KR20080077655A - Ｐｄｆ 억제제 - Google Patents

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아르카디우스 피호타
예야라이 두라이스와미
젱 인
토마스 휴고 켈러
마크 슈라이버
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 펩티딜 데포르밀라제 (PDF)의 억제제인 신규 화합물에 관한 것이다. 화합물은 항균제 및 항생제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 MMP와 같은 기타 메탈로프로테이나제에 대한 펩티딜 데포르밀라제의 선택적인 억제를 나타낸다. 상기 화합물의 제조 방법 및 용도가 또한 개시되어 있다.
N-포르밀 히드록실아민 화합물, 펩티딜 데포르밀라제 억제제, 미코박테리아 감염

Description

ＰＤＦ 억제제 {PDF INHIBITORS}
본 발명은 신규 화합물, 펩티딜 데포르밀라제 억제제에 의해 치료가능한 장애의 치료, 예컨대 결핵과 같은 박테리아 감염의 치료를 비롯한 다양한 의약 적용에서의 이들 화합물의 용도, 및 이들 화합물을 포함한 제약 조성물에 관한 것이다.
결핵 (TB) 원인균인 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)는 세계 인구의 3분의 1을 감염시켜, 매년 새로이 활성 TB 환자 9백만명 및 사망자 2백만명을 발생시킨다 (문헌 [Kremer, et al Expert Opin. Investig. Drugs, 11 (2002), 1033-1049)]). TB는 현재 주로 건강관리자의 직접 관찰하에 6 내지 9개월의 장기 치료 과정을 부과하는 4-약물 조합물 (이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드, 에탐부톨)로 치료되고 있다 (문헌 [Davies, et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 12 (2003), 1297-1312]).
이 섭생의 주요 단점은 장기 치료 시간으로서, 환자 수용상태 및 적절한 이행을 챌린징하게 만든다. 3분의 2 초과의 TB 환자는 완전하고 적절한 TB 치료를 받지 못하고, 이로써 재발율이 높아지고 약물 내성이 출현한다. 현재, 세계적으로 약 4％의 TB 환자가 다중-약물 내성 (MDR), 즉 이소니아지드 및 리팜피신 둘다에 대해 내성이다. MDR-TB는 2년 이하의 치료 시간 및 높은 실패율 때문에 치료가 어 렵다. 보다 효과적인 방법으로 치료 시간을 단축하고 다중 약물 내성 TB를 치료하기 위한 신규한 TB 약물이 긴급하게 필요하다.
숙주 유기체에서의 미생물 감염의 치료는 가능한 숙주에게 거의 해롭지 않은 투여량으로 병원균을 죽이기 위한 효과적인 수단을 요구한다. 따라서, 병리-원인 미생물체에 대한 유일한 특징을 표적으로 하는 작용제가 치료에 바람직하다. 메탈로프로테이나제는 정상 대사의 많은 측면에서 중요하다. 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP)로 공지된 부류는 조직 리모델링, 예컨대 세포외 매트릭스의 분해에 포함된다. 메탈로프로테이나제를 포함하는 장애는 암, 관절염 및 자가면역 질환과 같은 여러 질환과 연관되어 있다. 정상 생리학적 과정에서 MMP가 중요하기 때문에, 펩티딜 데포르밀라제 (PDF)를 억제하지만 MMP의 유의한 억제를 피하는 작용제를 개발하는 것이 바람직할 것이다.
다르게는, MMP도 억제하는 PDF 억제제는, PDF를 억제하는 치료 이익이 MMP 억제로 인한 부작용의 위험을 능가하는 경우 사용될 수 있다. 지금까지는, 킬레이트제로서 히드록삼산 또는 N-포르밀 히드록실아민을 사용하는 화합물이 경구 활성을 비롯한 분명한 항박테리아 활성 및 생체내 효율을 나타낸다. N-포르밀 히드록실아민 유도체는 국제 특허 출원 WO 99/39704 및 WO 02/102790에 기재되어 있다. 기대한 바와 같이, PDF 억제제는 현재 사용되는 약물에 대해 내성인 박테리아에 의한 감염을 치료할 수 있다. 그러나, PDF 억제제에 대한 내성이 또한 광범위하게 연구되어 왔다 (문헌 [Clements, et al. Antimicrob Agents Chemother 45 (2001), 563-570; Margolis et al., Antimicrob. Agents Chemother. 44 (2000), 1825-1831; 및 Margolis, et al., Antimicrob Agents Chemother. 45 (2001) 2432-2435]). 내성에 대한 돌연변이의 시험관내 빈도가 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae) 및 하에모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae)에 대해서는 낮으며, 이들 두가지는 호흡기 감염 병원균을 유도한다. 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 대하여, 더 높은 내성 빈도가 관찰되지만, 이들 내성 돌연변이체는 생체내에서 덜 치명적인 것으로 나타난다.
기존 항생제에 대해 내성인 박테리아를 치료하기 위한 새로운 항생제를 식별하는 것의 중요성의 관점에서, 항박테리아제 및 항균제로서의 평가 및 사용을 위한 신규 PDF 억제제를 개발하는 것이 바람직하다. 본 발명은 이러한 필요를 충족시킨다.
<발명의 요약>
첫번째 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다.
Figure 112008046545567-PCT00001
상기 식 중,
n은 1 또는 2이고;
X는 CH2, S 또는 CHF이고;
R1은 -N(OH)CHO 또는 -C(O)NH(OH)이고;
R2는 알킬, 알킬시클로알킬 또는 알킬아릴이거나, 또는 R2는 시클로알킬 기를 나타내며, 이때 카르보닐 기에 인접한 탄소는 시클로알킬 고리의 부분을 형성하고;
R3은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 치환기, 또는 테트라졸릴, 2-페리미디닐 또는 4-페닐이미다졸-2-일이며;
Figure 112008046545567-PCT00002
여기서
Y는 NH, 0, S 또는 NR4이고;
A, B, D 및 E는 각각 독립적으로 CH, N 또는 CR5로부터 선택되거나; 또는 A 및 E는 CH이고, B 및 D는 아릴 고리 또는 5- 또는 6-원의 질소 헤테로사이클에 융합되어 이의 부분을 형성하고;
R4는 히드록시알킬, 알킬 또는 헤테로알킬이고;
R5는 할로알킬, 알킬 기로 임의로 치환된 헤테로시클로, 할로겐, 알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 아릴, 알콕시, 할로알콕시, -CO2R7, -SO2R8, -NHC(0)R9 또는 -NHSO2R9이거나; 또는 2개의 R5 기는 함께 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 6-원의 산소 함유 헤테로사이클을 형성하여 치환기 (a)의 6-원 고리에 융합되고;
R6은 아미노 또는 알콕시이고;
R7은 H, 알킬, NHR10, NR10R11 또는 NH2이고;
R8은 아릴, 헤테로시클로, 알킬 또는 아미노이고;
R9는 헤테로아릴 또는 아릴이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴 기이다.
바람직하게는 n은 1이다. 또한, X는 CH2 또는 CHF인 것이 바람직하다. 바람직하게는 R1은 -N(OH)-CHO이다. 또한, R3이 화학식 (a)의 치환기인 것이 바람직하다. 추가로, R3은 화학식 (a)의 치환기이고, Y는 O 또는 NH인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 R3은 화학식 (a)의 치환기이고, R5는 트리플루오로메틸, 4-Me-피페리진-1-일, 플루오로, 클로로, 메톡시, 아미노, 메틸, 시아노, t-부틸, 페닐, 니트로, 트리플루오로메톡시, -SO2NH2, -SO2(모르폴리노), -SO2Et, -CO2Me, -CO2Et, -NHC(0)(2-피라지닐) 또는 -NHSO2Ph이거나, 또는 2개의 R5 기는 함께 하기 치환기 (i) 또는 (ii)를 형성한다.
Figure 112008046545567-PCT00003
바람직하게는 R2는 저급 알킬, 저급 알킬시클로알킬 또는 저급 알킬아릴이다. 보다 바람직하게는 R2는 n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 시클로펜틸메틸 또는 벤질이거나, 또는 R2는 시클로헥실 기이며, 이때 카르보닐 기에 인접한 탄소는 시클로헥실 고리의 부분을 형성한다. 가장 바람직하게는 R2는 n-부틸이다.
B 및 D는 페닐 고리 또는 피라졸 고리에 융합된 것이 바람직하다.
다르게는, R3은 화학식 (b)의 치환기이고, R6은 아미노 또는 에톡시인 것이 바람직하다.
R4는 헤테로알킬, 보다 바람직하게는 알콕시 치환기를 갖는 알킬 기인 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는 R4는 히드록시에틸, 메톡시에틸 또는 메틸이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다.
Figure 112008046545567-PCT00004
상기 식 중,
R2는 n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 시클로펜틸메틸 또는 벤질이고;
X는 CH2 또는 CHF이고;
Y는 NH, O 또는 S이고;
A, B, D 및 E는 각각 독립적으로 CH, N 또는 CR5이고;
여기서 R5는 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는 화학식 Ia의 화합물에서 R2는 n-부틸이다. 또한, 화학식 Ia의 화합물에서 Y는 NH 또는 O인 것이 바람직하다.
일부 바람직한 실시양태에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물에서 A는 N이다. 또한, B 및 E는 둘다 N이다.
바람직하게는 화학식 I 또는 Ia의 화합물에서 X는 CH2이다. 다르게는 바람직하게는 화학식 I 또는 Ia의 화합물에서 X는 CHF이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 펩티딜 데포르밀라제 억제 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 펩티딜 데포르밀라제 억제제에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 펩티딜 데포르밀라제 억제제에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 제조에 있어서의 펩티딜 데포르밀라제 억제 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 펩티딜 데포르밀라제 억제제에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다.
바람직하게는 질환 또는 장애는 박테리아 감염이다. 보다 바람직하게는 박테리아 감염은 미코박테리아 감염이다. 보다 더 바람직하게는 미코박테리아 감염은 미코박테리움 투베르쿨로시스에 의해 야기된다. 가장 바람직하게는 미코박테리아 감염은 다중약물 내성 형태의 미코박테리움 투베르쿨로시스에 의해 야기된다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 하기 용어는 하기 의미를 갖는다.
용어 "지방족 기"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 기를 포함한 포화 또는 불포화 지방족 기, 예컨대 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬 또는 포화 알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알크"는 1 내지 10개의 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지된 지방족 기를 지칭한다. 용어 "저급 알킬"은 C1 - 6알킬을 지칭한다. 바람직하게는, 알킬 기는 C1-C7알킬, 특히 C1-C4알킬이다. "알킬" 또는 "알크"의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, 시클로프로필, 특히 n-부틸이 포함된다.
용어 "시클로알칸" 또는 "시클로알킬"은 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함한 포화 또는 부분 포화 (비-방향족) 고리를 지칭한다. 그 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다. "시클로알칸" 또는 "시클로알킬" 기는 바람직하게는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 함유한다.
상기 정의된 임의의 알킬 기는, 이에 제한되지 않지만, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 머캅토, 카르복시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 등과 같은 치환기를 비롯한 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 치환 알킬 기의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 할로알킬 기, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸 또는 기타 치환 알킬 기, 예컨대 히드록시메틸, 1- 또는 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 1- 또는 2-에톡시에틸, 카르복시메틸, 1- 또는 2-카르복시에틸 등이 포함된다.
용어 "아릴" 또는 "Ar"은 단일 고리 (이에 제한되지 않지만, 페닐과 같은 기 포함) 또는 다중 응축 고리 (이에 제한되지 않지만, 나프틸 또는 안트릴과 같은 기 포함)를 갖는 6 내지 14개의 탄소 원자의 방향족 카르보시클릭 기를 지칭하고, 특히 페닐이다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐아민"은 -NHC(O)-기를 지칭하고, 여기서 상기 기의 아미노 부분은 아릴/헤테로아릴에 연결되고, 상기 기의 카르보닐 부분은 아자시클로 C4 -7 알칸, 티아자시클로 C4 -7 알칸 또는 이미드아자시클로 C4 -7 알칸에 연결된다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "HetAr"은 4- 내지 7-원의 모노시클릭 방향족 헤테로사이클, 또는 4- 내지 7-원의 모노시클릭 방향족 헤테로사이클과 이에 융합된 벤젠 고리로 이루어진 바이사이클을 지칭한다. 헤테로아릴은, 이에 제한되지 않지만, 고리 내에 N, O 및 S와 같은 헤테로원자를 포함한, 1개 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 2개 이상의 헤테로원자를 갖는다. 바람직한 헤테로아릴 잔기는 고리 내에 1, 2, 3 또는 4개의 질소 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원의 모노시클릭 헤테로사이클다. 헤테로아릴 기의 예에는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리다지닐 N-옥시드, 피페리지닐, 벤즈디옥솔라닐, 모르폴리노, 트리아진, 티아졸릴 또는 테트라졸릴이 있다.
임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 C1 -7 알킬, 특히 C1 -4 알킬 예컨대 메틸, 히드록시, 알콕시, 아실, 아실옥시, SCN, 시아노, 니트로, 티오알콕시, 페닐, 헤테로알킬아릴, 알킬술포닐, 할로겐 및 포르밀을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "헤테로알킬"은 기 내에 주쇄, 분지 쇄 또는 시클릭 쇄의 부분으로서 하나 이상의 헤테로원자를 함유한, 상기 정의된 바와 같은 포화 또는 불포화 C1 -8 알킬, 및 특히 C1 -4 헤테로알킬을 나타낸다. 헤테로원자는 독립적으로 -NR- (여기서 R은 수소 또는 알킬임), -S-, -O- 및 -P-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 바람직하게는 -NR- (여기서 R은 수소 또는 알킬임) 및/또는 -O-이다. 헤테로알킬 기는 헤테로원자 (원자가가 사용가능한 경우) 또는 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예로는, 이에 제한되지 않지만, -O-CH3, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)-S-CH3 및 -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-와 같은 기가 포함된다.
헤테로알킬 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기, 예컨대 이에 제한되지 않지만, 알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록실, 머캅토, 카르복시, 및 특히 페닐로 치환될 수 있다. 기의 헤테로원자(들) 및 탄소 원자가 치환될 수 있다. 헤테로원자(들)은 또한 산화 형태일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자에 연결된 C1 -10 알킬 또는 알케닐을 지칭한다. 알콕시는 바람직하게는 C1 -7 알콕시, 보다 바람직하게는 C1 -4 알콕시이다. 알콕시 기의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 메톡시, 에톡시, n-부톡시, tert-부톡시 및 알릴옥시와 같은 기가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 기 -C(O)R을 나타내고, 여기서 R은 알킬, 특히 C1-7 알킬, 예컨대 메틸이다. 아실 기의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 아세틸, 프로파노일 및 부타노일이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "아실옥시"는 기 -OC(O)R을 나타내고, 여기서 R은 수소, 알킬, 특히 C1 -7 알킬, 예컨대 상기 정의된 바와 같은 메틸 또는 에틸, 또는 페닐 또는 치환된 알킬이다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소, 요오드를 나타내고, 특히 불소 또는 염소이다.
본원에 사용된 용어 "티오알콕시"는 기 -SR (여기서 R은 상기 정의된 알킬임), 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬아릴"은 헤테로알킬 기, 예를 들어 아릴 기, 특히 페닐로 치환된 -0-CH2-를 의미한다. 페닐 기 자체는 또한 하나 이상의 치환기, 예컨대 할로겐, 특히 플루오로 및 클로로, 및 알콕시, 예컨대 메톡시로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬술포닐"은 기 -SO2R을 의미하고, 여기서 R은 알킬, 특히 C1 -7 알킬, 예컨대 메틸 술포닐이다.
본원에 사용된 용어 "알킬시클로알킬"은 -R-시클로알킬을 의미하고, 여기서 R은 상기 정의된 알킬 기이다. 그 예에는 시클로펜틸메틸이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "알킬아릴"은 -R-아릴을 의미하고, 여기서 R은 상기 정의된 알킬 기이다. 그 예에는 벤질이 포함된다.
"보호기"는 하기 특징을 나타내는 화학 기를 지칭한다:
1) 목적하는 관능기와 양호한 수율로 선택적으로 반응하여 보호를 목적으로 하는 투입 반응(projected reaction)에 안정한 보호 기질을 제공하고; 2) 보호 기질로부터 선택적으로 제거가능하여 목적하는 관능기를 수득하고; 3) 상기 투입 반응에서 존재하거나 이 반응에서 생성되는 다른 관능기(들)로 호환가능한 시약에 의해 양호한 수율로 제거될 수 있다. 적합한 보호기의 예는 문헌 [Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York (1991)]에서 발견할 수 있다. 바람직한 아미노 보호기에는, 이에 제한되지 않지만, 벤질옥시카르보닐 (CBz), t-부틸옥시카르보닐 (Boc), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 9-플루오레닐메틸-옥시카르보닐 (Fmoc), 또는 적합한 광불안정 보호기, 예컨대 6-니트로베라트릴옥시 카르보닐 (Nvoc), 니트로피페로닐, 피레닐메톡시카르보닐, 니트로벤질, 디메틸 디메톡시벤질, 5-브로모-7-니트로인돌리닐 등이 포함된다. 바람직한 히드록시 보호기에는 Fmoc, TBDMS, 광불안정 보호기 (예컨대 니트로베라트릴 옥시메틸 에테르 (Nvom)), Mom (메톡시 메틸 에테르) 및 Mem (메톡시 에톡시 메틸 에테르)이 포함된다. 특히 바람직한 보호기에는 NPEOC (4-니트로펜에틸옥시카르보닐) 및 NPEOM (4-니트로펜에틸옥시-메틸옥시카르보닐)이 포함된다.
화학식 I의 화합물이 광학 이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체의 형태, 예를 들어, R- 또는 S-배열의 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명이 모든 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 포함함이 이해될 것이다. 유사한 고려사항은 언급된 비대칭 탄소 원자를 나타내는 출발 물질과 관련하여 적용된다.
본 발명의 화합물은 고체 결정질 염의 형태로 존재할 수 있다. 일부 화합물에 대하여 1가 카운터 이온, 예컨대 Na를 사용하여 결정질 고체를 형성하는 것이 가능하지만, 바람직하게는 결정질 염은 금속 염, 바람직하게는 2가 금속 염이다. 카운터 이온은 바람직하게는 Mg, Ca 또는 Zn이다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 수화물 또는 혼합 용매화물/수화물의 형태로 존재할 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 결정질 염은 약 2 내지 8의 수화수, 보다 전형적으로 약 2 내지 6의 수화수, 보다 더 전형적으로 약 2 내지 4의 수화수를 함유한다. 따라서, 본 발명의 결정질 염은 전형적으로 2％ 초과의 물, 보다 전형적으로 약 4 내지 약 12％의 물, 및 보다 더 전형적으로 약 8 내지 약 9％의 물을 포함한다. 용매화물은 하나 이상의 유기 용매, 예컨대 저급 알킬 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 또는 이의 혼합물의 용매화물일 수 있다.
본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 제약상 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 화합물의 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 포함하고 바람직하지 않은 독성 효과를 부여하지 않는 생리학상 및 제약상 허용되는 염을 의미한다. 이러한 염에는
(1) 산 부가염, 즉 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 함께 형성된 산 부가염; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 함께 형성된 산 부가염; 또는
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 일루미늄 이온으로 대체되거나 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위하는 경우에 형성되는 염
이 포함된다.
본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물은 전구약물로서 작용할 수 있다. "전구약물"은 이러한 전구 약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우 화학식 I의 활성 모 약물을 생체내에서 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 화학식 I의 화합물 내에 존재하는 관능기를 변형함으로써 존재하며, 이러한 변형은 생체내에서 절단되어 모 화합물을 방출할 수 있다. 전구약물에는, 히드록시, 아미노 또는 술프히드릴 기가 각각 유리 히드록실, 아미노 또는 술프히드릴 기를 재생성하기 위해 생체내에서 절단될 수 있는 임의의 기에 결합한 화학식 I의 화합물이 포함된다. 전구약물의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 화학식 I의 화합물에서 히드록시 관능기의 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 카르바메이트 (예를 들어, N,N-디메틸아미노-카르보닐) 등이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 관능성 유도체에는, 예를 들어 산 클로라이드, 산 무수물 또는 활성화된 에스테르가 포함된다.
본 발명의 화합물
본 발명의 화합물은 다양한 박테리아 및 원핵/진핵 생물체에 의해 발병되는 감염성 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 특히 다중-약물 내성인 균주를 포함한 미코박테리움 투베르쿨로시스로 감염된 환자의 치료에 유용하다. 다르게는, 덜 알려지고 종종 무시되는 질환이 또한 본 발명의 화합물로 치료될 수 있다. 이러한 질환의 예로는, 이에 제한되지 않지만, 진핵 기생충, 예컨대 미코박테리움 아비움(Mycobacterieum avium) (종종 AIDS 환자에서의 2차 감염), 미코박테리움 울세란스(Mycobacterium ulcerans) (부룰리 궤양(Buruli ulcer)), 플라모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum) (말라리아), 플라모듐 비박스(Plasmodium vivax) (말라리아), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei) (수면병), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi) (샤가스병(Chagas disease)), 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani) (칼라자르(Kal아자r)) 및 리슈마니아 메이져(Leishmania major) (리슈마니오시스(Leishmaniosis))에 의한 기생충성 질환, 및 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 기타 질환이 포함된다.
본 발명의 화합물은 최적의 PK 성질을 갖고, 특히 장기 치료에 적합하다. 추가로, 본 발명의 화합물은 CYP450 및 MMP의 억제를 감소시키거나 제거하고, 또한 청색증을 예방하는 데 중요한 특징인 생체내 방향족 아민의 방출을 감소시킨다.
본 발명의 화합물은 또한 바람직하게는 안정성, 독성 및 약동학적 성질, 예를 들어 종래 화합물과 비교하여 인간에서 잠재적 부작용의 감소 또는 제거를 개선한다.
아연-함유 펩티딜 데포르밀라제에 대해 측정된 화학식 I의 화합물의 IC50 값의 범위는 약 0.001 μM 내지 약 0.2 μM이다. 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 0.2 μM 미만, 보다 바람직하게는 0.1 μM 미만, 보다 더 바람직하게는 0.05 μM 미만, 및 가장 바람직하게는 0.01 μM 미만이다. 니켈-함유 펩티딜 데포르밀라제에 대해 측정된 화학식 I의 화합물의 IC50 값의 범위는 약 0.005 μM 내지 약 3 μM이다. 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 3 μM 미만, 보다 바람직하게는 2 μM 미만, 보다 바람직하게는 1.5 μM 미만, 보다 바람직하게는 1 μM 미만, 보다 더 바람직하게는 0.5 μM 미만, 보다 더 바람직하게는 0.1 μM 미만, 및 가장 바람직하게는 0.01 μM 미만이다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 전구약물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함한 감염성 질환의 치료 또는 예방을 위한 조성물이 본원에 개시된다. 또다른 실시양태에서, 이러한 조성물은 추가로 또다른 치료제를 포함한다.
또다른 측면에서, 본원에 개시된 본 발명의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 전구약물의 투여량을 감염성 장애와 같은 장애의 치료, 예방 또는 완화를 위한 유효량으로 제공한다. 이들 화합물 또는 이의 유도체는 상이한 미생물제에 대한 활성에 대해 스크리닝될 수 있고, 적절한 투여량은 당업계에서 사용가능한 방법을 이용하여 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 감염의 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키기 위한 대상체의 치료에 사용될 수 있다. 대상체에는, 동물, 식물, 혈액 제품, 배지, 및 표면, 예컨대 의료 기구 또는 연구 기구, 예컨대 글라스, 니들, 수술 기구 및 튜브, 및 유기체 내로 일시적으로 또는 영구적으로 이식되는 목적물의 표면을 포함한다. 바람직한 동물에는, 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 고양이, 개, 소, 양, 돼지, 말, 돼지류, 영장류, 예컨대 붉은털 원숭이, 침팬지, 고릴라, 및 가장 바람직하게는 인간이 포함된다. 대상체를 치료하는 것에는, 이에 제한되지 않지만, 미생물 감염에 의한 임상적 징후의 예방, 감소 또는 제거; 미생물에 의한 대상체 감염의 예방, 감소 또는 제거; 또는 미생물에 의한 대상체 오염의 예방, 감소 또는 제거가 포함된다. 포함된 미생물은 바람직하게는 원핵생물, 보다 바람직하게는 박테리아 또는 진핵 원생생물이다.
한 측면에서, 펩티딜 데포르밀라제의 억제에 대해 반응성인, 인간 또는 다른 동물 대상체와 같은 대상체에서 감염성 장애의 치료 또는 예방 방법은 펩티딜 데포르밀라제 억제 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 전구약물을 상기 대상체에게 투여함으로써 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 또는 이의 유도체는 임의로는 제약상 허용되는 담체 중에서 제약상 허용되는 형태로 투여된다. 본 발명의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 전구약물은 단독으로 또는 또다른 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 이러한 치료제의 예에는, 이에 제한되지 않지만, β-락탐, 퀴놀론, 마크롤리드, 글리코펩티드 및 옥사졸리디논이 포함된다. 본원에 사용된 바와 같이, "감염성 장애"는 박테리아의 존재와 같은 미생물 감염의 존재를 특징으로 하는 임의의 장애이다. 이러한 감염성 장애에는, 예를 들어, 결핵 및 다중약물 내성 결핵, 중추 신경계 감염, 외이 감염, 중이 감염, 예컨대 급성 중이염, 경막 정맥동 감염, 눈 감염, 구강 감염, 예컨대 치아, 잇몸 및 점막의 감염, 상부 호흡기 감염, 하부 호흡기 감염, 비뇨생식기 감염, 위장 감염, 부인과 감염, 패혈증, 골 및 관절 감염, 피부 및 피부 구조 감염, 세균성 심내막염, 화상, 수술 환자에서의 항균 예방, 면역저해 환자, 예컨대 암 화학요법을 받는 환자 또는 기관 이식 환자에서의 항균 예방, 및 감염성 유기체에 의한 만성 질환, 예컨대 동맥경화증이 포함된다.
본 발명의 화합물, 및 상기 화합물을 포함한 조성물은 국소적으로, 국부적으로 또는 전신적으로와 같은 경로로 투여될 수 있다. 전신 적용은 신체 조직 내로 화합물을 도입하는 임의의 방법, 예를 들어 경막내, 경막외, 근육내, 경피, 정맥내, 복막내, 피하, 설하, 비강, 질내, 직장 및 경구 투여를 포함한다. 투여하고자 하는 항균제의 특정 투여량, 및 치료 기간은 필요에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에서, 펩티딜 데포르밀라제를 억제하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 펩티딜 데포르밀라제 억제 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 용어 "대상체" 및 "펩티딜 데포르밀라제 억제 유효량"은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 측면에서, 생물학적으로 활성인 펩티딜 데포르밀라제를 발현하는, 감염성 작용제에 의해 매개된 질환의 치료에서 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 전구약물의 용도가 제공된다.
다른 측면
본 발명은 또한 생물활성 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함한 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물에는 경구, 국소 또는 비경구 용도에 적용되는 형태의 조성물이 포함되고, 이들은 대상체, 예컨대 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간에서 박테리아 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 제약 조성물은 또한 하기 기재된 바와 같이 또다른 치료제를 포함할 수 있다.
본원에 항균제 화합물로서도 지칭된 본 발명에 따른 항생제 화합물은 인간 또는 수의 의약물에서의 사용을 위해 기타 항생제와 유사하게 임의의 편리한 방법으로 투여를 위해 제제화될 수 있다. 이러한 방법은 당업계에 공지되어 있고 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Easton, PA: Mack Publishing Co.] 참조) 본원에는 상세하게 기재되지 않는다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 임의의 경로, 예컨대 피하, 흡입, 경구, 국소 또는 비경구 경로에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 조성물은 당업계에 공지된 임의의 형태로 될 수 있고, 여기에는 이에 제한되지 않지만, 정제, 캡술제, 웨이퍼, 신속 용융물 (웨이퍼 없음), 산제, 과립제, 로젠지제, 크림제 또는 액상 제제, 예컨대 경구 또는 멸균 비경구 용액제 또는 현탁액제가 포함된다. 화합물은 또한 리포좀, 미셀 또는 미세유제 제제 중에 투여될 수 있다. 화합물은 또한 전구약물로서 투여될 수 있으며, 여기서 투여되는 상기 전구약물은 치료되는 포유동물 내에서 생물학적으로 활성인 형태로 생체변형된다.
본 발명의 국소 제제는, 예를 들어, 연고제, 크림제 또는 로션제, 용액제, 고약, 유제, 플라스터(plaster), 안 연고 및 점안제 또는 점이제, 함침 드레싱, 경피 패치제, 분무제 및 에어로졸로서 존재할 수 있고, 적절한 통상의 부가제, 예컨대 보존제, 약물 침투를 보조하는 용매, 및 연고 및 크림제 중의 완화제를 함유할 수 있다.
또한, 상기 제제는 상용성 통상의 담체, 예컨대 크림제 또는 연고제 기재, 및 로션제를 위한 에탄올 또는 올레일 알콜을 함유할 수 있다. 이러한 담체는, 예를 들어, 제제의 약 1％ 내지 99％로 존재할 수 있다. 예를 들어, 이들은 제제의 약 80％ 이하를 형성할 수 있다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 단위 투여량 제시 형태일 수 있고, 통상의 부형제, 예컨대 결합제, 예를 들어 시럽제, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토스, 당, 메이즈-전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제화 활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 활성, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어 감자 전분; 또는 허용되는 습윤제, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트를 함유할 수 있다. 정제는 표준 제약 수행에서 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구 액상 제제는, 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액제, 용액제, 유제, 시럽제 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 또다른 적합한 비히클로 재구성되는 건조 제품으로 제조될 수 있다. 상기 액상 제제는 통상의 부가제, 예컨대 현탁화제, 예를 들어 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀루로스, 스테아르산알루미늄 겔 또는 수소화된 식용 지방; 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 보존제, 예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 목적하는 경우 통상의 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 유체 단위 투여 형태는 화합물 및 멸균 비히클, 바람직하게는 물을 사용하여 제조된다. 비히클 및 사용된 농도에 따라, 화합물은 비히클 또는 다른 적합한 용매 중에 현탁되거나 또는 용해될 수 있다. 용액제를 제조하는 경우, 화합물은 주사용수 중에 용해되어 필터 멸균된 후 적합한 바이알 또는 앰플에 채워지고 밀봉될 수 있다. 유리하게는, 국부 마취 보존제 및 완충제와 같은 작용제는 비히클 중에 용해될 수 있다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물을 바이알에 채운 후 동결시키고 진공하에 물을 제거할 수 있다. 이어서, 건조된 동결건조 분말을 바이알에 밀봉하고, 수반한 주사용수 바이알을 공급하여 액체를 제구성한 후 사용한다. 비경구 현탁액제는 화합물을 용해시키는 대신 현탁시키고 여과로 멸균시킬 수 없다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 화합물을 에틸렌 옥시드에 노출시킴으로써 멸균시킨 후 멸균 비히클 중에 현탁시킬 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제를 조성물 중에 포함시켜 화합물의 균일한 분배를 용이하게 한다.
상기 조성물은, 투여 방법에 따라, 예를 들어, 활성 물질 약 0.1 중량％ 내지 약 99 중량％, 예를 들어 약 10 내지 60 중량％를 함유할 수 있다. 조성물이 투여량 단위를 포함하는 경우, 각각의 단위는, 예를 들어, 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분을 함유할 것이다.
본 발명의 화합물의 투여량은 사용된 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 나타난 질환, 및 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 및 성별과 같은 다른 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 성인 인간 치료에 사용되는 투여량은 투여 경로 및 빈도에 따라, 예를 들어, 하루에 약 1 내지 3000 mg, 예를 들어 하루에 1500 mg일 수 있다. 이러한 투여량은 하루에 약 0.015 내지 50 mg/kg에 상응한다. 적합하게는 투여량은, 예를 들어, 하루에 약 5 내지 20 mg/kg이다.
화학식 I의 화합물을 함유한 대표적인 제약 제제는 하기에 기재된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 A-7의 화합물을 하기 화학식 E-5의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112008046545567-PCT00005
상기 식 중, R2는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112008046545567-PCT00006
상기 식 중, X는 CH2 또는 CHF이고;
A, B, D, E는 CH, N, 또는 본원 정의된 바와 같은 CR5이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 A-7의 화합물을 하기 화학식 F-5, K-4 및 L-3의 화합물 중 하나와 반응시키는 것을 포함하는, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112008046545567-PCT00007
Figure 112008046545567-PCT00008
상기 식 중, X는 CH2 또는 CHF이고;
A, B, D, E는 CH, N, 또는 본원에 정의된 바와 같은 CR5이다.
상기 반응은 당업계에 공지된 방법 또는 하기 실시예에 개시된 방법에 따라 수행될 수 있다. 이러한 반응은 편리하게는 염기의 존재하에 수행되고, 이어서 바람직하게는 수소화 촉매의 존재하에 수소화가 수행된다. 적합한 염기에는, 예를 들어 휘니그 염기(Hunig base) (즉, 디이소프로필에틸아민) 및 무기 염기, 예컨대 중탄산나트륨이 포함된다. 이어서, 수소화 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 예를 들어 탄소 상 팔라듐 또는 팔라듐 블랙은, 예를 들어 수소 분위기 하에, 예를 들어 약 16 내지 약 24시간 동안 농축 및 교반 후에 생성된 생성물에 첨가될 수 있다. 팔라듐 촉매는 바람직하게는 농축 생성물의 약 5 mol％ 내지 약 10 mol％로 첨가될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 기재된 기타 펩티드 데포르밀라제 억제제를 예상한다.
하기 구조를 갖는 화합물 N-{(R)-2-시클로펜틸메틸-3-옥소-3-[(S)-2-(1H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-프로필}-N-히드록시-포름아미드:
Figure 112008046545567-PCT00009
및 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-3-시클로펜틸-프로피온산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-5-피롤리딘-2-일-1H-테트라졸 H-2 (제법은 일반 절차 H에 기재됨)를 반응시키는 것을 포함하는 이의 제조 방법.
하기 구조를 갖는 화합물 N-히드록시-N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헵틸}-포름아미드:
Figure 112008046545567-PCT00010
및 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-5-피롤리딘-2-일-1H-테트라졸 H-2 (제법은 일반 절차 H에 기재됨)를 반응시키는 것을 포함하는 이의 제조 방법.
하기 화학 구조를 갖는 화합물 (R)-3-[(S)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헵탄산 히드록시아미드:
Figure 112008046545567-PCT00011
및 일반 절차 D에 따라 화학식 D1의 화합물을 화학식 E5의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 이의 제조 방법.
하기 화학 구조를 갖는 화합물 (R)-3-((S)-2-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-헵탄산 히드록시아미드:
Figure 112008046545567-PCT00012
및 일반 절차 D에 따라 화학식 D1의 화합물을 화학식 F5의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 이의 제조 방법.
일반 절차 D에 따라 (R)-2-부틸-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 D-1 (D에 기재된 바와 같음) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-벤조옥사졸 F-5 (제법은 일반 절차 F에 기재됨)로부터 제조되는, 하기 화학 구조를 갖는 화합물 (R)-3-((S)-2-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-헵탄산:
Figure 112008046545567-PCT00013
(R)-3-((S)-2-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-헵탄산 (제법은 실시예 61에 기재됨) 및 시판 구입가능한 O,N-디메틸-히드록실아민으로부터 DMF 중 EDC/HOBt로 처리함으로써 제조되는, 하기 화학 구조를 갖는 화합물 (R)-3-((S)-2-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-헵탄산 메톡시-메틸-아미드:
Figure 112008046545567-PCT00014
(R)-3-[(S)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헵탄산 (제법은 실시예 60에 기재됨)을 메탄올 중 암모니아로 처리함으로써 제조되는, 하기 화학 구조를 갖는 화합물 (R)-3-[(S)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헵탄산 아미드:
Figure 112008046545567-PCT00015
(R)-3-((S)-2-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-헵탄산 (제법은 실시예 61에 기재됨)을 메탄올 중 암모니아로 처리함으로써 제조되는, 하기 화학 구조를 갖는 화합물 (R)-3-((S)-2-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-헵탄산 아미드:
Figure 112008046545567-PCT00016
일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 5-페닐-2-(S)-피롤리딘-2-일-1H-이미다졸 G-2 (제 법은 일반 절차 G에 기재됨)로부터 제조되는, 하기 화학 구조를 갖는 화합물 N-히드록시-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-포름아미드:
Figure 112008046545567-PCT00017
일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-3-시클로펜틸-프로피온산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 5-페닐-2-(S)-피롤리딘-2-일-1H-이미다졸 G-2 (제법은 일반 절차 G에 기재됨)로부터 제조되는, 하기 화학 구조를 갖는 화합물 N-{(R)-2-시클로펜틸메틸-3-옥소-3-[(S)-2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-프로필}-N-히드록시-포름아미드:
Figure 112008046545567-PCT00018
일반 절차 C에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-트리아졸-4-카르복실산 아미드 J-4 (제법은 일반 절차 J에 기재됨)로부터 제조되는, 하기 화학 구조를 갖는 화합물 2-((S)-1-{(R)-2-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-일)-트리아졸-4-카르복실산 아미드:
Figure 112008046545567-PCT00019
일반 절차 C에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 J-4 (제법은 일반 절차 J에 기재됨)로부터 제조된, 하기 화학 구조를 갖는 화합물 2-((S)-1-{(R)-2-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-일)-트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르:
Figure 112008046545567-PCT00020
출발 물질의 제법이 구체적으로 기재되어 있지 않는 한, 출발 물질 화합물은 공지되거나, 또는 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 출원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 각각의 개별 특허, 특허 출원 또는 간행물이 또한 개별적으로 지시되는 것과 같은 범위로 모든 목적을 위해 본원에 그 전문이 참고로 포함된다.
약어
AcOH, HOAc = 아세트산
Ac2O = 아세트산 무수물
BOC, Boc = t-부틸옥시카르보닐
DCM = 디클로로메탄
DIEA = 디이소프로필에틸아민
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
Et = 에틸
EtOAc = 에틸 아세테이트
Fmoc, FMOC = 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
HATU = O-(7-아자-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
MCPBA = 메타-클로로퍼옥시-벤조산
Me = 메틸
Ph = 페닐
MeOH = 메탄올
MMP = 매트릭스 메탈로프로테이나제
NVOM = 니트로베라트릴옥시메틸 에테르
p-TSA = p-톨루엔술폰산
RT = 실온
TFA = 트리플루오로아세트산
tBu = t-부틸
THF = 테트라히드로푸란
THP = 2-테트라히드로피라닐
TsOH 또는 p-TSA = 톨루엔술폰산
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물은 하기 나타낸 반응식에 도시된 방법으로 제조될 수 있다.
이들 화합물의 제조에 사용된 출발 물질 및 시약은 알드리치 케미칼 코.(Aldrich Chemical Co.), (미국 위스콘신주 밀워키 소재), 바쳄(Bachem) (미국 캘리포니아주 토란스 소재), 엠카-케미(Emka-Chemie) 또는 시그마(Sigma) (미국 미주리주 세인트 루이스 소재)와 같은 상업 공급처로부터 구입가능하거나 또는 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition); 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]와 같은 문헌에 기재된 절차에 따라 당업자들에게 공지된 방법으로 제조한다. 이들 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법을 단지 설명하는 것이고, 이들 반응식의 다양한 변형이 만들어질 수 있고 본 개시를 참고로 당업자에게 제안될 것이다.
반응의 출발 물질 및 중간체는, 목적하는 경우, 이에 제한되지 않지만, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등의 통상의 기술을 이용하여 단리 및 정제될 수 있다. 상기 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이타를 비롯한 통상의 수단을 이용하여 특징화될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물은 유기 화학 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대표적인 합성 절차가 하기에 상세하게 설명되고 기재된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 A 내지 N에 기재된 바와 같이 다양한 출발 화합물, 중간체 화합물 또는 최종 생성물을 사용하여 제조될 수 있다.
일반 절차 A: 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 (A-7)의 합성
Figure 112008046545567-PCT00021
단계 1: 2-n-부틸 아크릴산 (A-2)
에탄올 (200 ml) 중 알킬 말론산 A-1 (R2 = n-부틸) (107.4 mmol)의 용액에 피페리딘 (12.7 ml, 128.8 mmol, 1.2 당량) 및 37％ 수성 포름알데히드 (40.0 ml, 536.9 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 용액을 80℃로 가열하고, 이때 침전물이 나타나며, 이어서 1시간에 걸쳐 점차 재용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 다음, 실온 (rt)으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1 M HCl 및 염수로 차례로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물 A-2를 맑은 오일로서 수득하였다.
단계 2: 4-벤질-3-(2-부틸-아크릴로일)-옥사졸리딘-2-온 (A-3)
2-n-부틸 아크릴산 (9.90 g, 77.2 mmol, 및 1 당량)을 무수 THF (260 ml) 중에 용해시키고, 질소 블랭킷 하에 -78℃로 냉각시켰다. 휘니그 염기 (17.5 ml, 100.4 mmol, 1.3 당량) 및 피발로일 클로라이드 (9.5 ml, 77.2 mmol, 1 당량)를 온도가 -60℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 실온으로 2시간 동안 가온시키고 마지막으로 -78℃로 다시 냉각시켰다.
별도의 플라스크에서, (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논 (13.49 g, 77.24 mmol)을 무수 THF (150 ml) 중에 용해시키고, 질소 블랭킷 하에 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 30.9 ml, 77.2 mmol, 1 당량)을 -78℃에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 음이온을 캐뉼라를 통해 최초의 반응 용기로 천천히 옮겼다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 1 M KHCO3으로 켄칭하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 황색 오일을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 표제 화합물 A-3을 백색 고체로서 수득하였다 (15.0 g, 52.2 mmol, 68％).
단계 3: 4-벤질-3-[2-(벤질옥시아미노-메틸)-헥사노일]-옥사졸리딘-2-온 (p-톨루엔술폰산 염)
화합물 A-3 (8.25 g, 28.7 mmol)을 O-벤질히드록실아민 (7.07 g, 57.4 mmol, 2 당량)과 함께 혼합하고 40시간 동안 실온에서 질소하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 (21.84 g, 114.8 mmol, 및 4 당량)을 첨가하여 잉여의 O-벤질히드록실아민을 백색 고체로서 침전시켰다. 백색 고체를 여과하고, 여액을 농축하여 조질 황색 오일 (HPLC 분석은 미량의 출발 물질을 나타냄)을 수득하였다. 조질 황색 오일을 과량의 디에틸 에테르와 함께 채우고 0℃로 30분 동안 냉각시켜 고체를 얻고, 이를 여과로 수집하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다 (단일 부분입체이성질체).
단계 4: 4-벤질-3-[2-(벤질옥시아미노-메틸)-헥사노일]-옥사졸리딘-2-온 (A-5)
에틸 아세테이트 (400 ml) 중에 용해된 p-TSA 염 (22.9 g, 39 3 mmol)의 용액에 1 M Na2CO3 (200 ml, 5 당량)를 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 표제 화합물을 담색 불투명 오일로서 수득하였다 (15.8 g, 38.6 mmol, 98％).
단계 5: N-[2-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카르보닐)-헥실]-N-벤질옥시-포름아미드 (A-6)
포름산 (7.4 ml, 196.6 mmol, 15 당량) 중 화합물 A-5 (5.38 g, 13.1 mmol, 1 당량)의 용액을 질소 블랭킷 하에 0℃로 냉각시켰다. 별도의 플라스크에서, 포름산 (7.4 ml, 196.6 mmol, 15 당량)을 질소 블랭킷 하에 0℃로 냉각시키고, 아세 트산 무수물 (2.47 ml, 26.2 mmol, 2 당량)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합 무수물을 시린지를 통해 최초의 반응 용기에 천천히 옮겼다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 디클로로메탄 중에 용해시키고 포화 NaHCO3 및 염수로 차례로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 불토명 오일을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1에 이어 디클로로메탄:아세톤 = 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 (A-7)
화합물 A-6 (0.163 g, 0.372 mmol, 1 당량)을 THF (4.5 ml)와 물 (1.5 ml) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 과산화수소 (물 중 30％, 228 ㎕, 2.23 mmol, 6 당량)를 적가한 다음, 물 (350 ㎕) 중 수산화리튬 (0.019 g, 0.446 mmol, 1.2 당량)의 용액을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 염기성 반응 혼합물을 암베를라이트(Amberlite) IR-120 수지 (H+)를 사용하여 0℃에서 pH 4 내지 5로 켄칭하였다. 수지를 여과하고 에틸 아세테이트로 헹구었다. 혼합물을 농축하여 THF를 제거한 다음, 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 수성층을 분리하고, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 불투명 오일을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄:아세톤 = 4:1에 이어 아세톤:메탄올 = 99:1)로 정제하여 표제 화합물 A-7을 무색 오일로서 수득하였 다.
일반 절차 B: N-히드록시-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-포름아미드의 합성
Figure 112008046545567-PCT00022
단계 1: N-벤질옥시-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-포름아미드 (B-2)
무수 DCM 중 A-7 (0.11O g, 0.39 mmol)과 B-1 (0.135 g, 0.53 mmol)의 혼합물에 0℃에서 아르곤하에 DIEA (0.65 ml, 3.94 mmol)에 이어 HATU (0.225 g, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서, 온도를 실온으로 점차 가온시켰다. 잉여의 DCM을 먼저 감압하에 증발시켰다. 잔류 조 물질을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10％ 시트르산 (2 X 5 ml) 및 포화 NaHCO3 (2 X 15 ml)으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 B-2 (0.175 g, 86％)를 수득하였다.
단계 2: N-히드록시-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-포름아미드
EtOH/EtOAc (1:1) 1O ml 중 B-2 (0.175 g, 0.34 mmol)의 용액에 촉매량의 10％ Pd/C (0.018 g, 0.169 mmol)를 아르곤하에 첨가하였다. 용매를 통해 버블링시 킴으로써 아르곤을 수소로 대체하였다. H2 분위기 하에 약 4시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하였다. 셀라이트를 EtOH로 수회 세척하고, 합친 여액을 감압을 통해 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 B-3 (0.087 g, 53％)을 수득하였다.
일반 절차 C: N-[(R)-2-((S)-2-벤조티아졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-헥실]-N-히드록시-포름아미드 (B-3)의 합성
Figure 112008046545567-PCT00023
단계 1: (R)-2-{[포르밀-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아미노]-메틸}-헥산산 (C-1)
EtOH/EtOAc (1:1) 중 A-7 (6.36 g, 22.8 mmol)의 용액에 촉매량의 10％ Pd/C (1.2 g, 0.5 eq)를 아르곤하에 첨가하고, 용매를 통해 버블링시킴으로써 아르곤을 수소로 대체하였다. H2 분위기 하에 약 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하였다. 셀라이트를 EtOH로 수회 세척하고, 수집한 여액을 감압을 통해 증발 건조시켜 A-7의 역 히드록사메이트 형태를 수득하였다. 화합물을 임의의 추가 정제 없이 얻었다. 디클로로메탄 (12 ml) 중 역 히드록사메이트 (0.714 g, 3.78 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 3,4-디히드로-2H-피란 (0.689 ml, 7.56 mmol)을 첨가한 다음, p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.072 mmol, 0.1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 빙냉 포화 NaCl 용액을 교반 반응 혼합물에 첨가하였다. 2개의 상을 디클로로메탄으로 분배하고, 과량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 연갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 액체 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.752 g, 73％의 C1을 수득하였다.
단계 2: N-[(R)-2-((S)-2-벤조티아졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-헥실]-N-히드록시-포름아미드 (B-3)
무수 디클로로메탄 (5 ml)과 무수 DMF (1 ml) 중 C-1 (0.083 g, 0.275 mmol)의 용액에 DIEA (0.3 ml, 1.375 mmol)에 이어 B-1 (54 mg, 0.25 mmol) 용액을 첨가한 다음, HATU (105 mg, 0.275 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 아르곤하에 교반하였다. 반응 완결 시, 잉여의 디클로로메탄을 감압을 통해 증발시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 2개의 층을 분배하고, 다시 수성층을 추가 에틸아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 10％ 시트르산, 포화 NaHCO3으로 차례로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 보호된 화합물 (0.094 g, 82％)을 수득하였다. 얻어진 물질 (0.094 g, 0.2 mmol)을 디클로로메탄 중 30％ TFA (8 ml) 중에서 약 2시간 동안 교반함으로써 보호기 i를 제거하였다. 잉여의 용매를 감압을 통해 증발시켜 조질 B-3을 수득하였다. 정제용 HPLC로 최종 정제하여 B-3 (20 mg, 27％)을 수득하였다.
일반 절차 D: 3-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헵탄산 히드록시아미드 (D-4)의 합성
Figure 112008046545567-PCT00024
단계 1: 3-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헵탄산 (D-2)
2-(2-옥소-프로필)-헥산산 (D-1, 160 mg, 0.70 mmol) (일반 절차 E에 따라 제조)을 무수 DMF (5 ml) 중에 용해시키고, 아르곤 보호하에 실온에서 교반하였다. 이어서, HATU (400 mg, 1.04 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 실온에서 약 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸 (B-1, 170 mg, 0.90 mmol, 1.3 eq)을 혼합물에 첨가하고, 추가 10분 동안 실온에서 계속 교반하고, 그후 DIEA (1.28 ml, 6.9 mmol, 10 eq)를 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, TLC 및 LC-MS로 반응 완결을 시험하였다. 반응이 완결되면, 교반하면서 시트르산 (5％, 15 ml)을 첨가하고, CH2Cl2를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하고, 합친 유기층을 5％ 시트르산, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 갈색 오일로서 얻고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:CH2Cl2 = 1:9)로 정제하여 3-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리디노-1-카르보닐]-헵탄산 tert-부틸 에스테르을 연갈색 고체로서 수득하였다 (210 mg, 0.53 mmol, 75％).
3-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리디노-1-카르보닐]-헵탄산 tert-부틸 에스테르 (210 mg, 0.53 mmol)를 CH2Cl2 중 TFA (CH2Cl2 2.5 ml 중 TFA 7.5 ml) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, TLC 및 LC-MS로 반응 완결을 시험하였다. 반응이 완결되면, 용매를 감압하에 제거하여 오렌지색 오일을 얻고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:CH2Cl2 = 1:9)로 정제하여 표제 화합물 (D-2)을 백색 고체로서 수득하였다 (150 mg, 0.44 mmol, 83％).
단계 2: 3-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헵탄산 벤질옥시-아미드 (D-3)
D-2 (150 mg, 0.44 mmol, 1 당량)를 무수 DMF (5 ml) 중에 용해시키고, 아르곤 보호하에 실온에서 교반하였다. HOBt (89.18 mg, 0.66 mmol, 1.5 당량) 및 EDC (126.52 mg, 0.66 mmol, 1.5 당량)를 차례로 첨가하고, 실온에서 약 5분 동안 교반하였다. 이어서, O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드 (91.30 mg, 0.57 mmol, 1.3 당량)를 교반하에서 혼합물에 첨가하고, 추가 10분 동안 실온에서 계속 교반하고, 그후 DIEA (0.41 ml, 2.20 mmol, 5 당량)를 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, TLC 및 LC-MS로 반응 완결을 시험하였다. 반응이 완결되면, 교반하면서 시트르산 (5％, 15 ml)을 첨가하고, CH2Cl2를 첨가하 고, 상을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하고, 합친 유기층을 시트르산 (5％), 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 갈색 오일을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:CH2Cl2 = 1:9)로 추가 정제하여 표제 화합물 (D-3)을 갈색 고체로서 수득하였다 (89.6 mg, 0.19 mmol, 44％).
단계 3: 3-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헵탄산 히드록시아미드 (D-4)
D-3 (89.6 mg, 0.19 mmol, 1 eq)을 아르곤 보호하에 실온에서 에탄올과 에틸 아세테이트 (1:1) 중에 용해시키고, 에탄올과 에틸 아세테이트 (1 ml, 1:1) 중 Pd/C (10％, 10 mg, O.10 mmol, 0.5 eq)의 슬러리를 아르곤하에서 첨가하였다. 수소 기체를 혼합물을 통해 버블링시키고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 6시간 동안 교반한 다음, TLC 및 LC-MS로 반응 완결을 시험하였다. 반응이 완결되면, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에탄올 50 ml로 세척하고, 에탄올 용액을 감압하에 연갈색 오일로 농축하여, 이를 먼저 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:CH2Cl2 = 2:8)에 이어 정제용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (D-4)을 백색 결정으로서 수득하였다 (44.2 mg, 0.12 mmol, 65％).
일반 절차 E: 2-((2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (E-5)의 합성
Figure 112008046545567-PCT00025
단계 1: (2S,4R)-2-(3-아미노-피리딘-4-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (E-3)
0℃에서 아르곤하에 무수 DMF/DCM (1:1) 중 E-1 (1.17 g, 5.O mmol)과 E-2 (0.71 g, 6.5 mmol)의 혼합물에 DIEA (4.0 ml, 5.0 eq)에 이어 HATU (2.47 g, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 4시간 동안 교반하면서, 온도를 점차 실온으로 가온시켰다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보였다. 잉여의 DCM을 먼저 감압을 통해 제거하였다. 진류 조 물질을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 분배하였다. 추출을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 반복하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 조물질을 액체 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고 목적 생성물을 수득하였다.
단계 2: (2S,4R)-4-플루오로-2-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (E-4)
E-3 (1.3 g, 4.0 mmol)을 빙초산 4O ml 중에 용해시키고, 60℃에서 밤새 환류시켰다. 이어서, 산을 감압을 통해 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 마스터로 정제하여 순수한 E-4 (0.693 g, 57％)를 수득하였다.
단계 3: 2-((2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (E-5)
E-4 (0.346, 1.13 mmol)에 있는 tert-부틸 보호기는 1,4-디옥산 (5 ml) 중 4N HCl의 용액 중에서 E-4 (346 mg, 1.13 mmol)를 교반함으로써 제거하였다. 반응 혼합물을 약 30분 동안 교반한 후에, 잉여의 용매를 감압하에 증발시켜 표적 분자 E-5를 수득하였다.
일반 절차 F: 2-피롤리딘-2-일-옥사졸로[4,5-b]피리딘 (F-5)의 합성
Figure 112008046545567-PCT00026
단계 1: 2-{1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-1H-벤조이미다졸-2-일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (F-1)
피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 E-1 (10.0 g, 40 mmol)을 CH2Cl2 (40 ml) 중에 용해시키고 얼음 하에 냉각시켰다. SOCl2 (29.3 ml, 400 mmol, 10 당량)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하여 연황색 오일을 얻었다. 유성 중간체를 THF (25 ml) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시키고, 암모니아 용액 (38 ml, 96 mmol, 2.3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 (150 ml) 및 물 (30 ml)에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 2-카르바모일-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 F-1을 황색빛 오일로서 수득하였다 (12.0 g).
단계 2: 2-시아노-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (F-2)
2-{1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-1H-벤조이미다졸-2-일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 F-1 (12.0 g)을 피리딘 (30 ml) 중에 용해시키고 얼음하에 냉각시켰다. POCl3 (3.6 ml)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘을 감압하에 제거하고, 조질 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 ml) 중에 용해시키고, 1 N HCl 용액 (3 x 30 ml)으로 세척하고, 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 중에 다시 용해시키고, 1 N HCl (50 ml) 용액으로 세척하여, 피리딘을 완전히 제거하였다. 에틸 아세테이트 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 2-시아노-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 F-2를 연황색 오일로서 수득하였다 (6.1 g, 26.5 mmol, 66％).
단계 3: 2-에톡시카본이미도일-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (F-3)
EtOH (15 ml)와 CH2Cl2 (20 ml)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, CH3COCl을 서서히 첨가한 다음, CH2Cl2 (20 ml) 중 2-시아노-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 F-2 (2.O g, 8.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하여 2-에톡시카본이미도일-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 F-3을 점성 고체로서 수득하였다.
단계 4: 2-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (F-4)
2-에톡시카본이미도일-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 F-3을 EtOH (15 ml) 중에 용해시키고, 2-아미노-피리딘-3-올 (1.1 g, 9.6 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담색 불투명 오일로서 수득하였다 (1.2 g, 3.7 mmol, 43％).
단계 5: 2-피롤리딘-2-일-옥사졸로[4,5-b]피리딘 (F-5)
2-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 F-4 (330 mg, 1.0 mmol)를 에틸 아세테이트/MeOH 용액 (1:1, 15 ml) 중에 용해시키고, 10％ Pd/C (65 mg, 0.2 당량)에 서서히 첨가하였다. LC-MS가 반응 완결을 나타낼 때까지 H2 기체를 혼합물을 통해 6시간 동안 버블링시켰다. Pd/C를 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 표제 화합물 2-피롤리딘-2-일-옥사졸로[4,5-b]피리딘 F-5를 연 황색 오일로서 수득하였다 (143.6 mg, 0.76 mmol, 76％).
일반 절차 G: 5-페닐-2-피롤리딘-2-일-1H-이미다졸 (G-2)의 합성
Figure 112008046545567-PCT00027
단계 1: 2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (G-1)
메탄올 (20 ml) 중에 용해된 화합물 F-3 (1.00 g, 3.62 mmol, 1 당량)의 용액에 칼륨 아세테이트 (1.42 g, 14.5 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 블랭킷 하에 78℃로 가열하였다. 메탄올 (10 ml) 중 2-아미노아세토페논 (R = Ph) (1.24 g, 7.24 mmol, 2 당량)의 용액을 반응 혼합물에 3분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 78℃에서 17시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하고 디클로로메탄 중에 용해시키고 포화 NaHCO3으로 차례로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 갈색 잔사를 수득하였다.
잔사를 에테르로 연화처리하고 여과하였다. 여액을 농축하여 갈색 잔사를 얻고, 이어서 이를 빙냉 아세토니트릴로 연화처리하고 여과하였다. 고체를 에테르로 추가 연화처리하고 여과하였다. 에테르 및 아세토니트릴 연화처리 둘다로부터의 합친 여액을 농축하여 갈색 고체를 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 G-1을 갈색 고체로서 수득하였다 (0.505 g, 1.45 mmol, 40％).
문헌 [Breslin, H. J., Miskowski, T. A., Kukla, M. J., Leister, W. H., De Winter, H. L., Gauthier, D. A., Somers, M. V. F., Peeters, D. C. G., Roevens, P. W. M. J. Med. Chem., 2002, 45, 5303-5310] 참조.
단계 2: 5-페닐-2-피롤리딘-2-일-1H-이미다졸 (G-2)
메탄올 (15 ml) 중 화합물 G-1 (0.50 g, 1.44 mmol, 1 당량)과 차콜 상 10％ 팔라듐 (16 mg)을 수소 블랭킷 하에 실온에서 46시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 갈색 잔사를 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올:수성 암모니아 = 1:9:몇 방울)로 정제하여 표제 화합물 G-2를 황색 고체로서 수득하였다 (0.2103 g, 0.99 mmol, 98％).
일반 절차 H: 5-피롤리딘-2-일-1H-테트라졸 (H-2)의 합성
Figure 112008046545567-PCT00028
단계 1: 2-(1H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (H-1)
DMF (1.5 ml) 중 화합물 F-2 (PG = Cbz) (0.377 g, 1.64 mmol, 1 당량)의 용액에 나트륨 아지드 (0.111 g, 1.71 mmol, 1.04 당량) 및 암모늄 클로라이드 (0.097 g, 1.80 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 용액을 90 내지 95℃로 아르곤 블랭킷 하에 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 (10 g)에 붓고, 1 M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 산성 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 층을 분리하였다. 합친 유기층을 물 및 염수로 차례로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 표제 화합물 H-1을 무색 오일로서 수득하였다 (0.420 g, 1.54 mmol, 94％).
문헌 [Almquist, R. G., Chao, W. R., Jennings-White, C. J. Med. Chem., 1985, 28, 1067] 참조.
단계 2: 5-피롤리딘-2-일-1H-테트라졸 (H-2)
에틸 아세테이트 / 에탄올 (1:1, 5 ml) 중 화합물 H-1 (0.401 g, 1.49 mmol, 1 당량)과 차콜 상 10％ 팔라듐 (16 mg)을 수소 블랭킷 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물 H-2를 백색 고체로서 얻었고 (0.168 g, 1.21 mmol, 81％), 이는 아세트산 존재하에서만 가용성이다.
일반 절차 J: 4-페닐-2-(S)-피롤리딘-2-일-트리아졸 (J-4)의 합성
Figure 112008046545567-PCT00029
단계 1: (S)-2-티오카르바모일-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (J-1)
E-1 (1.O g, 4.7 mol)을 무수 DME 20 ml 중에 용해시키고, 무수 DME (5 ml) 중 라우슨 시약(Lawesson's reagent) (1.89 g, 4.7 mol)의 슬러리를 함유한 또다른 둥근 바닥 플라스크에 아르곤하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 약 2.5시간 동안 환류시키고, LCMS로 반응 완결을 모니터링하였다. 잉여의 용매를 감압하에 증발시키고, 얻어진 조 잔사를 직사 광선을 피해 저온에서 유지하였다. 조 물질을 액체 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 J-1 (50％)을 수득하 였다.
단계 2: (S)-2-(4-페닐-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (J-3)
J-1 (1.92 mmol)과 중탄산칼륨 (15.4 mmol)의 혼합물을 무수 DME (15 ml) 중에서 격렬하게 교반하였다. 실온에서 8분동안 교반한 후에, J-2 (5.77 mmol)를 첨가하고, 45분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (0.7 ml, 7.69 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고, 추가 1시간 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 잉여의 용매를 증발시키고, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 수집하고, 에틸 아세테이트로 추출을 2회 더 반복하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압을 통해 농축하였다. 조 물질을 액체 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 J-3 (62％)을 수득하였다.
단계 3: 4-페닐-2-(S)-피롤리딘-2-일-트리아졸 (J-4)
디클로로메탄 (15 ml) 중 J-3 (1.18 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4.5 ml)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 약 2시간 동안 저온에서 교반한 다음, 실온으로 서서히 가온시켰다. 잉여의 용매를 감압을 통해 증발시키고, 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 액체 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 J-4 (20％)를 수득하였다.
일반 절차 K: (S)-2-피롤리딘-2-일-벤조트리아졸 (K-4)의 합성
Figure 112008046545567-PCT00030
단계 1: (S)-2-(2,3-디히드로-벤조티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (K-3)
무수 THF 중 K-1 (0.40O g, 2.0 mmol)과 K-2 (432 uL, 4.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 10분 동안 마이크로파에 적용하였다. 용매를 증발 건조시켜 생성물 K3 (0.612 g)을 수득하였다. 조질 화합물 K-3을 임의의 정제 없이 추가로 취하였다.
단계 2: (S)-2-피롤리딘-2-일-벤조트리아졸 (K-4)
톨루엔 (20 ml) 중 이전 단계로부터의 K-3 (0.612 mg, 0.31 mmol)의 용액에 MnO2 (8 g, 1OO mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 아르곤하에 밤새 환류시켰다. MnO2를 셀라이트 패드 상에 여과하여, 용매 증발에 따라 갈색빛 오일을 얻었다. 이어서, 잔사를 에틸 아세테이트 (20 ml) 중에 용해시키고, 1 N HCl 용액으로 3회 세척하여 반응 동안 형성된 부산물을 제거하였다. 후처리로부터 수집된 유기상을 진공하에 증발 건조시켜 목적 생성물 K-4를 수득하였다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 N-Boc-보호 K-4 (0.214 g, 35％)로 정제하였다. N-Boc-보호 K-4 (0.109 g)를 1,4-디옥산 중 4N HCl의 용액 (1.5 ml) 중에서 2시간 동안 실온에서 교반함으로써 탈보호시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합 물 K-4 (0.073 g)를 수득하였다.
일반 절차 L: 2-피롤리딘-2-일-1H-페리미딘 (L-2)의 합성
Figure 112008046545567-PCT00031
단계 1: 2-(1H-페리미딘-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (L-2)
N-(벤질옥시카르보닐)-L-피롤린 E-1 (2.00 g, 8.00 mmol, 1 당량)을 DMF (30 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 아르곤 블랭킷 하에 교반하였다. HATU (3.65 g, 9.60 mmol, 1.2 당량), 1,8-디아미노나프탈렌 L-1 (1.51 g, 9.60 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA (6.63 ml, 40.0 mmol, 5 당량)를 상기 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 디클로로메탄 중에 용해시키고 5％ 시트르산 및 포화 NaHCO3으로 차례로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 갈색 오일을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 49:1)로 정제하여 표제 화합물 L-2를 갈색 고체로서 수득하였다 (2.93 g, 7.89 mmol, 98％).
단계 2: 2-피롤리딘-2-일-1H-페리미딘 (L-2)
에틸 아세테이트 / 에탄올 (1:1, 50 ml) 중 화합물 L-2 (2.93 g, 7.90 mmol, 1 당량)와 차콜 상 10％ 팔라듐 (84 mg)을 수소 블랭킷 하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 갈색 잔 사를 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1에 이어 디클로로메탄:메탄올 = 9:1)로 정제하여 표제 화합물 H-2를 황색 고체로서 수득하였다 (0.613 g, 2.58 mmol, 53％).
일반 절차 M: 1-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-시클로헥산카르복실산 (M-5)의 합성
Figure 112008046545567-PCT00032
단계 1: 시클로헥실리덴-메톡시-메톡시-트리메틸-실란 (M-2)
리튬 디이소프로필아민 (THF 중 2 M 용액, 35.2 ml, 70.3 mmol, 2 당량)을 THF (70 ml) 중에 희석시키고 -78℃로 냉각시켰다. 시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 M-1 (5.00 g, 35.2 mmol, 1 당량)을 적가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 트리메틸클로로실란 (8.88 ml, 70.3 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 17시간 동안 교반하고, 이 시간 동안 백색 침전물이 나타나고, 발연(fuming)이 발생하여, 이어서 발연이 17시간에 걸쳐 점차 그쳤다. 혼합물을 감압하에 농축하고 헥산 중에 용해시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 오렌지색 오일을 얻고, 이를 증류 (110℃, 10 mbar)에 의해 정제하여 표제 화합물 M-2를 맑은 오일로서 수득하였다 (4.673 g, 21.8 mmol, 62％).
(1) 문헌 [Ikeda, K., Achiwa, K., Sekiya M., Tetrahedron Lett., 1983, 24, 4707-4710]; (2) 문헌 [Maslak, V., Matovic, R., Saicic, R.N., Tetrahedron, 2004, 60, 8957-8966] 참조.
단계 2: 포름알데히드-O-벤질-옥심 (M-3)
물 (15 ml) 중 포름알데히드 36.6％ 수용액 (2.21 ml, 27.0 mmol, 1 당량)의 용액에 피리딘 (6.50 ml, 81.0 mmol, 3 당량) 및 O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드 (4.31 g, 27.0 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 3 N HCl (15 ml)로 산성화시키고 에테르로 추출하였다. 유기층을 합치고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 무색 오일을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 표제 화합물 M-3을 무색 오일로서 수득하였다 (3.00 g, 22.2 mmol, 82％).
단계 3: 1-(벤질옥시아미노-메틸)-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (M-4)
디클로로메탄 (15 ml) 중 용해된 화합물 M-3 (0.636 g, 4.70 mmol, 1 당량)의 용액에 화합물 M-2 (1.00 g, 4.70 mmol, 1 당량)를 첨가하고 0℃로 냉각시키고 아르곤 블랭킷 하에 교반하였다. 트리메틸실릴 트리플레이트 (0.085 ml, 0.47 mmol, 0.1 당량)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10％ 탄산칼륨 (50 ml)으로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 황색 오일을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래 피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1)로 정제하여 표제 화합물 M-4를 맑은 오일로서 수득하였다 (0.961 g, 3.46 mmol, 74％).
문헌 [Maslak, V., Matovic, R., Saicic, R. N., Tetrahedron, 2004, 60, 8957-8966] 참조.
단계 3: 1-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-시클로헥산카르복실산 (M-5)
화합물 M-5 (0.166 g, 0.60 mmol, 1 당량)를 THF (6 ml) 중에 용해시키고, 수산화리튬 (물 중 3 N 용액, 2 ml, 10 당량)을 아르곤 블랭킷 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 50시간 동안 교반하였다. 물 (10 ml)을 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 핑크색 오일을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 유리 산 (1-(벤질옥시아미노-메틸)-시클로헥산카르복실산)을 백색 고체로서 수득하였다 (0.134 g, 0.51 mmol, 85％).
디클로로메탄 (3 ml) 중 유리 산 (1-(벤질옥시아미노-메틸)-시클로헥산카르복실산) (0.133 g, 0.504 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃로 아르곤 블랭킷 하에 냉각시켰다. 별도의 플라스크에서, 포름산 (0.19 ml, 5.04 mmol, 10 당량)을 아르곤 블랭킷 하에 0℃로 냉각시키고, 아세트산 무수물 (0.1 ml, 1.01 mmol, 2 당량)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합 무수물을 시린지를 통해 최초의 반응 용기에 천천히 옮겼다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반 한 다음, 실온으로 가온시켰다. 물 (10 ml)을 혼합물에 첨가하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 황색 고체를 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 M-5를 백색 고체로서 수득하였다 (0.133 g, 0.46 mmol, 90％).
일반 절차 N: 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸 (N-3)의 합성
Figure 112008046545567-PCT00033
단계 1: 2-{1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-1H-벤조이미다졸-2-일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (N-2)
2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 E-4 (4.0 mmol)를 아세토니트릴 (15 ml) 중에 용해시키고, (2-브로모-에톡시)-tert-부틸-디메틸-실란 (1.91 g, 8.0 mmol, 2 당량) 및 CS2CO3 (3.9 g, 12.0 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (100 ml) 중에 용해시키고 염수 (30 ml)로 세척하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 70:30)로 정제하여 표제 화합물 N-2를 연황색 패이스트로서 수득하였다 (1.3 g, 2.7 mmol, 67.8％).
단계 2: 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸 (N-3)
2-{1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-1H-벤조이미다졸-2-일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 N-2 (1.3 g, 2.7 mmol)를 에틸 아세테이트/MeOH (1:1, 15 ml) 중에 용해시키고 10％ Pd/C (130 mg, 0.1 당량)에 서서히 첨가하였다. LC-MS가 반응의 완결을 나타낼 때까지 혼합물을 통해 H2 기체를 버블링시켰다. Pd/C를 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸 N-3을 연황색 오일로서 수득하였다 (818 mg, 2.4 mmol, 88.9％).
실시예
실시예 1
N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00034
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다 졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00035
실시예 2
N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헵틸}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00036
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헵탄산 A-7 (R2 = n-펜틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00037
실시예 3
N-{(R)-3-[(S)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-2-벤질-3-옥소-프로필}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00038
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-3-페닐-프로피온산 A-7 (R2 = 벤질, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00039
실시예 4
N-{(R)-3-[(S)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-2-시클로펜틸메틸-3-옥소-프로필}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00040
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-3-시클로펜틸-프로피온산 A-7 (R2 = 시클로펜틸메틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00041
실시예 5
N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-펜틸}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00042
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-펜탄산 A-7 (R2 = 프로필, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00043
실시예 6
N-{(R)-2-[(2S,4R)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00044
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 2-((2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00045
실시예 7
N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐]-헵틸}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00046
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헵탄산 A-7 (R2 = n-펜틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 2-((2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00047
실시예 8
N-{(R)-3-[(2S,4R)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-시클로펜틸메틸-3-옥소-프로필}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00048
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-3-시클로펜틸-프로피온산 A-7 (R2 = 시클로펜틸메틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 2-((2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00049
실시예 9
N-히드록시-N-{(R)-2-[(S)-2-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00050
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00051
실시예 10
N-{(R)-2-시클로펜틸메틸-3-[(S)-2-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00052
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-3-시클로펜틸-프로피온산 A-7 (R2 = 시클로펜틸메틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00053
실시예 11
N-{(R)-2-시클로펜틸메틸-3-[(2S,4R)-4-플루오로-2-(3H-이미다조[4,5-c]피리 딘-2-일)-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00054
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-3-시클로펜틸-프로피온산 A-7 (R2 = 시클로펜틸메틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 2-((2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00055
실시예 12
N-{(R)-2-[(2S,4R)-4-플루오로-2-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00056
표제 화합물을 일반 절차 C에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 2-((2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00057
실시예 13
N-{(R)-2-[(S)-2-(6,7-디히드로-1H-5,8-디옥사-1,3-디아자-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00058
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]- 헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-6,7-디히드로-1H-5,8-디옥사-1,3-디아자-시클로펜타[b]나프탈렌 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00059
실시예 14
N-{(R)-2-[(S)-2-(7-클로로-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00060
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 7-클로로-2-(S)-피롤리딘-2-일-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00061
실시예 15
N-히드록시-N-((R)-2-{(S)-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카르보닐}-헥실)-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00062
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(S)-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00063
실시예 16
N-{(R)-2-[(S)-2-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00064
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 5-플루오로-2-(S)-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00065
실시예 17
N-{(R)-2-[(S)-2-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00066
표제 화합물을 일반 절차 C에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 5-클로로-2-(S)-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=Boc)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00067
실시예 18
N-{(R)-2-[(S)-2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00068
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 5,6-디플루오로-2-(S)-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00069
실시예 19
N-히드록시-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00070
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 5-메톡시-2-(S)-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00071
실시예 20
2-((S)-1-{(R)-2-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112008046545567-PCT00072
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00073
실시예 21
N-{(R)-2-[(S)-2-(5-클로로-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00074
표제 화합물을 일반 절차 C에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 5-클로로-6-플루오로-2-(S)-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=Boc)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00075
실시예 22
N-{(R)-2-[(S)-2-(5-아미노-1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00076
표제 화합물을 일반 절차 C에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 5-아미노-2-(S)-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=X)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00077
실시예 23
N-히드록시-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00078
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 5-메틸-2-(S)-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00079
실시예 24
N-히드록시-N-{2-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘- 1-카르보닐]-헥실}-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00080
표제 화합물을 일반 절차 C에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 2-(S)-피롤리딘-2-일-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=Boc)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00081
실시예 25
피라진-2-카르복실산 [2-((S)-1-{(R)-2-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-아미드
Figure 112008046545567-PCT00082
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 피라진-2-카르복실산 ((S)-2-피롤리딘-2-일-3H-벤조이미다졸-5-일)-아미드 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00083
실시예 26
N-[2-((S)-1-{(R)-2-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-일)-3H-벤조이미다졸-5-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112008046545567-PCT00084
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 N-((S)-2-피롤리딘-2-일-3H-벤조이미다졸-5-일)-벤젠술폰아미드 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00085
실시예 27
N-{(R)-2-[(S)-2-(2,2-디플루오로-5H-[1,3]디옥솔[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-6-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00086
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 2,2-디플루오로-6-(S)-피롤리딘-2-일-5H-[1,3]디옥솔[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨, PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00087
실시예 28
N-히드록시-N-((R)-2-{(S)-2-[6-(모르폴린-4-술포닐)-1H-벤조이미다졸-2-일] -피롤리딘-1-카르보닐}-헥실)-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00088
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 6-(모르폴린-4-술포닐)-2-(S)-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨, PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00089
실시예 29
N-{(R)-2-[(S)-2-(1,7-디히드로-이미다조[4,5-f]인다졸-6-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00090
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-6-피롤리딘-2-일-1,7-디히드로-이미다조[4,5-f]인다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨, PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00091
실시예 30
N-히드록시-N-{(R)-2-[(S)-2-(9H-푸린-8-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00092
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-8-피롤리딘-2-일-9H-푸린 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨, PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00093
실시예 31
N-{(R)-2-[(S)-2-(6-시아노-1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00094
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-3H-벤조이미다졸-5-카르보니트릴 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨, PG=Boc)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00095
실시예 32
N-히드록시-N-((R)-2-{(S)-2-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카르보닐}-헥실)-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00096
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 1-(2-메톡시-에틸)-2-(S)-피롤리딘- 2-일-1H-벤조이미다졸 N-3 (제법은 일반 절차 N에 기재됨, PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00097
실시예 33
N-히드록시-N-((R)-2-{(S)-2-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카르보닐}-헥실)-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00098
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 2-((S)-2-피롤리딘-2-일-벤조이미다졸-1-일)-에탄올 N-3 (제법은 일반 절차 N에 기재됨, PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00099
실시예 34
N-{(R)-2-시클로펜틸메틸-3-[(S)-2-(1H-나프토[2,3-d]이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00100
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-3-시클로펜틸-프로피온산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-1H-나프토[2,3-d]이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00101
실시예 35
N-히드록시-N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-나프토[2,3-d]이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-펜틸}-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00102
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-펜탄산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-1H-나프토[2,3-d]이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00103
실시예 36
N-히드록시-N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-나프토[2,3-d]이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00104
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-1H-나프토[2,3-d]이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00105
실시예 37
N-히드록시-N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-나프토[2,3-d]이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헵틸}-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00106
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헵탄산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-1H-나프토[2,3-d]이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00107
실시예 38
N-{(R)-2-벤질-3-[(S)-2-(1H-나프토[2,3-d]이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00108
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]- 3-페닐-프로피온산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-1H-나프토[2,3-d]이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00109
실시예 39
N-[(R)-2-((S)-2-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-헥실]-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00110
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-벤조옥사졸 F-5 (제법은 일반 절차 F에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00111
실시예 40
N-[(R)-2-((S)-2-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-헵틸]-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00112
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헵탄산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-벤조옥사졸 F-5 (제법은 일반 절차 F에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00113
실시예 41
N-[(R)-3-((S)-2-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-1-일)-2-벤질-3-옥소-프로필]-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00114
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-3-페닐-프로피온산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-벤조옥사졸 F-5 (제법은 일반 절차 F에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00115
실시예 42
N-[(R)-3-((S)-2-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-1-일)-2-시클로펜틸메틸-3-옥소-프로필]-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00116
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]- 3-시클로펜틸-프로피온산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-벤조옥사졸 F-5 (제법은 일반 절차 F에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00117
실시예 43
N-[(R)-2-((S)-2-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-펜틸]-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00118
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-펜탄산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-벤조옥사졸 F-5 (제법은 일반 절차 F에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00119
실시예 44
N-{(R)-2-[(S)-2-(5-에탄술포닐-벤조옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00120
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 5-에탄술포닐-2-(S)-피롤리딘-2-일-벤조옥사졸 F-5 (제법은 일반 절차 F에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00121
실시예 45
N-{(R)-2-[(S)-2-(5-tert-부틸-벤조옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00122
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 5-tert-부틸-2-(S)-피롤리딘-2-일-벤조옥사졸 F-5 (제법은 일반 절차 F에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00123
실시예 46
N-{(R)-2-[(S)-2-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00124
표제 화합물을 일반 절차 C에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 6-클로로-2-(S)-피롤리딘-2-일-벤조옥사졸 F-5 (제법은 일반 절차 F에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00125
실시예 47
N-{(R)-2-[(S)-2-(5,6-디플루오로-벤조옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00126
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 5,6-디플루오로-2-(S)-피롤리딘-2-일-벤조옥사졸 F-5 (제법은 일반 절차 F에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00127
실시예 48
N-히드록시-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-페닐-벤조옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00128
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 5-페닐-2-(S)-피롤리딘-2-일-벤조옥사졸 F-5 (제법은 일반 절차 F에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00129
실시예 49
N-히드록시-N-[(R)-2-((S)-2-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-헥실]-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00130
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-옥사졸로[4,5-b]피리딘 F-5 (제법은 일반 절차 F에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00131
실시예 50
N-히드록시-N-[(R)-2-((S)-2-나프토[2,3-d]옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-헥실]-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00132
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-나프토[2,3-d]옥사졸 F-5 (제법은 일반 절차 F에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00133
실시예 51
N-히드록시-N-[(R)-2-((S)-2-나프토[2,3-d]옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-헵틸]-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00134
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-나프토[2,3-d]옥사졸 F-5 (제법은 일반 절차 F에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00135
실시예 52
N-[(R)-2-벤질-3-((S)-2-나프토[2,3-d]옥사졸-2-일-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00136
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-3-페닐-프로피온산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-나프토[2,3-d]옥사졸 F-5 (제법은 일반 절차 F에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00137
실시예 53
N-[(R)-2-시클로펜틸메틸-3-((S)-2-나프토[2,3-d]옥사졸-2-일-피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00138
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-3-시클로펜틸-프로피온산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-나프토[2,3-d]옥사졸 F-5 (제법은 일반 절차 F에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00139
실시예 54
N-히드록시-N-[(R)-2-((S)-2-나프토[2,3-d]옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-펜틸]-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00140
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-펜탄산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-나프토[2,3-d]옥사졸 F-5 (제법은 일반 절차 F에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00141
실시예 55
N-[(R)-2-((S)-2-벤조티아졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-헥실]-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00142
표제 화합물을 일반 절차 C에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-벤조트리아졸 K-4 (제법은 일반 절차 K에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00143
실시예 56
N-[(R)-3-((S)-2-벤조티아졸-2-일-피롤리딘-1-일)-2-시클로펜틸메틸-3-옥소- 프로필]-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00144
표제 화합물을 일반 절차 C에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-3-시클로펜틸-프로피온산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-벤조트리아졸 K-4 (제법은 일반 절차 K에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00145
실시예 57
N-{(R)-2-시클로펜틸메틸-3-옥소-3-[(S)-2-(1H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-프로필}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00146
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]- 3-시클로펜틸-프로피온산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-5-피롤리딘-2-일-1H-테트라졸 H-2 (제법은 일반 절차 H에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00147
실시예 58
N-히드록시-N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헵틸}-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00148
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-5-피롤리딘-2-일-1H-테트라졸 H-2 (제법은 일반 절차 H에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00149
실시예 59
(R)-3-[(S)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헵탄산 히드록시아미드
Figure 112008046545567-PCT00150
표제 화합물을 일반 절차 D에 따라 (R)-2-부틸-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 D-1 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00151
실시예 60
(R)-3-((S)-2-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-헵탄산 히드록시아미드
Figure 112008046545567-PCT00152
표제 화합물을 일반 절차 D에 따라 (R)-2-부틸-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 D-1 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-벤조옥사졸 F-5 (제법은 일반 절차 F에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00153
실시예 61
(R)-3-[(S)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헵탄산
Figure 112008046545567-PCT00154
표제 화합물을 일반 절차 D에 따라 (R)-2-부틸-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 D-1 (D에 기재된 바와 같음) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00155
실시예 62
(R)-3-((S)-2-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-헵탄산
Figure 112008046545567-PCT00156
표제 화합물을 일반 절차 D에 따라 (R)-2-부틸-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 D-1 (D에 기재된 바와 같음) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-벤조옥사졸 F-5 (제법은 일반 절차 F에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00157
실시예 63
(R)-3-((S)-2-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-헵탄산 메톡시-메틸-아미드
Figure 112008046545567-PCT00158
표제 화합물을 (R)-3-((S)-2-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-헵탄산 (제법은 실시예에 기재됨 61) 및 시판 구입가능한 0,N-디메틸-히드록실아민으로부터 DMF 중 EDC/HOBt로 처리함으로써 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00159
실시예 64
(R)-3-[(S)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헵탄산 아미드
Figure 112008046545567-PCT00160
(R)-3-[(S)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헵탄산 (제법은 실시예에 기재됨 60)을 메탄올 중 암모니아로 처리함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00161
실시예 65
(R)-3-((S)-2-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-헵탄산 아미드
Figure 112008046545567-PCT00162
(R)-3-((S)-2-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-헵탄산 (제법은 실시예에 기재됨 61)을 메탄올 중 암모니아로 처리함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00163
실시예 66
N-히드록시-N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-페리미딘-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00164
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-1H-페리미딘 L-3 (제법은 일반 절차 L에 기재됨)으로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00165
실시예 67
N-{(R)-2-시클로펜틸메틸-3-옥소-3-[(S)-2-(1H-페리미딘-2-일)-피롤리딘-1-일]-프로필}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00166
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-3-시클로펜틸-프로피온산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘- 2-일-1H-페리미딘 L-3 (제법은 일반 절차 L에 기재됨)으로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00167
실시예 68
N-히드록시-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00168
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 5-페닐-2-(S)-피롤리딘-2-일-1H-이미다졸 G-2 (제법은 일반 절차 G에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00169
실시예 69
N-{(R)-2-시클로펜틸메틸-3-옥소-3-[(S)-2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-프로필}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00170
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-3-시클로펜틸-프로피온산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 5-페닐-2-(S)-피롤리딘-2-일-1H-이미다졸 G-2 (제법은 일반 절차 G에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00171
실시예 70
N-{1-[(S)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-시클로헥실메틸}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00172
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 1-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-시클로헥산카르복실산 M-5 (제법은 일반 절차 M에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00173
실시예 71
N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피페리딘-1-카르보닐]-헥실}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00174
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 5-(S)-2-피페리딘-2-일-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00175
실시예 72
N-{(R)-2-[(R)-4-(1H-벤조이미다졸-2-일)-티아졸리딘-3-카르보닐]-헥실}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00176
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]- 헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (R)-2-티아졸리딘-4-일-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00177
실시예 73
2-((S)-1-{(R)-2-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-일)-트리아졸-4-카르복실산 아미드
Figure 112008046545567-PCT00178
표제 화합물을 일반 절차 C에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-트리아졸-4-카르복실산 아미드 J-4 (제법은 일반 절차 J에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00179
실시예 74
2-((S)-1-{(R)-2-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2- 일)-트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112008046545567-PCT00180
표제 화합물을 일반 절차 C에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 J-4 (제법은 일반 절차 J에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00181
실시예 75
N-{(R)-2-[(R)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00182
표제 화합물을 N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-N-히드록시-포름아미드 (제법은 실시예 1에 기재됨)과의 혼합물로서 제 조하고, 정제용 HPLC로 정제함으로써 단리하였다.
Figure 112008046545567-PCT00183
실시예 76
N-[(R)-2-((R)-2-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-헥실]-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00184
표제 화합물을 N-[(R)-2-((R)-2-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐)-헥실]-N-히드록시-포름아미드 (제법은 실시예 38에 기재됨)와의 혼합물로서 제조하고, 정제용 HPLC로 정제함으로써 단리하였다.
Figure 112008046545567-PCT00185
실시예 77
N-[(R)-3-((R)-2-벤조티아졸-2-일-피롤리딘-1-일)-2-시클로펜틸메틸-3-옥소-프로필]-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00186
표제 화합물을 N-[(R)-3-((R)-2-벤조티아졸-2-일-피롤리딘-1-일)-2-시클로펜틸메틸-3-옥소-프로필]-N-히드록시-포름아미드 (제법은 실시예 53에 기재됨)와의 혼합물로서 제조하고, 정제용 HPLC로 정제함으로써 단리하였다.
Figure 112008046545567-PCT00187
실시예 78
N-히드록시-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-니트로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00188
표제 화합물을 일반 절차 C에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R1 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 5-니트로-2-(S)-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=Boc)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00189
실시예 79
N-히드록시-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00190
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 5-트리플루오로메톡시-2-(S)-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=Cbz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00191
실시예 80
2-((S)-1-{(R)-2-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸-5-술폰산 아미드
Figure 112008046545567-PCT00192
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-3H-벤조이미다졸-5-술폰산 아미드 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=Cbz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00193
실시예 81
N-{(R)-2-[(2S,4R)-2-(6,7-디히드로-1H-5,8-디옥사-1,3-디아자-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00194
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 2-((2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-일)-6,7-디히드로-1H-5,8-디옥사-1,3-디아자-시클로펜타[b]나프탈렌 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=Boc)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00195
실시예 82
N-{(R)-2-시클로펜틸메틸-3-[(2S,4R)-2-(6,7-디히드로-1H-5,8-디옥사-1,3-디아자-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00196
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-3-시클로펜틸-프로피온산 A-7 (R2 = 시클로펜틸메틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 2-((2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-일)-6,7-디히드로-1H-5,8-디옥사-1,3-디아자-시클로펜타[b]나프탈렌 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=Boc)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00197
실시예 83
N-{2-시클로펜틸메틸-3-[2-(6,7-디히드로-1H-5,8-디옥사-1,3-디아자-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일)-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00198
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-3-시클로펜틸-프로피온산 A-7 (R2 = 시클로펜틸메틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-6,7-디히드로-1H-5,8-디옥사-1,3-디아자-시클로펜타[b]나프탈렌 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=Cbz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00199
실시예 84
N-{2-[2-(7,8-디히드로-3H-6,9-디옥사-1,3-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00200
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-7,8-디히드로-3H-6,9-디옥사-1,3-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=Cbz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00201
실시예 85
N-히드록시-N-{2-[2-(3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-피롤리딘-1-카르보닐}-헥실)-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00202
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 3-메틸-2-(S)-피롤리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 N-3 (제법은 일반 절차 N에 기재됨; PG=Cbz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00203
실시예 86
N-히드록시-N-(2-{2-[3-(2-히드록시-에틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-피롤리딘-1-카르보닐}-헥실)-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00204
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 2-((S)-2-피롤리딘-2-일-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-에탄올 N-3 (제법은 일반 절차 N에 기재됨; PG=Cbz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00205
실시예 87
N-히드록시-N-(2-{2-[3-(2-메톡시-에틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-피롤리딘-1-카르보닐}-헥실)-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00206
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 3-(2-메톡시-에틸)-2-(S)-피롤리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 N-3 (제법은 일반 절차 N에 기재됨; PG=Cbz)으로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00207
실시예 88
N-히드록시-N-(2-{2-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-피롤리딘-1-카르보닐}-헥실)-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00208
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R2 = n-부틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 3-(2-메톡시-에틸)-2-(R)-피롤리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 N-3 (제법은 일반 절차 N에 기재됨; PG=Cbz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00209
실시예 89
N-[2-시클로펜틸메틸-3-(2-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-N-히드록시-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00210
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-3-시클로펜틸-프로피온산 A-7 (R2 = 시클로펜틸메틸, 제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-옥사졸로[4,5-b]피리딘 F-5 (제법은 일반 절차 F에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00211
실시예 90
N-히드록시-N-[2-(4-플루오로-2-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헥실}-포름아미드
Figure 112008046545567-PCT00212
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 2-((2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-일)-옥사졸로[4,5-b]피리딘 F-5 (제법은 일반 절차 F에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00213
실시예 91
2-(1-{2-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-일)-벤조옥사졸-5-술폰산 아미드
Figure 112008046545567-PCT00214
표제 화합물을 일반 절차 B에 따라 (R)-2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (제법은 일반 절차 A에 기재됨) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-벤조옥사졸-5-술폰산 아미드 F-5 (제법은 일반 절차 F에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00215
실시예 92
(R)-3-[(2S,4R)-4-플루오로-2-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헵탄산 히드록시아미드
Figure 112008046545567-PCT00216
표제 화합물을 일반 절차 D에 따라 (R)-2-부틸-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 D-1 (D에 기재된 바와 같음) 및 2-((2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00217
실시예 93
3-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐]-헵탄산 히드록시아미드
Figure 112008046545567-PCT00218
표제 화합물을 일반 절차 D에 따라 (R)-2-부틸-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 D-1 (D에 기재된 바와 같음) 및 2-((2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00219
실시예 94
(R)-3-[(S)-2-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헵탄산 히드록시아미드
Figure 112008046545567-PCT00220
표제 화합물을 일반 절차 D에 따라 (R)-2-부틸-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 D-1 (D에 기재된 바와 같음) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00221
실시예 95
3-[2-(5-술파모일-벤조옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-헵탄산 히드록시 아미드
Figure 112008046545567-PCT00222
표제 화합물을 일반 절차 D에 따라 (R)-2-부틸-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 D-1 (D에 기재된 바와 같음) 및 (S)-2-피롤리딘-2-일-벤조옥사졸-5-술폰산 아미드 F-5 (제법은 일반 절차 F에 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00223
실시예 96
3-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐]-헵탄산
Figure 112008046545567-PCT00224
표제 화합물을 일반 절차 D에 따라 (R)-2-부틸-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 D-1 (D에 기재된 바와 같음) 및 2-((2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸 E-5 (제법은 일반 절차 E에 기재됨; PG=CBz)로부터 제조하였다.
Figure 112008046545567-PCT00225
실시예 97: 펩티드 데포르밀라제 활성의 억제
PDF/FDH 커플링 검정법 (문헌 [Lazennec et al., Anal. Biochem., Vol. 224, pp. 180-182 (1997)])을 이용하였다. 상기 커플링 검정법에서, 이의 기질 fMAS로부터 PDF에 의해 방출된 포르메이트는 커플링 효소 FDH에 의해 산화되고, 하나의 분자의 NAD+를 NADH로 환원시키고, 이것은 340 nM에서의 흡수를 증가시킨다. 모든 검정법은 실온에서 50 mM HEPES, pH 7.2, 10 mM NaCl, 0.2 mg/ml BSA의 완충액 중에서 반-영역 96-웰 미세적정 플레이트 (코닝(Corning))에서 수행하였다. 0.5 유닛/ml FDH, 1 mM NAD+, 및 목적하는 농도의 fMAS의 혼합물을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. IC50 (효소 활성의 50％를 억제하기 위해 필요한 농도) 값을 측정하기 위해, PDF를 다양한 농도의 억제제와 함께 10분 동안 예비인큐베이션하고, 4 mM fMAS를 함유한 반응 혼합물을 첨가함으로써 탈포르밀 반응을 개시하였다. 개시 반응 속도 y를 스펙트라맥스 플레이트 리더(SpectraMax plate reader) (캘리포니아주 서니발 소재의 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))를 사용한 340 nM에서의 흡수 증가의 개시 속도로서 측정하였다. 효소 활성의 50％를 억제하는 억제제 농도 [In] IC50은 하기 식을 이용하여 계산하였다:
y = y0/(1 + [In]/IC50)
식 중, y0은 억제제가 없을 때 반응 속도이다. y = y0/2인 경우 [In]에서의 IC50에 대해 상기 식을 풀면 IC50을 얻는다. IC50은 시판 소프트웨어 패키지 (일리노이주 시카고 소재의 델타포인트, 인크.(Deltapoint, Inc.))를 이용하여 비선형 최소-제곱 회귀 적합을 기초로 계산된다.
상기 검정법을 이용하여, 다양한 화합물의 IC50을 측정하였다. 다양한 화합물의 IC50은 니켈 및 아연을 금속 이온으로서 함유한 데포르밀라제 효소에 대하여 측정하였다. 아연-함유 데포르밀라제에 대해 측정된 바람직한 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 약 0.001 μM 내지 약 0.2 μM였다. 니켈-함유 데포르밀라제에 대해 측정된 바람직한 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 약 0.005 μM 내지 약 3 μM였다.
실시예 98: 항균제 활성 시험을 위한 검정법
최소 억제 농도 (MIC)는 96-웰 포맷 플레이트에서 미량희석 방법을 이용하여 측정하였다. 화합물을 DMSO 중에 5 또는 10 mg/ml로 희석시키고, 4℃에서 사용 시까지 저장하였다. 이들을 뮐러-힌톤 브로쓰(Mueller-Hinton Broth) (MHB) 또는 트립티카제 소이 브로스(Trypticase Soy Broth) (TSB)에 희석시키고, MIC 측정을 위해 사용하였다. 시험된 농도의 범위는 2배 희석 시스템을 이용하여 최종 농도 64 내지 0.0625 ㎍/ml였다.
트립티카제 소이 아가(Trypticase Soy Agar) (TSA) 상에서 성장시킨 세포로부터 접종물을 준비하고, 밤새 35℃에서 인큐베이션하고, 5 내지 10개의 콜로니를 사용하여 MHB 또는 TSB 브로쓰에 접종하고, 배양물을 밤새 35℃에서 인큐베이션하였다. 밤샘 배양물을 1:10로 희석시키고, 1시간 동안 35℃에서 인큐베이션하고, 적절한 접종물 크기로 희석하고, 브로쓰 및 시험 화합물을 함유한 웰에 적용하였다. 접종물 크기는 2 x 104 CFU/ml이다.
플레이트를 35℃에서 48시간 동안 인큐베이션하고, 박테리아 인큐베이션 18시간 동안 MIC를 기록하였다. MIC를 인큐베이션 후 눈에 보이는 성장을 나타내지 않는 화합물의 최저 농도로서 정의한다. 데포르밀라제 효소를 이. 콜라이(E. coli)로부터 얻었다.
화학식 I의 화합물에 대한 MIC는 2 ㎍/ml 미만, 바람직하게는 1.5 ㎍/ml 미만, 보다 바람직하게는 1 ㎍/ml 미만, 가장 바람직하게는 0.5 ㎍/ml 미만이다.
하기에는 본 발명의 화합물을 함유한 대표적인 제약 제제이다.
실시예 99: 정제 제제
하기 성분을 치밀하게 혼합하고 선이 그어진 단일 정제로 압착하였다.
성분 양 (mg)
본 발명의 화합물 400
옥수수 전분 50
크로스카멜로스 나트륨 25
락토스 120
스테아르산마그네슘 5
실시예 100: 캡슐 제제
하기 성분을 치밀하게 혼합하고 경질-외피 젤라틴 캡슐 내로 로딩하였다.
성분 양 (mg)
본 발명의 화합물 200
락토스, 분무 건조 148
스테아르산마그네슘 2
실시예 101: 현탁액 제제
하기 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액제를 형성하였다.
성분 양 (g 또는 ml)
본 발명의 화합물 1.0 g
푸마르산 0.5 g
염화나트륨 2.0 g
메틸 파라벤 0.15 g
프로필 파라벤 0.05 g
과립 당 25.0 g
소르비톨 (70％ 용액) 13.00 g
비검(Veegum) K (반데르빌트 코.(Vanderbilt Co.)) 1.0 g
향미제 0.035 ml
착색제 0.5 mg
증류수 10O ml 까지 충분량
실시예 102: 주사용 제제
하기 성분을 혼합하여 주사용 제제를 형성하였다.
성분 양 (mg 또는 ml)
본 발명의 화합물 0.2 내지 20 mg
아세트산나트륨 완충 용액, 0.4 M 20 ml
HCl (1 N) 또는 NaOH (1 N) 적합한 pH까지 충분량
물 (증류, 멸균) 20 ml까지 충분량
실시예 103: 좌약 제제
본 발명의 화합물을 위테프솔(Witepsol)® H-5 (포화 식물성 지방산의 트리글리세리드; 뉴욕 소재의 리체스-넬슨 인크(Riches-Nelson, Inc.))과 혼합함으로써 총 중량 2.5 g의 좌약제를 제조하고, 이는 하기 조성을 갖는다.
성분 양 (mg)
본 발명의 화합물 500 mg
위테프솔® H-15 발란스
본 발명의 N-포르밀 히드록실아민 화합물은 펩티딜 데포르밀라제의 억제제이고, 따라서 펩티딜 데포르밀라제 억제제에 의해 치료가능한 장애의 치료, 예를 들어 결핵과 같은 박테리아 감염의 치료를 비롯한 다양한 의약 적용에서 사용될 수 있다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
    <화학식 I>
    Figure 112008046545567-PCT00226
    상기 식 중,
    n은 1 또는 2이고;
    X는 CH2, S 또는 CHF이고;
    R1은 -N(OH)CHO 또는 -C(O)NH(OH)이고;
    R2는 알킬, 알킬시클로알킬 또는 알킬아릴이거나, 또는 R2는 시클로알킬 기를 나타내며, 이때 카르보닐 기에 인접한 탄소는 시클로알킬 고리의 부분을 형성하고;
    R3은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 치환기, 또는 테트라졸릴, 2-페리미디닐 또는 4-페닐이미다졸-2-일이며;
    Figure 112008046545567-PCT00227
    여기서
    Y는 NH, 0, S 또는 NR4이고;
    A, B, D 및 E는 각각 독립적으로 CH, N 또는 CR5로부터 선택되거나; 또는 A 및 E는 CH이고, B 및 D는 아릴 고리 또는 5- 또는 6-원의 질소 헤테로사이클에 융합되어 이의 부분을 형성하고;
    R4는 히드록시알킬, 알킬 또는 헤테로알킬이고;
    R5는 할로알킬, 알킬 기로 임의로 치환된 헤테로시클로, 할로겐, 알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 아릴, 알콕시, 할로알콕시, -CO2R7, -SO2R8, -NHC(0)R9 또는 -NHSO2R9이거나; 또는 2개의 R5 기는 함께 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 6-원의 산소 함유 헤테로사이클을 형성하여 치환기 (a)의 6-원 고리에 융합되고;
    R6은 아미노 또는 알콕시이고;
    R7은 H, 알킬, NHR10, NR10R11 또는 NH2이고;
    R8은 아릴, 헤테로시클로, 알킬 또는 아미노이고;
    R9는 헤테로아릴 또는 아릴이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴 기이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 -N(OH)CHO인 화합물, 또는 이의 제약상 허 용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH2 또는 CHF인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 화학식 (a)의 치환기인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 저급 알킬, 저급 알킬시클로알킬 또는 저급 알킬아릴인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
  7. 제6항에 있어서, R2가 n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 시클로펜틸메틸 또는 벤질이거나, 또는 R2가 시클로헥실 기이며, 이때 카르보닐 기에 인접한 탄소가 시클로헥실 고리의 부분을 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
  8. 제7항에 있어서, R2가 n-부틸인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 화학식 (a)의 치환기이고, Y가 O 또는 NH인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 화학식 (a)의 치환기이고, R5가 트리플루오로메틸, 4-Me-피페리진-1-일, 플루오로, 클로로, 메톡시, 아미노, 메틸, 시아노, t-부틸, 페닐, 니트로, 트리플루오로메톡시, -SO2NH2, -SO2(모르폴리노), -SO2Et, -CO2Me, -CO2Et, -NHC(O)(2-피라지닐) 또는 -NHSO2Ph이거나, 또는 2개의 R5 기가 함께 하기 치환기 (i) 또는 (ii)를 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
    Figure 112008046545567-PCT00228
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, B 및 D가 페닐 고리 또는 피라졸 고리에 융합된 것인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 화학식 (b)의 치환기이고, R6이 아미노 또는 에톡시인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 알콕시 치환기를 갖는 알킬기인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 히드록시에틸, 메톡시에틸 또는 메틸인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
  15. 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
    <화학식 Ia>
    Figure 112008046545567-PCT00229
    상기 식 중,
    R2는 n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 시클로펜틸메틸 또는 벤질이고;
    X는 CH2 또는 CHF이고;
    Y는 NH, O 또는 S이고;
    A, B, D 및 E는 각각 독립적으로 CH, N 또는 CR5이고;
    여기서 R5는 제1항에 정의된 바와 같다.
  16. 제15항에 있어서, R2가 n-부틸인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, Y가 NH 또는 O인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A가 N인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
  19. 제1항 내지 제10항 또는 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, B 및 E가 둘다 N인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH2인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CHF인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  23. 펩티딜 데포르밀라제 억제 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 펩티딜 데포르밀라제 억제제에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방 방법.
  24. 제23항에 있어서, 질환 또는 장애가 박테리아 감염인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 박테리아 감염이 미코박테리아 감염인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 미코박테리아 감염이 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 의한 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 미코박테리아 감염이 다중약물 내성 형태의 미코박테리움 투베르쿨로시스에 의한 것인 방법.
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