ES2556135T3 - Derivados de caprazeno-1'''-amida - Google Patents

Derivados de caprazeno-1'''-amida Download PDF

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ES2556135T3 ES12180101.3T ES12180101T ES2556135T3 ES 2556135 T3 ES2556135 T3 ES 2556135T3 ES 12180101 T ES12180101 T ES 12180101T ES 2556135 T3 ES2556135 T3 ES 2556135T3
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Masayuki Igarashi
Tetsuo Shitara
Yoshiaki Takahashi
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Abstract

Compuesto caprazeno-1'''-amida y su compuesto 5''-N-alcoxicarbonilo o aralquiloxicarbonilo que están representados por la fórmula general (II) siguiente:**Fórmula** en la que Me es un grupo metilo, R1 es un grupo alquilo de cadena lineal de 5 a 21 átomos de carbono, un grupo alquenilo de cadena lineal de 5 a 21 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono, o R1 es un grupo fenilo que presenta un grupo alquilo de cadena lineal de 1 a 14 átomos de carbono o un grupo alcoxi de cadena lineal de 1 a 9 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono en la posición para del grupo fenilo, A es un átomo de hidrógeno o A es un grupo alcoxicarbonilo, particularmente el grupo tercbutoxicarbonilo, o un grupo aralquiloxicarbonilo, particularmente el grupo benciloxicarbonilo, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

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imagen7
en la que Me representa un grupo metilo, R1 presenta el mismo significado que R1 en la fórmula (XI), anteriormente, y A1 representa un grupo t-butoxicarbonilo (abreviadamente Boc) o un grupo benciloxicarbonilo (abreviadamente Z).
5 Además, se ha encontrado que la protección del grupo 5''-amino del caprazeno de fórmula (I) también puede llevarse a cabo mediante la utilización de cualquier grupo alcoxicarbonilo o grupo aralquiloxicarbonilo utilizado convencionalmente como grupo protector de amino en la química de los sacáridos en lugar del grupo tbutoxicarbonilo o grupo benciloxicarbonilo anteriormente indicado.
10 La eliminación del grupo 5’’-N-Boc o del grupo 5’’-N-Z del derivado amida de fórmula (IIa) puede llevarse a cabo al someter el derivado caprazeno-1’’’-amida 5’’-N-protegido al método convencional de eliminación del grupo protector de amino en la química de los sacáridos, por ejemplo a hidrólisis con ácido trifluoroacético en metanol para la eliminación del grupo Boc, o a hidrogenolisis para la eliminación del grupo Z, proporcionando de esta manera un derivado caprazeno-1’’’-amida que presenta la fórmula general (IIb) a continuación:
15
imagen8
en la que Me y R1 presentan los mismos significados que se han definido anteriormente. El derivado caprazeno-1’’’amida de fórmula general (IIb), al hacerse reaccionar con ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o 20 ácido fosfórico, proporcionará la sal de adición de ácido correspondiente del derivado amida de fórmula (IIb) que es soluble en agua.
Los presentes inventores han descubierto que el derivado caprazeno-1’’’-amida de la fórmula general (IIb) anteriormente indicada y el derivado 5’’-N-Boc o 5’’-N-Z-protegido del mismo presentan actividades antibacterianas 25 contra diversas bacterias, incluyendo Mycobacterium tuberculosis.
Por lo tanto, según la presente invención, se proporcionan derivados caprazeno-1’’’-amida y sus derivados 5’’-Nalcoxicarbonilo o aralquiloxicarbonilo representados por la fórmula general (II) a continuación:
imagen9
8
imagen10
imagen11
Nombre de código de compuesto
Grupo R1 en la fórmula (IIb) Rotación específica [α]D 22 (c=0,5, en metanol)
compuesto II-1
+81º
compuesto II-2
+80º
compuesto II-3
+78º
compuesto II-4
+76º
compuesto II-5
+74º
compuesto II-6
+73º
compuesto II-7
+72º
compuesto II-8
+71º
compuesto II-9
+69º
compuesto II-10
+67º
compuesto II-11
+67º
compuesto II-12
+66º
11
Nombre de código de compuesto
Grupo R1 en la fórmula (IIb) Rotación específica [α]D 22 (c=0,5, en metanol)
compuesto II-13
+66
compuesto II-14
+64
compuesto II-15
+80
compuesto II-16
+80
compuesto II-17
+80
compuesto II-18
+81
compuesto II-19
+77
compuesto II-20
+78
compuesto II-21
+76
compuesto II-22
+76
compuesto II-23
+74
compuesto II-24
+76
Se muestran ejemplos concretos de derivados de caprazeno-1’’’-amida de la fórmula (IIa) siguiente, los cuales se encuentran incluidos dentro de los derivados de caprazeno-1’’’-amida 5’’-N-protegidos representados por la fórmula general (II) según la presente invención, en la tabla 3 a continuación, conjuntamente con los datos de rotación específica de los mismos.
12
Tabla 3
imagen12
Nombre de código de compuesto
Grupo R1 de la fórmula Grupo protector de amino (A1) de la fórmula (IIa) Rotación específica [α]D 19 (c=0,5, en cloroformo)
Compuesto II-G-N-Boc
-(CH2)11CH3 grupo t-butoxicarbonilo +105
Compuesto II-H-N-Boc
-(CH2)12CH3 grupo t-butoxicarbonilo +105
Compuesto II-I-N-Boc
-(CH2)13CH3 grupo t-butoxicarbonilo +103
Compuesto II-J-N-Boc
-(CH2)14CH3 grupo t-butoxicarbonilo +103
5
Ejemplo de ensayo 1
Se midieron las concentraciones inhibidores de crecimiento mínimo (µg/ml) de derivados de caprazeno-1’’’-amida de fórmula (II) contra algunos de los microorganismos, sobre un medio de cultivo de agar mediante un método de
10 dilución en serie según el método estándar proporcionado por la Japanese Society of Chemotherapy. Sin embargo, para el cultivo de Mycobacterium smegmatis (una de las bacterias ácido-resistentes), se utilizó un medio de cultivo de agar con adición de 1% de glicerina (se aplica lo mismo a continuación). Se muestran los resultados en las tablas 4-1 y 4-2 a continuación.
15 Tabla 4-1
Nombre de código de compuesto de ensayo (ver las tablas 2 y 3)
Concentración inhibidora de crecimiento mínimo (µg/ml) contra las bacterias
Staphylococcus aureus FDA209P
Micrococcus luteus FDA16 Mycobacterium smegmatis ATCC607
Compuesto II-A
>100 3,13 100
Compuesto II-B
25 1,56 25
Compuesto II-C
6,25 0,78 12,5
Compuesto II-D
6,25 0,39 3,13
Compuesto II-E
25 0,39 0,78
Compuesto II-F
1,56 0,39 0,39
Compuesto II-G
3,13 0,39 0,39
Compuesto II-H
3,13 0,78 <0,20
Compuesto II-I
3,13 0,78 0,78
Compuesto II-J
1,56 0,78 1,56
Compuesto II-K
3,13 0,78 3,13
Compuesto II-L
1,56 1,56 3,13
Compuesto II-M
6,25 0,78 3,13
Compuesto II-N
6,25 0,78 50
Compuesto II-O
3,13 3,13 25
Compuesto II-P
6,25 3,13 50
Compuesto II-Q
100 0,20 3,13
Compuesto II-R
1,56 1,56 1,56
Compuesto II-G-N-Boc
50 50 50
Compuesto II-H-N-Boc
25 12,5 25
Compuesto II-I-N-Boc
12,5 12,5 25
Compuesto II-J-N-Boc
12,5 12,5 25
13 5
10
15
20
25
30
35
Tabla 4-2
Nombre de código de compuesto de ensayo (ver las tablas 2 y 3)
Concentración inhibidora de crecimiento mínimo (µg/ml) contra las bacterias
Staphylococcus aureus FDA209P
Micrococcus luteus FDA16 Mycobacterium smegmatis ATCC607
Compuesto II-1
>100 3,13 100
Compuesto II-2
100 3,13 50
Compuesto II-3
25 3,13 12,5
Compuesto II-4
12,5 0,78 6,25
Compuesto II-5
3,13 0,2 3,13
Compuesto II-6
1,56 0,39 0,78
Compuesto II-7
1,56 <0,20 <0,20
Compuesto II-8
3,13 0,39 0,78
Compuesto II-9
3,13 0,39 1,56
Compuesto II-10
3,13 <0,20 3,13
Compuesto II-11
3,13 0,39 3,13
Compuesto II-12
3,13 0,78 6,25
Compuesto II-13
3,13 1,56 12,5
Compuesto II-14
6,25 3,13 25
Compuesto II-15
100 3,13 50
Compuesto II-16
50 3,13 25
Compuesto II-17
25 1,56 12,5
Compuesto II-18
12,5 0,78 6,25
Compuesto II-19
6,25 0,78 3,13
Compuesto II-20
6,25 0,39 1,56
Compuesto II-21
3,13 0,20 0,78
Compuesto II-22
3,13 0,39 0,78
Compuesto II-23
1,56 0,39 0,78
Compuesto II-24
12,5 0,39 1,56
A continuación se explica el procedimiento para la preparación de derivados de caprazeno-1’’’-amida de fórmula (II) según la presente invención.
Se suspende caprazeno de fórmula (I) en una mezcla de agua-dioxano, a la suspensión resultante se añade trietilamina para preparar una solución homogénea de caprazeno. A la solución de caprazeno resultante se le añade un reactivo alcoxicarbonilante o un reactivo aralquiloxicarbonilante, que es utilizado convencionalmente de acuerdo con la técnica de protección de amino bien conocida en la química de los sacáridos, y la reacción deseada se lleva a cabo a temperatura ambiente. De esta manera se produce en la solución de reacción resultante 5’’-N-alcoxicarbonilcaprazeno o 5’’-N-aralquiloxicarbonil-caprazeno. Se concentra la solución de reacción y el residuo sólido resultante se lava con acetato de etilo y después se seca, proporcionando de esta manera el 5’’-N-alcoxicarbonil-caprazeno o 5’’-N-aralquiloxicarbonil-caprazeno deseado en forma de un sólido.
A continuación, el 5’’-N-alcoxicarbonil-caprazeno o 5’’-N-aralquiloxicarbonil-caprazeno se disuelve en piridina, proporcionando una solución o se suspende en tetrahidrofurano (THF), proporcionando una suspensión, y se añade a la misma trietilamina. En dicha solución de piridina o suspensión de THF del caprazeno 5’’-N-protegido un compuesto amina R1-NH2 de la fórmula (XI) anteriormente indicada se hace reaccionar con el grupo carboxilo en la posición 2’’’ del caprazeno 5’’-N-protegido según el método habitual de amidación de ácido carboxílico. Para la reacción de amidación, resulta conveniente añadir al sistema de reacción cloruro de ácido N,N-bis-(2-oxo-3oxazolidinil)-fosfínico como activador del grupo carboxilo y después llevar a cabo la reacción a temperatura ambiente.
La solución de reacción de amidación resultante se concentra, y el concentrado espeso resultante se extrae con cloroformo y después el extracto en cloroformo resultante en forma de una solución se lava con agua y después se concentra, proporcionando de esta manera un residuo que contiene el derivado caprazeno-1’’’-amida 5’’-N-protegido deseado. Se disuelve el residuo en cloroformo y la solución resultante se purifica sometiéndola a una cromatografía de columna de gel de sílice, que se revela con un solvente mixto de cloroformo-metanol (10:1). Se recogen las fracciones de eluido que contienen el producto objetivo de la columna de gel de sílice y las fracciones recogidas se concentran, proporcionando un derivado caprazeno-1’’’-amida 5’’-N-protegido de la fórmula general (II) en forma de un sólido.
Además, la eliminación del grupo 5’’-N-protector del derivado caprazeno-1’’’-amida 5’’-N-protegido resultante puede llevarse a cabo mediante el tratamiento de dicho derivado N-protegido de una manera habitual para la eliminación del grupo protector de amino, produciendo de esta manera el derivado caprazeno-1’’’-amida 5’’-N-desprotegido de fórmula general (II). Con el fin de eliminar el grupo Boc como el grupo protector de amino, resulta conveniente, tal
14
imagen13
imagen14
imagen15
Tabla 15
Posición
Datos de RMN-1H del caprazeno (δ, ppm en D2O) Posición Datos de RMN-13C del caprazeno (δ, ppm en D2O)
5
5,82, d, J=8 Hz 2 151,7
6
7,69, d, J=8 Hz 4 166,8
5
102,0
6
142,4
1'
5,62, d, J=2,5 Hz
2'
4,28, dd, J=2,5, 5 Hz 1' 91,4
3'
4,12, dd, J=5, ~8 Hz 2' 73,9
4'
4,24, d ancho, J=~8 Hz 3' 69,4
5'
4,34, dd, J)2, 9,5 Hz 4' 82,7
5'
77,0
1''
5,22 s ligeramente ancho
2''
4,13, d ancho, J=~5 Hz
3''
4,26, dd, J=~5, ~8 Hz 1'' 110,0
4''
4,20, m 2'' 75,3
5''a
3,18 dd, J=5, 14 Hz 3'' 70,7
5''b
3,35, dd, J=4, 14 Hz 4'' 79,0
5''
40,5
2'''
3'''
6,49, t, J=7 Hz 1''' 169,2
4'''a
2,94, dd, J=7, 12,5 Hz 2''' 144,7
4'''b
3,34, dd, J=7, 12,5 Hz 3''' 123,5
6'''
3,92, d, J=9,5 Hz 4''' 51,5
MeN-5'''
2,42, s 6''' 63,6 (ancho)
MeN-8'''
2,99, s 7''' 171,3
MeN-5'''
40,5
MeN-8'''
33,2
Ejemplo 2
5 Síntesis de caprazeno a partir de una mezcla de caprazamicinas B, C, D, E y F
Se disolvió una mezcla de caprazamicinas B a F [(ver las fórmulas generales (A) y (B)] (10,1 g) en solución acuosa de ácido acético al 80% (250 ml) y la solución resultante se calentó a 70ºC durante 2 horas. Se concentró la solución
10 de reacción y al concentrado espeso resultante se añadió una cantidad de acetona y el precipitado depositado se recuperó mediante filtración. El sólido precipitado y recuperado de esta manera se lavó con acetona y se secó, proporcionando de esta manera caprazeno (5,1 g).
A continuación se describe concretamente haciendo referencia al ejemplo 3 un ejemplo de preparación del derivado 15 caprazeno-1'''-amida de fórmula (II) según la presente invención.
Ejemplo 3
(a) Síntesis de 5''-N-Boc-caprazeno a partir de caprazeno 20
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Claims (1)

  1. imagen1
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JP2003025323 2003-01-31

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