PL185872B1 - Nowe podstawione fenylooksazolidynonyNowe podstawione fenylooksazolidynony - Google Patents

Abstract

1 Nowe podstawione fenylooksazolidynony o wzorze strukturalnym I ( I ) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze Q oznacza heteroaromatyczny 5 -czlonowy pierscien zwiazany z aromatycznym pierscieniem zwiazku 1 przez atom azotu, o nastepujacych strukturach i, ii, iii,v lub vi w której R3 oznacza H, grupe karboaldehydowa, hydroksyalkilowa C 1 -C8, karbometoksy, karboetoksyetylowa, karboetoksywinylowa, hydroksyiminometylowa lub metanosulfonyloaminopropylowa, w której R1 oznacza H lub grupe hydroksymetylowa, w której R3 oznacza H, PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione fenylooksazolidynony. Związki według wynalazku są przydatnymi środkami przeciwbakteryjnytni, skutecznymi wobec pewnej liczby ludzkich i zwierzęcych patogenów, w tym gram-dodatnich aerobowych bakterii takich jak wieloopome stafylokoki, streptokoki i enterokoki, jak też anaerobowe organizmy takie jak gatunki Bacteroides spp. i Clostridia spp. i kwasoopome organizmy takie jak Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium i gatunki Mycobacterium spp.

185 872

Niniejsze związki są spokrewnione z uwagi na strukturę pierścienia fenylooksazolidynonowego ze związkami ujawnionymi w poniższych publikacjach, z tą różnicą, że związki według wynalazku mają zawierający azot heteroaromatyczny pierścień przyłączony do fenylooksazolidynonu poprzez jeden z atomów azotu. Ten punkt przyłączenia umożliwia inną, ale łatwiejszą syntezę w porównaniu z odpowiednią strukturą z wiązaniem węgiel-węgiel, co jest korzystne w porównaniu z takimi związkami. Niniejsze związki są jedyne w swoim rodzaju i wykazują przydatną aktywność przeciwbakteryjną.

Zgłoszenie patentowe nr PCT/US93/03570 ujawnia oksazolidynony zawierające podstawione ugrupowanie diazyny i ich zastosowanie jako środków przeciwbakteryjnych.

Zgłoszenie patentowe nr PCT/US92/08267 ujawnia podstawione arylo- i heteroarylofenylooksazolidynony przydatne jako środki przeciwbakteryjne. W jednym aspekcie, ujawnia 5-członowe azotowe heteroaromatyczne pierścienie związane z fenylooksazolidynonem, chociaż nie opisano syntezy, która pozwoliłaby na związanie poprzez atom azotu (patrz, Schemat C (v, w, ee i ff)).

Zgłoszenie patentowe nr PCT/US89/03548 ujawnia 5’-indolinylo-5P-amidometylooksazolidynony, 3-(skondensowane-podstawione w pierścieniu)fenylo-5p-amidometylooksazolidynony i 3-(podstawione przy azocie)fenylo-5p-amidometylooksazolidynony, przydatne jako środki przeciwbakteryjne.

Inne odnośniki ujawniające różne oksazolidynony obejmują opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4801600, 4921869, Gregory W. A., i in., J. Med. Chem., 32, 1673-81 (1989); Gregory W. A., i in., J. Med. Chem., 33, 2569-78 (1990); Wang C., i in., Tetrahedron, 45, 1323-26 (1989); i Brittelli, i in., J. Med. Chem., 35, 1156 (1992).

Europejski opis patentowy nr 352781 ujawnia fenylo- i pirydylopodstawione fenylooksazolidynony.

Europejski opis patentowy nr 316594 ujawnia 3-podstawione styrylooksazolidynony.

Europejski opis patentowy nr 312000 ujawnia fenylometylo-i pirydynylometylopodstawione fenylooksazolidynony.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5254577 ujawnia zawierający azot heteroaromatyczny pierścień związany z fenylooksazolidynonem, ale nie przez heteroaromatyczny azot (patrz, str. 19 i 43).

Przedmiotem wynalazku są nowe i przydatne związki fenylooksazolidynonowe podstawione heteroaromatycznym pierścieniem zawierającym azot, przyłączonym przez jeden z atomów azotu. Dokładniej - 5-członowym zawierającym azot aromatycznym pierścieniem z 1 do 3 atomów azotu, z których jeden jest związany z fenylooksazolidynonem.

Przedmiotem wynalazku są zatem nowe podstawione fenylooksazolidynony o wzorze strukturalnym I:

(I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze Q oznacza heteroaromatyczny 5-członowy pierścień związany z aromatycznym pierścieniem związku I przez atom azotu, o następujących strukturach i, ii, iii, v lub vi:

185 872

w której R³ oznacza H, grupę karboaldehydową, hydroksyalkilowąCi-Cg, karbometoksy, karboetoksyetylową karboetoksywinylową hydroksyiminometylową lub metanosulfonyloaminopropylową;

w której R³ oznacza H lub grupę hydroksymetylową;

w której R³ oznacza H;

w której R³ oznaczą H lub grupę metylotio, merkapto;

w której R³ oznacza H, grupę acetylową, hydroksyetylową, hydroksyiminometylową, karbometpksylową lub karboaldehydową lub Q oznacza pierścień indolowy związany przez atom azotu o strukturze

x w której R³ oznacza H;

R¹ oznacza H lub F;

R² oznacza: Ci-Cg-alkil ewentualnie podstawiony chlorowcem.

Korzystnymi związkami według wynalazku są te, w których Q oznacza grupę o wzorze i, ii, iii lub v oraz te, w których Q oznacza grupę o wzorze x.

Korzystnymi związkami są te, w których R¹ oznacza F.

Korzystnymi związkami są te, w których R² oznacza metyl lub dichlorometyl.

Przedmiotem wynalazku są w szczególności następujące związki:

185 872 (a) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-imidazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metyloacetamid;

(b) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(c) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-( 1 Η-1,2,3 -triazol-1 -ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]aceta-mid;

(d) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-l,2,3-triazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]-2,2-dichloroacetamid;

(e) metoksym (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-( 1 H-pirol-1 -ilo-3-kar-boksyaldehydo)fenylo]-2okso- 5 -oksazolidyny lo]mety lo]acetamidu;

(f) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-(hydroksyiminometylo)-lH-pirol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(g) (S)-N- [[3 - [3 -fluoro-4-( 1 Η-1,2,3 -triazol-1 -ilo-4-karboksyaldehydo)fenylo] -2-okso- 5 oksa-zolidynylo]metylo]acetamid;

(h) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-( 1 -hydroksyiminoetylo)- 1H-1,2,3-triazol-1 -ilo)fenylo]-2- okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid lub (i) (S)-N- [[3-[3-fluoro-4-(4-( 1 -metoksyiminoetylo)-1 Η-1,2,3-triazol-1 -ilo)fenylo]-2- okso-5-oksazolidyny-lo]metylo]acetamid.

„Farmaceutycznie dopuszczalne sole” są to sole addycyjne z kwasami, które można wytwarzać jednym ze znanych sposobów. Typowo sole addycyjne z kwasami obejmują chlorowodorek, bromo wodorek, j odo wodorek, siarczan, fosforan, octan, propionian mleczan, jabłczan, bursztynian, winian, cykloheksanosulfaminiany, metanosulfoniany, etanosulfoniany, benzenosulfoniany, toluenosulfoniany, fumarany i inne farmaceutycznie dopuszczalne przeciwjony dla amin.

Związki są przydatne jako środki przeciwbakteryjne, skuteczne wobec wielu ludzkich i zwierzęcych patogenów, szczególnie aerobowych Gram-dodatnich bakterii, w tym stafylokoków i streptokoków opornych na wiele antybiotyków, jak również anaerobowych organizmów takich jak bakteroidy i gatunki klostridiów, oraz kwasoopome organizmy takie jak Mycobacterium tuberculosis i inne gatunki mycobacterium.

Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku można wytwarzać przez połączenie związków o wzorze I według wynalazku ze stałym lub ciekłym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i, ewentualnie, z farmaceutycznie dopuszczalnymi środkami pomocniczymi i zarobkami wykorzystujący standardowe i konwencjonalne techniki. Stałe kompozycje obejmują proszki, tabletki, dyspergujące granulki, kapsułki, opłatki i czopki. Stałym nośnikiem może być co najmniej jedna substancja, która może także działać jako rozcieńczalnik, środek zapachowy, ułatwiający rozpuszczanie, smarujący, zawieszający, wiążący, dezintegrujący tabletki oraz kapsułkujący. Obojętne stałe nośniki obejmują węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktozę, pektynę, dekstrynę, skrobię, żelatynę, substancje celulozowe, niskotopliwy wosk, masło kakaowe i tym podobne. Ciekłe kompozycje obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Np., można wytwarzać roztwory związków według wynalazku rozpuszczone w wodzie i układy woda-glikol propylenowy i woda-poli(glikol etylenowy), ewentualnie zawierające przydatne konwencjonalne środki barwiące, zapachowe, stabilizatory i zagęszczacze.

Korzystnie kompozycję farmaceutyczną wytwarza się stosując konwencjonalne techniki wytwarzania jednostkowych dawek zawierających skuteczną lub właściwą ilość aktywnego składnika, to jest związku o wzorze I według wynalazku.

Ilość aktywnego składnika, to jest związku o wzorze I według wynalazku, w kompozycji farmaceutycznej i dawce jednostkowej może się zmieniać szeroko w zależności od konkretnego zastosowania, siły konkretnego związku, żądanego stężenia. Ogólnie, ilość aktywnego składnika jest w zakresie 0,5% - 90% wagowych kompozycji.

W terapeutycznym zastosowaniu do leczenia lub zwalczania bakteryjnej infekcji u ciepłokrwistych zwierząt, pacjentom cierpiącym na infekcję bakteryjną związki lub ich kompozycje farmaceutyczne podaje się doustnie i/lub pozajelitowe w ilości dającej i utrzymującej stężenie, to jest, ilość lub poziom we krwi aktywnego składnika u zwierzęcia traktowanego,

185 872 który będzie skuteczny przeciwbakteryjnie. Ogólnie, taka przeciwbakteryjnie skuteczna dawka aktywnego składnika mieści się w zakresie około 0,1 do około 100, korzystniej około 3,0 do około 50 mg/kg masy ciała dziennie. Należy rozumieć, że dawki mogą się zmieniać w zależności od wymagań pacjenta, ostrości bakteryjnej leczonej infekcji i konkretnego użytego związku. Należy także rozumieć, że początkowa dawka podawana może być zwiększana ponad powyższe górne poziomy w celu szybkiego uzyskania żądanego poziomu we krwi lub początkowa dawka może być mniejsza niż optymalna i dzienną dawkę można progresy wnie zwiększać w czasie trwania kuracji w zależności od konkretnej sytuacji. Jeśli trzeba, dzienną dawkę można także podzielić na wiele porcji do podawania, np. dwa do czterech razy dziennie.

Związki o wzorze I według wynalazku podaje się pozajelitowo, to jest w zastrzyku, np. metodą dożylnego zastrzyku lub innymi pozajelitowymi drogami podawania. Kompozycje farmaceutyczne do pozajelitowego podawania ogólnie zawierają farmaceutycznie dopuszczalne ilości związku według wzoru I jako rozpuszczalnej soli (sól addycyjna kwasu lub zasady) rozpuszczonej w farmaceutycznie dopuszczalnym ciekłym nośniku takim jak, np. woda do iniekcji i bufor tworzący odpowiednio zbuforowany roztwór izotoniczny, np. o pH około 3,5-6. Przydatne środki buforujące obejmują np. ortofosforan trisodu, wodorowęglan sodu, cytrynian sodu, N-metyloglukaminę, L(+)-lizynę i L(+)-argininę, aby nazwać kilka reprezentatywnych środków buforujących.

Związek o wzorze I zwykle rozpuszcza się w nośniku w ilości wystarczającej do wytworzenia farmaceutycznie dopuszczalnego stężenia do zastrzyków w zakresie od około 1 mg/ml do około 400 mg/ml roztworu. Powstałą ciekłą kompozycję farmaceutyczną podaje się tak, aby wytworzyć powyżej wspomnianą przeciwbakteryjnie skuteczną dawkę. Związki o wzorze I według wynalazku korzystnie podaje się doustnie w stałych i ciekłych postaciach.

Najkorzystniejsze związki z tej grupy wytwarza się jako optycznie czyste enancjomery o konfiguracji (S) zgodnie z oznaczeniem Cahna-Ingolda-Preloga przy C5 pierścienia oksazolidynonowego. Optycznie czystą substancję można wytworzyć jedną z wielu asymetrycznych syntez lub przez rozdzielenie odmiany racemicznej metodą selektywnej krystalizacji soli z, np. odmiany racemicznej pośredniej aminy 10 (jak opisano na schemacie II) z właściwym optycznie czynnym kwasem, takim jak winian dibenzoilu lub kwas 10-kamforosulfonowy, a następnie działanie zasadą z wytworzeniem optycznie aktywnej aminy. Chociaż enancjomer (S) tej grupy związków jest korzystny, ponieważ jest farmakologicznie aktywny jako środek przeciwbakteryjny, odmiana racemiczna jest także przydatna tak jak czysty enancjomer (S); jedynie konieczne jest dwukrotnie więcej racemicznej substancji do wywołania tego samego działania przeciwbakteryjnego. Ponadto dla specjalisty będzie oczywiste, że gdy istnieje centrum chiralne w dowolnym z podstawników związanym z Q, możliwe są diastereomery. Te diastereomery, w postaci racemicznej lub konfiguracyjnie wzbogaconych postaciach, mieszczą się w zakresie związku o wzorze strukturalnym I według wynalazku.

Korzystny sposób wytwarzania związkowo wzorze strukturalnym I w formie silnie wzbogaconej w enancjomery przedstawiają schematy I-VIII.

Jak pokazano na schemacie I, 5-członowe pierścienie heterocykliczne o wzorze ogólnym 1 (gdzie n = liczba atomów azotu w pierścieniu), dostępne w handlu lub w syntezie opisanej w literaturze (patrz np. Katritzky i in. w „Comprehensive Heterocyclic Chemistry”) traktuje się podstawioną pochodną nitrobenzenową 2 (Y oznacza chlorowiec lub trifluorometano-sulfonyloksyl) w kombinacji odpowiedniej zasady i rozpuszczalnika, np. węglan potasu w DMSO, w odpowiedniej temperaturze, typowo otoczenia do 90°C, z wytworzeniem adduktu 3. Ten sposób działa dobrze dla 5-członowych pierścieni heterocyklicznych takich jak imidazol, pirazol i tym podobne. Dla 5-członowych pierścieni heterocyklicznych 1, takich jak pirolowe lub indolowe i tym podobne, heterocykl dodaje się do zawiesiny silnej zasady, takiej jak wodorek sodu, t-butanolan potasu lub tym podobne, w THF lub DME lub podobnych rozpuszczalnikach z wytworzeniem soli metalu alkalicznego 4, którą następnie traktuje się związkiem nitroaromatycznym 2 w temperaturze w zakresie od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika z wytworzeniem adduktu 3. Nitrową pochodną 3 poddąje się następnie redukcji przez katalityczne uwodornienie w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak pallad na węglu, nikiel Raneya W-2 lub platyna na siarczku węgla, w odpowiednim rozpusz

185 872 czalniku, takim jak octan etylu, THF, metanol lub ich kombinacje, z wytworzeniem anilinowej pochodnej 5. Gdy stosuje się THF jako rozpuszczalnik w tym procesie redukcji, nie jest konieczne usuwania katalizatora przez odsączenie lub wydzielanie anilinowej pochodnej 5, ale po prostu przepłukanie zbiornika reakcyjnego gazem obojętnym, takim jak azot i dodanie nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym potraktowanie powstałej ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej chloromrówczanem benzylu lub metylu z wytworzeniem odpowiedniego karbaminianu benzylu (R oznacza CHiPh) lub metylu (R oznacza CH3), pochodnych 6.

Każdą z karbaminianowych pochodnych 6 można zdeprotonować zasadą litową taką jak n-butylolit, diizopropyloamidek litu (LDA) lub bis(trimetylosililo)amidek litu (LHMDS) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF, Ν,Ν-dimetyloformamid (DMF) lub ich mieszaniny, w odpowiedniej temperaturze, typowo -78°C do -40°C, z wytworzeniem litowego związku pośredniego, który bezpośrednio traktuje się maślanem (R)-(-)-glicydylu. Ogrzanie tej mieszaniny reakcyjnej do temperatury otoczenia łub wyższej daje (hydroksymetylo)oksazolidynon 7 w silnie enancjomerycznie wzbogaconej postaci.

Schemat II opisuje konwersję (hydroksymetylo)oksazolidynonu 7 w oksazolidynonowe przeciwbakteryjne środki o wzorze strukturalnym I. Jak pokazano, związek 7 można przekształcić w odpowiedni mesylan (R = CH3) lub tosylan (R - P-CH3C6H4) działaniem chlorku metanosulfonylu w obecności trietyloaminy lub pirydyny albo chlorku p-toluenosulfonylu w obecności pirydyny, odpowiednio. Powstały sulfonian 8 można potraktować azydkiem metalu alkalicznego, takim jak azydek sodu lub potasu w aprotonowym dipolamym rozpuszczalniku takim jak DMF lub N-metylopirolidynon (NMP) z ewentualnym katalizatorem, takim jak eter koronowy 18-6 w temperaturze w zakresie 50-90°C z wytworzeniem azydku 9. Azydek 9 można zredukować do odpowiedniej aminy 10 metodą uwodornienia w obecności palladu, platyny lub niklu katalitycznego, we właściwym rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, THF lub metanol. Alternatywnie, azydek 9 można zredukować do aminy 10 działaniem trifenylofosfiny lub innych trójwartościowych związków fosforu w rozpuszczalniku takim jak THF, następnie dodając wodę. Aminę 10 można także wytwarzać działając na sulfonian 8 ftalimidanem potasu w DMF w temperaturze 40-60°C lub we wrzącym acetonitrylu z wytworzeniem ftalimidu 11, który odblokowuje się działaniem np. wodnego roztworu metyloaminy we wrzącym etanolu. Bardziej bezpośrednia droga do aminy 10 to działanie na sulfonian 8 wodnym roztworem amoniaku w układzie rozpuszczalników alkohol izopropylowy-THF w zatopionej rurce ogrzewanej w temperaturze 75-105°C na łaźni olejowej. Aminę 10 acyluje się następnie w reakcjach dobrze znanych specjalistom z wytworzeniem (acyloaminometylojoksazolidynonów o wzorze strukturalnym 12. Np. aminę 10 można potraktować chlorkiem lub bezwodnikiem kwasowym w obecności zasady, takiej jak pirydyna lub trietyloamina w temperaturach od -40 do 40°C z wytworzeniem acylowej pochodnej 12. Widać także, że inne acylowe pochodne, takie jak karbaminiany, można wytwarzać w podobnych warunkach reakcji. Można zauważyć łatwo, że wytwarzanie związku 12 stanowi przykład otrzymywania związku o wzorze strukturalnym I. Można zauważyć także, że w pewnych przypadkach, 12 można przekształcić winne związki o wzorze strukturalnym I działaniem 40% wodnego roztworu formaldehydu w dimetylosulfotlenku w temperaturach w zakresie 90-150°C, ewentualnie w obecności kwasowego katalizatora, z wytworzeniem odpowiedniej hydroksymetylowej pochodnej 13.

Alternatywnie, związek 13 można wytwarzać mniej bezpośrednią drogą która daje możliwość utworzenia innych regioizomerów niż otrzymywane łatwo przez hydroksymetylowanie. Jak pokazuje schemat III, alkoksykarbonylowe pochodne 5-członowych pierścieniowych heterocykli, 14 (gdzie m = liczba metylenów), dostępne w handlu lub wytwarzane metodami literaturowymi, można potraktować nitrobenzenową pochodną 2 w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak DMSO, DMF lub tym podobne, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan potasu w odpowiedniej temperaturze od otoczenia do 90°C z wytworzeniem biarylowej pochodnej 16. Powstałą nitrową pochodną redukuje się następnie metodą katalitycznego uwodornienia w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak pallad na węglu, nikiel Raneya W-2 lub platyna na siarczku węgla, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, THF, metanol lub ich kombinacje, z wytworzeniem anilinowej pochod

185 872 nej 16. Gdy stosuje się THF jako rozpuszczalnik w tym procesie redukcji, nie jest konieczne usuwanie katalizatora przez odsączenie lub wydzielanie anilinowej pochodnej 16, ale po prostu przepłukanie zbiornika reakcyjnego gazem obojętnym, takim jak azot i dodanie nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym potraktowanie powstałej mieszaniny reakcyjnej chloromrówczanem benzylu lub metylu z wytworzeniem odpowiedniego karbaminianu benzylu (R oznacza CH₂Ph) lub metylu (R oznacza CH3), pochodnych 17.

Estrową grupę każdej z karbaminianowych pochodnych 17 można zredukować borowodorkiem litu lub ewentualnie kompleksem borowodór-THF z wytworzeniem odpowiedniego alkoholu 18. Specjaliści zauważą że dalsze transformacje 18 będą konieczne dla zabezpieczenia grupy hydroksylowej. Można to osiągnąć np. przez wytwarzanie eteru t-butylodimetylosililowego (TBS) 19 (R = Si(CH3)₂-t-Bu) działaniem na związek 18 t-butylodimetylochlorosilanem w obecności zasady takiej jak imidazol lub diizopropyloetyloamina, ewentualnie w obecności 4-dimetylo-aminopirydyny jako katalizatora, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak DMF, THF lub dichlorometan. Każdą z karbaminianowych pochodnych 19 można deprotonować zasadą litową taką jak diizopropyloamidek litu (LDA) lub bis(trimetylosililo)amidek litu (LHMDS), w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak THF, DMF lub ich mieszaniny, w odpowiedniej temperaturze, typowo -78°C do -40°C, z wytworzeniem litowego związku pośredniego, któiy bezpośrednio traktuje się maślanem (R)-(-)-glicydylu. Ogrzewanie tej mieszaniny reakcyjnej do temperatury otoczenia lub wyższej daje następnie (hydroksymetylo)oksazolidynon 20 w bardziej wzbogąconej enancjomerycznie formie.

Schemat IV opisuje konwersję (hydroksymetylo)oksazoli-dynonu 20 woksazolidynonowe środki przeciwbakteryjne o wzorze strukturalnym I. Jak pokazano, związek 20 można przekształcić w odpowiedni (acylaminometylo)oksazolidynon 21 (R = prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy) poprzez kolejne reakcje identyczne z zastosowanymi do konwersji 7 do 12 na schemacie II. (Acyloaminometylo)oksazolidynon 21 można następnie odblokować wieloma sposobami, głównie przez działanie metanolowym roztworem HC1 w temperaturze wrzenia lub przez działanie mieszaniną kwasu octowego w THF-wodzie w temperaturze 4090°C z wytworzeniem alkoholu 22. Alkohol 22 jest przykładem oksazolidynonowego środka przeciwbakteryjnego o wzorze strukturalnym I. Dalszych transformacji pokazanych na schemacie IV można użyć do wytwarzania innych związków o wzorze strukturalnym I ze związku 22. Jak pokazano, alkohol 22 można utleniać działaniem reagentów, takich jak di chromian pirydyniowy w DMF lub działaniem gazowego tlenu w obecności katalizatora z metalu szlachetnego w wodnym roztworze lub innymi sposobami znanymi specjalistom, uzyskując kwas karboksylowy 23. Kwas karboksylowy 23 można estryfikować działając działając właściwym halogenkiem alkilu w obecności zasady, takiej jak węglan potasu we właściwym rozpuszczalniku, takim jak aceton, z wytworzeniem estru 24 (R = prosty lub rozgałęziony alkil). Alternatywnie, ester 24 można otrzymać przez dodanie kwasu karboksylowego 23 do roztworu gazowego HC1 rozpuszczonego we właściwym alkoholu lub innymi sposobami znanymi specjalistom.

Schemat V ilustruje sposoby, którymi alkohol 22 można przekształcić w inne związki o wzorze strukturalnym I. Jak pokazano, związek 22 można przekształcić w odpowiedni mesylan (R = CH3) lub tosylan (R = P-CH3C6H4) działając chlorkiem metanosulfonylu w obecnoś-ci trietyloaminy lub pirydyny lub chlorkiem ptoluenosulfonylu w obecności pirydyny. Powstałą sulfonianową pochodną 25 można potraktować solą merkaptanową metalu alkalicznego (R = prosty lub rozgałęziony alkil lub aryl) w aprotonowym dipolarnym rozpuszczalniku takim jak DMF, DMSO lub acetonitryl z ewentualnym katalizatorem takim jak eter koronowy 18-6 w temperaturze w zakresie od otoczenia do 90°C, otrzymując siarczek 26. Siarczek 26 można następnie przekształcić w sulfotlenek 27 lub sulfon 28 metodą utleniania właściwą stechiometryczną ilością odpowiedniego środka utleniającego, takiego jak kwas mchloronadtlenobenzoesowy (MCPBA) w odpowiednim rozpuszczalnik takim jak dichlorometan, eter dietylowy, lub tym podobne. Alternatywnie, sulfon 28 można otrzymać bezpośrednio działając czterotlenkiem osmu lub rutenu w obecności nadjodanu sodu lub działając wodoronadsiarczanem potasu. Związki 26, 27 i 28 stanowią przykłady związków o wzorze strukturalnym I.

185 872

Inne możliwe transformacje alkoholu 22 pokazano na schemacie V. Jak pokazano, sulfonianową pochodną 26 można potraktować azydkiem metalu alkalicznego w dipolamym aprotonowym rozpuszczalniku takim jak DMF, DMSO, acetonitryl lub tym podobne, ewentualnie w obecności katalizatora takiego jak eter koronowy 18-6, w temperaturze w zakresie 5090°C z wytworzeniem azydku 28. Azydek 28 można następnie zredukować do odpowiedniej aminy 30 przez uwodornienie w obecności platyny, palladu lub niklu jako katalizatorów, we właściwym rozpuszczalniku takim jak octan etylu, THF lub metanol. Alternatywnie, azydek 28 można zredukować działając trifenylofosfiną lub innymi trójwartościowymi związkami fosforu w rozpuszczalniku takim jak THF, dodając następnie wodę. Aminy 30 można następnie użyć do wytworzenia odpowiedniej sufonamidowej pochodnej 31 działając właściwym chlorkiem sulfonylu (R = prosty lub rozgałęziony alkil, lub aryl) we właściwym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna. Można zauważyć, że sulfonamidowa pochodna 31 jest przykładem związku o wzorze strukturalnym I.

Wskutek niewielkiej dostępności w handlu 3-podstawionych związków heterocyklicznych z grupy piroli, pirazoli lub triazoli, pewne z możliwych związków o wzorze strukturalnym I nie mogą być wytworzone łatwo drogami opisanynmi na poprzednich schematach. Dlatego syntezę tych innych heterocyklicznych pochodnych oksazolidynonu z pochodnej 37 aniliny opisano na schematach VI, VII, VIII i IX.

Wywarzanie pochodnej aniliny 37 opisuje schemat VI. Jak pokazano, nitroaromatyczny związek 2 traktuje się benzy laminą w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina lub Ν,Ν-diizopropyloetyloamina, w rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, z wytworzeniem produktu przemieszczenia 32. Nitro-związek 32 można następnie przekształcić w optycznie aktywną pochodną oksazolidynonu 36 sposobami zastosowanymi na schematach I i II w celu przekształcenia nitrowej pochodnej 3 w oksazolidynon 12. W tym miejscu syntezy, hydrogenoliza związku 36 z użyciem palladu na węglu jako katalizatora i metanolu jako rozpuszczalnika służy zarówno do usunięcia grupy zabezpieczającej CbZ i benzylowej grupy zabezpieczającej z wytworzeniem aniliny 37.

Wytwarzanie 3-podstawionej pochodnej pirolu można prowadzić jak pokazano na schemacie VI. Działanie na anilinę 37 dostępnym w handlu 3,5-dimetoksy-3-tetrahydrofuranokarboksy-aldehydem w warunkach katalizy kwasowej, takiej jak we wrzącym kwasie octowym, daje 3-pirolokarboksyaldehyd 38. Aldehyd 38 można następnie przekształcić w inne pirolowe analogi, takie jak hydroksymetylopirol 39, ester 40 lub oksymową pochodną 41 sposobami dobrze znanymi specjalistom. Widać, że pirole 30, 40 i 41 stanowią przykłady związków o wzorze strukturalnym I.

Przekształcenie aniliny 37 w podstawione pochodne triazolu opisuje schemat VII. Jak pokazano, diazowanie aniliny 37 działaniem kwasu azotawego, z następnym dodaniem azydku sodu, pozwala na utworzenie azydku 42, który jest przydatnym prekursorem tworzenia triazoli dzięki 1,3-dipolamej cykloaddycji podstawionego acetylenu, 43. Jak pokazano, potraktowanie azydku 42 podstawioną pochodną acetylenu 43 w rozpuszczalniku takim jak benzen, toluen i tym podobne, w temperaturach w zakresie odotoczenia do 120°C, ewentualnie w obecności katalitycznego kwasu Lewisa takiego jak chlorek glinu, eterat trifluorku boru, tetrachlorek tytanu, lub tym podobne, daje podstawioną pochodną triazolową 44. Alternatywnie, w przypadku, gdy jedna z grup R³ 43 jest grupą acylową takąjak R⁴CO w acetylenie 45, cykloaddycja we wspomnianych warunkach da korzystnie 4-acylotriazolową pochodną 46 z mniejszą ilością odpowiedniej 5-acylotriazolowej pochodnej 47. Alternatywnie, grupy funkcyjnej dopuszczalnej wR³ 44 można użyć do przekształcenia 44 wacylowe pochodne 46 i/lub 47. 4-acylotriazolooksazolidynon 46 można przekształcić w pochodną oksymową 48 lub hydroksyzwiązek 49 sposobami znanymi specjalistom. Widać, że 46, 48 i 49 stanowią przykłady związków o wzorze strukturalnym I.

Przekształcenie aniliny 37 w oba możliwe regioizomery podstawionych pochodnych pirazolu pokazano na schemacie VIII. Jak pokazano, diazowanie aniliny 37, a następnie redukcja soli diazoniowej chlorkiem cyny [II] lub in-situ wytwarzanym siarczkiem sodu daje pochodną hydrazyny 50. Jak widać, hydrazynę 50 można poddać reakcji z triformylornetanem, 51 (Synthesis 1989, 858), z wytworzeniem pirazolo-4-karboksy-aldehydu 52, jak to pokaza

185 872 no. Alternatywnie, potraktowanie hydrazyny 50 estrem etylowym kwasu 4-metoksy-2-oksobut-3-enowego, 53 (Helv. Chim. Acta 1967, 50, 128), doprowadzi do utworzenia regioizomerycznego 3-karboetoksypirazolu 54. Jak widać, aldehyd 52 i ester 54 można przekształcić w inne grupy analogów metodą przekształceń opisanych na schematach IV, V, i VI. Widać, że 52 i 54 stanowią przykłady związków o wzorze strukturalnym I.

Przykłady heteroarylo-fenylooksazolidynonów, które można wytwarzać według wynalazku są następujące:

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-pirol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo] metylo] acetamid; (S)-N-[[3-(3-fluoro-4-(3-karbometoksy-lH-pirol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(l H-pirol-l-ilo-3-karboksyaldehydo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-(3-fluoro-4-(3-(hydroksyiminometylo)-lH-pirol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-([3-[3-fluoro-4-(3-(metoksyiminometylo)-lH-pirol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-hydroksymetylo-lH-pirol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[(3-[3-fluoro-4-(3-(2-karboetoksywinylo)-lH-pirol-l-ilo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N- [[3 -(3 -fluoro-4-[3 -(2-karboetoksyetylo)-1 H-pirol-1 -ilo]fenylo]-2-okso-5 -oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-(3-hydroksypropylo)-lH-pnOl-l-ilo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-(3-fluoro-4-[3-(3-metanosuIfonyloatninopropylo)-l H-pirol-l-ilo]fenylo]-2okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-( [3 - [3 -fluoro-4-( 1 H-imidazol-1 -ilo)fenylo]-2-okso-5 -oksazolidynyło]metylo] acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-metylo-lH-imidazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-etylo-lH-imidazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-t(3-[3-fluoro-4-[4-(karbometoksy)-lH-imidazol-l-ilo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-(3-fluoro-4-(4-(hydroksymetylo)-lH-imidazol-l-ilo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(2-hydroksyetylo)-lH-imidazol-l-ilo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[lH-imidazol-l-ilo-4-karboksyaldehydo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-(3-fluoro-4-[3-(hydroksyiminometylo)-lH-imidazol-l-ilo]fenylo]-2-okso-5oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-(metoksyiminometylo)-lH-imidazol-l-ilo]fenylo]-2-okso-5oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-pirazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-metyIo-lH-pirazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-(hydroksymetylo)-lH-pirazol-l-ilo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-(karbometoksy)-lH-pirazol-l-ilo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-pirazol-l-ilo-3-karboksyaldehydo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

185 872 (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-(hydroksyiminometylo)-lH-pirazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-(metoksyiminometylo)-lH-pirazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hydroksymetylo)-lH-pirazol-l-ilo]fenylo]-2’-okso-5-oksazolidynylo] metylo]acetamid;

(S)-N-([3-[3-fluoro-4-(4-(karbometoksy)-lH-pirazol-l-ilo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-pirazol-l-ilo-4-karboksyaldehydo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hydroksyiminometylo)-lH-pirazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-(3-fluoro-4-[4-(metoksyiminometylo)-lH-pirazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[3-[3-fluoro-4-[3-merkapto-4H-l,2,4-triazol-4-ilo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metyloacetamid;

(S)-N-[3-[3-fluoro-4-[3-metylotio-4H-l,2,4-triazol-4-ilo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metyloacetamid;

(S)-N-[3-[3-fluoro-4-[4H-l,2,4-triazol-4-ilo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metyloacetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-l,2,3-triazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-karbometoksy-lH-l,2,3-triazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(hydroksymetylo)-lH-l,2,3-triazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N- [[3 -(3 -fluoro-4-(4-( 1 -hydroksyetylo)-1 Η-1,2,3 -triazol-1 -ilo)fenylo]-2-okso-5 -oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-l,2,3-triazol-l-ilo-4-karboksyaldehydo)fenylo]-2-okso-5oksazolidynylo]metylo]acetamid;

oksym (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(hydroksyiminometylo)-lH-l,2,3-triazol-l-ilo)fenylo]2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(metoksyiminometylo)-lH-l,2,3-triazol-l-ilo)fenylo]-2-okso5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-acetylo-lH-l,2,3-triazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(l-hydroksyiminoetylo)-lH-l,2,3-triazol-l-ilo)fenylo]-2-okso5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(l-metoksyiminoetylo)-lH-l,2,3-triazol-l-ilo)fenylo]-2-okso5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(2H-l,2,3-triazol-2-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-l,2,3,4-tetrazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[(3-[3-fluoro-4-(2H-l,2,3,4-tetrazol-2-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metyło]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-indol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazo-lidynylo]metylo]aceta-mid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(7-aza-lH-indol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-benzimidazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazołidynylo]metylo] -acetamid;

(S)-N- [[3 - [3 -fluoro-4-( 1 H-indazol-1 -ilo)fenylo]-2-okso-5 -oksazolidynylo]metylo]acetamid;

185 872 (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-benzotriazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid; i (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-l,2,3-triazolo[4,5b]-pirydyn-l-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid.

AKTYWNOŚĆ PRZECIWBAKTERYJNA

Oksazolidynonnwe środki przeciwbakteryjne według wynalazku wykazują przydatną aktywność wobec wielu organizmów. Aktywność in vitro związków według wynalazku można ustalić w standardowych procedurach testowych, takich jak określanie minimalnego inhibicyjnego stężenia (MIG) metodą rozcieńczenia na agarze, jak opisano w „Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically” (MFT) ze stycznia 1983 z National Committee for Clinical Laboratory Standards, 771 East Lancaster Avenue, Villanova, Pennsylvania 19084, USA. Aktywność wybranych związków według wynalazku wobec Staphylococcus aureus i Streptococcus pneumoniae pokazano w tabeli 1.

Tabela 1

Aktywność in vitro: Minimalne inhibicyjne stężenia (gg/ml)

Przykład nr	S. aureus, UC®9213	S. pneumoniae, UC®9912
1	2	3
1	<0,5	<0,5
2	2	1
3	2	<0,5
4	4	1
5	4	1
6	1	<0,5
7	1	<0,5
8	4	1
9	>32	8
10	8	1
11	>16	1
12	0,25	<0,06
13	1	0,25
14	2	0,25
15	1	0,25
16	1	<0,25
17	1	0,5
18	4	0,5
19	4	0,5
20	4	1
21	0,5	0,25
22	8	0,5
23	4	0,5

185 872

Dalszy ciąg tabeli 1

1	2	3
24	4	0,5
25	4	0,5
26	8	0,5
Yancomycin	1	0,5

Przeciwbakteryjną aktywność testowano in vivo stosując procedurę próby mysiej. Grupy samic myszy (6 myszy ważących po 18-20 g) otrzymały dootrzewnowy zastrzyk bakterii odmrożonych tuż przed zastosowaniem i zawieszonych w infuzji sercowo-mózgowej z 4% drożdży browarniczych UC9213 (Staphylococcus aureus) lub infuzji sercowo-mózgowej (gatunki Streptococcus). Dawki antybiotyku po sześć poziomów leku podano w godzinę i 5 godzin po zakażeniu rurką do jamy gębowej lub podskórnie. Przeżywalność oceniano codziennie przez 6 dni. Wartości ED50 oparte na śmiertelności obliczono stosując analizę probitową. Badane związki porównano z dobrze znanym środkiem przeciw-bakteryjnym (Yancomycin) jako kontrolnym. Dane pokazano w tabeli 2.

T a b e 1 a 2.

Aktywność in vivo: ED₅₀ (mg/kg)

Przykład nr	S. Aureus, UC®9213	Kontrolna, ED5Q
3	9,5	Vancomycin, 2, 2
4	5,7	Vancomycin, 2,4
6	4,7	Vancomycin, 2,0
7	H,9	Vancomycin, 1,2
15	7,3	-
16	5,5	-

PRZYKŁADY

Przykład 1: (S)-N-[[3-[3-Fluro-4-(lH-pirol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylojacetamid.

-fluoro-1 -nitro-4-( 1 H-pirol-1 -ilo)benzen.

Zawiesinę 403 mg (630 mg 60% woleju, 15,75 mmol) wodorku sodu w85 ml THF potraktowano 1,01 g (1,04 ml, 15 mmol) pirolu, a następnie ogrzewano w temperaturze 50°C przez 15 minut. Roztwór potraktowano następnie 2,51 g (1,74 ml, 15,75 mmol) 3,4difluoronitrobenzenu, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono następnie i potraktowano 10 ml nasyconym roztworem chlorku amonu. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą (2x). Osuszenie (Na₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało ciemnobrunatne ciało stałe, które poddano chromatografii na 75 g żelu krzemionkowym 230-400 mesh, eluując 30% (objętościowo) dichlorometanem w heksanie. Te procedury dały 2,05 g (66%) tytułowej pochodnej pirolu jako jasnożółtego ciała stałego.

'H NMR (CDCI3): δ 8,14, 7,57, 7,16, 6,44.

3-fluoro-1 -(fenylometoksykarbonyloamino)-4-( 1 H-pirol-1 -ilo)benzen.

Roztwór 500 mg (2,43 mmol) poprzedniej pochodnej pirolu w 50 ml 4:1 THF-wody potraktowano 75 mg 5% platyny na siarczku węgla, a następnie uwodorniano pod ciśnieniem jednej atmosfery przez 18 godzin. Mieszaninę potraktowano następnie 10 ml nasyconego roztworu NaHCOj i ochłodzono do -20°C. Mieszaninę potraktowano 477 mg (0,42 ml, 2,79 mmol) chloromrówczanu benzylu, a następnie ogrzewano do temperatury otoczenia przez 48

185 872 godzin. Mieszaninę przesączono przez celit, przemywając placek filtracyjny metanolem. Mieszaninę zatężono do około połowy początkowej objętości, rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą (4x) i nasyconym roztworem NaCl. Osuszenie (Na₂SO₄) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało brunatne ciało stałe, które poddano chromatografii na 35 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluując 1:3:32 metanol-dichlorometan-heksan i następnie 1:3:16 metanol-dichlorometan-heksan. Te procedury dały 581 mg tytułowej pochodnej CBZ jako brunatnego ciała stałego, przydatnego do zastosowania w następnym etapie.

’H NMR (CDC1₃): 7,50, 7,40, 7,30, 7,09, 6,98, 6,35, 5,23.

(S)-[3-[3-fluoro-4-(lH-pirol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metanol.

Roztwór 300 mg (0,97 mmol) pochodnej CBZ 2 w 5 ml THF w temperaturze -78°C potraktowano 1,06 ml (1,0 M, 1,06 mmol) bis(trimetylosililo)amidku litu, a następnie mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut. Roztwór potraktowano 153 mg (0,15 mmol) maślanu (R) (-)-glicydylu, a następnie ogrzewano do 0°C i stopniowo ogrzewano do temperatury otoczenia przez 48 godzin. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą i nasyconym roztworem NaCl. Osuszenie (Na₂SO₄) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało czerwono-brunatny olej, który poddano promieniowej chromatografii na 2 mm płytce chromatotronu, eluując 2% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie i następnie 5% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 157 mg (59%) tytułowego oksazolidynonujako jasnobrązowego ciała stałego.

Wysokorozdzielcze widmo masowe:

Obliczone dla Ci₄Hi3FN₂O₃: 276,0910.

Znalezione: 276,0918.

Azydek (S)- [3-j3-fluoro-4-( 1 H-pirol-1 -ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu. Roztwór 1,94 g (7,0 mmol) poprzedniego alkoholu i 1,24 g (1,71 ml, 12,25 mmol) trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C potraktowano 1,0 g (0,68 ml, 8,78 mmol) chlorku metanosulfonylu, a następnie mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Roztwór ogrzano do temperatury otoczenia i rozcieńczono dichlorometanem, a następnie ekstrahowano wodą (3x) i nasyconym roztworem NaCl. Osuszenie (Na₂SO₄) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało bursztynowy olej, który rozpuszczono w 120 ml DMF, potraktowano 4,5 g (70 mmol) azydku sodu i ogrzewano w temperaturze 60°C przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono i rozcieńczono 75 ml mieszaniny 1:1 eter-octan etylu i ekstrahowano wodą (6 x 40 ml). Osuszenie (Na₂SO₄) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 2,13 g (100%) tytułowego azydku jako żółto-brunatnego ciała stałego, dostatecznie czystego do zastosowania w następnym etapie.

Wysokorozdzielcze widmo masowe:

Obliczone dla Ci₄Hi₂FN5O₂ 302,1053.

Znalezione: 302,1056.

(S)-N-[[3-[3-fluro-4-(lH-pirol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid.

Roztwór 1,0 g (3,32 mmol) poprzedniego azydku w 30 ml metanolu i 15 ml THF potraktowano 200 mg platyny na siarczku węgla, a następnie uwodorniano pod ciśnieniem jednej atmosfery przez 24 godziny. Roztwór przesączono przez celit, przemywając placek filtracyjny THF. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w pirydynie i potraktowano bezwodnikiem octowym, a następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Roztwór zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i otrzymane brunatne ciało stałe rozpuszczono w octanie etylu i ekstrahowano wodą (2x). Osuszenie (Na₂SO₄) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało brunatne ciało stałe, które poddano chromatografii na 50 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluując 1% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie i następnie 2% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 582 mg (56%) tytułowego związku jako białawego ciała stałego, temperatura topnienia 198-199,5°C.

Wysokorozdzielcze widmo masowe:

Obliczone dla CHFNO: 317,1176.

Znalezione: 317,1182.

185 872

Przykład 2. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-pirazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid.

-fluoro-1 -nitro-4-( 1 H-pirazol-1 -ilo)benzen.

Roztwór 2,0 g (29,37 mmol) pirazolu i 8,12 g (58,75 mmol) węglanu potasu w 70 ml DMSO potraktowano 4,67 g (3,25 ml, 29,37 mmol) 3,4-difluoronitrobenzenu, a następnie ogrzewano w temperaturze 90°Ć przez 18 godzin. Roztwór ochłodzono i rozcieńczono 100 ml wody i ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Warstwy organiczne ekstrahowano wodą (5 x 100 ml) i nasyconym roztworem NaCl (75 ml). Osuszenie (Na₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało białawe ciało stałe, które rekrystalizowano z gorących heksanów z wytworzeniem 5,3 g (87%) tytułowej pochodnej pirazolu jako białawego ciała stałego, temperatura topnienia 128-129°C.

3-fluoro-1 -(fenylometoksykarbonyloamino)-4-( 1 H-pirazol-1 -ilo)benzen.

Roztwór poprzednio wytworzonego pirazolu w 120 ml THF potraktowano 1,5 g niklu Raneya W-2, a następnie uwodorniano pod ciśnieniem 0,276 MPa wodoru przez 16 godzin. Roztwór przesączono przez celit, przemywając placek filtracyjny acetonem i zatężono przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem. Żółtą otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 10,0 ml THF i potraktowano 75 ml nasyconego roztworu NaHCO₃, a następnie ochłodzono do 0°C. Roztwór potraktowano 7,30 g (42,72 mmol) chloromrówczanu benzylu i mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, a następnie ogrzewano do temperatury otoczenia przez godzinę. Mieszaninę rozcieńczono 125 ml octanu etylu i 100 ml wody. Warstwy oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano 100 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne ekstrahowano nasyconym roztworem NaHCO₃ (2 x 100 ml) i nasyconym roztworem NaCl. Osuszenie (Na₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało jasno-beżowe ciało stałe, które rekrystalizowano z chloroformu-heksanu z wytworzeniem 5,92 g (79%) tytułowego związku jako lśniących białych płytek, temperatura topnienia 82-83°C.

(S)-[3-[3-fluoro-4-( 1 H-pirazol-1 -ilo)fenylo]-2-okso-S-oksazolidynylo]metanol.

Roztwór 3,0 g (9,63 mmol) pochodnej CBZ 2 w 130 ml THF w temperaturze -78°C potraktowano 10,6 ml (1,0 M, 10,60 mmol) bis(trimetylosililo)amidku litu w THF, a następnie mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut. Roztwór potraktowano 1,53 g (1,50 ml, 10,60 mmol) samego maślanu (R)-(-)-glicydylu, a następnie mieszano w temperaturze 78°C przez 30 minut i ogrzewano do temperatury otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę potraktowano 2 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, następnie rozcieńczono 400 ml octanu etylu. Mieszaninę ekstrahowano wodą (2 x 100 ml) i nasyconym roztworem NaCl (200 ml). Osuszenie (Na₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało żółte ciało stałe, które rekrystalizowano z gorącego metanolu z wytworzeniem 2,28g (85%) związku 3 jako drobnych białych igieł, temperatura topnienia 180-181°C.

Metanosulfonian (S)-[3-[3-fluoro-4-( 1 H-pirazol-1 -ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylu:

Zawiesinę 403 mg (1,45 mmol) poprzednio wytworzonego związku i 882 mg (1,22 ml, 8,71 mmol) trietyloaminy w 15 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C potraktowano kroplami 500 mg (0,34 ml, 4,36 mmol) chlorku metanosulfonylu. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, następnie ogrzewano do temperatury otoczenia. Mieszaninę rozcieńczono 20 ml dichlorometanu i ekstrahowano wodą (2 x 25 ml) i nasyconym roztworem NaHCO₃. Osuszenie (Na₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 520 mg (około 100%) tytułowego mesylanu, dostatecznie czystego do dalszego stosowania.

’H NMR (DMSO-dó): δ 8,16, 7,80, 7,48,6,55, 5,05,4,53,4,23, 3,89, 3,25.

Azydek (S)-[3-(3-fluoro-4-(lH-pirazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu.

Roztwór 518 mg (1,45 mmol) poprzedniego mesylanu w 15 ml N,N-dimetyloformamidu potraktowano 1,89 g (29,07 mmol) azydku sodu, a następnie ogrzewano w temperaturze 70°C przez 48 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 100 ml octanu etylu, a następnie ekstrahowano wodą (6 x 75 ml) i nasyconym roztworem NaCl (75 ml). Osuszenie (Na₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało beżowe ciało stałe, które poddano chromatografii na 50 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluując 3% (objętościowo) acetonu w dichloro

185 872 metanie i następnie 3,5% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 355 mg (81%) tytułowego azydku jako białego ciała stałego.

*H NMR (CDC1₃): δ 7,99,. 7,92, 7,76, 7,24, 6,49,4,83,4,12, 3,99, 3,74, 3,62.

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-pirazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksa-zolidynylo]metylo]acetamid.

Roztwór 355 mg poprzedniego azydku w 30 ml octanu etylu potraktowano 150 mg palladu na węglanie wapnia, a następnie uwodorniano pod ciśnieniem jednej atmosfery przez 18 godzin. Roztwór potraktowano 15 ml pirydyny i 10 ml bezwodnika octowego, a następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 100 ml octanu etylu i przesączono przez celit, przemywając placek filtracyjny octanem etylu. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałą pirydynę i bezwodnik octowy usunięto przez destylację na krótkiej drodze pod silnie zmniejszonym ciśnieniem (0,2 mmHg/łaźnia z gorącą wodą). Otrzymaną stałą pozostałość rekrystalizowano z gorącego acetonu-heksanu otrzymując 192 mg (51%) tytułowego związku jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 183184°C.

Przykład 3. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-imidazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid.

-fluoro-4-( 1 H-imidazol-1 -ilo)nitrobenzen.

Roztwór 2,14 g (31,4 mmol) imidazolu i 10,9 g (62,8 mmol) dwuzasadowego fosforanu potasu w 190 ml DMSO potraktowano 5,25 g (3,7 ml, 32,9 mmol) 3,4-difluoronitrobenzenu, a następnie ogrzewano w temperaturze 90°C przez 18 godzin. Roztwór rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą. Wodną warstwę ponownie ekstrahowano octanem etylu i połączone warstwy organiczne ekstrahowano wodą (2x). Warstwy organiczne osuszono (Na2SC>4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem brunatnego ciała stałego. Tę substancję poddano chromatografii na 250 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluując dichlorometanem, a następnie 1% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie i na koniec 2% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 6,0 g (92%) tytułowego związku jako brązowo zabarwionego ciała stałego.

’Η NMR(CDC1₃): δ 8,17, 7,96, 7,63, 7,35, 7,26.

3-fluoro-4-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-1 -(fenyl ometoksykarbonyloamino)benzen.

Roztwór 500 mg (2,41 mmol) poprzedniego nitrozwiązku w 50 ml THF potraktowano 100 mg 10% palladu na węglu, następnie uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym przez 20 godzin. Mieszaninę potraktowano 60 mg dodatkowego 10% palladu na węglu i uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym jeszcze przez 5 godzin. Mieszaninę przesączono następnie przez celit przemywając placek filtracyjny metanolem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem brunatnego oleju, który rozpuszczono w 50 ml bezwodnego THF, następnie podziałano 405 mg (4,82 mmol) stałego wodorowęglanu sodu. Roztwór ochłodzono do -20°C, dodając następnie kroplami 493 mg (0,43 ml, 2,89 mmol) chloromrówczanu benzylu. Mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia przez 18 godzin, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór ekstrahowano wodą (3x) i nasyconym roztworem chlorku sodu. Osuszenie (Na2SO₄) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało jasnobrunatne ciało stałe, które rekrystalizowano z gorącego chloroformu-heksanu otrzymując 692 mg (92%) tytułowego związku jako jasnobrunatne kryształy.

Wysokorozdzielcze widmo masowe:

Obliczone dla C17H14FN3O2: 311,1070.

Znalezione: 311,1092.

(S)-[3-[3-fluoro-4-(l H-imidazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metanol.

Roztwór 500 mg (1,61 mmol) poprzedniej pochodnej CBZ w 22 ml THF i 4 ml DMF w temperaturze -78°C potraktowano 1,69 ml (1,69 mmol) bis(trimetylosililo)amidku litu, a następnie mieszano w temperaturze -78°C przez 20 minut. Roztwór potraktowano 243 mg (0,24 ml, 1,69 mmol) maślanu (R)-(-)-glicydylu, a następnie ogrzewano do 0°C i do temperatury otoczenia. Po wymieszaniu przez 3 godziny w temperaturze otoczenia, TLC wskazała, że nie zaszła żadna reakcja. Roztwór ogrzewano w temperaturze 40 °C przez 2 godziny, a następnie ochłodzono i mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Roztwór rozcieńczono octa

185 872 nem etylu i ekstrahowano wodą (3x). Osuszenie (Na₂SC>4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało brunatne ciało stałe. Tę substancję poddano chromatografii na 40 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh eluując 2% (objętościowo) metanolu w dichlo-rometanie i następnie 5% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 214 mg (48%) tytułowego związku jako jasno żółtego ciała stałego.

Wysokorozdzielcze widmo masowe:

Obliczone dla Ci3H₁₂FN₃O₃: 277,0863.

Znalezione: 277,0876.

Azydek (S)-[3-[3-fluoro-4-(lH-imidazol-l-ilo) fenylo]-2-okso-6-oksazolidynylo]metylu.

Roztwór 150 mg (0,54 mmol) poprzedniego oksazolidynonu i 96 mg (0,13 ml, 0,95 mmol) trietyloaminy w 5 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C potraktowano 77 mg (52 μΐ, 0,68 mmol) chlorku metanosulfonylu, a następnie mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Roztwór ogrzano do temperatury otoczenia, a następnie rozcieńczono dichlorometanem i ekstrahowano wodą (3x). Osuszenie (Na₂SC>4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało jasnobrunatną pianę. Tę substancję rozpuszczono w 10 ml DMF i potraktowano 525 mg (8,1 mmol) azydku sodu, i ogrzewano w temperaturze 60°C przez 48 godzin. Roztwór ochłodzono i rozcieńczono octanem etylu, a następnie ekstrahowano wodą(3x). Osuszenie (Na₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 163 mg (100%) tytułowego azydku jako żółtego oleju.

*HNMR (CDC1₃): δ 8,15, 7,74, 7,46, 7,35, 7,29,4,85,4,12, 3,90, 3,76, 3,59.

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-imidazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo] acetamid.

Roztwór 163 mg (0,54 mmol) azydku w 8 ml pirydyny potraktowano 85 mg palladu na węglanie wapnia i 110 mg (0,10 ml, 1,08 mmol) bezwodnika octowego. Tę mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem jednej atmosfery przez 20 godzin. Mieszaninę potraktowano następnie 80 mg palladu na węglanie wapnia i uwodorniano pod ciśnieniem jednej atmosfery przez 4 godziny. Roztwór przesączono przez celit, przemywając placek filtracyjny octanem etylu. Przesącz zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, i pozostałość poddano promieniowej chromatografii na 2 mm płytce chromatotronu eluując 2% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie i następnie 5% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 84 mg (49%) tytułowego związku jako białego ciała stałego.

Wysokorozdzielcze widmo masowe:

Obliczone dla Ci5Hi5FN4O₃: 318,1128.

Znalezione: 318,1140.

Przykład 4: (S)-N-[[3-(3-fluoro-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidyny lo] mety lo] acetamid

3-fluoro-1 -nitro-4-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilo)benzen:

Roztwór 5,0 g (72,4 mmol) lH-l,2,4-triazolu i 25,22 g (144,8 mmol) dwuzasadowego fosforanu potasu w 150 ml DMSO potraktowano 11,52 g (72,4 mmol) 3,4-difluoronitrobenzenu, a następnie ogrzewano w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Roztwór ochłodzono i dodano do 500 ml wody, i powstałe białe ciało stałe zebrano przez odsączenie i przemyto wodą. Białe ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C/10 mmHg) z wytworzeniem 10,79 g (72%) tytułowego związku jako białego ciała stałego.

Wysokorozdzielcze widmo masowe:

Obliczone dla C₈H₅FN₄O₂: 208,0396.

Znalezione: 208,0408.

3-fluoro-4-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilo)anilina.

Roztwór 8,7 g (41,83 mmol) poprzedniego nitrozwiązku w 350 ml 1:1 metanolu-THF potraktowano 3,5 g 10% palladu na węglu, a następnie uwodorniano pod ciśnieniem 0,315 MPa wodoru przez 18 godzin. Roztwór przesączono przez celit, przemywając placek filtracyjny metanolem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na 200 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh eluując 1% (objętościo

185 872 wo) metanolu w dichlorometanie i następnie 3% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 4,0 g (54%) anilinowej pochodnej jako białawego ciała stałego.

Wysokorozdzielcze widmo masowe:

Obliczone dla C8H7FN4: 178,0655.

Znalezione: 178,0673.

-fluoro-1 -(fenylometoksykarbonyloamino)-4-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilo)benzen.

Roztwór 4,0 g (22,5 mmol) poprzedniej pochodnej aniliny w 50 ml acetonu potraktowano 50 ml nasyconego roztworu NaHCOj, a następnie ochłodzono do 0°C. Roztwór potraktowano 8,0 g (6,78 ml, 47,26 mmol) chloromrówczanu benzylu. Roztwór ogrzano do temperatury otoczenia przez godzinę, a następnie dodano do 300 ml wody i ekstrahowano octanem etylu (2x 300 ml). Warstwy organiczne ekstrahowano 300 ml wody i osuszono (Na₂SO₄).

Zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało beżowe ciało stałe, które rekrystalizowano z chloroformu-heksanu otrzymując 2,6 g (37%) tytułowej pochodnej CBZ.

Wysokorozdzielcze widmo masowe:

Obliczone dla C16H13FN4O2: 312,1022.

Znalezione: 312,1033.

(S)-[3-[3-fluoro-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-6-oksazolidynylo]metanol.

Roztwór 2,5 g (8,0 mmol) poprzednio wytworzonej pochodnej CBZ w 115 ml THF w temperaturze -78°C potraktowano 8,8 ml (1,0 M, 8,8 mmol) bis(trimetylosililo)amidku litu, a następnie mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut. Roztwór potraktowano 1,27 g (1,25 ml, 8,8 mmol) maślanem (R)-(-)-glicydyłu, i mieszano w temperaturze -78°C przez 15 minut. Roztwór ogrzewano następnie do temperatury otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę potraktowano 2 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, a następnie rozcieńczono 100 ml wody i ekstrahowano octanem etylu (2x 100 ml). Osuszenie (Na2SÓ4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało ciało półstałe, które utarto z chloroformem z wytworzeniem 1,4 g (57%) tytułowego oksazołidynonu.

Wysokorozdzielcze widmo masowe:

Obliczone dla C12HHFN4O3: 278,0815.

Znalezione: 278,0836.

Azydek (S)-[3-[3-fluoro-4-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu.

Zawiesinę 1,0 g (3,6 mmol) poprzednio wytworzonego oksazołidynonu i 548 mg (0,76 ml, 5,42 mmol) trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C potraktowano 495 mg (0,33 ml, 4,32 mmol) chlorku metanosulfonylu. Roztwór ogrzewano następnie do temperatury otoczenia przez 2 godziny. Roztwór potraktowano 20 ml wody i warstwy oddzielono. Warstwy organiczne osuszono (Na₂SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,0 g (75%) pośredniego mesy łanu jako brązowego ciała stałego. Roztwór 1,34 g (3,6 mmol) tej substancji i 2,34 g (36 mmol) azydku sodu w 36 ml DMF ogrzewano w temperaturze 70°C przez 18 godzin. Roztwór ochłodzono i rozcieńczono 100 ml octanu etylu, a następnie ekstrahowano wodą (5 x 75 ml). Osuszenie (Na₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 1 g (88%) tytułowego azydku jako białawego ciała stałego.

*H NMR (CDCI3): δ 8,65, 8,13, 7,91, 7,83, 7,32,4,85,4,14, 3,92, 3,77, 3,63.

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo] acetamid.

Roztwór 100 mg (0,36 mmol) azydku w 3 ml pirydyny potraktowano 50 mg palladu na węglanie wapnia, a następnie uwodorniano pod ciśnieniem jednej atmosfery przez 18 godzin. Roztwór potraktowano 0,2 ml bezwodnika octowego, a następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i ekstrahowano wodą. Warstwy organiczne osuszono (Na₂SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem jasnobeżowego ciała stałego. Tę substancję poddano promieniowej chromatografii na 2 mm płytce eluując 2% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie i następnie 4% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 62 mg (54%) tytułowego związku jako białego ciała stałego.

185 872

Wysokorozdzielcze widmo masowe:

Obliczone dla C14H14FN5O3: 319,1018.

Znalezione: 319,1087.

Przykład 5. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-indol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]acetamid: 3-fluoro-4-(lH-indol-l-ilo)nitrobenzen.

Zawiesinę 334 mg (374 mg 60% w oleju, 9,35 mmol) wodorku sodu w 5 ml THF potraktowano roztworem 1,0 g (8,5 mmol) indolu w 5 ml THF, a następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 minut. Roztwór potraktowano następnie 1,35 g (8,5 mmol) 3,4difluoronitrobenzenu. Roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem brunatnego oleju, który rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą. Osuszenie (Na2SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało olej, który poddano chromatografii na 100 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluując 20% (objętościowo) octanem etylu w heksanie. Te procedury dały 1,1 g (51%) tytułowego związku jako żółtego ciała stałego.

‘H NMRR (CDCI3): δ 8,23, 7,74, 7,40, 7,35, 7,30, 6,80.

-fluoro-4-( 1 H-indol-1 -ilo)-1 -(fenylometoksykarbonyloamino)-benzen.

Roztwór 1,0 g (3,9 mmol) poprzednio wytworzonego nitrozwiązku w 5 ml THF potraktowano 200 mg niklu Raneya W-2, a następnie uwodorniano pod ciśnieniem jednej atmosfery przez 18 godzin. Roztwór przesączono przez celit, przemywając placek filtracyjny THF. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 10 ml acetonu i potraktowano 8,2 ml nasyconego roztworu NaHCO₃, a następnie ochłodzono do 0°C i dodano 699 mg (4,1 mmol) chloromrówczanu benzylu. Roztwór ogrzano do temperatury otoczenia przez 18 godzin, rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą. Osuszenie (Na2SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało olej, który poddano chromatografii na 75 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluując 50% (objętościowo) octanem etylu w heksanie. Te procedury dały 1,03 g (71%) tytułowego związku jako żółtego ciała stałego.

*H NMR(CDC1₃): δ 7,69, 7,60, 7,40, 7,25, 7,15, 6,70.

(S)-[3-[3-fluoro-4-(lH-indol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metanol

Roztwór 1,0 g (2,77 mmol) poprzedniej pochodnej CBZ w 5 ml THF w temperaturze 78°C potraktowano 3,05 ml (1,0 M, 3,05 mmol) bis(trimetylosililo)amidku litu w THF, a następnie mieszano w temperaturze -78°C przez 45 minut. Roztwór potraktowano 440 mg (0,43 ml, 3,05 mmol) maślanu (R)-(-)-glicydylu, a następnie mieszano w temperaturze -78°C przez 15 minut, ogrzewano do 0°Ć przez 15 minut i na koniec ogrzewano do temperatury otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą. Osuszenie (Na2SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało ciało półstałe, które poddano chromatografii na 60 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluując 2% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 630 mg (70%) tytułowego związku jako białego ciała stałego.

'HNMR(CDC1₃): δ 7,69, 7,50, 7,38, 7,25, 6,71, 4,80, 4,09, 3,79.

Azydek (S)-[3-[3-fluoro-4-(lH-indol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu:

Roztwór 484 mg (1,2 mmol) poprzedniego mesylanu w 10 ml DMF potraktowano 390 mg (6 mmol) azydku sodu, a następnie ogrzewano w temperaturze 90°C przez 18 godzin. Roztwór ochłodzono i rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą. Osuszenie (Na2SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 336 mg (80%) tytułowego azydku jako żywicy, dostatecznie czystej do dalszego użycia.

’HNMR (CDCI3): δ 7,72, 7,68, 7,51, 7,37, 7,20, 6,71,4,85, 4,13, 3,91, 3,77, 3,62.

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-indol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metyło]acetamid:

Roztwór 336 mg (0,96 mmol) poprzedniego azydku w 5 ml octanu etylu potraktowano 150 mg 10% palladu na węglu, a następnie uwodorniono pod ciśnieniem jednej atmosfery przez 18 godzin. Roztwór przesączono przez celit, przemywając placek filtracyjny octanem etylu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem jasno brunatnego oleju, który rozpuszczono w 2 ml pirydyny i potraktowano 0,2 ml bezwodnika octowego, a następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 50 godzin. Roztwór zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, i pozostałość rozpuszczono w chloroformie i ekstrahowano wodą.

185 872

Osuszenie (Na2SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało żywicę, którą poddano promieniowej chromatografii na 4 mm płytce chromatotronu, eluując -1,5% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie i następnie 2,5% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 277 mg (81%) tytułowego związku jako białego ciała stałego.

'H NMR(CDC1₃): δ 7,70, 7,51, 7,33, 7,20, 6,71, 6,11, 4,84, 4,12, 3,87, 3,70, 2,06.

Przykład 6: (S)-N-([3-(3-fluoro-4-(lH-l,2,3-triazol-l-ilo)feny-lo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid: 3-fluoro-1 -nitro-4-( 1 Η-1,2,3-triazol-1 -ilo)benzen

Zawiesinę dwuzasadowego fosforanu potasu, 38,0 g (0,218 mol), i lH-l,2,3-triazolu, 7,53 g (6,3 ml, 0,109 mol), w 325 ml dimetylosulfotlenku potraktowano kroplami 3,4difluoronitrobenzenem, 17,3 g (12,1 ml, 0,109 mol), z ogrzewaniem do 90°C przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (500 ml) i ekstrahowano octanem etylu (4 x 50 ml). Osuszenie (Na2SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało jasnożółte ciało stałe. Tę substancję poddano chromatografii na 600 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh eluując chlorkiem metylenu, 1% (objętościowo), 2% (objętościowo) i 5% (objętościowo) metanolu w chlorku metylenu z wytworzeniem 11,38 g (50%) 3fluoro-l-nitro-4-(lH-l,2,3-triazol-l-ilo)benzenu jako jasnożółtego ciała stałego, temperatura topnienia 123-124,5°Ć, wraz z 9,66 g (43%) regioizomeru 3-fluoro-1-nitro-4-(2H-1,2,3triazol-2-ilo)benzenu jako jasnożółtego ciała stałego, temperatura topnienia 137-139°C.

-fluoro-1 -(fenylometoksykarbonyloamino)-4-( 1 Η-1,2,3 -triazol-1 -ilo)benzen

Roztwór 5,0 g (24,0 mmol) poprzedniego związku w 400 ml mieszaniny 1.1 metanolTHF potraktowano 3 g niklu Raneya W-2.

Mieszaninę uwodorniano na wytrząsarce Parra pod ciśnieniem 0,315 MPa wodoru przez 18 godzin, a następnie przesączono przez celit, przemywając placek filtracyjny metanolem. Zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało białe ciało stałe, które rozpuszczono w 500 ml bezwodnego THF, ochłodzono do -20°C i potraktowano wodorowęglanem sodu, 4,0 g (48,0 mmol) i chloromrówczanem benzylu, 4,9 g (4,3 ml, 28,8 mmol). Po mieszaniu przez 72 godziny ze stopniowym ogrzewaniem do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i powstały olej rozpuszczono w 200 ml octanu etylu. Mieszaninę ekstrahowano wodą (3 x 50 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem żółtego ciała stałego. Tę substancję poddano chromatografii na 400 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh eluując chlorkiem metylenu, 1% (objętościowo) i 2% (objętościowo) metanolu w chlorku metylenu z wytworzeniem 6,18 g (82%) tytułowego związku jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 121-122°C.

(R)-[3-[3-fluoro-4-(lH-l,2,3-triazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metanol

Roztwór 2,0 g (6,4 mmol) poprzedniego związku w 100 ml bezwodnego THF w temperaturze -78°C potraktowano 6,7 ml (1,0 M, 6,7 mmol) bis(trimetylosililo)amidku litu w THF, a następnie mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut. Mieszaninę potraktowano 960 mg (6,7 mmol) maślanu R-(-)-glicydylu, a następnie ogrzewano do 0°C ze stopniowym ogrzewaniem do temperatury pokojowej. Po 18 godzinach reakcję zatrzymano nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu (30 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Osuszenie (Na2SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało żółte oleiste ciało stałe. Surową substancję rekrystalizowano z wrzącej mieszaniny 2:1 metanol-octan etylu z wytworzeniem 1,10 g (62%) tytułowego związku jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 179-180,5°C.

Azydek (R)-[3-[3-fluoro-4-( 1 Η-1,2,3-triazol-1 -ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylojmetylu

Zawiesinę 1,35 g (4,85 mmol) poprzedniego związku i 859 mg (1,18 ml, 8,49 mmol) trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C potraktowano 695 mg (0,47 ml, 6,07 mmol) chlorku metanosulfonylu, a następnie ogrzano do temperatury otoczenia w czasie 1 godziny. Mieszaninę ochłodzono następnie do 0°C, potraktowano trietyloaminą, 859 mg (8,49 mmol), i chlorkiem metanosulfonylu, 695 mg (6,07 mmol). Po 5 minutach, mieszaninę ekstrahowano wodą (3 x 20 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 20 ml) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (1 x 20 ml). Osuszenie (Na2SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 1,89 g odpowiedniego mesy łanu jako jasnożółtego ciała stałego, które rozpuszczono w 90 ml DMF, potraktowano 4,73 g (72,8 mmol) azydku sodu i ogrzewano

185 872 w temperaturze 60°C przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i rozcieńczono wodą (200 ml). Mieszaninę ekstrahowano 1:1 eterem etylowym-octanem etylu (5 x 50 ml).

Połączone warstwy organiczne ekstrahowano następnie wodą (4 x 50 ml), osuszono (Na₂SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 1,48 g (około 100%) tytułowego azydku jako białawego ciała stałego, dostatecznie czystego do dalszego zastosowania.

*H NMR (CDC1₃) δ 8,09, 7,98, 7,87, 7,29, 4,86, 4,16, 3,94, 3,70.

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-l,2,3-triazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo] acetamid:

Roztwór 300 mg (0,99 mmol) poprzedniego azydku w 12 ml THF potraktowano 750 mg niklu Raneya W-2. Mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym przez 18 godzin. Mieszaninę potraktowano 783 mg (0,80. ml, 9,9 mmol) pirydyny, i 505 mg (0,47 ml, 4,9 mmol) bezwodnika octowego, następnie mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono przez celit, przemywając placek filtracyjny octanem etylu. Przesącz ekstrahowano wodą (3 x 30 ml) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (1 x 20 ml). Osuszenie (Na₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało białawe ciało stałe. Surową substancję rekrystalizowano z wrzącej mieszaniny 10:1 octanu etylu-heksanu z wytworzeniem 210 mg (66%) tytułowego związku jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 193-194°C.

Przykład7: (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-l,2,3-triazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidy-nylo]metylo]-2,2-dichloroacetamid.

Roztwór 275 mg (0,91 mmol) azydku (R)-[3-[3-fluoro-4-(lH-l,2,3-triazol-l-ilo) fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu (z przykładu 6) w 15 ml THF potraktowano 1,5 g niklu Raneya W-2, i uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym. Po 18 godzinach mieszaninę przesączono przez celit, przemywając placek filtracyjny metanolem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i powstały olej zawieszono w 15 ml chlorku metylenu, ochłodzono do 0°C i potraktowano 138 mg (0,19 ml, 1,36 mmol) trietyloaminy, i 161 mg (0,11 ml, 1,09 mmol) chlorku dichloroacetylu. Po wymieszaniu w temperaturze otoczenia przez 24 godziny, mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu i ekstrahowano wodą (3 x 20 ml) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (1 x 20 ml). Osuszenie (Na₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało białawe ciało stałe. Surową substancję poddano promieniowej chromatografii na 4 mm płytce chromatotronu eluując dichlorometanem i 2% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 182 mg (52%) tytułowego związku jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 195-198°C z rozkładem.

Przykład 8: (S)-N-([3-[3-fluoro-4-(2H-l,2,3-triazol-2-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid:

3-fluoro-1 -(fenylometoksykarbonyloamino)-4-(2H-l ,2,3-triazol-2-ilo)benzen.

Roztwór 6,0 g (28,82 mmol) 3-fluoro-l-nitro-4-(2H-l,2,3-triazol-2-ilo)benzenu w 150 ml octanu etylu i 25 ml metanolu potraktowano 750 mg niklu Raneya W-2. Mieszaninę uwodorniano na wytrząsarce Paara po ciśnieniem 0,315 MPa wodoru przez 24 godziny. Mieszaninę przesączono przez celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 150 ml acetonu, potraktowano 72 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, a następnie ochłodzono do 0°C. Mieszaninę potraktowano 6,15 g (5,14 ml, 36,08 mmol) chloromrówczanu benzylu, a następnie mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę, i ogrzewano do temperatury otoczenia przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono 500 ml wody i 400 ml octanu etylu. Fazę wodną przemyto 250 ml octan etylu i połączone warstwy organiczne ekstrahowano 300 ml nasyconym roztworem NaCl. Osuszenie (Na₂SO₄) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało bursztynowy olej, który rekrystalizowano z gorącego chloroformu-heksanu z wytworzeniem 7,52 g (84%) tytułowego związku jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 99,5-101 °C.

(R)-[3-(3-fluoro-4-(2H-l,2,3-triazol-2-ilo)fenylo]-2-okso-S-oksazolidynylo]metanol.

Roztwór 1,0 g (3,20 mmol) poprzedniego związku w 45 ml THF w temperaturze -78°C potraktowano 3,52 ml (l,0M, 3,52 mmol) bis-(trimetylosililo)amidku litu w THF, a następnie mieszano w temperaturze -78 °C przez 30 minut. Roztwór potraktowano 508 mg (0,50 ml, 3,52 mmol) maślanu (R)-(-)-glicydylu, a następnie mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, i do temperatury otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 75 ml octanu

185 872 etylu i ekstrahowano wodą (2 x 75 ml) i nasyconym roztworem NaCl (75 ml). Osuszenie (Na₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało bursztynowy olej, który rozpuszczono w 75 ml metanolu i potraktowano 1,0 g K₂CO₃, a następnie mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem bursztynowego oleju, który poddano chromatografii na 50 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluując 3% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 446 (50%) tytułowego związku jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 159-151°Ć.

Azydek (R)-[3-[3-fluoro-4-(2H-l,2,3-triazol-2-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu.

Roztwór 350 mg (1,26 mmol) poprzedniego alkoholu i 2 ml trietyloaminy w 8 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C potraktowano 362 mg (1,64 mmol) chlorkiem nosylu, a następnie mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, i ogrzewano do temperatury otoczenia przez godzinę. Mieszaninę rozcieńczono 50 ml dichlorometanu i ekstrahowano wodą (215,8g x 50 ml). Osuszenie (Na₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 540 mg (92%) odpowiedniego nosy łanu, który rozpuszczono w 12 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu i potraktowano 2 g azydku sodu, a następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Roztwór rozcieńczono 125 ml octanu etylu i ekstrahowano wodą (5 x 50 ml). Osuszenie (Na₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało żółte ciało stałe, które poddano chromatografii na 50 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluując dichlorometanem i 5% (objętościowo) acetonem w dichlorometanie. Te procedury dały 333 mg (94%) tytułowego azydku jako bladożółtego ciała stałego.

'HNMRiCDCh) δ 7,87, 7,70, 7,38,4,84,4,13, 3,91, 3,75, 3,63.

(S)-N-[[3-[3-fluorp-4-(2H-i,2,3-triazol-2-ilo)fenylo]-2-okso-6-oksazolidynylo] metylo] acetamid.

Roztwór poprzedniego azydku w 50 ml octanu etylu potraktowano 500 mg niklu Raneya W-2 i uwodorniano na wytrząsarce Paara po ciśnieniem 0,207 MPa wodoru przez 18 godzin. Mieszaninę przesączono przez celit i filtrat zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 8 ml pirydyny i potraktowano 4 ml bezwodnika octowego, a następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Rozpuszczalniki usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem (0,2 mm Hg) i pozostałość rozpuszczono w 75 ml octanu etylu i ekstrahowano wodą (2 x 50 ml) i nasyconym roztworem NaCl (50 ml). Osuszenie (Na₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało bursztynowy olej, który poddano promieniowej chromatografii na 4 mm płytce chromatotronu, eluując 4% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Otrzymaną substancję rekrystalizowano z gorącego chloroformu-heksanu otrzymując 164 mg (47%) tytułowego związku.

'HNMR(CDC1₃) δ 7,87, 7,82,7,70, 7,32, 6,21,4,83,4,10, 3,84, 3,68,2,03.

Przykład 9: (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-merkapto-4H-l,2,4-triazol-4-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid: 4-(N-benzylamino)-3-fluoronitrobenzen:

Roztwór 23,9 g (16,9 ml, 0,15 mol) 3,4-difluoronitrobenzenu i 29,1 g (39,2 ml, 0,23 mol) N, N-diizopropyłoetyloaminy w 285 ml acetonitrylu potraktowano 19,3 g (19,7 ml, 0,18 mol) benzylaminy, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 200 ml octanu etylu, a następnie ekstrahowano wodą (3 x 50 ml). Osuszenie (Na₂SO₄) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało żółte ciało stałe, który rekrystalizowano z gorącego octanu etyluheksanu z wytworzeniem 32,25 g (87%) tytułowego związku jako zółtopomarańczowych igieł, temperatura topnienia 97,5-99°C.

4-(N-benzylobenzyloksykarbonyloamino)-l-(benzyloksykarbonylo-amino)-3-fluorobenzen

Roztwór 14,25 g (0,058 mol) poprzedniego związku w 800 ml THF potraktowano 1,0 g 5% platyny na węglu, a następnie uwodorniono na wytrząsarce Parra pod ciśnieniem 0,207 MPa wodoru przez 18 godzin. Mieszaninę przesączono przez celit, przemywając placek filtracyjny octanem etylu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując oleistą pozostałość, którą rozpuszczono w 1,01 THF i potraktowano 15,8 g (16,5 ml, 0,13 mol) N,Ndimetyloaniliny. Roztwór ochłodzono do 0°C i dodano kroplami 21,72 g (18,18. ml, 0,127

185 872 mol) chloromrówczanu benzylu w czasie 3 minut. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, pozostawiono do stopniowego ogrzania do temperatury otoczenia, a następnie mieszano przez 23 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 1 1 octanu etylu. Mieszaninę przemyto 80 ml zimnego roztworu IN HC1, 80 ml wody, i 80 ml nasyconego roztworu NaHCO₃. Roztwór osuszono (MgSCL) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem oleju, który poddano chromatografii na 500 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluując 10-15% (objętościowo) octanem etylu w heksanie. Te procedury dały 12,42 g (44%) tytułowego związku jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 101-102,5°C. (R)-[3-[3-fluoro-4-(N-benzylobenzyloksykarbonyloamino)fenylo]-2okso-5-oksazolidynylo]metanol:

Roztwór 12,42 g (0,026 mol) poprzedniego związku w 375 ml THF w temperaturze 78°C potraktowano 16,7 ml (1,6 M, 0,027 mol) n-butylolitu w heksanach kroplami w czasie 6 minut, a następnie mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut. Roztwór potraktowano następnie 4,6 g (4,5 ml, 0,032 mol) maślanu (R)-(-)-glicydylu, mieszano w temperaturze 78°C przez godzinę, i ogrzewano do temperatury otoczenia przez 20 godzin. Roztwór potraktowano 25 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, dodając następnie 25 ml wody i 300 ml octanu etylu. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu i połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej poddano chromatografii na 400 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluując 1% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 7,56 g (66%) tytułowego związku jako białego ciała stałego.

'H NMR (CDC1₃) δ 7,48, 7,25, 7,07, 6,95, 5,15, 4,18, 4,67, 3,91, 3,69.

(S)-N-[3-[3-fluoro-4-(N-benzylobenzyloksykarbonyloamino)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metyloacetamid:

Roztwór 8,23 g (18,3 mmol) poprzedniego związku i 3,24 g (4,5 ml, 32,0 mmol) trietyloaminy w 107 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C potraktowano 5,47 g chlorku nosylu, a następnie mieszano w temperaturze 0°C przez 4 godziny.

Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem i ekstrahowano wodą (2x). Osuszenie (Na2SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało żółtą pianę, którą rozpuszczono w 58 ml alkoholu izopropylowego, 93 ml acetonitrylu i 116 ml wodorotlenku amonu, a następnie ogrzewano w temperaturze 40°C przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą (3x) i nasyconym roztworem NaCl. Osuszenie (Na2SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało żółtą pianę, którą rozpuszczono w 200 ml octanu etylu i potraktowano 4,67 g (4,3 ml, 45,75 mmol) pirydyny i 7,24 g (7,4 ml, 91,5 mmol) bezwodnika octowego. Roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin, a następnie ekstrahowano wodą (3x) i nasyconym roztworem NaCl. Osuszenie (Na₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało bursztynową pianę, którą poddano chromatografii na 450 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluując 1% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 7,04 g (78%) tytułowego związku jako jasnożółtej sztywnej piany.

Wysokorozdzielcze widmo masowe (El):

obliczone dla C27H₂6FN₃O₅: 491,1856.

znalezione: 491,1860.

(S) -N-[3-[3-fluoro-4-aminofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metyloacetamid.

Roztwór 5,6 g (11,4 mmol) poprzedniego związku w 200 ml etanol potraktowano 200 mg 10% palladu na węglu, a następnie uwodorniano na wytrząsarce Parra pod ciśnieniem 0,315 MPa wodoru przez 24 godziny. Mieszaninę przesączono przez celit, przemywając placek filtracyjny metanolem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem białawego ciała stałego, które rekrystalizowano z gorącego octanu etylu-heksanu z wytworzeniem 2,81 g (92%) tytułowego związku jako białawego ciała stałego.

'H NMR (DMSO) δ 8,20, 7,29, 6,95, 6,76,5,00,4,65, 4,00, 3,63, 3,37, 1,83.

(S)-N- [3 - [3 -fluoro-4-izotiocyj anofenylo] -2-okso-5 -oksazolidynylo]metyloacetamid:

Roztwór 960 mg (4,12 mmol) l,l'-tiokarbonylodi-2(lH)-pirydonu w30 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C potraktowano 1,0 g (3,74 mmol) poprzedniego związku w jednej

185 872 porcji. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 2,5 godziny, następnie ogrzewano do temperatury otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymane ciało stałe ucierano z 15 ml wody. Produkt zebrano przez odsączenie i przemyto małą ilością wody, a następnie osuszono przez noc w piecu próżniowym. Te procedury dały 1,09 g (94%) tytułowego związku jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 172,5-176°C.

(S)-N-[3-[3-fluoro-4-[3-merkapto-4H-l,2,4-triazoł-4-ilo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metyloacetamid.

Roztwór 1,11 g (3,59 mmol) poprzedniego związku w 26 ml THF potraktowano 230 mg (3,77 mmol) hydrazydku mrówkowego, a następnie ogrzewano w temperaturze 70°C przez 3,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono, i osad zebrano przez odsączenie i przemyto octanem etylu. Ciało stałe osuszono w piecu próżniowym w temperaturze 60°C z wytworzeniem 1,2 g ciała stałego. 100 mg (0,27 mmol) tej substancji w zawiesinie w 2 ml wody potraktowano 0,28 ml (0,97 M, 0,27 mmol) roztworu KOH, a następnie mieszano przez 45 minut. Roztwór potraktowano następnie 0,28 ml (1,0 N, 0,28 mmol) roztworem HC1. Osad zebrano przez odsączenie i przemyto małą ilością roztworu IN HC1. Ciało stałe osuszono w piecu próżniowym w temperaturze otoczenia. Te procedury dały 83 mg tytułowego związku jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 269-271 °C.

Przykład 10: (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-metylotio-4H-l,2,4-triazol-4-ilo)fenylo]2okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid.

Zawiesinę 200 mg (0,57 mmol) związku z przykładu 9 i 121 mg (53 μΐ, 0,85 mmol) jodku metylu w 5 ml metanolu potraktowano 53 mg (0,63 mmol) stałego wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 23 godziny, i strącone ciało stałe zebrano przez odsączenie, a placek filtracyjny przemyto metanolem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem żywicy, którą poddano chromatografii na 25 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluując 5% (objętościowo) metanolem i 0,5% (objętościowo) wodorotlenkiem amonu w dichlorometanie. Te procedury dały białe ciało stałe, które rekrystalizowano z metanolu z wytworzeniem 128 mg (61%) tytułowego związku jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 188,5-190,5°C.

Przykładll: (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4H-l,2,4-triazol-4-ilo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid.

330 mg (0,938 mmol) merkaptanu z przykładu 9 dodano do 0,6 ml 20% roztworu kwasu azotowego, a następnie ogrzewano na łaźni parowej przez około minutę. Po tym czasie dodano jeszcze 0,6 ml 20% kwasu azotowego, a następnie ogrzewano na łaźni parowej przez 6-7 minut, gdy wszystkie ciała stałe roztworzyły się. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i zalkalizowano do pH 9 dodając roztwór wodorotlenku amonu. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując brunatny żywicowaty olej, który poddano chromatografii na 25 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluując 5% (objętościowo) metanolem i 0,5% (objętościowo) wodorotlenkiem amonu w dichlorometanie z wytworzeniem ciała stałego, które rekrystalizowano z acetonitrylu z wytworzeniem tytułowego związku, temperatura topnienia 204,5-206°C.

P r z y k ł a d 12: (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-pirol-l-ilo-3-karboksyaldehydo)fenylo]2okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid.

Roztwór 2,0 g (7,5 mmol) anilinowej pochodnej z przykładu 9 i 1,68 g (10,5 mmol) 2,5dimetoksy-3-tetrahydrofuranokarboksyaldehyd w 55 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Roztwór ochłodzono i rozpuszczalnik usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, azeotropując pozostałość z toluenem w celu usunięcia ostatnich śladów kwasu octowego. Pozostałość poddano chromatografii na 300 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluując dichlorometanem i następnie 1-3% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 2,21 g tytułowego związku jako jasnożółtego bezpostaciowego ciała stałego.

Wysokorozdzielcze widmo masowe:

obliczone dla C17H16FN3O4: 345,1125.

znalezione: 345,1129.

185 872

Przykład 13: (S)-N-[[3-[3-fluro-4-(3-hydroksymetylo-lH-pirol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid.

Roztwór 125 mg (0,36 mmol) poprzedniego związku w 4 ml metanolu i 2 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C potraktowano 7 mg (0,18 mmol) borowodorku sodu. Roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia na 4 godziny, a następnie rozcieńczenie 30 ml dichlorometanu i ekstrahowano wodą. Osuszenie (Na2SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało białe ciało stałe, które rekrystalizowano z octanu etylu-metanoluheksanu. Te procedury dały 106 mg (84%) tytułowego związku jako białego ciała stałego.

Wysokorozdzielcze widmo masowe (El): obliczone dla C17H18FN3O4: 347,1281.

znalezione: 347,1274.

Przykład 14: (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-karbometoksy-lH-pirol-l-ilo)fenylo]-2-okso5-oksazolidynylo]metylo]acetamid.

Roztwór 220 mg (0,64 mmol) związku z przykładu 12 w 10 ml mieszaniny 1:1 acetonitryl-metanol potraktowano 164 mg (0,64 mmol) cyjanku sodu, 1,15 g (13,2 mmol) aktywowanego dwutlenku manganu, i 60 mg (58 μΐ, 1,0 mmol) lodowatego kwasu octowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 36 godzin, i wtedy dodano 550 mg (6,32 mmol) aktywowanego dwutlenku manganu i 60 mg (58 μΐ, 1,0 mmol) lodowatego kwasu octowego. Roztwór mieszano jeszcze przez 24 godziny, i przesączono przez celit, przemywając placek filtracyjny metanolem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą(3x). Warstwy organiczne osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem różowego ciała stałego. Tę substancję poddano promieniowej chromatografii na 2 mm płytce chromatotronu, eluując dichlorometanem, a następnie 1-2% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 170 mg (71%) tytułowego związku jako białego ciała stałego.

Analiza: obliczone dla Ci8H18FN3O5: C, 57,60; H, 4,83; N, 11,20.

znalezione: C, 57,29; H, 5,19; N, 11,07.

Przykład 15: Metoksym (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-pirol-l-ilo-3-karboksyaldehydo)fenylo]2-okso-6-oksazolidynylo]metylo]acetamidu.

Roztwór 150 mg (0,43 mmol) związku z przykładu 12 w 5 ml mieszaniny 1:1 metanoldichlorometan potraktowano 44 mg (0,52 mmol) chlorowodorku metoksylaminy i 36 mg (0,26 mmol) węglanu potasu, a następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem i ekstrahowano wodą (3x). Osuszenie (Na2SO₄) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało czerwono-brunatne ciało stałe. Tę substancję poddano promieniowej chromatografii na 2 mm płytce chromatotronu, eluując dichlorometanem i następnie 1-2% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 101 mg (63%) tytułowego związku jako białego ciała stałego, będącego mieszaniną stereoizomerów E- i Z- podwójnego wiązania.

Wysokorozdzielcze widmo masowe (El): obliczone dla C]8Hi9FN4O4: 374,1390. znalezione: 374,1390.

Przykład 16: (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-(hydroksyiminometylo)-lH-pirol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazołidynylo]metylo]acetamid.

Roztwór 150 mg (0,43 mmol) aldehydu z przykładu 12 i 36 mg (0,26 mmol) węglanu potasu w 10 ml mieszaniny 1:1 metanol-dichlorometan potraktowano 36 mg (0,52 mmol) chlorowodorku hydroksylaminy, a następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, ekstrahowano wodą (3x), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem białawego ciała stałego. Tę substancję poddano promieniowej chromatografii na 2 mm płytce chromatotronu, eluując 2-4% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 90 mg (58%) tytułowego związku jako białego ciała stałego.

'H NMR (DMSO) δ 11,07, 10,5, 8,24, 8,01, 7,85, 7,70, 7,62, 7,40, 7,30, 7,14, 6,63, 6,48, 4,75, 4,16,3,77,3,42, 1,83.

185 872

Przykład 17: (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-acetylo-lH-l,2,3-triazol-l-ilo)fenylo]-2okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid: (S)-N-[[3-[4-azydo-3-fluorofenylo]-2-okso-6-oksazolidynylo]metylo]acetamid.

Roztwór 4,0 g (14,96 mmol) (S)-N-[3-[3-fluoro-4-aminofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metyloacetamidu z przykładu 9 w 40 ml 6N roztworu HC1 w temperaturze 0°C potraktowano porcjami 4,12 g (59,84 mmol) azotynu sodu, a następnie mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny. Mieszaninę potraktowano następnie w kilku porcjach roztworem 1,94 g (29,92 mmol) azydku sodu i 24,52 g (0,30 mol) octanu sodu w 50 ml wody. Po zakończeniu dodawania roztwór ekstrahowano octanem etylu, i warstwy organiczne osuszono (Na₂SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 4,1 g (93%) tytułowego związku jako jasnożółtego ciała stałego, dostatecznie czystego do dalszego zastosowania.

*H NMR (CDC1₃) δ 8,22, 7,59, 7,33, 4,72, 4,10, 3,72, 3,40, 1,90.

(S)-N- [[3 - [3-fluoro-4-(4-acetylo-1 Η-1,2,3-triazol-1 -ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid.

Roztwór 500 mg (1,7 mmol) poprzedniego azydku w 25 ml benzenu potraktowano 347 mg (5,1 mmol) 3-butyn-2-onu, następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono i 407 mg (66%) tytułowego związku wydzielono przez odsączenie z mieszaniny reakcyjnej.

Wysokorozdzielcze widmo masowe (El): obliczone dla C16H16FN5O4: 361,1186.

znalezione: 361,1183.

Przykład 18: (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(l-hydroksyetylo)-lH-l,2,3-triazoI-lilo)fenylo]-2-okso-6-oksazolidynylo]metyło]acetamid.

Roztwór 150 mg (0,40 mmol) związku z przykładu 17 w 10 ml mieszaniny 1:1 THFmetanol potraktowano 15 mg (0,4 mmol) borowodorku sodu, a następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszczono w mieszaninie 1:1 metanol-dichlorometan i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano promieniowej chromatografii na 2 mm płytce chromatotronu. Te procedury dały 120 mg (80%) tytułowego związku jako białego ciała stałego. Widmo masowe (El): m/z 363,291,276,232,217,207,191,179,163,148,135, 123, 85, 56.

Przykład 19: (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(l-hydroksyiminometylo)-lH-l,2,3-triazol-lilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid.

Roztwór 150 mg (0,40 mmol) związku z przykładu 17 w 10 ml mieszaniny 1:1 THFmetanol potraktowano 66 mg (0,96 mmol) chlorowodorku hydroksylaminy i 66 mg (0,48 mmol) węglanu potasu, a następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 8 godzin, i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano promieniowej chromatografii na 2 mm płytce chromatotronu, eluując 5% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 30 mg (20%) tytułowego związku jako białego ciała stałego. Widmo masowe (El): m/z 376, 332, 318, 287, 274, 245, 220, 202, 187, 175, 163, 149, 139, 82, 56.

P r z y k ł a d 20: (S)-N-[[3- [3-fluoro-4-(4-karbometoksy-lH-l,2,3-triazol-lilo)fenylo]-2-okso-6-oksazolidynylo]metyło]acetamid.

Roztwór 1,0 g (3,4 mmol) azydku z przykładu 17 w 50 ml benzenu potraktowano 573 mg (6,8 mmol) propiolanu metylu, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Mieszaninę ochłodzono i produkt wydzielono przez przesączenie mieszaniny reakcyjnej. Te procedury dały 880 mg tytułowego związku jako białego ciała stałego.

Wysokorozdzielcze widmo masowe (El):

obliczone dla C16H16FN5O5: 377,1135.

znalezione: 377,1131.

Przykład 21: (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-l,2,3-triazol-l-ilo-4-karboksyaldehydo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid.

Roztwór 1,70 g (5,8 mmol) azydku z przykładu 17 w 50 ml benzenu potraktowano 4,46 g (34,8 mmol) l,l-dietoksy-2-propynu, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Roztwór potraktowano 1,0 g (7,80 mmol) l,l-dietoksy-2-propynu, a następnie

185 872 ogrzewano w temperaturze wrzenia jeszcze przez dodatkowe 3 godziny. Roztwór ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który poddano chromatografii na 200 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluując 2-3% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie z wytworzeniem 2,0 g (80%) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(dietoksymetylo)lH-l,2,3-triazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu i (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(5(dietoksymetylo)-lH-l,2,3-triazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo] acetamidu jako nierozdzielnej mieszaniny izomerów. 410 mg (0,973 mmol) tej substancji rozpuszczono w 10 ml THF i potraktowano 1 ml IN roztworu HCI, a następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godzinę. Mieszaninę rozpuszczono w octanie etylu i ekstrahowano wodą. Osuszenie (Na₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało olej, który poddano promieniowej chromatografii na 2 mm płytce chromatotronu eluując 7% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Mniej polarna frakcja [110 mg (33%)] z chromatografii okazała się być tytułowym związkiem, wydzielonym jako białe ciało stałe.

‘H NMR(CDC1₃) δ 8,60, 7,99, 7,85,7,36, 6,1,4,86,4,12, 3,89, 3,72,2,04.

P r z y k ł a d 22: (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-hydroksymetylo-lH-pirazol-l-ilo)fenylo]2okso-6-oksazolidynylo]metylo]acetamid: Chlorowodorek 3-pirazolokarboksylanu metylu.

ml metanolu w temperaturze 0°C potraktowano kroplami 1 ml chlorku acetylu, dodając następnie 2,0 g (17,84 mmol) kwasu 4-pirazolokarboksylowego, i ogrzewając mieszaninę w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Roztwór ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,6 g (90%) tytułowego związku jako białego ciała stałego.

‘H NMR (CD₃OD) δ 8,25, 3,86.

4-(4-karbometoksy-1 H-pirazol-1 -ilo)-3-fluoro-1 -nitrobenzen:

Roztwór 2,9 g (17,84 mmol) poprzedniego związku i 4,93 g (35,68 mmol) węglanu potasu w 85 ml DMSO potraktowano 2,83 g (17,84 mmol) 3,4-difluoronitrobenzenu. Roztwór ogrzewano w temperaturze 90°C przez 16 godzin, a następnie ochłodzono, rozcieńczono chloroformem i ekstrahowano wodą (5x). Osuszenie (Na₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 4,17 g (88%) tytułowego związku jako białawego ciała stałego.

'H NMR (CDC1₃) δ 8,65, 8,28, 8,20, 3,91.

4-(4-karbometoksy-lH-pirazol-l-ilo)-3-fluoro-(fenylometoksykarbonyloamino)benzen.

Roztwór 4,17 g (15,7 mmol) poprzedniego związku w 200 ml THF potraktowano 1 g niklu Raneya W-2, a następnie uwodorniano na wytrząsarce Parra pod ciśnieniem 0,315 MPa wodoru przez 18 godzin. Mieszaninę przesączono przez celit, i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem białawego ciała stałego, które rozpuszczono w 30 ml THF i 5 ml acetonu i potraktowano 34 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, a następnie ochłodzono do 0°C i dodano 3,21 g (2,69 ml, 18,8 mmol) chloromrówczanu benzylu. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę, i pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, i powstałą warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x). Warstwy organiczne osuszono (Na₂SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3,1 g (53%) tytułowego związku jako białego ciała stałego.

'HNMR (CDC1₃) δ 8,41, 8,10, 7,79, 7,64, 7,40,7,10, 6,88, 5,23, 3,88.

4-(4-hydroksymetylo-1 H-pirazol-1 -ilo)-3 -fluoro-1 (fenylometoksykarbonyloamino) benzen.

Roztwór 3,0 g (8,13 mmol) poprzedniego związku w 20 ml bezwodnego THF potraktowano 1,42 g (65,04 mmol) borowodorku litu, a następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Roztwór potraktowano 5 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą. Osuszenie (Na₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało pozostałość, którą poddano chromatografii na 150 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh,. eluując 2% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 1,63 g (59%) tytułowego związku jako białego ciała stałego.

Wysokorozdzielcze widmo masowe (El): obliczone dla Ci₈HióFN₃O₃: 341,1176. znalezione: 341,1180.

185 872

4-(4-[(tetrahydropiran-2-yl)oksymetylo]-1 H-pirazol-1 -ilo)-3-fluoro-1 -(fenylometoksykarbonyloamino)benzen.

Roztwór 1,63 g (4,77 mmol) poprzedniego związku w 30 ml dichlorometanu potraktowano 400 mg (4,75 mmol) dihydropiranu i 10 mg kwasu p-toluenosulfonowego. Roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin, a następnie ekstrahowano 30 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i wodą (30 ml). Osuszenie (Na₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało ciało stałe, które poddano chromatografii na 85 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh eluując 20% (objętościowo) octanu etylu w heksanie. Te procedury dały 2,0 g (99%) tytułowego związku jako białego ciała stałego.

Wysokorozdzielcze widmo masowe (El): obliczone dla C₂3H₂₄FN3O4: 425,1751.

znalezione: 425,1747.

(R)-[3-[3-fluoro-4-(4-[(tetrahydropiran-2-ylo)oksymetylo]-lH-pirazol-l-ilo)fenylo]-2okso-6-oksazolidynylo]metanol.

Roztwór 1,43 g (3,36 mmol) poprzedniego związku w 10 ml THF w temperaturze -78°C potraktowano 3,7 ml (1,0 M, 3,7 mmol) bis(trimetylosililo)amidku litu w THF, a następnie mieszano w temperaturze 78°C przez 30 minut. Roztwór potraktowano następnie 533 mg (0,52 ml, 3,7 mmol) maślanem (R)-(-)-glicydylu, i mieszano w temperaturze 78°C przez 30 minut, ogrzewano do 0°C przez 30 minut, i następnie stopniowo ogrzewano do temperatury otoczenia przez 18 godzin. Roztwór potraktowano 1 ml nasyconego roztworu chlorku amonu i rozcieńczono octanem etylu. Mieszaninę ekstrahowano wodą osuszono (Na₂SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na 70 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluując 2% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 910 mg (70%) tytułowego związku jako białego ciała stałego.

Wysokorozdzielcze widmo masowe (El): obliczone dla Ci9H₂₂FN₃O₅: 391,1543. znalezione: 391,1542.

(R)- [3 - [3 -fluoro-4-(4- [(tetrahydropiran-2-yl)oksymety lo] -1 H-pirazol-1 -ilo)fenylo]-2okso-5-oksazolidynylo]metanosulfonyloksymetan.

Roztwór 0,820 mg (2,1 mmol) poprzedniego związku i 318 mg (3,15 mmol) trietyloaminy w 25 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C potraktowano 360 mg (2,62 mmol) chlorku metanosulfonylu. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę. Roztwór rozcieńczono dichlorometanem i ekstrahowano wodą. Osuszenie (Ńa₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 986 mg (99%) tytułowego związku jako białego ciała stałego.

Ή NMR (CDC1₃) δ 7,95, 7,92, 7,74, 7,25, 4,97, 4,75, 4,50, 4,20, 4,01, 3,93, 3,59, 3,12, 1,85, 1,74, 1,56.

Azydek (R)-[3-[3-fluoro-4-(4-[(tetrahydropiran-2-yl)oksymetylo]-1 H-pirazol-1 -iło)fenylo]-2-okso-6-oksazolidynylo]metylu.

Roztwór 986 mg (2,1 mmol) poprzedniego związku i 683 mg (10,5 mmol) azydku sodu w 20 ml DMF ogrzewano w temperaturze 60°C przez 18 godzin, a następnie rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą. Osuszenie (Na₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 874 mg (99%) tytułowego związku jako białego ciała stałego.

*HNMR (CDCI3) δ 7,98, 7,87, 7,74, 7,23, 4,82, 4,72, 4,50, 4,11, 3,90, 3,73, 3,61, 3,55, 1,81, 1,73,1,58.

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-[(tetrahydropiran-2-yl)oksymetylo]-lH-pirazol-l-ilo)fenylo]2-okso-6-oksazolidynylo]metylo]acetamid.

Roztwór 874 mg (2,1 mmol) poprzedniego związku w 15 ml octanu etylu potraktowano 200 mg 10% palladu na węglu, a następnie uwodorniano pod ciśnieniem jednej atmosfery przez 1,5 godziny. Roztwór przesączono przez celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem brunatnego ciała stałego, które rozpuszczono w 3 ml pirydyny i potraktowano 428 mg (4,2 mmol) bezwodnika octowego, a następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Roztwór rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą. Osuszenie (Na₂SO₄) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało ciało stałe, które poddano chromatografii na 50 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh eluując 12% (objęto

185 872 ściowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 626 mg (69%) tytułowego związku jako białego ciała stałego.

Wysokorozdzielcze widmo masowe (El): obliczone dla C21H25FN4O5: 432,1809.

znalezione: 432,1811.

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-hydroksymetylo-lH-pirazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid.

Roztwór 300 mg (0,693 mmol) poprzedniego związku w 15 ml metanolu potraktowano 40 mg kwasu p-toluenosulfonowego, a następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i ekstrahowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą. Osuszenie (Na₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 140 mg (58%) tytułowego związku jako białego ciała stałego.

Wysokorozdzielcze widmo masowe (El): obliczone dla C16H17FN4O4 349,1312. znalezione: 349,1321.

P r z y k ł a d 23: (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-(2-karboetoksywinylo)-łH-pirol-l-ilo]fenylo]-2-okso-6-oksazolidynylo]metylo]acetamid.

Roztwór 805 mg (3,19 mmol) etoksykarbonylometylofosfonianu diizopropylu w 7 ml THF w temperaturze 0°C potraktowano 3,19 ml (1,0 M, 3,19 mmol) t-butanolanu potasu w roztworze THF, a następnie ogrzewano do temperatury otoczenia przez godzinę. Roztwór ochłodzono do -78°C i potraktowano przez kaniulę roztworem 500 mg (1,45 mmol) związku z przykładu 12 w 4 ml THF. Roztwór mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut, a następnie ogrzewano do temperatury otoczenia przez 2 godziny. Roztwór zatrzymano dodatkiem 1 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, następnie rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą. Osuszenie (Na2SO₄) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało żółte ciało stałe, które poddano chromatografii na 100 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluując 12% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 497 mg (83%) tytułowego związku jako jasnożółtego ciała stałego.

'H NMR (CDCI3) δ 7,65, 7,37, 7,27, 7,20, 6,97, 6,56, 6,17, 6,02, 4,82, 4,24, 4,08, 3,83, 3,70, 2,04, 1,33.

P r z y k ł a d 24: (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[8-(2-karboetoksyetylo)-lH-pirol-l-ilo]fenylo]2-okso-8-oksazolidynylo]metylo]acetamid.

Roztwór 150 mg (0,36 mmol) związku z przykładu 23 i 54 mg (0,54 mmol) chlorku miedzi [I] w 15 ml mieszaniny 1:1 metanol-THF w temperaturze 0°C potraktowano 136 mg (3,6 mmol) borowodorku sodu. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut i następnie ogrzewano do temperatury otoczenia przez godzinę. Roztwór potraktowano 2 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, następnie odsączono przez celit. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą (3x). Osuszenie (Na2SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 150 mg (99%) tytułowego związku jako białego ciała stałego.

‘HNMR (CDCI3) δ 7,60, 7,34, 7,33, 6,91, 6,81, 6,21, 5,97, 4,81, 4,15, 4,08, 3,82, 3,72, 3,65,2,87, 2,62, 2,04, 1,26.

P r z y k ł a d 25: (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-(3-hydroksypropylo)-lH-pirol-l-ilo]fenylo]2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid.

Roztwór 275 mg (0,66 mmol) związku z przykładu 24 w 15 ml THF potraktowano 287 mg (13,2 mmol) borowodorku litu i mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Roztwór potraktowano 1 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, rozcieńczono octanem etylu, i ekstrahowano wodą (3x). Osuszenie (Na2SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało olej, który poddano chromatografii na 20 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh eluując 2-4% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 96 mg (39%) tytułowego związku jako białego ciała stałego.

'H NMR (CDCI3) δ 7,74, 7,66, 7,38, 7,27, 7,18, 6,95, 6,61, 5,98, 4,82, 4,37, 4,27, 4,09, 3,83, 3,68, 2,88, 2,82, 2,62, 2,04, 1,79.

185 872

P r z y k ł a d 26: (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[3-(3-metanosulfonyloaminopropylo)-lH-piroll-ilo]fenylo]-2-okso-8-oksazolidynylo]metylo]acetamid.

Roztwór 100 mg (0,266 mmol) związku z przykładu 25 (przedtem osuszonego w temperaturze 60°C pod ciśnieniem 0,1 mmHg przez 18 godzin przed użyciem) i 88 mg (120 μΐ, 0,88 mmol) trietyloaminy w 2 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C potraktowano 85 mg (58 μΐ, 0,73 mmol) chlorku metanosulfonylu, następnie mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Roztwór rozcieńczono dichlorometanem i ekstrahowano wodą (2x) i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Osuszenie (Na₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało ciało stałe, które rozpuszczono w 2 ml DMF i podano przez kaniulę do roztworu 38 mg (0,40 mmol) metanosulfonamidu w temperaturze 0°C w 2 ml DMF, który uprzednio potraktowano 10 mg (17 mg 60% woleju, 0,43 mmol) wodorku sodu. Roztwór ogrzewano następnie w temperaturze 60°C przez 18 godzin. Roztwór ochłodzono i DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i ekstrahowano wodą (2x). Osuszenie (Na₂SO4) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało ciało stałe, które poddano promieniowej chromatografii na 2 mm płytce chromatotronu, eluując 14% (objętościowo) metanolu w dichlorometanie. Te procedury dały 31 mg (26%) tytułowego związku jako białego ciała stałego.

'H NMR (CDC1₃) δ 7,61, 7,56, 7,35, 7,23, 6,92, 6,81, 6,19, 6,06, 4,81, 4,29, 4,07, 3,82, 3,67, 3,22, 2,95, 2,62, 2,04, 1,90.

185 872

Schemat I

Schemat II

185 872

Schemat III R1 - ΥΛ ro2c—(Ch2)Onh 14 2 -----RO2C-(CH2C 1€ XX, o Rix^xNH OR 19 1) RU lub ___9¾. > 2) ΛςΗ o

/¾. R1 W & XA 0 DMSO RO2C—(CHy JO 2 15 ΑΧ, ° X ---- ro2c-(chX JO π ^nh2 H 17 | ubh4 ---- “-'‘^’^Οα R N X OR Π 18 A R1>X^<N X 0 V /..-H \>OH

185 872

185 872

185 872

Schemat VI

ρη^ο^α . NaHCO_; ^NH₂ ³

Ph

1) NaH

185 872

Schemat VII

185 872

Schemat VIII

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 A.

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe podstawione fenylooksazolidynony o wzorze strukturalnym I:

   i

   (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze Q oznacza heteroaromatyczny 5-członowy pierścień związany z aromatycznym pierścieniem związku I przez atom azotu, o następujących strukturach i, ii, iii, v lub vi:

   w której R³ oznacza H, grupę karboaldehydową, hydroksyalkilową Cj -Cg, karbometoksy, karboetoksyetylową karboetoksywinylową hydroksyiminometyIową lub metanosulfonyloaminopropylową;

   ii w której R oznacza H lub grupę hydroksymetylową;

   w której R³ oznacza H;

   185 872 w której R³ oznacza H lub grupę metylotio, merkapto;

   vi w której R³ oznacza H, grupę acetylową hydroksyetylową, hydroksyiminometylowa, karbometoksylową lub karboaldehydową lub Q oznacza pierścień indolowy związany przez atom azotu o strukturze

   w której R³ oznacza H;

   R¹ oznacza H lub F;

   R² oznacza: Cj-Cs-alkil, ewentualnie podstawiony chlorowcem.
2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym Q oznacza grupę owzorze i, ii, iii lub v.
3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym Q oznacza grupę owzorze x.
4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym R¹ oznacza F.
5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym R² oznacza metyl lub dichlorometyl.
6. 6. Związek według zastrz. 1, którym jest (a) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-imidazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

   (b) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH-l,2,4-tria-zol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

   (c) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(lH -l,2,3-triazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

   (d) (S)-N-[[3-[3-fluoro -4-(lH-l,2,3-triazol-l-ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo] -2,2-dichloroace-tamid;

   (e) metoksym (S)-N- [[3 - [3 -fluoro-4-( 1 H-pirol-1 -ilo-3 -karboksyaldehydo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu;

   (f) (S)-N-[[3 - [3-fluoro-4-(3 -(hydroksyiminome-tylo)-1 H-pirol-1 -ilo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo] acetamid;

   (g) (S)-N-[[3-[3-flu-oro-4-(lH-l,2,3-triazol-l-ilo-4-karboksyaldehydo)fenylo]-2-okso-5oksazolidynylo] metylo] acetamid;

   (h) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(l-hydroksyiminoetylo)-lH-l,2,3-triazol-l-ilo)fenylo]-2okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid lub (i) (S)-N-[[3-[3 -fluoro-4-(4-( 1 -metoksyimino-etylo)-1 Η-1,2,3-triazol-1 -ilo)fenylo]-2-okso5-oksazolidynylo]metylo]-acetamid.

   * * *

   TŁO WYNALAZKU