CZ231497A3 - Antimikrobiální fenyloxazolidinony substituované heteroaromatickým kruhem - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález popisuje nové a užitečné fenyloxazolidinonové sloučeniny mající substituent heteroaromatický kruh vázaný přes jeden z dusíkových atomů. Podrobněji se, pětičlenný aromatický kruh obsahující dusík mající 1 až 4 dusíkové atomy, jeden z nichž se váže na fenyloxazolidinon. Sloučeniny jsou užitečná antimikrobiální činidla, účinná proti řadě lidských a veterinárních pathogenů, včetně gram-pozitivních aerobních bakterií, jako jsou mnohonásobně resistentní stafylokoky, streptokoky a enterokoky stejně tak jako anaerobní organismy, například druhy Bakterioides spp. a Clostridia spp. a kyselinám odolným organismům, jako jsou Mycobakterium tuberculosis, Mycobakterium avium a Mycobakterium spp. .

Dosavadní stav techniky

Tyto sloučeniny jsou strukturou svého fenyloxazolidinonového kruhu příbuzné sloučeninám popsaným v následujících publikacích, s tou výjimkou, že sloučeniny tohoto vynálezu mají substituent heteroaromatický kruh vázaný přes jeden z dusíkových atomů na fenyloxazolidinon. Tento bod připojení usnadňuje odlišnou avšak snadnější syntézu než odpovídající struktura vazby uhlík na uhlík a tedy představuje výhodu nad takovými sloučeninami. Dané sloučeniny jsou jedinečné a mají užitečnou antimikrobiální aktivitu.

PCT/US93/03570 přihláška popisuje oxazolidinony obsahu2

jící substituovanou diazinovou skupinu a jejich použití jako antimikrobiálních činidel.

PCT/US92/08267 přihláška popisuje substituované aryl a heteroarylfenyloxazolidinony užitečné jako antimikrobiální činidla. Popisuje pětičlenné aromatické kruhy obsahující dusík připojené na fenyloxazolidinon, třebaže zde není zahrnuta syntéza, která by umožnila připojení přes atom dusíku (viz, Schéma C (v, w, ee a ff)).

PCT/US89/ 03548 popisuje 5-indolinyl-5E-amidomethyloxazolidinony, 3-(substituovaný kruh připojený k fenylu)5beta-amido-methyloxazolidinony, 3-(substituovaný dusík)fenyl-SE-amidomethyloxazolidinony, které jsou užitečné antimikrobiální činidla.

Jiné odkazy popisující různé oxazolidinony zahrnují US patenty 4,801,600 a 4,921,869, Gregory W.A. aj., J. Med, Chem.. 32, 1673-81 (1989), Gregory W.A. aj., J. Med. Chem.. 33, 2569-78 (1990), Wang C. aj., Tetrahedron, 45, 1323-26 (1989) a Brittelli aj., J. Med. Chem.. 35, 1156 (1992).

Evropská patentová přihláška 352,781 popisuje fenyl a pyridyl substituované fenyloxazolidinony.

Evropská patentová přihláška 316,594 popisuje 3- styryl substituované^oxazolidinony. ____________

Evropská patentová přihláška 312,000 popisuje fenylmethyl a pyridylmethyl substituované oxazolidinony.

US patent 5,254,577 popisuje heteroaromatické kruhy s dusíkem, vázané k fenyloxazolidinonu, nikoliv však přes heteroaromatický dusík (viz Col. 19 a 43) .

Podstata vynálezu

V jednom aspektu je předmětem tohoto vynálezu sloučenina strukturního vzorce I

R¹

R² nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde

Q je pětičlenný heteroaromatický kruh vázaný na aromatický

kruh vzorce I na dusíku struktur i, ii, iii, iv, v,	vi, vii,
viii nebo ix: R^x i	R>£< 8	A iii	N. A s iv
Njs, V	N--N VÍ	vii	' vih	N-N R,^ ix

nebo případně Q muže romatický kruh vázaný tur X. xi, xii. xiii.

xa

být benzoanulovaný pětičlenný heteroana aromatický kruh I na dusíku strukxiv, xv, xvi, xvii nebo xviii:

xin xiv xv

xvi xvii xviii

R¹ je nezávisle H, -OCH₃, F nebo Cl,

R2 je a) vodík,
b)	C _C alkyl případně substituovaný jedním či více 1 Q
následujících: F, Cl, hydroxy, Ci-Ce alkoxy, Cl-Ce acyloxy,
c)	C-C cykloalkyl,
d)	amino,
e)	C^-Cg alkylamino,
f)	C -Ce dialkylamino,
g)	C -C alkoxy, 1 Θ
každé Ra	1 je nezávisle vybráno z
a)	H
b)	F, Cl, Br,
c)	OR4,
d)	SR4,
e)	S(0) R4 (n je 1 nebo 2),
f)	CN,
g)	o2cr4,
h)	NHCOR4,
i)	nhco2r4,
j)	nhso2r4,
k)	co2r4,
1)	C0N{R4)2,
m)	COR4 , ' · .....-·- — -—- - -________....

n) C-C přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo

C₃-C_a cykloalkyl, případně substituovaný jedním či více a) až m) nebo

o) fenyl, případně substituovaný jednou či více předchozími skupinami vytčenými pod a) - n) a

R⁴ je • · ····

a) Η,

b) C_i-C_e přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C₃-C_s cykloalkyl, případně substituovaný jedním či více fluory, chlory, hydroxy, C₁-C_< alkoxy, -C^-C* acyl, acyloxy nebo O₂CCH₂N(CH₃)₂, nebo

c) fenyl, případně substituovaný jedním či více fluory, chlory, C^-C^ přímými nebo rozvětvenými alkyly, hydroxy, C -C alkoxy, C -C acyl, C -C acyloxy nebo O,CCHN(CH) .

Tento vynález popisuje nové a užitečné fenyloxazolidinony strukturního vzorce I shora, substituované pětičlenným heteroaromatickým kruhem.

Alkyl znamená řetězec uhlíkových atomů mající označený počet uhlíkových atomů, které mohou být buď v přímém nebo rozvětveném řetězci.

Alkoxy znamená označený počet uhlíkových atomů připojených ke kyslíku, tvořící takové skupiny jako methoxy (-OCH₃), ethyloxy, butyloxy atd. a jejich isomerní formy.

Acyloxy znamená označený počet uhlíkových atomů tvořících organickou kyselinu, kde OH skupina může být vypuštěna, jako je acetyl, CH₃CO-, benzoyl, C_gH₅CO„cykloalkyl znamená označený počet uhlíkových atomů tvořících cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl atd. a jejich isomerní formy.

Amino znamená NH₂, v alkylamino je jedna z poloh vodíku nahrazena alkylem a v dialkylamino jsou oba vodíky nahrazeny alkylovými skupinami.

Farmaceuticky přijatelné soli jsou kyselé addiční soli, ·· ···· které se mohou připravit jakýmkoliv známým způsobem. Typicky kyselé addiční soli zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sírany, fosfáty, octany, propionáty, laktáty, maláty, jantarany, vinany, cyklohexansulfamáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, fumaráty a jiné farmaceuticky přijatelné protiionty aminů.

Sloučeniny jsou užitečné jako antimikrobiální činidla, účinná proti řadě lidských a veterinárních pathogenů, zejména gram-pozitivní aerobní bakterie včetně mnohonásobně resistentních stafylokoků a streptokoků, jakož i anaerobním organismům, jako jsou bakterioidy a druhy clostridií, a kyselinám odolným organismům, jako jsou Mycobakterium tuberculosis a jiné druhy mycobakterium.

Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu lze připravit kombinací sloučenin vzorce I podle tohoto vynálezu s pevným či kapalným farmaceuticky přijatelným nosičem a případně s farmaceuticky přijatelnými adjuvants a excipienty podle standardních a konvenčních technik. Pevné formy kompozicí zahrnují prášky, tablety, dispersibilní granule, kapsle, obálky a čípky. Pevným nosičem může být alespoň jedna látka, která může rovněž sloužit jako zřeďovadlo, ochucovadlo, solubizér, mazadlo, suspendující činidlo, pojivo, činidlo rozkládající tablety a zapouzdřovací činidlo. Inertní pevné nosiče zahrnují uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktózu, pektin, dextrin, škrob, želatinu, celulózové materiály, nízko tající vosk, kakaové máslo a podobně. Kapalná forma kompozice zahrnuje roztoky, suspenze a emulze. Například lze zajistit roztoky sloučenin podle vyΊ

nálezu rozpuštěné ve vodě a soustavách voda- propylenglykol voda-polyethylenglykol, případně obsahujícími vhodná konvenční barvicí činidla, ochucovadla, stabilizátory a zahušťující činidla.

Farmaceutická kompozice podle tohoto vynálezu se s výhodou připraví konvenčními technikami v jednotkové dávkové ?· formě obsahující vhodná množství aktivní složky, to je sloučeniny vzorce I podle tohoto vynálezu.

Kvantita aktivní složky, to je sloučeniny vzorce I podle tohoto vynálezu ve farmaceutické kompozici a její jednotková dávková forma se mohou široce měnit v závislosti na dané aplikaci, síle dané sloučeniny a žádané koncentraci. Kvantita aktivní složky se bude obecně měnit mezi 0,5 mi % až 90 hmotnostními % kompozice.

Při terapeutickém použití pro léčení či zvládání bakteriálních infekcí u teplokrevných živočichů, pacientů trpících antimikrobiální infekcí, se sloučeniny nebo nebo jejich farmaceutické kompozice podávají orálně a/nebo parenterálně v takové dávce, aby se získala a udržovala koncentrace, to je množství aktivní složky či její hladina v krvi u živočichá podrobeného léčení, které budou antibakteriálně účinné. Obecně takové antibakteriálně účinné množství dávky akt tivní složky bude v rozmezí od asi 0,1 do asi 100, s výhodou od asi 3,0 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti/den. Rozumí se, že dávky se mohou měnit v závislosti na požadavcích pacienta, závažnosti léčené bakteriální infekce a dané použité sloučeniny. Také se rozumí, že počáteční podané dávky se mohou zvýšit nad shora uvedenou horní hranici, aby se rychleji

0· ♦···

dosáhla žádaná hladina v krvi, nebo počáteční dávka může být menší než optimální a denní dávkování se může progresivně zvyšovat během léčení v závislosti na dané situaci. Pokud je to žádoucí, denní dávku lze rozdělit do více dávek pro podávání, příklad dva až čtyřikrát denně.

Sloučeniny vzorce I podle tohoto vynálezu lze podávat parenterálně, příklad injekcí, třeba intravenosní injekcí nebo jinými parenterálními cestami podávání. Farmaceutické kompozice pro parenterální podávání budou obecně obsahovat farmaceuticky přijatelné množství sloučeniny vzorce I jako rozpustnou sůl (kyselou adiční sůl nebo bazickou sůl) rozpuštěnou v kapalném farmaceuticky přijatelném nosiči, jako je příklad voda pro injekce a ústoj, aby se získal vhodně pufrovaný isotonický roztok, například mající pH asi 3,5-6. Vhodné ústoje zahrnují například ortofosforečnan sodný, hydrogenuhličitan sodný, citrát sodný, N-methylglucamin, L(+)-lysin a L(+)-arginin, aby se jmenovalo aspoň několik zástupců ústojů. Sloučenina vzorce I se rozpustí v nosiči v množství dostatečném pro vytvoření farmaceuticky přijatelné injektovatelné koncentrace v rozmezí od asi 1 mg/ml do _?s asi 400 mg/ml roztoku. Vzniklá kapalná farmaceutická kompo' zice se bude podávat tak, aby se dosáhlo shora zmíněné anti,· bakteriálně účinné množství dávky. Sloučeniny vzorce I podle tohoto vynálezu se s výhodou podávají orálně v pevné či kapalné dávkové formě.

Nejvýhodnější sloučeniny této série by byly připraveny jako opticky čisté enanthiomery mající S-konfiguraci podle Cahn-Ingold-Prelogovy notace na C5 oxazolidinonovém kruhu.

řady asysměsi se·· ·· 9999 • · · · · • · · · 9 • · · 999 9 • ♦ · · • 99 99 9

- 9 - ::

9

Opticky čistý materiál by se získal buď jednou z metrických syntéz nebo nebo štěpením z racemické lektivní krystalizaci soli například z racemické modifikace meziproduktu aminu 10 (jak je popsán v schématu II) s vhodnou opticky aktivní kyselinou, jako je dibenzoyltartrát nebo 10-kamforsulfonová kyselina, s následujícím působením báze, aby se získal opticky čistý amin. Ačkoliv se dává přednost (S)-enantiomeru této serie sloučenin, protože je farmaceuticky aktivní jako antimikrobiální činidlo, racemická modifikace je také užitečná jako čistý (S)-enantiomer: rozdílem je, že racemické směsi se musí použít dvakrát tolik, aby se dosáhl stejný antibakteriální účinek. Mimo to odborníkům bude zřejmé, že když existuje chirální centrum v kterémkoliv substituentu vázanému na Q, jsou možné diastereomery. lyto diastereomery buď v racemických nebo enanthiomery obohacených formách jsou v rozsahu sloučenin strukturního vzorce I podle tohoto vynálezu.

Výhodný způsob přípravy sloučenin strukturního vzorce I ve enantiomerně vysoce obohacené formě je zobrazen v schématech I-VIII.

Jak je ukázáno v schématu I, pětičlenný heterocyklus obecné struktury 1 (kde n = počet dusíkových atomů v kruhu), dostupný komerčně nebo syntézami popsanými v literatuře (viz například A. R. Katritzky aj. v Comprehensive Heterocyklic Chemistry) reagoval se substituovaným derivátem nitrobenzenu 2 (Y je halogen nebo trifuormethansulfonyloxy) ve vhodné kombinaci báze a rozpouštědla, například uhličitanu draselného v dimethylsulfoxidu (DMSO), při vhodné teplotě, typicky φφ φφ

Φ Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ

ΦΦΦ· teplotě okolí až 90 °C, což dá addukt 3. Tento způsob pracuje dobře pro pětičlenné heterocykly, jako je imidazol, pyrazol a podobně. Pro pětičlenné heterocykly 1, jako je pyrol nebo indol a podobně, se heterocyklus přidá k suspenzi silné báze, jako je hydrid sodný, terc-butoxid draselný a podobně, v tetrahydrofuranu (THF) nebo DME či podobných rozpouštědlech, aby vznikla sůl alkalického kovu 4, která pak reaguje s nitroaromátem 2 při teplotách v rozmezí od 0 °C do refluxní teploty rozpouštědla, což dá addukt 3. Nitroderivát 3 se pak redukuje katalytickou hydrogenací v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je paládium na uhlíku, W-2 Raneyův nikl nebo platina na sirouhlíku, ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylacetát, tetrahydrofuran (THF), methanol skupiny, tak nebo jejich kombinace, což dá anilinový derivát 5. Když se použije jako rozpouštědlo pro tuto redukci tetrahydrofuran (THF), není nutné odstraňovat katalyzátor filtrací, nebo izolovat anilinový derivát 5, ale stačí propláchnout reakční nádobu inertním plynem,nepříklad dusík, a přidat nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a nechat reagovat vzniklou ochlazenou reakční směs buď s benzyl nebo methyl chlormravenčanem, což dá odpovídající benzyl (R = CH₂C_sH_s), nebo methyl (R = CH_a) karbamátový derivát 6.

Oba karbamátové deriváty 6 se mohou deprotonovat bází lithia, například n- butyllithiem, (LDA) nebo lithium bis(trimethylsilyl)amidem (LHMDS) ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF), Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) nebo jejich směsi, při vhodné teplotě, typicky -78 °C až -40 °C, což dá lithiovaný meziprodukt, který přímo reaguje ♦ ·· 99 9999

9·· 9 9 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 999 9

9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 99 · s (R)glycidylbutyrátem. Ohřátí této reakční směsi na teplotu místnosti nebo vyšší, pak dá (hydroxymethyl)oxazolidinon 7 ve vysoce enanthiomerně obohacené formě.

Schéma II ukazuje konverzi (hydroxymethyl)oxazolidinonu 7 na oxazolidinonová antimikrobiální činidla strukturního vzorce I. Jak je ukázáno, sloučenina 7 se může převést na odpovídající mesylát (R = CH₃) nebo tosylát (R = p-CH₃C_sH_s), reakcí s methansulfonylchloridem v přítomnosti triethylaminu nebo pyridinu nebo p-toluensulfonylchloridem v přítomnosti pyridinu. Vzniklý sulfonát 8 může reagovat s azidem alkalického kovu, jako je azid sodný nebo draselný, v aprotickém dipolárním rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid (DMF) nebo N- methylpyrrolidinon (NMP), s případným katalyzátorem, jako je 18- crown-6, při teplotě v rozmezí 50 do 90 °C, což dá azid 9. Azid 9 se může redukovat hydrogenací na odpovídající amin 10 v přítomnosti paládiového, niklového nebo platinového katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylacetát, tetrahydrofuran (THF) nebo methanol. Alternativně se může azid 9 redukovat na amin 10 účinkem trifenylfosfinu nebo jiné trojmocné sloučeniny fosforu v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF), s následujícím přidáním vody. Amin 10 se také může připravit reakcí sulfonátu 8 s ftalimidátem draselným v DMF při 40-60 °C nebo v refluxujícím acetonitrilu, což dá ftalimid 11, který se zbaví ochrany například reakcí s vodným methylaminem v refluxujícím ethanolu. Přímější cesta k aminu 10 je reakce sulfonátu 8 s vodným roztokem amoniaku v rozpouštěd9 • · ·· ·· ·««· lové soustavě isopropylalkohol - tetrahydrofuran (THF) v zatavené trubici zahřívané na 75-105 °C na olejové lázni. Amin 10 se pak acyluje reakcemi dobře známými odborníkům, což dá (acylaminomethyl)oxazolidinony strukturního vzorce 12. Například amin 10 může reagovat s chloridem nebo anhydridem kyseliny v přítomnosti báze, jako je pyridin nebo triethylamin při teplotě v rozmezí -40 °C do 40 °C, což dá acylderivát 12. Je rovněž zřejmé, že jiné acylderiváty, jako karbamáty, lze připravit za podobných reakčnich podmínek. Lze snadno vidět, že příprava 12 dává příklad sloučenin strukturního vzorce I. Lze rovněž vidět, že 12 se mohou transformovat na jiné sloučeniny strukturního vzorce I, reakcí s 40 % vodným formaldehydem v dimethylsulfoxidu při teplotě v rozmezí 90 do 150 °C, případně v přítomnosti kyselého katalyzátoru, což dá odpovídající hydroxymethylderivát 13.

Případně lze připravit sloučeninu 13 méně přímou cestou, což dává možnost získat jiné regioisomery, které nelze snadno získat hydroxymethylaci. Jak je ukázáno v schématu III, alkoxykarbonylové deriváty pětičlenných heterocyklů 14 (kde m = počet methylenů), bud' dostupné komerčně nebo připravené literárními způsoby, mohou reagovat s derivátem nitrobenzenu . 2 ve vhodném rozpouštědle, jako je DMSO, THF a podobně, v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný, při vhodné teplotě v rozmezí od teploty okolí do 90 °C, což dá biarylový derivát 15. Vzniklý nitroderivát se pak redukuje katalytickou hydrogenací v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je paládium na uhlíku, W-2 Raneyův nikl nebo platina na sirném uhlíku, ve vhodném rozpouštědle, jako je ethy·· • ·♦ >· ···· • · • · • 9

999

9

999 ··

9 9

999 9

9

9 lacetát, THF, methanol nebo jejich kombinace, což dá anilinový derivát 16. Když se použije jako rozpouštědlo pro tuto redukci THF, není nutné odstraňovat katalyzátor filtrací, nebo izolovat anilinový derivát 16, ale stačí propláchnout reakční nádobu inertním plynem, jako je dusík, a přidat nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a nechat reagovat vzniklou ochlazenou reakční směs bud' s benzyl nebo methyl chlormravenčanem, což dá odpovídající benzyl (R = CH₂C₆H_s), nebo methyl (R = CH₃) karbamátový derivát 17. Esterovou skupinu jakéhokoliv karbamátového derivátu 17 lze redukovat buď borohydridem lithným nebo komplexem boran-THF, což dá odpovídající alkohol 18. Odborníkům bude zřejmé, že následné transformace 18 budou vyžadovat ochranu hydroxylové skupiny. To lze dosáhnout například přípravou terč- butyldimethylsilylethérem (TBS) 19 (R = Si(CH₃)₂t-Bu) reakcí 18 s terč- butyldimethylchlorsilanem v přítomnosti báze, jako je imidazol nebo diisopropylethylamin, případně v přítomnosti 4- dimethyl aminpyridin jako katalyzátor, ve vhodném rozpouštědle, jako je DMF, THF nebo dichlormethan. Oba karbamátové deriváty 19 se mohou deprotonovat lithiovou baží, jako je lithium diisopropylamid (LDA) nebo lithium bis(trimethylsilyl) amid (LHMDS) ve vhodném ro zpoušt ědle, jako je THF, DMF nebo jejich směsi, při vhodné teplotě, typicky -78 °C až -40 °C, což dá lithiovaný meziprodukt, který přímo reaguje s (R)(-)-glycidylbutyrátem. Ohřátí této reakční směsi na teplotu místnosti nebo vyšší pak dá (hydroxymethyl)oxazolidinon 20 ve vysoce enanthiomerně obohacené formě.

Schéma IV ukazuje konverzi (hydroxymethyl)oxazolidinonu •7 >

·· ··' ·· ····

• 9 9

99 9

9 na oxazolidinonová antimikrobiální činidla strukturního vzorce I. Jak je ukázáno, sloučenina 20 se může převést na odpovídající (acylaminomethyl)oxazolidinon 21 (R = přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec) řadou reakcí identických s těmi, které se použily ke konverzi 7 na 12 ve schématu II. (Acylaminomethyl)oxazolidinon 21 se pak může zbavit ochrany řadou způsobů, zejména reakcí s methanolickým HC1 za refluxu, nebo reakcí s směsmi kyseliny octové v THF-vodě při teplotě od 40 do 90 °C, což dá alkohol 22. Alkohol 22 je například oxazolidinonové antimikrobiální činidlo strukturního vzorce I. Další transformace zobrazené v schématu IV lze použít k přípravě jiných sloučenin strukturního vzorce I ze sloučeniny 22. Jak je ukázáno, alkohol 22 lze oxidovat reakcí s reagenty, jako je pyridiniumdichromát v DMF nebo reakcí s plynným kyslíkem v přítomnosti katalyzátoru vzácného kovu ve vodném roztoku, nebo jinými způsoby známými odborníkům, což dá karboxylovou kyselinu 23. Karboxylová kyselina 23 se může esterifikovat reakcí s vhodným alkylhalidem v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, což dá ester 24 (R = přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec). Nebo lze ester 24 získat přidáním karboxylové kyseliny 23 k roztoku plynného HC1, rozpuštěného ve vhodném alkoholu, nebo jinými způsoby známými odborníkům.

Schéma V ukazuje způsoby, kterými alkohol 22 lze transI ..

formovat na jiné sloučeniny strukturního vzorce I. Jak je ukázáno, 22 se může převést na odpovídající mesylát (R = CH₃) nebo tosylát (R = p-CH₃-C₆H_s), reakcí s methansulfonyl15

chloridem v přítomnosti triethylaminu nebo pyridinu nebo ptoluensulfonylchloridem v přítomnosti pyridinu. Vzniklý sulfonátový derivát 25 může reagovat s merkaptanem alkalického kovu (R = přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec) v aprotickém dipolárním rozpouštědle, jako je DMF, DMSO nebo acetonitril, s případným katalyzátorem, jako je 18-crown-6, při teplotě v rozmezí od teploty okolí do 90 °C, což dá sulfid

26. Sulfid 26 se může dále převést bud' na sulfoxid 27 nebo sulfon 28 oxidací vhodným oxidačním činidlem, jako je mchlorperoxybenzoová kyselina (MCPBA) ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, diethylethér a podobně. Alternativně se může sulfon 28 získat přímo reakcí s oxidem osmičelým nebo reakcí s hydrogenpersÍránem draselným. Sloučeniny 26, 27 a 28 jsou příklady sloučenin strukturního vzorce I.

Jiné možné transformace alkoholu 22 ukazuje schéma V. Jak je ukázáno, 25 může reagovat s azidem alkalického kovu v aprotickém dipolárním rozpouštědle, jako je DMF, DMSO nebo acetonitril a podobně, případně v přítomnosti katalyzátoru, jako je 18-crown-6, při teplotě v rozmezí 50 do 90 °C, což dá azid 29. Azid 29 se může redukovat na odpovídající amin 30 v přítomnosti platinového, paládiového nebo niklového katalyzátoru ye_vhpdném^rozpouštědle, jako je ethylacetát, THF nebo methanol. Alternativně se může azid 29 redukovat účinkem trifenylfosfinu nebo jiné trojmocné sloučeniny fosforu v rozpouštědle, jako je THF, s následujícím přidáním vody. Amin 30 se pak může pak použít k tvorbě odpovídajícího sulfonaminového derivátu 3}. ^po^kcí s vhodným sulfonylchloridem (R = přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec) ve vhodném roz9999 pouštědle, jako je pyridin. Je zřejmé, že sulfonaminový derivát 31 je příkladem sloučenin strukturního vzorce I.

Pro nedostatek komerčně dostupných 3-substituovaných heterocyklů pyrrolové, pyrazolové nebo triazolové série některé z možných sloučenin strukturního vzorce I se nemohou snadno získat způsoby popsanými v předcházejících schématech. Proto je syntéza těchto nebo jiných heterocýklických oxazolidinonových derivátů z anilinového derivátu popsaná v schématech VI, VII, VIII a IX.

Příprava anilinového derivátu 37 je popsaná v schématu VI. Jak je ukázáno, nitroaromát 2 reaguje s benzylaminem v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin nebo N,Ndiisopropylethylamin, v rozpouštědle, jako je acetonitril, aby se dostal produkt reakce 32. Nitro sloučenina 32 se pak může převést na opticky aktivní oxazolidinonový derivát 36 způsoby použitými v schématech I a II, aby se převedl nitroderivát 3 na oxazolidinon 12. V tomto bodě syntézy hydrogennolýza 36 pomocí paládia na uhlíku jako katalyzátoru a methanolu jako rozpouštědla slouží jak ke zbavení ochranné CBZ skupiny, tak benzylové ochranné skupiny, což dá anilin 37.

Preparace 3-substituovaných pyrrolových derivátů se může dosáhnout, jak je,,ukázáno v schématu VI. Reakce anilinu _ 37 s komerčně dostupným 3,5-dimethoxy-3- tetrahydrofurankarboxaldehydem za podmínek kyselé katalýzy, jako je refluxující kyselina octová dá 3-pyrolkarboxaldehyd 38. Aldehyd 38 se pak může převést na jiné pyrrolové analogy, jako je hydroxymethylpyrrol 39, ester 40 nebo oximový derivát 41 způsoby dobře známými odborníkům. Je zřejmé, že pyrroly 39, 40 a 41

4 4 44 44 4·44 • · 44 44 44 *4 4

444 44·· ·· ·· ·· «4444444

4·· 44« ··

444 444 44 44 · tvoří příklady sloučenin strukturního vzorce I.

Transformace anilinu 37 na substituované triazolovové deriváty je popsaná v schématu VII. Jak je ukázáno, diazotace anilinu 37 reakcí s kyselinou dusitou následovaná přidáním azidu sodného umožní vznik azidu 42, který je užitečný prekursor tvorby triazolů 1,3-dipolární cykloadicí se substituovaným ethinem 43. Jak je ukázáno, 37 reakce azidu 42 se substituovaným ethinem 43 v rozpouštědle, jako je benzen, toluen a podobně, při teplotách v rozmezí od teploty okolí do 120 °C, případně v přítomnosti katalyzátoru Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý, bortrifluorid etherát, chlorid titaničitý a podobně, což dá substituovaný triazolový derivát 44. Alternativně se v případě, kdy jedna z R³ skupin je acylová skupina, jako je R⁴CO v acetylenu 45, cykloadice za zmíněných podmínek dá především 4- acyltriazolový derivát 46 s menšími množstvími odpovídajícího 5- acyltriazolového derivátu 47. Alternativně se funkcionalita možná v R³ 44 může použít k transformaci 44 na acylové deriváty 46 a nebo 47. 4-acyltriazoloxazolidinon 46 lze transformovat na oximové deriváty 48 nebo hydroxy sloučeninu 49 způsoby známými odborníkům. Je zřejmé, že 46, 48 a 49 tvoří příklady sloučenin strukturního vzorce I.

Transformace anilinu 37 na oba možné regioisomery substituovaných triazolových derivátů je popsaná v schématu VIII. Jak je ukázáno, diazotace anilinu 37 následovaná redukcí diazoniové soli bud' chloridem cínatým nebo siřičitanem sodným generovaným in šitu dá hydrazinový derivát 50. Je zřejmé, že hydrazin 50 může reagovat s triformylmethanem 51 ·♦ ···· (Synthesis 1989, 858) na pyrrazol-4-karboxaldehyd 52, jak je ukázáno. Alternativně reakce hydrazinu 50 s ethyl esterem

4-methoxy-2-oxo-3-butenové kyseliny 53 (Helv. Chim. Acta

1961, 50, 128) povede k regioisomernímu

3-karboethoxypyrazolu 54. Je zřejmé, že aldehyd 52 a ester 54 lze převést na jinou sérii analogů transformacemi popsanými v schématech IV, V a VI. Je zřejmé, že 52 a 54 tvoří příklady sloučenin strukturního vzorce I.

Příklady heteroarylfenyloxazolidinonů, které lze připravit jako část tohoto vynálezu jsou následují:

(S) -N-[[3-[3-fluor-4-(lH-pyrrol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-karbomethoxy-lH-pyrrol-lyl)fenyl]-2-oxo-5-oxažolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(lH-pyrrol-l-yl-3karboxaldehyd)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S) -N-[[3-[3-fluor-4-(3-(hydroxyiminomethy1)lH-pyrrol-l-yl)fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] -acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-(methoxyiminomethyl)ΙΗ-pyrrol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-hydroxymethyliH-pyrrol -1 -yl ),f eny 1L - 2_-oxo -5,-oxazol idinyl] methyl] -acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-(2-karboethoxyvinyl)lH-pyrrol-l-yl] fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] -acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-(2-karboethoxyethyl)ΙΗ-pyrrol-l-yl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] -acetamid, , (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-(3-hydroxypropyl)ΙΗ-pyrrol-l-yl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,

9· ···· • · (S)-Ν-[[3-[3-fluor-4-[3-(3-methansulfonylpropyl)ΙΗ-pyrrol-l-yl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-imidazol-1-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-ethyl-lH-imidazol-l-yl)fenyl)2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(karbomethoxy)ΙΗ-imidazol-l-yl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-t[3-[3-fluor-4-[4-(hydroxymethyl)ΙΗ-imidazol-l-yl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[2-(hydroxyethyl)1H-imidazol-1-yl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1H-imidazol-1-yl-4karboaldehyd]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-(hydroxyiminomethyl)ΙΗ-imidazol-l-yl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-(methoxyiminomethyl)1H-imidazol-1-yl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(ΙΗ-pyazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5— =·- oxazolidinyl]methyl]-acetamid, ..„ , , . . . _ _ _ _=i (S) -N-[[3-[3-fluor-4-(4-methyl-ΙΗ-pyazol-1-yl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-(hydroxymethyl)ΙΗ-pyazol-l-yl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[ [3-[3-fluor-4-[3-(karbomethoxy)ΙΗ-pyazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,

- 20 • · ·· ·* ···· ·· ·····♦ · • ······ • · ·· · · · · · · • · · · · i ··· ··· ♦· ·· · (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(lH-pyazol-l-yl-3karboxaldehyd)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S) -N-[[3-[3-fluor-4-(3-(hydroxyiminomethyl)IH-pyazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-(methoxyiminomethyl)IH-pyazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl)-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hydroxymethyl)IH-pyazol-l-yl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S) -N-[[3-[3-fluor-4-[4-(karbomethoxy)IH-pyazol-l-yl] fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] -acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(lH-pyazol-l-yl-4karboaldehyd)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S) -N-[[3-[3-fluor-4-(4-(hydroxyiminomethyl)ΙΗ-pyazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S) -N-[[3-[3-fluor-4-(4-(methoxyiminomethyl)ΙΗ-pyazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-t[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-merkapto-4H-l,2,4-triazol-lyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-methylthio-4H-l,2,4-triazol-4yl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, _____ (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4H-1,2,4-triazol-4-yl]fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S) -N-[[3-[3-fluor-4-(4-(karbomethoxy)-1H-1,2,3triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, ·· 0000 • 0 0 · ·· • · ·· ·· · · 00 0

0 0 0 0 0 0 0 0 _ 0 0 0 * 0 0 0 0 0000

- 9 1 - 000 00 0 0 0 ·00 000 00 00 0 (S) -Ν-[[3-[3-fluor-4-(4-(hydroxymethyl)-1H-1,2, 3triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-(1-hydroxyethyl)-1H-1,2,3triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl-4karboaldehyd)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, . (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-(4-hydroxyiminomethyl) 1H-1,2,3-triazol-1-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, oxim, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-(methoxyiminomethyl)-1H-1,2,3triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] -acetamid, (S) -N-[[3-[3-fluor-4-(4-acetyl-lH-l,2,3-triazol-lyl) fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S) -N-[[3-[3-fluor-4-(4-(1-hydroxyiminomethyl)-1H-1,2,3triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-(1-methoxyiminoethyl)-1H-1,2,3triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(2H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,

... (S)-Ν-Γ f3-Γ3-fluor-4-(2H-1,2., 3., 4-tetrazol -1-yl) fenyl ] -2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S) -N-[[3-[3-fluor-4-(1H-indol-1-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S) -N-[[3-[3-fluor-4-(7-aza-lH-indol-1-yl)fenyl]-2-oxo5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-2-

·· ·· ···· • · • · ··· · oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S) -N-[[3-[3-fluor-4-(lH-indazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(lH-benzotriazol-l-yl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid a (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,3-triazolo[4,5b]-pyridin1-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid.

Antimikrobiální aktivita

Oxazolidinonová antimikrobiální činidla podle vynálezu mají užitečnou aktivitu proti různým organismům. In vitro aktivita sloučenin podle vynálezu se testovala standardními testovacími postupy, jako je stanovení minimální inhibiční koncentrace (MIC) zřeďováním agaru, jak je popsaná v Methods for Dilution Antimikrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically (MFT), publikované v lednu 1983 National Committee for Clinical Laboratory Štandards, 771 East Lancaster Avenue, Villanova, Pensylvania, 19084, USA. Aktivita vybraných sloučenin tohoto vynálezu proti Stafylococcus aureus a Streptococcus pneumoniae jsou ukázané v Tabulce 1.

Tabulka 1

Aktivita in vitro: Minimální inhibiční koncentrace (mikrogram/ml)

Sloučenina Stafylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Číslo UC®9213 UC ® 152

1	<0,5	<0,5
2	2			1
3	2			<0,5
4	4			1
5	4			1
6	1			<0,5
7	1			<0,5
8	4			1
9	>32			8
10	8			1
11	>16			1
12	0,25			<0,06
13	1			0,25
14	2			0,25
15	1			0,25
16	1			<0,25
17	1			0,5
18	4			0,5
19	4			0,5
20	4			1
21	0,5			0,25
22	8			0,5

·· ····

4 0,5

4 0,5

4 0,5

8 0,5

Vancomycin 1 0,5

Antimikrobiální aktivita se testovala in vivo pomocí procedury myšího testu. Skupiny myších samic (šest myší po 18-20 g) dostaly intraperitoneální injekci bakterií, které byly roztaveny těsně před použitím a suspendovány mozkově srdeční infuzi s 4% pivních kvasnic UC9213 (Stafylococcus aureus) nebo mozkově srdeční infuzi (druh Streptococcus). Podávalo se antibiotické ošetření v šesti hladinách dávky u každého léku jednu hodinu a pět hodin po injekci buď orální intubací nebo subkutánní cestou. Přežití se pozorovalo denně po šest dní. ED_so hodnoty založené na poměru mortality se vypočítaly podle probitové analýzy. Předmětné sloučeniny se srovnávaly proti dobře známým antimikrobiálním látkám jako kontrole. Výsledky jsou ukázané v Tabulce 2.

Tabulka 2

Aktivita in vivo: ED_so (mikrogram/kg)

Příklad	Stafylococcus aureus	Kon	trol
číslo	UC®9213		------·
3	9,5	Vancomycin	2,2
4	5,7	Vancomycin	2,4
6	4,7	Vancomycin	2,0
7	11,9	Vancomycin	1,2
15	7,3	--
16	5,5	—

• · · · ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(lH-pyrrol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]-acetamid

-fluor-l-nitro-4-(ΙΗ-pyrrol-1-yl)benzen

Suspenze 403 mg (630 mg 60 % v oleji, 15,75 mmol) hydridu sodného v 85 ml THF reagovala s 1,01 g (1,04 ml 15 mmol) pyrrolu, s následujícím zahříváním na 50 °C po 5 minut. Roztok pak reagoval s 2,51 g (1,74 ml, 15,75 mmol) 3,4-difluornitrobenzenu s následujícím zahříváním na reflux po 18 hodin. Směs se pak ochladila a reagovala s 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs byla ochlazena ethylacetatem a dvakrát extrahována vodou. Sušení síranem sodným a koncentrace za vakua dala hnědý olej, který se chromatografoval na 75 g silikagelu se sítem 230-400 s elucí 30% (objemově) dichlormethanem v hexanu. Tyto procedury daly 2,05 g (66 %) titulního pyrrolového derivátu jako lehce žlutá pevná látka. ^ΧΗ NMR (CDC1₃): delta 8,14, 7,57, 7,16, 6,44.

3-fluor-l-(fenylmethoxykarbonylamino)-4-(lH-pyrrol-1yl)benzen

Roztok 500 mg (2,43 mmol) předešlého pyrrolového derivátu v_₌ 50 ml 4_; 1 THF-voda reagoval s 75jmg 5% platiny na sirném uhlíku s následující hydrogenací při 0,101 MPa po 18 hodin. Směs se pak upravila 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ochladila na -20 °C. Směs pak reagovala s ,477 mg benzylchlormravenčanu (0,42 ml, 2,79 mmol) s následujícím ohřátím na pokojovou teplotu 48 hodin. Směs se zfiltrovala přes celit a filtrační koláč se promyl metha·· ···· ·· · · ·· • · · · · · ο /Γ ········ “ZO” · · · · · · • · ··· ··· ·· nolem. Směs se koncentrovala asi na polovinu objemu a směs se zředila ethylacetátem a extrahovala se vodou (4x) a nasyceným roztokem NaCl. Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo hnědou pevnou látku, která se chromatografovala na 35 g silikagelu se sítem 230-400 s eluci 1:3:32 methanol - dichlormethan - hexan. Tyto procedury daly 581 mg titulního CBZ derivátu jako hnědá pevná látka vhodná pro použití v následujícím kroku. ^H NMR (CDC1₃): delta 7,50, 7,40, 7,30, 7,09, 6,98, 6,35, 5,23.

(S)-N-[3-[3-fluor-4-(lH-pyrrol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methanol

Roztok CBZ derivátu 2 (300 mg, 0,97 mmol) v 5 ml THF při -78 °C reagoval s lithium bis(trimethylsilyl)amidem (1,06 ml, 1,0 M, 1,06 mmol) s následujícím mícháním při -78 °C po 30 minut. Roztok pak reagoval s (R)-(-)- glycidylbutyrátem (153 mg, 0,15 mmol) s následujícím ohřátím na 0 °C a postupným ohřátím na teplotu místnosti po 48 hodin. Směs se pak zředila ethylacetátem a extrahovala se vodou a nasyceným roztokem NaCl. Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo červenohnědý olej, který se podrobil radiální chromatografií na 2 mm chromátrotronové desce s eluci 2 % (objemově) methanolu v dichlormethanu. Tyto procedury daly titulní oxazolidinon jako lehce hnědá pevná látka. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C₁₄H_;l3FN₂O₃ : 276,0910. Nalezeno: 276,0918.

(S) -N-[3-[3-fluor-4-(lH-pyrrol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methylazid

Roztok předešlého alkoholu (1,94 g, 7,0 mmol) a 1,24 • · · ·

») »7 ········ ^{— —} ··· ··· ·· ··· ··· ·· g triethylaminu (1,71 ml, 12,25 mmol) v 60 ml dichlormetanu při 0 °C reagoval s 1,0 g methansulfonylchloridu (0,68 ml, 8,78 mmol) s následujícím mícháním při 0 °C po 30 minut. Roztok se ohřál na teplotu místnosti a zředil se dichlormethanem s následující extrakcí vodou (3x) a nasyceným roztokem NaCl. Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo jantarový olej, který se rozpustil v 120 ml DMF a reagoval s azidem sodným (4,5 g, 70 mmol) zahříval se na 60 °C po 18 hodin. Směs se ochladila a zředila s 75 ml 1:1 ethér - ethylacetátem a extrahovala se vodou (6x 40 ml) . Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo 2,13 g (100 %) titulního azidu jako žlutohnědá pevná látka dostatečně čistá pro použití v následujícím kroku. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro ^c14H_i2FN₅O₂: 302,1053. Nalezeno: 302,1056.

(S) -N-[[3-[3-fluor-4-(lH-pyrrol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]-acetamid

Roztok předešlého azidu (1,0 g, 3,32 mmol) v 30 ml methanolu a 15 ml THF reagoval s 200 mg platiny na sirném uhlíku s následující hydrogenaci při 0,101 MPa po 24 hodin. Směs se pak zfiltrovala přes celit a filtrační koláč se promyl THF₂ Filtrát se koncentroval za vakua a zbytek se rozpustil v pyridinu a reagoval s anhydridem kyseliny octové s následujícím mícháním při teplotě místnosti po 48 hodin. Roztok se koncentroval za vysokého vakua a získaná hnědá pevná látka se rozpustila v ethylacetátu a extrahovala se vodou (2x). Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo hnědou pevnou látku, která se chromatografovala na 50 ·· · • · g silikagelu se sítem 230-400 s eluci 1% (objemově) methanolem v dichlormetanu. Tyto procedury daly 582 mg (56 %) titulní sloučeniny jako bělavá pevná látka, teplota tání 198-199,5 °C. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro CHFNO: 317,1176. Nalezeno: 317,1182.

Příklad 2 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(IH-pyrrol-l-yl)fenyl] -2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]-acetamid

3-fluor-1-nitro-4-(lH-pyrazol-l-yl)benzen

Roztok pyrazolu (2,0 g, 29,37 mmol) a uhličitanu draselného (8,12 g, 58,75 mmol) v 70 ml DMSO reagoval s 3,4difluornitrobenzenem (4,67 g, 3,25 ml, 29,37 mmol) s následujícím zahříváním na 90 °C po 18 hodin. Roztok se ochladil a zředil se 100 ml vody a extrahovala se ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická vrstva se pak extrahovala vodou (5 x 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (75 ml). Sušení nad síranem sodným a koncentrace za vakua dala bělavou pevnou látku, která se rekrystalovala z horkých hexanů, což dalo 5,3 g (87 %) titulního pyrazolového derivátu jako bělavá pevná látka, teplota tání 128-129 °C.

3-fluor-l-(fenylmethoxykarbonylamino)-4-(lH-pyrazol-1yl)benzen. _=:_₌. . .

Roztok předešle připraveného pyrazolu v 120 ml THF reagoval s 1,5 g W-2 Raneyova niklu s následující hydrogenací při 276 kPa vodíku po 16 hodin. Roztok se pak zfiltroval přes celit a filtrační koláč se promyl acetonem. Získaný žlutý zbytek se rozpustil v 100 ml THF a reagoval s 75 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak se och-

·· ·· ···· • · · ··· · ladil na O °C. Roztok pak reagoval s 7,30 g benzylchlormravenčanu (42,72 mmol) s následujícím mícháním při 0 °C po 30 minut a pak ohřátím na teplotu místnosti po 1 hodinu. Směs se zředila 125 ml ethylacetátu a extrahovala se 100 ml vody. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala 100 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se extrahovaly nasyce, ným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Sušení nad síranem sodným a koncentrace za vakua dala lehce béžovou pevnou látku, která se rekrystalovala z chloroform - hexanu, což dalo 5,92 g (79 %) titulní sloučeniny jako lesklé bílé destičky, teplota tání 82-83 °C.

(S)-N-[3-[3-fluor-4-(lH-pyrazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methanol

Roztok CBZ derivátu 2 (3,0 g, 9,63 mmol) v 130 ml THF při -78 °C reagoval s lithium bis(trimethylsilyl)amidem (10,6 ml, 1,0 M, 10,60 mmol) v THF s následujícím mícháním při -78 °C po 30 minut. Roztok pak reagoval s čistým (R)(-)-glycidylbutyrátem (1,53 g, 1,50 ml, 10,60 mmol) s následujícím mícháním při -78 °C po 30 minut a postupným ohřátím na teplotu místnosti po 18 hodin. Směs se pak upravila 2 ml . „, nasyceného roztoku chloridu amonného s následuj ícím zředěním 400 ml ethylacetátu. Směs se extrahovala vodou (2x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (200 ml). Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo žlutou pevnou látku, která se rekrystalovala z horkého methanolu. To dalo 2,28 g (85 %) sloučeniny 3 jako jemné bílé jehličky, teplota tání 180-181 °C.

·· ····

(S)-N-[3-[3-fluor-4-(lH-pyrazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methylmethansulfononát

Suspenze 403 mg předešle připravené sloučeniny (1,45 mmol) a 1,22 ml triethylaminu (882 mg, 8,71 mmol) v 15 ml dichlormethanu reagoval po kapkách při 0 °C s 0,34 ml methansul fonyl chlor idu (500 mg, 4,36 mmol). Roztok se míchal při 0 °C po 30 minut s následujícím ohřátím na teplotu místnosti. Směs se pak zředila 20 ml dichlormethanu a extrahovala se vodou (2x 25 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo 520 mg (asi 100 %) titulního mesylátu dostatečně čistého pro použití v následujícím kroku. ¹H NMR (DMSO-d₆): delta 8,16, 7,80, 7,48, 6,55, 5,05, 4,53, 4,23, 3,89, 3,25.

(S)-N-[3-[3-fluor-4-(lH-pyrazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methylazid

Roztok předešlého mesylátu (518 mg, 1,45 mmol) v 15 ml N,N-dimethylformamidu reagoval s azidem sodným (1,89 g, 29,07 mmol) s následujícím zahříváním na 70 °C po 48 hodin. Směs se zředila se 100 ml ethylacetátu s následující extrakcí vodou (6 x 75 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (75 ml). Sušení nad síranem sodným a koncentrování ža vakua dalo béžovou pevnou látku, která se chromatografovala na 50 g silikagelu se sítem 230-400 s eluci 3% (objemově) acetonu v dichlormethanu a pak 3,5% (objemově) methanolem v dichlormethanu. Tyto procedury daly 355 mg (81 %) titulního azidu jako bílá pevná látka. NMR (CDC1₃) : delta 7,99,

7,92, 7,76, 7,24, 6,49, 4,83, 4,12, 3,99, 3,74, 3,62.

(S)-N-[[3-[3-fluor-4-(lH-pyrazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5·· ····

oxazolidinyl]methyl]-acetamid

Roztok 355 mg předešlého azidu v 30 ml ethylacetátu reagoval s 150 mg paládia na uhličitanu vápenatém s následující hydrogenací při 0,101 MPa po 18 hodin. Roztok pak reagoval s 15 ml pyridinu a 10 ml anhydridu kyseliny octové s následujícím mícháním při teplotě místnosti po 18 hodin. Směs se zředila 100 ml ethylacetátu zfiltrovala přes celit a filtrační koláč se promyl ethylacetátem. Směs se koncentrovala za vysokého vakua a zbylý pyridin a anhydrid kyseliny octové se odstranily destilací s krátkou cestou za vysokého vakua (26,6 Pa, horkovodní lázeň). Získaný pevný zbytek se rekrystaloval z horkého aceton - hexanu, což dalo 192 mg (51 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka, teplota tání 183-184 °C.

Příklad 3 (S) -N-[[3-[3-fluor-4-(1H-imidazol-1-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]-acetamid

3-fluor-4-(1H-imidazol-1-yl)nitrobenzen

Roztok imidazolu (2,14 g, 31,4 mmol) a dibazického fosforečnanu draselného (10,9 g, 62,8 mmol) v 190 ml DMSO reagoval s 5,25 g (3,7 ml, 32,9 mmol) 3,4-difluornitrobenzenu s následujícím zahříváním na 90 °C po 18 hodin. Roztok se zředil ethylacetátem a extrahoval se vodou. Vodná vrstva se extrahovala zpět ethylacetátem a spojené organické vrstvy se extrahovaly vodou (2x). Organická vrstva se sušila nad síranem sodným a koncentrovala za vakua na hnědou pevnou látku. Tento materiál se chromátografoval na 250 g silikagelu se sítem 230-400 s el/ucí dichlormethanem a pak 1% (objemově) • *

·· ·· ···· • · » ♦ · · 9 9 9

99 999 9

9 9 9

99 9 methanolem v dichlormethanu. Tyto procedury daly 6,0 g (92 %) titulní sloučeniny jako bronzově zbarvená pevná látka.

^H NMR (CDC1₃) : delta 8,17, 7,96, 7,63, 7,35, 7,26.

3-fluor-4-(1H-imidazol-1-yl)-1-(fenylmethoxykarbonylamino)benzen

Roztok předešlé nitro sloučeniny (500 mg, 2,41 mmol) v 50 ml THF reagoval s 100 mg 10 % paládia na uhlíku s následující hydrogenací při atmosférickém tlaku po 20 hodin.

Směs reagovala s dalšími 60 mg 10 % paládia na uhlíku a hydrogenace při atmosférickém tlaku pokračovala 5 hodin. Směs se pak zfiltrovala přes celit a filtrační koláč se promyl methanolem. Filtrát se koncentroval za vakua na hnědý olej, který se rozpustil v 50 ml bezvodého THF s následujícím zpracováním s pevným hydrogenuhličitanem sodným (405 mg,

Roztok se ochladil na -20 °C s následujícím přikapkách 493 mg benzylchlormravenčanu (0,43 ml,

Směs se ohřála na teplotu místnosti po 18 hodin, s následujícím zředěním ethylacetátem. Roztok se extrahoval vodou (3 x) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo lehce hnědou pevnou látku, která se rekrystalovala z horkého chloroform - hexanu, což dalo 692 mg (92 %) titulní sloučeniny jako lehce hnědé krystaly. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C_i7H_x4FN₃O₂: 311,1070. Nalezeno:

311,1092.

(S)-N-[3-[3-fluor-4-(1H-imidazol-1-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methanol

Roztok předešlého CBZ derivátu (500 mg, 1,61 mmol)

4,82 mmol) dáním po 2,89 mmol) ► · 999· v 22 ml THF a 4 ml DMF při -78 °C reagoval s lithium bis(trimethylsilyl)amidem (1,69 ml, 1,69 mmol) s následujícím mícháním při -78 °C po 20 minut. Roztok pak reagoval s (R) C ) . . * ..· (-)-glycidylbutyrátem (243 mg, 0,24 ml, 1,69 mmol) s následujícím ohřátím na 0 °C a pak na teplotu místnosti. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti TLC ukazovala, že nedošlo k žádné reakci. Roztok se pak zahříval na 40 °C po 2 hodiny s následujícím ochlazením a mícháním při teplotě místnosti po 18 hodin. Roztok se pak zředil ethylacetátem a extrahoval se vodou (3 x). Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo hnědou pevnou látku. Tento materiál se chromatografoval na 40 g silikagelu se sítem 230-400 s elucí 2% (objemově) methanolem v dichlormethanu a pak 5% (objemově) methanolem v dichlormethanu. Tyto procedury daly 214 mg (48 %) titulní sloučeniny jako světle žlutá pevná látka.

Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C H FN O : 277,0863. Nalezeno: 277,0876.

12 13 3 ' (S)-N-[3-[3-fluor-4-(1H-imidazol-1-yl)fenyl]-2-oxo-5r · ,1 ‘ ; * oxazolidinyl]methylazid ··*'*

Roztok předešlého oxazolidinonu (150 mg, 0,54 mmol) a 96 mg triethylaminu (0,13 ml, 0,95 mmol) v 5 ml dichlor“ r ? > I η V^L 4 - 4 W methanu při 0 °C reagoval s 77 mg methansulfonylchloridu (0,052 ml, 0,68 mmol) s následujícím mícháním při 0 °C po 30 minut. Roztok se ohřál na teplotu místnosti a s následujícím zředěním dichlormethanem a extrakcí vodou (3x) a nasyceným roztokem NaCl. Sušení nad síranem sodným a koncentro.' ’ , . f t 1 vání za vakua dalo hnědou pěnu. Tento materiál se rozpustil v 10 ml DMF a reagoval s azidem sodným (525 mg, 8,1 mmol)

P ·· · · ·· ·· ···· • · · · · · • · · · ··· · • · · · ·

444 44 94 9 s následujícím zahříváním na 60 °C po 48 hodin. Roztok se ochladil a zředil se ethylacetátem s následující extrakcí vodou (3 x). Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo 163 mg (100 %) titulního azidu jako žlutý olej. ^XH NMR (CDC1₃): delta 8,15, 7,74, 7,46, 7,35, 7,29, 4,85,

4,12, 3,90, 3,76, 3,59.

(S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-imidazol-1-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]-acetamid

Roztok 163 mg azidu (0,54 mmol) v 8 ml pyridinu reagoval s 85 mg paládia na uhličitanu vápenatém a 0,10 ml anhydridu kyseliny octové (110 mg, 1,08 mmol). Tato směs se hydrogenovala při 0,101 MPa po 20 hodin. Směs pak reagovala s 80 mg paládia na uhličitanu vápenatém s následující hydrogenací při 0,101 MPa po 4 hodiny. Roztok se zfiltroval přes celit a filtrační koláč se promyl ethylacetátem. Filtrát se koncentrovala za vysokého vakua a zbytek se podrobil radiální chromatografií na 2 mm chromátrotronové desce s eluci 2% (objemově) methanolu v dichlormethanu a pak 5% (objemově) methanolu v dichlormethanu. Tyto procedury daly 84 mg (49 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro ^C15^H15^FN4°₃ ^: . 318,1128 . Nalezeno: 318,1140...... __ . . _ .

Příklad 4 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid

3-fluor-l-nitro-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)benzen Roztok 1H-1,2,4-triazolu (5,0 g, 72,4 mmol) a dihydrogenfosforečnanu draselného (25,22 g, 144,8 mmol) • 44 44 4444

4 4 4 4 4

4. 4 4 4 4 4

mmol) °C

4

4 44

4 4

4 4 ₉

4 4

4 444 v 150 ml DMSO reagoval s 11,52 g (72,4 3,4-difluornitrobenzenu s následujícím zahříváním na po 3 hodiny. Roztok se ochladil a přidalo se 500 ml vody. Vzniklá bílá pevná látka se sušila za vakua (60 °C, 1,333 kPa), což dalo 10,79 g (72 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C_eH₅FN₄O₂: 208,0396. Nalezeno: 208,0408.

3-fluor-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)anilin

Roztok předešlé nitro sloučeniny (8,7 g, 41,83 mmol) v 350 ml 1:1 methanol-THF reagoval s 3,5 g 10 % paládia na uhlíku s následující hydrogenací při tlaku vodíku 310 kPa po 18 hodin. Roztok se zfiltroval přes celit a filtrační koláč se promyl methanolem. Filtrát se koncentroval za vakua. Získaný zbytek se chromátografoval na 200 g silikagelu se sítem 230-400 s elucí 1% (objemově) methanolem v dichlormethanu a pak 3% (objemově) methanolem v dichlormethanu. Tyto procedury daly 4,0 g (54 %) anilinového derivátu jako lehce bělavá pevná látka. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C_eH₇FN₄: 178,0655. Nalezeno:

178,0673.

3-fluor-l-(fenylmethoxykarbonylamino)-4-(1H-1,2,4triazol-1-yl)benzen

Roztok předešlého anilinového derivátu (4,0 g, 22,5 mmol) reagoval s 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného s následujícím ochlazením na 0 °C. Roztok reagoval s 8,0 g benzylchlormravenčanu (6,78 ml, 47,26 mmol). Rozč&z se ohřál na teplotu místnosti po 1 hodinu, s následujícím přidáním 300 ml vody a extrakcí ethylacetátem ··

9 ·

• ··!*♦·» • · 9 9 9 9 999 9 9 ·. 9 · 9 * • ·< 999 99 99 9 (3 χ 300 ml). Organická vrstva se extrahovala 300 ml vody a sušila se síranem sodným. Koncentrace za vakua dala béžovou pevnou látku, která se rekrystalovala z chloroform - hexanu, což dalo 2,6 g (37 %) titulního CBZ derivátu. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro

C H FN 0 · 312,1022. Nalezeno: 312,1033.

13 4 2 ’ (S) -N-[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methanol

Roztok předešlého CBZ derivátu (2,5 g, 8,0 mmol) v 115 ml THF při -78 °C reagoval s lithium bis- (trimethylsilyl) amidem (8,8 ml, 1 M, 8,8 mmol) s následujícím mícháním při -78 °C po 30 minut. Roztok pak reagoval s (R)-(-)glycidylbutyrátem (1,27 g, 1,25 ml, 8,8 mmol) s následujícím mícháním při -78 °C po 15 minut. Roztok se pak zahřál na teplotu místnosti po 18 hodin. Směs se upravila 2 ml nasyceného roztoku chloridu amonného s následujícím zředěním 100 ml vody a extrakcí ethylacetátem (2x 100 ml). Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo polotuhou látku, která se třela s chloroformem, což dalo 1,4 g (57 %) titulního oxazolidinonu. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C_i2H_xiFN₄O₃: 278,0815. Nalezeno:

278,0836.

(S)-N-[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methylaz id

Suspenze 1,0 g předešle připraveného oxazolidinonu (3,6 mmol) a 0,76 ml triethylaminu (578 mg, 5,42 mmol) v 20 ml dichlormetanu reagoval s 0,33^Z ml methansulfonylchloridu (495 mg, 4,32 mmol). Roztok se pak zahřál na teplotu míst37 φφ φ · φφ φφ ΦΦ·· φ φ φφ φ· φ φ φ φ * φ φ φ · · φ φ φ · φ φ φ · φ · φ φ φφ'φ φ • φ φ φφφ φφ ·· φφφ' φφφ φφ φφ φ nosti po 2 hodiny. Roztok se pak upravil s 20 ml vody a vrstvy se oddělily. Organická vrstva se sušila nad síranem sodným a koncentrovala za vakua, což dalo 1,0 g (75 %) meziproduktu mesylátu jako hnědá pevná látka. Roztok 1,34 g tohoto materiálu (3,6 mmol) a azidu sodného (2,34 g, 36 mmol) se zahřívalo na 70 °C po 18 hodin. Roztok se ochladil a zředil se 100 ml ethylacetátu s následující extrakcí vodou (5 x 75 ml) . Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo 1 g (88 %) titulního azidu jako bělavá pevná látka. ^H NMR (CDC1₃): delta 8,65, 8,13, 7,91, 7,83, 7,32,

4,85, 4,14, 3,92, 3,77, 3,63.

(S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)fenyl)-2oxo-5-oxazolidinyl)methyl]-acetamid

Roztok 100 mg azidu (0,36 mmol) v 3 ml pyridinu reagoval s 50 mg paládia na uhličitanu vápenatém s následující hydrogenaci při 0,101 MPa po 18 hodin. Roztok reagoval s 0,20 ml anhydridu kyseliny octové s následujícím mícháním při teplotě místnosti po 18 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se rozpustil v ethylacetátu a extrahoval se vodou. Organická vrstva se sušila nad síranem sodným a koncentrovala za vakua na lehce béžovou pevnou látku. Tento materiál se.podrobil radiální chromatografii na₌ 2 mm chromatronové desce s eluci 2% (objemově) methanolu v dichlormethanu a pak 4% (objemově) methanolu v dichlormethanu. Tyto procedury daly 62 mg (54 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C_i4H_i4FN O₃: 319,1018. Nalezeno: 319,1087.

Příklad 5 ·· φφ φφφφ • · · φ φ φ * φφφ φ φ φ φφ φ φ · φ φ φ φ φ φ • φ ♦Φ φφ-φ (S)-Ν-[[3-[3-fluor-4-(1Η-indol-1-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]-acetamid

3-fluor-1-nitro-4-(1H-indol-1-yl)benzen

Suspenze 334 mg (374 mg 60 % v oleji, 9,35 mmol) hydridu sodného v 5 ml THF reagovala s 1,0 g (8,5 mmol) indolu, s následujícím mícháním při teplotě místnosti po 15 minut. Roztok pak reagoval s 1,35 g (8,5 mmol) 3,4- difluornitrobenzenu. Roztok se míchal při teplotě místnosti po 48 hodin. Následuj ící koncentrování za vakua dalo hnědý olej, který se rozpustil v ethylacetátu a promyl se vodou. Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua daly olej, který se chromatografoval na 100 g silikagelu se šíťem 230-400 s elucí 20% (objemově) ethylacetátu v hexanu. Tyto procedury daly

1,1 g (51 %) titulní sloučeniny jako žlutá pevná látka. ¹H

NMR (CDC1₃): delta 8,23, 7,74, 7,40, 7,35, 7,30, 6,80.

3-fluor-4-(1H-indol-1-yl)-1-(fenylmethoxykarbonylamino) benzen

Roztok 1,0 g (3,9 mmol) předešle připravené nitro sloučeniny v 5 ml THF reagoval s 200 mg W-2 Raneyova niklu s následující hydrogenací při 101 kPa po 18 hodin. Roztok se pak zfiltroval přes celit a filtrační koláč se promyl THF. Filtrát, se .koncentroval, za vakua, a zbytek se rozpustil v 10 ml acetonu a reagoval s 8,2 ml nasyceného roztoku hydrogen uhličitanu sodného a pak se ochladil na 0 °C. Přidalo se 699 mg benzylchlormravenčanu (4,1 mmol). Roztok se ohříval na teplotu místnosti po 18 hodinu, zředil se ethylacetátem a extrahoval se vodou. Sušení nad síranem sodným a koncentrace za vakua daly olej, který se chromatografoval na 75 g silikagelu se sítem 230-400 s eluci 50% (objemově) ethylacetátu v hexanu. Tyto procedury daly 1,03 g (71 %) titulní sloučeniny jako Žlutá pevná látka. ¹H NMR (CDC1₃): delta

7,69, 7,60, 7,40, 7,25, 7,15, 6,70.

(S)-[3-[3-fluor-4-(ÍH-indol-1-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methanol

Roztok předešlého CBZ derivátu (1,0 g, 2,77 mmol) v 5 ml THF při -78 °C reagoval s lithium bis- {trimethylsilyl) amidem (3,05 ml, 1 M, 3,05 mmol) s následujícím mícháním při -78 °C po 45 minut. Roztok pak reagoval s (R)(-)-glycidylbutyrátem (440 mg, 0,43 ml, 3,05 mmol) s následujícím mícháním při -78 °C po 15 minut. Roztok pak zahřál na 0 °C po 15 minut a konečně na teplotu místnosti po 18 hodin. Směs se zředila ethylacetátem a extrahovala se vodou. Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo polotuhou látku, která se chromatografovala na 60 g silikagelu se sítem 230-400 s eluci 2% (objemově) methanolem v methylenchloridu. Tyto procedury daly 630 mg (70 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. ^ΧΗ NMR (CDC1₃): delta

7,69, 7,50, 7,38, 7,25, 6,71, 4,80, 4,09, 3,79.

(S) -[3-[3-fluor-4-(ÍH-indol-1-yl)fenyl]-2-oxo-5Roztok předešlého mesylátu (484 mg, 1,2 mmol) v 10 ml DMF reagoval s azidem sodným (390 mg, 6 mmol) s následujícím zahříváním na 90 °C po 18 hodin. Roztok se ochladil a zředil se ethylacetátem a extrahoval se vodou. Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo 336 mg (80 %) titulního azidu jako guma, dostatečně čistá pro další použití. ¹H NMR • * · · ···· • · · ··· ♦ ·· · (CDC1₃): delta 7,72, 7,68, 7,51, 7,37, 7,20, 6,71, 4,85,

4,13, 3,91, 3,77, 3,62.

(S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-indol-1-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]-acetamid

Roztok 336 mg předešlého azidu (0,96 mmol) v 5 ml ethylacetátu reagoval s 150 mg 10% paládia na uhlíku s následující hydrogenací při 0,101 MPa po 18 hodin. Roztok se zfiltroval přes celit a filtrační koláč se promyl ethylacetátem. Filtrát se koncentroval za vakua, což dalo světle hnědý olej, který se se rozpustil v 2 ml pyridinu a reagoval s 0,2 ml anhydridu kyseliny octové s následujícím mícháním při teplotě místnosti po 60 hodin. Roztok se koncentroval za vysokého vakua. Zbytek se rozpustil v chloroformu a extrahoval se vodou. Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo gumu, která se podrobila radiální chromatografií na 4 mm chromatronové desce s eluci 1,5% (objemově) methanolu v dimethylchloridu a pak 2,5% (objemově) methanolu v methylenchloridu. Tyto procedury daly 277 mg (81 %) titulní sloučeniny , jako bílá pevná látka. ^τΗ NMR (CDC1₃): delta

7,70, 7,51, 7,33, 7,20, 6,71, 6,11, 4,84, 4,12, 3,87, 3,70,

2,06.

Příklad 6 _ „ _ _ ___ _ __ __________ (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid

3-fluor-l-nitro-4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)benzen Suspenze 1H-1,2,3-triazolu (7,53 g, 6,3 ml, 109 mmol) a dihydrogenfosforečnanu draselného (38,0 g, 218 mmol) v 325 ml dimethylsulfoxidu reagovala po kapkách s 17,3

g (12,1 ml, 109 mmol) 3,4-difluornitrobenzenu se zahříváním na 90 °C po 18 hodin. Směs se ochladila na teplotu místnosti a zředila se 500 ml vody, extrahovalo se ethylacetátem (4x 50 ml). Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo žlutou pevnou látku. Tento materiál se chromatografoval na 600 g silikagelu se sítem 230-400 s eluci dichlormethanem, 1% (objemově), 2% (objemově) a 5% (objemově) methanolem v dichlormethanu, což dalo 11,38 g (50 %) 3-fluor-l- nitro4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)benzenu jako lehce žlutá pevná látka, teplota tání 123-124,5 °C, spolu s regioisomerem 3fluor-l-nitro-4-(2H-1,2,3-triazol-l-yl)benzenem jako lehce žlutá pevná látka, teplota tání 137-139 °C.

3-fluor-l-(fenylmethoxykarbonylamino)-4-(1H-1,2,3- triazol- 1-yl)benzen

Roztok předešlé sloučeniny (5,0 g, 24,0 mmol) v 400 ml 1:1 methanolu - THF reagoval s 3 g W-2 Raneyova niklu. Tato směs se hydrogenovala v Parrově třepačce při 310 kPa vodíku po 18 hodin s následující filtrací přes celit a promytím filtračního koláče methanolem. Koncentrace za vakua dala lehce bílou pevnou látku, která se rozpustila v 500 ml bezvodého THF, ochladila se na -20 °C a reagovala s hydrogenuhličitanem, sodným (4,0 g, 48,0 mmol) a s 4,9 g benzylchlormravenčanu (4,3 ml, 28,8 mmol). Po 72 hodinovém míchání s postupným ohřátím na teplotu místnosti se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku a vzniklý olej se rozpustil v 200 ml ethylacetátu. Směs se extrahovala se vodou (3x 50 ml), sušila nad síranem sodným a koncentrovala za vakua, což dalo žlutou pevnou látku. Tento materiál se chromatografoval ··

9999

9 9

9 9

999 · • · • · · na 400 g silikagelu se sítem 230-400 s eluci dichlormethanem, 1% (objemově) a 2% (objemově) a methanolem v dichlormethanu, což dalo 6,18 g (82 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka, teplota tání 121-122 °C.

(R)-[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidiny1]methanol

Roztok předešlé sloučeniny (2,0 g, 6,4 mmol) v 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu reagoval při -78 °C s lithium bis- (trimethylsilyl) amidem (6,7 ml, 1,0 M, 6,7 mmol) v tetrahydrofuranu s následujícím mícháním při -78 °C po 30 minut. Směs pak reagovala s (R)- (-)-glycidylbutyrátem (960 mg, 6,7 mmol) s následujícím ohřátím na 0 °C a postupným ohřátím na teplotu místnosti. Po 18 hodinách se směs spojila s 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahovala se ethylacetátem (3x 30 ml). Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo žlutou olej ovitou látku. Tento surový materiál se rekrystaloval z horkého methanol - ethylacetátu, což dalo 1,10 g (62 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka, teplota tání 179-180,5 °C.

(R) -[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methylazid „ . Suspenze 1,35 g předešlé, sloučeniny (4,85 mmol) a 1,18 ml triethylaminu (859 mg, 8,49 mmol) v 60 ml dichlormethanu reagoval při 0 °C s 0,47 ml methansulfonylchloridu (695 mg,

6,07 mmol) s následujícím ohřátím na teplotu místnosti. Směs se pak ochladila na 0 °C a reagovala s triethylaminem (859 mg, 8,49 mmol) a methansulfonylchloridem (695 mg, 6,07 mmol). Po 5 minutách se směs extrahovala se vodou (3x 20

V.

• t · · · · ► 9 9 » · ·

999 9

- 43 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x 20 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (lx 20 ml). Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo 1,89 g odpovídajícího mesylátu jako lehce žlutá pevná látka, která se rozpustila v 90 ml DMF a reagovala s azidem sodným (4,73 g, 72,8 mmol) a zahřívala se na 60 °C po 18 hodin. Směs se ochladila na 0 °C a zředila se vodou (200 ml). Směs se extrahovala se 1:1 ethér-ethylacetátem (5x 50 ml). Spojené organické vrstvy se extrahovaly vodou (4x 50 ml), sušily se nad síranem sodným a koncentrovaly se za vakua, což dalo 1,48 mg (asi 100 %) titulního azidu jako bělavá pevná látka dostatečně čistá pro další použití. ^TH NMR (CDC1₃): delta 8,09, 7,98, 7,87, 7,29, 4,86, 4,16, 3,94, 3,70.

(S)-N-[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid

Roztok 300 mg předešlého azidu (0,99 mmol) v 12 ml THF reagoval s 750 mg W-2 Raneyova niklu. Směs se hydrogenovala při při atmosférickém tlaku po 18 hodin. Směs pak reagovala s 0,80 ml pyridinu (783 m, 9,9 mmol) a 0,47 ml anhydridu kyseliny octové (505 mg, 4,9 mmol) s následujícím mícháním po 2 hodiny. Směs se zfiltrovala přes celit a filtrační koláč ₌ se promyl ethylacetátem. Filtrát se extrahoval se vodou (3x 30 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (lx 20 ml). Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo bělavou pevnou látku. Surový materiál se rekrystaloval z vroucího 10:1 ethylacetát-hexanu, což dalo 210 mg (66 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka, teplota tání 193-194 °C. Příklad 7 ·· ···· ·· » · ·· ···· · · * · ·· · • · · ·····* • · · ♦ ·····»·· ··· · · · ·· ·· ··· ·· · ·· ·· · (S)-Ν-[[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid

Roztok 275 mg (R)-[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,3-triazol-lyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylazidu (z příkladu 6) v 15 ml THF reagoval s 1,5 g W-2 Raneyova niklu a hydrogenoval se při při atmosférickém tlaku. Po 18 hodinách se směs zfiltrovala přes celit a filtrační koláč se promyl methanolem. Filtrát se koncentroval za vakua a vzniklý olej se suspendoval v 15 ml ethylacetátu, ochladil se na O °C a reagoval s 0,19 ml triethylaminu (138 mg, 1,36 mmol) a 0,11 ml dichloracetylchloridu (161 mg, 1,09 mmol). Po 24 hodinovém míchání při teplotě místnosti se směs se zředila dichlormethanem a extrahovala se vodou (3x 20 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (lx 20 ml). Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua daly bělavou pevnou látku. Surový materiál se podrobil radiální chromatografií na 4 mm chromatronové desce s eluci dichlormethanem a 2% (objemově) methanolu v dichlormethanu. Tyto procedury daly 182 mg (52 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka, teplota tání 195-198 °C, rozklad.

Příklad 8 _t (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(2H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl] -2-_ oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid

3-fluor-l-(fenylmethoxykarbonylamino)-4-(2H-1,2,3triazol-2-yl)benzen

Roztok 3-fluor-l-nitro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzenu (6,0 g, 28,82 mmol) v 150 ml ethylacetátu a 25 ml methanolu reagoval s 750 mg W-2 Raneyova niklu. Směs se hydroge-

	··		•	•	··		··
•		•	•	• ·		•	• ·
•		•	• ·	• ·		• ·	···
•		•	•	• ·		•	•
	··		···	···	··		··

novala v Parrově třepačce při 310 kPa vodíku po 24 hodin. Směs se zfiltrovala přes celit a filtrát se koncentroval za vakua. Zbytek se rozpustil v 150 ml acetonu a reagoval nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného s následujícím ochlazením na 0 °C. Směs reagovala s 6,15 g benzylchlormravenčanu (5,14 ml, 36,08 mmol) s následujícím mícháním při 0 °C po 1 hodinu a pak ohřátím na teplotu místnosti po 3 hodiny. Směs se se zředila vodou (500 ml) a ethylacetátem (400 ml). Vodná fáze se promyla ethylacetátem (250 ml) a spojené organické vrstvy se extrahovaly nasyceným roztokem chloridu sodného (300 ml). Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua daly jantarový olej, který se rekrystaloval z horkého chloroform-hexanu, což dalo 7,52 g (84 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka, teplota tání 99,5-101 °C.

(R)-[3-(3-fluor-4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methanol

Roztok předešlé sloučeniny (1,0 g, 3,20 mmol) v 45 ml THF při -78 °C reagoval s lithium bis(trimethylsilyl)amidem (3,52 ml, 1,0 M, 3,52 mmol) v THF s následujícím mícháním při -78 °C po 30 minut. Roztok pak reagoval s (R)-(-)- glycidylbutyrátem (508 mg, 0,50 ml, 3,52 mmol)s následujícím mícháním při 0 °C po 30 minuta pak při teplotě místnosti po 18 hodin. Směs se pak zředila 75 ml ethylacetátu a extrahovala se vodou (2x 75 ml) a nasyceným roztokem NaCl (75 ml) . Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo jantarový olej, který se rozpustil v 75 ml methanolu a reagoval s 1,0 g uhličitanu draselného s následujícím mícháním po 2 ·· • · • · • · · • · • ·· ·· ···· • · · ··· · • · ·· · hodiny. Směs se zfiltrovala a koncentrovala se za vakua, což dalo jantarový olej, který se chromatografoval na 50 g silikagelu se sítem 230-400 s elucí 3% (objemově) methanolem v diehlormethanu. Tyto procedury daly 446 mg (50 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka, teplota tání 159-151 °C.

(R) -[3-[3-fluor-4-(2H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methylazid

Roztok předešlého alkoholu (350 mg, 1,26 mmol) a 2 ml triethylaminu v 8 ml diehlormethanu při 0 °C reagoval s 363 mg nosylchloridu (1,64 mmol) s následujícím mícháním při 0 °C po 30 minut a ohřátím na teplotu místnosti po 1 hodinu. Směs se zředila 50 ml diehlormethanu a extrahovala se vodou (215,8 g x 50 ml). Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo 540 mg (92 %) odpovídajícího nosylátu, který se rozpustil v 12 ml N,N-dime thyl formamidu a reagoval s 2 g azidu sodného s následujícím mícháním při teplotě místnosti po 48 hodin. Roztok se zředil 125 ml ethylacetátu a extrahoval se vodou (5x 50 ml). Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua daly žlutou pevnou látku, která se chromatografovala na 50 g silikagelu se sítem 230-400 s elucí dichlormethanem a pak 5% (objemově) acetonem v dichlor_ methanu, _Tvto procedury daly 333 mg (94 %) titulního azidu jako slabě žlutá pevná látka. ¹H NMR (CDC1₃): delta 7,87,

7,70, 7,38, 4,84, 4,13, 3,91, 3,75, 3,63.

(S) -N-t[3-[3-fluor-4-(2H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid

Roztok předešlého azidu v 50 ml ethylacetátu reagoval s 500 mg W-2 Raneyova niklu s následující hydrogenací v Par47

rove třepačce při 207 kPa vodíku po 18 hodin. Směs se zfiltrovala přes celit a filtrát se koncentroval za vakua. Zbytek se rozpustil v 8 ml pyridinu a reagoval s 4 ml anhydridů kyseliny octové s následujícím mícháním při teplotě místnosti po 24 hodiny. Rozpouštědla se odstranila za vysokého vakua (26,66 Pa) a zbytek se rozpustil v 75 ethylacetátu a extrahoval se vodou (3x 50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml). Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo jantarový olej, který se podrobil radiální chromatografií na 4 mm chromatronové desce s eluci 4% (objemově) methanolem v dichlormethanu. Získaný materiál se rekrystaloval z horkého chloroform-hexanu, což dalo 164 mg (47 %) titulní sloučeniny. ¹H NMR (CDC1₃): delta 7,87, 7,82, 7,70, 7,32, 6,21, 4,83, 4,10, 3,84, 3,68, 2,03.

Příklad 9 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-merkapto-4H-l,2,4-triazol-4yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl)-acetamid

4-(N-benzylamino)-3-fluornitrobenzen

Roztok 16,9 ml 3,4-difluornitrobenzenu (23,9 g, 150 mmol) a 39,2 ml N,N-diisopropylethylamin (29,1 g, 230 mmol) v 285 ml acetonitrilu reagoval s 19,7 ml bénzylaminu (19,3 g, 180 mmol) s následujícím zahříváním na reflux po 5 hodin. Směs se koncentrovala za vakua a zbytek se rozpustil v 200 ml ethylacetátu s následující extrakcí vodou (3 x 50 ml). Sušení nad síranem sodným a koncentrace za vakua dala žlutou pevnou látku, která se rekrystalovala z horkého ethylacetát -hexanu, což dalo 32,25 g (87 %) titulní sloučeniny jako žlutooranžové jehličky, teplota tání 97,5-99 °C.

4-(N-benzylbenzyloxykarbonylamino)-1- (benzyloxykarbony1amino)- 3-fluorbenz en

Roztok 14,25 g předešlé sloučeniny (58 mmol) v 800 ml THF reagoval s 1,0 g 5 % platiny na uhlíku s následující hydrogenaci v Parrove třepačce při 207 kPa vodíku po 18 hodin. Směs se zfiltrovala přes celit a filtrační koláč se promyl ethylacetátem. Filtrát se koncentroval za vakua, což dalo olejovitý zbytek, který se se rozpustil v 1,0 1 THF a reagoval s 16,5 ml N, N-dime thy lani linu (15,8 g, 130 mmol) . Roztok se ochladil na 0 °C a přidalo se po kapkách během 3 minut 21,72 g benzylchlormravenčanu (18,18 ml, 127 mmol). Roztok se míchal při 0 °C po 30 minut a pak nechal ohřát na teplotu místnosti s následujícím mícháním po 23 hodin. Roztok se koncentroval za vakua a zbytek se rozpustil v 11 ethylacetátu. Směs se promyla 80 ml chladného 1 N roztoku HCI, 80 ml vody a 80 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se sušil síranem hořečnatým a koncentroval za vakua, což dalo olej, který se chromatografoval na 500 g silikagelu se sítem 230-400 s elucí 10-15% (objemově) ethylacetátem v hexanu. Tyto procedury daly 12,42 g (44 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka, teplota tání 101-102,5 °C. . ....

(R) -[3-[3-fluor-4-(N-benzylbenzyloxykarbonylamino)-2oxo-5-oxazolidinyl]methanol

Roztok předešlé sloučeniny (12,42 g, 26 mmol) v 375 ml THF při -78 °C reagoval po kapkách s n-butyllithiem (16,7 ml, 1,6 M, 27 mmol) v hexanech s následujícím mícháním při -78 °C po 30 minut. Roztok pak reagoval s (R)-(-)- glycidyl• 4 · · 4444

butyrátem (4,6 g, 4,5 ml, 32 mmol) s následujícím mícháním při -78 °C po 1 hodinu a ohřátím na teplotu místnosti po 20 hodin. Roztok pak reagoval s 25 ml nasyceného roztoku chloridu amonného s následujícím přidáním 25 ml vody a 300 ml ethylacetátu. Vodná fáze se extrahovala ethylacetátem a spojené organické vrstvy se sušily síranem hořečnatým a koncentroval za vakua. Získaný olej se chromatografoval na 400 g silikagelu se sítem 230-400 s eluci 1% (objemově) methanol v ethylacetátu. Tyto procedury daly 7,56 g (66 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. ^TH NMR (CDC1₃): delta 7,48, 7,25, 7,07, 6,95, 5,15, 4,18, 4,67, 3,91, 3,69.

(S)-N-[[3-[3-fluor-4-(N-benzylbenzyloxykarbonylamino)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid

Roztok předešlé sloučeniny (8,23 g, 18,3 mmol) a 4,5 ml triethylaminu (3,24 g, 32,0 mmol) v 107 ml dichlormethanu při 0 °C reagoval s 5,47 g nosylchloridu s následujícím mícháním při 0 °C po 4 hodiny. Směs se zředila dichlormethanem extrahovala se vodou (2 x). Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo žlutou pěnu, která se rozpustila v 58 ml isopropylalkoholu, 93 ml acetonitrilu a 116 ml hydroxidu amonného s následujícím zahříváním na 40 °C po 18 hodin. Směs se ochladila, zředila se ethylacetátem a extrahovala se vodou (3x) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua daly žlutou pevnou pěnu, která se rozpustila v 200 ml ethylacetátu a reagovala s 4,3 ml pyridinu (4,67 g, 45,75 mmol) 7,4 ml anhydridu kyseliny octové (7,24 g, 91,5 mmol). Roztok se myl se malým množstvím vody následujícím sušením přes noc ve vakuové sušárně. Tyto procedury daly 1,09 g (94 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka, teplota tání 172,5-176 °C.

(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-merkapto-4H-l,2,4-triazol-4yl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid

Roztok předešlé sloučeniny (1,11 g, 3,59 mmol) v 26 ml THF reagoval s hydrazidem mravenčím (230 mg, 3,77 mmol) s následujícím ohřátím na 70 °C po 3,5 hodiny. Směs se ochladila a sraženina se sebrala filtrací a promyla se ethylacetátem. Pevná látka se sušila ve vakuové sušárně při 60 °C, což dalo 1,2 g pevné látky. 100 mg tohoto materiálu (270 mmol) se suspendoval v 2 ml vody a reagoval s 0,28 ml roztoku KOH (0,97 M, 0,27 mmol) s následujícím s následujícím mícháním po 45 minut. Roztok pak reagoval s 0,28 ml roztoku HC1 (1,0 N, 0,28 mmol). Sraženina se sebrala filtrací a promyla se malým množstvím vody 1 N roztoku HC1. Pevná látka se sušila ve vakuové sušárně při teplotě místnosti. Tyto procedury daly 83 mg titulní sloučeniny jako jako bílá pevná látka, teplota tání 269-271 °C.

Příklad 10 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-methylthio-4H-l,2,4-triazol-4‘A yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, «* Suspenze sloučeniny z příkladu 9 (200 mg, 0,57 mmol) a 0,053 ml methyljodidu (121 mg, 0,85 mmol) reagovala s pevným hzdrogenuhličitaném sodným (53 mg, 0,63 mmol). Směs se míchala při teplotě místnosti po 23 hodin a sraženina se sebrala filtrací a filtrační koláč se promyl methanolem. Filtrát se koncentroval za vakua, což dalo gumu, která se chromatografovala na 25 g silikagelu se sítem 230-400 s elucí 5% (objemově) methanolem a 0,5% (objemově) hydroxidem amonným v dichlormethanu. Tyto procedury daly bílou pevnou látku, která se rekrystalovala z methanolu, což dalo 128 mg (61 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka, teplota tání 188,5-190,5 °C.

Příklad 11 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid

Merkaptan (330 mg, 0,938 mmol) z příkladu 9 se přidal k 0,6 ml 20% kyseliny dusičné s následujícím zahřátím na parní lázni asi 1 minutu. Po této době se přidalo dalších 0,6 ml 20% kyseliny dusičné s následujícím zahřátím na parní lázni po 6-7 minut, kdy všechny pevné látky přešly do roztoku. Směs se ochladila na 0 °C a pH se upravilo na pH 9 přidáním roztoku hydroxidu amonného. Směs se koncentrovala za vakua, což dalo hnědý gumovitý olej, který se chromatografovala na 25 g silikagelu se sítem 230-400 s eluci 5% (objemově) methanolem a 0,5% (objemově) hydroxidem amonným v methylenchloridu. To dalo pevnou látku, která se rekrystalovala z acetonitrilu, což dalo titulní sloučeninu, teplota tání 204,5-206 °C. ~ „ _____ , „ _

Příklad 12 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(lH-pyrrol-l-yl-3karboxaldehyd)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid

Roztok předešlého anilinového derivátu z příkladu 9 (2,0 g, 7,5 mmol) a 2,5-dimethoxy-3- tetrahydrofurankarboxaldehydu (1,68 g, 10,5 mmol) v 55 ml ledové kyseliny octové ·· ····

se zahříval na reflux po 2 hodiny. Roztok se ochladil a rozpouštědlo se odstranilo za vysokého vakua s azeotropováním zbytku s toluenem, aby se odstranily poslední stopy kyseliny octové. Zbytek se chromatografoval na 300 g silikagelu se sítem 230-400 s elucí dichlormethanem, 1-3% (objemově), methanolem v dichlormethanu. Tyto procedury daly 2,21 g titulní sloučeniny jako lehce žlutá amorfní látka. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C^H^FN O₄:

’ 345,1125. Nalezeno: 345,1129.

Příklad 13 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-hydroxymethyl-lH-pyrrol-lyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid

Roztok předešlé sloučeniny (125 mg, 0,36 mmol) v 4 ml methanolu a 2 ml dichlormethanu při 0°C reagoval s borohydridem sodným (7 mg, 0,18 mmol) . Roztok se nechal ohřát na teplotu místnosti po 4 hodin s následujícím zředěním 30 ml dichlormethanu a extrakcí vodou. Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo bílou pevnou látku, která se rekrystalovala z ethylacetát-methanol-hexanu. Tyto procedury daly 106 mg (84 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro '5

C_n „H, „FN^ : 347,1281. Nalezeno: 317,1274.

«* Příklad 14 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-karbomethoxy-lH-pyrrol-lyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid

Roztok sloučeniny z příkladu 12 (220 mg, 0,64 mmol) v 10 ml 1:1 acetonitrilu- methanolu reagoval s kyanidem sodným (164 mg, 0,64 mmol), aktivovaným oxidem manganičitým ·· ····

- 53 ·· (1,15 g, 13,2 mmol) a 0,058 ml ledové kyseliny octové (60 mg, 1,0 mmol). Směs se míchala při teplotě místnosti po 36 hodin, kdy se přidal aktivovaný oxid manganičitý (550 mg, 6,32 mmol) a 0,058 ml ledové kyseliny octové (60 mg, 1,0 mmol). Roztok se míchal dalších 24 hodin a zfiltroval se přes celit, filtrační koláč se promýval methanolem. Filtrát se koncentroval za vakua, zředil se ethylacetátem a extrahovala se vodou (3 x). Organická vrstva se sušila síranem sodným a koncentrovala za vakua, což dalo růžovou pevnou látku. Tento materiál se podrobil radiální chromatografií na 2 mm chromátrotronové desce s eluci dichlormethanem a pak 1-2% (objemově) methanolem v dichlormethanu. Tyto procedury daly 170 mg (71 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. Analýza: Vypočteno pro C_ieH_ieFŇ₃O₅: C 57,60, H 4,83, N 11,20. Nalezeno: C 57,29, H 5,19, N 11,07.

Příklad 15 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(lH-pyrrol-l-yl-3karboxaldehyd)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid, methoxim

Roztok sloučeniny z příkladu 12 (150 mg, 0,43 mmol) v 12 ml 1:1 methanolu-dichlormethanu reagoval s methoxylamin hydrochloridem _ (44 mg, 0,52 mmol) a uhličitanem draselným (36 mg, 0,26 mmol) s následujícím mícháním při teplotě místnosti po 18 hodin. Směs se zředila dichlormethanem a extrahovala se vodou (3 x). Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo červenohnědou pevnou látku. Tento materiál se podrobil radiální chromatografii na 2 mm chromátrotronové desce s eluci dichlormethanem a pak 1-2% (objemo- 54 ·· ····

vě) methanolem v dichlormethanu. Tyto procedury daly 101 mg (63 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka, která byla směsí E- a Z- stereoisomerů s dvojnou vazbou. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením (El): Vypočteno pro

C H FN 0 : 374,1390. Nalezeno: 374,1390.

19 4 4

Příklad 16 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-(hydroxyiminomethyl)-1Himidazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid

Roztok z aldehydu příkladu 12 (150 mg, 0,43 mmol) a uhličitanu draselného (36 mg, 0,26 mmol) v 10 ml 1:1 methanolu-dichlormethanu reagoval s hydroxylamin hydrochloridem (36 mg, 0,52 mmol) s následujícím mícháním při teplotě místnosti po 48 hodin. Směs se zředila ethylacetátem a extrahovala se vodou (3 x). Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo bělavou pevnou látku. Tento materiál se podrobil radiální chromatografií na 2 mm chromatotronové desce s eluci 2-4% (objemově) methanolem v dichlormethanu. Tyto procedury daly 90 mg (58 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. ^ΧΗ NMR (DMSO): delta 11,07, 10,5, 8,24, 8,01, 7,85, 7,70, 7,62, 7,40, 7,30, 7,14, 6,63, 6,48,

4,75, 4,16, 3,77, 3,42, 1,83.

Λ „ _a .. „__Př^JLad 17, „ ....._ ......

(S) -N- [ [3- [3-fluor-4- (4-acetyl-lH-l, 2,3-triazol-lyl)íenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid (S)-N-[[3-[4-azido-3-fluorfenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]-acetamid

Roztok (S)-N-[[3-[3-fluor-4-aminofenyl]-2-ΟΧΟ-5- oxazolidinyl] methyl]-acetamidu z příkladu 9 (4,0 g, 14,96 • · ·· ····

mmol) v 40 ml 6N roztoku HCl při 0 °C reagoval po částech s dusitanem sodným (4,12 g, 59,84 mmol) s následujícím mícháním při teplotě místnosti po 48 hodin. Směs pak reagovala s více dávkami roztok azidu sodného (1,94 g, 29,92 mmol) a octanu sodného (24,52 g, 0,30 mmol) v 50 ml vody. Když přidávání skončilo, roztok se extrahoval ethylacetátem a organická vrstva se sušila síranem sodným a koncentrovala za vakua,což dalo 4,1 g (93 %) titulní sloučeniny jako žlutá pevná látka, dostatečně čistá pro další použití. ^XH NMR (CDC1₃): delta 8,22, 7,59, 7,33, 4,72, 4,10, 3,72, 3,40,

1,90.

(S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-acetyl-lH-l,2,3-triazol-lyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid

Roztok 500 mg (1,7 mmol) předešlého azidu v 25 ml benzenu reagoval s 3-butyn-2-onem (347 mg, 5,1 mmol) s následujícím zahříváním na reflux po 18 hodin. Směs se ochladila a 407 mg (66 %) titulní sloučeniny se isolovalo filtrací reakční směsi. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C_xeH_ieFN₅O₄: 361,1186. Nalezeno: 361,1183. Příklad 18 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-(1-hydroxyethyl)-1H-1,2,3_.triazol-l-yl) fenyl]₌72^pxp-5-oxazolidinyl]methyl] -acetamid __ á Roztok sloučeniny z příkladu 17 (150 mg, 0,40 mmol) v 10 ml 1:1 THF- methanolu reagoval s borohydridem sodným (15 mg, 0,4 mmol) s následujícím mícháním při teplotě místnosti po 18 hodin. Směs se koncentrovala za vakua, rozpustila se v 1:1 methanolu-dichlormethanu a zfiltrovala. Filtrát se koncentroval za vakua a zbytek se podrobil radiální chro-

matografii na 2 mm chromatrotronové desce. Tyto procedury daly 120 mg (80 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum (El): m/z 363, 291, 276, 232, 217, 207,

191, 179, 163, 148, 135, 123, 85, 56.

Příklad 19 (S)-N- ((3-(3-fluor-4-(4-(1-hydroxyiminomethyl)1H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid

Roztok 150 mg (0,40 mmol) sloučeniny z příkladu 17 v 10 ml 1:1 THF-methanol reagoval s 66 mg (0,96 mmol) s hydroxylamin hydrochloridem (66 mg, 0,48 mmol) a uhličitanem draselným (66 mg, 0,48 mmol) s následujícím mícháním při teplotě místnosti po 8 hodin a pak zahříváním na reflux po 2 hodiny. Směs se koncentrovala za vakua a zbytek se podrobil radiální chromatografií na 2 mm chromatrotronové desce s elucí 5% (objemově) methanolem v dichlormethanu. Tyto procedury daly 30 mg (20 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum (El): m/z 376, 332, 318, 287,

274, 245, 220, 202, 187, 175, 163, 149, 139, 82, 56.

Příklad 20 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-karbomethoxy-lH-l,2,3« = triazol -1-yl)fenyl] - 2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl]-acetamid

Roztok 1,0 mg (3,4 mmol) azidu z příkladu 17 v 50 ml benzenu reagoval s methylpropiolátem (573 mg, 6,8 mmol) s následujícím zahříváním na reflux po 24 hodin. Směs se ochladila a produkt se isoloval filtrací reakční směsi. Tyto procedury daly 880 mg titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením (El): Vypoč57 teno pro C H FN 0 : 377,1135. Nalezeno: 377,1131.

Příklad 21 (S) -N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)-4karboxaldehyd)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid

Roztok 1,7 g (5,8 mmol) azidu z příkladu 17 v 50 ml benzenu reagoval s 1,l-diethoxy-2-propynem (4,46 g, 34,8 mmol) s následujícím zahříváním na reflux po 18 hodin. Roztok reagoval s 1,l-diethoxy-2-propynem (1,0 g, 7,80 mmol) s následujícím zahříváním na reflux po další 3 hodiny. Roztok se ochladil a koncentroval za vakua, což dalo olej, který se chromatografoval na 200 g silikagelu se sítem 230-400 s eluci 2-3% (objemově) methanolem v dichlormethanu, což dalo 2,0 g (80 %) S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4- (diethoxymethyl)1H-1,2,3-triazol-l-yl)-4-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] - acetamid a (S)-N-[[3-[3-fluor-4- (5-diethoxymethyl)1H-1,2,3-triazol-l-yl)-4-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] - acetamid jako nerozdělitelná směs isomerů. Z tohoto materiálu se 410 mg (0,973 mmol) rozpustilo v 10 ml THF a reagovalo s 1 ml IN roztoku HC1 s následujícím mícháním při teplotě místnosti po 48 hodina pak zahříváním na reflux po 2 hodiny. Směs se rozpustila v ethylacetátu a extrahovala ₌ _ „ __ se vodou. Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua .* daly olej, který se podrobil radiální chromatografií na 2 mm chromátrotronové desce s eluci 7% (objemově) methanolem v dichlormethanu. Méně polární frakce (110 mg, 33 %) z chromatografie se ukázala být titulní sloučeninou se isolovanou jako pevná látka. ^ΧΗ NMR (CDC1₃): delta 8,60, 7,99, 7,85,

8,36, 6,1, 4,86, 4,12, 3,89, 3,72, 2,04.

Příklad 22 (S) -N-t[3-[3-fluor-4-(4-hydroxymethyl)-lH-pyrazol-1yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid methyl 3-pyrazolkarboxylát hydrochlorid

K 10 ml methanolu se při 0 °C a přidalo po kapkách 1 ml acetylchloridu s následujícím přidáním 4- pyrazolkarboxylové kyselinu (2,0 g, 17,84 mmol) s následujícím zahříváním směsi na reflux po 18 hodin. Roztok se ochladil a koncentroval za vakua, což dalo 2,6 g (90 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. NMR (CD₃0D): delta 8,25, 3,86.

4-(4-karbomethoxy-lH-pyrazol-l- yl)-3-fluor-lnitrobenzen

Roztok předešlé sloučeniny (2,9 g, 17,84 mmol) a uhličitanu draselného (4,93 g, 35,68 mmol) v 85 ml DMSO reagoval s 3,4-difluornitrobenzenem (2,83 g, 17,84 mmol). Roztok se zahříval na 90 °C po 16 hodin s následujícím ochlazením, zředěním chloroformem a extrakcí vodou (5 x) . Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo 4,17 g (88 %) titulní sloučeniny jako bělavá pevná látka. ³Ή NMR (CDClj : delta 8,65, 8,28, 8,20, 3,91.

4-(4-karbomethoxy-lH-pyrazol-l-yl)-3-fluor-l(fenylmethoxykarbonylamino) benzen ₌ , _;:=

Roztok předešlé sloučeniny (4,17 g, 15,7 mmol) v 200 ml THF reagoval s 1 g W-2 Raneyova niklu s následující hydrogenací v Parrově třepačce při 310 kPa vodíku po 18 hodin. Směs se zfiltrovala přes celit a filtrát se koncentroval za vakua, což dalo bělavou pevnou látku, která se rozpustila v 30 ml THF a 5 ml acetonu a reagovala s 34 ml roztoku hydroge·· ····

nuhličitanu sodného s následujícím ochlazením na 0 °C a přidáním 3,21 g benzylchlormravenčanu (2,69 ml, 18,8 mmol). Roztok se míchal při 0 °C 1 hodinu a pak se nechal ohřát na teplotu místnosti po 18 hodin. Směs se koncentrovala za vakua a vzniklá vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (3x). Organická vrstva se sušila nad síranem sodným a koncentrovala za vakua, což dalo 3,1 g (53 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. NMR (CDC1₃): delta 8,41, 8,10,

7,79, 7,64, 7,40, 7,10, 6,88, 5,23, 3,88.

4-(4-hydroxymethyl-lH-pyrazol-l- yl)-3-fluor-l(fenylmethoxykarbonylamino)benzen

Roztok předešlé sloučeniny (3,0 g, 8,13 mmol) v 20 ml bezvodého THF reagoval s 1,42 g lithium borohydridu sodného (65,04 mmol) s následujícím mícháním při teplotě místnosti po 18 hodin. Roztok reagoval s 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného s následujícím koncentrování za vakua. Směs se rozpustila v ethylacetátu a extrahovala se vodou. Sušení síranem sodným a koncentrování za vakua daly zbytek, který se chromatografoval na 150 g silikagelu se sítem 230-400 s elucí 2% (objemově) methanolem v dichlormethanu. Tyto procedury daly 1,63 g (59 %) titulní sloučeniny jako bílá. pevná látka,......^Hmotnostní spektrum s vysokým₌ rozlišením (El): Vypočteno pro ^cie^Hx6^FN3°₃ ^: 341,1176. Nalezeno: 341,1180.

4-[4-[(tetrahydropyran-2-yl)oxymethyl]-lH-pyrazol-1yl] -3-fluor-l-(fenylmethoxykarbonylamino)benzen

Roztok předešlé sloučeniny (1,63 g, 4,77 mmol) v 30 ml dichlormethanu reagoval s dihydropyranem (400 mg, 4,75 mmol) ·· ···· • · · • · · • · ·· • · · • · • · ·· • · • · ··· · • · ·· · a 10 mg p-toluensulfonové kyseliny. Roztok se míchal při teplotě místnosti po 18 hodin s následující extrakcí 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodou (30 ml). Sušení síranem sodným a koncentrování za vakua daly pevnou látku, která se chromatografovala na 85 g silikagelu se sítem 230-400 s eluci 20% (objemově) ethylacetátem v hexanu. Tyto procedury daly 2,0 g (99 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením (El): Vypočteno pro C₂₃H₂₄FN₃O₄: 425,1751. Nalezeno:

425,1747 .

(R) -[3-[3-fluor-4-(4-[(tetrahydropyran-2-yl)oxymethyl] lH-pyrazol-l-yl)-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol

Roztok předešlé sloučeniny (1,43 g, 3,36 mmol) v 10 ml THF při -78 °C reagoval s lithium bis-(trimethylsilyl) amidem (3,7 ml, 1 M, 3,7 mmol) s následujícím mícháním při -78 °C po 30 minut. Roztok pak reagoval s (R) - (-) - glycidylbutyrátem (533 mg, 0,52 ml, 3,7 mmol) s následujícím mícháním při -78 °C po 30 minut, ohřátím na 0 °C po 30 minut a postupným ohřátím na teplotu místnosti po 18 hodin. Roztok se upravil 1 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a zředil se ethylacetátem. Směs se extrahovala vodou, sušila se síranem sodným a koncentrovala za vakua. Zbytek se chromatografoval na 70 g silikagelu se sítem 230-400 s eluci 2% (objemově) methanolem v dichlormethanu. Tyto procedury daly 910 mg (70 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením (El) : Vypočteno pro C H FN O : 391,1543. Nalezeno: 391,1542.

22 3 5 (R) -[3-[3-fluor-4-(4-[(tetrahydropyran-2-yl)oxymethyl]

ΙΗ-pyrazol-l-yl)-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methansulfonyloxymethan

Roztok 820 mg předešlé sloučeniny (2,1 mmol) a triethylaminu (318 mg, 3,15 mmol) v 25 ml dichlormethanu reagoval při 0 °C s methansulfonylchloridem (360 mg, 2,62 mmol). Roztok se míchal při 0 °C po 1 hodinu. Roztok se zředil dichlormethanem a extrahoval se vodou. Sušení síranem sodným a koncentrování za vakua daly 986 mg (99 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. ^XH NMR (CDC1₃): delta 7,95, 7,92, 7,74, 7,25, 4,97, 4,75, 4,50, 4,20, 4,01, 3,93, 3,59,

3,12, 1,85, 1,74, 1,56.

(R) -[3-[3-fluor-4-(4-[(tetrahydropyran-2-yl]oxymethyl) ΙΗ-pyrazol-l-yl)-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylazid

Roztok předešlé sloučeniny (986 mg, 2,1 mmol) azidu sodného (683 mg, 10,5 mmol) v 20 ml DMF se zahříval na 60 °C 18 hodin s následujícím zředěním ethylacetátem a extrakcí vodou. Sušení síranem sodným a koncentrování za vakua daly 874 mg (99 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. ¹H

NMR (CDC1₃): delta 7,98, 7,87, 7,74, 7,23, 4,82, 4,72,

4,50, 4,11, 3,90, 3,73, 3,61, 3,55, 1,81, 1,73, 1,58.

(S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-[(tetrahydropyran-2- yl)oxymethyl]lH-pyrazol-1-yl)-fenyl]-2-oxó-5-oxazolidinyl] methyl]-acetamid

Roztok 874 mg předešlé sloučeniny v 15 ml ethylacetátu reagoval s 200 mg 10 % paládia na uhlíku s následující hydrogenací při 0,101 MPa po 1,5 hodiny. Roztok se zfiltroval přes celit a filtrát se koncentroval za vakua na hnědou pevnou látku, která se rozpustila v 3 ml pyridinu a reagovala • ·

• · s anhydridem kyseliny octové (428 mg, 4,2 mmol) s následujícím mícháním při teplotě místnosti po 18 hodin. Roztok se zředil ethylacetátem a extrahoval se vodou. Sušení síranem sodným a koncentrování za vakua daly pevnou látku, která se chromatografovala na 50 g silikagelu se sítem 230-400 s elucí 1-2% (objemově) methanolem v diehlormethanu. Tyto procedury daly 626 mg (69 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením (El): Vypočteno pro C H FN O : 432,1809. Nalezeno: 432,1811.

(S)-N-t[3-[3-fluor-4-(4-hydroxymethyl-lH-pyrazol-lyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid

Roztok předešlé sloučeniny (300 mg, 0,693 mmol) v 15 ml methanolu reagoval s 40 mg p-toluensulfonové kyseliny s následujícím mícháním při teplotě místnosti po 18 hodin. Směs se koncentrovala za vakua a zbytek se rozpustil v ethylacetátu a extrahoval se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Sušení síranem sodným a koncentrování za vakua daly 140 g (58 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením (El): Vypočteno pro C₁₆H₁₇EN₄O₄: 349,1312. Nalezeno: 349,1321.

Příklad 23.......

(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-(2-karboethoxyvinyl)ΙΗ-pyrrol-l-yl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid

Roztok diisopropylethoxykarbonylmethylfosfonátu (805 mg, 3,19 mmol) v 7 ml THF při 0 °C reagoval s 3,19 ml roztoku terc-butoxidu draselného (l,0M, 3,19 mmol) s následujícím zahřátím na teplotu místnosti po 1 hodinu. Roztok se ochla63 • · dil na -78 °C a reagoval střičkou s roztokem sloučeniny z příkladu 12 (500 mg, 1,45 mmol) v 4 ml THF. Roztok se míchal při -78 °C po 30 minut s následujícím zahřátím na teplotu místnosti po 2 hodiny. Roztok se upravil 1 ml nasyceného roztoku chloridu amonného s následujícím zředěním ethylacetátem a extrakcí vodou. Sušení síranem sodným a koncentrování za vakua daly žlutou pevnou látku, která se chromatografovala na 100 g silikagelu se sítem 230-400 s eluci 2-4% (objemově) methanolem v nchloridu. Tyto procedury daly 497 mg (83 %) titulní sloučeniny jako lehce žlutá pevná látka. ^XH NMR (CDC1₃): delta 7,65, 7,37, 7,27, 7,20, 6,97,

6,56, 6,17, 6,02, 4,82, 4,24, 4,08, 3,70, 2,04, 1,33.

Příklad 24 (S)-N-([3-[3-fluor-4-[3-(2-karboethoxyethyl)ΙΗ-pyrrol-l-yl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid

Roztok 150 mg (0,36 mmol) sloučeniny z příkladu 23 a chloridu měďného (54 mg, 0,54 mmol) v 15 ml 1:1 methanoludichlormethanu při 0°C reagoval s borohydridem sodným (136 mg, 3,6 mmol) . Roztok se míchal při 0 °C po 30 minut a pak se ohřál na teplotu místnosti po 1 hodinu. Roztok se upravil 1 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a následovala filtrace přes celit. Filtrát se koncentroval za vakua a zbytek zředil se ethylacetátem a extrahoval se vodou (3 x). Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo 150 mg (99 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. ^τΗ NMR (CDC1₃): delta 7,60, 7,34, 7,33, 6,91, 6,81, 6,21, 5,97,

4,81, 4,15, 4,08, 3,82, 3,72, 3,65, 2,87, 2,62, 2,04, 1,26. Přiklaď 2$ (S)-Ν-[[3-[3-fluor-4-[3-(3-hydroxypropyl)ΙΗ-pyrrol-l-yl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid

Roztok 275 mg (0,66 mmol) sloučeniny z příkladu 24 v 15 ml THF reagoval s borohydridem sodným (287 mg, 13,2 mmol) s následujícím mícháním při teplotě místnosti po 18 hodin. Roztok se upravil 1 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, zředil se ethylacetátem a extrahoval se vodou (3 x). Sušení nad síranem sodným a koncentrování za vakua dalo olej, který se chromatografoval na 20 g silikagelu se sítem 230-400 s eluci 2-4% (objemově) methanolem v dichlormethanu. Tyto procedury daly 96 mg (39 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. ¹H NMR (CDC1₃): delta 7,74, 7,66, 7,38,

7,27, 7,18, 6,95, 6,61, 5,98, 4,82, 4,37, 4,27, 4,09, 3,83, t

3,68, 2,88, 2,82, 2,62, 2,04, 1,79.

Příklad 26 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-(3-methansulfonylaminopropyl)ΙΗ-pyrrol-l-yl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid

Roztok 100 mg (0,266 mmol) sloučeniny z příkladu 25 (předem sušené před použitím při 60 °C pod 13,33 Pa po 18 hodin) a 0,120 ml triethyiaminu (88 mg, 0,88 mmol) v 2 ml dichlormethanu reagoval při 0 °C s 0,058 ml methansulfonylchloridu„(85 mg, 0,73 mmol) s nájledujícím mícháním při 0 °C po 30 minut. Roztok se zředil dichlormethanem a extrahoval se vodou (2 x) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Sušení síranem sodným a koncentrování za vakua daly pevnou látku, která se rozpustila v 2 ml DMF a reagovala při 0 °C střičkou s roztokem methansulfonamidu (38 mg, 0,40 mmol) v 2 ml DMF, který předtím reagoval s 10 mg hydridu

sodného (17 mg 60 % v oleji, 0,43 mmol). Roztok se pak zahříval na 60 °C po 18 hodin. Roztok se ochladil a DMF se odstranil za vakua a zbytek se rozpustil v ethylacetátu a extrahovala se vodou. Sušení síranem sodným a koncentrování za vakua daly pevnou látku, která se podrobila radiální chromatograf ii na 2 mm chromátrotronové desce s elucí 1-4% (objemově) methanolem v dichlormethanu. Tyto procedury daly 31 mg (26 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. ^τΗ NMR (CDC1₃): delta 7,61, 7,56, 7,35, 7,23, 6,92, 6,81, 6,19, 6,06, 4,81, 4,29, 4,07, 3,82, 3,67, 3,22, 2,95, 2,62, 2,04, 1,90.

·· ····

• · ·· ···· ·· · • · · · ·· ·· ···· • · · ··· 9 9 ·99 ·99 99 ·· ·

9999

Schéma III

Schéma IV

Schéma V

·· 9	•	• 9 9	• • · ·	99 9	99 ' 9 ·	9999 •
9	•	9 ·	• ·	9 9	999	•
9	•	•	9 9	9	9	9
99		• · ·	999	99	99	•

0000 • · • 0 ·· • · · ·

9 9 9 9 · · ··0 ·

0 0 0 • ·0 00 ·

Schéma VI <,N

O

Ph^O^Ct X NaHCO₃

R² o

,ιΑΛλ

1) NaH

N^O^Ph 2)_y ^R

H

O ‘-V

H

R’^>^^řkNQ₂

Pd/C OHC

CHO

Meo/o^OMe

HOAc

r rM, °Y° R¹ °>> R r^N·

Υ^ΓΗ

Ph

O ^Ao o.

Schéma VII

·· 4	9	• 44	• ·· • 4 4	9	99 999 9 4
9	•	• ·	9 9	9 9	999 9
9	•	•	• ·	9	9 4
99		···	999 99		49 ·

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina strukturně představovaná vzorcem I

   MCA

   R² nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde

   Q je pětičlenný heteroaromatický kruh vázaný na aromatický kruh I na dusíku struktur i, ii, iii, iv, v, vi, vii, viii nebo ix:

   ΛΝ Λί _ν·%

   Aⁿjj iii iv •*1

   An fAa

   VI /^N

   R3^l<

   vii

   N-N

   R^Á

   Vlil

   R³ n-_n nebo případně Q může být benzoanulovaný pětičlenný heteroaromatický kruh vázaný na aromatický kruh I na dusíku struktur x, xi, xii, xiii, xiv, xv, xvi, xvii nebo xviii:

   w

   \ .R³

   VA xu

   N— xii

   R³

   N

   N—

   XV

   R³

   R³

   5Γ~Ν xvi

   R¹ je nezávisle H, -OCH, fc

   Sr* \

   xiv

   R³

   Ν h

   xvB

   N— xvii

   F nebo Cl, ·· ·· ···· ·· • · · · 9

   9 99 999 9

   9 9 9 9

   9 99 99 9

   R² je a) vodík, fc>) C_x-C₈ alkyl případně substituovaný jedním či více následujících: F, Cl, hydroxy, C_x-C₈ alkoxy, C_x-C₈ acyloxy,

   c) C-C cykloalkyl,

   d) amino,

   e) C_x-C₈ alkylamino,

   f) C_x-C_e dialkylamino,

   g) C_x-C_e alkoxy, každé R³ je nezávisle vybráno z

   a) H

   b) F, Cl, Br,

   c) OR⁴,

   d) SR⁴,

   e) S(O)_nR⁴ (n je 1 nebo 2),

   f) CN,

   g) o₂cr⁴,

   h) NHCOR⁴,

   i) nhco₂r⁴,

   j) nhso₂r⁴,

   k) co₂r⁴,

   l) CON(R⁴)₂, . . m) COR⁴, ..........._ .. .

   n) C_x-C_e přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C₃-C₆ cykloalkyl, případně substituovaný jedním či více a) až m) nebo

   o) fenyl, případně substituovaný jednou či více z předchozích skupin vytčenými pod a) - n) a

   R⁴ je a) H, ·· ···· ·· • 9 · · ·

   9 9 9 9 9 • « · 999 9

   9 9 9 9

   9 9 9 9 9

   b) C_i-C₆ přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C₃-C_e cykloalkyl, případně substituovaný jedním či více fluory, chlory, hydroxy, C₁-C₄ alkoxy, C^-C^ acyl, C₁-C₄ acyloxy nebo O₂CCH₂N(CH₃)₂, nebo

   c) fenyl, případně substituovaný jedním či více fluory, chlory, C₃-C₄ alkoxy, C₃-C₄ acyl, C₁-C₄ acyloxy nebo 0 CCHN(CH) .
2. 2 2 3 2

   2. Sloučenina podle nároku 1 kde Q je i, ii, iii, iv nebo v.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 kde Q je x.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1 kde R¹ je nezávisle vodík nebo F.
5. 5. Sloučenina podle nároku 4 kde alespoň jeden R¹ je F.
6. 6. Sloučenina podle nároku 1 kde R² je methyl, dichlormethyl, methoxy nebo vodík.
7. 7. Sloučenina podle nároku 1 kdet R³ je vodík, (ζ-0_θ alkylhydroxy, C^-Όθ alkyl nebo C_x-C₄ alkoxykarbonyl.
8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

   a) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-imidazol-1-yl)fenyl]-2-oxo5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,

   b) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,4-triazol-l75 • ·· yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,

   c) ' (S)-N-[[3-[3-fluor-4-{1H-1,2,3-triazol-1yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,

   d) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,3-triazol-lyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-dichloracetamid,

   e) (S) -N-[[3-[3-fluor-4-(lH-pyrrol-l-yl-3- karboxaldehyd) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,

   f) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-(hydroxyiminomethyl)-1Hpyrrol- 1-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid,

   g) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl-4karboxaldehyd)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] -acetamid,

   h) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-(1-hydroxyiminomethyl)1H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid nebo

   i) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-(l-methoxyiminomethyl)-1H1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
9. 9. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva účinného pro léčení bakteriálních infekcí u pacientů jimi trpícími zahrnující podávání antibakteriálně účinného množství sloučeniny vzorce I.
10. 10. Použití podle nároku 1 kdy antibakteriálně účinné množství je od asi 0,1 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti/ den.