-3位、C-4位和C-5位。

在本发明的实施方式中，R在苯环上的取代位置选自C-2位、C-3位、C-4位和C-5位；

在本发明的实施方式中，R为卤素时，-CF₃在苯环上的取代位置选自C-3位、C-4位或C-5位。

进一步地，在本发明更为具体的实施方式中，式(I)化合物中的

结构可以选自以下基团：邻三氟甲基苄基、间三氟甲基苄基、对三氟甲基苄基、2,3-二(三氟甲基)苄基、3,4-二(三氟甲基)苄基、2,4-二(三氟甲基)苄基、2,5-二(三氟甲基)苄基、3,5-二(三氟甲基)苄基、2-氯-3-三氟甲基苄基、2-溴-3-三氟甲基苄基、2-氟-3-三氟甲基苄基、2-碘-3-三氟甲基苄基、4-氯-3-三氟甲基苄基、4-溴-3-三氟甲基苄基、4-氟-3-三氟甲基苄基、4-碘-3-三氟甲基苄基、2-氯-5-三氟甲基苄基、2-溴-5-三氟甲基苄基、2-氟-5-三氟甲基苄基、2-碘-5-三氟甲基苄基、3-氯-5-三氟甲基苄基、3-溴-5-三氟甲基苄基、3-氟-5-三氟甲基苄基、3-碘-5-三氟甲基苄基、2-氯-4-三氟甲基苄基、2-溴-4-三氟甲基苄基、2-氟-4-三氟甲基苄基、2-碘-4-三氟甲基苄基、3-氯-4-三氟甲基苄基、3-溴-4-三氟甲基苄基、3-氟-4-三氟甲基苄基、3-碘-4-三氟甲基苄基、2-甲氧基-3-三氟甲基苄基、2-甲氧基-4-三氟甲基苄基、2-甲氧基-5-三氟甲基苄基、2-三氟甲基-3-甲氧基苄基、3-甲氧基-4-三氟甲基苄基、3-甲氧基-5-三氟甲基苄基、2-三氟甲基-4-甲氧基苄基、3-三氟甲基-4-甲氧基苄基、2-甲基-3-三氟甲基苄基、2-甲基-4-三氟甲基苄基、2-甲基-5-三氟甲基苄基、3-甲基-2-三氟甲基苄基、3-甲基-4-三氟甲基苄基、3-甲基-5-三氟甲基苄基、4-甲基-2-三氟甲基苄基、4-甲基-3-三氟甲基苄基、2-乙氧基-3-三氟甲基苄基、2-乙氧基-4-三氟甲基苄基、2-乙氧基-5-三氟甲基苄基、3-乙氧基-4-三氟甲基苄基和3-乙氧基-5-三氟甲基苄基。

进一步地，在本发明的一些实施方式中，本发明所述式(I)化合物包括表1中所示的化合物：

表1式(I)化合物结构及其HR-MS结构分析

在本发明的第二方面，本发明还提供了式(I)化合物的制备方法，所述方法包括以薯蓣皂苷元为起始反应物与卤化(三氟甲基取代基)苄反应制备得到式(I)化合物；其中，R如本发明上文第一方面中所定义，X为卤素，所述卤素选自F、Cl、Br和I，优选为Cl或Br。

在本发明的实施方式中，所述方法包括取薯蓣皂苷元溶解于溶剂中，加入卤化(三氟甲基取代基)苄和碱性物质反应，反应过程中保持溶液呈碱性(pH＝7-14)，制备得到式(I)化合物。

在本发明的实施方式中，所述反应温度为-20-300℃，反应时间为0.1-72h；优选地，所述反应温度为-10-100℃，在该反应温度下，反应更容易进行。

在本发明的实施方式中，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇(无水乙醇为优)、丙醇、丁醇、戊醇、甘油、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和乙酸乙酯和二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种；优选为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、无水乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和四氢呋喃中的任一种，在这些溶剂中，反应更容易进行。

在本发明的实施方式中，所述溶剂的用量为每摩尔薯蓣皂苷元溶解于5-100L溶剂中。

在本发明的实施方式中，所述碱性物质选自γ-Al₂O₃-Na、γ-Al₂O₃-K、γ-Al₂O₃-NaOH-Na、γ-Al₂O₃-NaOH-K、γ-Al₂O₃-KOH-Na、γ-Al₂O₃-KOH-K、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、丁醇钠、氨基钠、金属钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氧化钠、氧化钾、氧化钙、碳酸锶、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氨水、乙胺、二乙胺、三乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、吡啶和哌啶中的一种或多种。

在一些优选的实施方式中，所述碱性物质为碳酸钠、γ-Al₂O₃-Na、γ-Al₂O₃-KOH-K、叔丁醇钠、乙醇钠、碳酸锶、碳酸钾、氢化钠、氢化钾、二乙胺或三乙胺，在这些碱性物质存在下，反应更容易进行。

在本发明的实施方式中，所述薯蓣皂苷元、卤化(三氟甲基取代基)苄、碱性物质的摩尔比为1：(0.1-15)：(0.01-15)，优选为1：(0.1-10)：(0.01-10)，更优选为1：(1.1-3)：(0.01-8)。

在本发明的实施方式中，本发明所述的式(I)化合物的制备方法还包括以色谱法检测反应终点，反应结束后放置至室温，经分离纯化制备式(I)化合物。

在本发明的实施方式中，所述分离纯化的方法选自过滤、树脂处理、水洗、蒸馏、结晶、萃取、活性炭处理、分子筛处理和层析中的一种或多种的结合。

本发明所述的分离纯化的方法可以为：比如，在一些实施方式中，TLC检测薯蓣皂苷元全部反应，升温至室温后，加水，用二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯萃取1至多次，比如3次(比如50-300mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液回收，得固体物在干燥比如在60℃下干燥4h，得到目标产物。比如，在一些实施方式中，所述分离纯化方法可以为：HPLC检测薯蓣皂苷元全部反应，蒸出溶剂至液体体积减少至1/4，冷却结晶过夜，比如冷却至5℃结晶过夜，过滤，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物干燥，比如在60℃下干燥4h，得到目标产物。以及，再比如在又一些实施方式中，所述分离纯化方法可以为：HPLC检测薯蓣皂苷元全部反应，减压出溶剂，进行层析，比如采用色谱柱层析(比如AgilentZorbax SB-C18(4.6mm×150mm,5um))，用乙腈-水(比如v/v＝90:10)洗脱，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物干燥，得到目标产物。

在本发明的第三方面，本发明还提供了一种组合物，其包含本发明上述第一方面中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在本发明的第四方面，本发明还提供了一种药物制剂，其包含本发明上述第一方面中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或含有所述式(I)化合物或其盐的组合物，与至少一种药物载体或辅料。

本发明的药物组合物或药物制剂中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酯，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1wt％-98wt％，通常大约占到80wt％。

本发明的化合物或含有本发明化合物的药物组合物可以为多种药物剂型，并以单位剂量形式给药。所述药物剂型或给药剂型可以是液体剂型、固体剂型、外用制剂、喷剂等等。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混旋剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、填埋剂、贴剂、擦剂等。

口服片剂和胶囊可以含有辅料比如赋形剂如粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、山梨醇、黄芪胶、或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇、氨基乙酸、润滑剂如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅土，崩解剂如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂也可以用制药学上公知的方法包衣。

口服液可以制成水和油的悬浮液、溶液、乳浊液或糖浆，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂、山梨醇、纤维素甲醚、葡萄糖糖浆、凝胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化的食用油脂，乳化剂如卵磷脂、山梨聚糖单油酸盐、阿拉伯树胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油、油脂如甘油、乙二醇、或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。

在本发明的第五方面，本发明还提供了本发明上述第一方面中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或含有所述式(I)化合物或其盐的组合物、或含有所述式(I)化合物或其盐的药物制剂在制备抗癌药物中的应用；在本发明的实施方式中，所述癌优选为胰腺癌和/或胆管癌。

在本发明的一些实施方式中，本发明所述式(I)化合物0.2ug/mL对胆管癌细胞QBC-939增殖的抑制率均高于87％，可高达94％；本发明所述式(I)化合物0.2ug/mL对人胰腺癌细胞PANC-1增殖的抑制率均高于89％，可高达92％。本发明的化合物的活性远高于临床使用的5-氟尿嘧啶。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1

称取薯蓣皂苷元4.2g、氢化钠0.5g溶于100mL无水乙醇500mL于三口烧瓶中，再加入邻三氟甲基苄基氯2.3g，搅拌冷冻至-10℃，并保温搅拌反应72h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，蒸出乙醇，降温至室温，加水50mL，用二氯甲烷萃取3次(60mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液回收二氯甲烷，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物3.5g。目的产物的熔点：202.2-203.9℃，¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ140.85,134.76,131.94,129.27,128.15,126.22,126.14,123.73,121.79,119.69,87.23,82.77,77.86,66.94,62.84,56.65,50.84,42.07,40.74,40.11,39.85,37.74,37.55,32.82,32.15,32.02,31.35,30.06,29.84,29.50,21.14,19.37,17.12,15.53,14.87。TOF-HRMS：M/e(572.7401)，分子式：C₃₅H₄₇O₃F₃，即表1中的化合物1。

实施例2

称取薯蓣皂苷元4.2g、氢化化钾1.0g溶于100mL甲醇500mL于三口烧瓶中，再加入间三氟甲基苄基氯2.3g，搅拌加热60℃，并保温搅拌反应24h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，蒸出甲醇，降温至室温，加水50mL，用二氯甲烷萃取3次(60mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液回收二氯甲烷，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物3.3g。目的产物的熔点：203.1-204.7℃，¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ140.83,139.17,130.97,130.75,128.92,125.42,124.47,124.23,121.77,119.67,87.21,82.75,73.26,66.92,62.82,56.63,50.82,42.05,40.72,40.09,39.83,37.72,37.53,32.80,32.13,32.00,31.33,30.03,29.82,29.48,21.12,19.35,17.10,15.51,14.85。TOF-HRMS：M/e(572.7409)，分子式：C₃₅H₄₇O₃F₃，即表1中的化合物2。

实施例3

称取薯蓣皂苷元4.2g、乙醇钠0.8g溶于100mL正丙醇于500mL三口烧瓶中，再加入对三氟甲基苄基溴3.3g，搅拌加热78℃，并保温搅拌反应12h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，蒸出正丙醇，降温至室温，加水80mL，用三氯甲烷萃取3次(100mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液回收三氯甲烷，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物4.0g。目的产物的熔点：202.5-204.1℃，¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ140.82,140.74,130.19,127.75,127.75,125.22,125.22,124.15,121.76,119.66,87.20,82.74,72.83,66.91,62.81,56.62,50.81,42.04,40.71,40.08,39.82,37.71,37.52,32.79,32.12,31.99,31.32,30.02,29.81,29.47,21.11,19.34,17.09,15.50,14.84。TOF-HRMS：M/e(572.7405)，分子式：C₃₅H₄₇O₃F₃，即表1中的化合物3。

实施例4

称取薯蓣皂苷元4.2g、碳酸锶0.05g溶于100mL正丙醇于500mL三口烧瓶中，再加入2,3-二(三氟甲基)苄基溴4.5g，搅拌加热至沸(97℃)，并保温搅拌反应16h，TLC检测薯蓣皂苷元全部反应，减压蒸出溶剂，降温至室温，加水50mL，用丙酮萃取3次(50mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na₂SO₄干燥8h，过滤，滤液回收丙酮后即得固体物，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物3.9g。目的产物的熔点：199.9-201.7℃，¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ140.80,135.14,132.59,132.25,126.54,125.62,123.84,123.71,121.74,119.72,119.64,87.18,82.72,78.12,66.89,62.79,56.60,50.79,42.02,40.69,40.06,39.80,37.69,37.50,32.77,32.10,31.97,31.30,30.00,29.79,29.45,21.09,19.32,17.07,15.48,14.82。TOF-HRMS：M/e(640.7383)，分子式：C₃₆H₄₆O₃F₆，即表1中的化合物4。

实施例5

称取薯蓣皂苷元4.2g、碳酸钠1.5g溶于100mL正丙醇于500mL三口烧瓶中，再加入3,4-二(三氟甲基)苄基溴4.5g，加热搅拌90℃，并保温搅拌反应24h，TLC检测薯蓣皂苷元全部反应，减压蒸出溶剂，降温至室温，加水50mL，用丙酮萃取3次(50mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na₂SO₄干燥8h，过滤，滤液回收丙酮后即得固体物，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物3.3g。目的产物的熔点：200.3-202.1℃，¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ142.45,141.57,131.05,125.74,125.33,123.82,123.75,123.41,123.02,119.65,118.61,87.17,82.71,73.33,66.88,62.78,56.59,50.78,42.01,40.68,40.05,39.79,37.68,37.49,32.76,32.09,31.96,31.29,30.00,29.77,29.44,21.08,19.31,17.06,15.47,14.81。TOF-HRMS：M/e(640.7385)，分子式：C₃₆H₄₆O₃F₆，即表1中的化合物5。

实施例6

称取薯蓣皂苷元4.2g、碳酸钾1.5g溶于100mL异丙醇于500mL三口烧瓶中，再加入2,4-二(三氟甲基)苄基溴4.5g，加热搅拌98℃，并保温搅拌反应8h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，减压蒸出溶剂，降温至室温，加水50mL，用丙酮萃取3次(50mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na₂SO₄干燥8h，过滤，滤液回收丙酮后即得固体物，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物4.0g。目的产物的熔点：199.8-201.7℃，¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ140.87,138.04,130.05,128.35,128.03,126.52,124.45,124.01,123.02,121.75,119.65,87.17,82.71,77.84,66.83,62.73,56.54,50.73,41.96,40.63,40.00,39.74,37.63,37.44,32.71,32.04,31.92,31.24,29.95,29.72,29.40,21.03,19.25,17.01,15.46,14.75。TOF-HRMS：M/e(640.7383)，分子式：C₃₆H₄₆O₃F₆，即表1中的化合物6。

实施例7

称取薯蓣皂苷元4.2g、γ-Al₂O₃-Na 1.0g溶于100mL正丁醇于500mL三口烧瓶中，再加入3,5-二(三氟甲基)苄基溴4.5g，加热搅拌100℃，并保温搅拌反应12h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，减压蒸出溶剂，降温至室温，加水50mL，用丙酮萃取3次(50mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na₂SO₄干燥8h，过滤，滤液回收丙酮后即得固体物，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物4.6g。目的产物的熔点：199.5-201.1℃，¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ142.52,140.85,133.21,133.05,123.21,123.00,122.45,122.01,122.02,121.73,119.63,87.15,82.69,75.14,66.81,62.71,56.52,50.71,41.94,40.61,39.98,39.72,37.61,37.42,32.69,32.02,31.90,31.22,29.93,29.70,29.38,21.01,19.23,16.99,15.44,14.73。TOF-HRMS：M/e(640.7393)，分子式：C₃₆H₄₆O₃F₆，即表1中的化合物8。

按照与实施例7相似的方法，选用适宜的取代苄基卤(卤素可以为Cl或Br)可制备得到化合物7(

为2,5-二(三氟甲基)苄基)。

实施例8

称取薯蓣皂苷元4.2g、碳酸钾1.5g溶于100mL正丁醇于500mL三口烧瓶中，再加入2-氯-3-三氟甲基苄基溴3.0g，加热搅拌90℃，并保温搅拌反应12h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，减压蒸出溶剂，降温至室温，加水50mL，用乙醚萃取3次(50mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na₂SO₄干燥8h，过滤，滤液回收乙醚后即得固体物，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物4.1g。目的产物的熔点：197.7-199.5℃，¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ143.46,140.84,132.32,130.41,126.21,124.22,123.79,121.71,119.61,111.83,87.13,82.67,68.21,66.79,62.69,56.50,50.69,41.92,40.59,39.96,39.70,37.59,37.40,32.67,32.00,31.88,31.19,29.91,29.68,29.36,20.99,19.21,16.97,15.42,14.71。TOF-HRMS：M/e(607.1850)，分子式：C₃₅H₄₆O₃F₃Cl，即表1中的化合物9。

实施例9

称取薯蓣皂苷元4.2g、γ-Al₂O₃-KOH-K 0.5g溶于100mL正丁醇于500mL三口烧瓶中，再加入2-溴-3-三氟甲基苄基溴3.3g，加热搅拌50℃，并保温搅拌反应12h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，减压蒸出溶剂，降温至室温，加水50mL，用丙酮萃取3次(50mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na₂SO₄干燥8h，过滤，滤液回收丙酮后即得固体物，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物5.4g。目的产物的熔点：196.8-197.9℃，¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ142.02,140.84,128.34,127.81,125.25,125.01,124.71,121.72,119.62,112.24,87.14,82.68,67.14,66.80,62.70,56.51,50.70,41.93,40.60,39.97,39.71,37.60,37.41,32.68,32.01,31.89,31.20,29.92,29.69,29.37,21.00,19.22,16.98,15.43,14.72。TOF-HRMS：M/e(651.6363)，分子式：C₃₅H₄₆O₃F₃Br，即表1中的化合物10。

实施例10

称取薯蓣皂苷元4.2g溶于80mL乙酸乙酯于500mL三口烧瓶中，再加入三乙胺10mL、2-氟-3-三氟甲基苄基氯2.3g，搅拌降温至-10℃并保温反应72h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，升温至室温、保温2h，减压蒸至液体体积为20mL，冷却至5℃结晶过夜，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物4.0g。目的产物的熔点：195.2-197.0℃，¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ158.02,140.85,132.34,125.81,124.50,124.45,123.71,121.73,119.63,118.62,87.15,82.69,67.14,66.81,62.71,56.52,50.71,41.94,40.61,39.98,39.72,37.61,37.42,32.69,32.02,31.90,31.22,29.93,29.70,29.38,21.01,19.23,16.99,15.44,14.73。TOF-HRMS：M/e(590.7304)，分子式：C₃₅H₄₆O₃F₄，即表1中的化合物11。

实施例11

称取薯蓣皂苷元4.2g溶于80mL乙酸乙酯于500mL三口烧瓶中，再加入三乙胺10mL、2-碘-3-三氟甲基苄基氯3.5g，搅拌降温至0℃并保温反应36h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，升温至室温、保温2h，减压蒸至液体体积为20mL，冷却至5℃结晶过夜，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物3.4g。目的产物的熔点：203.5-205.1℃，¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ140.82,139.45,132.34,132.11,127.85,125.81,122.94,121.71,119.63,97.21,87.12,82.66,71.69,66.78,62.68,56.49,50.68,41.91,40.58,39.95,39.69,37.58,37.40,32.66,31.99,31.87,31.18,29.90,29.67,29.35,20.98,19.20,16.96,15.41,14.70。TOF-HRMS：M/e(698.6370)，分子式：C₃₅H₄₆O₃F₃I，即表1中的化合物12。

实施例12

称取薯蓣皂苷元4.2g溶于80mL乙酸丁酯于500mL三口烧瓶中，再加入乙醇钠1.0g、4-氯-3-三氟甲基苄基氯2.6g，搅拌，室温反应24h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，减压蒸至液体体积为20mL，冷却至5℃结晶过夜，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物4.3g。目的产物的熔点：201.7-203.3℃，¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ140.84,137.25,133.36,132.05,129.01,128.82,126.79,123.63,121.71,119.61,87.13,82.67,73.14,66.79,62.69,56.50,50.69,41.92,40.59,39.96,39.70,37.59,37.40,32.67,32.00,31.88,31.19,29.91,29.68,29.36,20.99,19.21,16.97,15.42,14.71。TOF-HRMS：M/e(607.1852)，分子式：C₃₅H₄₆O₃F₃Cl，即表1中的化合物13。

按照与实施例12相似的方法，选用适宜的取代苄基卤(卤素可以为Cl或Br)可制备得到化合物14(

为4-溴-3-三氟甲基苄基)、化合物15(

为4-氟-3-三氟甲基苄基)、化合物16(

为4-碘-3-三氟甲基苄基)。

实施例13

称取薯蓣皂苷元4.2g溶于80mL二氯甲烷于500mL三口烧瓶中，再加入叔丁醇钠1.8g、2-溴-5-三氟甲基苄基溴3.5g，搅拌，室温反应24h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，减压蒸至液体体积为20mL，冷却至5℃结晶过夜，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物4.8g。目的产物的熔点：201.5-203.3℃，¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ140.82,135.42,131.84,130.31,129.95,127.61,126.44,124.42,121.71,119.63,87.12,82.66,70.65,66.78,62.68,56.49,50.68,41.91,40.58,39.95,39.69,37.58,37.40,32.66,31.99,31.87,31.18,29.90,29.67,29.35,20.98,19.20,16.96,15.41,14.70。TOF-HRMS：M/e(651.6365)，分子式：C₃₅H₄₆O₃F₃Br，即表1中的化合物18。

按照与实施例13相似的方法，选用适宜的取代苄基卤(卤素可以为Cl或Br)可制备得到化合物17(

为4-溴-3-三氟甲基苄基)、化合物19(

为2-氟-5-三氟甲基苄基)、化合物20(

为2-碘-5-三氟甲基苄基)。

实施例14

称取薯蓣皂苷元4.2g、乙醇钠0.8g溶于100mL正丙醇于500mL三口烧瓶中，再加入3-氟-5-三氟甲基苄基氯2.4g，搅拌加热60℃，并保温搅拌反应36h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，蒸出正丙醇，降温至室温，加水100mL，经101大孔树脂吸附，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，95％乙醇洗脱、收集产物馏分，回收乙醇，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物3.0g。目的产物的熔点：198.7-200.5℃，¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ163.11,140.85,139.42,132.51,124.17,121.03,117.72,121.73,119.63,111.24,87.15,82.69,73.13,66.81,62.71,56.52,50.71,41.94,40.61,39.98,39.72,37.61,37.42,32.69,32.02,31.90,31.22,29.93,29.70,29.38,21.01,19.23,16.99,15.44,14.73。TOF-HRMS：M/e(590.7310)，分子式：C₃₅H₄₆O₃F₄，即表1中的化合物23。

按照与实施例14相似的方法，选用适宜的取代苄基卤(卤素可以为Cl或Br)可制备得到化合物21(

为3-氯-5-三氟甲基苄基)、化合物22(

为3-溴-5-三氟甲基苄基)、化合物24(

为3-碘-5-三氟甲基苄基)。

实施例15

称取薯蓣皂苷元4.2g溶于80mL乙酸乙酯于500mL三口烧瓶中，再加入三乙胺10mL、3-氟-4-三氟甲基苄基溴3.1g，搅拌，降温至-10℃并保温反应72h，HPLC(色谱条件：色谱柱为Agilent Zorbax SB-C18(4.6mm×150mm,5um),流动相为乙腈-水(90∶10),流速为1.0mL.min^-1,检测波长203nm,柱温35℃)检测薯蓣皂苷元全部反应，升温至室温、保温2h，减压蒸至液体体积为20mL，冷却至5℃结晶过夜，过滤，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物5.0g。目的产物的熔点：197.4-199.2℃，¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ159.42,140.81,133.35,126.24,125.47,124.78,124.26,121.69,119.59,117.45,87.11,82.65,67.14,66.76,62.67,56.48,50.67,41.90,40.56,39.94,39.68,37.57,37.38,32.64,31.98,31.86,31.18,29.89,29.66,29.34,20.97,19.19,16.95,15.40,14.69。TOF-HRMS：M/e(590.7314)，分子式：590.7314，即表1中的化合物31。

按照与实施例15相似的方法，选用适宜的取代苄基卤(卤素可以为Cl或Br)可制备得到化合物25(

为2-氯-4-三氟甲基苄基)、化合物26(

为2-溴-4-三氟甲基苄基)、化合物27(

为2-氟-4-三氟甲基苄基)、化合物28(

为2-碘-4-三氟甲基苄基)、化合物29(

为3-氯-4-三氟甲基苄基)、化合物30(

为3-溴-4-三氟甲基苄基)、化合物32(

为3-碘-4-三氟甲基苄基)。

实施例16

称取薯蓣皂苷元4.2g溶于二氯甲烷100mL于500mL三口烧瓶中，再加入二乙胺10mL、3-甲氧基-4-三氟甲基苄基氯2.7g，搅拌，20℃下并保温反应12h，HPLC(色谱条件：色谱柱为Agilent Zorbax SB-C18(4.6mm×150mm,5um),流动相为乙腈-水(90∶10),流速为1.0mL.min^-1,检测波长203nm,柱温35℃)检测薯蓣皂苷元全部反应，蒸出二氯甲烷至液体体积减少至1/4，冷却至5℃结晶过夜，过滤，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得黄色粉末状的产物4.5g。目的产物的熔点：194.4-196.0℃，¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ154.62,141.84,140.85,126.11,123.80,120.05,121.73,119.63,114.31,111.84,87.15,82.69,73.11,66.81,62.71,56.52,56.07,50.71,41.94,40.61,39.98,39.72,37.61,37.42,32.69,32.02,31.90,31.22,29.93,29.70,29.38,21.01,19.23,16.99,15.44,14.73。TOF-HRMS：M/e(602.7677)，分子式：602.7677，即表1中的化合物37。

按照与实施例16相似的方法，选用适宜的取代苄基卤(卤素可以为Cl或Br)可制备得到化合物33(

为2-甲氧基-3-三氟甲基苄基)、化合物34(

为2-甲氧基-4-三氟甲基苄基)、化合物35(

为2-甲氧基-5-三氟甲基苄基)、化合物36(

为2-三氟甲基-3-甲氧基苄基)。

实施例17

称取薯蓣皂苷元4.2g溶于二氯甲烷100mL于500mL三口烧瓶中，再加入三乙胺10mL、3-甲氧基-5-三氟甲基苄基氯2.7g，搅拌，25℃下并保温反应12h，HPLC(色谱条件：色谱柱为Agilent Zorbax SB-C18(4.6mm×150mm,5um),流动相为乙腈-水(90∶10),流速为1.0mL.min^-1,检测波长203nm,柱温35℃)检测薯蓣皂苷元全部反应，蒸出二氯甲烷至液体体积减少至1/4，冷却至5℃结晶过夜，过滤，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得黄色粉末状的产物4.7g。目的产物的熔点：194.6-196.2℃，¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ160.60,143.04,140.84,131.91,124.74,121.72,119.62,117.75,117.13,108.34,87.14,82.68,73.40,66.80,62.70,56.51,55.81,50.70,41.93,40.60,39.97,39.71,37.60,37.41,32.68,32.01,31.89,31.21,29.92,29.69,29.37,21.00,19.22,16.98,15.43,14.72。TOF-HRMS：M/e(602.7677)，分子式：602.7677，即表1中的化合物38。

按照与实施例17相似的方法，选用适宜的取代苄基卤(卤素可以为Cl或Br)可制备得到化合物39(

为2-三氟甲基-4-甲氧基苄基)、化合物40(

为3-三氟甲基-4-甲氧基苄基)。

实施例18

称取薯蓣皂苷元4.2g溶于三氯甲烷100mL于500mL三口烧瓶中，再加入二乙胺10mL、2-甲基-3-三氟甲基苄基溴3.0g，搅拌，室温下并保温反应12h，HPLC(色谱条件：色谱柱为Agilent Zorbax SB-C18(4.6mm×150mm,5um),流动相为乙腈-水(90∶10),流速为1.0mL.min^-1,检测波长203nm,柱温35℃)检测薯蓣皂苷元全部反应，蒸出三氯甲烷至液体体积减少至1/4，冷却至5℃结晶过夜，过滤，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得黄色粉末状的产物4.0g。目的产物的熔点：196.1-198.0℃，¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ140.86,138.92,132.12,130.15,127.74,125.95,125.21,123.73,121.74,119.64,87.16,82.70,78.14,66.82,62.72,56.52,50.72,41.95,40.62,39.99,39.73,37.62,37.43,32.70,32.03,31.91,31.23,29.94,29.71,29.39,21.02,19.24,16.70,16.62,15.45,14.74。TOF-HRMS：M/e(586.7671)，分子式：C₃₆H₄₉O₃F₃，即表1中的化合物41。

按照与实施例18相似的方法，选用适宜的取代苄基卤(卤素可以为Cl或Br)可制备得到化合物42(

为2-甲基-4-三氟甲基苄基)、化合物43(

为2-甲基-5-三氟甲基苄基)、化合物44(

为3-甲基-2-三氟甲基苄基)、化合物45(

为3-甲基-4-三氟甲基苄基)、化合物46(

为3-甲基-5-三氟甲基苄基)、化合物47(

为4-甲基-2-三氟甲基苄基)。

实施例19

称取薯蓣皂苷元4.2g溶于二氯甲烷100mL于500mL三口烧瓶中，再加入二乙胺10mL、4-甲基-3-三氟甲基苄基溴3.0g，搅拌，40℃下并保温反应8h，HPLC(色谱条件：色谱柱为Agilent Zorbax SB-C18(4.6mm×150mm,5um),流动相为乙腈-水(90∶10),流速为1.0mL.min^-1,检测波长203nm,柱温35℃)检测薯蓣皂苷元全部反应，蒸出二氯甲烷至液体体积减少至1/4，冷却至5℃结晶过夜，过滤，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得黄色粉末状的产物4.3g。目的产物的熔点：195.9-197.5℃，¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ140.87,136.21,132.03,130.65,130.54,127.76,125.35,123.33,121.75,119.65,87.17,82.71,73.17,66.83,62.73,56.53,50.73,41.96,40.63,39.70,39.74,37.63,37.44,32.71,32.04,31.92,31.24,29.95,29.72,29.40,21.03,19.25,16.71,18.81,15.46,14.75。TOF-HRMS：M/e(586.7685)，分子式：C₃₆H₄₉O₃F₃，即表1中的化合物48。

实施例20

称取薯蓣皂苷元4.2g溶于四氢呋喃100mL于500mL三口烧瓶中，再加入二乙胺10mL、3-乙氧基-4-三氟甲基苄基氯2.8g，搅拌，66℃(加热回流)下并保温反应0.5h，HPLC(色谱条件：色谱柱为Agilent Zorbax SB-C18(4.6mm×150mm,5um),流动相为乙腈-水(90∶10),流速为1.0mL.min^-1,检测波长203nm,柱温35℃)检测薯蓣皂苷元全部反应，蒸出二氯甲烷至液体体积减少至1/4，冷却至5℃结晶过夜，过滤，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得黄色粉末状的产物3.9g。目的产物的熔点：193.1-195.0℃，¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ154.62,141.84,140.85,126.11,123.80,120.05,121.73,119.63,114.31,111.84,87.15,82.69,73.11,66.81,62.71,56.52,56.07,50.71,41.94,40.61,39.98,39.72,37.61,37.42,32.69,32.02,31.90,31.22,29.93,29.70,29.38,21.01,19.23,18.20,16.99,15.44,14.73。TOF-HRMS：M/e(602.7677)，分子式：602.7677，即表1中的化合物52。

按照与实施例20相似的方法，选用适宜的取代苄基卤(卤素可以为Cl或Br)可制备得到化合物49(

为2-乙氧基-3-三氟甲基苄基)、化合物50(

为2-乙氧基-4-三氟甲基苄基)、化合物51(

为2-乙氧基-5-三氟甲基苄基)、化合物52(

为3-乙氧基-4-三氟甲基苄基)、化合物53(

为3-乙氧基-5-三氟甲基苄基)。

实施例21

称取薯蓣皂苷元4.2g溶于60mL DMF于500mL三口烧瓶中，再加入三乙胺10mL、苄基氯3.0g，搅拌，加热至110℃并保温反应2h，HPLC(色谱条件：色谱柱为Agilent Zorbax SB-C18(4.6mm×150mm,5um),流动相为乙腈-水(90∶10),流速为1.0mL.min^-1,检测波长223nm,柱温35℃)检测薯蓣皂苷元全部反应，减压蒸至液体体积为20mL，冷却至5℃结晶过夜，过滤，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下真空干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物4.4g。目的产物的熔点：186.2-188.3℃，¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ140.85,137.53,128.62,128.62,127.80,127.42,127.42,121.85,119.63,87.17,82.92,72.83,66.92,62.84,56.64,50.81,42.04,40.81,40.03,39.58,37.73,37.50,32.81,32.11,32.05,31.31,30.33,29.54,28.86,21.12,19.33,17.06,15.52,14.82。TOF-HRMS：M/e(504.7417)，分子式：C₃₄H₄₈O₃，即表2中的化合物54。

实施例22

对胆管癌细胞QBC-939和人胰腺癌细胞PANC-1增殖的抑制活性筛选实验

取对数生长期生长状态良好的胆管癌细胞QBC-939和人胰腺癌细胞PANC-1以2×10³/0.1mL/孔的密度接种于96孔培养板，每组设5个平行孔，在37℃，5％CO²培养箱中培养，在含10％小牛血清的培养液中培养24h后，分别换为表1中化合物1-54[浓度为0.2ug/mL]的培养液中继续培养，阴性组加培养基，对照组1加0.2ug/mL 5-氟尿嘧啶(国药集团化学试剂有限公司)，对照组2加0.2ug/mL薯蓣皂苷元(阿拉丁化学试剂有限公司)。培养24h后，加MTT20uL(5mg/mL)再培养4h，弃上清，加入100uL二甲亚砜(DMSO)，振荡10min，待其沉淀物完全溶解后，于酶联检测分析仪上570nm波长，空白调零，测定各孔OD值，上述每组重复3次。抑制率％＝(1-加药组OD值/阴性组OD值)×100％。

所合成的典型化合物1至54、5-氟尿嘧啶，对胆管癌细胞QBC-939和人胰腺癌细胞PANC-1增殖的抑制活性实验结果见表2。

(R基团及-CF₃位置如表2所示)

表2对胆管癌细胞QBC-939和人胰腺癌细胞PANC-1增殖的抑制率

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (19)

1.一种含氟化合物，其具有式(I)所示结构：

其中，-CF₃和R为苯环上的取代基，R选自氢、C_1-3烷基、被氟单取代或多取代的C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和卤素，所述卤素选自F、Cl、Br和I；所述多取代为二取代或三取代；或，所述化合物为式(I)化合物的药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的含氟化合物，其特征在于，

所述R选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br和I。

3.根据权利要求1所述的含氟化合物，其特征在于，所述-CF₃在苯环上的取代位置选自C-2位、C-3位、C-4位和C-5位。

4.根据权利要求1所述的含氟化合物，其特征在于，R在苯环上的取代位置选自C-2位、C-3位、C-4位和C-5位。

5.根据权利要求1所述的含氟化合物，其特征在于，R为卤素时，-CF₃在苯环上的取代位置选自C-3位、C-4位或C-5位。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的含氟化合物，其特征在于，式(I)化合物中，

结构选自以下基团：邻三氟甲基苄基、间三氟甲基苄基、对三氟甲基苄基、2,3-二(三氟甲基)苄基、3,4-二(三氟甲基)苄基、2,4-二(三氟甲基)苄基、2,5- 二(三氟甲基)苄基、3,5-二(三氟甲基)苄基、2-氯-3-三氟甲基苄基、2-溴-3-三氟甲基苄基、2-氟-3-三氟甲基苄基、2-碘-3-三氟甲基苄基、4-氯-3-三氟甲基苄基、4-溴-3-三氟甲基苄基、4-氟-3-三氟甲基苄基、4-碘-3-三氟甲基苄基、2-氯-5-三氟甲基苄基、2-溴-5-三氟甲基苄基、2-氟-5-三氟甲基苄基、2-碘-5-三氟甲基苄基、3-氯-5-三氟甲基苄基、3-溴-5-三氟甲基苄基、3-氟-5-三氟甲基苄基、3-碘-5-三氟甲基苄基、2-氯-4-三氟甲基苄基、2-溴-4-三氟甲基苄基、2-氟-4-三氟甲基苄基、2-碘-4-三氟甲基苄基、3-氯-4-三氟甲基苄基、3-溴-4-三氟甲基苄基、3-氟-4-三氟甲基苄基、3-碘-4-三氟甲基苄基、2-甲氧基-3-三氟甲基苄基、2-甲氧基-4-三氟甲基苄基、2-甲氧基-5-三氟甲基苄基、2-三氟甲基-3-甲氧基苄基、3-甲氧基-4-三氟甲基苄基、3-甲氧基-5-三氟甲基苄基、2-三氟甲基-4-甲氧基苄基、3-三氟甲基-4-甲氧基苄基、2-甲基-3-三氟甲基苄基、2-甲基-4-三氟甲基苄基、2-甲基-5-三氟甲基苄基、3-甲基-2-三氟甲基苄基、3-甲基-4-三氟甲基苄基、3-甲基-5-三氟甲基苄基、4-甲基-2-三氟甲基苄基、4-甲基-3-三氟甲基苄基、2-乙氧基-3-三氟甲基苄基、2-乙氧基-4-三氟甲基苄基、2-乙氧基-5-三氟甲基苄基、3-乙氧基-4-三氟甲基苄基和3-乙氧基-5-三氟甲基苄基。

7.式(I)所示含氟化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以薯蓣皂苷元为起始反应物与卤化(三氟甲基取代基)苄反应制备得到式(I)化合物；其中，所述R如权利要求1至5中任一项中所定义；

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括取薯蓣皂苷元溶解于溶剂中，加入卤化(三氟甲基取代基)苄和碱性物质反应，反应过程中保持溶液呈碱性，制备得到式(I)化合物。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-20-300℃，反应时间为0.1-72h；

所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、甘油、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和二甲基亚砜中的一种或多种。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-10-100℃。

11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂的用量为每摩尔薯蓣皂苷元溶解于5-100L溶剂中。

12.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质选自γ-Al₂O₃-Na、γ-Al₂O₃-K、γ-Al₂O₃-NaOH-Na、γ-Al₂O₃-NaOH-K、γ-Al₂O₃-KOH-Na、γ-Al₂O₃-KOH-K、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、丁醇钠、氨基钠、金属钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氧化钠、氧化钾、氧化钙、碳酸锶、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氨水、乙胺、二乙胺、三乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、吡啶和哌啶中的一种或多种。

13.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述薯蓣皂苷元、卤化(三氟甲基取代基)苄、碱性物质的摩尔比为1：0.1-15：0.01-15。

14.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括以色谱法检测反应终点，反应结束后放置至室温，经分离纯化制备式(I)化合物。

15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述分离纯化的方法选自过滤、树脂处理、水洗、蒸馏、结晶、萃取、活性炭处理、分子筛处理和层析中的一种或多种的结合。

16.组合物，其包含权利要求1至6中任一项所述的含氟化合物或其药学上可接受的盐。

17.药物制剂，其包含权利要求1至6中任一项所述的含氟化合物或其药学上可接受的盐或权利要求16所述的组合物，与至少一种药物载体或辅料。

18.权利要求1至6中任一项所述的含氟化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求16中所述的组合物、或权利要求17所述的药物制剂在制备抗癌药物中的应用。

19.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述癌选自胰腺癌和胆管癌。