KR101132066B1 - 카프라젠 아미드 유도체 및 이를 포함하는 제약학적 조성물 - Google Patents

카프라젠 아미드 유도체 및 이를 포함하는 제약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

카프라젠 및 카프라졸은 카프라자마이신의 가수분해에 의하여 합성될 수 있다. 카프라젠으로부터 아래 식 (II)의 카프라젠-1'''-아미드 유도체 및 아래 식 (III)의 카프라젠-1'''-에스테르 유도체가 합성된다.
Figure 112005042264243-pct00094
(II)
Figure 112005042264243-pct00095
(III)
또한, 카프라졸로부터 아래 식 (V)의 카프라졸-1'''-아미드 유도체 및 카프라졸-1'''-아미드-3'''-에스테르 유도체 및 카프라졸-3'''-에스테르 유도체 등이 합성될 수 있다.
Figure 112005042264243-pct00096
(V)
또한, 카프라졸의 1,4-디아제피논의 고리-개방 생성물로부터 이미다졸리디논 유도체가 합성될 수 있다.
이렇게 합성된 신규 카프라젠 유도체, 신규 카프라졸 유도체 및 신규 이미다졸리디논 유도체는 항산균을 포함하여 다양한 박테리아에 대하여 우수한 항균 작용을 나타낸다.
카프라젠, 카프라졸

Description

카프라젠 아미드 유도체 및 이를 포함하는 제약학적 조성물{Caprazene amide derivatives and pharmaceutical composition including the same}
본 발명은 산 수용액 내에서 항생제인 카프라자마이신(caprazamycins) A, B, C, D, E, F 및/또는 G을 산 가수분해하여 제조하는 신규 화합물, 카프라젠(caprazene)에 관한 것이며, 본 발명은 또한 무기 염기의 수용액 내에서 카프라자마이신을 가수분해하여 제조하는 신규 화합물, 카프라졸(caprazol)에 관한 것이다. 카프라젠 및 카프라졸은 하기 입체 구조식 (I) 및 (IV)로 각각 표시되는 화합물로서, 항균 작용은 없지만, 다양한 항균 아미드 유도체 또는 그로부터의 에스테르 유도체를 합성하는데 이용가능한 중간체 화합물로서 유용하다. 이들은 또한 박테리아 세포벽의 생합성에 참여하는 MraY 효소에 대한 억제작용을 갖는 효소 억제제로서도 유용하다.
본 발명은 또한 카프라젠 및 카프라졸의 제조방법도 포함하는데, 이들은 모두 카프라자마이신의 가수분해로 구성된다. 본 발명은 또한 다양한 신규 카프라젠 아미드 유도체 또는 카프라젠 에스테르 유도체, 및 다양한 신규 카프라졸 아미드 유도체 또는 카프라졸 에스테르 유도체에 관한 것이기도 하며, 이들은 모두 다양한 박테리아에 대한 항균 작용을 갖는다. 본 발명에 따른 이들 항균 카프라젠 유도체 및 카프라졸 유도체는 결핵의 치료 및 변칙 항산균에 의한 세균 감염, 즉 Mycobacterium Avium Complex (MAC) 감염 및 기타 세균 감염의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
또한, 본 발명은 카프라졸로부터 여러 반응 단계를 거쳐 합성될 수 있고 항균 작용을 갖는 후술하는 구조식 (VIII)의 다양한 신규의 이미다졸리디논 유도체(코드명: CP-IM)를 포함한다.
또 본 발명은 활성 성분으로서 상기 언급한 카프라젠 유도체 또는 카프라졸 유도체, 또는 이미다졸리디논 유도체로 구성되는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 카프라졸의 디아제핀 고리가 개환되도록 카프라졸을 메틸아민으로 처리함으로써 제조되고, 상기 이미다졸리디논 유도체 CP-IM의 합성을 위한 중간체 물질로서 이용가능한 후술하는 구조식 (IX)로 표시되는 신규 우리딘(uridine) 유도체를 포함한다.
세균 감염의 화학요법, 특히 항산균에 의한 감염의 화학요법에서, 항균제로서 이미 리팜피신, 카나마이신, 스트렙토마이신, 비오마이신, 카프레오마이신, 시클로세린 등과 같은 항생제가 사용되어 왔다.
세균 감염에 대한 화학요법의 심각한 문제는 세균 감염의 원인이 되는 박테리아가 내성이 생긴다는 것이다. 특히, 리팜피신, 카나마이신, 스트렙토마이신, 비 오마이신, 카프레오마이신, 시클로세린 등에 내성인 항산균의 출현은 항산균 감염에 대한 화학요법과 관련하여 사회적 문제를 야기시켰다. 따라서 항균 약제에 내성인 항산균에 의해 유발되는 세균 감염에 대하여 유효한 신규 화학요법제에 대한 요구가 현재 매우 강하다. 또한 변칙 항산균에 의해 유발되고 현재까지 어떠한 화학요법 치료가 이루어지지 않은 세균 감염에 대하여 유효한 신규 화학요법 약제도 강하게 요구된다.
따라서 이러한 요구를 충족시키기 위해서는, 지금까지 이용된 공지의 항생제와는 다른 방식으로 고도의 항균 작용과 같은 우수한 특성을 나타낼 수 있는 신규 화학 구조의 신규 화합물을 발견하거나 만들어내야 하는 강한 요구가 있다. 본 발명의 발명자들은 상술한 요구를 충족시킬 수 있는 우수한 항균 작용을 갖는 신규의 항생제를 제공할 의도로 다양한 연구 조사를 수행하였다.
먼저, 스트렙토미세스(Streptomyces) 속 MK730-62F2 균주(부다페스트 조약하에 기탁번호 FERM BP-7218로 기탁됨)로부터 제조되고 항산균에 대한 높은 항균 작용을 나타내는 항생제, 카프라자마이신 A, B, C, E 및 F가 제안된 바 있다(PCT 국제공개번호 WO 01/12643A1 및 유럽특허출원 최초 공개번호 EP 1211259A1 팜플렛 참조).
카프라자마이신 A, B, C, E 및 F는 아래의 일반식 (A)로 표시되는 화합물이다.
Figure 112005042264243-pct00001
(A)
(상기 식에서 R은 카프라자마이신 A에 대해서는 트리데실기, 카프라자마이신 B에 대해서는 11-메틸-도데실기, 카프라자마이신 C에 대해서는 도데실기, 카프라자마이신 E에 대해서는 운데실기이고, 카프라자마이신 F에 대해서는 9-메틸-데실기이다.)
또, 스트렙토미세스 속 MK730-62F2 균주(FERM BP-7218) (2002. 12. 20자 출원된 PCT 출원번호 PCT/JP02/13386의 명세서 참조)로부터 얻어진 카프라자마이신 D, G, D1 및 G1 도 제공되었다.
카프라자마이신 D 및 카프라자마이신 G는 아래의 일반식 (B)로 표시되는 화합물이다.
Figure 112005042264243-pct00002
(B)
(상기 식에서 R은 카프라자마이신 D에 대해서는 10-메틸-운데실기 -(CH2)9CH(CH3)2 이고, 카프라자마이신 G에 대해서는 9-메틸-운데실기 -(CH2)8CH(CH3)CH2CH3 이다.)
카프라자마이신 D1 및 카프라자마이신 G1은 아래의 일반식 (C)로 표시되는 화합물이다.
Figure 112005042264243-pct00003
(C)
(상기 식에서 R은 카프라자마이신 D1에 대해서는 10-메틸-운데실기 -(CH2)9CH(CH3)2 이고, 카프라자마이신 G1에 대해서는 9-메틸-운데실기 -(CH2)8CH(CH3)CH2CH3 이다.)
스트렙토미세스 글리세오스포레우스 (Streptomyces glyceosporeus) SN-1051M (FERM BP-5800)로부터 생성되는 리포시도마이신(liposidomycins) A, B 및 C도 또한 알려져 있다(일본 특허출원 최초 공개 KOKAI 소-61-282088 참조).
리포시도마이신 A, B 및 C는 아래 일반식 (D)로 나타내어지는 화합물이다.
Figure 112005042264243-pct00004
(D)
(상기 식에서 R은 리포시도마이신 A에 대해서는 4,7-트리데카디에닐기 -(CH2)3-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4-CH3이고, 리포시도마이신 B에 대해서는 9-메틸-데실기 -(CH2)8-CH(CH3)2이고, 리포시도마이신 C에 대해서는 운데실기 -(CH2)10-CH3 이다.)
또한 리포시도마이신 G, H, K, L, M, N 및 Z 와 기타 리포시도마이신의 동족체들도 공지되어 있다(PCT 국제공개번호 WO97/41248의 팜플렛 및 유럽특허출원 최초공개 EP 1001035A1 참조).
또, 리포시도마이신 X-(III), Y-(III), Z-(III), C-(III), V-(III), A-(III), G-(III), M-(III), K-(III) 및 N-(III)도 이미 알려져 있으며(유럽특허출원 최초공개 EP 1001035A1 참조), 이들은 아래 일반식 (E)로 표시되는 화합물이다.
Figure 112005042264243-pct00005
(E)
(상기 식에서 R은 WO97/41248의 팜플렛 또는 유럽특허출원 공개 EP 1001035A1 의 표 1에 개시된 장쇄 알킬기이다.)
리포시도마이신 A, B 및 C의 화학구조에 대한 조사와 관련한 보고서도 발행된 바 있다[잡지 "The Journal of Organic Chemistry", 57권, 24호, 6392-6403 페이지 (1992) 참조]. 이 보고서는 세개의 화합물(상기 잡지 J.O.C. 6397-6399 페이지 참조), 즉 아래의 평면 구조식 (F)를 갖는 화합물 10 (분자량 557을 갖는 무수데아실-리포시도마이신(anhydrodeacyl-liposidomycin)으로 기재됨),
Figure 112005042264243-pct00006
(F)
아래의 평면 구조식 (G)를 갖는 화합물 11 (분자량 637을 갖는 무수데아실- 리포시도마이신으로 기재됨),
Figure 112005042264243-pct00007
(G)
및 아래의 평면 구조식 (H)를 갖는 화합물 12를 개시하는데,
Figure 112005042264243-pct00008
(H)
이들 세가지 화합물 각각은, 37℃ 희석 NaOH 수용액에서 리포시도마이신 B 및 C의 혼합물을 알칼리 가수분해하여 화합물 10 및 11이 생성되며, 리포시도마이신 B 및 C의 혼합물을 LiBH4 로 환원 디아실화하여 화합물 12가 생성된다. 이 보고서는 또한 이들 세가지 화합물의 13C-NMR 데이터(표 III) 및 1H-NMR 데이터(표 IV)를 개시하지만, 이들 화합물의 입체 구조는 아직까지 알려지지 않았다.
상기에서 언급된 카프라자마이신 A 내지 G는 하나의 공통하는 골격 구조를 가지며 우수한 항균 작용을 갖는다. 그러나, 카프라자마이신 A, B, C, D, E, F 및 G의 항균 작용은 박테리아의 성질에 따라 서로 다르다. 또한, 상기에서 카프라자마 이신-생성 균주로서 언급된 스트렙토미세스 속 MK730-62F2 균주를 배양하여, 그 결과로서 얻어진 배양액으로부터 카프라자마이신을 회수함으로써 이들 카프라자마이신을 제조하면, 보통 카프라자마이신 A 내지 G의 혼합물이 먼저 얻어진다. 따라서 카프라자마이신 A 내지 G를 각각 분리하기 위해서는 필수적으로 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 구성되는 시간 소모적이고 번거로운 작동을 수행할 필요가 있다.
따라서 카프라자마이신 A, B 및 C-G의 항균 작용과 동등 이상인 항균 작용을 가질 수 있고, 카프라자마이신 A 내지 G 중 두개 이상으로 구성되는 혼합물을 이용하거나 카프라자마이신 A, B 또는 C 중 어느 하나를 단독으로 이용함으로써 효율적인 방법으로 제조될 수 있는 신규의 반합성 항생 물질을 합성할 것이 요구되어 왔다. 또한 카프라자마이신 A 내지 G 에 공통하는 골격 구조로 구성되는 신규의 반합성 항생 물질을 제공하는 것도 요구되어 왔다.
상기한 바와 같은 요구를 만족시키기 위하여 본 발명의 발명자는 다양한 연구를 수행하였다. 우선 본 발명자는 카프라자마이신 A 내지 G 중의 적어도 하나, 바람직하게는 카프라자마이신 B를 산수용액, 예를 들어 50-90 중량% 농도의 아세트산 수용액, 또는 희석 황산 수용액이나 염화수소 수용액에서 산 가수분해시키는 몇가지 실험을 수행하였다. 그 결과, 카프라자마이신의 산가수분해 결과 얻어지는 반응 용액이 아래 식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 것을 발견하였고,
Figure 112005042264243-pct00009
(I)
(상기 식에서 Me는 메틸기를 나타냄) 상기 화합물을 무색 고체로서 분리해내는데 성공하였다. 상기 식 (I)의 화합물은 그 분자내에 하나의 이중결합을 갖는 1,4-디아제피논 부분, 5'-치환된-우리딘 부분 및 5-아미노-5-데옥시-D-리보오스 부분을 포함하는 것으로 인식된다.
본 발명자는 이렇게 분리된 화합물의 물리화학적 특성 및 NMR 데이터를 측정하였다. 또, 상기 화합물로부터 5''-N-tert-부톡시카르보닐 유도체를 제조하여 결정화하였다. 결정으로서 얻어진 상기 유도체는 X-선 분말 회절법에 의해 분석하였다. 이렇게 분리된 화합물은 상기 식 (I)로 도시되는 입체 화학구조를 갖는 것으로 결정되었다.
또한, 상기 화합물의 물리화학적 특성, 1H-NMR 데이터 및 13C-NMR 데이터를 집합적으로 고려할 때, 상기 화합물이 카프라젠이라 할 수 있는 신규 화합물임을 결론내렸다.
한편, 입체 구조식이 아직 알려지지 않고 상기 언급된 문헌인 The Journal of Organic Chemistry, 57권, 24호, 6397-6399 페이지 및 6402 페이지에 평면 구조식으로 주어진 화합물 10의 13C-NMR 데이터(표 III) 및 1H-NMR 데이터(표 IV)를 본 발명에 따른 식 (I)의 카프라젠의 그것과 비교할 때, 화합물 10에 대한 데이터의 일부가 본 발명의 식 (I)의 카프라젠의 13C-NMR 데이터 및 1H-NMR 데이터와 반드시 일치하지는 않는다(후술하는 실시예 1에서의 표 15 참조). 이것이 본 발명에 의하여 제조된 카프라젠이 입체 구조의 일부에 있어서 화합물 10과 다른 신규 화합물이라고 최종 결정하게 된 이유이다.
본 발명자는 또한 상기 식 (I)의 카프라젠의 자유 아미노기로, 각각이 당질화학에서 아미노-보호기로서 종래 사용되던 알콕시카르보닐기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐기(보통 Boc로 약기) 또는 아르알킬옥시카르보닐기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐기를 도입함으로써, 카프라젠의 5''-아미노-보호 유도체를 합성하는데 성공하였다.
따라서 본 발명의 제 1 측면에 의하면, 아래 식 (I)로 나타내어지는 화합물인 카프라젠, 및 그것의 5''-N-알콕시카르보닐 또는 5''-N-아르알킬옥시카르보닐 유도체가 제공된다.
Figure 112005042264243-pct00010
(I)
(상기 식에서 Me는 메틸기를 나타냄)
또한, 본 발명의 제 2 측면에 의하면, 아래 식 (I)로 표시되는 화합물인 카프라젠의 제조방법이 제공되는데,
Figure 112005042264243-pct00011
(I)
(상기 식에서 Me는 메틸기를 나타냄) 그 방법은 카프라자마이신 A, B, C, D, E, F 또는 G, 또는 카프라자마이신 A 내지 G 중 두개 이상의 혼합물을 실온에서 또는 가열하에 산 수용액내에서 가수분해하는 것으로 구성된다.
본 발명의 두번째 측면에 따른 방법에서, 카프라자마이신 A 내지 G 중 적어도 하나는 산수용액, 예를 들어 아세트산이나 황산 또는 염화수소 수용액에서 가수분해되는 것이 바람직하다.
카프라자마이신의 산가수분해에 사용되는 산의 수용액은 유기산, 예를 들어 아세트산이나 n-프로피온산 수용액이거나, 또는 무기산, 예를 들어 염산 또는 황산의 수용액일 수 있다. 50-90 중량% 농도의 아세트산을 함유하는 아세트산 수용액이나 3 중량% 이하 농도의 염화수소(HCl)를 함유하는 희석 염산 수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 카프라자마이신의 산가수분해 반응은 실온에서 실행될 수 있지만, 40-100℃의 상승된 온도에서도 실행될 수 있다.
카프라자마이신의 가수분해 반응이 종결되고 나면, 결과 얻어지는 반응 용액은 농축되어 시럽상의 농축액이 얻어지며, 여기에 아세톤을 첨가하여 침전시킨 다음 침전물을 여과에 의해 회수한다. 결과 얻어지는 고체를 아세톤으로 씻어내어 건조시키면, 식 (I)의 카프라젠이 무색 고체로서 회수될 수 있다. 고체 카프라젠은 물-아세톤 혼합물에 용해된 다음 결정으로 침전될 수 있다. 카프라젠의 물리화학적 특성은 후술하는 실시예 1에 개시된다.
본 발명자는 실험을 더 진행하여, 카프라젠이 물-디옥산(2:1) 혼합물에 부유되고(suspended), 그 현탁액에 트리에틸아민을 첨가하여 균질의 카프라젠 용액이 얻어질 수 있다는 것을 알아냈다. 본 발명자는 또한 상기 얻어진 균질 용액에 존재하는 카프라젠을 아래 식 (X)을 갖는 디-t-부틸 디카보네이트 또는 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드와 반응시켜, 카프라젠의 5-아미노-5-데옥시-D-리보오스 부분의 5-아미노기에서 t-부톡시카르보닐화 또는 벤질옥시카르보닐화 반응을 일으킴으로써, 5''-N-t-부톡시카르보닐 카프라젠 또는 5''-N-벤질옥시카르보닐 카프라젠이 얻어질 수 있음을 발견하였다.
Figure 112005042264243-pct00012
(X)
이렇게 얻어진 5''-N-t-부톡시카르보닐 카프라젠 또는 5''-N-벤질옥시카르보닐 카프라젠을 테트라하이드로퓨란(THF)에 부유시키고, 이 현탁액에 카르복시기의 활성제로서 N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)염화포스핀 (N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride) 및 트리에틸아민을 첨가하여 균질의 반응 혼합물을 얻으며, 이 혼합물에 아래 일반식 (XI)의 아민 화합물을 첨가하여, 상기 카프라젠의 2'''-카르복시기에서 상기 식 (XI)의 아민 화합물과 아미드화 반응을 일으킴으로써, 아래 일반식 (IIa)로 표시되는 5''-N-보호된 카프라젠-1'''-아미드 유도체를 얻을 수 있다.
R1-NH2 (XI)
(상기 식에서 R1은 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알킬기, 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알케닐기나 탄소원자 5-12개의 시클로알킬기이며, 또는 R1은 페닐기의 para-위치에 탄소원자 1-14개의 직쇄 알킬기, 탄소원자 1-9개의 직쇄 알콕시기, 또는 탄소원자 5-12개의 시클로알킬기를 갖는 페닐기이다.)
Figure 112005042264243-pct00013
(IIa)
(상기 식에서 Me는 메틸기를 나타내고, R1은 상기 식 (XI)에서의 R1과 동일한 의미를 가지며, A1은 t-부톡시카르보닐기(Boc로 약기됨) 또는 벤질옥시카르보닐기(Z로 약기됨)를 나타낸다.)
또한, 식 (I)의 카프라젠의 5''-아미노기를 보호하는 것은 상기 t-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기 대신 당질화학에서 아미노-보호기로 종래 사용되던 알콕시카르보닐기 또는 아르알킬옥시카르보닐기를 사용함으로써 실행될 수 있다는 것을 알았다.
식 (IIa)의 아미드 유도체로부터 5''-N-Boc기 또는 5''-N-Z 기의 제거는 5''-N-보호 카프라젠-1'''-아미드 유도체가 당질화학에서 아미노-보호기 제거를 위한 공지의 방법, 예를 들어 Boc기 제거를 위해 메탄올 내에서 트리플루오로아세트산으로 가수분해하거나, Z기 제거를 위하여 수소화분해(hydrogenolysis)됨으로써, 다음 일반식 (IIb)를 갖는 카프라젠-1'''-아미드 유도체를 제공할 때 이루어질 수 있다.
Figure 112005042264243-pct00014
(IIb)
(상기 식에서 Me 및 R1은 상기와 동일한 의미를 갖는다.) 일반식 (IIb)의 카프라젠-1'''-아미드 유도체는 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 또는 인산과 반응하면, 물에 가용성인 식 (IIb)의 아미드 유도체의 대응하는 산 부가염을 제공할 것이다.
본 발명자는 상기 일반식 (IIb)의 카프라젠-1'''-아미드 유도체 및 그것의 5''-N-Boc- 또는 5''-N-Z-보호된 유도체가 결핵균을 포함하는 다양한 박테리아에 대하여 항균 작용을 나타냄을 발견했다.
따라서 본 발명의 제 3 측면에 의하면, 각각 아래 식 (II)로 표시되는 카프라젠-1'''-아미드 유도체 및 그것의 5''-N-알콕시카르보닐 또는 아르알킬옥시카르보닐 유도체, 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 산부가염이 제공된다.
Figure 112005042264243-pct00015
(II)
(상기 식에서 Me은 메틸기이고, R1은 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알킬기, 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알케닐기나 탄소원자 5-12개의 시클로알킬기이며, 또는 R1은 페닐기의 para-위치에 탄소원자 1-14개의 직쇄 알킬기, 탄소원자 1-9개의 직쇄 알콕시기, 또는 탄소원자 5-12개의 시클로알킬기를 갖는 페닐기이며, A는 수소 원자이거나, 또는 알콕시카르보닐기, 특히 tert-부톡시카르보닐기, 또는 아르알킬옥시카르보닐기, 특히 벤질옥시카르보닐기를 포함하는 아미노-보호기이다.)
일반식 (II)의 카프라젠-1'''-아미드 유도체는 (i) A가 수소 원자이고 R1이 상기 정의된 바와 같은 알킬기, 알케닐기나 시클로알킬기인 경우의 카프라젠-1'''-아미드 유도체, 및 (ii) A가 수소 원자이고 R1이 상기 정의된 바와 같이 para-위치에 알킬기, 알콕시기 또는 시클로알킬기를 갖는 페닐기일 경우의 카프라젠-1'''-아미드 유도체를 포함한다.
식 (II)의 카프라젠-1'''-아미드 유도체에서, R1으로서 탄소원자 5-21개의 직쇄 알킬기는 아래 표 1에서 예시되는 것일 수 있다.
Figure 112005042264243-pct00016
상기 정의된 R1로서 탄소원자 5-21개의 실질적으로 직쇄인 알킬기는 알킬 사슬의 길이 또는 알킬 사슬의 말단 탄소 원자에서 치환된 1-3개의 메틸기, 1-3개의 에틸기 또는 1-3개의 n-프로필기를 갖는 (C5-C21)알킬기일 수 있으며, 예를 들면 9-메틸-운데실기 -(CH2)8CH(CH3)CH2CH3 또는 10-메틸-운데실기 -(CH2)9CH(CH3)2를 포함할 수 있다.
상기 정의된 R1로서 탄소원자 5-21개의 직쇄 알케닐기는 펜테닐기, 헥세닐기, 헵테닐기, 옥테닐기, 노네닐기, 데세닐기, 운데세닐기, 도데세닐기, 트리데세닐기, 테트라데세닐기, 펜타데세닐기, 헥사데세닐기, 헵타데세닐기, 옥타데세닐기, 노나데세닐기 또는 아이코세닐기일 수 있다. 알케닐기의 이중 결합은 알케닐 사슬에 또는 α-탄소원자 또는 ω-탄소원자에 위치할 수 있다.
상기 정의된 R1로서 탄소원자 5-12개의 시클로알킬기는 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노닐기, 시클로데실기, 시클로운데실기 또는 시클로도데실기일 수 있다. 상기 시클로알칸 고리에 대한 치환체로서는 치환된 1-3개의 메틸기 또는 1-3개의 에틸기가 있을 수 있다.
R1에 대하여 상기 정의된 para-위치에 알킬기, 알콕시기 또는 시클로알킬기를 갖는 페닐기의 구체적인 예는 하기 표 2-2에서 R1 칸에 개시된다.
본 발명의 제 3 측면에 따른 일반식 (II)의 5''-N-비보호 카프라젠-1'''-아미드 유도체에 포함되는 아래 식 (IIb)의 카프라젠-1'''-아미드 유도체의 구체적인 예는 아래 표 2-1 및 표 2-2에 그들의 고유 광회전도 데이터와 함께 개시된다.
Figure 112005042264243-pct00017
Figure 112005042264243-pct00018
Figure 112005042264243-pct00019
Figure 112005042264243-pct00020
Figure 112005042264243-pct00021
본 발명의 제 3 측면에 따른 일반식 (II)의 5''-N-보호 카프라젠-1'''-아미드 유도체에 포함되는 아래 식 (IIa)의 카프라젠-1'''-아미드 유도체의 구체적인 예는 아래 표 3에 그들의 고유 광회전도 데이터와 함께 개시된다.
Figure 112005042264243-pct00022
Figure 112005042264243-pct00023
시험예 1
몇몇 미생물에 대한 식 (II)의 카프라젠-1'''-아미드 유도체의 최소 성장억제 농도(mcg/ml)를 일본 화학요법학회에 의해 제공되는 표준 방법에 따라 연속 희석법에 의해 한천 배지에서 측정하였다. 그러나, 미코박테리움 스메그마티스 (항산균의 하나)의 배양을 위해서, 1% 글리세린을 첨가하여 한천 배지를 이용하였다 (아래의 시험예들에서도 동일하게 적용). 결과는 아래 표 4-1 및 표 4-2에 기재된다.
Figure 112005042264243-pct00024
Figure 112005042264243-pct00025
본 발명의 제 3 측면에 따라 식 (II)의 카프라젠-1'''-아미드 유도체를 제조하는 방법을 이제 설명하겠다.
먼저, 식 (I)의 카프라젠을 물-디옥산의 혼합물에 부유시키고, 그 결과 얻어진 현탁액에 트리에틸아민을 첨가하여 균질의 카프라젠 용액을 제조한다. 결과 얻어진 카프라젠 용액에, 당질화학에서 잘 알려진 아미노-보호 기술에 따라 종래 사용되던 아르알킬옥시카르보닐화제 또는 알콕시카르보닐화제를 첨가하고, 의도하는 반응을 실온에서 실행한다. 그러면, 결과 얻어지는 용액에 5''-N-알콕시카르보닐- 또는 5''-N-아르알킬옥시카르보닐-카프라젠이 얻어진다. 반응 용액을 농축하고, 결과 얻어지는 고체 잔여물을 에틸아세테이트로 세척한 다음 건조하면, 원하는 5''-N-알콕시카르보닐- 또는 5''-N-아르알킬옥시카르보닐-카프라젠이 고체로서 얻어진다.
그 다음, 5''-N-알콕시카르보닐- 또는 5''-N-아르알킬옥시카르보닐-카프라젠을 피리딘에 용해시켜 용액을 얻거나, 또는 테트라하이드로퓨란(THF)에 부유시켜 현탁액을 얻고 그 현탁액에 트리에틸아민을 가한다. 상기 5''-N-보호 카프라젠의 피리딘 용액 또는 THF 현탁액에서, 카르복시산의 아미드화를 위한 통상의 방법에 따라 상기 식 (XI)의 아민 화합물 R1-NH2 을 5''-N-보호 카프라젠의 2'''-위치의 카르복시기와 반응시킨다. 아미드화 반응을 위해, 상기 반응계에 카르복실기의 활성제로서 N,N-비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-염화포스핀을 첨가한 다음 실온에서 상기 반응을 수행하는 것이 편리하다.
결과 얻어진 아미드화 반응 용액을 농축하고, 그 결과 얻어진 시럽상의 농축물을 클로로포름으로 추출한 다음, 용액 형태로 얻어지는 클로로포름 추출물을 물로 씻어내고 농축하면, 원하는 5''-N-보호 카프라젠-1'''-아미드 유도체를 함유하는 잔여물이 얻어진다. 상기 잔여물을 클로로포름에 용해시켜 얻어지는 용액을 클로로포름-메탄올(10:1)의 혼합 용매로 전개되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시킴으로써 정제한다. 실리카겔 칼럼으로부터 목적 생성물을 함유하는 용출액 부분을 수집하고, 수집된 부분을 농축하면, 일반식 (II)의 5''-N-보호 카프라젠-1'''-아미드 유도체가 고체로서 얻어진다.
또한, 상기 얻어진 5''-N-보호 카프라젠-1'''-아미드 유도체로부터 5''-N-보호기를 제거하는 것은, 상기 N-보호된 유도체를 아미노-보호기를 제거하는 통상의 방법으로 처리하여, 일반식 (II)의 5''-N-비보호 카프라젠-1'''-아미드 유도체를 생성함으로써 달성될 수 있다. 아미노-보호기로서 Boc기를 제거하기 위해서는, 전술한 바와 같이, 80% 트리플루오로아세트산(TFA)을 함유하는 메탄올에 상기 5''-N-보호 카프라젠-1'''-아미드 유도체를 용해시킨 다음, 실온에서 상기 용액을 저어주는 것이 편리하다. 상기 아미노-보호기를 제거한 결과 얻어지는 반응 용액을 농축하면 시럽상의 농축물이 얻어지고, 이에 디에틸 에테르를 첨가하여 침전물을 침전시킨 다음 여과하여 디에틸 에테르로 씻어내고 건조시키면, 비스-트리플루오로아세트산의 부가염 형태로 일반식 (II)의 5''-N-비보호 카프라젠-1'''-아미드 유도체가 고체로서 얻어진다.
본 발명자는 추가로 또 다른 연구를 하였다. 상기 일반식 (II)의 카프라젠-1'''-아미드 유도체 합성시 얻어진 5''-N-보호 카프라젠을 피리딘에 용해시키고, 결과 얻어진 피리딘 용액에서 아래 일반식 (XII)의 알코올을 실온에서 (카르복실기의 활성제로서) 첨가된 N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)염화포스핀의 존재하에 5''-N-보호 카프라젠과 반응시킨다. 그러면 상기 5''-N-보호 카프라젠의 2'''-카르복실기와 일반식 (XII)의 알코올 사이에 에스테르화 반응이 일어나 아래 일반식 (IIIa)로 표시되는 5''-N-보호 카프라젠-1'''-에스테르 유도체가 얻어진다.
R2-OH (XII)
(상기 식에서 R2 는 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알킬기, 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알케닐기나 탄소원자 5-21개의 알키닐기이다.)
Figure 112005042264243-pct00026
(IIIa)
(상기 식에서 R2 는 상기와 동일한 의미를 가지며 A1 은 아미노-보호기이다.)
이렇게 제조된 5''-N-보호 카프라젠-1'''-에스테르 유도체를 함유하는 반응 용액을 농축하고, 얻어진 시럽상의 농축액을 클로로포름으로 추출한 다음 상기 클로로포름 용액을 물로 씻어 농축한다. 얻어진 잔여물을 클로로포름에 용해시키고, 그 클로로포름 용액을 클로로포름-메탄올 (10:1) 혼합 용매로 전개되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 정제한다. 상기 칼럼으로부터 원하는 생성물을 함유하는 용출액 부분을 농축하여 식 (IIIa)의 5''-N-보호 카프라젠-1'''-에스테르 유도체를 고체로서 얻는다. 상기 식 (IIIa)의 5''-N-보호 카프라젠-1'''-에스테르 유도체는 박테리아에 대하여 항균 작용을 갖는 것으로 밝혀졌다.
또한, 식 (IIIa)의 5''-N-보호 카프라젠-1'''-에스테르 유도체를 아미노-보호기 제거를 위하여 상술한 바와 동일한 방법으로 처리하면, 5''-N-보호기(A1)가 제거되어, 하기 일반식 (IIIb)로 표시되는 카프라젠-1'''-에스테르 유도체가 얻어질 수 있음이 밝혀졌다.
Figure 112005042264243-pct00027
(IIIb)
(상기 식에서 R2는 상기한 바와 동일한 의미를 갖는다.) 상기 식 (IIIb)의 카프라젠-1'''-에스테르 유도체도 박테리아에 대하여 항균 작용을 갖는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 제 4 측면에 따르면 카프라젠-1'''-에스테르 유도체 및 그것의 5''-N-알콕시카르보닐 또는 5''-N-아르알킬옥시카르보닐 유도체, 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 산부가염이 제공되며, 이들은 각각 아래 일반식 (III)으로 표시된다.
Figure 112005042264243-pct00028
(III)
(상기 식에서 Me은 메틸기이고, R2는 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알킬기, 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알케닐기나 탄소원자 5-21개의 알키닐기이며, A는 수소 원자이거나, 또는 알콕시카르보닐기, 특히 tert-부톡시카르보닐기, 또는 아르알킬옥시카르보닐기, 특히 벤질옥시카르보닐기인 아미노-보호기이다.)
상기 일반식 (III)을 갖는 5''-N-비보호 또는 보호 카프라젠-1'''-에스테르 유도체에서, R2로서 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄의 알킬 또는 알케닐기 각각은 상기 일반식 (II)를 갖는 카프라젠-1'''-아미드 유도체에서 R1에 대하여 정의된 알킬 또는 알케닐기 각각과 동일할 수 있다. R2로서 탄소원자 5-21개의 알키닐기는 펜티닐기, 헥시닐기, 헵티닐기, 옥티닐기, 노니닐기, 데시닐기 등일 수 있다.
본 발명의 제 4 측면에 따른 일반식 (III)의 5''-N-비보호 카프라젠-1'''-에스테르 유도체에 포함되는 일반식 (IIIb)의 카프라젠-1'''-에스테르 유도체의 구체적인 예는 하기 표 5에 그들의 화합물 코드 및 고유 광회전도 데이터와 함께 개시된다.
Figure 112005042264243-pct00029
Figure 112005042264243-pct00030
시험예 2
몇몇 미생물에 대한 식 (III)의 카프라젠-1'''-에스테르 유도체의 최소 성장억제 농도(mcg/ml)를 일본 화학요법학회에 의해 제공되는 표준 방법에 따라 연속 희석법에 의해 한천 배지에서 측정하였다. 얻어진 결과는 아래 표 6에 기재된다.
Figure 112005042264243-pct00031
본 발명의 제 4 측면에 따라 식 (III)의 카프라젠-1'''-에스테르 유도체를 제조하는 방법을 이제 설명하겠다.
먼저, 본 발명의 제 3 측면과 관련하여 설명된 바와 같이, 5''-N-알콕시카르보닐- 또는 5''-N-아르알킬옥시카르보닐-카프라젠을 제조한다. 그 다음, 5''-N-알콕시카르보닐- 또는 5''-N-아르알킬옥시카르보닐-카프라젠을 피리딘에 용해시키고, 그 피리딘 용액에서, 카르복시산의 에스테르화를 위한 통상의 방법에 따라 상기 식 (XII)의 알코올 화합물을 5''-N-보호 카프라젠의 2'''-카르복시기와 반응시킨다. 에스테르화 반응은 실온에서 첨가된 N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)염화포스핀의 존재하에 편리하게 수행된다.
결과 얻어진 에스테르화 반응 용액을 농축하고, 그 농축액을 클로로포름으로 추출한 다음, 얻어진 클로로포름 추출물을 물로 씻어내고 농축하면, 원하는 5''-N-보호 카프라젠-1'''-에스테르 유도체를 함유하는 잔여물이 얻어진다. 상기 잔여물을 클로로포름에 용해시켜 얻어지는 클로로포름 용액을 클로로포름-메탄올의 혼합 용매로 전개되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시킴으로써 정제한다. 크로마토그래피로부터 원하는 생성물을 함유하는 용출액 부분을 수거하여 농축하면, 일반식 (IIIa)의 5''-N-보호 카프라젠-1'''-에스테르 유도체가 고체로서 얻어진다.
상기 5''-N-아미노-보호기를 제거하는 것은 아미노-보호기를 제거하기 위한 통상의 방법으로 5''-N-보호 카프라젠-1'''-에스테르 유도체를 처리하여, 일반식 (IIIb)의 5''-N-비보호 카프라젠-1'''-에스테르 유도체를 생성함으로써 달성될 수 있다. 5''-N-보호기가 Boc기인 경우, 80% TFA을 함유하는 메탄올에 상기 5''-N-보호 카프라젠-1'''-에스테르 유도체를 용해시키고 실온에서 상기 용액을 저어줌으로써 Boc기를 제거하는 것이 편리하다. 결과 얻어진 반응 용액을 농축하고 그 농축물에 디에틸 에테르를 첨가하여 침전물을 침전시킨 다음 침전물을 여과한다. 분리된 고체 침전물을 디에틸 에테르로 씻어낸 다음 건조하면, 일반식 (IIIb)의 5''-N-비보호 카프라젠-1'''-에스테르 유도체가 고체로서 얻어진다.
본 발명자는 또한 무기 염기의 수용액, 예를 들어 암모니아 수용액 또는 수산화나트륨 희석 수용액을 카프라자마이신 A, B 또는 C의 N,N-디메틸포름아미드 용액에 첨가함으로써 실온에서 카프라자마이신을 알칼리 가수분해하는 실험을 하였다. 그 결과, 카프라자마이신 A, B 또는 C를 알칼리 가수분해하면 아래 식 (IV)로 표시되는 화합물이 얻어진다는 것이 밝혀졌으며, 상기 화합물은 무색의 고체로서 성공적으로 분리되었다. 물-메탄올 혼합물로부터 이 고체를 결정화하여 상기 화합물의 무색 결정을 얻을 수 있었다(녹는점 205-206℃ (분해)).
Figure 112005042264243-pct00032
(IV)
(상기 식에서 Me는 메틸기이다.)
본 발명자는 이렇게 분리된 식 (IV)의 화합물이 그 물리화학적 특성 및 NMR 데이터를 측정하고 X-선 분말 회절법에 의해 추가 분석함으로써 상기 식 (IV)의 입체화학 구조를 갖는 것으로 결정했다.
또한, 상기 식 (IV)의 화합물의 물리화학적 특성, 1H-NMR 데이터 및 13C-NMR 데이터를 함께 고려할 때, 상기 화합물이 카프라졸이라 할 수 있는 신규 화합물이라 결론내렸다.
또한, 입체 구조식이 아직 알려지지 않고 상기 언급된 문헌인 The Journal of Organic Chemistry, 57권, 24호, 6397-6399 페이지 및 6402 페이지에 평면 구조식으로 주어지며 황산기 -SO3H를 갖는 상기 언급된 화합물 11 및 화합물 12를 본 발명의 식 (IV)의 카프라졸과 비교하였다. 즉, 화합물 11 및 12의 13C-NMR 데이터(표 III) 및 1H-NMR 데이터(표 IV)를 본 발명의 카프라졸의 13C-NMR 데이터 및 1H-NMR 데이터(후술하는 실시예 5의 표 18 참조)와 비교하면, 전자의 수치적 데이터가 후자의 그것과 부분적으로 반드시 일치하지는 않는 것으로 보인다. 이러한 비교로부터 판단할 때, 본 발명자는 상기 제조된 카프라졸이 화합물 11 및 12와 입체 구조의 일부에서, 그리고 황산기의 존재 또는 부재 면에서 다르고, 따라서 카프라졸이 신규 화합물이라고 결정하였다.
따라서, 본 발명의 제 5 측면에 따르면, 아래 식 (IV)로 표시되는 화합물인 카프라졸 및 그 5''-N-알코올시카르보닐 및 5''-N-아르알킬옥시카르보닐 유도체가 제공된다.
Figure 112005042264243-pct00033
(IV)
(상기에서 Me는 메틸기이다.)
또한, 본 발명의 제 6 측면에 의하면, 아래 식 (IV)로 표시되는 카프라졸의 제조방법이 제공되며, 상기 방법은 카프라자마이신 A, B, C, D, E, F 또는 G, 또는 카프라자마이신 A 내지 G 중 두개 이상의 혼합물을 실온에서 또는 가열하에 무기염기 수용액내에서 가수분해하는 것으로 구성된다.
Figure 112005042264243-pct00034
(IV)
본 발명의 여섯번째 측면에 따른 방법에서, 카프라자마이신 A 내지 G 중 적어도 하나는 약 40℃ 이하의 온도에서 암모니아(NH3) 15-30 중량%를 함유하는 암모니아 수용액에서 가수분해되는 것이 바람직하다.
희석 수산화나트륨이나 수산화칼륨 수용액을 이용한 카프라자마이신의 알칼리 가수분해 반응은 실온에서 수행될 수 있고, 또한 40-80℃의 상승된 온도에서 실행될 수도 있다.
카프라자마이신의 알칼리 가수분해 반응이 종결되고 나면, 결과 얻어지는 반응 용액으로부터 불용성 물질을 여과해 내고, 그 여액을 농축하고, 얻어진 고체 잔여물을 아세톤으로 씻어 건조하면 식 (IV)의 카프라졸이 무색 고체로서 회수될 수 있다. 이렇게 회수된 고체 카프라졸을 물-메탄올 혼합물에 용해시킨 다음 결정화하여 원하는 물질을 결정으로서 얻을 수 있다. 카프라졸의 물리화학적 성질은 후술하는 실시예 5에 개시된다.
본 발명자는 실험을 더 진행하여, 카프라졸을 디옥산의 수용액에 용해시키고, 그 수용액내 카프라졸을 트리에틸아민 및 디-t-부틸 디카보네이트 또는 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드와 반응시키는 단계로 구성되는 방법에 의해, 카프라졸의 5-아미노-5-데옥시-D-리보오스 부분의 5-아미노기가 t-부톡시카르보닐화 또는 벤질옥시카르보닐화되어, 5''-N-t-부톡시카르보닐카프라졸 또는 5''-N-벤질옥시카르보닐카프라졸이 제조될 수 있음을 발견하였다.
본 발명자는 또한 일반적으로 상기 식 (IV)의 카프라졸의 5''-위치에 있는 자유 아미노기로, 알콕시카르보닐기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐기(보통 Boc로 약기) 또는 아르알킬옥시카르보닐기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐기, 즉 당질화학에서 종래 아미노-보호기로서 사용된 기를 도입함으로써, 카프라졸의 5''-N-보호 유도체를 합성하는데 성공하였다.
5''-N-t-부톡시카르보닐- 또는 벤질옥시카르보닐-카프라졸을 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 상기 얻어진 용액에 트리에틸아민 및 N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)염화포스핀을 연속해서 가하고, 이렇게 얻어진 용액을 첨가된 상기 염화포스핀의 존재하에 아래 일반식 (XIII)의 아민 화합물과 반응시키는 단계로 구성되는 공정을 수행하여, 식 (XIII)의 아민 화합물과 카프라졸의 상기 2'''-카로복실기 사이에 원하는 아미드화 반응이 일어날 수 있도록 함으로써, 하기 일반식 (Va)로 표시되는 5''-N-보호 카프라졸-1'''-아미드 유도체가 제조될 수 있다.
Figure 112005042264243-pct00035
(Va)
(상기 식에서 Me는 메틸기를 나타내고, R3는 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알킬기, 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알케닐기나 탄소원자 5-12개의 시클로알킬기이며, A1은 t-부톡시카르보닐기(종종 Boc로 약기됨) 또는 벤질옥시카르보닐기(종종 Z로 약기됨)를 나타낸다.)
R3-NH2 (XIII)
(상기 식에서 R3는 상기 식 (Va)에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.)
본 발명자는 또한, 상기 식 (IV) 카프라졸의 5''-아미노기가 상기에서 사용된 t-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기가 당질화학에서 아미노-보호기로 종래 사용되던 기타의 알콕시카르보닐기 또는 아르알킬옥시카르보닐기로 치환되어도 보호될 수 있다는 것을 발견했다.
상기 식 (Va)의 5''-N-보호 카프라졸-1'''-아미드 유도체가 아미노-보호기로서 Boc기를 함유하는 경우, 상기 식 (Va)의 아미드 유도체로부터 5''-N-Boc기의 제거는 상기 화합물을 당질화학에서 아미노-보호기 제거를 위해 종래 사용된 방법, 예를 들어 메탄올 내에서 트리플루오로아세트산으로 가수분해하여 이루어짐으로써, 다음 일반식 (Vb)를 갖는 카프라졸-1'''-아미드 유도체가 제조될 수 있다.
Figure 112005042264243-pct00036
(Vb)
(상기 식에서 Me 및 R3은 상기와 동일한 의미를 갖는다.) 이렇게 얻어진 일반식 (Vb)의 카프라졸-1'''-아미드 유도체는, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 또는 인산과 반응할 경우, 물에 가용성인 식 (Vb)의 아미드 유도체의 대응하는 산 부가염을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명자는 상기 일반식 (Vb)의 카프라졸-1'''-아미드 유도체 및 그것의 5''-N-Boc- 또는 5''-N-Z-보호 유도체, 즉 상기 일반식 (Va)의 5''-N-보호 카프라졸-1'''-아미드 유도체가 결핵균을 포함하는 다양한 박테리아에 대하여 항균 작용을 나타냄을 발견하였다.
따라서 본 발명의 제 7 측면에 의하면, 아래 식 (V)로 표시되는 카프라졸-1'''-아미드 유도체 및 그것의 5''-N-알콕시카르보닐- 또는 아르알킬옥시카르보닐 유도체, 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 산부가염이 제공된다.
Figure 112005042264243-pct00037
(V)
(상기 식에서 Me은 메틸기이고, R3은 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알킬기, 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알케닐기나 탄소원자 5-12개의 시클로알킬기이며, A는 수소 원자이거나, 또는 알콕시카르보닐기, 특히 tert-부톡시카르보닐기, 또는 아르알킬옥시카르보닐기, 특히 벤질옥시카르보닐기를 포함하는 아미노-보호기이다.)
본 발명의 제 7 측면에 따른 일반식 (V)의 5''-N-비보호 또는 -보호 카프라졸-1'''-아미드 유도체에서, R3로서 알킬기, 알케닐기 및 시클로알킬기는 본 발명의 제 3 측면에 따른 상기 일반식 (II)의 5''-N-비보호 또는 -보호 카프라젠-1'''-아미드 유도체에 존재하는 R1에 대하여 정의된 알킬기, 알케닐기 및 시클로알킬기와 각각 동일할 수 있다.
본 발명의 제 7 측면에 따른 일반식 (V)의 5''-N-비보호 또는 -보호 카프라졸-1'''-아미드 유도체에 포함되는 일반식 (Vb)의 카프라졸-1'''-아미드 유도체의 구체적인 예는 하기 표 7에 그들의 화합물 코드명 및 고유 광회전도 데이터와 함께 개시된다.
Figure 112005042264243-pct00038
Figure 112005042264243-pct00039
시험예 3
다양한 미생물에 대한 식 (V)의 카프라졸-1'''-아미드 유도체의 최소 성장억제 농도(mcg/ml)를 일본 화학요법학회에 의해 제공되는 표준 방법에 따라 연속 희석법에 의해 한천 배지에서 측정하였다. 얻어진 결과는 아래 표 8에 기재된다.
Figure 112005042264243-pct00040
식 (V)의 카프라졸-1'''-아미드 유도체를 제조하는 방법을 이제 설명하겠다.
즉, 식 (IV)의 카프라졸을 물에 용해시키고, 결과 얻어진 카프라졸 수용액에, 유기화학에서 잘 알려진 아미노-보호 기술에 따라 통상 사용되는 알콕시카르보닐화제 또는 아르알킬옥시카르보닐화제를, 바람직하게는 디옥산과 같은 유기 용매내 용액의 형태로, 트리에틸아민과 함께 첨가한다. 의도되는 반응은 실온에서 수행된다. 그러면 결과 얻어진 반응 용액에 5''-N-알콕시카르보닐- 또는 5''-N-아르알킬옥시카르보닐-카프라졸이 생성된다. 상기 반응 용액에 암모니아 수용액을 가하고 그 용액을 감압하에 농축한다. 결과 얻어진 고체 잔여물을 감압하에 건조하면 원하는 5''-N-알콕시카르보닐- 또는 5''-N-아르알킬옥시카르보닐-카프라졸이 고체 형태로 얻어진다.
이어서, 5''-N-알콕시카르보닐- 또는 5''-N-아르알킬옥시카르보닐-카프라졸을 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 그 결과의 용액에 트리에틸아민을 첨가하면, 균질의 5''-N-보호 카프라졸 용액이 얻어진다. 카르복시산의 아미드화를 위한 통상의 방법에 따라 상기 식 (XIII)의 아민 화합물 R3-NH2를 상기 얻어진 용액 내에서 5''-N-보호 카프라졸의 2'''-카르복시기와 반응시킨다. 의도하는 아미드화 반응을 위해 첨가된 N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)염화포스핀의 존재하에 실온에서 반응을 수행하는 것이 편리하다.
결과 얻어진 아미드화 반응 용액을 농축하고, 얻어진 시럽 농축액을 클로로포름으로 추출한 다음, 얻어진 클로로포름 추출물을 물로 씻어내고 건조 및 농축 건조하면, 원하는 5''-N-보호 카프라졸-1'''-아미드 유도체를 함유하는 고체 잔여물이 얻어진다. 상기 잔여물을 클로로포름에 용해시켜, 얻어지는 용액을 클로로포름-메탄올-농축 암모니아수(4:1:0.1)의 혼합 용매로 전개되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시킴으로써 정제한다. 실리카겔 칼럼으로부터의 용출액 중 활성 부분을 수집하여 농축하면, 일반식 (V)의 원하는 5''-N-보호 카프라졸-1'''-아미드 유도체가 고체로서 얻어진다.
또한, 상기 5''-아미노-보호기는 아미노-보호기를 제거하기 위한 통상의 방법에 따라 상기 얻어진 5''-N-보호 카프라졸-1'''-아미드 유도체를 처리하여, 일반식 (V)의 5''-N-비보호 카프라졸-1'''-아미드 유도체를 생성함으로써 제거될 수 있다. 상술한 바와 같이, 5''-아미노-보호기, Boc의 제거를 위해, 80% 트리플루오로아세트산(TFA)을 함유하는 메탄올에 상기 5''-N-보호 카프라졸-1'''-아미드 유도체를 용해시키고 실온에서 상기 용액을 저어주는 것이 편리하다. 아미노-보호기를 제거함으로써 얻어진 반응 용액을 농축하고 그 시럽상 농축물에 디에틸 에테르를 첨가하여 침전물을 침전시킨 다음 침전물을 여과하여 회수한다. 이렇게 회수된 침전물을 디에틸 에테르로 씻어낸 다음 건조하면, 일반식 (V)의 5''-N-비보호 카프라졸-1'''-아미드 유도체가 비스-트리플루오로아세트산의 부가염 형태로 고체로서 얻어진다.
본 발명자는 또 다른 연구를 계속 수행하였다. 그것은 본 발명의 제 7 측면에 따른 일반식 (V)의 카프라졸-1'''-아미드 유도체의 합성 과정에서 제조된 5''-N-t-부톡시카르보닐카프라졸을 사용하는 것에서 시작되었다. 즉, 5''-N-t-부톡시카르보닐카프라졸을 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 그 용액에 순서대로 (산 촉매로서) 무수 (±)10-캠퍼술폰산 및 디메톡시메탄을 첨가하고, 상기 반응을 실온에서 실행하였다. 그 결과, 상기 반응에 의해, 5''-N-t-부톡시카르보닐카프라졸의 2'- 및 3'-히드록시기 및 2''- 및 3''-히드록시기가 각각 이소프로필리덴기(=C(CH3)2; 공지의 히드록실-보호기)로 보호되어, 하기 일반식 (XIV)로 표시되는 5''-N-t-부톡시카르보닐-2',3';2'',3''-디-O-이소프로필리덴-카프라졸이 생성됨이 밝혀졌다.
Figure 112005042264243-pct00041
(XIV)
(후술하는 실시예 9(a) 참조)
또한, 식 (XIV)의 카프라졸-N,O-보호 유도체가 N,N-디메틸포름아미드에 용해되고, 그 용액에 순서대로 트리에틸아민 및 상기 식 (XIII)의 아민 화합물이 첨가되면, 그리고 이어지는 아미드화 반응이 본 발명의 제 7 측면에 따라 일반식 (V)의 카프라졸-1'''-아미드 유도체 제조시와 동일한 방식으로 실온에서 수행되면, 아래 일반식 (XV)로 표시되는 5''-N-t-부톡시카르보닐-2',3';2'',3''-디-O-이소프로필리덴-카프라졸-1'''-아미드 유도체가 생성될 수 있다는 것도 밝혀졌다.
Figure 112005042264243-pct00042
(XV)
(상기 식에서 R3는 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알킬기, 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알케닐기나 탄소원자 5-12개의 시클로알킬기(후술하는 실시예 9(b) 참조)이다.)
식 (XV)의 N,O-보호 카프라졸-1'''-아미드 유도체를 함유하는 상기 결과로서 얻어진 아미드화 반응 용액을 농축 건조하고, 얻어진 잔여물을 클로로포름으로 추출한 다음, 그 클로로포름 추출물을 물로 씻어내고 건조 및 농축 건조한다. 그 결과 얻어진 고체 잔여물을 클로로포름에 용해시켜 얻어지는 용액을 클로로포름-메탄올(50:1)의 혼합 용매로 전개되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시킴으로써 정제한다. 실리카겔 칼럼으로부터의 원하는 생성물을 함유하는 용출액 부분을 수집하여 농축하면, 일반식 (XV)의 N,O-보호 카프라졸-1'''-아미드 유도체를 회수할 수 있다.
그 다음, 식 (XV)의 N,O-보호 카프라졸-1'''-아미드 유도체를 디클로로메탄에 용해시키고, 그 결과의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 및 하기 식 (XVI)의 산염화물을 첨가하여, 얼음-냉각하에 의도하는 반응을 수행한다.
Cl-CO-R4 (XVI)
(상기 식에서 R4는 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알킬기, 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알케닐기나 탄소원자 5-21개의 알키닐기이다.) 그러면 식 (XV)의 N,O-보호 카프라졸-1'''-아미드 유도체의 3'''-히드록실기는 식 (XVI)의 산염화물로 아실화되어, 아래 일반식 (XVII)로 표시되는 5''-N-t-부톡시카르보닐-2',3';2'',3''-디-O-이소프로필리덴-카프라졸-1'''-아미드-3'''-에스테르 유도체가 생성될 수 있다.
Figure 112005042264243-pct00043
(XVII)
(상기 식에서 R3 및 R4는 상술한 바와 동일한 의미를 갖는다.)
상기 식 (XVII)의 N,O-보호 카프라졸-1'''-아미드-3'''-에스테르 유도체를 함유하는 상기 얻어진 아실화 반응 용액에 소량의 메탄올을 첨가하여 잔여 시약을 분해한다. 그 다음, 상기 반응 용액을 클로로포름으로 희석하고 그 용액을 수성 황산수소칼륨 및 물로 씻어낸 다음, 세척된 용액을 건조 및 농축 건조한다. 결과의 잔여물을 클로로포름에 용해시키고, 그 용액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(먼저 클로로포름으로 세척한 다음 클로로포름-메탄올(150:1)로 전개됨)에 적용시켜 정제한다. 그리고 나서 식 (XVII)의 유도체를 함유하는 용출액 부분을 농축함으로써 식 (XVII)의 유도체를 회수할 수 있다.
그 다음, 5''-t-부톡시카르보닐기 및 두개의 이소프로필리덴기(=C(CH3)2)를 제거하는 것은 상기 식 (XVII)의 유도체를 메탄올내 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 아래 주어지는 일반식 (VI)의 카프라졸-1'''-아미드-3'''-에스테르 유도체를 얻음으로써 실행될 수 있다. 그 다음, 상기 보호기의 탈보호를 위해 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 얻어진 반응 용액을 농축 건조하고 그 잔여물을 디에틸 에테르로 씻어냄으로써, 일반식 (VI)의 카프라졸-1'''-아미드-3'''-에스테르 유도체의 트리플루오로아세트산의 부가염을 회수할 수 있다. 일반식 (VI)의 카프라졸-1'''-아미드-3'''-에스테르 유도체 또한 박테리아에 대하여 항균 작용을 갖는 것으로 밝혀졌다.
따라서 본 발명의 제 8 측면에 따르면 하기 일반식 (VI)로 표시되는 카프라졸-1'''-아미드-3'''-에스테르 유도체 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 산부가염이 제공된다.
Figure 112005042264243-pct00044
(VI)
(상기 식에서 Me는 메틸기이고, R3는 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알킬기, 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알케닐기나 탄소원자 5-12개의 시클로알킬기이고, R4는 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알킬기, 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알케닐기나 탄소원자 5-21개의 알키닐기이다.)
본 발명의 제 8 측면에 따른 일반식 (VI)의 카프라졸-1'''-아미드-3'''-에스테르 유도체의 몇몇 전형적인 예는 하기 표 9에 그 화합물 코드명 및 고유 광회전도 데이터와 함께 개시된다.
Figure 112005042264243-pct00045
Figure 112005042264243-pct00046
시험예 4
다양한 미생물에 대한 식 (VI)의 카프라졸-1'''-아미드-3'''-에스테르 유도체의 최소 성장억제 농도(mcg/ml)를 일본 화학요법학회에 의해 제공되는 표준 방법에 따라 연속 희석법에 의해 한천 배지에서 측정하였다. 얻어진 결과는 아래 표 10에 기재된다.
Figure 112005042264243-pct00047
본 발명자는 또 다른 연구를 수행하였다. 즉, 상기 제조된 식 (XIV)의 5''-N-t-부톡시카르보닐-2',3';2'',3''-디-O-이소프로필리덴-카프라졸을 디클로로메탄에 용해시키고, 그 용액에 4-디메틸아미노피리딘 및 하기 식 (XVI)의 산염화물을 첨가하고, 의도하는 반응을 얼음-냉각하에 실행하였다.
Cl-CO-R4 (XVI)
(상기 식에서 R4는 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알킬기, 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알케닐기나 탄소원자 5-21개의 알키닐기이다.) 그러면 식 (XIV)의 N,O-보호 카프라졸의 3'''-히드록실기가 식 (XVI)의 산염화물로 아실화되어, 아래 일반식 (XVIII)로 표시되는 5''-N-t-부톡시카르보닐-2',3';2'',3''-디-O-이소프로필리덴-카프라졸-3'''-에스테르 유도체가 생성될 수 있다.
Figure 112005042264243-pct00048
(XVIII)
(상기 식에서 R4는 상술한 바와 동일한 의미를 갖는다.)
상기 식 (XVIII)의 N,O-보호 카프라졸-3'''-에스테르 유도체를 함유하는 상기 얻어진 아실화 반응 용액에 소량의 메탄올을 첨가하여 잔여 시약을 분해한다. 그 다음, 상기 반응 용액을 클로로포름으로 희석하고 그 용액을 황산수소칼륨 수용액 및 물로 차례대로 씻어낸 다음, 세척된 용액을 건조 및 농축 건조한다. 그러면 식 (XVIII)의 N,O-보호 카프라졸-3'''-에스테르 유도체가 고체로서 회수될 수 있다.
그 다음, 식 (XVIII)의 N,O-보호 카프라졸-3'''-에스테르 유도체를 메탄올내에서 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 5''-t-부톡시카르보닐기(Boc) 및 두개의 이소프로필리덴기를 제거하면, 아래 일반식 (XIX)로 표시되는 카프라졸-3'''-에스테르 유도체가 생성될 수 있다.
Figure 112005042264243-pct00049
(XIX)
(상기 식에서 R4는 상술한 바와 동일한 의미를 갖는다.)
트리플루오로아세트산으로 탈보호 처리함으로써 얻어진 식 (XIX)의 카프라졸-3'''-에스테르 유도체를 함유하는 반응 용액을 농축 건조하고 그 잔여물을 디에틸 에테르로 씻어내어, 식 (XIX)의 카프라졸-3'''-에스테르 유도체의 트리플루오로아세트산의 부가염이 회수될 수 있다. 일반식 (XIX)의 카프라졸-3'''-에스테르 유도체 또한 박테리아에 대하여 항균 작용을 갖는 것으로 밝혀졌다.
또 다른 연구에서, 상기 식 (XIV)의 N,O-보호 카프라졸을 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 그 용액에 순서대로 트리에틸아민 및 N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)염화포스핀을 첨가하고, 하기 식 (XX)의 알카놀을 에스테르화제로서 더 첨가하며, 의도하는 반응을 실온에서 수행한다.
R7-OH (XX)
(상기 식에서 R7-은 탄소원자 1-21개의 알킬기이다.) 따라서, 식 (XIV)의 N,O-보호 카프라졸의 2'''-카르복실기를 에스테르화하여 하기 일반식 (XXI)로 표시되는 5''-N-t-부톡시카르보닐-2',3';2'',3''-디-O-이소프로필리덴-카프라졸-1'''-에스테르 유도체가 생성될 수 있다.
Figure 112005042264243-pct00050
(XXI)
결과 얻어진 에스테르화 반응 용액을 농축 건조하고, 얻어진 잔여물을 클로로포름으로 추출한다. 그 클로로포름 추출물을 물로 씻어내고 건조 및 농축 건조한 다음, 얻어진 잔여물을 클로로포름에 용해시킨다. 그 클로로포름 용액을 클로로포름-메탄올(50:1)로 전개되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시킴으로써 정제한다. 원하는 용출액 부분을 수집하여 농축 건조하면, 일반식 (XXI)의 N,O-보호 카프라졸-1'''-에스테르 유도체를 회수할 수 있다.
그 다음, 식 (XXI)의 N,O-보호 카프라졸-1'''-에스테르 유도체를 디클로로메탄에 용해시키고, 그 결과의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 및 하기 식 (XVI)의 산염화물을 첨가한다.
Cl-CO-R4 (XVI)
(상기 식에서 R4는 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알킬기, 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알케닐기나 탄소원자 5-21개의 알키닐기이다.) 의도하는 반응은 얼음 냉각하에서 수행된다. 그러면 식 (XXI)의 N,O-보호 카프라졸-1'''-에스테르 유도체의 3'''-히드록실기는 상기 산염화물로 아실화되어, 아래 일반식 (XXII)로 표시되는 5''-N-t-부톡시카르보닐-2',3';2'',3''-디-O-이소프로필리덴-카프라졸-1'''-에스테르-3'''-에스테르 유도체가 생성될 수 있다.
Figure 112005042264243-pct00051
(XXII)
(상기 식에서 R4 및 R7는 상술한 바와 동일한 의미를 갖는다.)
상기 식 (XXII)의 N,O-보호 카프라졸-1'''-에스테르-3'''-에스테르 유도체를 함유하는 상기 얻어진 아실화 반응 용액에 소량의 메탄올을 첨가하여 잔여 시약을 분해한다. 그 다음, 상기 용액을 클로로포름으로 희석하고 그 희석 용액을 황산수소칼륨 수용액 및 물로 씻어낸 다음, 세척된 용액을 건조 및 농축 건조한다. 결과의 잔여물을 클로로포름에 용해시키고, 얻어진 용액을 상기와 동일한 방식으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 정제한다. 식 (XXII)의 1'''-에스테르-3'''-에스테르 유도체를 함유하는 용출액 부분을 농축함으로써 식 (XXII)의 유도체가 회수될 수 있다.
그 다음, 식 (XXII)의 1'''-에스테르-3'''-에스테르 유도체의 탈보호를 위하여, 이 유도체를 상기 언급한 바와 동일한 방식으로 메탄올내에서 트리플루오로아세트산으로 처리한다. 그러면 5''-t-부톡시카르보닐기 및 두개의 이소프로필리덴기가 제거되어, 아래 일반식 (XXIII)의 카프라졸-1'''-에스테르-3'''-에스테르 유도체가 얻어질 수 있다.
Figure 112005042264243-pct00052
(XVIII)
(상기 식에서 R4 및 R7는 상술한 바와 동일한 의미를 갖는다.) 트리플루오로아세트산으로 탈보호 처리함으로써 얻어진 반응 용액을 농축 건조하고 그 잔여물을 디에틸 에테르로 씻어냄으로써, 일반식 (XXIII)의 카프라졸-1'''-에스테르-3'''-에스테르 유도체의 트리플루오로아세트산의 부가염이 회수될 수 있다. 일반식 (XIX)의 카프라졸-3'''-에스테르 유도체 뿐만 아니라 일반식 (XXIII)의 카프라졸-1'''-에스테르-3'''-에스테르 유도체 또한 박테리아에 대하여 항균 작용을 갖는 것으로 밝혀졌다.
따라서 본 발명의 제 9 측면에 따르면 하기 일반식 (VII)로 표시되는 카프라졸-3'''-에스테르 유도체 또는 카프라졸-1'''-에스테르-3'''-알킬 에스테르 유도체, 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 산부가염이 제공된다.
Figure 112005042264243-pct00053
(VII)
(상기 식에서 Me는 메틸기이고, R4는 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알킬기, 탄소원자 5-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알케닐기나 탄소원자 5-21개의 알키닐기이고, R5는 수소원자이거나 또는 탄소원자 1-21개의 알킬기이다.)
본 발명의 제 9 측면에 따른 일반식 (VII)의 카프라졸-3'''-에스테르 유도체 또는 카프라졸-1'''-에스테르-3'''-에스테르 유도체의 몇몇 구체적인 예는 하기 표 11에 그 화합물 코드명 및 고유 광회전도 데이터와 함께 개시된다.
Figure 112005042264243-pct00054
Figure 112005042264243-pct00055
시험예 5
다양한 미생물에 대한 식 (VII)의 카프라졸-3'''-에스테르 유도체 또는 카프라졸-1'''-에스테르-3'''-에스테르 유도체의 최소 성장억제 농도(mcg/ml)를 일본 화학요법학회에 의해 제공되는 표준 방법에 따라 연속 희석법에 의해 한천 배지에서 측정하였다. 얻어진 결과는 아래 표 12에 기재된다.
Figure 112005042264243-pct00056
본 발명자는 또 다른 연구를 수행하였다. 즉, 상기 식 (IV)의 카프라졸의 수용액에서 카프라졸을 실온에서 오랜 시간 동안 메틸아민으로 처리하였다. 이러한 처리 반응에 의해 카프라졸의 디아제피논 고리 부분이 개방되어 하기 식 (IX)의 우리딘 유도체가 생성될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
Figure 112005042264243-pct00057
(IX)
카프라졸을 메틸아민과 반응시켜 얻어진 반응 용액을 감압하에 농축하여 건조하고, 결과 얻어진 잔여물을 클로로포름-디에틸 에테르의 혼합 용매로 씻은 다음 건조한다. 이렇게 얻어진 고체를 물에 용해시킨다. 결과 얻어진 수용액을 물로 전개되는 Amberlite CG-50 (NH4 + 형태)으로 충진된 칼럼을 통해 크로마토그래피에 적용시킴으로써 정제한다. 원하는 화합물을 함유하는 용출액 부분을 수거하여 감압하에 농축 및 건조하면, 식 (IX)의 우리딘 유도체가 순수 상태로 얻어진다.
또, 상기 언급된 5''-N-t-부톡시카르보닐-카프라졸을 그 수용액에서 메틸아민으로 실온에서 오랜 시간 동안 처리하면, 그 수용액에 식 (IX)의 우리딘 유도체의 5''-N-t-부톡시카르보닐화된 생성물로서 하기 식 (IXa)의 화합물이 제조될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
Figure 112005042264243-pct00058
(IXa)
상기 반응 용액을 감압 하에서 농축하고 건조하면, 식 (IXa)의 화합물이 회수된다.
그 다음 식 (IXa)의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 그 용액에 하기 일반식 (XXIV)의 알킬이소시아네이트를 과량 첨가한다.
R6-NCO (XXIV)
(상기 식에서 R6는 탄소원자 1-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알킬기이다.) 의도하는 반응은 실온에서 행한다. 이 반응에 의해 하기 일반식 (XXV)의 구조를 갖는 화합물이 생성되었을 것으로 생각되었다.
Figure 112005042264243-pct00059
(XXV)
(상기 식에서 R6는 상술한 바와 동일한 알킬기이다.)
상기 식 (XXIV)의 알킬이소시아네이트와 상기 식 (IXa)의 화합물 사이의 반응이 실온에서 오랜 시간 동안 진행된 후에, 결과 얻어지는 반응 용액으로부터 침전물이 침전되었다. 그 침전물을 여과해내고 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 농축 용액을 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름 추출액을 포화 황산나트륨 수용액으로 씻어내어 건조시킨 다음, 또 감압하에 농축 및 건조하였다. 결과 얻어진 고체 잔여물을 헥산으로 씻어내고 건조시키자 무색의 고체가 얻어졌다. 이렇게 얻어진 무색 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-물-메탄올=9:1:0.1로 전개됨)에 의해 정제한 다음 화학 분석하였다. 상기 고체는 식 (XXV)로 추정되는 화합물의 부분 고리화에 의해 유도되는 생성물인 이미다졸리디논 유도체로서 하기 일반식 (VIIIa)로 표시되는 것으로 인식되었다.
Figure 112005042264243-pct00060
(VIIIa)
(상기 식에서 R6는 상술한 바와 동일한 의미를 갖는다.)
식 (VIIIa)의 이미다졸리디논 유도체로부터 아미노-보호기(Boc)를 제거하기 위해, 상기 식 (VIIIa)의 유도체를 메탄올내 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 상기 제거 반응의 결과 얻어진 용액을 감압하에 농축 건조하고, 얻어진 잔여물을 디에틸 에테르로 씻은 다음 건조시켜, 후술하는 일반식 (VIII)의 이미다졸리디논 유도체의 트리플루오로아세트산의 부가염이 얻어졌다. 이러한 식 (VIII)의 유도체에 코드명 CP-IM 이 주어졌다. 식 (VIII)의 이미다졸리디논 유도체도 또한 박테리아에 대하여 항균 작용을 갖는 것으로 밝혀졌다.
따라서 본 발명의 제 10 측면에 따르면 하기 일반식 (VIII)로 표시되는 이미다졸리디논 유도체, CP-IM, 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염이 제공된다.
Figure 112005042264243-pct00061
(VIII)
(상기 식에서 Me는 메틸기이고, R6는 탄소원자 1-21개의 직쇄 또는 실질적으로 직쇄인 알킬기이다.)
본 발명의 제 10 측면에 따른 일반식 (VIII)의 유도체의 몇몇 구체적인 예는 하기 표 13에 그 화합물 코드명 및 고유 광회전도 데이터와 함께 개시된다.
Figure 112005042264243-pct00062
Figure 112005042264243-pct00063
시험예 6
다양한 미생물에 대한 식 (VIII) 유도체의 최소 성장억제 농도(mcg/ml)를 일본 화학요법학회에 의해 제공되는 표준 방법에 따라 연속 희석법에 의해 한천 배지에서 측정하였다. 얻어진 결과는 아래 표 14에 기재된다.
Figure 112005042264243-pct00064
첨언할 것은, 상기 식 (IX)의 우리딘 유도체 및 식 (IXa)의 5''-N-t-부톡시카르보닐-우리딘 유도체가 상당한 항균 효과를 갖지는 않지만, 양 유도체가 모두 식 (VIII)의 유도체 합성시 중간체 화합물로서 유용한 신규 화합물이라는 것이다.
따라서 본 발명의 제 11 측면에 따르면 하기 일반식 (IX)로 표시되는 우리딘 유도체 또는 그것의 5''-N-t-부톡시카르보닐 유도체가 제공된다.
Figure 112005042264243-pct00065
(IX)
(상기 식에서 Me는 메틸기이다.)
상술한 바와 같이, 본 발명의 제 3 측면에 따른 식 (II)의 카프라젠-1'''-아미드 유도체, 본 발명의 제 4 측면에 따른 식 (III)의 카프라젠-1'''-에스테르 유도체, 본 발명의 제 7 측면에 따른 식 (V)의 카프라졸-1'''-아미드 유도체, 본 발명의 제 8 측면에 따른 식 (VI)의 카프라졸-1'''-아미드-3'''-에스테르 유도체, 본 발명의 제 9 측면에 따른 식 (VII)의 카프라졸-3'''-에스테르 유도체 또는 카프라졸-1'''-에스테르-3'''-에스테르 유도체, 또는 본 발명의 제 10 측면에 따른 식 (VIII)의 이미다졸리디논 유도체, CP-IM, 또는 이들 유도체의 산부가염은 다양한 박테리아에 대하여 항균 작용을 가지므로, 이들 유도체 또는 그 산부가염들 중 적어도 하나는 활성 성분으로서 사용될 수 있고, 제약학적으로 허용가능한 담체(들)와 결합하여, 약학 또는 의약 조성물, 특히 항균 조성물을 형성할 수 있다. 종래 사용되던 제약학적으로 허용가능한 액상의 담체는 예를 들어, 에탄올, 수성 에탄올, 물, 생리 식염수 등을 포함할 수 있으며, 고체 담체는 예를 들어, 결정 셀룰로오스, 녹말 등일 수 있다.
식 (II) 또는 식 (III)의 카프라젠 유도체, 식 (V), 식 (VI) 또는 식 (VII)의 카프라졸 유도체, 또는 식 (VIII)의 이미다졸리디논 유도체나 이들 유도체의 산부가염은 그 자체로서 또는 그것을 활성 성분으로 함유하는 제약학적 조성물 형태로 임의의 적절한 경로를 통해 투여될 수 있다.
따라서 본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 활성 성분으로서 식 (II)의 카프라젠-1'''-아미드 유도체, 식 (III)의 카프라젠-1'''-에스테르 유도체, 식 (V)의 카프라졸-1'''-아미드 유도체, 식 (VI)의 카프라졸-1'''-아미드-3'''-에스테르 유도체, 식 (VII)의 카프라졸-3'''-에스테르 유도체 또는 카프라졸-1'''-에스테르-3'''-에스테르 유도체, 또는 식 (VIII)의 이미다졸리디논 유도체, CP-IM, 또는 이들 유도체의 산 부가염 중 하나 이상, 및 상기 활성 성분과 결합하여 제약학적으로 허용가능한 액체 또는 고체 담체(들)로 구성되는 제약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 제 2 측면에 따른 방법에 의해서 본 발명의 제 1 측면에 따른 식 (I)의 카프라젠을 제조하는 실험예를 아래 실시예를 참조하여 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
실시예 1
카프라자마이신 B 로부터 카프라젠의 합성
Figure 112005042264243-pct00066
카프라자마이신 B(200 mg)를 80% 아세트산 수용액(6 ml)에 용해시켜 얻어진 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 결과 얻어진 반응 용액을 농축하고, 그 얻어진 시럽상 농축액에 아세톤을 가하였다. 이렇게 하여 침전된 침전물을 여과에 의해 회수하여 아세톤으로 씻고 건조시켰다. 그러자 무색의 고체로 카프라젠(96.3 mg)이 얻어졌다. 수득률: 99%.
녹는점: 210-211℃ (분해) (물-아세톤으로부터 결정화한 후)
고유 광회전도: [α]19 +85°(c 0.5, H20)
카프라젠의 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼을 아래 표 15에 표시한다.
Figure 112005042264243-pct00067
실시예 2
카프라자마이신 B, C, D, E 및 F의 혼합물로부터 카프라젠의 합성
카프라자마이신 B-F(상기 일반식 (A) 및 (B) 참조)의 혼합물(10.1 g)를 80% 아세트산 수용액(250 ml)에 용해시켜 얻어진 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 결과 얻어진 용액을 농축하고, 그 얻어진 시럽상 농축액에 아세톤을 가하였으며, 침전된 침전물을 여과에 의해 회수하였다. 이렇게 침전되어 회수한 고체를 아세톤으로 씻고 건조시켜 카프라젠(5.1 g)을 얻었다.
이제, 본 발명의 제 3 측면에 따른 식 (II)의 카프라젠-1'''-아미드 유도체를 제조하는 실험예를 아래 실시예 3을 참고로 구체적으로 설명한다.
실시예 3
(a) 카프라젠으로부터 5''-N-Boc-카프라젠의 합성
Figure 112005042264243-pct00068
식 (I)의 카프라젠(8.14 g)을 물-디옥산(2:1)의 혼합 용매(120 ml)에 부유시켰다. 결과 얻어진 현탁액에 트리에틸아민(3.7 ml)를 가하여 균질의 카프라젠 용액을 얻었다. 이 용액에 디옥산(5 ml)에 용해시킨 디-t-부틸 디카보네이트(3.2 g) 용액을 가하고, 의도하는 반응을 실온에서 1시간 동안 (아미노-보호기로서 t-부톡시카르보닐기(Boc)를 도입하기 위한 반응을 위함) 수행하였다. 얻어진 반응 용액을 농축하고 그 잔여물을 에틸 아세테이트로 씻어 건조하여, 담황색 고체로서 5''-N-Boc-카프라젠이 얻어졌다. 조수율(crude yield): 99%.
1H-NMR 스펙트럼 (중수(D2O)내, TMS 내부표준)
δ1.31 (3H, s, Me3CO-)
2.39 (3H, slightly br. s, MeN-5''')
2.98 (3H, s, MeN-8''')
5.13 (1H, slightly br. s, H-1'')
5.62 (1H, slightly br. s, H-1')
5.77 (1H, d, H-5, J5,6=8Hz)
6.44 (1H, t, H-3''', J=7Hz)
5.77 (1H, d, H-6).
(b) 5''-N-Boc-카프라젠으로부터 카프라젠-1'''-아미드 유도체의 합성
Figure 112005042264243-pct00069
실시예 3(a)에서 얻어진 5''-N-Boc-카프라젠(150 mg)을 테트라히드로퓨란(6 ml)에 부유시켰다. 결과 얻어진 현탁액에 트리에틸아민(80 ㎕), N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)염화포스핀(80 mg), 및 하기 표 16에 개시된 다양한 아민 화합물 R1-NH2 중 하나 또는 다양한 para-치환된 아닐린 중 하나(각각 1.1 내지 1.3 몰당량)를 가하였다. 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 의도하는 반응(아미드화 반응)을 일으켰다.
Figure 112005042264243-pct00070
얻어진 반응 용액을 농축하고 그 시럽상의 농축액을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 물로 씻어낸 다음 농축하였다. 결과 얻어진 잔여물을 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름 용액을 실리카겔 크로마토그래피(전개 용매계: 클로로포름-메탄올=10:1)에 의해 정제하였다. 원하는 용출물 부분을 수집하여 농축 건조하였다. 그 결과, 상기 표 2에 기재된 화합물 코드명을 갖는 식 (II)의 카프라젠-1'''-아미드 유도체 각각의 5''-N-Boc 보호 유도체가 무색의 고체로서 얻어졌다. 수득량: 86-128 mg (카프라젠으로부터 2 단계에서의 수율: 50-60%).
(c) 카프라젠-1'''-아미드 유도체의 합성
Figure 112005042264243-pct00071
실시예 3(b)에서 얻어진 카프라젠-1'''-아미드 유도체의 5''-N-Boc 보호 유도체 각각(50 mg)을 80% 트리플루오로아세트산(1 ml)의 메탄올 용액에 용해시켰다. 결과 얻어진 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 반응시켜 아미노-보호기(Boc)를 제거하였다. 결과 얻어진 탈보호 반응 용액을 농축하고, 그 시럽상의 농축액에 디에틸 에테르를 가하였으며, 얻어진 침전물을 디에틸 에테르로 씻어낸 다음 건조시켰다. 그 결과, 상기 표 2-1에 기재된 화합물 II-A 내지 화합물 II-R, 또는 상기 표 2-2에 기재된 화합물 II-1 내지 화합물 II-24인 상기 식 (II)의 카프라젠-1'''-아미드 유도체가 각각 무색의 고체로서 얻어졌다. 수득량: 54.5-58.0 mg (비스-트리플루오로아세트산의 부가염으로서의 수율: 96-99%).
실시예 3(c)에서 식 (II)의 카프라젠-1'''-아미드 유도체로서 얻어진 화합물 II-A 내지 화합물 II-R (표 2-1 참조) 또는 화합물 II-1 내지 화합물 II-24 (표 2-2 참조) 각각의 1H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, 중수소-디메틸술폭시드내, TMS 내부표준)은 아래와 같다.
화합물 II-A
δ0.84(3H, t, CH 3(CH2)5NH, J=7Hz), 1.18~1.25(6H, 약간 넓은 띠(slightly broad). s, CH3 (CH 2 ) 3CH2CH2NH), 2.36(3H, br. s, NMe-5'''), 2.91(3H, s, NMe-8'''), 5.10(1H, br. s, H-1''), 5.55(1H, d, H-1', J=1.5Hz), 5.63(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.31(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.67(1H, br. s, H-6), 11.33(1H, s, NH-3).
화합물 II-B
δ0.84(3H, t, CH 3(CH2)6NH, J=7Hz), 1.16~1.28(8H, br. s, CH3 (CH 2 ) 4CH2CH2NH), 2.36(3H, br. s, NMe-5'''), 2.91(3H, s, NMe-8'''), 5.10(1H, br. s, H-1''), 5.55(1H, d, H-1', J=~1Hz), 5.63(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.30(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.67(1H, br. d, H-6, J=~8Hz), 11.33(1H, s, NH-3).
화합물 11-C
δ0.85(3H, t, CH 3(CH2)7NH, J=7Hz), 1.18~1.28(10H, br. s, CH3 (CH 2 ) 5 CH2CH2NH), 2.36(3H, br. s, NMe-5'''), 2.90(3H, s, NMe-8'''), 5.09(1H br. s, H-1''), 5.55(1H, d, H-1', J=~1.5Hz), 5.63(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.29(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.67(1H, br. s, H-6), 11.32(1H, s, NH-3).
화합물 II-D
δ0.85(3H, t, CH 3(CH2)8NH, J=7Hz), 1.18~1.29(12H, br. s, CH3 (CH 2 ) 6 CH2CH2NH), 2.34(3H, br. s, NMe-5'''), 2.90(3H, s, NMe-8'''), 5.08(1H, br. s, H-1''), 5.55(1H, d, H-1', J=~1Hz), 5.63(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.29(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.68(1H, br. d, H-6, J=~8Hz), 11. 32(1H, s, NH-3).
화합물 II-E
δ0.85(3H, t, CH 3(CH2)9NH, J=7Hz), 1.18~1.28(14H, br. s, CH3 (CH 2 ) 7CH2CH2NH), 2.34(3H, br. s, NMe-5'''), 2.90(3H, s, NMe-8'''), 5.09(1H, br. s, H-1''), 5.55(1H, d, H-1', J=~1Hz), 5.63(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.28(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.68(1H, br. d, H-6, J=~8Hz), 11.32(1H, s, NH-3).
화합물 II-F
δ0.85(3H, t, CH 3(CH2)10NH, J=7Hz), 1.18~1.30(16H, br. s, CH3 (CH 2 ) 8CH2CH2NH), 2.36(3H, br. s, NMe-5'''), 2.91(3H, s, NMe-8'''), 5.09(1H, br. s, H-1''), 5.55(1H, d, H-1', J=~1Hz), 5.63(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.29(1H, br. t, H-3''', J-~6Hz), 7.67(1H, br. d, H-6, J=~8Hz), 11.32(1H, s, NH-3).
화합물 II-G
δ0.85(3H, t, CH 3(CH2)11NH, J=7Hz), 1.18~1.29(18H, br. s, CH3 (CH 2 ) 9CH2CH2NH), 2.34(3H, br. s, NMe-5'''), 2.90(3H, s, NMe-8'''), 5.08(1H, br. s, H-1''), 5.55(1H, d, H-1', J=~2Hz), 5.63(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.29(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.68(1H, br. d, H-6, J=~8Hz), 11.32(1H, s, NH-3).
화합물 II-H
δ0.86(3H, t, CH 3(CH2)12NH, J=7Hz), 1.18~1.30(20H, br. s, CH3 (CH 2 ) 10CH2CH2NH), 2.35(3H, br. s, NMe-5'''), 2.90(3H, s, NMe-8'''), 5.09(1H, br. s, H-1''), 5.55(1H, d, H-1', J=~1Hz), 5.63(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.29(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.67(1H, br. d, H-6, J=~8Hz), 11.32(1H, s, NH-3).
화합물 II-I
δ0.86(3H, t, CH 3(CH2)13NH, J=~7Hz), 1.18~1.30(22H, br. s, CH 3 (CH 2 ) 11CH2CH2NH), 2.35(3H, br. s, NMe-5'''), 2.90(3H, s, NMe-8'''), 5.09(1H, br. s, H-1''), 5.55(1H, s, H-1'), 5.63(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.29(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.68(1H, br. d, H-6, J=~8Hz), 11.32(1H, s, NH-3).
화합물 II-J
δ0.86(3H, t, CH 3(CH2)14NH, J=7Hz), 1.18~1.30(24H, br. s, CH3 (CH 2 ) 12CH2CH2NH), 2.35(3H, br. s, NMe-5'''), 2.90(3H, s, NMe-8'''), 5.09(1H, br. s, H-1''), 5.55(1H, s, H-1'), 5.63(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.29(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.67(1H, br. d, H-6, J=~8Hz), 11.32(1H, s, NH-3).
화합물 II-K
δ0.85(3H, t, CH 3(CH2)15NH, J=7Hz), 1.18~1.30(26H, br. s, CH3 (CH 2 ) 13CH2CH2NH), 2.36(3H, br. s, NMe-5'''), 2.91(3H, s, NMe-8'''), 5.09(1H, br. s, H-1''), 5.55(1H, d, H-1', J=~2Hz), 5.63(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.29(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.67(1H, br. d, H-6, J=~8Hz), 11.32(1H, s, NH-3).
화합물 II-L
δ0.85(3H, t, CH 3(CH2)16NH, J=7Hz), 1.18~1.30(28H, br. s, CH3 (CH 2 ) 14CH2CH2NH), 2.35(3H, br. s, NMe-5'''), 2.90(3H, s, NMe-8'''), 5.09(1H, br. s, H-1''), 5.55(1H, s, H-1'), 5.63(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.29(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.67(1H, br. d, H-6, J=~8Hz), 11.32(1H, s, NH-3).
화합물 II-M
δ0.86(3H, t, CH 3(CH2)17NH, J=7Hz), 1.18~1.30(30H, br. s, CH3 (CH 2 ) 15CH2CH2NH), 2.35(3H, br. s, NMe-5'''), 2.90(3H, s, NMe-8'''), 5.09(1H, br. S, H-1''), 5.55(1H, s, H-1'), 5.63(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.29(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.67(1H, br. d, H-6, J=~8Hz), 11.32(1H, s, NH-3).
화합물 II-N
δ0.85(3H, t, CH 3(CH2)18NH, J=7Hz), 1.18~1.30(32H, br. s, CH3 (CH 2 ) 16CH2CH2NH), 2.34(3H, br. s, NMe-5'''), 2.90(3H, s, NMe-8'''), 5.08(1H, br. s, H-1''), 5.55(1H, d, H-1', J=~2Hz), 5.63(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.29(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.68(1H, br. d, H-6, J=~8Hz), 11.32(1H, s, NH-3).
화합물 II-O
δ0.85(3H, t, CH 3(CH2)19NH, J=7Hz), 1.18~1.30(34H, br. s, CH3 (CH 2 ) 17CH2CH2NH), 2.34(3H, br. s, NMe-5'''), 2.90(3H, s, NMe-8'''), 5.08(1H, br. s, H-1''), 5.55(1H, slightly br. d, H-1', J=~1Hz), 5.63(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.28(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.67(1H, br. d, H-6, J=~8Hz), 11.32(1H, s, NH-3).
화합물 II-P
δ0.86(3H, t, CH 3(CH2)20NH, J=7Hz), 1.18~1.30(36H, br. s, CH3 (CH 2 ) 18CH2CH2NH), 2.34(3H, br. s, NMe-5'''), 2.90(3H, s, NMe-8'''), 5.08(1H, br. s, H-1''), 5.55(1H, slightly br. d, H-1', J=~1Hz), 5.63(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.28(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.68(1H, br. d, H-6, J=~8Hz), 11.31(1H, s, NH-3).
화합물 II-Q
δ1.14~1.45(22H, m, -(CH 2 ) 11-), 2.35(3H, br. s, NMe-5'''), 2.91(3H, s, NMe-8'''), 5.09(1H, br. s, H-1''), 5.58(1H, d, s, H-1', J=~2Hz), 5.64(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.31(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.66(1H, br. d, H-6, J=~8Hz), 11.33(1H, s, NH-3).
화합물 II-R
δ0.85(3H, t, CH 3CH2-, J=7Hz), 2.35(3H, br. s, NMe-5'''), 2.90(3H, s, NMe-8'''), 5.09(1H, br. s, H-1''), 5.55(1H, d, H-1', J=~2Hz), 5.63(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.28(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.67(1H, br. d, H-6, J=~8Hz), 11.32(1H, s, NH-3).
화합물 II-1
δ2.26(3H, s, CH 3C6H4NH), 2.38(3H, br. s, NMe-5'''), 2.96(3H, s, NMe-8'''), 5.11(1H, br. s, H-1''), 5.60(1H, d, H-1', J=2Hz), 5.62(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.40(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.13 및 7.50(각각 2H, d, CH3 C 6 H 4NH, J=8Hz), 7.68(1H, d, H-6, J=~8Hz), 10.14(1H, s, CH3C6H4 NH), 11.32(1H, s, NH-3).
화합물 II-2
δ1.16(3H, t, CH 3CH2C6H4NH, J=8Hz), 2.37(3H, br. s, NMe-5'''), 2.95(3H, s, NMe-8'''), 5.11(1H, br. s, H-1''), 5.60(1H, d, H-1', J=2Hz), 5.62(1H, dd, H-5, J=2, 8Hz), 6.39(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.15 및 7.52(각각 2H, d, CH3CH2 C 6 H 4NH, J=8Hz), 7.69(1H, d, H-6, J=8Hz), 10.14(1H, s, CH3CH2C6H4 NH), 11.32(1H, d, NH-3, J=2Hz).
화합물 II-3
δ0.87(3H, t, CH 3(CH2)2C6H4NH, J=8Hz), 2.37(3H, br. s, NMe-5'''), 2.95(3H, s, NMe-8'''), 5.11(1H, br. s, H-1''), 5.60(1H, d, H-1', J=2Hz), 5.62(1H, dd, H-5, J=2, 8Hz), 6.39(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.14 및 7.52(각각 2H, d, CH3(CH2)2 C 6 H 4NH, J=8Hz), 7.69(1H, d, H-6, J=8Hz), 10.14(1H, s, CH3(CH2)2C6H4 NH), 11.32(1H, d, NH-3, J=2Hz).
화합물 II-4
δ0.89(3H, t, CH 3(CH2)3C6H4NH, J=7.5Hz), 2.38(3H, br. s, NMe-5'''), 2.96(3H, s, NMe-8'''), 5.12(1H, br. s, H-1''), 5.60(1H, d, H-1', J=2Hz), 5.62(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.40(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.14 및 7.52(각각 2H, d, CH3(CH2)3 C 6 H 4NH, J=8Hz), 7.68(1H, d, H-6, J=8Hz), 10.15(1H, s, CH3(CH2)3C6H4 NH), 11.32(1H, s, NH-3).
화합물 II-5
δ0.85(3H, t, CH 3(CH2)4C6H4NH, J=7Hz), 2.38(3H, br. s, NMe-5'''), 2.95(3H, s, NMe-8'''), 5.11(1H, br. s, H-1''), 5.60(1H, d, H-1', J=2Hz), 5.62(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.39(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.13 및 7.51(각각 2H, d, CH3(CH2)4 C 6 H 4NH, J=8Hz), 7.68(1H, d, H-6, J=8Hz), 10.14(1H, s, CH3(CH2)4C6H4 NH), 11.32(1H, s, NH-3).
화합물 II-6
δ0.85(3H, t, CH 3(CH2)5C6H4NH, J=7Hz), 2.38(3H, br. s, NMe-5'''), 2.95(3H, s, NMe-8'''), 5.11(1H, br. s, H-1''), 5.60(1H, d, H-1', J=2Hz), 5.62(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.39(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.13 및 7.51(각각 2H, d, CH3(CH2)5 C 6 H 4NH, J=8Hz), 7.68(1H, d, H-6, J=8Hz), 10.14(1H, s, CH3(CH2)5C6H4 NH), 11.32(1H, s, NH-3).
화합물 II-7
δ0.85(3H, t, CH 3(CH2)6C6H4NH, J=7Hz), 2.37(3H, br. s, NMe-5'''), 2.95(3H, s, NMe-8'''), 5.11(1H, br. s, H-1''), 5.60(1H, d, H-1', J=2Hz), 5.62(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.39(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.13 및 7.51(각각 2H, d, CH3(CH2)6 C 6 H 4NH, J=8Hz), 7.68(1H, d, H-6, J=8Hz), 10.14(1H, s, CH3(CH2)6C6H4 NH), 11.32(1H, s, NH-3).
화합물 II-8
δ0.85(3H, t, CH 3(CH2)7C6H4NH, J=7Hz), 2.37(3H, br. s, NMe-5'''), 2.95(3H, s, NMe-8'''), 5.12(1H, br. s, H-1''), 5.60(1H, d, H-1', J=2Hz), 5.62(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.39(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.13 및 7.51(각각 2H, d, CH3(CH2)7 C 6 H 4NH, J=8Hz), 7.68(1H, d, H-6, J=8Hz), 10.14(1H, s, CH3(CH2)7C6H4 NH), 11.32(1H, s, NH-3).
화합물 II-10
δ0.85(3H, t, CH 3(CH2)9C6H4NH, J=7Hz), 2.38(3H, br. s, NMe-5'''), 2.96(3H, s, NMe-8'''), 5.12(1H, br. s, H-1''), 5.60(1H, d, H-1', J=2Hz), 5.62(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.39(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.13 및 7.51(각각 2H, d, CH3(CH2)9 C 6 H 4NH, J=8Hz), 7.68(1H, d, H-6, J=8Hz), 10.14(1H, s, CH3(CH2)9C6H4 NH), 11.32(1H, s, NH-3).
화합물 II-12
δ0.85(3H, t, CH 3(CH2)11C6H4NH, J=8Hz), 2.38(3H, br. s, NMe-5'''), 2.95(3H, s, NMe-8'''), 5.11(1H, br. s, H-1''), 5.60(1H, d, H-1', J=~2Hz), 5.62(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.39(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.13 및 7.51(각각 2H, d, CH3(CH2)11 C 6 H 4NH, J=8Hz), 7.68(1H, d, H-6, J=8Hz), 10.15(1H, s, CH3(CH2)11C6H4 NH), 11.32(1H, s, NH-3).
화합물 II-14
δ0.85(3H, t, CH 3(CH2)13C6H4NH, J=7Hz), 2.37(3H, br. s, NMe-5'''), 2.95(3H, s, NMe-8'''), 5.12(1H, br. s, H-1''), 5.60(1H, d, H-1', J=2Hz), 5.62(1H, dd, H-5, J=2, ~8Hz), 6.38(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.13 및 7.51(각각 2H, d, CH3(CH2)13 C 6 H 4NH, J=8.5Hz), 7.69(1H, d, H-6, J=8Hz), 10.14(1H, s, CH3(CH2)13C6H4 NH), 11.31(1H, d, NH-3, J=~2Hz).
화합물 II-15
δ2.37(3H, br. s, NMe-5'''), 2.95(3H, s, NMe-8'''), 3.73(3H, s, OCH3), 5.11(1H, br. s, H-1''), 5.60(1H, d, H-1', J=2Hz), 5.63(1H, dd, H-5, J=~2, 8Hz), 6.39(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 6.89 및 7.52(각각 2H, d, CH3OC 6 H 4NH, J=9Hz), 7.68(1H, d, H-6, J=8Hz), 10.08(1H, s, CH3OC6H4 NH, 11.32(1H, d, NH-3, J=~2Hz).
화합물 II-16
δ1.31(3H, t, CH 3CH2OC6H4NH, J=7Hz), 2.38(3H, br. s, NMe-5'''), 2.96(3H, s, NMe-8'''), 5.11(1H, br. s, H-1''), 5.60(1H, d, H-1', J=2Hz), 5.63(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.39(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 6.87 및 7.51(각각 2H, d, CH3CH2OC 6 H 4NH, J=9Hz), 7.68(1H, d, H-6, J=8Hz), 10.08(1H, s, CH3CH2OC6H4 NH), 11.33(1H, s, NH-3).
화합물 II-18
δ0.93(3H, t, CH 3(CH2)3OC6H4NH, J=7.5Hz), 2.37(3H, br. s, NMe-5'''), 2.95(3H, s, NMe-8'''), 5.11(1H, br. s, H-1''), 5.60(1H, d, H-1', J=2Hz), 5.62(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.39(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 6.88 및 7.51(각각 2H, d, CH3(CH2)3OC 6 H 4NH, J=9Hz), 7.68(1H, d, H-6, J=8Hz), 10.07(1H, s, CH3(CH2)3OC6H4 NH), 11.33(1H, s, NH-3).
화합물 II-19
δ0.89(3H, t, CH 3(CH2)4OC6H4NH, J=7Hz), 2.37(3H, br. s, NMe-5'''), 2.96(3H, s, NMe-8'''), 5.11(1H, br. s, H-1''), 5.60(1H, d, H-1', J=2Hz), 5.62(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.39(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 6.88 및 7.50(각각 2H, d, CH3(CH2)4OC 6 H 4NH, J=9Hz), 7.68(1H, d, H-6, J=8Hz), 10.07(1H, s, CH3(CH2)4OC6H4 NH), 11.33(1H, s, NH-3).
화합물 II-20
δ0.88(3H, t, CH 3(CH2)5OC6H4NH, J=7Hz), 2.38(3H, br. s, NMe-5'''), 2.96(3H, s, NMe-8'''), 5.12(1H, br. s, H-1''), 5.60(1H, d, H-1', J=2Hz), 5.62(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.39(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 6.88 및 7.50(각각 2H, d, CH3(CH2)5OC 6 H 4NH, J=9Hz), 7.67(1H, d, H-6, J=8Hz), 10.08(1H, s, CH3(CH2)5OC6H4 NH), 11.33(1H, s, NH-3).
화합물 II-21
δ0.87(3H, t, CH 3(CH2)6OC6H4NH, J=7Hz), 2.37(3H, br. s, NMe-5'''), 2.95(3H, s, NMe-8'''), 5.11(1H, br. s, H-1''), 5.60(1H, d, H-1', J=2Hz), 5.62(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.39(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 6.88 및 7.50(각각 2H, d, CH3(CH2)6OC 6 H 4NH, J=9Hz), 7.68(1H, d, H-6, J=8Hz), 10.07(1H, s, CH3(CH2)6OC6H4 NH), 11.32(1H, s, NH-3).
화합물 II-23
δ0.86(3H, t, CH 3(CH2)8OC6H4NH, J=7Hz), 2.37(3H, br. s, NMe-5'''), 2.95(3H, s, NMe-8'''), 5.11(1H, br. s, H-1''), 5.60(1H, d, H-1', J=2Hz), 5.62(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.38(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 6.88 및 7.50(각각 2H, d, CH3(CH2)8OC 6 H 4NH, J=9Hz), 7.68(1H, d, H-6, J=8Hz), 10.07(1H, s, CH3(CH2)8OC6H4 NH), 11.32(1H, d, NH-3, J=~2Hz).
화합물 II-24
δ2.37(3H, br. s, NMe-5'''), 2.95(3H, s, NMe-8'''), 5.11(1H, br. s, H-1''), 5.59(1H, d, H-1', J=2Hz), 5.62(1H, d, H-5, J=~8Hz), 6.38(1H, br. t, H-3''', J=~6Hz), 7.16 및 7.52(각각 2H, d, -C 6 H 4NH, J=9Hz), 7.68(1H, d, H-6, J=8Hz), 10.14(1H, s, -C6H4 NH), 11.32(1H, s, NH-3).
이제, 본 발명의 제 4 측면에 따른 식 (III)의 카프라젠-1'''-에스테르 유도체를 제조하는 실험예를 아래 실시예 4를 참고로 구체적으로 설명한다.
실시예 4
(a) 5''-N-Boc-카프라젠으로부터 5''-N-Boc-카프라젠-1'''-에스테르 유도체의 합성
Figure 112005042264243-pct00072
실시예 3(a)에서 얻어진 5''-N-Boc-카프라젠(150 mg)을 피리딘(5 ml)에 용해시켰다. 결과 얻어진 용액에 N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)염화포스핀(120 mg), 및 하기 표 17에 개시된 다양한 알코올 화합물 R2-OH 중 하나 (각각의 경우 2 몰당량)를 가하였다. 결과 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하여 의도되는 반응(에스테르화 반응)을 일으켰다.
Figure 112005042264243-pct00073
얻어진 에스테르화 반응 용액을 농축하고 그 시럽상의 농축액을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 물로 씻어낸 다음 농축하였다. 결과 얻어진 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전개 용매계: 클로로포름-메탄올=10:1)에 의해 정제하였다. 그 결과, 상기 표 5에 기재된 화합물 코드명을 갖는 카프라젠-1'''-에스테르 유도체의 5''-N-Boc 보호 유도체들 각각이 무색의 고체로서 얻어졌다. 수득량: 96-108 mg (카프라젠으로부터 2 단계에서의 수율: 45-52%).
(b) 카프라젠-1'''-에스테르 유도체의 합성
Figure 112005042264243-pct00074
실시예 4(a)에서 얻어진 5''-N-Boc-카프라젠-1'''-에스테르 유도체 각각(50 mg)을 80% 트리플루오로아세트산의 메탄올 용액(1 ml)에 용해시켰다. 결과 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 보존하여 아미노-보호기(Boc)를 제거하는 반응을 일으켰다. 결과 얻어진 반응 용액을 농축하고, 그 시럽상 농축액에 디에틸 에테르를 가하여 침전시키고, 얻어진 침전물을 디에틸 에테르로 씻어낸 다음 건조시켰다. 그 결과, 상기 표 5에 코드명으로 기재된 화합물 III-AA 내지 화합물 III-GG 각각이 무색의 고체로서 얻어졌다. 수득량: 55.9-57.4 mg (비스-트리플루오로아세트산의 부가염으로서의 수율: 98-99%).
실시예 4(c)에서 식 (III)의 카프라젠-1'''-에스테르 유도체로서 얻어진 화합물 III-AA 내지 화합물 III-GG (표 5 참조) 각각의 1H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, 중수소 디메틸술폭시드내, TMS 내부표준)은 아래와 같다.
화합물 III-AA
δ0.86(3H, t, CH 3(CH2)9O, J=7Hz), 1.18~1.35(14H, slightly br. s, CH3 (CH 2 ) 7CH2CH2O), 2.35(3H, br. s, NMe-5'''), 2.96(3H, s, NMe-8'''), 5.09(1H, s, H-1''), 5.53(1H, d, H-1', J=2.5Hz), 5.64(1H, dd, H-5, J=~1.5, 8Hz), 6.73(1H, t, H-3''', J=7Hz), 7.63(1H, br. d, H-6, J=8Hz), 11.33(1H, d, NH-3, J=~1.5Hz).
화합물 III-BB
δ0.86(3H, t, CH 3(CH2)12O, J=7Hz), 1.2~1.3(20H, slightly br. s, CH3 (CH 2 ) 10CH2CH2O), 2.36(3H, br. s, NMe-5'''), 2.96(3H, s, NMe-8'''), 5.09(1H, s, H-1''), 5.53(1H, d, H-1', J=2Hz), 5.64(1H, d, H-5, J=8Hz), 6.73(1H, t, H-3''', J=7Hz), 7.63(1H, d, H-6, J=8Hz), 11.33(1H, s, NH-3).
화합물 III-CC
δ0.86(3H, t, CH 3(CH2)17O, J=7Hz), 1.2~1.3(30H, slightly br. s, CH3 (CH 2 ) 15CH2CH2O), 2.37(3H, br. s, NMe-5'''), 2.97(3H, s, NMe-8'''), 5.10(1H, slightly br. s, H-1''), 5.53(1H, d, H-1', J=2.5Hz), 5.64(1H, slightly br. d, H-5, J=8Hz), 6.74(1H, t, H-3''', J=7Hz), 7.62(1H, d, H-6, J=8Hz), 11.33(1H, slightly br. s, NH-3).
화합물 III-DD
δ0.91(3H, t, CH 3CH2CH=CH-, J=7.5Hz), 2.36(3H, br. s, NMe-5'''), 2.96(3H, s, NMe-8'''), 5.09(1H, s, H-1''), 5.53(1H, d, H-1', J=2Hz), 5.64(1H, d, H-5, J=8Hz), 6.73(1H, t, H-3''', J=7Hz), 7.63(1H, d, H-6, J=8Hz), 11.33(1H, s, NH-3).
화합물 III-EE
δ0.86(3H, t, CH 3CH2-, J=7Hz), 2.36(3H, slightly br. s, NMe-5'''), 2.96(3H, s, NMe-8'''), 4.60(2H, m, -CH2CH=CHCH 2O-), 5.09(1H, s, H-1''), 5.53(1H, s, H-1'), 5.55(1H, m, -CH2CH=CHCH2O-), 5.65(1H, d, H-5, J=8Hz), 5.80(1H, dt, -CH2 CH=CHCH2O-, J=~7, ~7, ~15Hz), 6.75(1H, t, H-3''', J=7Hz), 7.64(1H, d, H-6, J=8Hz), 11.34(1H, s, NH-3).
화합물 III-FF
δ2.36(3H, br. s, NMe-5'''), 2.96(3H, s, NMe-8'''), 5.09(1H, br. s, H-1''), 5.53(1H, slightly br. s, H-1'), 5.65(1H, d, H-5, J-8Hz), 5.75(1H, m, CH2=CH-), 6.73(1H, t, H-3''', J=7Hz), 7.63(1H, d, H-6, J=8Hz), 11.34(1H, s, NH-3).
화합물 III-GG
δ0.85(3H, t, CH 3CH2-, J=7Hz), 2.35(3H, slightly br. s, NMe-5'''), 2.99(3H, s, NMe-8'''), 5.10(1H, s, H-1''), 5.55(1H, d, H-1', J=~2Hz), 5.65(1H, dd, H-5, J=~1.5, 8Hz), 6.76(1H, t, H-3''', J=7Hz), 7.65(1H, d, H-6, J=8Hz), 11.34(1H, slightly br. s, NH-3).
또한, 본 발명의 제 6 측면에 따른 방법에 의해서 본 발명의 제 5 측면에 따른 식 (IV)의 카프라졸을 제조하는 실험예를 아래 실시예 5-6을 참조하여 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
실시예 5
카프라자마이신 B 로부터 카프라졸의 합성
Figure 112005042264243-pct00075
카프라자마이신 B(150 mg)를 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ml)에 용해시켜 얻어진 용액에 28% 암모니아 수용액(1.5 ml)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4일간 교반하여 의도하는 가수분해가 일어나도록 하였다. 반응 용액에 형성된 불용성 물질들을 여과해낸 다음, 반응 용액을 농축하고, 그 얻어진 잔여물을 아세톤으로 씻고 건조시켰다. 그러자 무색의 고체로 카프라졸(74.7 mg)이 얻어졌다.
수득률: 99%.
녹는점: 205-206℃ (분해) (물-메탄올로부터 결정화한 후)
고유 광회전도: [α]D 19 +28°(c 0.5, 디메틸술폭시드)
카프라졸의 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼을 아래 표 18에 표시한다.

위치		 카프라졸의 1H-NMR 데이터
( δ, ppm in D2O)
위치		 카프라졸의 13C-NMR 데이터
( δ, ppm in D2O)
5
6


1'
2'
3'
4'
5'

1''
2''
3''
4''
5''a
5''b

2'''
3'''
4'''a
4'''b
6'''
MeN-5'''
MeN-8'''		 5.82, d, J=8Hz
7.77, d, J=8Hz


5.60, slightly br. s
4.31, br. d, J=5Hz
4.08, dd, J=5, 8Hz
4.13, d, J=~8Hz
4.39, d, J=9Hz

5.17, slightly br. s
4.14, d, J=~3Hz
4.25, m
~4.21, m
3.20, dd, J=4, 13.5Hz
3.32, dd, J=3.5, 13.5Hz

4.20, d, J=~5Hz
4.44, br. s
3.01, br. d, J=15Hz
3.13, br. d, J=15Hz
3.85, d J=9Hz
2.43, s
3.07, s		 2
4
5
6

1'
2'
3'
4'
5'


1''
2''
3''
4''
5''

1'''
2'''
3'''
4'''
6'''
7'''
MeN-5'''
MeN-8'''		 151.8
167.1
101.7
142.9

91.8
74.0
69.3
82.4
77.6


111.2
75.4
70.6
79.0
40.2

174.1
70.0
69.3
59.1
63.5
172.7
37.0
39.2
실시예 6
카프라자마이신 C-F의 혼합물로부터 카프라졸의 합성
카프라자마이신 C, D, E 및 F의 혼합물(2.1 g)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에 28% 암모니아 수용액(20 ml)을 첨가한 다음, 실온에서 110시간 동안 의도하는 가수분해 반응이 일어나도록 하였다. 반응 용액에 형성된 불용성 물질들을 여과해냈다. 그 다음 반응 용액을 농축하고, 그 얻어진 잔여물을 아세톤으로 씻고 건조시켰다. 그러자 카프라졸(1.08 g)이 얻어졌다.
실시예 7
카프라졸로부터 카프라젠의 제조
카프라졸을 IN 염산 수용액에 용해시키고, 얻어진 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열하여, 카프라젠을 수율 20%로 얻었다. 약 20%의 카프라졸은 미반응 상태로 두었다. 각 화합물의 화학구조는 NMR 분석에 의해 확인되었다. 결과 얻어진 반응 용액을 감압하에 농축하고, 그 얻어진 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하였다. 그 결과 카프라젠 및 카프라졸이 각각 분리될 수 있었다.
또한, 본 발명의 제 7 측면에 따른 식 (V)의 카프라졸-1'''-아미드 유도체를 제조하는 실험예를 아래 실시예 8을 참조하여 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
실시예 8
(a) 5''-N-Boc-카프라졸의 합성
식 (IV)의 카프라졸(2.80 g)을 물-디옥산(1:2)의 혼합 용매에 용해시키고, 결과 얻어진 용액에 트리에틸아민(1.7 ml) 및 디-t-부틸 디카보네이트(1.27 g)의 디옥산 용액(5 ml)을 첨가하였다. 결과 얻어진 혼합액에 대한 의도된 반응은 1시간 동안 실온에서 실행하였다. 결과 얻어진 용액을 농축하고 얻어진 잔여물을 에틸 아세테이트로 씻어 건조하였다. 그러자, 담황색 고체로서 5''-N-Boc-카프라졸(3.19 g)이 얻어졌다. 조수율: 97%.
1H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, D2O 내):
δ1.40(9H, s, t-부톡시카르보닐기내 메틸), 2.47(3H, s, NMe-5'''), 3.13(3H, s, NMe-8'''), 5.16(1H, s, H-1''), 5.74(1H, br. s, H-1')
(b) 5''-N-Boc-카프라졸의 1'''-도데실아미드 유도체의 합성
실시예 8(a)에서 얻어진 5''-N-Boc-카프라졸(97.8 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(3 ml)에 용해시켜 얻어진 용액에 트리에틸아민(0.21 ml), n-도데실아민(137 mg) 및 N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)염화포스핀(188 mg)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃에서 가열하여 의도하는 반응(아미드화 반응)을 실행하였다. 반응 개시 후 2시간 및 4시간이 경과할 때, 각각 트리에틸아민(0.21 ml), n-도데실아민(137 mg) 및 N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)염화포스핀(189 mg)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다.
반응 개시 후 6시간이 경과하면, 반응 용액을 농축 건조시켰다. 얻어진 잔여물을 클로로포름으로 추출하고, 그 클로로포름 추출액을 물로 한 번 씻은 다음, 포화 황산나트륨 수용액으로 두 번 씻고, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 결과 얻어진 용액을 농축 건조시키면 고형물이 얻어진다. 상기 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개계: 클로로포름-메탄올-농축 암모니아수, 4:1:0.1)에 의해 정제하였다. 그러자, 5''-N-Boc-카프라졸-1'''-도데실아미드 유도체(45.4 mg)가 얻어졌다 (카프라졸로부터의 수율: 32%).
(c) 카프라졸-1'''-도데실아미드 유도체의 합성
상기 5''-N-Boc-카프라졸-1'''-도데실아미드 유도체를 트리플루오로아세트산-메탄올의 혼합물(8:2)(0.45 ml)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 (Boc의 제거를 위한) 의도하는 반응을 실행하였다. 이렇게 얻어진 반응 용액을 농축 건조시키고, 얻어진 잔여물에 디에틸 에테르를 가한 다음 불용성 물질을 디에틸 에테르로 씻어내었다. 그러자, 비스-트리플루오로아세트산의 부가염 형태로 (표 7에서 화합물 V-G에 해당하는) 카프라졸-1'''-도데실아미드 유도체(46 mg)가 얻어졌다 (수율: 33%).
[α]D 19 +12°(c 1, 메탄올)
1H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, 중수소 메탄올 내):
δ0.89 (3H, t, N(CH2)11 Me, J=7Hz), 2.51 (3H, s, NMe-5'''), 3.18 (3H, s, NMe-8'''), 5.17 (1H, s, H-1''), 5.76 (1H, s, H-1'), 5.77 (1H, d, H-5, J5,6=8Hz), 8.08 (1H, d, H-6).
이제, 본 발명의 제 8 측면에 따른 식 (VI)의 카프라졸-1'''-아미드-1'''-에스테르 유도체를 제조하는 실험예를 아래 실시예 9를 참조하여 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
실시예 9
(a) 5''-N-Boc-2',3';2'',3''-디-O-이소프로필리덴-카프라졸(상기 식 (XIV)의 화합물)의 합성
실시예 8(a)에서 얻어진 5''-N-Boc-카프라졸(1.097 g)을 N,N-디메틸포름아미드(33 ml)에 용해시키고, 그 용액에 (±)10-캠퍼술폰산(1.06 g) 및 디메톡시메탄(6 ml)을 첨가하고, 의도하는 반응을 실온에서 실행하였다. 하루 경과 후, (±)10-캠퍼술폰산(151 mg) 및 디메톡시메탄(2 ml)을 더 첨가하였다. 이틀 경과 후, (±)10-캠퍼술폰산(113 mg)(산촉매로서) 및 디메톡시메탄(2 ml)을 첨가하였다. 3일 후, 결과 얻어진 혼합물에 디메톡시메탄(2 ml)을 첨가하였다(O-이소프로필리덴기를 도입하는 반응을 위해).
실시예 8(a)에서 얻어진 5''-N-Boc-카프라졸(3.19 g)을 N,N-디메틸포름아미드(60 ml)에 용해시키고, 그 용액에 (±)캠퍼-10-술폰산(3.29 g) 및 2,2-디메톡시프로탄(17 ml)을 첨가하였다. 의도하는 반응을 실온에서 밤새도록 실행하였다(O-이소프로필리덴기를 도입하는 반응을 위해).
이렇게 얻어진 반응 용액을 농축 암모니아수(0.5 ml)를 가하여 중화시키고, 중화된 용액을 농축하였다. 결과 얻어진 잔여물을 n-부탄올에 용해시키고, 유기층을 물로 씻어낸 다음, 감압하에 농축 및 건조시키자, 상기 식 (XIV)의 화합물(3.55 g)이 얻어졌다.
수율: 99%.
[α]D 19 -30°(c 2, 클로로포름)
1H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, 중수소 메탄올내):
δ1.25, 1.36, 1.40, 1.53 (각각 3H, s, 이소프로필리덴기내 메틸), 1.45 (9H, s, t-부톡시카르보닐기내 메틸), 2.50 (3H, s, NMe-5'''), 3.09 (3H, s, NMe-8'''), 5.24 (1H, s, H-1''), 5.83 (1H, d, H-1', J1',2'=2.7Hz).
(b) 5''-N-Boc-2',3';2'',3''-디-O-이소프로필리덴-카프라졸-1'''-도데실아미드 유도체(상기 식 (XV)의 유도체에 포함되는 화합물)의 제조
실시예 9(a)에서 얻어진 5''-N-Boc-2',3';2'',3''-디-O-이소프로필리덴-카프라졸(69.6 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(1.78 ml)에 용해시켜 얻어진 용액에 트리에틸아민(0.052 ml), n-도데실아민(34.2 mg) 및 N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)염화포스핀(47 mg)을 첨가하였다. 그리고 의도하는 반응(1'''-아미드화 반응)을 실온에서 실행하였다. 반응 개시 후 2시간 및 4시간이 경과하면, 각각 트리에틸아민(0.052 ml), n-도데실아민(34.2 mg) 및 N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)염화포스핀(47 mg)을 첨가하였다.
반응 개시 후 8시간이 경과한 후에, 얻어진 반응 용액을 농축 건조시키고, 얻어진 잔여물을 클로로포름으로 추출하였다. 그 클로로포름 추출액을 물로 씻고, 무수 황산나트륨상에서 건조 및 농축 건조하였다. 결과 얻어진 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개계: 클로로포름-메탄올, 50:1)에 의해 정제하였다. 그러자, 5''-N-Boc-2',3';2'',3''-디-O-이소프로필리덴-카프라졸-1'''-도데실아미드 유도체(45.8 mg)가 얻어졌다 (수율: 54%).
[α]D 19 -31°(c 2, 메탄올)
1H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, 중수소 메탄올내):
δ0.89 (3H, t, N(CH2)11 Me, J=7Hz), 1.44 (9H, s, t-부톡시카르보닐기내 메틸), 2.50 (3H, s, NMe-5'''), 3.16 (3H, s, NMe-8'''), 5.27 (1H, s, H-1''), 5.73 (1H, d, H-5, J5,6=8Hz), 5.94 (1H, d, H-1', J1',2'=2.7Hz). 7.72 (1H, d, H-6).
(c) 5''-N-Boc-2',3';2'',3''-디-O-이소프로필리덴-카프라졸-1'''-도데실아미드-3'''-도데카노일-에스테르 유도체(상기 식 (XVII)의 유도체에 포함되는 화합물)의 합성
상기 실시예 9(b)에서 얻어진 5''-N-Boc-2',3';2'',3''-디-O-이소프로필리덴-카프라졸-1'''-도데실아미드 유도체(45.5 mg)를 디클로로메탄에 용해시켰다. 결과 얻어진 용액에, 얼음 냉각하에서, 4-디메틸아미노피리딘(24.5 mg) 및 도데카노일 클로라이드(0.035 ml) (관용명: 라우로일 클로라이드, Cl-CO-(CH2)10-CH3)를 아실화제로서 첨가하였다. 그리고, 얻어진 혼합물을 얼음 냉각하에 3시간 동안 (3'''-O-에스테르화를 위한) 의도하는 반응이 일어나도록 하였다. 이렇게 얻어진 반응 용액에 메탄올(0.027 ml)을 첨가한 다음, 얻어진 용액을 클로로포름으로 희석하였다. 결과 얻어진 혼합 용액을 10% 황산수소칼륨 수용액으로 씻고 물로 씻은 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 그렇게 얻어진 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전개 용매계: 클로로포름-메탄올, 150:0→150:1)에 의해 정제하면, 표제의 화합물(39.2 mg, 수율: 72%)이 얻어졌다.
(d) 카프라졸-1'''-도데실아미드-3'''-도데카노일-에스테르 유도체(본 발명의 제 8 측면에 포함되는 표 9의 화합물 VI-G에 대응하는 화합물)의 합성
상기 단계 (c)에서 얻어진 화합물을 트리플루오로아세트산-메탄올의 혼합물(8:2)(0.35 ml)에 용해시키고, 얻어진 용액을 실온에서 4시간 동안 (탈보호 반응을 위한) 의도하는 반응이 일어나도록 하였다. 이렇게 얻어진 반응 용액을 농축 건조시키고, 얻어진 잔여물에 디에틸 에테르를 가하였다. 얻어진 불용성 물질을 디에틸 에테르로 씻었다. 그 결과 표제 화합물, 즉 카프라졸-1'''-도데실아미드-3'''-도데카노일에스테르 유도체(화합물 VI-G)가 비스-트리플루오로아세트산의 부가염 형태 (35.8 mg; 상기 단계 (c)의 화합물로부터의 수율: 63%)로 얻어졌다.
[α]D 21 +6°(c 0.5, 메탄올)
1H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, 중수소 메탄올 내):
δ0.90 (6H, t, N(CH2)11 Me 및 (CH2)10 Me, J=7Hz), 2.37 (2H, t, CH 2(CH2)9Me, J=7Hz), 2.45 (3H, s, NMe-5'''), 3.16 (3H, s, NMe-8'''), 5.18 (1H, s, H-1''), 5.53 (1H, br. s, H-3'''), 7.73 (1H, d, H-6, J5,6=8Hz).
또한, 본 발명의 제 9 측면에 따른 식 (VII)의 카프라졸-3'''-에스테르 유도체를 제조하는 실험예를 아래 실시예 10을 참조하여 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
실시예 10
(a) 5''-N-Boc-2',3';2'',3''-디-O-이소프로필리덴-카프라졸-3'''-도데카노일-에스테르 유도체(상기 식 (XVIII)의 유도체에 포함되는 화합물)의 합성
상기 실시예 9(a)에서 얻어진 5''-N-Boc-2',3';2'',3''-디-O-이소프로필리덴-카프라졸, 즉 상기 식 (XIV)의 화합물(42 mg)을 디클로로메탄(0.84 ml)에 용해시켰다. 결과 얻어진 용액에, 얼음 냉각하에서, 4-디메틸아미노피리딘(13.6 mg) 및 도데카노일 클로라이드(0.019 ml) (Cl-CO-(CH2)10-CH3; 식 (XVI)의 산염화물 중 하나)를 첨가하였다. 그리고, 얻어진 혼합물을 얼음 냉각하에 (3'''-O-에스테르화를 위한) 의도하는 반응이 일어나도록 하였다. 반응 후 7시간이 경과한 후에, 4-디메틸아미노피리딘(13.6 mg) 및 도데카노일 클로라이드(0.019 ml)를 또 첨가하였다. 반응 24시간 경과 후, 4-디메틸아미노피리딘(11.2 mg) 및 도데카노일 클로라이드(0.019 ml)를 첨가하고, 반응 36시간 경과 후 4-디메틸아미노피리딘(11.9 mg) 및 도데카노일 클로라이드(0.019 ml)를 더 첨가하고, 반응을 더 진행시켰다.
반응 48시간 후, 결과 얻어진 에스테르화 반응 용액에 메탄올(0.017 ml)을 첨가한 다음 클로로포름으로 희석하였다. 결과 얻어진 혼합물을 10% 황산수소칼륨 수용액으로 씻고 물로 씻은 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이렇게 건조된 용액을 농축 건조하면, 표제의 화합물(82.7 mg)을 함유하는 고체가 얻어졌다.
(b) 하기 식 (VII-1)의 카프라졸-3'''-도데카노일-에스테르 유도체(상기 식 (XIX) 또는 식 (VII)의 유도체에 포함되는 화합물로서 표 11의 화합물 VII-T에 해당하는 화합물)의 합성
Figure 112005042264243-pct00076
(VII-1)
상기 단계 (a)에서 얻어진 N,O-보호 카프라졸-3'''-도데카노일-에스테르 유도체를 함유하는 고체(82.7 mg)를 트리플루오로아세트산-메탄올의 혼합물(8:2) (0.85 ml)에 용해시키고, 얻어진 용액을 실온에서 2.5시간 동안 (탈보호 반응을 위한) 의도하는 반응이 일어나도록 하였다. 이렇게 얻어진 반응 용액을 농축 건조시키고, 얻어진 잔여물에 디에틸 에테르를 첨가하였다. 얻어진 불용성 물질을 디에틸 에테르로 씻어내자 고체(28.8 mg)가 얻어졌다. 상기 얻어진 고체를 물에 부유시키고, 그 현탁액을 Diaion(등록상표) HP-20으로 충진된 칼럼을 통과시켰다. 상기 칼럼을 물로 씻어낸 다음, 차례대로 50% 수성 메탄올(aqueous methanol), 80% 수성 메탄올 및 메탄올로 칼럼을 용출시켰다. 원하는 물질을 함유하는 용출액 부분을 농축 건조시키자, 표제 화합물(10.4 mg) (상기 단계 (a)에서 얻어진 화합물로부터의 수율: 25%)이 얻어졌다.
[α]D 20 +17°(c 0.5, 디메틸술폭시드)
1H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, 중수소 디메틸술폭시드 내):
δ0.86 (3H, t, (CH2)10 Me, J=7Hz), 2.26 (3H, s, NMe-5'''), 2.93 (3H, s, NMe-8'''), 5.00 (1H, s, H-1''), 5.40 (1H, br. s, H-3'''), 5.56 (1H, s, H-1'), 5.64 (1H, d, H-5, J5,6=8Hz). 7.81 (1H, d, H-6).
또한, 본 발명의 제 9 측면에 따른 식 (VII)의 카프라졸-1'''-에스테르-3'''-에스테르 유도체를 제조하는 실험예를 아래 실시예 11을 참조하여 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
실시예 11
(a) 5''-N-Boc-2',3';2'',3''-디-O-이소프로필리덴-카프라졸-1'''-메틸-에스테르 유도체(상기 식 (XXI)에서 R7이 메틸기인 경우의 유도체에 해당하는 화합물)의 합성
실시예 9(a)에서 얻어진 5''-N-Boc-2',3';2'',3''-디-O-이소프로필리덴-카프라졸[식 (XIV)의 화합물] (60.7 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(1.8 ml)에 용해시켜 얻어진 용액에 트리에틸아민(0.034 ml), 및 에스테르화제로서 메탄올(0.0065 ml) 및 N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)염화포스핀(31.5 mg)을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 의도하는 반응(메틸-에스테르화 반응)이 일어나도록 하였다.
결과 얻어진 반응 용액을 농축 건조시키고, 그 잔여물을 클로로포름으로 추출하였다. 그 클로로포름 추출액을 물로 씻고, 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 농축 건조하였다. 결과 얻어진 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매계: 클로로포름-메탄올, 50:1)에 의해 정제하였다. 그러자, 아래 식 (XXI-1)으로 표시되는 표제의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112005042264243-pct00077
(XXI-1)
수득량은 30.9 mg 이었다(수율: 50%).
[α]D 19 -33°(c 0.3, 메탄올)
1H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, 중수소 메탄올내):
δ1.27, 1.37, 1.42, 1.56 (각각 3H, s, 이소프로필리덴기내 메틸), 1.43 (9H, s, t-부톡시카르보닐기내 메틸), 2.50 (3H, s, NMe-5'''), 3.15 (3H, s, NMe-8'''), 3.36 (3H, s, COOMe), 5.27 (1H, s, H-1''), 5.71 (1H, d, H-5, J5,6=8Hz), 5.86 (1H, s, H-1'). 7.68 (1H, d, H-6).
(b) 5''-N-Boc-2',3';2'',3''-디-O-이소프로필리덴-카프라졸-1'''-메틸-에스테르-3'''-도데카노일-에스테르 유도체(상기 식 (XXII)의 유도체에 포함되는 화합물)의 합성
상기 단계 (a)에서 얻어진 식 (XXI-1)의 화합물(30.7 mg)을 디클로로메탄(0.56 ml)에 용해시키고, 결과 얻어진 용액에 얼음 냉각하에서, 4-디메틸아미노피리딘(10.1 mg) 및 아실화제로서 도데카노일 클로라이드(0.014 ml)를 첨가하였다. 그렇게 얻어진 혼합물을 얼음 냉각하에 의도하는 반응이 일어나도록 하였다. 반응 5시간 경과 후에, 4-디메틸아미노피리딘(6.5 mg) 및 도데카노일 클로라이드(0.0094 ml)를 더 첨가하고, 아실화 반응을 더 진행시켰다.
반응 7시간 후, 상기 반응 용액에 메탄올(0.02 ml)을 첨가한 다음 클로로포름으로 희석하였다. 이렇게 희석된 용액을 10% 황산수소칼륨 수용액으로 씻고 물로 씻은 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 농축 건조시켰다. 이렇게 얻어진 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매계: 클로로포름-메탄올, 100:0→100:1)에 의해 정제하였다. 그 결과, 표제의 화합물(26.5 mg; 수율: 70%)이 얻어졌다.
(c) 하기 식 (VII-2)의 카프라졸-1'''-메틸-에스테르-3'''-도데카노일-에스테르 유도체(표 11의 화합물 VII-G에 해당하는 화합물)의 합성
Figure 112005042264243-pct00078
(VII-2)
상기 단계 (b)에서 얻어진 화합물(26.5 mg)을 트리플루오로아세트산-메탄올의 혼합물(8:2) (0.25 ml)에 용해시키고, 얻어진 용액을 실온에서 4시간 동안 (탈보호 반응을 위한) 의도하는 반응이 일어나도록 하였다. 이렇게 얻어진 반응 용액을 농축 건조시키고, 얻어진 잔여물에 디에틸 에테르를 가하여 형성된 불용성 물질을 디에틸 에테르로 씻었다. 그 결과, 비스-트리플루오로아세트산의 부가염 형태로 상기 표제 화합물(23.8 mg) (상기 단계 (a)의 식 (XXI-1) 화합물로부터의 수율: 60%)이 얻어졌다.
[α]D 20 +6°(c 1, 메탄올)
1H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, 중수소 메탄올 내):
δ0.90 (6H, t, N(CH2)11 Me 및 (CH2)10 Me, J=7Hz), 2.38 (2H, t, CH 2(CH2)9Me, J=7Hz), 2.46 (3H, s, NMe-5'''), 3.13 (3H, s, NMe-8'''), 3.68 (3H, s, COOMe), 5.20 (1H, s, H-1''), 5.42 (1H, br. s, H-3'''), 5.71 (1H, d, H-1', J1',2'=2Hz), 5.75 (1H, d, H-5, J5,6=8Hz), 7.71 (1H, d, H-6).
또한, 상기 일반식 (VII)에 포함되는 화합물 VII-A, 화합물 VII-C, 화합물 VII-E 및 화합물 VII-R의 구체적인 예로서 이들 화합물의 1H-NMR 스펙트럼 데이터 (중수소 디메틸술폭시드 내, TMS 내부 표준)는 다음과 같다.
화합물 VII-A
δ0.86 (3H, t, CH 3(CH2)5CO, J=7Hz), 2.29 (3H, s, NMe-5'''), 3.02 (3H, s, NMe-8'''), 5.02 (1H, s, H-1''), 5.52 (1H, s, H-1'), 5.66 (1H, d, H-5, J=8Hz), 7.72 (1H, d, H-6, J=8Hz), 11.33 (1H, s, NH-3).
화합물 VII-C
δ0.86 (3H, t, CH 3(CH2)7CO, J=7Hz), 2.29 (3H, s, NMe-5'''), 3.02 (3H, s, NMe-8'''), 5.02 (1H, s, H-1''), 5.52 (1H, d, H-1', J=~2Hz), 5.66 (1H, dd, H-5, J=2, 8Hz), 7.72 (1H, d, H-6, J=8Hz), 11.33 (1H, d, NH-3, J=2Hz).
화합물 VII-E
δ0.86 (3H, t, CH 3(CH2)9CO, J=7Hz), 2.28 (3H, s, NMe-5'''), 3.01 (3H, s, NMe-8'''), 5.02 (1H, s, H-1''), 5.52 (1H, s, H-1'), 5.66 (1H, d, H-5, J=8Hz), 7.73 (1H, d, H-6, J=8Hz), 11.33 (1H, s, NH-3).
화합물 VII-R
δ0.85 (3H, t, CH 3(CH2)7CH=, J=7Hz), 2.28 (3H, s, NMe-5'''), 3.01 (3H, s, NMe-8'''), 5.02 (1H, s, H-1''), 5.52 (1H, s, H-1'), 5.66 (1H, d, H-5, J=8Hz), 7.72 (1H, d, H-6, J=8Hz), 11.33 (1H, s, NH-3).
다음으로, 본 발명의 제 10 측면에 따라 상기 우리딘 유도체의 5''-N-Boc-보호 유도체로부터 상기 식 (VIII)의 이미다졸리디논 유도체를 제조하는 실험예 뿐만 아니라, 본 발명의 제 11 측면에 따라 카프라졸로부터 상기 식 (IX)의 우리딘 유도체를 제조하는 실험예가 하기 실시예 12를 참조하여 설명될 것이다.
실시예 12
(a) 하기 식 (IX)의 우리딘 유도체의 제조
Figure 112005042264243-pct00079
(IX)
카프라졸(100.9 mg)을 40% 메틸아민 수용액(3.0 ml)에 용해시켜 얻어진 혼합물을 실온에서 19시간 동안 반응시켰다. 이러한 반응 용액을 감압하에 농축한 다음 감압하에 건조하였다. 이렇게 얻어진 잔여물을 클로로포름-디에틸 에테르(1:1)의 혼합 용매로 씻었다. 이렇게 씻어낸 잔여물을 감압하에 건조하여 고체(93.8 mg)를 얻었다. 이 고체를 Amberlite(등록상표) CG-50 (NH4 + 형태)으로 충진된 칼럼을 통과시키고 물로 상기 칼럼을 전개시킴으로써 크로마토그래피 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 얻어진 용출액 부분을 감압하에 농축한 다음 감압하에 건조하여, 상기 표제의 화합물(72.5 mg; 수율: 68%)을 얻었다.
[α]D 20 +30°(c 1, H2O)
1H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, D2O 내):
δ2.30(3H, s, NMe-6'), 2.50(3H, s, NMe-2'''), 2.61(3H, s, NMe-7'), 3.39(1H, d, H-2''', J2''',3'''=4Hz), 3.47(1H, d, H-6', J5',6'=9Hz), 5.06(1H, d, H-1'', J1'',2''=2Hz), 5.54(1H, d, H-1', J1',2'=2.5Hz), 5.67(1H, d, H-5, J5,6=8Hz), 7.61(1H, d, H-6).
(b) 하기 식 (IXa)로 표시되는 5''-N-Boc-우리딘 유도체의 합성
Figure 112005042264243-pct00080
(IXa)
상기 실시예 8(a)에서 얻어진 5''-N-Boc-카프라졸(14.6 mg)을 40% 메틸아민 수용액(0.73 ml)에 용해시켜 얻어진 혼합물을 실온에서 2일 동안 반응시켰다. 이러한 반응 용액을 감압하에 농축한 다음 감압하에 건조하여 상기 표제 화합물(13.7 mg; 수율: 90%)을 얻었다.
[α]D 21 -13°(c 1.5, 메탄올)
1H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, 중수소 메탄올 내)
δ1.49(9H, s, t-부톡시카르보닐기내 메틸), 2.46(3H, s, NMe-6'), 2.73(3H, s, NMe-7'), 2.75(3H, s, NMe-2'''), 5.09(1H, br. s, H-1''), 5.77(1H, d, H-5, J5,6=8Hz), 5.88(1H, d, H-1', J1',2'=4Hz), 7.95(1H, d, H-6).
(c) 하기 식 (VIIIa-1)로 표시되는 N-보호 이미다졸리디논 유도체(상기 식 (VIIIa)의 유도체에 포함되는 화합물에 해당함)의 합성
Figure 112005042264243-pct00081
(VIIIa-1)
상기 단계 (b)에서 얻어진 식 (IXa)의 N-보호 우리딘 유도체(167.6 mg)를 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ml)에 용해시켜 얻어진 용액에 상기 식 (XXIV)의 알킬 이소시아네이트로서 도데실 이소시아네이트(0.63 ml)를 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 의도하는 반응을 실행하였다. 반응 개시 1시간 후, 도데실 이소시아네이트(0.63 ml)를 더 첨가하고 반응을 3시간 동안 더 진행하였다. 이렇게 하여 침전된 불용성 물질을 여과해 내고 잔여 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 농축물을 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름 추출액을 포화 황산나트륨 수용액으로 씻고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 다음 감압하에 농축하였다. 결과 얻어진 잔여물을 헥산으로 씻고 감압하에 건조하자, 고체(261 mg)가 얻어졌다. 이 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개계: 클로로포름-메탄올-물, 9:1:0.1)에 의해 정제하였으며, 식 (VIIIa-1)의 표제 화합물(32.5 mg)(수율: 15%)이 얻어졌다.
1H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, 중수소 메탄올내)
δ0.89 (3H, t, N(CH2)11 Me, J=7Hz), 2.47 (3H, s, NMe-6'), 2.75 (3H, s, NMe-7'), 2.99(3H, s, NMe-2'''), 5.09(1H, d, H-1'').
(d) 하기 식 (VIII-1)의 이미다졸리디논 유도체(상기 표 13의 화합물 VIII-G에 해당)의 합성
Figure 112005042264243-pct00082
(VIII-1)
상기 단계 (c)에서 얻어진 식 (VIIIa-1)의 N-보호 이미다졸리디논 유도체(32.5 mg)를 트리플루오로아세트산-메탄올의 혼합액(8:2) (0.33 ml)에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 (탈보호 반응을 위한) 의도하는 반응이 일어나도록 하였다. 이렇게 얻어진 반응 용액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔여물을 디에틸 에테르로 씻은 다음 감압하에 건조한 결과, 비스-트리플루오로아세트산의 부가염 형태로 식 (VIII-1)의 표제 화합물(32.5 mg; 수율: 88%)이 얻어졌다.
[α]D 20 +13°(c 2, 메탄올)
1H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, 중수소 메탄올 내)
δ0.89 (3H, t, N(CH2)11 Me, J=7Hz), 5.16 (1H, d, H-1''), 7.74 (1H, d, H-6, J5,6=8Hz).
또한, 카프라젠 및 카프라졸의 제조에 있어서 출발 물질로서 사용되는 항생제, 카프라자마이신 A-F를 제조하는 것은 하기 참고예 1을 참고하여 설명하겠다.
참고예 1
항생제, 카프라자마이신 A-F의 제조
2% 갈락토오스, 2% 덱스트린, 1% 글리세린, 1% Bacto-Soyton (Difco Co. 제품), 0.5% 농축발효 옥수수 침출물(corn steep liquor), 0.2% 황산암모늄 및 0.2% 탄산칼슘으로 구성되는 액체 배지(pH 7.4로 조정됨)의 110 ml 분량을 삼각 플라스크(Erlenmeyer flasks, 500 ml 용량)에 넣고, 통상의 방법으로 상기 플라스크 내에서 120℃에서 20분간 멸균하여 제조된 배지에, 한천 경사 배지에서 배양된 스트렙토미세스 속 MK730-62F2 (기탁번호 FERM BP-7218로 기탁됨)를 접종하였다. 이렇게 접종된 상기 액체 배지를 30℃에서 이틀간 회전시키면서 흔들어 배양하여, 의도하는 종자 배양액(seed culture broth)을 얻었다.
탱크 배양조(30 L 용량)에서 2.4% 토마토 페이스트(Kagome Co. 제품), 2.4% 덱스트린, 1.2% 효모 추출물 (Oriental Co. 제품) 및 0.0006% 염화코발트로 구성되는 배지(15 L)(pH 7.4로 조정됨)를 준비한 다음, 멸균하여 생산배지로서 사용하였다. 이러한 생산배지에 상기 종자 배양액의 2% 분량을 접종하였다. 상기 균주를 27℃ 탱크 배양조에서, 분당 공기 15 L를 통기시키고 200 rpm의 속도로 교반하면서 6일간 배양하였다.
이와 같이 얻어진 배양액을 원심분리하여 배양 균체로부터 배양 여과액 12 L를 분리하였다. 이어서, 상기 균체에 메탄올(6 L)을 가하여 잘 교반하여, 상기 균체로부터 이미 알려진 항생제인 카프라자마이신 A, B, C, E 및 F, 및 신규 항생제인 카프라자마이신 D, G, D1 및 G1을 메탄올에서 추출하였다(이하에서는 종종 카프라자마이신 A, B, C, D, E, F, G, D1 및 G1을 총칭하여 카프라자마이신류(caprazamycins)라 기술한다).
상기에서 얻어진 균체의 메탄올 추출물 및 배양 여과액을 합하여, 그 혼합액(18 L)을 방향족 폴리머로 된 합성 흡착 수지, 즉 Diaion HP-20 (일본 Mitsubishi Chemical Co. 제품)로 충진된 칼럼을 통과시켜 카프라자마이신류를 흡착시켰다.
이렇게 흡착된 카프라자마이신류를 함유하는 Diaion HP-20 칼럼으로 탈이온수, 50% 수성 메탄올, 80% 수성 메탄올, 80% 수성 아세톤 및 아세톤을 순서대로 각각 2.25 L씩 통과시켰다. 카프라자마이신류는 상기 칼럼, 주로 80% 수성 아세톤으로 용출된 용출 부분에서 용출되었다. 또, 상기 50% 수성 메탄올 및 80% 수성 메탄올로 용출된 용출액 부분에도 카프라자마이신류가 포함되어 있었다. 이들 두개의 수성 메탄올 용매로 용출된 용출액 부분을 합하여, 그 혼합물을 Diaion HP-20 (750 ml)의 칼럼으로 다시 통과시켜, 카프라자마이신류를 이 칼럼의 흡착제에 흡착시켰다. 그 다음, 이 칼럼으로 80% 수성 메탄올(2.25 L)을 통과시켜 용출하였다. 이어서 상기 칼럼을 80% 수성 아세톤(2.25 L)으로 용출하였다. 80% 수성 아세톤으로 용출하여 얻어진 용출액을 상기 첫번째 단계 칼럼에서 80% 수성 아세톤으로 용출한 첫번째 용출액과 합하여, 결과 혼합물을 감압하에 농축 건조한 결과, 카프라자마이신류로 구성된 부분 정제된 생성물(10.1 g)이 얻어졌다.
카프라자마이신류를 함유하는 부분 정제 생성물(10.1 g)을 클로로포름-메탄올(1:2)의 혼합 용매(50 ml)에 용해시키고, 이에 Kieselgur(Merck & Co. 제품, Art. 10601)(50 ml)를 첨가하고, 용매를 감압하에 농축 건조시켜 제거하였다. 카프라자마이신류를 Kieselgur에 흡착시킴으로써 얻어지는 고체 잔여물을 실리카겔 칼럼(54 mm 내부 직경 및 200 mm 길이)의 상부에 놓고 크로마토그래피에 적용하였다. 전개 용매로서 순서대로 클로로포름-메탄올-물(4:1:0.1), 클로로포름-메탄올-물(2:1:0.2) 및 클로로포름-메탄올-물(1:1:0.2)을 각 1.35 L 사용하여 전개하였다.
상기 실리카겔 칼럼으로부터의 용출액을 분획 수거기(fraction collector)에 의해 각 부분에서 수거하여, 부분 번호 1 내지 53은 20g씩 수거하고, 부분 번호 54 내지 117은 각 19 g씩 수거하였다. 이러한 방식으로 카프라자마이신 A, B, C, D, E, F 및 G를 함유하는 활성 부분을 부분 번호 66 내지 83으로 용출하고, 카프라자마이신 D1 및 G1을 함유하는 활성 부분을 부분 번호 84 내지 144로 용출하였다. 카프라자마이신 A, B, C, D, E, F 및 G를 함유하는 부분 번호 66 내지 83을 합쳐서 감압하에 농축 건조하여, 카프라자마이신 A, B, C, D, E, F 및 G로 구성되는 부분 정제된 생성물(625.3 mg)을 얻었다. 부분 번호 54 내지 117도 또한 합쳐서 감압하에 농축 건조하여, 카프라자마이신 D1 및 G1으로 구성되는 부분 정제된 생성물(1.28 g)을 얻었다.
그 다음, 카프라자마이신 A, B, C, D, E, F 및 G를 함유하는 상기 부분 정제된 생성물을 각각의 화합물로 분리 정제 처리하였다. 즉, 상기 부분 정제된 생성물(625.3 mg)에 메탄올(5 ml)을 가하여 얻어진 용액을 차갑고 어두운 조건하에 5℃에 방치함으로써, 카프라자마이신 A, B, C, D, E, F 및 G를 함유하는 생성물로서 침전된 침전물의 부분(537.3 mg)을 얻었다. 그리고 나서, 카프라자마이신 A, B, C, D, E, F 및 G를 함유하는 상기 침전물 부분을 HPLC (CAPCELLPAK C18, Φ20x250mm, Shiseido, Co. 제품)에 적용하여 정제하였다. 이 HPLC에서, 전개 용매로서 50% 수성 아세토니트릴-0.05% 포름산을 사용하여 전개(유속 12.0 ml/분)함으로써, 카프라자마이신 A가 전개 61-68분 후에 용출되었고, 카프라자마이신 B가 52-60분 후에 용출되었으며, 카프라자마이신 C는 39-41분 후에, 카프라자마이신 D 및 G는 30-38분 후에, 카프라자마이신 E는 25-28분 후에, 그리고 카프라자마이신 F는 22-25분 후에 용출되었다. 각각의 활성 부분들을 별도로 수거하여, 감압하에 농축 건조하였으며, 그 결과 카프라자마이신 A(56.9 mg), 카프라자마이신 B(90.3 mg), 카프라자마이신 C(19.7 mg), 카프라자마이신 D 및 G의 혼합물(162.9 mg), 카프라자마이신 E(30.3 mg), 그리고 카프라자마이신 F(25.5 mg)가 각각 얻어졌다.
또, 상기에서 얻어진 카프라자마이신 D 및 G의 혼합물(162.9 mg)을 HPLC (CAPCELLPAK C18, Φ20x250mm, Shiseido, Co. 제품)로 정제하였다. 이 HPLC에서, 50% 수성 아세토니트릴-0.025% 트리플루오로아세트산(9.0 ml/분의 유속으로)의 용매계로 전개함으로써, 카프라자마이신 D가 전개 55-69분 후에 용출되었고, 카프라자마이신 G가 48-53분 후에 용출되었다. 각각의 활성 부분들을 별도로 수거하여, 감압하에 농축 건조하였으며, 그 결과 카프라자마이신 D(69.7 mg) 및 카프라자마이신 G(39.0 mg)가 각각 얻어졌다.
또한, 상기에서 얻어진 카프라자마이신 D1 및 G1을 함유하는 부분 정제된 생성물(1.28 g)을 HPLC (CAPCELLPAK C18, Φ20x250mm, Shiseido, Co. 제품)을 이용하여 각각의 화합물로 분리 정제 처리하였다. 이 HPLC에서, 45% 수성 아세토니트릴-0.05% 트리플루오로아세트산(12.0 ml/분의 유속)의 용매계로 전개함으로써, 카프라자마이신 D1 및 G1가 전개 36-49분 후에 용출되었다. 이들 용출액 부분들을 수거하여 감압하에 농축 건조함으로써, 카프라자마이신 D1 및 카프라자마이신 G1의 혼합물(187 mg)을 얻었다. 상기 혼합물을 또 HPLC(CAPCELLPAK C18, Φ20x250mm, Shiseido, Co. 제품)에 적용하여, 44% 수성 아세토니트릴-0.025% 트리플루오로아세트산(9.0 ml/분의 유속)의 용매계로 전개함으로써, 카프라자마이신 D1 이 전개 46-52분 후에 용출되었고, 카프라자마이신 G1 이 전개 41-44분 후에 용출되었다. 이들 용출액 부분들을 수거하여 각각을 감압하에 농축 건조함으로써, 카프라자마이신 D1 (54.1 mg) 및 카프라자마이신 G1(57.6 mg)을 얻었다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따라 카프라자마이신의 가수분해에 의하여 카프라젠 및 카프라졸이 제조되었다. 카프라젠 및 카프라졸은 우수한 항균 작용을 갖는 반합성 유도체의 제조를 위해 유용한 화합물이다. 또한 본 발명에 의하면, 신규 화합물, 즉 식 (II)의 카프라젠-1'''-아미드 유도체, 식 (III)의 카프라젠-1'''-에스테르 유도체, 식 (V)의 카프라졸-1'''-아미드 유도체, 식 (VI)의 카프라졸-1'''-아미드-3'''-에스테르 유도체, 식 (VII)의 카프라졸-3'''-에스테르 유도체 및 카프라졸-1'''-에스테르-3'''-에스테르 유도체 또는 식 (VIII)의 이미다졸리디논 유도체 CP-IM이 합성된다. 이들 카프라젠 및 카프라졸의 유도체는 다양한 박테리아에 대하여 뛰어난 항균 작용을 가져서 항균제로서 유용하다. 또한 식 (IX)의 우리딘 유도체가 본 발명에 따라 얻어지는데, 이는 다양한 신규 화합물의 합성시 이용가능한 신규 중간체 화합물로서 유용하다.

Claims (22)

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  4. 아래 일반식 (II)로 표시되는 카프라젠-1'''-아미드 유도체 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 산부가염.
    Figure 112011035097909-pct00085
    (II)
    (상기 식에서 Me은 메틸기이고, R1은 탄소원자 5-21개의 직쇄 알킬기 또는 9-메틸-운데실기 또는 10-메틸-운데실기, 탄소원자 5-21개의 직쇄 알케닐기나 탄소원자 5-12개의 시클로알킬기이며, 또는 R1은 페닐기의 para-위치에 탄소원자 1-14개의 직쇄 알킬기, 탄소원자 1-9개의 직쇄 알콕시기, 또는 탄소원자 5-12개의 시클로알킬기를 갖는 페닐기이며, A는 수소 원자이거나, 또는 알콕시카르보닐기, 또는 아르알킬옥시카르보닐기를 포함하는 아미노-보호기이다.)
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  18. 아래 일반식 (II)로 표시되는 카프라젠-1'''-아미드의 5''-N-알콕시카르보닐 유도체 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 산부가염.
    Figure 112011035097909-pct00097
    (II)
    (상기 식에서 Me은 메틸기이고, R1은 탄소원자 5-21개의 직쇄 알킬기 또는 9-메틸-운데실기 또는 10-메틸-운데실기, 탄소원자 5-21개의 직쇄 알케닐기나 탄소원자 5-12개의 시클로알킬기이며, 또는 R1은 페닐기의 para-위치에 탄소원자 1-14개의 직쇄 알킬기, 탄소원자 1-9개의 직쇄 알콕시기, 또는 탄소원자 5-12개의 시클로알킬기를 갖는 페닐기이며, A는 수소 원자이거나, 또는 알콕시카르보닐기, 또는 아르알킬옥시카르보닐기를 포함하는 아미노-보호기이다.)
  19. 아래 일반식 (II)로 표시되는 카프라젠-1'''-아미드의 5''-N-아르알킬옥시카르보닐 유도체 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 산부가염.
    Figure 112011035097909-pct00098
    (II)
    (상기 식에서 Me은 메틸기이고, R1은 탄소원자 5-21개의 직쇄 알킬기 또는 9-메틸-운데실기 또는 10-메틸-운데실기, 탄소원자 5-21개의 직쇄 알케닐기나 탄소원자 5-12개의 시클로알킬기이며, 또는 R1은 페닐기의 para-위치에 탄소원자 1-14개의 직쇄 알킬기, 탄소원자 1-9개의 직쇄 알콕시기, 또는 탄소원자 5-12개의 시클로알킬기를 갖는 페닐기이며, A는 수소 원자이거나, 또는 알콕시카르보닐기, 또는 아르알킬옥시카르보닐기를 포함하는 아미노-보호기이다.)
  20. 청구항 4, 청구항 18 또는 청구항 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 (II)에서 A는 수소 원자이고, R1은 알킬기, 알케닐기 또는 시클로알킬기인 유도체, 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 산부가염.
  21. 청구항 4, 청구항 18 또는 청구항 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 (II)에서 A는 수소 원자이고, R1은 para-위치에 알킬기, 알콕시기 또는 시클로알킬기를 갖는 페닐기인 유도체, 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 산부가염.
  22. 활성 성분으로서 식 (II)의 카프라젠-1'''-아미드 유도체, 식 (II)의 카프라젠-1'''-아미드의 5''-N-알콕시카르보닐 유도체, 식 (II)의 카프라젠-1'''-아미드의 5''-N-아르알킬옥시카르보닐 유도체, 또는 이들 유도체의 제약학적으로 허용가능한 산부가염 중 하나 이상, 및 상기 활성 성분과 조합하여 제약학적으로 허용가능한 액체 또는 고체 담체로 구성되는 항균제용 제약학적 조성물.
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