NO309526B1 - Hetero-aromatiske ring-substituerte fenyloksazolidinon- antimikrobielle midler og anvendelse av disse for fremstilling av et medikament - Google Patents

Hetero-aromatiske ring-substituerte fenyloksazolidinon- antimikrobielle midler og anvendelse av disse for fremstilling av et medikament Download PDF

Info

Publication number
NO309526B1
NO309526B1 NO973550A NO973550A NO309526B1 NO 309526 B1 NO309526 B1 NO 309526B1 NO 973550 A NO973550 A NO 973550A NO 973550 A NO973550 A NO 973550A NO 309526 B1 NO309526 B1 NO 309526B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
solution
fluoro
phenyl
treated
Prior art date
Application number
NO973550A
Other languages
English (en)
Other versions
NO973550L (no
NO973550D0 (no
Inventor
Douglas K Hutchinson
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of NO973550D0 publication Critical patent/NO973550D0/no
Publication of NO973550L publication Critical patent/NO973550L/no
Publication of NO309526B1 publication Critical patent/NO309526B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår nye og anvendbare fenyloxazolidinonforbindelser med en nitrogenholdig hetero-aromatisk ringsubstitusjon bundet via ett av nitrogenatomene, nærmere bestemt en 5-leddet nitrogenholdig aromatisk ring med fra 1 til 4 nitrogenatomer hvor ett av disse binder til fenyloxazolidinonet. Forbindelsene er anvendbare antimikrobielle midler, effektive overfor et utall av humane og dyrepatogener, innbefattende gram-positive aerobe bakterier slik som fler-resistente stafylokokker, streptokokker og enterokokker, så
vel som anaerobe organismer slik som Bacteroides spp. og Clostridia spp.-arter, og syrefaste organismer slik som Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium og Mycobacterium spp.
Informasjonsbeskrivelse
Foreliggende forbindelser er beslektet ved deres fenyloxazolidinonringstruktur med forbindelsene beskrevet i publikasjonene angitt nedenfor, bortsett fra at foreliggende forbindelser har en nitrogenholdig hetero-aromatisk ringsubstitusjon bundet til fenyloxazolidinonet ved ett av nitrogenatomene. Dette bindings—punkt letter en forskjelig, men enklere syntese enn den tilsvarende carbon-carbonbindingsstruktur og utviser derfor en fordel overfor slike forbindelser. Foreliggende forbindelser er unike og har anvendbar antibakteriell aktivitet.
PCT/US93/03570-søknad beskriver oxazolidinoner inneholdende en substituert diazingruppe, og deres anvendelse som antimikrobielle midler.
PCT/US92/08267-søknad beskriver substituerte aryl-
og heteroaryl-fenyloxazolidinoner som er anvendbare som antibakterielle midler. I ett aspekt beskriver den 5-leddede nitrogen-hetero-aromatiske ringer bundet til et fenyloxazoli-dinon, selv om det ikke er, beskrevet noen syntese som vil kunne tillate binding via nitrogenatomet (se Reaksjonsskjema C (v, w, ee og ff)).
PCT/US89/03548-søknad beskriver 5 ' indolinyl-5(3-amido-methyloxazolidinoner, 3-(kondensert ring-substituert)fenyl-53- amidomethyloxazolidinoner, og 3-(nitrogen-substituert) fenyl-5[3-amidomethyloxazolidinoner som er anvendbare som antibakterielle midler.
Andre referanser som beskriver forskjellige oxazolidinoner innbefatter US patentskrifter 4 801 600, 4 921 869, Gregory W.A., et al., J.Med.Chem., 32, 1673-1681 (1989); Gregory W.A. et al., J.Med.Chem., 33, 2569-2578 (1990); Wang C., et al., Tetrahedron, 45, 1323-1326 (1989); og Brittelli et al., J.Med.Chem., 35, 1156 (1992).
Europapatentpublikasjon 352 781 beskriver fenyl- og pyridylsubstituerte fenyloxazolidinoner.
Europapatentpublikasjon 316 594 beskriver 3-substituerte styryloxazolidinoner.
Europapatentpublikasjon 312 000 beskriver fenylmethyl-og pyridinylmethylsubstituerte fenyloxazolidinoner.
US patentskrift 5 254 577 beskriver nitrogenhetero-aromatiske ringer bundet til fenyloxazolidinonene, men ikke ved det hetero-aromatiske nitrogen (se spalte 19 og 43).
Sammendrag av oppfinnelsen:
I ett aspekt angår foreliggende oppfinnelse en forbin delse som er kjennetegnet ved formel I
eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvori:
Q er en hetero-aromatisk 5-leddet ring bundet til den aromatiske ring av I ved nitrogenet av strukturene i, ii, iii, iv, v, vi eller vii:
eller alternativt kan Q være en benzokondensert hetero-aromatisk 5-leddet ring bundet til den aromatiske ring av I ved nitrogenet av struktur x:
R<1>er uavhengig H, F eller Cl;
R<2>er (b)Ci-Cg-alkyl (eventuelt substituert med én eller flere av følgende: F, Cl
R<3>er hver uavhengig valgt fra
(a) H,
(d) SR<4>,
(k) C02R\
(m) COR<4>,
(n) mettet eller umettet C1-C8-alkyl, rettkjedet eller forgrenet, eventuelt substituert med én eller flere OH, C02R4 eller NHS02R<4>; eller
(<p>) -C(R5)=NR<6>hvori R<5>er H og R6 er OH; og
R<4>er (a) H, eller
(b) C^Cg rettkjedet eller forgrenet alkyl.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av en forbindelse av formel I for å fremstille et medikament for behandling av mikrobielle infeksjoner.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår nye substituerte 5-leddede nitrogenheterocykliske fenyloxazolidinoner i henhold til strukturformel I ovenfor.
"Alkyl" betyr carbonatomkjeder med det angitte antall carbonatomer, som kan være enten rettkjedet eller forgrenet .
"Alkoxy" betyr det angitte antall av carbonatomer bundet til et qxygen, som danner slike grupper som methoxy (-OCH-j) , ethyloxy, butyloxy, etc. og isomere former derav.
"Acyloxy" betyr det angitte antall av carbonatomer for å danne en organisk syre hvor OH-gruppen er blitt utelatt, som acetyl, CH3CO-; benzoyl, Cg H5CO-.
"Cykloalkyl" betyr det angitte antall av carbonatomer som danner cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl etc. og isomere former derav.
"Amino" betyr NI^, "alkylamino" er hvor én av hydrogenstillingene er erstattet med et alkyl og "dialkylamino" er hvor begge hydrogener er erstattet med en alkylgruppe.
"Farmasøytisk akseptable salter" er syreaddisjons-salter som kan fremstilles ved enhver av de kjente metoder innen faget. Typisk innbefatter syreaddisjonssalter hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat, acetat, propio-nat, laktat, malat, succinat, tartrat, cyklohexansulfamater, methansulfonater, ethansulfonater, benzensulfonater, toluen-sulfonater, fumarater og andre farmasøytisk akseptable mot-ioner for aminer.
Forbindelsene er anvendbare som antimikrobielle midler som er effektive overfor et utall av humane og dyrepatogener,
i særdeleshet aerobe gram-positive bakterier, innbefattende fler-antibiotikum-resistente stafylokokker og streptokokker,
så vel som anaerobe organismer slik som bakteroider ogklostridiaarter, og syrefaste organismer slik somMycobacterium tuberculosis og andre mykobakteriumarter.
De farmasøytiske preparater kan
fremstilles ved kombinering av forbindelsene av formel I ifølge oppfinnelsen med en fast eller væskeformig farmasøytisk akseptabel bærer, og eventuelt med farmasøytisk akseptable adjuvanser og eksipienser under anvendelse av standard og konvensjonelle teknikker. Faste preparatformer innbefatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, poser ogstikkpiller. En fast bærer kan være minst én substans som også kan virke som fortynningsmiddel, smaksgivende middel, oppløse-liggjørende middel, smøremiddel, suspenderingsmiddel, binde-middel, tablettoppbrytende middel, og innkapslende middel.
Inerte faste bærere innbefatter magnesiumcarbonat, magnesium-stearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dextrin, stivelse, gelatin, cellulosematerialer, lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Væskeformige preparater innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempelvis kan det tilveiebringes løsninger av forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppløst i vann og vann-propylenglykol og vann-polyethylenglykolsystemer, eventuelt inneholdende egnede konvensjonelle fargestoffer, smaksgivende midler, stabilisatorer og fortykningsmidler.
Fortrinnsvis tilveiebringes det farmasøytiske preparat under anvendelse av konvensjonelle teknikker i enhetsdoseringsform inneholdende effektive eller egnede mengder av den aktive komponent, dvs. forbindelsen av formel I ifølge oppfinnelsen.
Mengden av den aktive forbindelse, dvs. forbindelsen av formel I ifølge oppfinnelsen i det farmasøytiske preparat og enhetsdoseringsform derav kan varieres eller justeres vidt avhengig av den bestemte anvendelse, styrken av den bestemte forbindelse, den ønskede konsentrasjon. Generelt vil mengden av aktiv komponent variere mellom 0,5 % til 90 vekt% av prepa-i ratet.
I terapeutisk bruk for behandling eller bekjempelse av bakterielle infeksjoner i varmblodige dyr administreres pasientene som lider av en antimikrobiell infeksjon, med forbindelsene eller farmasøytiske preparater derav oralt og/eller i parenteralt ved en dose som er nødvendig for å opprettholde en konsentrasjon, dvs. en mengde eller et blodnivå av den aktive komponent i dyret som gjennomgår behandling som vil være antibakterielt effektiv. Generelt vil en slik antibakterielt effektiv mengde eller dose av den aktive komponent være i ) området på 0,1 til ca. 100, fortrinnsvis ca. 3,0 til ca.
50 mg/kg kroppsvekt/dag. Det skal forståes at dosene kan
variere avhengig av pasientens krav, strengheten av den bak-terieinfeksjon som behandles og den bestemte forbindelse som anvendes. Det skal også forståes at den administrerte begyn-> nelsesdose kan økes ut over det øvre nivå for hurtig å oppnå det ønskede blodnivå, eller begynnelsesdosen kan være mindre enn den optimale, og den daglige dose kan progressivt økes under behandlingsforløpet avhengig av den bestemte situasjon.
Om ønsket kan den daglige dose oppdeles i multiple doser for administrering, for eksempel to til fire ganger pr. dag.
Forbindelsene av formel I ifølge oppfinnelsen administreres parenteralt, dvs. ved injeksjon, for eksempel ved intra-venøs injeksjon eller ved andre parenterale administrerings-ruter. Farmasøytiske preparater for parenteral administrering vil generelt inneholde en farmasøytisk akseptabel mengde av forbindelsen ifølge formel I som et løselig salt (syreaddisjons-salt eller basesalt) oppløst i en farmasøytisk akseptabel væske-bærer, slik som for eksempel vann for injeksjon og en buffer for å tilveiebringe en egnet buffret isotonisk løsning, for eksempel med en pH på ca. 3,5 - 6. Egnede buffermidler innbefatter for eksempel trinatriumortofosfat, natriumbicarbonat, natriumcitrat, N-methylglucamin, L(+)-lysin og L(+)-arginin for å nevne noen få representative buffermidler. Forbindelsen ifølge formel I oppløses generelt i bæreren i en mengde tilstrekkelig til å tilveiebringe en farmasøytisk akseptabel injiserbar konsentrasjon i området på ca. 1 mg/ml til ca. 400 mg/ml løsning. Det resulterende farmasøytiske væskepreparat administreres for å oppnå den ovenfor nevnte, antibakterielt effektive doseringsmengde. Forbindelsene av formel I ifølge oppfinnelsen administreres fordelaktig oralt i faste og væsker formige doseringsformer.
De mest foretrukne forbindelser innen denne serie fremstilles som de optisk rene enantiomerer med (S)-konfigura-sjonen i henhold til Cahn-Ingold-Prelog-systemet ved C5 av oxazolidinonringen. Optisk rent materiale kan fremstilles ved et utall asymmetriske synteser eller ved oppløsning fra en racemisk modifikasjon ved selektiv krystallisering av et salt fra for eksempel den racemiske modifikasjon av mellom-produktaminet 10 (som beskrevet i Reaksjonsskjerna II) med en egne optisk aktiv syre slik som dibenzoyltartrat eller 10-kamfersulfonsyre, etterfulgt av behandling med base for å gi det optisk aktive amin. Selv om (S)-enantiomeren av denne serie av forbindelser er foretrukket da den er farmakologisk aktiv som et antibakterielt middel, er den racemiske modifikasjon også anvendbar på samme måte som den rene (S)-enantiomeren, idet forskjellen er at dobbelt så mye racemisk materiale er nødvendig for å fremkalle den samme bakterielle effekt. I tillegg vil det være tydelig for fagmannen at når et chiralt senter eksisterer i enhver av substituentene bundet til Q,er diastereomerer mulige. Disse diastereomerer, enten i racemisk eller konfigurasjonsmessig anriket form, hører inn under rammen av forbindelsene av strukturformel I ifølge oppfinnelsen.
Den foretrukne metode for fremstilling av forbindelsene av strukturformel I i høy enantiomerisk anriket form er vist i Reaksjonsskjerna I-VIII.
Som vist i Reaksjonsskjema I, behandles 5-ringhetero-cykliske forbindelser av generell struktur I (hvori n = antall av nitrogenatomer i ringen), enten tilgjengelig kommersielt eller ved synteser beskrevet i litteraturen (se for eksempel Katritzky et al, i "Comprehensive Heterocyclic Chemistry")
med et substituert nitrobenzenderivat 2 (Y er halogen eller trifluormethansulfonyloxy) i en egnet base og løsningsmiddel-kombinasjon, for eksempel kaliumcarbonat i DMSO, ved en egnet temperatur, typisk fra omgivende temperatur til 90° C, for å gi adduktet 3. Denne metode virker godt for 5-ringheterosykliske forbindelser slik som imidazol, pyrazol og lignende.
Por 5-ringheterosykliske forbindelser 1, slik som pyrrol eller indol og lignende, tilsettes den heterosykliske forbindelse til en suspensjon av en sterk base slik som natriumhydrid, kalium-tert-butoxyd eller lignende i THF eller DME eller lignende løsningsmidler for å danne alkalimetallsaltet 4, som deretter behandles med nitroaromatisk forbindelse 2 ved temperaturer i området på 0° C til løsningsmidlets tilbake-løpstemperatur, for å gi addukt 3. Nitroderivatet 3 reduseres deretter ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en egnet katalysator slik som palladium og carbon, W-2 Raney-nikkel eller platina på sulfidcarbon, i et egnet løsningsmiddel slik som ethylacetat, THF, methanol eller kombinasjoner derav, for å gi anilinderivat 5. Når THF anvendes som løsningsmiddel for denne reduksjon er det ikke nødvendig å fjerne katalysatoren ved filtrering eller å isolere anilinderivatet 5, men bare spyle reaksjonskaret med en inert gass slik som nitrogen og tilsette mettet natriumbicarbonatløsning og behandle den resulterende avkjølte reaksjonsblanding med enten benzyl- eller methylklorformiat for å gi de tilsvarende benzyl (R er CH2Ph) eller methylcarbamat (R er CH^)-derivater 6.
Hvert av carbamatderivatene 6 kan deprotoneres med en lithiumbase slik som n-butyllithium, lithiumdiisopropylamid (LDA) eller lithiumbis(trimethylsilyl)amid (LHMDS) i et egnet løsningsmiddel slik som THF, N,N-dimethylformamid (DMF) eller blandinger derav, ved en egnet temperatur, typisk -78° C til -40° C, for å gi et lithiert mellomprodukt som direkte behandles med (R)-(-)-glycidylbutyrat. Oppvarming av denne reaksjonsblanding til omgivende temperatur eller høyere temperaturer gir deretter (hydroxymethyl)oxazolidinon 7 i høy enantiomerisk anriket form.
Reaksjonsskjema II beskriver omdannelsen av (hydroxymethyl) oxazolidinon 7 i oxazolidinon-antibakterielle midler av strukturformel I. Som vist kan forbindelse 7 omdannes til det tilsvarende mesylat (R = CH^) eller tosylat (R = p-CH^CgH^)
ved behandling med methansulfonylklorid i nærvær av triethylamin eller pyridin, eller p-toluensulfonylklorid i nærvær av pyridin. Det resulterende sulfonat 8 kan behandles med et alkalimetallazid slik som natrium-eller kaliumazid i et aprotisk dipolart løsningsmiddel slik som DMF eller N-methylpyrroli-dinon (NMP) med en eventuell katalysator slik som 18-krone-6 ved en temperatur i området 50 - 90° C for å gi azid 9.
Azidet 9 kan reduseres til det tilsvarende amin 10 ved hydrogenering i nærvær av en palladium-, platina-eller nikkel-katalysator i et egnet løsningsmiddel slik som ethylacetat,
THF eller methanol. Alternativt kan azid 9 reduseres til amin 10 ved behandling med trifenylfosfin eller andre trivalente fosfor forbindelser i et løsningsmiddel slik som THF, etterfulgt av tilsetning av vann. Amin 10 kan også fremstilles ved behandling av sulfonatet 8 med kaliumfthalimidat i DMF ved 40 - 60° C eller i tilbakeløpskokende acetonitril for å gi fthalimidet 11, som avbeskyttes ved behandling, for eksempel med vandig methylamin i tilbakeløpskokende ethanol. En mer direkte rute til amin 10 er å behandle sulfonat 8 med vandig ammoniakkløsning i et isopropylalkohol-THF-løsningsmiddel-system i et forseglet rør oppvarmet til 75 - 105° C i et oljebad. Amin 10 acyleres deretter ved reaksjoner vel kjent for fagmannen, for å gi (acylaminomethyl)oxazolidinoner av strukturformel 12. Eksempelvis kan amin 10 behandles med et syreklorid eller anhydrid i nærvær av en base slik som pyridin eller triethylamin ved temperaturer varierende fra -40 - 40° C for å gi acylderivatet 12. Det kan også sees at andre acylderivater slik som carbamater, kan fremstilles under lignende reaksjonsbetingelser. Det kan lett sees at fremstilling av 12 er et eksempel på forbindelser av strukturformel I. Det kan også sees at i enkelte tilfeller kan 12 omdannes til andre forbindelser av strukturformel I ved behandling med 40 % vandig formaldehyd i dimethylsulfoxyd ved temperaturer i området 90 - 150° C, eventuelt i nærvær av en syrekatalysator for å gi det tilsvarende hydroxymethylderivat 13.
Alternativt kan forbindelse 13 fremstilles ved en mindre direkte rute som åpner muligheten for å tilveiebringe andre regioisomerer som ikke lett kan erholdes ved hydroxy-methylering. Som vist i Reaksjonsskjema III kan alkoxycarbo-nylderivater av 5-leddede ring-heterosykluser, 14 (hvori m = antall methylener), enten kommersielt tilgjengelige, eller fremstilt ved litteraturmetoder, behandles med et nitrobenzenderivat 2 i et egnet løsningsmiddel slik som DMSO, DMF eller lignende, i nærvær av en egnet base slik som kaliumcarbonat ved en egnet temperatur i området fra omgivende temperatur til 90° C for å gi biarylderivatet 15. Det resulterende nitroderivat reduseres deretter ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en egnet katalysator slik som palladium på carbon, W-2 Raney-nikkel eller platina på sulfidcarbon i et egnet løsningsmiddel slik som ethylacetat, THF, methanol eller kombinasjoner derav, for å gi anilinderivat 16. Når THF anvendes som løsningsmiddel for denne reduksjon er det ikke nødvendig å fjerne katalysatoren ved filtrering eller å isolere anilinderivatet 16, men bare å spyle reaksjonskaret med en inert gass slik som nitrogen og tilsette mettet natrium-bicarbonatløsning og behandle den tilsvarende blanding med enten benzyl eller methylklorformiat for å gi de tilsvarende benzyl (R = CH2Ph) eller methy1 (R = CH^) -carbamatderivater 17. Estergruppen av begge carbamatderivater 17 kan reduseres med enten lithiumborhydrid eller muligens med boran-THF-kompleks fordi den tilsvarer alkohol 18. Det kan sees av fagmannen at de etterfølgende omdannelser av 18 vil nødvendiggjøre beskyt-telse av hydroxylgruppen. Dette kan for eksempel utføres ved fremstilling av den tertiære butyldimethylsilyl (TBS) ether 19 (R=Si(CH3)2t-Bu) ved behandling av 18 med tert-butyldimethyl klorsilan i nærvær av en base slik som imidazol eller diiso-propylethylamin, eventuelt i nærvær av 4-dimethylaminopyridin som katalysator i et egnet løsningsmiddel slik som DMF, THF eller diklormethan. Hvert av carbamatderivatene 19 kan deprotoneres med en lithiumbase slik som lithiumdiisopropylamid (LDA eller lithiumbis(trimethylsilyl)amid (LHMDS), i et egnet løs-ningsmiddel slik som THF, DMF eller blandinger derav ved en egnet temperatur, typisk -78° C til -40° C for å gi et litiert mellomprodukt som direkte behandles med (R)-(-)-glycidiyl-butyrat. Oppvarming av denne reaksjonsblanding til omgivende temperatur eller høyere temperatur gir deretter (hydroxymethyl) oxazolidinonet 20 i høy enantiomerisk anriket form.
Reaksjonsskjema IV beskriver omdannelsen av (hydroxymethyl) oxazolidinon 20 til oxazolidinon-antibakterielle midler av strukturformel I. Som vist kan forbindelse 20 omdannes til det tilsvarende (acylaminomethyl)oxazolidinon 21 (R = rettkjedet eller forgrenet alkyl) ved en sekvens av reaksjoner identisk med den som anvendes for å omdanne 7 til 12 i Reaksjonsskjema II. (Acylaminomethyl)oxazolidinon 21 kan deretter avbeskyttes ved et utall metoder, i særdeleshet ved behandling med methano-lisk HCl-løsning ved tilbakeløpstemperaturen, eller ved behandling med blandinger av eddiksyre i THF-vann ved temperaturer på 40 - 90° C for å gi alkohol 22. Alkohol 22 er et eksempel på et oxazolidinon-antibakterielt middel av strukturformel I. Ytterligere omdannelser vist i Reaksjonsskjema IV kan anvendes for å fremstille andre forbindelser av strukturformel I. fra forbindelse 22. Som vist kan alkohol 22 oxyderes ved behandling med reagenser slik som pyridiniumdikromat i DMF, eller ved behandling med oxygengass i nærvær av en edelmetallkataly-sator i vannløsning, eller andre metoder kjent innen faget, for å gi carboxylsyre 23. Carboxylsyre 23 kan forestres ved behandling med et egnet alkylhalogenid i nærvær av en base slik som kaliumcarbonat i et egnet løsningsmiddel, slik som aceton, for å gi ester 24 (R = rettkjedet eller forgrenet alkyl). Alternativt kan ester 24 erholdes ved tilsetning av carboxylsyre 23 til en løsning av gassformig HC1 oppløst i en egnet alkohol, eller ved andre metoder kjent innen faget.
Reaksjonsskjema V viser metoder ved hvilke alkohol 22 kan omdannes til andre forbindelser av strukturformel I. Som vist kan 22 omdannes til det tilsvarende mesylat (R = CH^) eller tosylat (R = p-CH^CgH^) ved behandling med methansulfonylklorid i nærvær av triethylamin eller pyridin, eller med p-toluensulfonylklorid i nærvær av pyridin. Det resulterende sulfonatderivat 25 kan behandles med et alkalimetallsalt av et mercaptan (R = rettkjedet eller forgrenet alkyl eller aryl) i et aprotisk dipolart løsningsmiddel slik som DMF, DMSO, eller acetonitril, med en eventuell katalysator slik som 18-krone-6 ved en temperatur innen området fra omgivende til 90° C for å gi sulfid 26. Sulfid 26 kan deretter ytterligere omdannes til enten sulfoxyd 27 eller sulfon 28 ved oxydasjon med egnede støkiometriske mengder av et egnet oxydasjonsmiddel slik som m-klorperoxybenzosyre (MCPBA) i et egnet løsningsmiddel slik som diklormethan, diethylether eller lignende. Alternativt kan sulfon 28 erholdes direkte ved behandling med osmium-tetroxyd eller rutheniumtetroxyd i nærvær av natriumperjodat eller ved behandling med kaliumhydrogenpersulfat. Forbindelser 26, 27 og 28 utgjør eksempler på forbindelser av strukturformel I.
Andre mulige omdannelser av alkohol 22 er vist i Reaksjonsskjema V. Som vist kan sulfonatderivat 25 behandles med et alkalimetallazid i et dipolart aprotisk løsningsmiddel slik som DMF, DMSO, acetonitril eller lignende, eventuelt i nærvær av en katalysator slik som 18-krone-6, ved en temperatur innen området 50 - 90° C for å gi azid 29. Azidet 29 kan deretter reduseres til det tilsvarende amin 30 ved hydrogenering i nærvær av en platina, palladium eller nikkelkataly-sator i et egnet løsningsmiddel slik som ethylacetat, THF eller methanol. Alternativt kan azid 29 reduseres ved behandling med trifenylfosfin eller andre trivalente fosforforbin-delser i et løsningsmiddel slik som THF, etterfulgt av tilsetning av vann. Amin 30 kan deretter anvendes for å danne det tilsvarende sulfonamidderivat 31 ved behandling med et egnet sulfonylklorid (R = rettkjedet eller forgrenet alkyl eller aryl) i et egnet løsningsmiddel slik som pyridin. Det kan sees at sulfonamidderivat 31 er et eksempel på forbindelser av strukturformel I.
På grunn av mangelen på kommersielt tilgjengelig 3-substituerte heterocykliner i pyrrol-, pyrazol-eller triazol-seriene kan enkelte av de mulige forbindelser av strukturformel I ikke lett fremstilles ved de ruter som er beskrevet i tidligere reaksjonsskjemaer. Følgelig er syntesene av disse andre heterocykliske oxazolidinonderivater fra anilinderivat 37 beskrevet i Reaksjonsskjemaer VI, VII, VIII og IX.
Fremstillingen av anilinderivat 37 er beskrevet i Reaksjonsskjema VI. Som vist behandles den nitroaromatiske forbindelse 2 med benzylamin i nærvær av en egnet base slik som triethylamin eller N,N-diisopropylethylamin, i et løsnings-middel slik som acetonitril, for å gi fortrengningsprodukt 32. Nitroforbindelse 32 kan deretter omdannes til optisk aktivt oxazolidinonderivat 36 ved metodene anvendt i Reaksjonsskjema I og II, for å omdanne nitroderivat 3 til oxazolidinon 12.
Ved dette punkt i syntesen tjener hydrogenolyse av 37 under anvendelse av palladium på carbon som katalysator og methanol som løsningsmiddel både til å fjerne den CbZ-beskyttende gruppe og den benzyl-beskyttende gruppe for å gi anilin 37.
Fremstilling av 3-substituerte pyrrolderivater kan utføres som vist i Reaksjonsskjema VI. Behandling av anilin 37 med kommersielt tilgjengelig 3,5-dimethoxy-3-tetrahydro-furancarboxaldehyd under betingelser for syrekatalyse, slik som i tilbakeløpskokende eddiksyre, gir 3-pyrrolcarboxaldehyd 38. Aldehyd 38 kan deretter omdannes til andre pyrrolanaloger slik som hydroxymethylpyrrol 39, ester 40 eller oximderivat 41 ved metoder vel kjent innen faget. Det kan sees at pyrroler 30, 40 og 41 utgjør eksempler på forbindelser av strukturformel I.
Omdannelse av anilin 37 til substituerte triazol-derivater er beskrevet i Reaksjonsskjema VII. Som vist mulig-gjør diazotering av anilin 37 ved behandling med salpeter-syrling, etterfulgt av tilsetning av natriumazid, dannelse av azid 42 som er en anvendbar forløper for dannelse av triazoler ved hjelp av en 1,3-dipolar cykloaddisjon med et substituert acetylen 43. Som vist gir behandling av azid 42 med et substituert acetylenderivat 43 i et løsningsmiddel slik som benzen, toluen og lignende, ved temperaturer i området fra omgivende til 120° C, eventuelt i nærvær av en Lewis-syrekatalysator slik som aluminiumklorid, bortrifluoridetherat, titantetra-klorid eller lignende, det substituerte triazolderivat 44.
I det tilfelle hvor én av R 3-gruppene av 43 er en acylgruppe, slik som R CO i acetylen 45, vil alternativt cykloaddisjonen under de ovenfor nevnte betingelser preferensielt gi 4-acyl-triazolderivatet 46 med mindre mengder av det tilsvarende 5-acyltriazolderivat 47. Alternativt kan tillatelig funksjona-litet i R 3av 44 anvendes for å omdanne 44 til acylderivater 46 og/eller 47. 4-acyltriazoloxazolidinon 46 kan omdannes til oximderivater 4 8 eller hydroxyforbindelse 49 ved metoder kjent innen faget. Det kan sees at 46, 48 og 49 utgjør eksempler på forbindelser av strukturformel I.
Omdannelse av anilin 37 i begge mulige regioisomerer av substituerte pyrazolderivater er vist i Reaksjonsskjema VIII. Som vist gir diazotering av anilin 37, etterfulgt av reduksjon av diazoniumsaltet med enten tinn (II)-klorid,
eller in situ dannet natriumsulfitt, hydrazinderivatet 50.
Det kan sees at hydrazin 50 kan omsettes med triformylmethan, 51 (Synthesis 1989, 858) , for å danne pyrazol-4-carboxaldehyd 52 som vist. Alternativt vil behandling av hydrazin 50 med 4-methoxy-2-oxo-but-3-ensyre-ethylester, 53 (Heiv. Chim. Acta 1967, 50, 128) føre til dannelse av det regioisomeriske 3-carboethoxypyrazol 54. Det kan sees at aldehyd 52 og ester 54 kan omdannes til andre serier av analoger ved de omdannelser som er beskrevet i Reaksjonsskjema IV, V, og VI. Det kan sees at 52 og 54 utgjør eksempler på forbindelser av strukturformel I.
Eksempler på foretrukne forbindelser av formel I er som følger: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxa-zolidinyl]methyl]acetamid;
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1, 2, 4-triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1, 2, 3-triazol-1-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1, 2, 3-triazol-1-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2, 2-dikloracetamid;
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-(lH-pyrrol-l-yl-3-carboxaldehyd)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid-methoxim;
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1, 2,3-triazol-l-yl-4-carboxaldehyd)-fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamid;
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-hydroxyiminomethyl)-lH-pyrrol-l-yl)-fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamid;
(S)-N- [ [3-[3-fluor-4-(4-(1-hydroxyiminoethyl)-1H-1, 2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid; (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-(1-methoxyiminomethyl)-1H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid; eller
(S)-N- [ [3-[3-fluor-4-(3-(2-carboethoxyvinyl)-lH-pyrrol-l-yl)-fenyl] - 2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamid.
Antibakteriell aktivitet
De antibakterielle oxazolidinonmidler ifølge oppfinnelsen har anvendbar aktivitet overfor et utall av organismer. In vitro-aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bestemmes ved standard testprosedyrer slik som bestemmelse av den minimale inhiberende konsentrasjon (MIC) ved agar-fortynning som beskrevet i "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically" (MFT) publisert i januar 1983 ved National Committee for Clinical Laboratory Standards, 771 East Lancaster Avenue, Villanova, Pennsylvania 19084, USA. Aktiviteten av utvalgte forbindelser ifølge oppfinnelsen overfor Staphylococcus aureus og Streptococcus pneumoniae er vist i Tabell 1.
Antimikrobiell aktivitet ble testet in vivo under anvendelse av den murine prøveprosedyre. Grupper av hunnmus (seks mus hver på 18 - 20 gram) ble injisert intraperitonealt med bakterier som ble tinet like før bruk og suspendert i "brain heart" infusjon med 4 % ølgjær UC9213 (Staphylococcus aureus) eller "brain heart" infusjon (Streptococcus-arter). Antibiotisk behandling til seksdosenivåer pr. legemiddel ble administrert i 1 time og fem timer etter infeksjon ved enten oral inkubering eller subkutane ("subcut.") ruter. Opplevelse ble observert daglig i seks dager. ED,.Q-verdier basert på dødelighetsforhold ble beregnet under anvendelse av probit-analyse. Foreliggende forbindelser ble sammenlignet mot et velkjent antimikrobielt middel (vancomycin) som en kontroll. Dataene er vist i Tabell 2.
Sammenligningsrapport
I det etterfølgende følger et sammendrag av en toksikologisk studie over racemisk (±)-DuP-721, beskrevet i EP A
352781, og som var en klinisk kandidat, men som ble utelatt fra videre utvikling på grunn av problemer med toksisitet.
Seks Sprague-Dawley hunn- og hannrotter ble oppdelt i to grupper, og én gruppe mottok bærer ("Avicel" og "Polysorbate80"i 0,25% metylcellulose) , og den andre mottok 200 mg/kg/dag
(±)-DuP-721 i bærer, dosert to ganger pr. dag til 100 mg/kg i 3 0 påfølgende dager. To av de seks rottene (én hannrotte og én hunnrotte) ble avlivet i en døende tilstand på dag 14 av studien, og en annen hunnrotte døde på dag 20 av studien. Mesteparten av de toksikologiske observasjoner var vanlige doserelaterte, ikke-spesifikke forandringer assosiert med alvor-lig stress fremkalt av et stort antall forårsakende midler, innbefattende feilernæring; fysikalske midler slik som forlenget eksponering overfor kulde, rottetetthet, etc.; og mange farma-søytiske og miljømessige kjemikalier. Mange av disse forandringer kan tilskrives stressrelatert frigivelse av glukokorti-koider av binyrebarken. Toksikologiske observasjoner med rotter behandlet med (±)-DuP-721, innbefattet forøkt vekt av binyrene,
markert lymfoid atrofi resulterende i markert vekttap av thymus, atrofi av miltens hvite masse, med redusert miltvekt, lymfopeni, redusert totalt serumprotein og albumin, fokal hyperemi av mage-slimhinnen, retardert kroppsvektøkning og tap av kroppsvekt,
redusert matforbruk, avmagring, redusert renslikking, alopesi og redusert kroppstemperatur. Den svake økning i serumureairitrogen og kreatinin er mest sannsynlig relatert til prerenal azotemi som et resultat av redusert renal glomerular filtrering fra svekket sirkulasjon. Den akutte kongestion i et utall av organer og den blakke svelling av leveren er meget vanlige ikke-spesifikke agononale lesjoner som tilskrives en gradvis sviktende sirkulasjon.
I tillegg til de ovenfor angitte vanlige og relativt ikke-spesifikke, ugunstige effekter, var det tegn på at store doser av (±) -DuP-721 kan undertrykke alle tre dannede elementer av blod produsert av benmarg (pancytopeni). Det var hypocellu-laritet (atrofi) av benmargen i 5 av 6 rotter, og enkelte av disse hadde en ikke-regenerativ, normocytisk, normokromisk (aplastisk) anemi, neutropeni, og/eller trombocytopeni. Ingen morfologiske forandringer var til stede for å svare for den milde økning i midlere nyrevekt i de behandlede rotter.
PNU-108812 som er forbindelsen ifølge foreliggende eksempel 4, ble administrert til Sprague-Dawley hann- og hunnrotter i oppdelte doser i 30 dager til 100 mg/kg/dag p.o. eller 50 mg/kg/b.i.d. Dosene ble gitt ved oral intubering av en suspensjon av legemiddel i en bærer sammensatt av "Avicel RC-591", "Polysorbate 80", metylcellulose og vandig sitratbuffer (pH 4). Som en kontroll ble 5 dyr pr. kjønnsgruppe behandlet bare med bærer. Dyrene ble avlivet etter tilnærmet 16 timer etter den siste dose av testforbindelsen. Ved 100 mg/kg/dag i 30 dager ble PNU-108812 meget godt tolerert av Sprague-Dawley-rottene. Ingen signifikante behandlingsrelaterte, kliniske tegn ble observert under studien. PNU-108812 hadde ingen effekt på kroppsvekt eller forforbruk. Flere PNU-108812-behandlede dyr hadde forstørret ceca, som er en forventet observasjon i rotter etter administrering av en forbindelse med antibakteriell aktivitet. Hemato-logiske forandringer etter administrering av PNU-108812 innbefattet en svak reduksjon i erytrocytter i hannrotter og en svak reduksjon i segmenterte neutrofiler i hunnrotter. Ingen -toksikologisk relevante PNU-108812-avhengige forandringer i klinisk kjemi ble observert.
En statistisk signifikant reduksjon i absolutt thymus-vekt ble observert i PNU-108812-behandlede dyr. En mild økning i antallet goblettceller i det mukosale lag av ileum ble observert i to hannrotter behandlet med PNU-108812. Andre mikroskopiske
forandringer som ble observert, var til stede både i kontroll-og forsøksgruppene og ble ansett å være tilfeldige observasjoner og ikke toksikologisk relevante. Det kan derfor konkluderes med at PNU-108812 ble godt tolerert i Sprague-Dawley-rotter til en dose på 100 mg/kg/dag i én måned med minimale toksikologiske
observasjoner. Disse resultater stemte overens med observasjoner fra lignende studier utført med linazolid (PNU-100766) , som for tiden var i kliniske forsøk, fase II. Igjen må det påpekes at en oksazolidinonanalog med en klinisk akseptabel sikkerhetsprofil, slik som PNU-108812, er en unik observasjon og et meget betyde-lig trekk ved foreliggende forbindelser.
Eksempler
Eksempel 1: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(lH-pyrrol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid:
3-fluor-l-nitro-4-(lH-pyrrol-l-yl)benzen:
En oppslemming av 403 mg (630 mg 60 % i olje, 15,75 mmol) natriumhydrid i 85 ml THF ble behandlet med 1,01 g (1,04 ml, 15 mmol) pyrrol, etterfulgt av oppvarming til 50°C
i 15 minutter. Løsningen ble deretter behandlet med 2,51 g
(1,74 ml, 15,75 mmol) 3,4-difluornitrobenzen, etterfulgt av oppvarming til tilbakeløpskokning i 18 timer. Blandingen ble deretter avkjølt og ble behandlet med 10 ml mettet ammoniumklo-ridløsning. Blandingen ble fortynnet med ethylacetat og ble ekstrahert 2 ganger med vann. Tørking (Na2SO^) og konsentrering i vakuum ga et mørkt brunt materiale som ble kromatografert over 75 g 230 - 400 mesh silicagel og ble eluert med 30 %
(v/v) diklormethan i hexan. Disse prosedyrer ga 2,05 g (66 %) av pyrroltittelderivatet som et lyst gult materiale.
^■H NMR (CDC13) I 6 8,14, 7,57, 7,16, 6,44.
3-fluor-l-(fenylmethoxycarbonylamino)-4-(lH-pyrrol-l-yl)benzen: En løsning av 500 mg (2,43 mmol) av det foregående pyrrolderivat i 50 ml 4:1 THF-vann ble behandlet med 75 mg 5 % platina på sulfidcarbon, etterfulgt av hydrogenering ved én atmosfære i 18 timer. Blandingen ble deretter behandlet med 10 ml mettet NaHC03<-løsning og avkjølt til -20° C. Blandingen
ble behandlet med 477 mg (0,42 ml, 2,79 mmol) benzylklorformiat, etterfulgt av oppvarming til omgivende temperatur i 48 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med methanol. Blandingen ble konsentrert til ca. halv-parten av det opprinnelige volum og blandingen ble fortynnet med ethylacetat og ble ekstrahert fire ganger med vann og mettet NaCl-løsning. Tørking (Na2S0^) og konsentrering i vakuum ga et brunt fast materiale som ble kromatografert over 35 g 230 - 400 mesh silicagel og ble eluert med 1:3:32
methanol-diklormethan-hexan og deretter med 1:3:16 methanol-diklormethan-hexan. Disse prosedyrer ga 581 mg av CBZ-tittelderivatet som et brunt fast materiale, egnet for anven-
i deise i det neste trinn.
<1>H NMR (CDC13): 7,50, 7,40, 7,30, 7,09, 6,98, 6,35, 5,23.
(S)-[3-[3-fluor-4-(lH-pyrrol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxa-zolidiny1]methanol:
En løsning av 300 mg (0,97 mmol) av CBZ-derivat 2
i 5 ml THF ved -78° C ble behandlet med 1,06 ml (1,0 M,
1,06 mmol) lithium-bis(trimethylsilyl)amid, etterfulgt av omrøring ved -78° C i 30 minutter. Løsningen ble
deretter behandlet med 153 mg (0,15 mmo]) (R) - (-) -glycidiyl-butyrat etterfulgt av oppvarming til 0° C og deretter gradvis oppvarming til omgivende temperatur i 48 timer. Blandingen ble fortynnet med ethylacetat og ble ekstrahert med vann og mettet NaCl-l^sning. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga en rød-brun olje som ble underkastet radial kromatografi på en 2 mm kromatotronplate og ble eluert med 2 % (v/v) methanol i diklormethan og deretter med 5 % (v/v) methanol i diklormethan. Disse prosedyrer ga 157 mg (59 %) av tittel-oxazolidinonet som et lyst brunt fast materiale.
I
Massespektrum [med høy oppløsning:
Beregnet for 4i4Hi3FN2°3! 276,0910. Funnet: 276;0918. (S)-[3-[3-fluor-4- (lH-pyrrol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methylazid: En løsning av 1,94 g (7,0 mmol) av den foregående alkohol og 1,24 g (1,71 ml, 12,25 mmol) triethylamin i 60 ml diklormethan ved 0° C ble behandlet med 1,0 g (0,68 ml, 8,78 mmol) methansulfonylklorid, etterfulgt av omrøring ved 0° C i 30 minutter. Løsningen ble oppvarmet ved omgivende temperatur og ble fortynnet med diklormethan, etterfulgt av ekstraksjon
i
tre ganger med vann og mettet NaCl-løsning. Tørking (Na2S04) og konsentrrering i vakuum ga en ravfarget olje som ble opp-løst i 120 ml DMF, ble behandlet med 4,5 g (70 mmol) natriumazid og ble oppvarmet ved 60° C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og ble fortynnet med 75 ml 1:1 ether-ethylacetat og ble ekstrahert med 6 x 40 ml vann. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga 2,13 g (100 %) av tittelazidet som et gul-brunt fast materiale som var tilstrekkelig rent for anvendelse i det neste trinn.
Massespektrum med høy oppløsning:
Beregnet for C14H12FN5°2: 302fl°53fFunnet: 302,1056. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(lH-pyrrol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid: En løsning av 1,0 g (3,32 mmol) av det foregående azid i 30 ml methanol og 15 ml THF ble behandlet med 200 mg platina på sulfidcarbon, etterfulgt av hydrogenering av én atmosfære i 24 timer. Løsningen ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med THF. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet ble oppløst i pyridin og behandlet med eddiksyreanhydrid, etterfulgt av omrøring ved omgivende temperatur i 48 timer. Løsningen ble konsentrert under høyvakuum og det således erholdte brune faste materiale ble oppløst i ethylacetat og ble ekstrahert 2 ganger med vann. Tørking (Na-pSO^) og konsentrering i vakuum ga et brunt fast materiale som ble kromatografert over 50 g 230 - 400 mesh silicagel og ble eluert med 1 % (v/v) methanol i diklormethan og deretter med 2 % (v/v) methanol i diklormethan. Disse prosedyrer ga 582 mg (56 %) av tittelforbindelsen som et off-hvitt fast materiale, sm.p. 198 - 199,5° C.
Massespektrum med høy oppløsning:
Beregnet for CHFNO: 317,117 6. Funnet: 317,1182.
Eksempel 2: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(lH-pyrazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid:
3-fluor-l-nitro-4-(lH-pyrazol-l-yl)benzen:
En løsning av 2,0 g (29,37 mmol) pyrazol og 8,12 g (58,75 mmol) kaliumcarbonat i 70 ml DMSO ble behandlet med 4,67 g (3,25 ml, 29,37 mmol) 3,4-difluornitrobenzen, etterfulgt av oppvarming til 90° C i 18 timer. Løsningen ble avkjølt og ble fortynnet med 100 ml vann og ble ekstrahert med 2 x 100 ml ethylacetat. De organiske lag ble ekstrahert med 5 x 100 ml vann og med 75 ml mettet NaCl-løsning. Tørking (Na^O^) og konsentrering i vakuum ga et off-hvitt fast materiale som ble omkrystallisert fra varm hexan under dannelse av 5,3 g (87 %) av tittelpyrazolderivatet som et off-hvitt fast materiale, sm.p. 128 - 129° C. 3-fluor-l-(fenylmethoxycarbonylamino)-4-(lH-pyrazol-l-yl)-benzen: En løsning av det foregående fremstilte pyrazol i 120 ml THF ble behandlet med 1,5 g W-2 Raney-nikkel, etterfulgt av hydrogenering under 2,8 kg/cm 2 hydrogen i 16 timer. Løsningen ble filtrert gjennom celitt, filterkaken ble vasket med aceton og filtratet ble konsentrert i vakuum. Det erholdte gule residuum ble oppløst i 100 ml THF og ble behandlet med 75 ml mettet NaHCO-.-løsning, etterfulgt av avkjøling til 0 C. Løsningen ble deretter behandlet med 7,30 g (42,72 mmol) benzylklqrformiat, etterfulgt av omrøring ved 0° C i 30 minutter og deretter av oppvarming til omgivende temperatur i 1 time. Blandijngen ble fortynnet med 125 ml ethylacetat og 100 ml vann. ilagene ble separert og det vandige lag ble ekstrahert med 100 ml ethylacetat. De kombinerte organiske lag ble ekstraljert med 2 x 100 ml mettet NaHCO-j-løsning og mettet NaCl-løsning. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et l}|st beige fast materiale som ble omkrystallisert fra kloroform-hexan under dannelse av 5,92 g (79 %) av tittelforbindelsen som skinnende hvite plater, sm.p. 82 - 83° C.
(S)-[3-[3-fluor-4-(lH-pyrazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidi-nyl]methanol: j
En løsning av 3,0 g (9,63 mmol) av CBZ-derivatet 2 i 130 ml THF ved[-78° C ble behandlet med 10,6 ml (1,0 M, 10,60 mmol) lithium-bis(trimethylsilyl)amid i THF, etterfulgt av omrøring ved -78 C i 30 minutter. Løsningen ble deretter behandlet med 1,53 g (1,50 ml, 10,60 mmol) bart (R)-(-)-glycidiylbutyrat, etterfulgt av omrøring ved -78° C i 30 minutter og deretter oppvarming ved omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen ble deretter behandlet med 2 ml mettet ammoniumkloridiøsning, etterfulgt av fortynning med 400 ml ethylacetat. Blandingen ble ekstrahert med 2 x 100 ml vann og 200 ml NaCl<1>løsning. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et gult fast materiale som ble omkrystallisert fra varm methanol under dannelse av 2,28 g (85 %) av forbindelse 3 som fine hvite nåler, sm.p. 180 - 181° C.
(S)-[3-[3-fluof-4-(lH-pyrazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidi-
i
ny1]me thyIme than su1fona t:
En oppslemming av 403 mg (1,45 mmol) av den tidligere fremstilte forbindelse og 882 mg (1,22 ml, 8,71 mmol)triethylamin i 15 ml diklormethan ved 0° C ble behandlet dråpevis med 500 mg (0,34 ml, 4,36 mmol) methansulfonylklorid. Løsningen ble omrørt ved 0° C i 30 minutter, etterfulgt av oppvarming til omgivende temperatur. Blandingen ble fortynnet med 20 ml diklormethan og ble ekstrahert med 2 x 25 ml vann og mettet NaHC03-løsning. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga 520 mg (ca. 100 %) av tittelmesylatet, tilstrekkelig rent for ytterligere bruk.
<1>H NMR (DMSO-dg): 6 8,16, 7,80, 7,48, 6,55, 5,05, 4,53, 4,23, 3,89, 3,25.
(S)-[3-[3-fluor-4-(lH-pyrazol-l-yl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methylazid:
En løsning av 518 mg (1,45 mmol) av det foregående mesylat i 15 ml N ,N-dimethylformamid ble behandlet med 1,89 g (29,07 mmol) natriumazid, etterfulgt av oppvarming til 70° C i 48 timer. Blandingen ble fortynnet med 100 ml ethylacetat, etterfulgt av ekstraksjon med 6 x 75 ml vann og 75 ml mettet NaCl-løsning. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et beige fast materiale som ble kromatografert over 50 g 230 - 400 mesh silicagel og ble eluert med 3 % (v/v) aceton i diklormethan og deretter med 3,5 % (v/v) methanol i diklormethan. Disse prosedyrer ga 355 mg (81 %) av tittelazidet som et hvitt fast materiale. <1>H NMR (CDC13): 6 7,99, 7,92, 7,76, 7,24, 6,49, 4,83, 4,12, 3,99, 3,74, 3,62. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(lH-pyrazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidiny1]methy1]acetamid: En løsning av 355 mg av det foregående azid i 30 ml ethylacetat ble behandlet med 150 mg palladium på calsiumcarbonat, etterfulgt av hydrogenering ved én atmosfære i 18 timer. Løsningen ble deretter behandlet med 15 ml pyridin og 10 ml eddiksyreanhydrid, etterfulgt av omrøring ved omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med 100 ml ethylacetat og ble filtrert gjennom celitt, og filterkaken ble vasket med ethylacetat. Blandingen ble konsentrert i vakuum og det gjenværende pyridin og eddiksyreanhydrid ble fjernet ved kortbanedestillasjon under høyvakuum (0,2 mmHg/ varmt vannbad). Det erholdte faste residuum ble omkrystallisert fra varm aceton-hexan under dannelse av 192 mg (51 %) av tittelforbindeisen som et hvitt fast materiale, sm.p. 183 -184° C.
Eksempel 3: (S)-N-[ [ 3-[3-fluor-4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-2- oxo-5-oxazolidiny1]methy1]acetamid;
i
3- fluor-4-(lH-imidazol-l-yl)nitrobenzen:
En løsning av 2,14 g (31,4 mmol) imidazol og 10,9 g (62,8 mmol) dibasisk kaliumfosfat i 190 ml DMSO ble behandlet med 5,25 g (3,7 ml, 32,9 mmol) 3,4-difluornitrobenzen, etterfulgt av oppvarming til 90° C i 18 timer. Løsningen ble fortynnet med ethylacetat og ekstrahert med vann. Vannlaget ble tiblakeekstrahért med ethylacetat og de kombinerte organiske lag ble deretter ekstrahert 2 ganger med vann. Det organiske lag ble tørket j (Na-^SO^) og konsentrert i vakuum under dannelse av et brunt fast materiale. Dette materiale ble kromatografert over 250 g 230-400 mesh silicagel og ble eluert med diklormethan og deretter med 1 % (v/v) methanol i diklormethan og sluttelig méd 2 % (v/v) methanol i diklormethan. Disse prosedyrer ga 6,0 g (92 %) av tittelforbindelsen som et bronse-farget fast materiale. ^"H NMR (CDC13) : <S 8,17, 7,96, 7,63, 7,35, 7,26. 3-fluor-4-(lH-imidazol-l-yl)-1-(fenylmethoxycarbonylamino)-benzen: En løsning av 500 mg (2,41 mmol) av den foregående forbindelse i 50 ml THF ble behandlet med 100 mg 10 % palladium på carbon^ etterfulgt av hydrogenering ved atmosfære-
i
trykk i 20 timer. Blandingen ble behandlet med 60 mg ytterligere 10 % palladium på carbon og hydrogeneringen ved atmosfæretrykk ble fortsatt i 5 timer. Blandingen ble deretter filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med methanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av en brun olje som ble oppløst i 50 ml vannfri THF, etterfulgt av behandling medj 405 mg (4,82 mmol) fast natriumbicarbonat.Løsningen ble avkjølt til -20° C, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 493 mg (0,43 ml, 2,89 mmol) benzylklorformiat.Blandingen ble oppvarmet til omgivende temperatur i 18 timer, etterfulgt avi[fortynning med ethylacetat.Løsningen ble
I
ekstrahert tre ganger med vann og mettet natriumkloridløsning. Tørking (Nå2S04) og konsentrering i vakuum ga et lyst brunt fast materiale som ble omkrystallisert fra varm kloroform-hexan under dannelse av 692 mg (92 %) av tittelforbindelsen som lysebrune krystaller. Massespektrum med høy ytelse: Beregnet for C17H14FN302: 311,1070. Funnet: 311,1092.
(S)-[3-[3-fluor-4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidi-nyl]methanol:
En løsning av 500 mg (1,61 mmol) av det foregående CBZ-derivat i 22 ml THF og 4 ml DMF ved -78° C ble behandlet med 1,69 ml (1,69 mmol) lithiumbis(trimethylsilyl)amid, etterfulgt av omrøring ved -78° C i 20 minutter. Løsningen ble behandlet med 243 mg (0,24 ml, 1,69 mmol) (R)-(—)-glycidyl-butyrat, etterfulgt av oppvarming til 0° C og deretter til omgivende temperatur. Etter omrøring i 3 timer ved omgivende temperatur viste TLC at ingen reaksjon hadde funnet sted. Løsningen ble deretter oppvarmet til 4 0° C i 2 timer, etterfulgt av avkjøling og omrøring ved omgivende temperatur i 18 timer. Løsningen ble deretter fortynnet med ethylacetat og ble ekstrahert tre ganger med vann. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et brunt fast materiale. Dette materiale ble kromatografert over 40 g 230 - 400 mesh silicagel og ble eluert med 2 % (v/v) methanol i diklormethan og deretter med 5 % (v/v) methanol i diklormethan. Disse prosedyrer ga 214 mg (48 %) av tittelforbindelsen som et lyst gult fast materiale. Massespektrum med høy ytelse: 277,0863. Funnet: 277,0876. (S)-[3-[3-fluor-4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazoli-dinyl]methylazid: En løsning av 150 mg (0,54 mmol) av det foregående oxazolidinon og 96 mg (0,13 ml, 0,95 mmol) triethylamin i 15 ml diklormethan ved 0° C ble behandlet med 77 mg (52 ul,
0,68 mmol) methansulfonylklorid, etterfulgt av omrøring ved 0° C i 30 minutter. Løsningen ble deretter oppvarmet til omgivende temperatur, etterfulgt av fortynning med diklormethan og ekstraksjon tre ganger med vann. Tørking (Na2S04)
og konsentreriIn<g>i vakuum ga et lyst brunt skum. Dette materiale ble oppløst i 10 ml DMF og ble behandlet med 525 mg (8,1mmol) natriumazid, etterfulgt av oppvarming til 60° C i 48 timer. Løsningen ble avkjølt og fortynnet med ethylacetat, etterfulgt av ekstraksjon tre ganger med vann. Tørking (Na2S04og konsentrering i vakuum ga 163 mg (100 %) av tittelazidet som en gul olje.
<1>H NMR (CDC13)!: 6 8,15, 7,74, 7,46, 7,35, 7,29, 4,85, 4,12, 3,90, 3,76, 3^59.
i
i
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidiny1Jmethyl]acetamid: En løsning av 163 mg (0,54 mmol) av azidet i 8 ml pyridin ble behandlet med 85 mg palladium på calsiumcarbonat og 110 mg (0,l0 ml, 1,08 mmol) eddiksyreanhydrid. Denne blanding ble hydrogenert ved én atmosfære i 20 timer. Blandingen ble deretter behandlet med 80 mg palladium på calsiumcarbonat, etterfulgt av hydrogenering ved én atmosfære i 4 timer. Løsningen ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med ethylacetat. Filtratet ble konsentrert under høyvakuum og residuet ble underkastet radikal kromatografi på en 2 mm kromatotron-plate og ble eluert med 2 % (v/v) methanol i diklormethan og deretter med 5 % (v/v) methanol i diklormethan. Disse prosedyrer ga 84 mg (49 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
Massespektrum i med høy ytelse: Beregnet for C]_5Hi5FN4°3 : 318,1128. Funnet: 318,1140.
Eksempel 4: \ s)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidiny1]methy1]acetamid:
3-fluor-l-nitro-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)benzen:
En løsning av 5,0 g (72,4 mmol) 1H-1,2,4-triazol og 25,22 g (144,8 mmol) dibasisk kaliumfosfat i 150 ml DMSO ble behandlet med 11,52 g (72,4 mmol) 3,4-difluornitrobenzen, etterfulgt avjoppvarming til 90 C i 3 tiemr. Løsningen ble avkjølt og tilsatt til 500 ml vann og det resulterende hvite faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. Det erholdte hvite faste materiale ble tørket i vakuum
(60° C/10 mmHg). under dannelse av 10,79 g (72 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
Massespektrum med høy ytelse: Beregnet for CgH^FN^C^: 208,0396. Funnet: 208,0408.
3-fluor-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)anilin:
En løsning av 8,7 g (41,83 mmol) av den foregående nitroforbindelse i 350 ml 1:1 methanol-THF ble behandlet med 3,5 g 10 % palladium på carbon, etterfulgt av hydrogenering under 3,0 kg/cm 2 hydrogentrykk i 18 timer. Løsningen ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med methanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum og det erholdte residuum ble kromatografert over 200 g 230-400 mesh silicagel og ble eluert med 1 % (v/v) methanol i diklormethan og deretter med 3 % (v/v) methanol i diklormethan. Disse prosedyrer ga 4,0 g (54 %) av anilinderivatet som et off-hvitt fast materiale. Massespektrum med høy ytelse: Beregnet for CgH^FN^: 178,0655. Funnet: 178,0673. 3-fluor-1-(fenylmethoxycarbonylamino)-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl) benzen: En løsning av 4,0 g (22,5 mmol) av det foregående anilinderivat i 50 ml aceton ble behandlet med 50 ml mettet NaHCO-j-løsning, etterfulgt av avkjøling til 0° C. Løsningen ble behandlet med 8,0 g (6,78 ml, 47,26 mmol) benzylklorformiat. Løsningen ble oppvarmet til omgivende temperatur i 1 time, etterfulgt av tilsetning til 300 ml vann og ekstraksjon med 2 x 300 ml ethylacetat. Det organiske lag ble ekstrahert med 300 ml vann og ble tørket (Na2S0^). Konsentrering i vakuum ga et beige fast materiale som ble omkrystallisert fra kloroform-hexan under dannelse av 2,6 g (37 %) av CBZ-tittel-derivatet.
Massespektrum med høy ytelse: Beregnet for ci6Hi3FN4°2: 312,1022. Funnet: 312,1033.
(S)-[3-[3-fluor-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol: En løsning av 2,5 g (8,0 mmol) av det ovenfor frem-stitle CBZ-derivat i 115 ml THF ved -78° C ble behandlet med 8,8 ml (1,0 M, 8,8 mmol) lithiumbis(trimethylsilyl)amid, etterfulgt av omrøring ved -78° C i 30 minutter. Løsningen ble deretter behandlet med 1,27 g (1,25 ml, 8,8 mmol) (R)-(-)-glycidiylbutyrat, etterfulgt av omrøring ved -78° C i 15 timer. Løsningen ble deretter oppvarmet til omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen ble behandlet med 2 ml mettet ammoniumklorid-løsning, etterfulgt av fortynning med 110 ml vann og ekstraksjon med 2 x 100 ml ethylacetat. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et halvfast materiale som ble triturert med kloroform under dannelse av 1,4 g (57 %) av titteloxa-zolidinonet.
Massespektrum med høy ytelse: Beregnet for ci2HllFN4°3: 278,0815. Funnet: 278,0836.
(S)-[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylazid:
En oppslemning av 1,0 g (3,6 mmol) av det ovenfor fremstilte oxazolidinon og 548 mg (0,76 ml, 5,42 mmol) triethylamin i 20 ml diklormethan ved 0° C ble behandlet med 495 mg (0,33 ml, 4,32 mmol) methansulfonylklorid. Løsningen ble deretter oppvarmet til omgivende temperatur i 2 timer.Løsningen ble deretter behandlet med 20 ml vann og lagene ble separert. Det organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum under dannelse av 1,0 g (75 %) av det inter-mediære mesylat som et brunt fast materiale. En løsning av 1,34 g (3,6 mmol) av dette materiale og 2,34 g (36 mmol) natriumazid i 36 ml DMF ble oppvarmet til 70° C i 18 timer. Løsningen ble avkjølt og fortynnet med 100 ml ethylacetat, etterfulgt av ekstraksjon med 5 x 75 ml vann. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga 1 g (88 %) av tittelazidet som et off-hvitt fast materiale. ^"H NMR spektrum (CDC13) : 6 8,65, 8,13, 7,91, 7,83, 7,32, 4,85, 4,14, 3,92, 3,77, 3,63. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1, 2,4-triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidiny1]methy1]acetamid: En løsning av 100 mg (0,36 mmol) av azidet i 3 ml pyridin ble behandlet med 50 mg palladium på calsiumcarbonat, etterfulgt av hydrogenering ved én atmosfære i 18 timer. Løs-ningen ble behandlet med 0,2 ml eddiksyreanhydrid, etterfulgt av omrøring ved omgivende temperatur i 18 timer. Løsnings-midlet ble fjernet i vakuum og residuet ble oppløst i ethylacetat og ekstrahert med vann. Det organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum under dannelse av et lyst beige fast materiale. Dette materiale ble underkastet radial kromatografi på en 2 mm plate og ble eluert med 2 % (v/v) methanol i diklormethan og deretter med 4 % (v/v) methanol i diklormethan. Disse prosedyrer ga 62 mg (54 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
Massespektrum med høy ytelse: Beregnet for ci4Hi4FN5°3: 319,1018. Funnet: 319,1087.
Eksempel 5: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(lH-indol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidiny1]methyl]acetamid:
3-fluor-4-(lH-indol-l-yl)nitrobenzen:
En oppslemning av 334 mg (374 mg 60 % i olje, 9,35 mmol) av natriumhydrid i 5 ml THF ble behandlet med en løsning av 1,0 g (8,5 mmol) indol i 5 ml THF, etterfulgt av omrøring ved omgivende temperatur i 15 minutter. Løsningen ble deretter behandlet med 1,35 g (8,5 mmol) 3,4-difluornitrobenzen. Løsningen ble omrørt ved omgivende temperatur i 48 timer, etterfulgt av konsentrering i vakuum under dannelse av en brun olje som ble oppløst i ethylacetat og ble vasket med vann. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga en olje som ble kromatografert over 100 g 230-400 mesh silicagel og som ble eluert med 20 % (v/v) ethylacetat i hexan. Disse prosedyrer ga 1,1 g (51 %) av tittelforbindelsen som et gult fast materiale. <1>H NMR (CDC13): 6 8,23, 7,74, 7,40, 7,30, 6,80. 3-fluor-4-(lH-indol-l-yl)-1-(fenylmethoxycarbonylamino)benzen: En løsning av 1,0 g (3,9 mmol) av den ovenfor fremstilte nitroforbindelse i 5 ml THF ble behandlet med 200 mg W-2 Raney-nikkel, etterfulgt av hydrogenering ved én atmosfære i 18 timer. Løsningen ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med THF. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet ble oppløst i 10 ml aceton og ble behandlet med 8,2 ml mettet NaHC03~løsning, etterfulgt av avkjøling til 0°C og tilsetning av 699 mg (4,1 mmol) benzylklorformiat. Løsnin-gen ble oppvarmet til omgivende temperatur i 18 timer, ble fortynnet med ethylacetat og ekstrahert med vann. Tørking (Na2S0^) og konsentrering i vakuum ga en olje som ble kromatografert over 75 g 230-400 mesh silicagel og ble eluert med 50 % (v/v) ethylacetat i hexan. Disse prosedyrer ga 1,03 g (71 %) av tittelforbindelsen som et gult fast materiale. <1>H NMR (CDC13): 6 7,69, 7,60, 7,40, 7,25, 7,15, 6,70, (S)-[3-[3-fluor-4-(lH-indol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methanol: En løsning av 1,0 g (2,77 mmol) av det foregående CBZ-derivat i 5 ml THF ved -78° C ble behandlet med 3,05 ml (1,0M, 3,05 mmol) lithiumbis(trimethylsilyl)amid i THF, etterfulgt av omrøring ved -78° C i 45 minutter. Løsningen ble behandlet med 440 mg (0,43 ml, 3,05 mmol) (R)-(-)-glycidiyl-butyrat, etterfulgt av omrøring ved -78° C i 15 minutter, oppvarming til 0° C i 15 minutter og sluttelig oppvarming til omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med ethylacetat og ble ekstrahert med vann. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et halvfast materiale som ble kromatografert over 60 g 230-400 mesh silicagel og ble eluert med 2 % (v/v) methanol i diklormethan. Disse prosedyrer ga 630 mg (70 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.<:>H NMR (CDC13): <5 7,69, 7,50, 7,38, 7,25, 6,71, 4,80, 4,09, 3,79. (S)-[3-[3-fluor-4-(lH-indol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methylazid: En løsning av 484 mg (1,2 mmol) av det foregående mesylat i 10 ml DMF ble behandlet med 390 mg (6 mmol) natriumazid, etterfulgt av oppvarming til 90° C i 18 timer. Løsnin-gen ble avkjølt og ble fortynnet med ethylacetat og ble ekstrahert med vann. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga 336 mg (89 %) av tittelazidet som en gummi, tilstrekkelig rent til ytterligere bruk. <1>H NMR (CDC13): 6 7,72, 7,68, 7,51, 7,37, 7,20, 6,71, 4,85, 4,13, 3,91, 3,77, 3,62. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(lH-indol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidiny1]methyl]acetamid: En løsning av 336 mg (0,96 mmol) av det foregående azid i 5 ml ethylacetat ble behandlet med 150 mg 10 % palladium på carbon, etterfulgt av hydrogenering ved én atmosfære i 18 timer. Løsningen ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med ethylacetat. Filtratet ble konsentrert 1 vakuum under dannelse av en lys brun olje som ble oppløst i 2 ml pyridin og ble behandlet med 0,2 ml eddiksyreanhydrid, etterfulgt av omrøring ved omgivende temperatur i 60 timer. Løsningen ble konsentrert under høyvakuum og residuet ble oppløst i kloroform og ble ekstrahert med vann. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga en gummi som ble underkastet radial kromatografi på en 4 mm kromatotron-plate og ble eluert med 1,5 % (v/v) methanol i klormethan og deretter med 2,5 % (v/v) methanol i diklormethan. Disse prosedyrer ga 277 mg (81 %) av tittelforbindelsen som et hvitt f ast materiale.<1>H NMR (CDC13): 6 7,70, 7,51, 7,33, 7,20, 6,71, 6,11, 4,84, 4,12, 3,87, 3,70, 2,06.
Eksempel 6: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidiny1]methy1]acetamid:
3-fluor-l-nitro-4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)benzen:
En oppslemning av dibasisk kaliumfosfat, 38,0 g (0,218 mmol) og 1H-1,2,3-triazol, 7,53 g (6,3 ml, 0,109 mol)
i 325 ml dimethylsulfoxyd ble behandlet dråpevis med 3,4-
difluornitrobenzen, 17,3 g (12,1 ml, 0,109 mol) under oppvarming til 90° C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble fortynnet med 500 ml vann og ble ekstrahert med 4 x 50 ml ethylacetat. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et lyst gult fast materiale. Dette materiale ble kromatografert over 600 g 230-400 mesh silicagel og eluert med methylenklorid, 1 % (v:v), 2 % (v:v) og 5 % (v:v) methanol-methylenkloric under dannelse av 11,38 g (50 %) 3-fluor-l-nitro-4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)benzen som et lyst gul fast materiale, sm.p. =
123 - 124,5° C, sammen med 9,66 g (43 %) av regioisomeren 3-fluor-l-nitro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzen som et lyst gult fast materiale, sm.p. 137 - 139° C.
3-fluor-1-(fenylmethoxycarbonylamino)-4-(1H-1, 2,3-triazol-l-yl) benzen:
En løsning av 5,0 g (24,0 mmol) av den foregående forbindelse i 400 ml 1:1 methanol-THF ble behandlet med 3 g W-2 Raney-nikkel. Blandingen ble hydrogenert på en Parr-rister under 3,0 kg/cm 2 hydrogentrykk i 18 timer, etterfulgt av filtrering gjennom celitt hvorpå filterkaken ble vasket med methanol. Konsentrering i vakuum ga et hvitt fast materiale som ble oppløst i 500 ml vannfri THF, ble avkjølt til -20° C og ble behandlet med natriumbicarbonat, 4,0 g (48,0 mmol) og benzylklorformiat, 4,9 g (4,3 ml, 28,8 mmol). Etter omrøring i 72 timer med gradvis oppvarming til romtemperatur ble løs-ningsmidlet fjernet under redusert trykk og den resulterende olje ble oppløst i 200 ml ethylacetat. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 50 ml vann, ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum under dannelse av et gult fast materiale. Dette materiale ble kromatografert over 400 g 230-400 mesh silicagel og ble eluert med methylenklorid, 1 % (v:v) og 2 % (v:v) methanol-methylenklorid under dannelse av 6,18 g (82 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 121-122° C. (R)-[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol: En løsning av 2,0 g (6,4 mmol) av den foregående forbindelse i 100 ml vannfri THF ved -78° C ble behandlet med 6,7 ml (1/0M, 6,7 mmol) lithiumbis(trimethylsilyl)amid i THF, etterfulgt av omrøring ved -78° C i 30 minutter. Blandingen ble behandlet med 960 mg (6,7 mmol) R-(-)-glycidylbutyrat, etterfulgt av oppvarming til 0° C og gradvis oppvarming til romtemperatur. Etter 18 timer ble blandingen tilsatt 30 ml mettet vandig ammoniumklorid og ble ekstrahert med 3 x 30 ml ethylacetat. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et gult oljeaktig fast materiale. Det urene materiale ble omkrystallisert fra kokende 2:1 methanol-ethylacetat under dannelse av 1,10 g (62 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 179 - 180,5° C.
(R) -[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylazid:
En oppslemning av 1,35 g (4,85 mmol) av den foregående forbindelse og 859 mg (1,18 ml, 8,49 mmol) triethylamin 1 60 ml diklormethan ved 0° C ble behandlet med 695 mg (0,47 ml, 6,07 mmol) methansulfonylklorid, etterfulgt av oppvarming til omgivende temperatur i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt til 0° C, ble behandlet med triethylamin, 859 mg (8,49 mmol) og methansulfonylklorid, 695 mg (6,07 mmol). Etter 5 minutter ble blandingen ekstrahert med 3 x 20 ml vann, 2 x 20 ml mettet vandig natriumbicarbonat og 1 x 20 ml mettet vandig natriumklorid. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga 1,89 g av det tilsvarende mesylat som et lyst gult fast materiale som ble oppløst i 90 ml DMF og ble behandlet med 4,73 g (72,8 mmol) natriumazid og ble oppvarmet til 60°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til 0° C og ble fortynnet med 200 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med 5 x 50 ml 1:1 ethyl-ethylacetat. De kombinerte organiske lag ble deretter ekstrahert med 4 x 50 ml vann, ble tørket (Na2S04) og konsen-trert i vakuum under dannelse av 1,48 g (ca. 100 %) av tittelazidet som et off-hvitt fast materiale, tilstrekkelig rent for ytterligere bruk. ■hi NMR (CDC13) 6 8,09, 7,98, 7,87, 7,29, 4,86, 4,16, 3,94, 3,70. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidiny1]methy1]acetamid: En løsning av 300 mg (0,99 mmol) av det foregående azid i 12 ml THF ble behandlet med 750 mg W-2 Raney-nikkel. Blandingen ble hydrogenert ved atmosfæretrykk i 18 timer. Blandingen ble behandlet med 783 mg (0,80 ml, 9,9 mmol) pyridin og 505 mg (0,47 ml, 4,9 mmol) eddiksyreanhydrid, etterfulgt av omrøring i 2 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med ethylacetat. Filtratet ble ekstrahert med 3 x 30 ml vann og 1 x 20 ml mettet vandig natriumklorid. Tørking (Na2SO^) og konsentrering i vakuum ga et off-hvitt fast materiale. Det urene materiale ble omkrystallisert fra kokende 10:1 ethylacetat-hexan under dannelse av 210 mg (66 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale med sm.p. 193 - 194° C.
Eksempel 7: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-dikloracetamid: En løsning av 275 mg (0,91 mmol) (R)-[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylazid (fra eksempel 6) i 15 ml THF ble behandlet med 1,5 g W-2 Raney-nikkel og ble hydrogenert ved atmosfæretrykk. Etter 18 timer ble blandingen filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med methanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum og den resulterende olje ble oppslemmet i 15 ml methylenklorid, ble avkjølt til 0° C og ble behandlet med 138 mg (0,19 ml, 1,36 mmol) triethylamin og 161 mg (0,11 ml, 1,09 mmol) diklor-acetylklorid. Etter omrøring ved omgivende temperatur i 24 timer ble blandingen fortynnet med methylenklorid og ble ekstrahert med 3 x 20 ml vann og 1 x 20 ml mettet vandig natriumklorid. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et off-hvitt fast materiale. Det urene materiale ble underkastet radial kromatografi på en 4 mm kromatotronplate og eluert med diklormethan og 2 % (v/v) methanol-diklormethan. Disse prosedyrer ga 182 mg (52 %) av tittelforbindelsen som
et hvitt fast materiale, som smelter ved 195 - 196° C (spalting).
Eksempel 8: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidiny1]methyl]acetamid: 3-fluor-l-(fenylmethoxycarbonylamino) -4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-benzen: En løsning av 6,0 g (28,82 mmol) 3-fluor-l-nitro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzen i 150 ml ethylacetat og 25 ml methanol ble behandlet med 750 mg W-2 Raney-nikkel. Blandingen ble hydrogenert på en Parr-rister under 3,5 kg/cm 2 hydrogentrykk i 24 timer. Blandingen ble filtrert gjennonm celitt og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 150 ml aceton, ble behandlet med 72 ml mettet natriumbicarbonat-løsning, etterfulgt av avkjøling til 0° C. Blandingen ble behandlet med 6,15 g (5,14 ml, 36,08 mmol) benzylklorformiat, etterfulgt av omrøring ved 0° C i 1 time og deretter oppvarming til omgivende temperatur i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med 500 ml vann og 400 ml ethylacetat. Den vandige fase ble vasket med 250 ml ethylacetat og det kombinerte organiske lag ble ekstrahert med 300 ml mettet NaCl-løsning. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga en ravfarget olje som ble omkrystallisert fra varm kloroform-hexan under dannelse av 7,52 g (84 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale med smeltepunkt 99,5 - 101° C. (R)-[3-[3-fluor-4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol: En løsning av 1,0 g (3,20 mmol) av den foregående forbindelse i 45 ml THF ved -78° C ble behandlet med 3,52 ml (1,0M, 3,52 mmol) lithium-bis-(trimethylsilyl)amid i THF, etterfulgt av omrøring ved -78° C i 30 minutter. Løsningen ble behandlet med 508 mg (0,50 ml, 3,52 mmol) (R)-(-)-glycidyl-butyrat, etterfulgt av omrøring ved 0° C i 30 minutter og deretter ved omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med 75 ml ethylacetat og ble ekstrahert med 2 x 75
ml vann og 75 ml mettet NaCl-løsning. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga en ravfarget olje som ble oppløst i 75 ml methanol og ble behandlet med 1,0 g K2C03, etterfulgt av omrøring i 2 timer. Blandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av en ravfarget olje som ble kromato-
grafert over 50 g 230-400 mesh silicagel og ble eluert med 3 %
(v/v) methanol i diklormethan. Disse prosedyrer ga 446 mg (50 %) av tittelforbindelsen som et hvitt f ast materiale, sm.p. 159 - 151° C.
(R)-[3-[3-fluor-4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylazid:
En løsning av 350 mg (1,26 mmol) av den foregående alkohol og 2 ml triethylamin i 8 ml diklormethan ved 0° C ble behandlet med 362 mg (1,64 mmol) nosylklorid, etterfulgt av omrøring ved 0° C i 30 minutter og oppvarming til omgivende temperatur i 1 time. Blandingen ble fortynnet med 50 ml diklormethan og ble ekstrahert med vann (215,8 g x 50 ml). Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga 540 mg (92 %) av det tilsvarende nosylat som ble oppløst i 12 ml N,N-dimethylformamid og ble behandlet med 2 g natriumazid, etterfulgt av omrøring ved omgivende temperatur i 48 timer. Løsningen ble fortynnet med 125 ml ethylacetat og ble ekstrahert med 5 x 50 ml vann. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et gult fast materiale som ble kromatografert over 50 g 230-400 mesh silicagel og ble eluert med diklormethan og deretter med 5 % (v/v) aceton i diklormethan. Disse prosedyrer ga 333 mg (94 %) av tittelazidet som et blekgult fast materiale. ^"H NMR (CDC13) 6 7,87, 7,70, 7,38, 4,84, 4,13, 3,91, 3,75, 3,63. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidiny1]methy1]acetamid: En løsning av det foregående azid i 50 ml ethylacetat ble behandlet med 500 mg W-2 Raney-nikkel, etterfulgt av hydrogenering på en Parr-rister under 2,1 kg/cm 2 hydrogen 1 18 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 8 ml pyridin og ble behandlet med 4 ml eddiksyreanhydrid, etterfulgt av omrøring ved omgivende temperatur i 24 timer. Løs-ningsmidlene ble fjernet under høyvakuum (0,2 mm Hg) og residuet ble oppløst i 75 ml ethylacetat og ble ekstrahert med 2 x 50 ml vann og 50 ml mettet NaCl-løsning. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga en ravfarget olje som ble under kastet radial kromatografi på en 4 mm kromatotron-plate og ble eluert med 4 % (v/v) methanol i diklormethan. Det erholdte materiale ble omkrystallisert fra varm kloroform-hexan under dannelse av 164 mg (47 %) av tittelforbindelsen.
<X>H NMR (CDCl^ 6 7,87, 7,82, 7,70, 7,32, 6,21, 4,83, 4,10, 3,84, 3,68, 2,03.
Eksempel 9: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-mercapto-4H-l,2,4-triazol-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid: 4-(N-benzylamino)-3-fluornitrobenzen: En løsning av 23,9 g (16,9 ml, 0,15 mmol) 3,4-difluornitrobenzen og 29,1 g (39,2 ml, 0,23 mmol) N,N-diisopropylethyl-amin i 285 ml acetonitril ble behandlet med 19,3 g (19,7 ml, 0,18 mmol) benzylamin, etterfulgt av oppvarming ved tilbake-løpskoking i 5 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble oppløst i 200 ml ethylacetat, etterfulgt av ekstraksjon med 3 x 50 ml vann. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et gult fast materiale som ble omkrystallisert fra varm éthylacetat-hexan under dannelse av 32,25 g (87 %) av tittelforbindelsen som gul-oransje nåler med smeltepunkt 97,5 - 99° C. 4-(N-benzylbenzyloxycarbonylamino)-1-(benzyloxycarbonylamino) - 3-fluorbenzen: En løsning av 14,25 g (0,058 mol) av den foregående forbindelse i 800 ml THF ble behandlet med 1,0 g 5 % palladium-på carbon, etterfulgt av hydrogenering på en Parr-rister under 2,1 kg/cm 2 hydrogentrykk i 18 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med ethylacetat. Filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av et olje-residuum som ble oppløst i 1,0 liter THF og ble behandlet med 15,8 g (16,5 ml, 0,13 mol) N,N-dimethylanilin. Løsningen ble avkjølt til 0° C og 21,72 g (18,18 ml, 0,127 mol) benzylklorformiat ble dråpevis tilsatt i løpet av 3 timer.Løsningen ble omrørt ved 0° C i 30 minutter og fikk deretter gradvis oppvarmes til omgivende temperatur, etterfulgt av omrøring i 23 timer. Løsningen ble konsentrert i vakuum og residuet ble oppløst i 1 liter ethylacetat. Blandingen ble vasket med 80 ml kald IN HCl-løsning, 80 ml vann og 80 ml mettet NaHC03~løsning. Løsningen ble tørket (MgSO^) og konsentrert i vakuum under dannelse av en olje som ble kromatografert over 500 g 230-400 mesh silicagel og ble eluert med 10 - 15 % (v/v) ethylacetat i hexan. Disse prosedyrer ga 12,42 g (44 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 101 - 102,5° C. (R)-[3-[3-fluor-4-(N-benzylbenzyloxycarbonylamino)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol: En løsning av 12,42 g (0,026 mol) av den foregående forbindelse i 375 ml THF ved -78° C ble behandlet med 16,7 ml (1,6 M, 0,027 mol) n-butyllithium i hexan dråpevis i løpet av 6 minutter, etterfulgt av omrøring ved -78° C i 30 minutter. Løsningen ble deretter behandlet med 4,6 g (4,5 ml, 0,032 mol) (R)-(-)-glycidylbutyrat, etterfulgt av omrøring ved -78° C i 1 time og oppvarming til omgivende temperatur i 20 timer. Løs-ningen ble behandlet med 25 ml mettet ammoniumkloridløsning, etterfulgt av tilsetning av 25 ml vann og 300 ml ethylacetat. Den vandige fase ble ekstrahert med ethylacetat og de kombinerte organiske lag ble tørket (MgSO^) og konsentrert i vakuum. Den erholdte olje ble kromatografert over 400 g 230-400 mesh silicagel og ble eluert med 1 % (v/v) methanol i diklormethan. Disse prosedyrer ga 7,56 g (66 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale. <1>H NRM (CDC13) <5 7,48, 7,25, 7,07, 6,95, 5,15, 4,18, 4,67, 3,91, 3,69. (S)-N-[3-[3-fluor-4-(N-benzylbenzyloxycarbonylamino)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylacetamid: En løsning av 8,23 g (18,3 mmol) av den foregående forbindelse og 3,24 g (4,5 ml, 32,0 mmol) triethylamin i 107
ml diklormethan ved 0° C ble behandlet med 5,47 g nosylklorid, etterfulgt av omrøring ved 0° C i 4 timer. Blandingen blefortynnet med diklormethan og ble ekstrahert 2 ganger med vann.Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et gult skum som ble oppløst i 58 ml isopropylalkohol, 93 ml acetonitril og 116 ml ammoniumhydroxyd, etterfulgt av oppvarming til 40° C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med ethylacetat og
ble ekstrahert tre ganger med vann og mettet NaCl-løsning. tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et gult skum .som ble oppløst i 200 ml ethylacetat og ble behandlet med 4,67 g (4,3 ml, 45,75 mmol) pyridin og 7,24 g (7,4 ml, 91,5 mmol) eddiksyreanhydrid. Løsningen ble omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer, etterfulgt av ekstraksjon tre ganger med vann og mettet NaCl-løsning. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et ravfarget skum som ble kromatografert over 450 g 230-400 mesh silicagel og ble eluert med 1 % (v/v) i diklormethan. Disse prosedyrer ga 7,04 g (78 %) av tittelforbindelsen som et lyst gult stivt skum.
Massespektrum med høy ytelse (EI) : beregnet for C^H^FN^O,.:491,1856. Funnet: 491,1860.
(S)-N-[3-[3-fluor-4-aminofenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methylacetamid:
En løsning av 5,6 g (11,4 mmol) av den foregående forbindelse i 200 ml ethanol ble behandlet med 200 mg 10 % palladium på carbon, etterfulgt av hydrogenering på en Parr-rister under 2,8 kg/cm 2 hydrogentrykk i 24 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med methanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av et off-hvitt fast materiale som ble omkrystallisert fra varmt ethylacetat-hexan under dannelse av 2,81 g (92 %) av tittelforbindelsen som et off-hvitt fast materiale. <1>H NMR (DMSO) 6 8,20, 7,29, 6,95, 6,76, 5,00, 4,65, 4,00, 3,63, 3,37, 1,83. (S)-N-[3-[3-fluor-4-isothiocyanofenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methylacetamid: En løsning av 960 mg (4,12 mmol) 1,1<1->thiocarbonyldi-2(1H)-pyridon i 30 ml diklormethan ved 0° C ble behandlet med 1,0 g (3,74 mmol) av den foregående forbindelse i én porsjon.Blandingen ble omrørt ved 0° C i 2,5 timer, etterfulgt av oppvarming til omgivende temperatur i 2 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og det erholdte faste materiale ble triturert med 15 ml vann. Produktet ble oppsamlet ved filtrering og ble vasket med en liten mengde vann, etterfulgt av tørking over natten i en vakuumovn. Disse prosedyrer ga 1,09 g (94 ) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 172,5 - 176° C.
(S)-N-[3-[3-fluor-4-[3-mercapto-4H-l,2,4-triazol-4-yl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylacetamid: En løsning av 1,11 g (3,59 mmol) av den foregående forbindelse i 26 ml THF ble behandlet med 230 mg (3,77 mmol) maursyrehydrazid, etterfulgt av oppvarming til 70° C i 3,5
timer. Blandingen ble avkjølt og bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og ble vasket med ethylacetat. Det faste materiale ble tørket i en vakuumovn ved 60° C under dannelse av 1,2 g av et fast materiale. Av dette materiale ble 100 mg (0,27 mmol) suspendert i 2 ml vann og ble behandlet med 0,28 ml (0,97 M, 0,27 mmol) KOH-løsning, etterfulgt av omrøring i 45 minutter. Løsningen ble deretter behandlet med 0,28 ml (1,0 N, 0,28 mmol) HCl-løsning. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og ble vasket med en liten mengde IN HCl-løsning. Det faste materiale ble tørket i en vakuumovn ved omgivende temperatur. Disse prosedyrer ga 83 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 269 - 271° C.
Eksempel 10: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-methylthio-4H-l,2,4-triazol-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid: En suspensjon av 200 mg (0,57 mmol) av forbindelsen fra eksempel 9 og 121 mg (53 ul, 0,85 mmol) methyljodid i 5
ml methanol ble behandlet med 53 mg (0,63 mmol) fast natriumbicarbonat. Blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 23 timer og det utfelte faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og filterkaken ble vasket med methanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av en gummi som ble kromatografert over 25 g 230-400 mesh silicagel og ble eluert med 5 % (v/v) methanol og 0,5 % (v/v) ammoniumhydroxyd i diklormethan. Disse prosedyrer ga et hvitt fast materiale som ble omkrystallisert fra methanol under dannelse av 128 mg (61%) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 188,5 - 190,5° C.
Eksempel 11: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyllacetamid:
330 mg (0,938 mmol) av mercaptanet fra eksempel 9
ble tilsatt til 0,6 ml 20 % salpetersyre, etterfulgt av oppvarming på et dampbad i ca. 1 minutt. Etter dette tidsrom ble ytterligere 0,6 ml 20 % salpetersyre tilsatt, etterfulgt av oppvarming på et dampbad i 6 - 7 minutter, ved hvilket tidspunkt alt det faste materiale hadde gått i oppløsning. Blandingen ble avkjølt til 0° C og ble justert til pH 9 ved tilsetning av ammoniumhydroxydløsning. Blandingen ble konsentrert i vakuum under dannelse av en brun, gummiaktig olje som ble kromatografert over 25 g 230-400 mesh silicagel og ble eluert med 5 % (v/v) methanol og 0,5 % (v/v) ammoniumhydroxyd i diklormethan, under dannelse av et fast materiale som ble omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av tittelforbindelsen, sm.p. 204,5 - 206° C.
Eksempel 12: (S)-N-[ [ 3-[3-fluor-4-(lH-pyrrol-l-yl-3-carbox-aldehyd)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyllacetamid: En løsning av 2,0 g (7,5 mmol) av anilinderivatet fra eksempel 9 og 1,68 g (10,5 mmol) 2,5-dimethoxy-3-tetra-hydrofurancarboxaldehyd i 55 ml iseddik ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 2 timer. Løsningen ble avkjølt og løs-ningsmidlet ble fjernet under høyvakuum, og residuet ble behandlet azeotropt med toluen for å fjerne de siste spor av eddiksyre. Residuet ble kromatografert over 300 g 230-400 mesh silicagel og ble eluert med diklormethan og deretter med 1 - 3 % (v/v) methanol i diklormethan. Disse prosedyrer ga 2,21 g av tittelforbindelsen som et lyst gult amorft fast materiale.
Massespektrum med høy ytelse: beregnet for ci7^ 16F^ 3°a'' 345,1125. Funnet: 345,1129.
Eksempel 13: (S) -N-[ [ 3-[ 3-fluor-4-(3-hydroxymethyl-lH-pyrrol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid: En løsning av 125 mg (0,36 mmol) av den foregående forbindelse i 4 ml methanol og 2 ml diklormethan ved 0° C ble behandlet med 7 mg (0,18 mmol) natriumborhydrid. Løsningen fikk oppvarmes til omgivende temperatur i 4 timer, etterfulgt av fortynning med 30 ml diklormethan og ekstraksjon med vann. Tørking (Na2SO^) og konsentrering i vakuum ga et hvitt fast materiale som ble omkrystallisert fra ethylacetat-methanol-hexan. Disse prosedyrer ga 106 mg (84 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
Massespektrum med høy ytelse (EI): beregnet for ci7H;l8FN304 : 347,1281. Funnet: 347,1274.
Eksempel 14: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-carbomethoxy-lH-pyrrol-1-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidiny1]methyl]acetamid:
En løsning av 220 mg (0,64 mmol) av forbindelsen
fra eksempel 12 i 10 ml 1:1 acetonitril-methanol ble behandlet med 164 mg (0,64 mmol) natriumcyanid, 1,15 g (13,2 mmol) aktivert mangandioxyd og 60 mg (58 ul, 1,0 mmol) iseddik. Blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 36 timer, ved hvilket tidspunkt 550 mg (6,32 mmol) aktivert mangandioxyd og 60 mg (58 ul, 1,0 mmol) iseddik ble tilsatt. Løsningen ble omrørt i ytterligere 24 timer og ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med methanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum, fortynnet med ethylacetat og ekstrahert 3 ganger med vann. Det organiske lag ble tørket (Na-^SO^) og konsentrert i vakuum under dannelse av et lyserødt fast materiale. Dette materiale ble underkastet radial kromatografi på en 2 mm kromatotron-plate og ble eluert med diklormethan og deretter med 1 - 2 % (v/v) methanol i diklormethan. Disse prosedyrer ga 170 mg (71 %) av tittelforbindelsen som
et hvitt fast materiale.
Analyse beregnet for C-^gH-^FN^C^:
C 57,60 H 4,83 N 11,20
Funnet: C 57,29 H 5,19 N 11,07.
Eksempel 15: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(lH-pyrrol-l-yl-3-carbox-aldehyd)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid-methoxim:
En løsning av 150 mg (0,43 mmol) av forbindelsen
fra eksempel 12 i 5 ml 1:1 methanol-diklormethan ble behandlet med 44 mg (0,52 mmol) methoxylamin-hydroklorid og 36 mg (0,26 mmol) kaliumcarbonat, etterfulgt av omrøring ved omgi-
vende temperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormethan og ble ekstrahert 3 ganger med vann. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et rødbrunt fast materiale. Dette materiale ble underkastet radial kromatografi på en 2 mm kromatotron-plate og ble eluert med diklormethan og deretter med 1 - 2 % (v/v) methanol i diklormethan. Disse prosedyrer ga 101 mg (63 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale som var en blanding av E- og Z-dobbeltbindings-stereoisomerer.
Massespektrum med høy ytelse (EI): beregnet for ci8H19FN4°4: 374,1390. funnet: 374,1390.
Eksempel 16: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-(hydroxyiminomethyl)-1H-pyrrol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid: En løsning av 150 mg (0,43 mmol) av aldehydet fra eksempel 12 og 36 mg (0,26 mmol) kaliumcarbonat i 10 ml 1:1 methanol-diklormethan ble behandlet med 36 mg (0,52 mmol) hydroxylaminhydroklorid, etterfulgt av omrøring ved omgivende temperatur i 48 timer. Blandingen ble fortynnet med ethylacetat og ble ekstrahert 3 ganger med vann, ble tørket (Na2SO^) og konsentrert i vakuum under dannelse av et off-hvitt fast materiale. Dette materiale ble underkastet radial kromatografi på en 2 mm kromatotron-plate og ble eluert med 2 - 4 % (v/v) methanol i diklormethan. Disse prosedyrer ga 90 mg (58 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.<X>H NMR (DMSO) 6 11,07, 10,5, 8,24, 8,01, 7,85, 7,70, 7,62, 7,40, 7,30, 7,14, 6,63, 6,48, 4,75, 4,16, 3,77, 3,42, 1,83.
Eksempel 17: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-acetyl-lH-l,2,3-triazol-l-yl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid: (S)-N-[[3-[4-azido-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid: En løsning av 4,0 g (14,96 mmol) fra (S)-N-[3-[3-fluor-4-aminofenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl^acetamid fra eksempel 9 i 40 ml 6N HCl-løsning ved 0° C ble behandlet porsjonsvis med 4,12 g (59,84 mmol) natriumnitritt, etterfulgt av omrøring ved 0° C i 2 timer. Blandingen ble deretter behandlet i flere porsjoner med en løsning av 1,94 g
(29,92 mmol) natriumazid og 24,5 g (0,30 mol) natriumacetat i 50 ml vann. Etter at tilsetningen var fullført ble løsningen ekstrahert med ethylacetat og det organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum under dannelse av 4,1 g (93%) av tittelforbindelsen som et lyst gult fast materiale, tilstrekkelig rent for ytterligere bruk.
<X>H NMR (CDC13) 6 8,22, 7,59, 7,33, 4,72, 4,10, 3,72, 3,40, 1,90.
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-acetyl-lH-l, 2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidiny1]methyl]acetamid: En løsning av 500 mg (1,7 mmol) av det foregående azid i 25 ml benzen ble behandlet med 347 mg (5,1 mmol) 3-butyn-2-on etterfulgt av oppvarming til tilbakeløpstemperaturer i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og 407 mg (66 %) av tittelforbindelsen ble isolert ved filtrering av reaksjonsblandingen. Massespektrum med høy ytelse (EI): beregnet for C16<H>16<F>N504: 361,1186. Funnet: 361,1183.
Eksempel 18: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-(1-hydroxyethyl)-1H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid: En løsning av 150 mg (0,40 mmol) av forbindelsen fra eksempel 17 i 10 ml 1:1 THF-methanol ble behandlet med 15 mg (0,4 mmol) natriumborhydrid, etterfulgt av omrøring ved omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum, ble oppløst i 1:1 methanol-diklormethan og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet ble underkastet radial kromatografi på en 2 mm kromatotron-plate. Disse prosedyrer ga 120 mg (80 %) av tittelforbindelsen som
et hvitt fast materiale.
Massespektrum (EI): m/z 363, 291, 276, 232, 217, 207, 191, 179, 163, 148, 135, 123, 85, 56.
Eksempel 19: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-(1-hydroxyiminomethyl)-1H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-oxazolidiny1]methyl]acetamic
En løsning av 150 mg (0,40 mmol) av forbindelsen fra eksempel 17 i 10 ml 1:1 THF-methanol ble behandlet med 66 mg (0,96 mmol) hydroxylamin-hydroklorid og 66 mg (0,48 mmol) kaliumcarbonat, etterfulgt av omrøring ved omgivende tempera tur i 18 timer og deretter oppvarming til tilbakeløpskokning i 2 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble underkastet radial kromatografi på en 2 mm kromatotron-plate og ble eluert med 5 % (v/v) methanol i diklormethan. Disse prosedyrer ga 30 mg (20 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
Massespektrum (EI): m/z 376, 332, 318, 287, 274, 245, 220, 202, 187, 175, 163, 149, 139, 82, 56.
Eksempel 20: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-carbomethoxy-lH-l,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid:
En løsning av 1,0 g (3,4 mmol) av azidet fra eksempel 17 i 50 ml benzen ble behandlet med 573 mg (6,8 mmol) methyl-propiolat, etterfulgt av oppvarming til tilbakeløpskokning i 24 timer. Blandingen ble avkjølt og produktet ble isolert ved filtrering av reaksjonsblandingen. Disse prosedyrer ga 880 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
Massespektrum med høy ytelse (EI): beregnet for ci6<H>i5<F>N5°5: 377,1135. Funnet: 377,1131.
Eksempel 21: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl-4-carboxaldehyd)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methy1]acetamid: En løsning av 1,70 g (5,8 mmol) av azidet fra eksempel 17 i 50 ml benzen ble behandlet med 4,46 g (34,8 mmol) 1,1-diethoxy-2-propyn, etterfulgt av oppvarming til tilbakeløps-kokning i 18 timer. Løsningen ble behandlet med 1,0 g (7,80 mmol) 1,l-diethoxy-2-propyn, etterfulgt av oppvarming til tilbakeløpskokning i ytterligere 3 timer. Løsningen ble av-kjølt og konsentrert i vakuum under dannelse av en olje som ble kromatografert over 200 g 230-400 mesh silicagel og ble eluert med 2 - 3 % (v/v) methanol og diktormethan under dannel-
se av 2,0 g (80 %) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-(diethoxymethyl)-1H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid og (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(5-(diethoxymethyl)-1H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyllacetamid i en separerbar blanding av isomerer. Av dette materiale ble 410
mg (0,973 mmol) oppløst i 10 ml THF og ble behandlet med 1 ml INHCl-løsning, etterfulgt av omrøring ved omgivende tempera-
tur i 48 timer og deretter oppvarming til tilbakeløpskokning i 1 time. Blandingen ble oppløst i ethylacetat og ble ekstrahert med vann. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga en olje som ble underkastet radial kromatografi på en 2 mm kromatotron-plate og ble eluert med 7 % (v/v) methanol i diklormethan. Den mindre polare fraksjon (110 mg (33 %)) fra kromatografien viste seg å være tittelforbindelsen og ble isolert som et hvitt fast materiale.
<1>H NMR (CDC13) 6 8,60, 7,99, 7,85, 7,36, 6,1, 4,86, 4,12, 3,89, 3,72, 2,04.
Eksempel 22: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-hydroxymethyl-lH-pyrazol-1-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidiny1]methyl]acetamid: Methyl-3-pyrazolcarboxylat-hydroklorid:
10 ml methanol ved 0° C ble dråpevis behandlet med
1 ml acetylklorid, etterfulgt av tilsetning av 2,0 g (17,84 mmol) 4-pyrazolcarboxylsyre, etterfulgt av oppvarming av blandingen til tilbakeløpskokning i 18 timer. Løsningen ble avkjølt og konsentrert i vakuum under dannelse av 2,6 g (90 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
<1>H NMR (CD3OD) 6 8,25, 3,86.
4-(4-carbomethoxy-lH-pyrazol-l-yl)-3-fluor-l-nitro-
benzen:
En løsning av 2,9 g (17,84 mmol) av den foregående forbindelse og 4,93 g (35,68 mmol) kåliumcarbonat i 85 ml DMSO ble behandlet med 2,83 g (17,84 mmol) 3,4-difluornitrobenzen. Løsningen ble oppvarmet til 90° C i 16 timer, etterfulgt av avkjøling, fortynning med kloroform og ekstraksjon 5 ganger med vann. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga 4,17 g (88 %) av tittelforbindelsen som et off-hvitt fast materiale.
<X>HNMR (CDC13) 6 8,65, 8,28, 8,20, 3,91.
4-(4-carbomethoxy-lH-pyrazol-l-yl)-3-fluor-1-(fenylmethoxy-carbonylamino)benzen: En løsning av 4,17 g (15,7 mmol) av den foregående forbindelse i 200 ml THF ble behandlet med 1 g W-2 Raney-nikkel,
etterfulgt av hydrogenering på en Parr-rister under 3,1 kg/cm<2>hyrogentrykk i 18 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av et off-hvitt fast materiale som ble oppløst i 30 ml THF og 5 ml aceton og ble behandlet med 34 ml mettet natriumbicarbonatløs-ning, etterfulgt av avkjøling til 0° C og tilsetning av 3,21 g (2,69 ml, 18,8 mmol) benzylklorformiat. Løsningen ble omrørt ved 0° C i 1 time og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og det resulterende vandige lag ble ekstrahert 3 ganger med ethylacetat. Det organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum under dannelse av 3,1 g (53 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
<1>H NMR (CDC13) 6 8,41, 8,10, 7,79, 7,64, 7,40, 7,10, 6,88, 5,23, 3,88.
4-(4-hydroxymethyl-lH-pyrazol-l-yl)-3-fluor-1-(fenylmethoxy-carbonylamino) benzen
En løsning av 3,0 g (8,13 mmol) av den foregeånde forbindelse i 20 ml vannfritt THF ble behandlet med 1,42 g (65,04 mmol) lithiumborhydrid, etterfulgt av omrøring ved omgivende temperatur i 18 timer. Løsningen ble behandlet med 5 ml mettet natriumbicarbonatløsning, etterfulgt av konsentrering i vakuum. Blandingen ble fortynnet med ethylacetat og ble ekstrahert med vann. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et residuum som ble kromatografert over 150 g 230-400 mesh silicagel og ble eluert med 2 % (v/v) methanol i diklormethan. Disse prosedyrer ga 1,63 g (59 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
Massespektrum med høy ytelse (EI) :. beregnet for C^gH^gFN^O^: 341,1176. Funnet: 341,1180.
4-(4-[(tetrahydropyran-2-yl)oxymethyl]-lH-pyrazol-l-yl)-3-fluor-1-(fenylmethoxycarbonylamino)benzen;
En løsning av 1,63 g (4,77 mmol) av den foregående forbindelse i 30 ml diklormethan ble behandlet med 400 mg (4,75 mmol) dihydropyran og 10 mg p-toluensulfonsyre. Løs-ningen ble omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer, etter- , fulgt av ekstraksjon med 30 ml mettet natriumbicarbonatløs-ning og 30 ml vann. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et fast materiale som ble kromatografert over 85 g 230-400 mesh silicagel og ble eluert med 20 % (v/v) ethylacetat i hexan. Disse prosedyrer ga 2,0 g (99 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
Massespektrum med høy ytelse (EI): Beregnet for C23H24FN3°4: 425,1751. Funnet: 425,1747. (R)-[3-[3-fluor-4-(4-[(tetrahydropyran-2-yl)oxymethyl]-1H-pyrazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol: En løsning av 1,43 g (3,36 mmol) av den foregående forbindelse i 10 ml THF ved -78° C ble behandlet med 3,7 ml (1,0M, 3,7 mmol) lithiumbis(trimethylsilyl)amid i THF, etterfulgt av omrøring ved -78°C i 30 minutter. Løsningen ble deretter behandlet med 533 mg (0,52 ml, 3,7 mmol) (R)-(-)-glycidylbutyrat etterfulgt av omrøring ved -78° C i 30 minutter, oppvarming til 0° C i 30 minutter og deretter gradvis oppvarming til omgivende temperatur i 18 timer. Løsningen ble behandlet med 1 ml mettet ammoniumkloridløsning og ble fortynnet med ethylacetat. Blandingen ble ekstrahert med vann, ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert over 70 g 230-400 mesh silicagel og ble eluert med 2 % (v/v) methanol i diklormethan. Disse prosedyrer ga 910 mg (70 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
Massespektrum med høy ytelse (EI) : Beregnet for C^gH^<FN->jO,.: 391,1543. Funnet: 391,1542. (R)-[3-[3-fluor-4-(4-[(tetrahydropyran-2-yl)oxymethyl]-1H-pyrazol-l-y1)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinylJmethansulfonyl-oxymethan: En løsning av 0,820 mg (2,1 mmol) av den foregående forbindelse og 318 mg (3,15 mmol) triethylamin i 25 ml diklormethan ved 0° C ble behandlet med 360 mg (2,62 mmol) methan-sulf onylklorid. Løsningen ble omrørt ved 0° C i 1 time. Løsningen ble fortynnet med diklormethan og ble ekstrahert med vann. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga 986 mg (99 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.<1>H NMR (CDC13) 6 7,95, 7,92, 7,74, 7,25, 4,97, 4,75, 4,50, 4,20, 4,01, 3,93, 3,59, 3,12, 1,85, 1,74, 1,56.
(R) -[3-[3-fluor-4-(4-[(tetrahydropyran-2-yl)oxymethyl]-1H-pyrazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinylJmethylazid:
En løsning av 986 mg (2,1 mmol) av den foregående forbindelse og 683 mg (10,5 mmol) natriumazid i 20 ml DMF ble oppvarmet til 60° C i 18.timer, etterfulgt av fortynning med ethylacetat og ekstraksjon med vann. Tørkin<g>(Na2S04) og konsentrering i vakuum ga 874 mg (99 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale. <1>H NMR (CDC13) 6 7,98, 7,87, 7,74, 7,23, 4,82, 4,72, 4,50,4,11, 3,90, 3,73, 3,61, 3,55, 1,81, 1,73, 1,58. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-[(tetrahydropyran-2-yl)oxymethyl]-1H-pyrazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidiny1]methyl]acetamid: En løsning av 874 mg (2,1 mmol) av den foregående forbindelse i 15 ml ethylacetat ble behandlet med 200 mg 10 % palladium på carbon, etterfulgt av hydrogenering ved én atmosfære i 1,5 timer. Løsningen ble filtrert gjennom celitt og filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av et brunt fast materiale som ble oppløst i 3 ml pyridin og ble behandlet med 428 mg (4,2 mmol) eddiksyreanhydrid, etterfulgt av omrør-ing ved omgivende temperatur i 18 timer. Løsningen ble fortynnet med ethylacetat og ble ekstrahert med vann. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et fast materiale som ble kromatografert over 50 g 230-400 mesh silicagel og ble eluert med 1 - 2 % (<y>/v) methanol i diklormethan. Disse prosedyrer ga 626 mg (69 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
Massespektrum med høy ytelse (EI): Beregnet for ^21H25FN4°5: 432,1809. Funnet: 432,1811.
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-hydroxymethyl-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidiny1]methy1]acetamid: En løsning av 300 mg (0,693 mmol) av den foregående forbindelse i 15 ml methanol ble behandlet med 4 0 mg p-toluen-
sulfonsyre, etterfulgt av omrøring ved omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble oppløst i ethylacetat og ble ekstrahert med mettet natrium-bicarbonatløsning og vann. Tørking (Na2SC>4) og konsentrering 1 vakuum ga 140 mg (58 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
Massespektrum med høy ytelse (EI): Beregnet for ci6Hi7FN4°4: 349,1312. Funnet: 349,1321.
Eksempel 23: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-(2-carboethoxyvinyl)-1H-pyrrol-l-yl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidiny1]methyl]acetamid: En løsning av 805 mg (3,19 mmol) diisopropylethoxy-carbonylmethylfosfonat i 7 ml THF ved 0° C ble behandlet med 3,19 ml (1,0M, 3,19 mmol) kaliumtert-butoxyd i THF-løsning, etterfulgt av oppvarming til omgivende temperatur i 1 time. Løsningen ble avkjølt til -78° C og ble behandlet via kanyle med en løsning av 500 mg (1,45 mmol) av forbindelsen fra eksempel 12 i 4 ml THF. Løsningen ble omrørt ved -78° C i 30 minutter, etterfulgt av oppvarming til omgivende temperatur i 2 timer. Løsningen ble tilsatt 1 ml mettet ammoniumklorid-løsning, etterfulgt av fortynning med ethylacetat og ekstraksjon med vann. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et gult fast materiale som ble kromatografert over 100 mg 230-400 mesh silicagel og ble eluert med 1 - 2 % (v/v) methanol i diklormethan. Disse prosedyrer ga 497 mg (83 %) av tittelforbindelsen som et lyst gui. fast materiale.
<X>H NMR (CDC13) 6 7,65, 7,37, 7,27, 7,20, 6,97, 6,56, 6,17, 6,02, 4,82, 4,24, 4,08, 3,83, 3,70, 2,04, 1,33.
Eksempel 24: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-(2-carboethoxyethyl)-lH-pyrrol-l-yl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid: En løsning av 150 mg (0,36 mmol) av forbindelsen fra eksempel 23 og 54 mg (0,54 mmol) kobber (I)-klorid i 15 ml 1:1 methanol-THF ved 0° C ble behandlet med 136 mg (3,6 mmol) natriumborhydrid. Løsningen ble omrørt ved 0° C i 30 minutter og ble deretter oppvarmet til omgivende temperatur
i 1 time. Løsningen ble behandlet med 2 ml mettet ammonium-kloridløsning, etterfulgt av filtrering gjennom celitt. Fil-
tratet ble konsentrert i vakuum og residuet ble fortynnet med ethylacetat og ble ekstrahert 3 ganger med vann. Tørking (Na0SO.) og konsentrering i vakuum ga 150 mg (99 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
■'■H NMR (CDC13) 6 7,60, 7,34, 7,33, 6,91, 6,81, 6,21, 5,97, 4,81, 4,15, 4,08, 3,82, 3,72, 3,65, 2,87, 2,62, 2,04, 1,26.
Eksempel 25: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrol-l-yl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid: En løsning av 275 mg (0,66 mmol) av forbindelsen fra eksempel 24 i 15 ml THF ble behandlet med 287 mg (13,2 mmol) lithiumborhydrid, etterfulgt av omrøring ved omgivende temperatur i 18 timer. Løsningen ble behandlet med 1 ml mettet ammoniumkloridløsning, ble fortynnet med ethylacetat og ekstrahert 3 ganger med vann. Tørking (Na2SO^) og konsentrering i vakuum ga en olje som ble kromatografert over 20 g 230-400 mesh silicagel og ble eluert med 2 - 4 % (v/v) methanol i diklormethan. Disse prosedyrer ga 96 mg (39 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.<X>H NMR (CDC13) 6 7,74, 7,66, 7,38, 7,27, 7,18, 6,95, 6,61, 5,98, 4,82, 4,37, 4,27, 4,09, 3,83, 3,68,2,88, 2,82, 2,62, 2,04, 1,79.
Eksempel 26: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-(3-methansulfonylamino-propy 1) -lH-pyrrol-l-yl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidiny1]methyl]-acetamid: En løsning av 100 mg (0,266 mmol) av forbindelsen fra eksempel 25 (på forhånd tørket ved 60° C under 0,1 mmHg 1 18 timer før bruk) og 88 mg (120 ul, 0,88 mmol) triethylamin i 2 ml diklormethan ved 0° C ble behandlet med 85 mg (58 ul, 0,73 mmol) methansulfonylklorid, etterfulgt av omrøring ved 0° C i 30 minutter. Løsningen ble fortynnet med diklormethan og ble ekstrahert 2 ganger med vann og mettet natriumbicarbonatløsning. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et fast materiale som ble oppløst i 2 mlDMFog ble behandlet via kanyle til en 0° C løsning av 38 mg (0,40 mmol) methansulfonamid i 2 ml DMF som på forhånd var blitt behandlet med 10 mg (17 mg 60 % i olje, 0,43 mmol) natriumhydrid. Løsningen ble deretter oppvarmet til 60° C i 18 timer. Løsningen ble avkjølt og DMF ble fjernet i vann, og residuet ble oppløst i ethylacetat og ble ekstrahert 2 ganger med vann. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et fast materiale som ble underkastet radial kromatografi på en 2 mm kromatotron-plate og ble eluert med 1 - 4 % (v/v) methanol i diklormethan. Disse prosedyrer ga 31 mg (26 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materaile. <1>H NMR (CDC13) 6 7,61, 7,56, 7,35, 7,23, 6,92, 6,81, 6,19, 6,06, 4,81, 4,29, 4,07, 3,82, 3,67, 3,22, 2,95, 2,62, 2,04, 1,90. Reaksjonsskjema I
Reaksjonsskjema II Reaksjonsskjema III
Reaksjonsskjerna IV
Reaksjonsskjema VI
Reaksjonsskjema VII
Reaksjonsskjema VIII

Claims (10)

1. Forbindelse,karakterisert vedformel I
eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvori: Q er en hetero-aromatisk 5-leddet ring bundet til den aromatiske ring av I ved nitrogenet av strukturene i, ii, iii, iv, v, vi eller vii:
eller alternativt kan Q være en benzokondensert hetero-aromatisk 5-leddet ring bundet til den aromatiske ring av I ved nitrogenet av struktur x:
R<1>er uavhengig H, F eller Cl; R<2>er (b) C-L-Cg-alkyl (eventuelt substituert med én eller flere av følgende: F, Cl R<3>er hver uavhengig valgt fra (a) H, (d) SR<4>, (k) C02R<4>, (m) COR<4>, (n) mettet eller umettet Cj^Cg-alkyl, rettkjedet eller forgrenet, eventuelt substituert med én eller flere OH, C02R4eller NHS02R<4>; eller (p) -C(R<5>)=NR<6>hvori R<5>er H og R<6>er OH; ogR<4>er (a) H, eller (b) C1- Cs rettkjedet eller forgrenet alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Q er i, ii, iii eller v.
3 . Forbindelse ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert vedat R<1>uavhengig er H eller F.
4. Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat minst én R<1>er F.
5. Forbindelse ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert vedat R2 er methyl eller diklormethyl.
6. Forbindelse ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert vedat R3 er hydrogen, C^Cg-hydroxyalkyl, C^Cg-alkyl eller (C1-C4-alkoxy) carbonyl.
7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat denne er (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid; (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid; eller (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1, 2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat denne er (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] -2,2-dikloracetamid; (S) -N- [ [3- [3-fluor-4-(lH-pyrrol-l-yl-3-carboxaldehyd)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamid-methoxim; eller (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl-4-carboxaldehyd)-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
9. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat denne er (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-hydroxyiminomethyl)-lH-pyrrol-l-yl)-fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamid; (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-(1-hydroxyiminoethyl)-1H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid; (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-(1-methoxyiminomethyl)-1H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid; eller (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-(2-carboethoxyvinyl)-lH-pyrrol-l-yl)-fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamid.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for å fremstille et medikament for behandling av mikrobielle infeksjoner.
NO973550A 1995-02-03 1997-08-01 Hetero-aromatiske ring-substituerte fenyloksazolidinon- antimikrobielle midler og anvendelse av disse for fremstilling av et medikament NO309526B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38427895A 1995-02-03 1995-02-03
PCT/US1996/000718 WO1996023788A1 (en) 1995-02-03 1996-01-29 Hetero-aromatic ring substituted phenyloxazolidinone antimicrobials

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO973550D0 NO973550D0 (no) 1997-08-01
NO973550L NO973550L (no) 1997-10-03
NO309526B1 true NO309526B1 (no) 2001-02-12

Family

ID=23516681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO973550A NO309526B1 (no) 1995-02-03 1997-08-01 Hetero-aromatiske ring-substituerte fenyloksazolidinon- antimikrobielle midler og anvendelse av disse for fremstilling av et medikament

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5910504A (no)
EP (1) EP0807112B1 (no)
JP (1) JPH10513446A (no)
KR (1) KR100441334B1 (no)
CN (1) CN1075073C (no)
AT (1) ATE205205T1 (no)
BR (1) BR9607017A (no)
CA (1) CA2208603A1 (no)
CZ (1) CZ231497A3 (no)
DE (1) DE69615002T2 (no)
DK (1) DK0807112T3 (no)
ES (1) ES2163004T3 (no)
FI (1) FI973217A0 (no)
HK (1) HK1008898A1 (no)
NO (1) NO309526B1 (no)
NZ (1) NZ302844A (no)
PL (1) PL185872B1 (no)
PT (1) PT807112E (no)
RU (1) RU2154645C2 (no)
WO (1) WO1996023788A1 (no)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6124334A (en) * 1995-02-03 2000-09-26 Pharmacia & Upjohn Company Hetero-aromatic ring substituted phenyloxazolidinone antimicrobials
DK0807112T3 (da) * 1995-02-03 2001-12-17 Upjohn Co Antimikrobiel heteroaromatisk ringsubstitueret phenyloxazolidinon
DE69631347T2 (de) * 1995-09-15 2004-10-07 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9604301D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609919D0 (en) 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19709443C1 (de) * 1997-03-07 1998-10-08 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-Carboxyalkyl-3-fluor-4-dialkylaminoanilinen und N-Carboxymethyl-3-fluor-4-morpholinoanilin und N-Carboxyisobutyl-3-fluor-4-morpholinoanilin
DE19750968A1 (de) * 1997-03-07 1998-09-10 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-Carboxyalkyl-3-fluor-4-dialkylaminoanilinen
CN1211384C (zh) * 1997-07-11 2005-07-20 法玛西雅厄普约翰美国公司 噻二唑基和噁二唑基苯基噁唑烷酮抗菌剂
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717804D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9725244D0 (en) * 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6069141A (en) * 1998-02-13 2000-05-30 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aminophenyl isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
JP2002504550A (ja) * 1998-02-25 2002-02-12 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗微生物剤として有用な置換アミノメチルイソオキサゾリン誘導体
CN1311787A (zh) 1998-06-05 2001-09-05 阿斯特拉曾尼卡有限公司 噁唑烷酮衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
WO2000045177A1 (en) 1999-01-27 2000-08-03 Pharmacia & Upjohn Company Assays for modulators of elongation factor p activity
US6297242B1 (en) 1999-08-12 2001-10-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. N-substituted amidine and guanidine oxazolidinone antibacterials and methods of use thereof
US6608081B2 (en) 1999-08-12 2003-08-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6413981B1 (en) * 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6518285B2 (en) 1999-12-21 2003-02-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials
DE19962924A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PE20020300A1 (es) * 2000-08-22 2002-05-10 Pharmacia Corp Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco
US6861433B2 (en) * 2000-12-15 2005-03-01 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone photoaffinity probes
AU2002256995A1 (en) * 2001-02-07 2002-08-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
AR038536A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
WO2003106454A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-24 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd 1h-isoquinoline-oxazolidinone derivaties and their use as antibacterial agents
CA2491287A1 (en) 2002-08-12 2004-02-19 Pharmacia & Upjohn Company N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives
AU2002339721A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Lupin Limited Oxazolidinone derivatives, process for their preperation and their use as antimycobacterial agents
ES2271660T3 (es) 2002-11-21 2007-04-16 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY LLC Derivados de n-(4-piperazin-1-il)-fenil-2-oxazolidinona-5-carboxamida y compuestos relacionados como agentes antibacterianos.
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US7304050B2 (en) 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) * 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
WO2006124897A2 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Lexicon Genetics Incorporated Methods and compositions for improving cognition
JP2009506036A (ja) * 2005-08-24 2009-02-12 レキシコン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド ピロロピリジン、ピロロピリミジンおよびピラゾロピリジン化合物、それらを含む組成物、ならびにそれらの使用方法
DE102005045518A1 (de) * 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
PL1934208T3 (pl) 2005-10-04 2011-09-30 Bayer Ip Gmbh Nowa polimorficzna postać 5-chloro-N-({ (5S)-2-okso-3-[4-( 3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamidu
US7547421B2 (en) * 2006-10-18 2009-06-16 Ecolab Inc. Apparatus and method for making a peroxycarboxylic acid
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
WO2008143649A2 (en) * 2006-12-04 2008-11-27 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel oxazolidinone compounds as antiinfective agents
KR100872059B1 (ko) 2007-02-21 2008-12-05 주식회사 레고켐 바이오사이언스 아미독심 또는 하이드록사마이드 기를 가지는 신규한옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
EP2072514A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-24 Ferrer Internacional, S.A. 1(2)H-tetrazol-5-yl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents
WO2012171479A1 (zh) * 2011-06-17 2012-12-20 四川大学 噁唑烷酮类化合物及其在制备抗生素药物中的用途
EP2602248A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 University Of Leicester Novel pyrrole compounds
CN104364240B (zh) * 2012-06-08 2017-02-22 四川贝力克生物技术有限责任公司 一种用于预防或治疗分支杆菌疾病的药物
CN104873510B (zh) * 2014-02-28 2019-03-19 四川好医生药业集团有限公司 噁唑烷酮类化合物抗生物膜用途
CN103965183B (zh) * 2014-03-17 2017-05-03 上海应用技术学院 一种含氟噁唑烷酮类化合物及其制备方法和应用
CN105272976B (zh) * 2014-07-22 2018-11-20 四川好医生药业集团有限公司 一种噁唑烷酮类化合物
CN105399737B (zh) * 2014-09-10 2018-09-21 四川好医生药业集团有限公司 噁唑烷酮类化合物及其用途
PT3300500T (pt) 2015-05-20 2020-05-19 Amgen Inc Agonistas triazóis do receptor apj
US9988369B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the APJ receptor
MA46827A (fr) 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc Composés de triazole à substitution cycloalkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj
WO2018093580A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor
EP3541810B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
US10736883B2 (en) 2016-11-16 2020-08-11 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the APJ receptor
US11191762B2 (en) 2016-11-16 2021-12-07 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ Receptor
WO2018097945A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
CN106831615B (zh) * 2017-02-15 2019-02-15 南京农业大学 一类1，2，3－三唑－5－酰胺类化合物作为农用杀菌剂的应用
MA50509A (fr) 2017-11-03 2021-06-02 Amgen Inc Agonistes de triazole fusionnés du récepteur apj
WO2019213006A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the apj receptor
CN113372276B (zh) * 2021-05-25 2022-04-22 三峡大学 吲唑类衍生物及其应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4801600A (en) * 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4921869A (en) * 1987-10-09 1990-05-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
CA1320730C (en) * 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
ES2059467T3 (es) * 1987-10-21 1994-11-16 Du Pont Merck Pharma Derivados de aminometil-oxooxazolidinil-etenilbenceno utiles como agentes antibacterianos.
US5254577A (en) * 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
ES2157934T3 (es) * 1988-09-15 2001-09-01 Upjohn Co Fenil-5-beta-amidometiloxazolidin-2-onas sustituidas con nitrogeno en la posicion 3.
EP0610265B1 (en) * 1991-11-01 1996-12-27 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
MY115155A (en) * 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
US5668286A (en) * 1994-03-15 1997-09-16 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE4425609A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
DE4425613A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
DK0807112T3 (da) * 1995-02-03 2001-12-17 Upjohn Co Antimikrobiel heteroaromatisk ringsubstitueret phenyloxazolidinon
GB9604301D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0807112B1 (en) 2001-09-05
RU2154645C2 (ru) 2000-08-20
HK1008898A1 (en) 1999-07-23
AU4899896A (en) 1996-08-21
DK0807112T3 (da) 2001-12-17
NO973550L (no) 1997-10-03
CZ231497A3 (cs) 1998-08-12
ATE205205T1 (de) 2001-09-15
NO973550D0 (no) 1997-08-01
CA2208603A1 (en) 1996-08-08
CN1172484A (zh) 1998-02-04
KR19980701908A (ko) 1998-06-25
ES2163004T3 (es) 2002-01-16
US5910504A (en) 1999-06-08
WO1996023788A1 (en) 1996-08-08
PL185872B1 (pl) 2003-08-29
EP0807112A1 (en) 1997-11-19
PL321663A1 (en) 1997-12-22
JPH10513446A (ja) 1998-12-22
DE69615002D1 (de) 2001-10-11
FI973217A (fi) 1997-08-04
FI973217A0 (fi) 1997-08-04
PT807112E (pt) 2002-02-28
CN1075073C (zh) 2001-11-21
NZ302844A (en) 1999-06-29
KR100441334B1 (ko) 2004-10-20
BR9607017A (pt) 1997-10-28
AU703465B2 (en) 1999-03-25
DE69615002T2 (de) 2002-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO309526B1 (no) Hetero-aromatiske ring-substituerte fenyloksazolidinon- antimikrobielle midler og anvendelse av disse for fremstilling av et medikament
RU2128660C1 (ru) Бициклические оксазин- или тиазин-оксазолидиноны или их фармацевтически приемлемые соли и способы лечения микробных инфекций
US6090820A (en) Spirocyclic and bicyclic diazinyl and carbazinyl oxazolidinones
EP0750618B1 (en) Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5668286A (en) Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6124334A (en) Hetero-aromatic ring substituted phenyloxazolidinone antimicrobials
US6069141A (en) Substituted aminophenyl isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
JPH09502436A (ja) 置換オキサジンおよびチアジンオキサゾリジノン抗微生物剤
ZA200505225B (en) Antibacterial indolone oxazolidinones, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2215740C2 (ru) Оксазолидиноновые производные и фармацевтические композиции на их основе
WO2007093904A1 (en) Benzoxazinone and benzoxazepinone oxazolidinones as antibacterial agents
US5929083A (en) Oxazolidinone derivatives and a method for the preparation thereof and an antibacterial composition containing the same
AU703465C (en) Hetero-aromatic ring substituted phenyloxazolidinone antimicrobials
KR100463111B1 (ko) 신규한옥사졸리디논유도체및제조방법및그를함유하는항균제조성물
CA2201736A1 (en) Bicyclic oxazine and thiazine oxazolidinone antibacterials
CZ20001687A3 (cs) Deriváty oxazolidinonu a farmaceutické kompozice

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees