CN106673988B - 苄亚基环己烯酮衍生物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

苄亚基环己烯酮衍生物及其制备方法和医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苄亚基环己烯酮衍生物及其制备方法和医药用途，所述苄亚基环己烯酮衍生物为通式I化合物。本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可接受的载体组合制成制剂以供给药。本发明化合物可以与其他抗肿瘤药物联合应用，另外还可以与放射治疗联合应用。这些其他抗肿瘤药物或放射治疗可以与本发明化合物同时或在不同时间给予。这些联合治疗可以产生协同作用从而有助于改善治疗效果。

Description

苄亚基环己烯酮衍生物及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一类苄亚基环己烯酮衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备针对恶性肿瘤和抗耐药性恶性肿瘤药物中的应用。
背景技术
肿瘤是仅次于心血管疾病的人类第二大致死病因。临床上虽有多种抗肿瘤药物可供使用，但由于肿瘤病因的复杂性、肿瘤的耐药性以及抗肿瘤药物的毒副作用等因素，现有药物仍然不能满足治疗的需要。因此，寻找药效高、靶向性强、毒副作用小的新型抗肿瘤药物具有重要意义。
Figure BDA0001170837460000011
大量研究表明，从天然产物中寻找新药是防治肿瘤的一条重要途径。研究发现具有α,β-不饱和酮的天然产物荜茇酰胺(PL)能够有效杀死各种转移性癌细胞、且较少损伤正常细胞。PL的体内抗肿瘤活性也在移植性和自发性的小鼠乳腺癌肿瘤模型中得到了验证。机制研究表明，PL可以选择性的增加癌细胞内的ROS水平和其他氧化应激方面的水平，从而造成癌细胞的DNA损伤和促进癌细胞凋亡。
α,β-不饱和酮是天然产物以及合成小分子中的重要药效基团，它可以和很多生物大分子的亲核基团(如半胱氨酸残基的巯基)通过迈克尔加成反应生成新的化合物，能够在细胞水平调节多种信号通路以及表现出各种生物活性。Honda团队发现CDDO-Me和其衍生物具有重要的α-氰基-α,β-不饱和酮(CUK)结构，能够调节蛋白质影响炎症，细胞氧化应激性，分化，凋亡和扩散。因此，我们设想结合PL和活性基团CUK，设计和合成一系列具有靶向ROS和TrxR1的新型苄亚基环己烯酮衍生物。所设计化合物不仅优化了PL结构，简化合成路线，而且提高了发明化合物对敏感肿瘤细胞和耐药肿瘤细胞的抑制率，通过深入研究这类化合物的药物作用机制和生物学特性，本发明公开了一类具有促进肿瘤细胞ROS水平的新型苄亚基环己烯酮衍生物及其药学上可接受的盐，目前尚未见对此类化合物的任何报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型苄亚基环己烯酮衍生物及其制备方法和医药用途。
本发明的技术解决方案是：
一种苄亚基环己烯酮衍生物，具有下述通式I的结构:
Figure BDA0001170837460000021
通式I中，Ar为各种取代基的苯环或者其他芳香环，X为H或者I。
所述通式I的结构中的Ar和X选自如下组合：
Figure BDA0001170837460000025
X＝H；
或者
Figure BDA0001170837460000026
X＝H；
或者
Figure BDA0001170837460000027
X＝H；
或者
Figure BDA00011708374600000312
X＝H；
或者
Figure BDA00011708374600000313
X＝H；
或者
Figure BDA00011708374600000314
X＝H；
或者
Figure BDA00011708374600000315
X＝H；
或者
Figure BDA00011708374600000316
X＝H；
或者
Figure BDA00011708374600000317
X＝H；
或者
Figure BDA00011708374600000318
X＝H；
或者
Figure BDA00011708374600000319
X＝H；
或者
Figure BDA00011708374600000320
X＝H；
或者
Figure BDA00011708374600000321
X＝H；
或者
Figure BDA00011708374600000322
X＝H；
或者
Figure BDA00011708374600000412
X＝H；
或者
Figure BDA00011708374600000413
X＝H；
或者
Figure BDA00011708374600000414
X＝H；
或者
Figure BDA00011708374600000415
X＝H；
或者
Figure BDA00011708374600000416
X＝H；
或者
Figure BDA00011708374600000417
X＝H；
或者
Figure BDA00011708374600000418
X＝H；
或者
Figure BDA00011708374600000419
X＝H；
或者
Figure BDA00011708374600000420
X＝H；
或者
Figure BDA00011708374600000421
X＝H；
或者
Figure BDA00011708374600000422
X＝I；
或者
Figure BDA00011708374600000511
X＝CN；
或者
Figure BDA00011708374600000512
X＝I；
或者
Figure BDA00011708374600000513
X＝CN；
或者
Figure BDA00011708374600000514
X＝Br；
或者
Figure BDA00011708374600000515
X＝Br；
或者
Figure BDA00011708374600000516
X＝Cl；
或者
Figure BDA00011708374600000517
X＝F；
或者
Figure BDA00011708374600000518
X＝Cl；
或者
Figure BDA00011708374600000519
X＝F。
上述结构通式I优选化合物代号及其对应的结构如表1所示：
表1通式I优选化合物代号及其对应的结构
Figure BDA00011708374600000510
Figure BDA0001170837460000061
Figure BDA0001170837460000071
本发明的另一目的在于提供本发明通式I所述化合物的制备方法。
一种含有苄亚基环己烯酮的衍生物制得的医学上可接收的盐，其特征在于：是通式I化合物的盐。
一种所述的含有苄亚基环己烯酮的衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
由不同取代基的芳香甲醛(1)与环己烯-2-酮(2)在TiCl4和PPh3的催化下通过Adol缩合反应得到目标化合物Ia；
化合物Ia在含有HCl的DMF溶液和间氯过氧苯甲酸(mCPBA)作用下得到目标化合物Ib；化合物Ib再在无水KF的乙腈溶液中反应得到目标化合物Ie；
化合物Ia在CCl4:Py＝1:1的混合溶剂中与碘单质反应得到目标化合物Ic；化合物Ic再在CuCN的DMF溶液中反应得到化合物If；
化合物Ia在CCl4:Py＝1:1的混合溶剂中与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)反应得到目标化合物Id；
具体合成路线如下：
Figure BDA0001170837460000081
其中Ar为带有烷基、烷氧基、三氟甲氧基、羟基、苄氧基、氰基、硝基或氨基取代的苯基、萘基、联苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲哚环、喹啉环、苯并噻唑环、苯并吡喃环、咔啉环或咔唑环等芳香环；X为H、CN、NO2、F、Cl、Br、或者I。
Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc、Ⅰd、Ⅰe和Ⅰf均属于通式Ⅰ化合物。
一种药物组合物，由治疗上有效剂量的通式I化合物或其医学上可接受的盐与药学上可接受的载体或辅料的药物组成的组合物。
一种所述的苄亚基环己烯酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防敏感恶性肿瘤和耐药恶性肿瘤的药物中的应用。
所述的苄亚基环己烯酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防敏感恶性肿瘤和耐药恶性肿瘤的药物中的应用，其特征在于：所述普通敏感恶性肿瘤是指肝癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、鼻咽癌等，耐药恶性肿瘤是指肝癌、结肠癌、鼻咽癌等。
本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可接受的载体组合制成制剂以供给药。例如，溶剂、稀释剂等，可以用口服剂型给药，如片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂等。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05％～90％重量的活性成分，更常见约15％～60％之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.005～5000mg/kg/天，也可根据疾病严重程度或剂型的不同使用剂量超出此剂量范围。
本发明化合物可以与其他抗肿瘤药物例如烷化剂(如环磷酰胺或顺铂)、抗代谢药(如5-氟尿嘧啶或羟基脲)、拓扑异构酶抑制剂(如喜树碱)、有丝分裂抑制剂(如紫杉醇或长春碱)、DNA插入剂(如阿霉素)联合应用，另外还可以与放射治疗联合应用。这些其他抗肿瘤药物或放射治疗可以与本发明化合物同时或在不同时间给予。这些联合治疗可以产生协同作用从而有助于改善治疗效果。
本发明化合物的部分药理试验结果如下：
(1)四甲基氮唑蓝比色法(MTT)体外抗肿瘤试验
药理实验结果表明：如表1所示，本发明化合物Ⅰ1-Ⅰ34在10.0umol/L的浓度下，对多个人源肿瘤细胞的增殖具有不同程度的抑制作用，大部分本发明化合物对多个癌细胞的抑制活性均优于阳性对照药PL，尤其本发明化合物对乳腺癌细胞表现出很强的抑制作用，活性显著优于阳性对照药。
同时，本发明化合物Ⅰ1-Ⅰ34在10.0umol/L的浓度下，对多个耐药性的肿瘤细胞增殖也同样具有不同程度的抑制作用，大部分本发明化合物对耐用性癌细胞的抑制活性均优于阳性对照药PL。由此显示出，本发明化合物对敏感肿瘤细胞和耐药肿瘤细胞均具有显著的抗肿瘤活性。
表1本发明部分化合物对敏感肿瘤细胞增殖的抑制率％(10.0μmol/L)
Figure BDA0001170837460000091
Figure BDA0001170837460000101
表2本发明部分化合物对耐药肿瘤细胞增殖的抑制率％(10.0μmol/L)
Figure BDA0001170837460000102
Figure BDA0001170837460000111
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1(E)-6-(4-甲氧基苯亚乙烯基)环己烯-2-酮(I1)
将原料环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入4-甲氧基苯甲醛(2.72g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到1.69g固体，收率：79％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.54(s,1H,ArCH＝C),7.31(d,2H,J＝0.60Hz Ar-H),6.97(dt,1H,CH＝CHCO),6.89(m,1H,Ar-H),6.18(dt,1H,CH＝CHCO),3.80(s,3H,OCH3),2.99(m,2H,CH2),2.38(m,2H,CH2).MS(ESI)m/z:215[M+H]+.
实施例2(E)-6-(3-甲氧基苯亚乙烯基)环己烯-2-酮(I2)
将原料环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入3-甲氧基苯甲醛(2.72g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到1.71g固体，收率：80％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.54(s,1H,ArCH＝C),7.27(m,1H,Ar-H),7.00(m,1H,Ar-H),6.93(d,1H,CH＝CHCO),6.84(m,1H,Ar-H),6.20(m,1H,CH＝CHCO),3.79(s,3H,OCH3),2.99(m,2H,CH2),2.39(m,2H,CH2).MS(ESI)m/z:215[M+H]+.
实施例3(E)-6-(4-(三氟甲氧基)苯亚乙烯基)环己烯-2-酮(I3)
将原料环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入4-三氟甲氧基苯甲醛(3.80g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到2.25g固体，收率：84％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.49(s,1H,ArCH＝C),7.32(m,2H,Ar-H),7.17(m,2H,Ar-H),6.98(dt,1H,CH＝CHCO),6.17(dt,1H,CH＝CHCO),2.92(m,2H,CH2),2.36(m,2H,CH2).MS(ESI)m/z:269[M+H]+.
实施例4(E)-6-(3,4-二甲氧基苯亚乙烯基)环己烯-2-酮(I4)
将原料环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入3,4-二甲氧基苯甲醛(3.32g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到2.02g固体，收率：83％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.54(s,1H,Ar-H),7.23(m,1H,CH),6.99(m,2H,Ar-H),6.88(d,1H,CH＝CH-CH2),6.21(m,1H,CH＝CH-CH2),3.99(m,3H,CH3),3.86(m,3H,CH3),3.03(m,2H,CH2),2.41(m,2H,CH2).MS(ESI)m/z:245[M+H]+.
实施例5(E)-6-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基亚甲基)环己烯-2-酮(I5)
将原料环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入苯并[d][1,3]二氧戊环-5-甲醛(3.00g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到1.87g固体，收率：82％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.47(s,1H,ArCH＝C),6.96(dt,1H,CH＝CHCO),6.84(m,2H,Ar-H),6.79(d,1H,Ar-H),6.17(dt,1H,CH＝CHCO),5.94(s,2H,OCH2O),2.96(m,2H,CH2),2.35(m,2H,CH2),2.37(s,3H,Ar-CH3).MS(ESI)m/z:229[M+H]+.
实施例6(E)-6-(2,3-二甲氧基苯亚乙烯基)环己烯-2-酮(I6)
将原料环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入2,3-二甲氧基苯甲醛(3.32g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到1.93g固体，收率：79％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.64(s,1H,ArCH＝C),6.98(m,2H,Ar-H),6.96(m,1H,CH＝CHCO),6.78(m,1H,Ar-H),6.17(m,1H,CH＝CHCO),3.83(s,3H,OCH3),3.74(s,3H,OCH3),2.83(m,2H,CH2),2.34(m,2H,CH2).MS(ESI)m/z:245[M+H]+.
实施例7(E)-6-(3,5-二甲氧基苯亚乙烯基)环己烯-2-酮(I7)
将原料环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入3,5-二甲氧基苯甲醛(3.92g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到1.95g固体，收率：80％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.54(s,1H,C＝CH),7.04(d,1H,J＝6.0Hz,C＝CH),6.51(s,2H,Ar-H),6.45(s,1H,Ar-H),6.24(d,1H,J＝6.0Hz,C＝CH-C),3.90(s,6H,CH3),3.03(t,2H,CH2),2.43(m,2H,CH2).MS(ESI)m/z:245[M+H]+.
实施例8(E)-6-(4-乙氧基-3-甲氧基苯亚乙烯基)环己烯-2-酮(I8)
将原料环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入4-乙氧基-3-甲氧基苯甲醛(3.60g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到1.96g固体，收率：76％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.53(s,1H,ArCH＝C),6.97(m,2H,Ar-H),6.88(m,1H,CH＝CHCO),6.84(m,1H,Ar-H),6.19(d,1H,CH＝CHCO),4.10(q,2H,J＝0.60Hz,CH3CH 2),3.84(s,3H,OCH3),3.02(m,2H,CH2),2.39(m,2H,CH2),1.44(t,3H,J＝0.60Hz,CH 3CH2).MS(ESI)m/z:259[M+H]+.
实施例9(E)-6-(3,4,5-三甲氧基苯亚乙烯基)环己烯-2-酮(I9)
将原料环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛(3.32g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到2.05g固体，收率：75％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.51(s,1H,ArCH＝C),7.00(m,1H,CH＝CHCO),6.57(s,2H,Ar-H),6.21(m,1H,CH＝CHCO),3.85(s,3H,OCH3),3.84(s,6H,OCH3),3.02(m,2H,CH2),2.41(m,2H,CH2).MS(ESI)m/z:275[M+H]+.
实施例10(E)-6-(2,4,6-三甲氧基苯亚乙烯基)环己烯-2-酮(I10)
将原料环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入2,4,6-三甲氧基苯甲醛(3.92g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到1.97g固体，收率：72％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.38(s,1H,ArCH＝C),6.95(m,1H,CH＝CHCO),6.17(d,1H,J＝0.60Hz,CH＝CHCO),6.12(s,2H,Ar-H),3.81(s,3H,OCH3),3.76(s,6H,OCH3),2.54(m,2H,CH2),2.33(m,2H,CH2).MS(ESI)m/z:275[M+H]+.
实施例11(E)-6-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯亚乙烯基)环己烯-2-酮(I11)
将原料环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛(3.64g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到2.10g固体，收率：81％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.51(s,1H,ArCH＝C),6.97(dt,1H,CH＝CHCO),6.60(s,2H,Ar-H),6.19(dt,1H,CH＝CHCO),5.72(s,1H,Ar-OH),3.86(s,6H,OCH3),3.02(m,2H,CH2),2.39(m,2H,CH2).MS(ESI)m/z:261[M+H]+.
实施例12(E)-6-(4-甲氧基-2-甲基苯亚乙烯基)环己烯-2-酮(I12)
将原料环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入4-甲氧基-2-甲基苯甲醛(3.00g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到1.82g固体，收率：80％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.59(s,1H,ArCH＝C),7.10(d,1H,Ar-H),6.98(m,1H,Ar-H),6.75(d,1H,CH＝CHCO),6.71(m,1H,Ar-H),6.20(m,1H,CH＝CHCO),3.79(s,3H,OCH3),2.86(m,2H,CH2),2.35(m,2H,CH2),2.28(s,3H,Ar-CH3).MS(ESI)m/z:229[M+H]+.
实施例13(E)-6-(4-甲氧基-3-硝基苯亚乙烯基)环己烯-2-酮(I13)
将原料环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入4-甲氧基-3-硝基苯甲醛(3.62g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到2.10g固体，收率：81％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.80(d,1H,Ar-H),7.49(m,1H,Ar-H),7.43(s,1H,ArCH＝C),7.08(d,1H,J＝0.60Hz,Ar-H),7.00(dt,1H,CH＝CHCO),6.17(dt,1H,CH＝CHCO),3.94(s,3H,OCH3),2.94(m,2H,CH2),2.40(m,2H,CH2).MS(ESI)m/z:224[M+H]+.
实施例14(E)-6-([1,1’-联苯]-4-基亚甲基)环己烯-2-酮(I14)
将原料环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入[1,1’-联苯]-4-甲醛(3.64g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到2.11g固体，收率：81％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.60(m,5H,Ar-H),7.56(d,1H,ArCH＝C),7.42(m,4H,Ar-H),7.33(m,1H,CH＝CHCO),7.02(m,1H,CH＝CHCO),3.05(m,2H,CH2),2.42(m,2H,CH2).MS(ESI)m/z:261[M+H]+.
实施例15(E)-6-(吡啶-3-基亚甲基)环己烯-2-酮(I15)
将原料环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入3-吡啶甲醛(2.14g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到1.59g固体，收率：86％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.53(d,1H,Py-H),8.45(m,1H,Py-H),7.57(m,1H,Py-H),7.43(s,1H,ArCH＝C),7.24(m,1H,Py-H),6.98(dt,1H,CH＝CHCO),6.15(dt,1H,CH＝CHCO),2.90(m,2H,CH2),2.36(m,2H,CH2).MS(ESI)m/z:186[M+H]+.
实施例16(E)-6-(噻吩-3-基亚甲基)环己烯-2-酮(I16)
将原料环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入噻吩-3-甲醛(2.24g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到1.60g固体，收率：84％。MS(ESI)m/z:191[M+H]+.
实施例17(E)-6-(呋喃-3-基亚甲基)环己烯-2-酮(I17)
将原料环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入呋喃-3-甲醛(1.92g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到1.38g固体，收率：79％。MS(ESI)m/z:175[M+H]+.
实施例18(E)-6-((4-甲氧基萘-2-基)亚甲基)环己烯-2-酮(I18)
将原料环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入4-甲氧基-2-萘甲醛(3.72g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到2.19g固体，收率：83％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.29(m,1H,Ar-H),8.06(s,1H,ArCH＝C),7.91(m,1H,Ar-H),7.50(m,2H,Ar-H),7.28(d,1H,J＝0.60Hz,CH＝CHCO),7.00(m,1H,Ar-H),6.79(d,1H,J＝0.60Hz,CH＝CHCO),6.25(m,1H,Ar-H),4.00(s,3H,OCH3),2.89(m,2H,CH2),2.34(m,2H,CH2).MS(ESI)m/z:264[M+H]+.
实施例19(E)-6-甲基-3-((2-氧代环己烷-3-烯-1-乙烯基)甲基)-4H-色烯-4-酮(I19)
将原料环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入6-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-甲醛(3.76g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到2.08g固体，收率：78％。MS(ESI)m/z:267[M+H]+.
实施例20(E)-6-(喹啉-3-基亚甲基)环己烯-2-酮(I20)
将原料环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入喹啉-3-甲醛(3.14g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到1.99g固体，收率：85％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.90(s,1H,Ar-H),8.10(d,2H,J＝6.0Hz,Ar-H),7.82(d,1H,J＝6.0Hz,Ar-H),7.72(m,1H,Ar-H),7.56(m,1H,Ar-H),7.23(s,1H,Ar-H),7.06(m,1H,CH＝CH-CH2),6.26(m,1H,CH＝CH-CH2),3.08(m,2H,CH2),2.45(m,2H,CH2).MS(ESI)m/z:236[M+H]+.
实施例21(E)-6-(苯并噻唑-5-基亚甲基)环己烯-2-酮(I21)
将原料环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入苯并噻唑-5-甲醛(3.26g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到2.05g固体，收率：85％。MS(ESI)m/z:241[M+H]+.
实施例22(E)-6-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)环己烯-2-酮(I22)
将原料环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(3.18g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到2.03g固体，收率：86％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.99(s,1H,NCH＝C),7.82(d,1H,J＝0.60Hz,Ar-H),7.30(m,3H,Ar-H),7.20(d,1H,CCH＝C),6.94(d,1H,J＝0.60Hz,CH＝CHCO),6.22(m,1H,CH＝CHCO),3.83(s,3H,NCH3),3.03(m,2H,CH2),2.45(m,2H,CH2).MS(ESI)m/z:238[M+H]+.
实施例23(E)-6-((1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)环己烯-2-酮(I23)
将环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入1-乙酰基-1H-吲哚-3-甲醛(3.74g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到2.31g固体，收率：87％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.37(d,1H,J＝0.60Hz,Ar-H),7.74(s,1H,NCH＝C),7.67(d,1H,J＝0.60Hz,Ar-H),7.52(s,1H,CCH＝C),7.35(m,2H,Ar-H),7.01(m,1H,CH＝CHCO),6.25(m,1H,CH＝CHCO),3.04(m,2H,CH2),2.67(s,3H,COCH3),2.47(m,2H,CH2).MS(ESI)m/z:266[M+H]+.
实施例24(E)-6-((9-乙基-9H-咔唑-3-基)亚甲基)环己烯-2-酮(I24)
将原料环己烯-2-酮(0.95g,10.0mmol)溶于15ml无水二氯甲烷中，再在-50℃条件下加入200mg TiCl4和PPh3(2.62g,10.0mmol)，15min后加入9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛(4.46g,20.0mmol)，室温下反应过夜。反应完全后加入10％K2CO3溶液处理10min，收集有机层，旋蒸，柱层析提纯。得到2.47g固体，收率：82％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.28(d,1H,J＝6.0Hz,Ar-H),8.12(d,2H,J＝6.0Hz,Ar-H),7.95(s,1H,Ar-H),7.65(t,1H,Ar-H),7.50(m,1H,Ar-H),7.46(d,1H,J＝6.0Hz,Ar-H),7.43(m,1H,Ar-H),7.42(s,1H,Ar-H),7.39(d,1H,J＝6.0Hz,CH＝CH-CH2),7.26(m,1H,CH＝CH-CH2),4.37(m,2H,CH3CH 2),1.45(m,2H,CH2),1.45(m,2H,CH2),1.23(s,3H,CH3).MS(ESI)m/z:302[M+H]+.
实施例25(E)-2-碘代-6-(3,4,5-三甲氧基苯亚乙烯基)环己烯-2-酮(I25)
将化合物I9(0.55g,2.0mmol)溶于16ml CCl4和吡啶1:1的混合溶液中，于室温下加入碘单质(1.01g,4.0mmol)，用锡箔纸包裹避光，搅拌过夜。反应完全后，加入80ml NH4Cl溶液，混合液用乙酸乙酯(3×40ml)萃取，有机层用MgSO4干燥，过滤，柱层析提纯。得到产物0.76g，收率：95％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.76(t,1H,I-C＝CH),7.59(s,1H,ArCH＝C),6.55(s,2H,Ar-H),3.86(s,3H,OCH3),3.84(s,6H,OCH3),3.06(m,2H,CH2),2.46(m,2H,CH2).MS(ESI)m/z:401[M+H]+.
实施例26(E)-6-氧代-5-(3,4,5-三甲氧基苯亚乙烯基)环己烯-1-甲腈(I26)
将化合物I25(0.24g,0.61mmol)和CuCN(0.11g，1.22mmol)溶于20ml DMF溶液中，回流搅拌2h。反应完全后冷却，加入50ml10％FeCl3水溶液淬灭CuCN，水洗灰色固体，粗品经柱层析提纯。得到I26产物0.13g，收率：73％。MS(ESI)m/z:300[M+H]+.
实施例27(E)-2-碘代-6-(4-(三氟三甲氧基)苯亚乙烯基)环己烯-2-酮(I27)
参照I25的制备方法，将I3(0.54g,2.0mmol)替代I9与碘单质在CCl4和吡啶溶液反应，得到产物0.71g，收率：90％。MS(ESI)m/z:395[M+H]+.
实施例28(E)-6-氧代-5-(4-(三氟三甲氧基)苯亚乙烯基)环己烯-1-甲腈(I28)
参照I26的制备方法，将I27(0.24g,0.61mmol)替代I25与CuCN在DMF溶液反应，得到产物0.13g，收率：72％。MS(ESI)m/z:294[M+H]+.
实施例29(E)-2-溴代-6-(喹啉-3-基亚甲基)环己烯-2-酮(I29)
参照I25的制备方法，将I20(0.47g,2.0mmol)与NBS替代I9与碘单质在CCl4和吡啶溶液反应，得到产物0.54g，收率：85％。MS(ESI)m/z:315[M+H]+.
实施例30(E)-2-溴代-6-(4-甲氧基-3-硝基苯亚乙烯基)环己烯-2-酮(I30)
参照I25的制备方法，将I13(0.45g,2.0mmol)与NBS替代I9与碘单质在CCl4和吡啶溶液反应，得到产物0.57g，收率：84％。MS(ESI)m/z:339[M+H]+.
实施例31(E)-6-([1,1’-联苯]-4-基亚甲基)-2-氯基环己烯-2-酮(I31)
将化合物I14(0.52g,2.0mmol)溶于2mlDMF，加入2ml含有HCl的DMF溶液，冷却到0度下逐步加入mCPBA(2.5mmol)，反应1-2h后用5％碳酸氢钠调pH>7，用20ml乙酸乙酯提取三次合并浓缩蒸干，粗品经柱层析提纯。得到I31产物0.38g，收率：65％。MS(ESI)m/z:296[M+H]+.
实施例32(E)-6-([1,1’-联苯]-4-基亚甲基)-2-氟基环己烯-2-酮(I32)
将化合物I31(0.29g,1.0mmol)溶于2ml无水乙腈中，加入干燥的KF(2.0mmol)回流反应24h，浓缩蒸干，粗品经柱层析提纯。得到I32产物0.15g，收率：52％。MS(ESI)m/z:279[M+H]+.
实施例33(E)-2-氯代-6-(吡啶-3-基亚甲基)环己烯-2-酮(I33)
参照I31的制备方法，将I15(0.37g,2.0mmol)替代I14与mCPBA在含有HCl的DMF溶液反应，得到产物0.28g，收率：63％。MS(ESI)m/z:221[M+H]+.
实施例34(E)-2-氟代-6-(吡啶-3-基亚甲基)环己烯-2-酮(I34)
参照I32的制备方法，将I33(0.22g,1.0mmol)替代I31与KF在乙腈溶液反应，得到产物0.11g，收率：55％。MS(ESI)m/z:204[M+H]+.
实施例35四甲基氮唑蓝比色法(MTT)体外抗肿瘤试验
采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT)评价了本发明化合物对6种人癌细胞株的抗增殖活性。MTT法已广泛用于大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感测定等。选择PL作为阳性对照药。
人癌细胞株：人非小细胞肺癌A549、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人口腔表皮样癌细胞KB、人肝癌细胞HepG2以及人口腔表皮样耐药癌细胞KB-VIN和人结肠癌耐药细胞HCT-8/5-FU。
实验方法如下：取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25％胰蛋白酶消化，使贴壁细胞脱落，制成每毫升含2×104～4×104个细胞的悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，每孔100μL，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入受试化合物I1-I34(化合物用DMSO溶解后用完全培养基稀释，受试化合物浓度分别为(10.0×10-6mol/L)，每孔100μL，培养72小时。将MTT加入96孔板中，每孔10μL，培养箱中反应4小时。吸去上清液，加入DMSO，每孔100μL，平板摇床上振摇5min。用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸收度，计算细胞抑制率。实验结果如表1所示。
细胞抑制率＝(阴性对照组OD值–受试物组OD值)/阴性对照组OD值×100％。

Claims (6)

1.一种苄亚基环己烯酮衍生物，具有下述通式I的结构:
Figure FDA0002212548390000011
通式I中，Ar为带有烷氧基、三氟甲氧基、羟基、苄氧基、氰基或氨基取代的苯基、萘基、联苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、咔啉基或咔唑基；X为H、NO2、CN、F、Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述的苄亚基环己烯酮衍生物，其特征在于：所述通式I的结构中的Ar和X选自如下组合：
Figure FDA0002212548390000012
X＝H；
或者
Figure FDA0002212548390000013
X＝H；
或者
Figure FDA0002212548390000014
X＝H；
或者
Figure FDA0002212548390000015
X＝H；
或者
Figure FDA0002212548390000016
X＝H；
或者
Figure FDA0002212548390000017
X＝H；
或者
Figure FDA0002212548390000018
X＝H；
或者
Figure FDA0002212548390000021
X＝H；
或者
Figure FDA0002212548390000022
X＝H；
或者
Figure FDA0002212548390000023
X＝H；
或者
Figure FDA0002212548390000024
X＝H；
或者
Figure FDA0002212548390000025
X＝H；
或者
Figure FDA0002212548390000026
X＝H；
或者
Figure FDA0002212548390000027
X＝H；
或者
Figure FDA0002212548390000028
X＝H；
或者
Figure FDA0002212548390000029
X＝H；
或者
Figure FDA00022125483900000210
X＝H；
或者
Figure FDA00022125483900000211
X＝H；
或者
Figure FDA0002212548390000031
X＝H；
或者
Figure FDA0002212548390000032
X＝I；
或者
Figure FDA0002212548390000033
X＝CN；
或者
Figure FDA0002212548390000034
X＝I；
或者
Figure FDA0002212548390000035
X＝CN；
或者
Figure FDA0002212548390000036
X＝Br；
或者
Figure FDA0002212548390000037
X＝Br；
或者
Figure FDA0002212548390000038
X＝Cl；
或者
Figure FDA0002212548390000039
X＝F；
或者
Figure FDA00022125483900000310
X＝Cl；
或者
Figure FDA00022125483900000311
X＝F。
3.一种权利要求1所述的苄亚基环己烯酮衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
由不同取代基的芳香甲醛(1)与环己烯-2-酮(2)在二氯甲烷存在下，TiCl4和PPh3的催化下通过Adol缩合反应得到目标化合物Ia；
化合物Ia在含有HCl的DMF溶液和间氯过氧苯甲酸作用下，于常温下反应2小时，得到目标化合物Ib；化合物Ib再在无水KF的乙腈溶液中反应，回流24小时得到目标化合物Ie；
化合物Ia在CCl4:Py＝1:1的混合溶剂中与碘单质于常温下反应3小时，得到目标化合物Ic；化合物Ic再在CuCN的DMF溶液中反应，回流2小时得到化合物If；
化合物Ia在CCl4:Py＝1:1的混合溶剂中与N-溴代丁二酰亚胺于常温下反应4小时，反应得到目标化合物Id；
具体合成路线如下：
Figure FDA0002212548390000041
Ar为带有烷氧基、三氟甲氧基、羟基、苄氧基、氰基或氨基取代的苯基、萘基、联苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、咔啉基或咔唑基；Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc、Ⅰd、Ⅰe和Ⅰf均属于通式Ⅰ化合物。
4.一种包含权利要求1所述的苄亚基环己烯酮衍生物的药物组合物，由治疗上有效剂量的通式I化合物或其医学上可接受的盐与药学上可接受的载体或辅料的药物组成的组合物。
5.一种权利要求1所述的苄亚基环己烯酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防敏感恶性肿瘤和耐药恶性肿瘤的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的苄亚基环己烯酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防敏感恶性肿瘤和耐药恶性肿瘤的药物中的应用，其特征在于：所述敏感恶性肿瘤是指肝癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌和鼻咽癌，耐药恶性肿瘤是指肝癌、结肠癌和鼻咽癌。
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