WO2004067544A1 - 新規化合物カプラゼンとカプラゼン誘導体、ならびに新規化合物カプラゾールとカプラゾール誘導体 - Google Patents

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Toshiaki Miyake
Masayuki Igarashi
Tetsuo Shitara
Yoshiaki Takahashi
Masa Hamada
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Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai
Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel compound, cabrazen, which is produced by the acid hydrolysis of the antibiotic force plazamycin A, B, C, D, E, F and / or G in an aqueous acid solution.
  • Caprazene and caprazol a novel compound formed by hydrolyzing plazamycin in an aqueous solution of an inorganic base.
  • Caprazene and dicaprazol have no antibacterial activity, but are compounds represented by the following steric formulas (I) and (IV), respectively, and various antibacterial amide derivatives or It is an intermediate compound that is useful for synthesizing ester derivatives, and is also useful as an enzyme inhibitor having an inhibitory activity on MraY, an enzyme involved in bacterial cell wall biosynthesis.
  • the present invention includes a method for producing force brazen and a method for producing force brazole, comprising hydrolyzing plazamycin. Further, the present invention also relates to various novel cabrazenamide derivatives or cabrazenester derivatives having a antibacterial activity against various bacterium, and to a brazolamide derivative or a caprazolester derivative.
  • the antimicrobial potent plazen derivative and cabazole derivative according to the present invention are effective in treating tuberculosis and infectious diseases caused by atypical mycobacteria, such as Mycobacterium Avium Complex (MAC) disease and other bacterial infections. Is expected.
  • MAC Mycobacterium Avium Complex
  • the present invention also encompasses various novel imidazolidinone derivatives of the formula (VIII) (code name: CP-IM) having antibacterial activity which can be synthesized from cabazole through several reaction steps.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned cabrazen derivative, cabazole derivative or imidazolidinone derivative as an active ingredient.
  • the present invention provides a novel compound of the formula (IX) which is produced by treating caprazole with methylamine to open the diazepine ring of caprazole and which can be used as an intermediate material for the synthesis of the above-mentioned imidazolidinone derivative CP-IM. Lysine derivatives.
  • Antibiotics such as rifampicin, kanamycin, streptomycin, pyomycin, force bleomycin, and cycloserine have been used as antibacterial agents in chemotherapy for bacterial infections, especially for mycobacterial infections.
  • R is a tridecyl group for plazamycin A, 11-methyldodecyl group for plazamycin B, a dodecyl group for plazamycin C, and a pendecyl group for plazamycin E.
  • plazamycin F it is a 9-methyl-1-decyl group.
  • R is 10-methyl 1-decyl group- (CH 2 ) 9 CH (CH 3 ) 2 for plazamycin D, and R is 9-methyl 1-decyl group- (CH 2 ) for plazamycin G 8 CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ].
  • R is plazamycin Dl with 10-methyl-decyl group Is (CH 2 ) 9 CH (CH 3 ) 2
  • R is a 9-methyl-undedecyl group- (CH 2 ) 8 CH (CH 3 ) C3 ⁇ 4CH 3 It is.
  • liposidomycins A, B and C produced by Streptomyces griseosporus SN-1051M are known (Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-282088). , See).
  • Liposidemycin A, B and C have the following general formula (D)
  • liposidemycins G, H, K, L, M, N and Z and other liposidomycin analogs are known (see PCT International Publication W097 / 41248, and European Patent Application EP 1 001 035 A1, see ).
  • liposidemycin X— (111), Y— (111), Z— (111), C— (111), V— (III), A- (111), G- (111), ⁇ - ( 111), ⁇ - (111) and ⁇ - (III) are known (see EP 1 001 035A1), and these are represented by the following general formula (E)
  • R is a bronze of WO 97/41248 or a long-chain alkyl group shown in Table 1 of EP 1001035A1].
  • the compound 12 is described, and 13 C-thigh data (Table III) and 1 H-NMR data (Table IV) of these three compounds are also described.
  • the three-dimensional structure is unknown.
  • plazamycins AG contain one common skeletal structure and have excellent antibacterial activity. However, plazamycins A, B, C, D, E, F and G have different antibacterial activities against bacteria depending on the type of bacteria.
  • the culture of Streptomyces sp. MK730-62F2 strain In collecting plazamycins from the obtained culture, a mixture of plazamycins A to G is usually obtained first. Separation of plazamycin AG from the mixture separately requires the time-consuming and laborious operation of high performance liquid chromatography (HPLC). .
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • a novel semi-synthetic antibiotic that possesses the same or better antibacterial activity as that of power plazamycins A, B, and C-G, and that can be produced efficiently, is a new semi-synthetic antibiotic of power plazamycins A-G. It was desired to synthesize using at least two mixtures or each of plazamycin A, B or C alone. Further, there has been a demand for synthesizing and providing a novel semi-synthetic antibiotic which contains a skeletal structure common to plazamycin AG.
  • the present inventors have conducted various studies. First, the present inventors have proposed that at least one of plazamycins A to G, preferably plazamycin B, is dissolved in an aqueous solution of an acid, for example, an aqueous solution of acetic acid having a concentration of 50 to 90% (by weight), or a dilute solution of sulfuric acid or hydrogen chloride. An experiment of acid hydrolysis in an aqueous solution was performed. As a result, in the obtained acid hydrolysis reaction solution, the following formula (I)
  • the free amino group of the force blazene of the above formula (I) may be replaced with an alkoxycarbol group commonly used as an amino protecting group in sugarcane, such as a tertiary butoxycarbonyl group (typically, , Or Boc), or by introducing an aralkyloxycarbonyl group, such as a benzyloxycarbonyl group, to successfully synthesize a 5 ′ ′-amino protected derivative of caprazene.
  • an alkoxycarbol group commonly used as an amino protecting group in sugarcane such as a tertiary butoxycarbonyl group (typically, , Or Boc)
  • an aralkyloxycarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group
  • Me represents a methyl group
  • Me represents a methyl group
  • At least two mixtures of plazamycin A, B, C, D, E, F or G, or plazamycin A to G are subjected to room temperature or heating in an aqueous acid solution. Consisting of hydrolyzing into the following formula (I)
  • At least one of plazamycins A to G is hydrolyzed in an acidic aqueous solution of an acid, for example, an aqueous acetic acid solution or an aqueous sulfuric acid solution or an aqueous hydrogen chloride solution.
  • the aqueous acid solution used for the acid hydrolysis of plazamycin can be an aqueous solution of an organic acid such as acetic acid or n-propionic acid, or an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid. It is preferable to use an aqueous acetic acid solution containing acetic acid at a concentration of 50 to 90% (by weight), or to use a dilute hydrochloric acid aqueous solution containing hydrogen chloride (HC1) at a concentration of 3% by weight or less.
  • the acid hydrolysis reaction of plazamycin can be performed at room temperature, but can also be performed at elevated reaction temperatures of 40-100 ° C.
  • the compound can be amidated by the amine compound of the formula (XI).
  • Me represents a methyl group
  • R 1 is has the same meaning as R 1 in the formula (XI)
  • a 1 is t- butoxycarbonyl as Amino protecting groups - is abbreviated Le group (Boc Sometimes Or a benzyloxycarbonyl group (sometimes abbreviated as Z)] to produce a 5 '"-N-protective brazene" monoamide derivative.
  • Le group Boc Sometimes Or a benzyloxycarbonyl group (sometimes abbreviated as Z)] to produce a 5 '"-N-protective brazene" monoamide derivative.
  • a general alkoxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group commonly used as an amino-protecting group in sugar-containing amides is used to prepare the 5 ′ of the caprazene of the formula (I). It was found that one amino group could be protected.
  • the 5 ', _ N-protecting blazene 1' ', _ amide derivative of the above formula (Ila) can be prepared by removing an amino-protecting group commonly used in sugar chemistry, for example, in methanol for the removal of the Boc group. Hydrolysis with trifluoroacetic acid, or hydrolysis for elimination of the Z group, yields 5 '"-N-Boc or 5'" amide derivatives of formula (Ila). —N—Z group can be eliminated, and the following general formula (lib)
  • the acid addition salt of the amide derivative of (lib) is soluble in water.
  • the above-mentioned general formula (lib) is represented by the following formula: (1) a monoamide derivative or its 5 ′ (1) —Boc or 5 ′, 1N—Z—protected derivative, that is, 5 ′ (1) of the general formula (lib) — N—
  • the present inventors have found that the protective azeotrope ⁇ "one amide derivative has antibacterial activity against various bacteria including Mycobacterium tuberculosis.
  • R 1 is a linear or substantially linear alkyl group having 5 to 21 carbon atoms, a linear or substantially linear chain having 5 to 21 carbon atoms.
  • R 1 is a linear alkyl group having 1 to 14 carbon atoms or a linear alkoxy group having 1 to 9 carbon atoms or carbon atom
  • the amide derivative in the amide derivative represented by the general formula ( ⁇ ), includes cabrazene 1 ′ ′ ′′ when A is a hydrogen atom and R 1 is an alkyl group, an alkenyl group or a cycloalkyl group as described above.
  • the linear alkyl group having 5 to 21 carbon atoms as R 1 may be an alkyl group exemplified in Table 1 below.
  • a substantially linear alkyl group having 5 to 21 carbon atoms as R 1 is a 1 to 3 methyl group on the chain of the linear alkyl group or at the terminal carbon atom of the chain.
  • the methyl group or the n-propyl group may be a substituted (C 5 -C 21 ) alkyl group, for example, 9-methyl-pentadecyl group- (CH 2 ) 8 CH (CH 3 ) CH 2 CH encompasses 3 or 10 methylcyclohexyl ⁇ emissions decyl Moto (CH 2) 9 CH (CH 3) 2.
  • the linear alkenyl group having 5 to 21 carbon atoms as R 1 includes a pentenyl group, a hexenyl group, a heptenyl group, an octenyl group, a nonenyl group, a decenyl group, a pendecenyl group, a dodecenyl group, a tridecenyl group, and a tetradecenyl group.
  • the cycloalkyl group having 5 to 12 carbon atoms represented by R 1 may be a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group, a cyclodecyl group, a cycloundecyl group or a cyclododecyl group.
  • the cycloalkane ring may be substituted with one to three methyl or ethyl groups.
  • the minimum inhibitory concentration (mcg / ml) of the cabrazene-1, '''amide derivative of formula (II) for various microorganisms was measured by a multiple dilution method on an agar medium based on the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy. did. However, an agar medium supplemented with 1% glycerin was used for culturing Mycopacterium's smegmatis (one of the acid-fast bacteria) (the same applies hereinafter). The results are shown in Tables 411 and 412 below. Table 4-1 Test compounds for bacteria
  • a caprazene of formula (I) is suspended in a water-dioxane mixture, and triethylamine is added to the suspension to form a homogeneous solution of caprazene.
  • an alkoxycarbonylating reagent or an aralkyloxycarponylating reagent commonly used in accordance with a well-known technique for protecting an amino group in organic chemistry is added and reacted at room temperature.
  • 5 ′, 1N-alkoxycarbol or 5 ′ ′-1N-aralkyloxyl-propanol lucabrazen is formed in the obtained reaction solution.
  • the obtained amidation reaction solution is concentrated, the obtained syrup-like concentrate is extracted with chloroform, and the resulting chloroform-form extracted solution is washed with water and concentrated to obtain the desired 5 ′ ′ — N-protection.
  • Residues containing power blaze '' _ amide derivatives are obtained.
  • the residue is dissolved in Kuguchiguchi-form, and the solution is purified by silica gel column chromatography developed using Kuguchiguchi-form-methanol (10: 1) mixed solvent.
  • Kuguchiguchi-form-methanol (10: 1) mixed solvent By collecting and concentrating the eluate fraction containing the target substance from the silica gel column, the general formula (II)
  • the 5 ', 1N-protective brazene 1'"monoamide derivative represented by the following formula can be obtained as a solid.
  • the present inventors have conducted another study. That is, the 5′-N-protected caprazene prepared for the synthesis of the amide derivative of the above-mentioned formula (II) is dissolved in pyridine, and the 5 ′, In the presence of N, N-bis (2-oxo-13-oxazolidinyl) phosphinic chloride (an activator of the carboxyl group) added to N-protected cabrazene, the following general formula (XII)
  • R 2 is a linear or substantially linear alkyl group having 5 to 21 carbon atoms, or a linear or substantially linear alkenyl group having 5 to 21 carbon atoms, or 5 carbon atoms.
  • ⁇ 21 alkinyl groups were reacted at room temperature.
  • the carboxyl group at the 2 ',,-position of the 5'"-N-protected caprazene is esterified with an alcohol of the formula (XII) to give the following general formula (Ilia) CO—OR 2
  • R 2 has the same meaning as described above, and A 1 is an amino protecting group]
  • a 1 is an amino protecting group
  • the obtained reaction solution containing the generated 5 ', 1N-protected coupler 1,1, and monoester derivative is concentrated, and the obtained syrup-like concentrated solution is extracted with chloroform, and the chloroform extract is extracted. Concentrate in water.
  • the obtained residue is dissolved in chloroform, and the chloroform solution is purified by silica gel column chromatography developed using a mixed solvent of chloroform and methanol (io : l). Concentration of the eluate fraction containing the target compound from the column yields the 5 ', 1N-protective brazene "_ester derivative of formula (Ilia) as a solid. 5" -N- of formula (Ilia) It was found that the protected caprazene monoester derivative had an antibacterial activity of 1 to 10 against bacteria.
  • a power blazene 1 ′ “monoester derivative is formed.
  • the power blazene” -ester derivative of the formula (Illb) also has an antibacterial activity against bacteria. was found to have
  • Me is a methyl group
  • R 2 is a linear or substantially linear alkyl group having 5 to 21 carbon atoms or a linear or substantially linear alkyl group having 5 to 21 carbon atoms.
  • A is a hydrogen atom, or an alkoxycarbonyl group as an amino-protecting group, particularly a tertiary butoxycarbonyl group, or Larkyloxycarbyl, especially benzyloxycarbel) Represented by the caprazene '' monoester derivatives, such as 5 '' -—- alkoxycarbonyl or 5 ''- ⁇ -aralkyloxycarbonyl derivatives, or their pharmaceutically acceptable An acid addition salt is provided.
  • alkyl Le carbon number 5 to 21 is R 2
  • the radical alkenyl group can be the same as the alkyl group and the alkenyl group represented by R 1 in the caprazene-1, ′′ ′′ amide derivative represented by the general formula (II), respectively.
  • the alkyl group having 5 to 21 carbon atoms as R 2 can be a pentyl group, a hexynyl group, a heptul group, an octynyl group, a noninyl group, a desyl group, and the like.
  • the minimum inhibitory concentration (mcg / ml) of some examples of the caprazene 1 '''monoester derivative of formula (III) for various microorganisms was measured by a multiple dilution method on agar medium based on the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy. did. The results are shown in Table 6 below.
  • test compound against bacteria Minimum inhibitory concentration of test compound (mcg / ml)
  • 5 "-N-alkoxycarbol or 5 ', 1-N-aralkyloxycarbonylcaprazane is prepared.
  • N-alkoxycarbonyl or 5 ',-N-aralkyloxycarbonylcaprazene is dissolved in pyridine, and the carboxylic acid at the 2'-position of 5,'-N-protected caprazene is dissolved in the pyridine solution.
  • the alcoholic compound of the formula (XII) is reacted according to a usual carboxylic esterification method. This Esterich reaction is conveniently carried out at room temperature in the presence of added N, N-bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic acid chloride.
  • the obtained esterification reaction solution is concentrated, and the obtained concentrated solution is extracted with black-mouthed form.
  • the black-mouthed form extract is washed with water and concentrated to obtain a desired 5 ′ ′′ — N—protective power brazene 1 ′.
  • 'A residue containing a monoester derivative is obtained.
  • This residue is dissolved in chloroform and purified by chromatography on silica gel developed with a mixed solvent of chloroform and methanol.
  • Silica gel mouth chromatography By collecting and concentrating the eluate fractions containing, the 5, '_N-protected carbazene-1 ,,-estenole derivative represented by the formula (Ilia) can be obtained as a solid.
  • the reaction solution is concentrated, getyl ether is added to the concentrate, the obtained precipitate is collected by filtration, and the precipitate solid is washed with getyl ether and dried to obtain a solid represented by the general formula (Illb) 5, ' —N—Non-protective power can be obtained as a solid.
  • an aqueous solution of an inorganic base for example, an aqueous ammonia solution or a dilute aqueous sodium hydroxide solution to a ⁇ , ⁇ -dimethylformamide solution of plazamycin A, B or C, and added the plazamycin at room temperature.
  • an aqueous solution of an inorganic base for example, an aqueous ammonia solution or a dilute aqueous sodium hydroxide solution
  • a ⁇ , ⁇ -dimethylformamide solution of plazamycin A, B or C added the plazamycin at room temperature.
  • the caprazol obtained by the present inventors is a novel substance which differs from the above-mentioned compounds 11 and 12 in a part of the steric structure and in the presence or absence of a sulfate group. .
  • Me is a methyl group
  • At least two mixtures of plazamycin A, B, C, D, E, F or G, or plazamycin A to G are mixed at room temperature in an aqueous solution of an inorganic base. Or by subjecting it to hydrolysis under heating, the following formula (IV)
  • a method for producing force brazole represented by (In the sixth method of the present invention, at least one of plazamycin AG is hydrolyzed in an aqueous ammonia solution containing 15 to 30% by weight of ammonia (NH 3 ) at a temperature of about 40 ° C. or lower. Decomposition is preferred.
  • hydrolysis reaction of plazamycin using sodium hydroxide or a dilute aqueous hydroxide solution can be carried out at room temperature, but can also be carried out at a reaction temperature raised to 40 to 80 ° C.
  • the present inventors proceeded with research. That is, dissolving cabrazol in an aqueous solution of dioxane and reacting triethylamine with di-t-butyl dicarbonate or N- (benzyloxycarbonyloxy) succinate imidazole in the aqueous solution yields caprazol.
  • 5'-amino-5-doxy D-ribose moiety is t-butoxycarboxylated or benzyloxycarbonylated to give 5 '"-N-t-p-to-poxycarbonylcaprazole or 5' '-N -It was confirmed that benzyloxycarbonylcaprazole could be obtained.
  • the present inventors generally provide a free amino group at the 5 "-position of cabazole of the formula (IV) with an alkoxycarbol group commonly used as an amino-protecting group in sugarcane, for example,
  • an alkoxycarbol group commonly used as an amino-protecting group in sugarcane
  • Boc tertiary butoxycarbonyl group
  • aralkyloxycarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group
  • R 3 is a linear or substantially linear alkyl group having 5 to 21 carbon atoms, a linear or substantially linear alkenyl group having 5 to 21 carbon atoms or ⁇ : Is a cycloalkyl group of 12), the carboxyl group at the 2 '''position of caprazole can be amidated with the amine compound of the formula (XIII), whereby The following general formula (Va)
  • Me represents a methyl group
  • R 3 has the same meaning as in the above formula (XIII)
  • a 1 represents a t-butoxycarbonyl group (sometimes abbreviated as Boc as an amino protecting group) ) Or a benzyloxycarbol group (sometimes abbreviated as Z).] 5'-N-protected cabazole-1 '"-amide derivative.
  • a general alkoxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group commonly used as an amino-protecting group in sugarcane is used.
  • the caprazol 1 ′ ′, monoamide derivative of the above general formula (Vb) and its 5 ′ ′ The present inventors have found that the protected derivative, that is, the 5 '"-N-protected cabazole-"-amide derivative of the general formula (Va) has antibacterial activity against various bacteria including Mycobacterium tuberculosis. Was. Therefore, in the seventh invention, the following general formula (V)
  • R 3 is a linear or substantially linear alkyl group having 5 to 21 carbon atoms, a linear or substantially linear alkyl group having 5 to 21 carbon atoms
  • A is a hydrogen atom, or an alkoxycarbonyl group as an amino protecting group, particularly a tertiary butoxycarbol group, or Larkyoxycarbonyl group, particularly benzyloxycarbonyl group), and a 5'- ⁇ -alkoxy- or aralkyloxy-propylon derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
  • An acceptable acid addition salt is provided.
  • the alkyl group, alkenyl group and cycloalkyl group represented by R 3 are And an alkyl group and an alkenyl group, respectively, as R 1 in 5,5′-unprotected or protective brozen-11 ′, ′-amide derivative of the general formula (II) according to the third invention. And the same as an alkyl group.
  • a seventh method for producing a cabazole-amide derivative of the formula (V) according to the present invention will be described below.
  • a caprazol of the formula (IV) is dissolved in water. If necessary, dissolve the oxycarbonylating reagent in an organic solvent such as dioxane, add it with triethylamine, and react at room temperature. In the obtained reaction solution, 5′N-alkoxycarbonyl or 5 ′ ′′-N-aralkyloxylcaprolazole is formed. An aqueous ammonia solution is added to the reaction solution, which is then concentrated under reduced pressure, and the obtained solid residue is dried under reduced pressure. Xycarbonylcarbrazole can be obtained as a solid.
  • 5'N-alkoxycarbonyl or 5'N-aralkyloxycarbonylcaprazole is dissolved in NN-dimethylformamide, and triethylamine is added to the solution.
  • the carboxyl group at the 2 'and 5' positions of the 5 'N-protected caprazole in this solution is reacted with the amide compound of formula (XIII) 1N3 ⁇ 4 according to the usual carboxylic acid amidation method. Let it.
  • the amidation reaction for this purpose is conveniently carried out at room temperature in the presence of added N, N-bis (2-oxo-13-oxosazolidinyl) phosphinic acid chloride.
  • the obtained amidation reaction solution is concentrated, the obtained syrup-like concentrated solution is extracted with chloroform, and the resulting chloroform solution is washed with water, dried and concentrated to dryness to obtain a desired 5 ′ ′ —
  • a solid residue containing the N-protective brazol-1 ′ ′′ ′′ monoamide derivative is obtained.
  • This residue was dissolved in chloroform and the solution was subjected to column chromatography on silica gel developed with a mixed solvent of methanol and methanol (4: 1: 0.1). And purify.
  • the 5 '"-1N-protected cabazole-1', 'amide derivative represented by the general formula (V) can be obtained as a solid.
  • the 5 '"-N-protected caprazole-1,', _ amide derivative is treated by a conventional method for removing an amino protecting group
  • the 5 '"-amino protecting group can be removed.
  • a 5 ', 1N-unprotected cabazole-1' '' monoamide derivative represented by the general formula (V) is produced.
  • Boc for elimination of the 5 ′ ′-amino protecting group Boc, the 5 ′ ′-N-protected caprazole — 1 ,, ′ monoamide derivative is dissolved in methanol containing 80% trifluoroacetic acid (TFA). It is convenient to dissolve and stir the resulting solution at room temperature.
  • the obtained reaction solution for elimination of an amino-protecting group is concentrated, and getyl ether is added to the concentrate to form a precipitate. The precipitate is collected by filtration, washed with getyl ether, and dried. Can be obtained.
  • the present inventors have conducted separate studies. That is, the 5'-N-t-butoxycarbonylcabrazole prepared for the synthesis of the caprazol 1 '"monoamide derivative of the general formula (V) according to the seventh invention of the present invention is converted to N, N-dimethylformamide. After dissolution, anhydrous (earth) 10-camphorsulfonic acid (acid catalyst) was added to the solution, and dimethoxymethane was further added, followed by reaction at room temperature.
  • anhydrous (earth) 10-camphorsulfonic acid (acid catalyst) was added to the solution, and dimethoxymethane was further added, followed by reaction at room temperature.
  • the N, 0-protected derivative of caprazole of the formula (XIV) is dissolved in N, N-dimethylformamide, triethylamine is added to the solution, and the amide compound of the formula (XIII) R 3 —NH
  • the amidation reaction is carried out at room temperature in the same manner as in the production of the cabazole- "monoamide derivative of the general formula (V) according to the seventh aspect of the present invention, whereby the following general formula (XV) is obtained.
  • R 3 is a linear or substantially linear alkyl group having 5 to 21 carbon atoms, a linear or substantially linear alkenyl group having 5 to 21 carbon atoms or ⁇ : It is a cycloalkyl group of 12] 5 '' _N_t-butoxycarbonyl-1 ', 3; 2 ", 3"-di_0-isopropylidene-caprazole-11,''-amide derivative It was found possible (see Example 9 (b) below).
  • the amidation reaction solution containing the N, 0-protected cabazole-"-amide derivative of the formula (XV) is concentrated to dryness, the obtained residue is extracted with chloroform, and the chloroform-form extraction solution is washed with water and dried.
  • the resulting solid residue is purified by dissolving the obtained solid residue in silica gel form and subjecting it to silica gel column chromatography using a silica gel column developed with a mixed solvent of chloroform and methanol (50: 1). By concentrating the eluate fraction containing the target compound of formula (1), the N, 0-protected caprazole-1 '"-amide derivative of the formula (XV) can be recovered.
  • R 4 is a linear or substantially linear alkyl group having 5 to 21 carbon atoms or a linear or substantially linear alkenyl group having 5 to 21 carbon atoms or 5 carbon atoms.
  • the hydroxyl group at the 3 ′ ′′ position of the N, 0-protected caprazol 1 ′ “monoamide derivative of the formula (XV) is acylated with the acid chloride of the formula (XVI), and the following general formula (XVII) )
  • a small amount of methanol is added to the reaction solution containing the N, 0-protected caprazole-1,3'-amide-1,3'-ester derivative of the formula (XVII) to decompose the remaining reagents.
  • the resulting solution is washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate and water, and the washed solution is dried and concentrated to dryness.
  • the product is purified by column chromatography (washed with black form and developed with black form-methanol (150: 1)). By concentrating the eluate fraction containing the derivative of (XVII), the derivative of formula (XVII) can be recovered.
  • R 3 is a linear or substantially linear alkyl group having 5 to 21 carbon atoms, a linear or substantially linear alkyl group having 5 to 21 carbon atoms
  • ⁇ 'Amido' ester derivatives or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof are provided.
  • the minimum inhibitory concentration (mcg / ml) of some examples of the caprazol-1, ', monoamide-3,', monoester derivatives of formula (VI) for various microorganisms was determined on an agar medium based on the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy. Was measured by the multiple dilution method. The results are shown in Table 10 below.
  • R 4 is a linear or substantially linear alkyl group having 5 to 21 carbon atoms or a linear or substantially linear alkyl group having 5 to 21 carbon atoms or carbon atom
  • a carboxylic acid chloride represented by the following formula: is added, and the reaction is carried out under ice-cooling.
  • the hydroxyl group at the 3'-position of the N, 0-protected cabazole of formula (XIV) is acylated with the acid chloride of formula (XVI), and the following general formula (XVIII) (XVIII)
  • a small amount of methanol is added to the acylation reaction solution containing the N, 0-protected caprazole-3 ','-ester derivative of the formula (XVIII) to decompose the remaining reagent.
  • the resultant solution is diluted with a mouth opening form, and the obtained solution is washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate and water, and the washed solution is dried and concentrated to dryness. This allows recovery of the N, 0-protected 3 ′ ′′ ′′ monoester derivative of formula (XVIII) as a solid.
  • R 4 has the same meaning as described above], which can produce a caprazol 3 ′ ′′-ester derivative represented by the following formula: trifluoromethyl containing a caprazol 3 ′ ′′ ′-ester derivative represented by the general formula (XIX):
  • the reaction solution after the deprotection treatment with acetic acid is concentrated to dryness, and the residue is washed with getyl ether to recover the trifluoroacetate of the caprazazole-1 3 '"-ester derivative of the formula (XIX).
  • Kapurazoru 3 ,,, of XIX) - ester derivatives, were found to have antimicrobial activity I 1 generated against bacteria.
  • N, 0-protected caprazole of the above formula (XIV) is dissolved in N, N-dimethylformamide, and triethylamine and N, N-bis (2-oxo-13-oxazolidinyl) are added to the solution.
  • Phosphinic acid chloride is added, and as an esterifying agent,
  • the 2'-position of the N, 0-protected caprazole of the formula (XIV) is esterified to the ropoxyl group, and the following general formula (XXI) 2 ", 3" -G-O-isopropylidene one-pot brazol "'-ester derivative represented by the following formula:
  • the esterification reaction solution obtained here is concentrated to dryness, and the residue is extracted with Kuguchiguchi form.
  • the extract from the mouth of the mouth was washed with water, dried and concentrated to dryness.
  • the residue obtained was dissolved in the mouth of the mouth, and the solution was diluted with silica gel developed with mouth-form-methanol (50: 1). Purify by column chromatography. The desired fraction of the eluate can be concentrated to dryness to recover the N, 0-protected cabrazol-1 '"" ester derivative of formula (XXI).
  • R 4 is Aruke number 5 2 1 linear or substantially linear straight chain alkyl group or 5 to 21 carbon atoms linear or substantially linear carbon - Le group or
  • a carboxylic acid chloride represented by the formula: is added, and the reaction is carried out under ice-cooling.
  • the hydroxyl group at the 3 ′ ′′ position of the N, 0-protected caprazol 1, ′ ′-monoester derivative of the formula (XXI) is converted to an acid chloride of the formula (XVI), and the following general formula (II) )
  • a small amount of methanol is added to the acylation reaction solution containing the N, 0-protected caprazole- ', monoester-13', '-ester derivative of formula (XXII) to decompose the remaining reagent.
  • the resultant solution is diluted with a black hole form, and the obtained solution is washed with an aqueous solution of potassium bisulfate and water, and the washed solution is dried and concentrated to dryness.
  • the obtained residue is dissolved in chloroform, and the solution is purified by silica gel column chromatography in the same manner as described above. By concentrating the eluate fraction containing the 1, ', monoester- 3 '"-ester derivative of the formula (XXII), the" ester-1 3 '"-ester derivative of the formula (XXII) can be recovered.
  • Me is a methyl group
  • R 4 is a linear or substantially linear alkyl group having 5 to 21 carbon atoms or a linear or substantially linear alkyl group having 5 to 21 carbon atoms.
  • R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms.
  • a mono-, mono-, mono-, mono-, or mono-alkyl ester derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is provided.
  • the reaction solution of force brazole and methylamine is concentrated under reduced pressure and dried.
  • the obtained residue is washed with a mixed solvent of formaldehyde and getyl ether, dried, and the obtained solid is dissolved in water.
  • the aqueous solution is purified by chromatography over an Amperlite CG-50 (NH 4 + ) column and expansion with water. Contains the target substance of the eluate When the desired fraction is concentrated under reduced pressure and dried, a pure product of the pyridine derivative of formula (IX) can be obtained.
  • R 6 is the same alkyl group as described above.
  • the imidazolidinone derivative CP-IM of (VIII) was also found to have antibacterial activity against bacteria.
  • Me is a methyl group
  • a 5 ′ ′ — N primary tertiary butoxycarbonyl derivative thereof
  • a third invention according to the present invention a force-brazene 1 ′ ′′ ′-ester derivative of the formula (III) according to the fourth invention,
  • Caprazole-1 "monoamide derivative of (V), an eighth compound of the formula (VI) according to the invention Lazole-, mono-amide 3 '"-ester derivative, the caprazole 13'", mono-estenole derivative or the caprazol mono-estenol 1-3, "mono-ester derivative of formula (VII) according to the ninth aspect of the present invention
  • the tenth imidazolidinone derivative CP- (of the formula (VIII) according to the present invention or an acid addition salt of the derivative thereof has an antibacterial activity against various bacteria as described above.
  • At least one of the addition salts can be used as an active ingredient and combined with a pharmaceutically acceptable carrier to form a pharmaceutical composition, especially an antimicrobial composition.
  • the carrier can be, for example, ethanol, hydrous ethanol, water, physiological saline, and the solid carrier can be, for example, crystalline cellulose, starch, and the like.
  • Cabrazene derivatives of the formula (II) or (III), caprazole derivatives of the formula (V) or (VI) or (VII) or imidazolidinone derivatives of the formula (VIII) or acid addition salts of these derivatives according to the invention Can be administered alone or in the form of a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient by an appropriate route.
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable liquid or solid carrier is provided.
  • Example 1 An example of producing the force blaze of the formula (I) according to the first present invention by the method of the second present invention will be described specifically in Example 1 below.
  • Example 1
  • caprazycin B 200 mg was dissolved in 6 mL of an 80% acetic acid aqueous solution, and the obtained solution was heated at 70 ° C for 2 hours. The reaction solution was concentrated, and acetone was added to the obtained syrup-like concentrated solution. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with acetone, and then dried. 96.3 mg of a colorless solid caprazene were obtained. Yield 99%.
  • reaction solution was concentrated, and the obtained syrup-like concentrated solution was extracted with chloroform, and the thus-extracted form extract was washed with water and concentrated.
  • the eluate fractions were collected and concentrated to dryness.
  • the 5,5,1-N-Boc protected form of the caprazene-11 ',' monoamide derivative represented by the compound code name (II) shown in Table 2 was obtained as a colorless solid. Yield 86-128 mg (50-60% in two steps from caprazene).
  • the caprazene 1 '"-amide derivatives of the formula (II) represented by the compounds ⁇ -1 to 24-24 shown in Table 2-2 were each obtained as a colorless solid. Yield 54.5-58. Omg (96-99% yield as 2-trifluoroacetate).
  • Example 4 (a) Manufacture of 5'-N-Boc-Kaprazen ', a monoester derivative from 5 "-N_Boc-forceplazen
  • Example 3 (a) 150 mg of the 5 ′ ′′ — N—Boc—Kaiplazen obtained in Example 3 (a) was dissolved in 5 raL of pyridine. To this solution, 120 mg of NN-bis (2-oxo-13-oxazolidinyl) phosphinic chloride and various alcoholic compounds R 2 —OH shown in Table 17 below were added at 2 molar equivalents each, and the mixture was added at room temperature. The mixture was stirred overnight and reacted (esterification reaction).
  • Table 18 below shows Caprazol's -thigh spectrum and 13C- thigh spectrum.
  • the caprazol was dissolved in 1N hydrochloric acid and the solution was heated at 100 ° C for 3 hours to produce caprazene in a yield of 20%. About 20% of the caprazol remained. Each structure was confirmed by NMR. The obtained reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel gel column chromatography, whereby caprazene and caprazole could be separated.
  • Example 5 obtained in Example 8 (a) ', the 3. 19 g one N-Boc-Kapurazoru N, N-Jimechiruho Rumuami dissolved in de 60 mL, the solution (Sat) camphor 1 0-sulfonic acid 3. 29 g And 17 mL of 2,2-dimethoxypropane were added. The resulting mixture was reacted at room temperature (introduction reaction of o_isopropylidene group).
  • the reaction solution was neutralized by adding 0.5 mL of concentrated aqueous ammonia, and the neutralized solution was concentrated.
  • the obtained residue was dissolved in n-butanol, and the organic layer was washed with water, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain 3.55 g of the compound of the above formula (XIV). Yield 99%.
  • Example 9 (a) 69.6 mg of cis-isopropylidene-caprazole was added with N, N-dimethylformamide 1 The solution was dissolved in 78 ml, and 0.052 ml of triethylamine, 34.2 mg of n-dodecylamine and 47 mg of N, N-bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic acid chloride were added to the solution, and the mixture was reacted at room temperature. '''Amidation reaction). After 2 hours and 4 hours respectively
  • reaction solution was concentrated to dryness, the residue was extracted with chloroform, the chloroform extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to dryness.
  • Example 10 a ninth example of the production of the caprazole-3, ', _ ester derivative of the formula (VII) according to the present invention is described in Example 10 below.
  • Example 9 obtained in 5 '' - 1 ⁇ -8 0 (; 2 ', 3; 2'',3', over di _0- Isopuropiride down Ichiriki Burazoru, i.e. the formula (XIV ) was dissolved in 0.84 ml of dichloromethane, and 13.6 mg of 4-dimethylaminopyridine and dodecanoyl chloride (CI—CO— (CH.) 10 ⁇ as an acylating agent were added to the solution under ice-cooling. CH 3 ; carboxyl of the formula (XVI) 0.019 ml of one of the acid chlorides) was added.
  • the solid (82.7 mg) containing the N, 0-protected caprazol-13 ',, 1 dodecanoyl ester derivative obtained in the preceding section (a) was added to 0.85 ml of a mixed solution of trifluoroacetic acid-methanol (8: 2). Dissolved. The solution was reacted at room temperature for 2.5 hours (deprotection reaction). Anti The reaction solution was concentrated to dryness, and getyl ether was added to the residue. The obtained insolubles were washed with getyl ether to obtain 28.8 mg of a solid. This was suspended in water, and the suspension was passed through a column of Dyaion HP-20.
  • the diluted solution was washed with a 10% aqueous solution of sodium hydrogen sulfate and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to dryness.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (developing system: chromatoform-methanol, 100: 0 ⁇ 100: 1). 26.5 mg (70% yield) of the title compound were obtained.
  • Example 8 (a) 14.6 mg of 5 ′ ′ — N—Boc—force prazol obtained in Example 8 (a) was added at 40 ° /. It was dissolved in 0.73 ml of a methylamine aqueous solution, and the resulting mixture was reacted at room temperature for 2 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and dried under reduced pressure to obtain 13.7 mg (yield 90%) of the title compound.
  • the medium was sterilized by inoculation. After inoculation, this was subjected to rotary shaking culture at 30 ° C for 2 days to obtain a seed culture solution.
  • the culture solution thus obtained was centrifuged to separate bacterial cells from 12 liters of the culture filtrate. Then, add 6 liters of methanol to the cells, mix well, and mix well with the known antibiotics plazamycin A, B, C, E and F, and the new antibiotics plazamycin D, G, D 1 And G1 were extracted with methanol.
  • these antibiotics plazamycin A, B, C, D, E, F, G, Dl and G1 are collectively referred to as plazamycins caprazamycins May be described).
  • the culture filtrate and the cell extract were combined, and 18 liters of the mixed solution obtained by this merger was used as an aromatic synthetic adsorbent DIAION HP-20 (Mitsubishi Iridaku Co., Ltd., Japan). (Manufactured by the company) and adsorbed plazamycins. Deionized water, 50% methanol water, 80% methanol water, 80% acetone water, and acetone were passed through a column of Diaion HP-20 containing 2.25 liters each of the plazamycins. The plazamycins were highly eluted in the fraction eluted with 80% aqueous acetone.
  • the fractions eluted with 50% aqueous methanol and 80% aqueous methanol also contained plazamycins, so both were combined and passed through a Diaion HP-20 column (750 ml) again. Column with plazamycin Was adsorbed. Then, 2.25 liters of 80% aqueous methanol was passed through the column. Thereafter, the column was eluted with 2.25 liters of 80% acetone water. The eluate from this 80% acetone water was combined with the above 80% acetone water elution fraction, and the resulting mixture was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 10.lg of crude purified product containing plazamycins. Was.
  • the eluate from the silica gel column was fractionated by a fraction collector in fractions of 20 g each in fractions Nos. 1 to 53 and in fractions of 19 g in fractions Nos. 54 to 117.
  • the active fractions containing plazamycin A, B, C, D, E, F and G were eluted in fractions Nos. 66 to 83, and plazamycin D1 and G1 in fractions 84 to 144. Active fractions were eluted.
  • each component was isolated and purified from a crude product containing plazamycin A, B, C, D, E, F and G. 65.3 mg of the above crude product was dissolved by adding 5 ml of methanol, and the resulting solution was allowed to stand under cooling at 5 ° C. to obtain plazamycin A, B, C, D, E, F, 537.3 mg of a precipitate sediment fraction containing G was obtained. Next, this power HPLC of the precipitated fraction containing plazamycin A, B, C, D, E, F, G
  • plazamycin A was eluted after 61-68 minutes when eluted with 50% acetonitrile water-0.05% formic acid (flow rate: 12. Oml / min) as a developing solvent, and after 52-60 minutes Plazamycin B is eluted, plazamycin C is eluted after 39-41 minutes, a mixture containing plazamycin D and caprazamycin G after 30-38 minutes, and caprazamycin E after 25-28 minutes. Eluted, and plazamycin F eluted after 22-25 minutes.
  • the novel compound synthesized in the present invention includes a caprazene — 1 ′ ′′ ′-amide derivative of the formula (II), a caprazene-1 “monoester derivative of the formula ( ⁇ ), or a cabrazol of the formula (V)” Amide derivative or caprazol-1, ', ___________________________ ester derivative of formula (VI), or caprazole-13' ', monoester derivative or of caprazol 1 of formula (VII)
  • the 1 '", monoester derivative or the imidazolidinone derivative CP-IM of the formula (VIII) has excellent antibacterial activity against various bacteria and is useful as an antibacterial agent.
  • the pyridine derivative of the formula (IX) obtained in the above is useful as a new intermediate compound which can be used for the

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Description

明 細
新規化合物：
ならびに新規化合物力ブラゾールと力ブラゾール誘導体
技術分野
本発明は、 抗生物質力プラザマイシン A、 B、 C, D、 E、 Fおよび （または） Gを 酸の水溶液中で酸加水分解して生成される新規な化合物、 カブラゼン
(caprazene) に関し、 また力プラザマイシンを無機塩基の水溶液中で加水分解し て生成される新規な化合物、 カプラゾール （caprazol) に関する。 カプラゼンおよ ぴカプラゾールは、 抗菌活性をもたないが、 それぞれ後記の立体構造式 (I) およ び式 （IV) で示される化合物であり、 カプラゼンまたはカブラゾールから各種の抗 菌性ァミド誘導体またはェステル誘導体を合成するのに有用である中間体化合物で あり、 また、 細菌の細胞壁生合成に関与する酵素 MraYに対して阻害活性を有する 酵素阻害剤としても有用である。
更に、 本発明は、 力プラザマイシンを加水分解することから成る力ブラゼンの製 造方法および力ブラゾールの製造方法を包含する。 また、 本発明は、 各種の細菌に 対して抗菌活性をもつ新規な各種のカブラゼンアミド誘導体またはカブラゼンエス テル誘導体および力ブラゾールァミド誘導体またはカプラゾールェステル誘導体に も関する。 本発明による抗菌性の力プラゼン誘導体おょぴカブラゾール誘導体は、 結核の治療や非定型抗酸菌による感染症、 すなわち Mycobacterium Avium Complex (MAC) 症おょぴその他の細菌感染症などの治療に有効であると期待される。
更に、 本発明は、 カブラゾールから幾つかの反応工程を経て合成できる抗菌活性 を有する式 （VIII) の各種の新規なィミダゾリジノン誘導体 （コード名： CP-IM) も包含する。 また、 本発明は前記のカブラゼン誘導体またはカブラゾール誘導体またはイミダ ゾリジノン誘導体を有効成分とする医薬組成物にも関する。
また、 本発明は、 カプラゾールをメチルァミンで処理してカプラゾールのジァゼ ピン環を開環することにより生成され且つ前記のィミダゾリジノン誘導体 CP - IMの 合成用に中間体原料として利用できる式 （IX) の新規なゥリジン誘導体を包含する。 背景技術
細菌感染症の化学療法、 特に抗酸菌の感染症の化学療法において、 リファンピシ ン、 カナマイシン、 ストレプトマイシン、 パイォマイシン、 力ブレオマイシン、 サ イクロセリン等の抗生物質が抗菌剤として使用されている。
細菌感染症の化学療法において、 感染症の原因となる細菌が薬剤耐性になること は重大な問題である。 特に抗酸菌の感染症の化学療法において用いられるリファン ピシン、 カナマイシン、 ストレプトマイシン、 パイォマイシン、 力ブレオマイシン、 サイクロセリン等に対して、 耐性を有する抗酸菌が出現して社会的問題となってい る。 従って、 薬剤耐性の抗酸菌の感染症の治療に有効な新しい化学療法剤が強く望 まれている。 また、 化学療法が確立していない非定型抗酸菌の感染症の治療に有効 な新しレ、化学療法剤も強く望まれている。
そのため、 従来使用されている既知の抗菌性抗生物質とは異なり、 新規な化学構 造を有し且つ高 ヽ抗菌作用などの優れた性質を示す新規な合成化合物およぴ新規な 抗生物質の発見または創製をすることが強く望まれている。 本発明者らは、 上記の 要望に応え得る優れた抗菌活性を持つ新規な抗生物質を提供することを目的として 種々の研究を行ってきた。
先に、 ストレプトミセス ·エスピー MK730- 62F2株 （ブダぺスト条約下に FERM BP-7218の受託番号で寄託） により生産されるところの、 抗酸菌に対し強い抗菌力 を示す抗生物質、 力プラザマイシン A、 B、 C、 Eおよび Fが提供された 〔国際公 開 WO 01/12643A1号パンフレツト、 ならびに欧州特許公開 EP 1 211 259A1公報、 参照〕 。
力プラザマイシン A、 B、 C、 Eおよび Fは、 次の一般式 （A)
Figure imgf000006_0001
〔式中、 Rは力プラザマイシン Aではトリデシル基であり、 力プラザマイシン Bで は 11—メチルードデシル基であり、 力プラザマイシン Cではドデシル基であり、 力プラザマイシン Eではゥンデシル基であり、 そして力プラザマイシン Fでは 9一 メチル一デシル基である〕 で示される化合物である。
また、 ストレプトミセス ·エスピー MK730- 62F2株 （FERM BP- 7218) により生産 される力プラザマイシン！)、 G、 D1および G1が提供された（2002年 12月 20日出願 の PCT出願 PCT/JP02/13386号明細書、 参照）。
力プラザマイシン Dおよぴカプラザマイシン Gは、 次の一般式 （B)
Figure imgf000007_0001
〔式中、 Rは力プラザマイシン Dでは 10—メチル一ゥンデシル基ー (CH2) 9CH(CH3) 2 であり、 力プラザマイシン Gでは Rは 9—メチル一ゥンデシル基 - (CH2) 8CH (CH3) CH2CH3である〕 で示される化合物である。
力プラザマイシン D1およぴカプラザマイシン G1は、 次の一般式 (C)
(C)
Figure imgf000007_0002
〔式中、 Rは力プラザマイシン Dlでは 10—メチルーゥンデシル基 一 (CH2) 9CH (CH3) 2であり、 カプラザマイシン G1では Rは 9ーメチルーゥンデシル 基一（CH2) 8CH (CH3) C¾CH3である〕 で示される化合物である。
また、 ストレプトミセス ·グリセォスポレウス SN- 1051M (FERM BP- 5800) によ り生産される抗生物質リポシドマイシン （liposidomycin) A、 Bおよび Cが知られ る （特開昭 61- 282088号公報、 参照） 。
リポシドマイシン A、 Bおよび Cは次の一般式 （D)
Figure imgf000008_0001
〔式中、 Rはリポシドマイシン Aでは 4， 7—トリデカジェニル基
一 (CH2) 3-CH=CH-CH2-CH=CH- (CH2) 4— C であり、 リポシドマイシン Bでは 9ーメ チル—デシル基ー (CH2) 8-CH (CH3) 2であり、 リポシドマイシン Cではゥンデシル基 - (CH2) 10-CH3である〕 で示される化合物である。
さらに、 リポシドマイシン G、 H、 K、 L、 M、 Nおよび Zならびにその他のリポシ ドマイシン類縁体が知られる （PCT国際公開 W097/41248号パンフレット、 および 欧州特許出願公開 EP 1 001 035A1公報、 参照） 。 さらに、 リポシドマイシン X— (111)、 Y— (111)、 Z— (111)、 C— (111)、 V—(III)、 A- (111)、 G - (111)、 Μ -（111)、 Κ- (111)、 Ν - (III)が知られ (EP 1 001 035A1公報参 照） 、 これらは、 次の一般式 （E)
Figure imgf000009_0001
〔式中、 Rは W0 97/41248号パンフレツトまたは EP 1 001 035A1公報の第 1表に 示される長鎖のアルキル基である〕 で表される化合物である。
また、 リポシドマイシン A、 Bおよび Cの化学構造の解明の研究が報告された
(The Journal of Organic Chemistry, 57巻 24号 6392〜6403頁（1992)、 参照） 。 この J. 0. C.の 6397〜6399頁には、 リポシドマイシン Bおよび Cの混合物を NaOH 希薄水溶液中で 37°Cでアル力リ性加水分解することによって生成された次の平面 式 (F)
Figure imgf000009_0002
の化合物 10 (分子量 557のアンヒドロデァシルリポシドマイシンと記載される） 、 および次の平面式 （G)
Figure imgf000010_0001
の化合物 11 (分子量 637のアンヒ ドロデァシルリポシドマイシンと記載される） 、 ならびにリポシドマイシン Bおよび Cの混合物を LiBH4で還元的脱：
生成される次の平面式 （H)
Figure imgf000010_0002
のィ匕合物 12が記載され、 またこれら 3つの化合物の13 C-腿データ （表 III) およ び1 H-NMRデータ （表 IV) も共に記載されてあるが、 これら 3つの化合物の立体構 造は未知である。
前記した力プラザマイシン A〜Gは 1つの共通な骨格構造を含有して、 すぐれた 抗菌活性を有する。 し力 し、 力プラザマイシン A、 B、 C、 D、 E、 Fおよび Gの間で は、 細菌の種類に応じて細菌に対する抗菌活性が相異なる。 また、 力プラザマイシ ン生産菌である前記のストレプトミセス ·エスピー MK730- 62F2株の培養によって 得られた培養物から力プラザマイシン類を採取するに当っては、 通常は力ブラザマ イシン A〜Gの混合物が先ず得られる。 該混合物から力プラザマイシン A〜Gを別々 に分離するために、 高速液体クロマトグラフィー （HPLC) の時間と手間のかかる操 作を必要とする。 .
従って、 力プラザマイシン A、 B、 C〜Gと同等の、 またはよりすぐれた抗菌活性 を保有しており、 且つしかも効率的に製造できる新規な半合成抗生物質を、 力ブラ ザマイシン A〜Gの少なくとも 2種の混合物または力プラザマイシン A、 Bまたは C のそれぞれ単独を利用して合成することが要望された。 また、 力プラザマイシン A 〜Gに共通する骨格構造を含有し且つ新規である半合成抗生物質を合成して提供す ることが要望された。
発明の開示
前記の要望に応えるために、 本発明者らは種々研究を行った。 先ず、 本発明者ら は、 力プラザマイシン A〜Gの少なくとも 1つ、 好ましくは力プラザマイシン Bを 酸の水溶液、 例えば 50〜90% (重量） 濃度の酢酸水溶液、 あるいは硫酸または塩 化水素希薄水溶液中で酸加水分解する実験を行った。 その結果、 得られた酸加水分 解反応液中に次式 （I)
1
4'", COOH
2'"
( I )
Figure imgf000011_0001
〔式中、 Meはメチル基を示す〕 で示される化合物が生成することを見出し、 この ィ匕合物を無色固体として単離することに成功した。 上記の式 （I) の化合物は、 そ の分子中に 5'—置換一ゥリジン部分と 5—ァミノ一 5—デォキシ一 D—リボース部分 と 2重結合を 1個有する 1， 4—ジァゼピノン部分を含有することが認められた。 この単離された化合物の物理ィ匕学的性質および NMRデータを測定し、 さらに該ィ匕 合物の 5' '— N—第 3級プトキシカルボ-ル化誘導体を作り且つ結晶化させ、 その 結晶を粉末 X線回折法にかけることにより該ィ匕合物が上記の式 （I) で示される立 体的化学構造をもつことを決定した。
更に、 該化合物の物理化学的性質、 ¾- M1Rデータおよび13 C-NMRデータを綜合的 に考えて、 該化合物が新規物質であると判断して、 カプラゼン （Caprazene) と命 名した。
なお、 前記の文献 The Journal of Organic Chemistry, 57巻 24号 6397〜6399 頁おょぴ 6402頁に平面式で記載される立体構造が未知の化合物 10の 13C- NMRデー タ （表 III) および 1 H- NMRデータ （表 IV) の数値に比べると、 その数値の一部で、 必ずしも本発明の式 （I) のカプラゼンの13 C-NMRデータおょぴ1 H- NMRデータ （後 記の実施例 1の表 15、 参照） は一致していない。 よって、 本発明者らが収得した 力ブラゼンは前記の化合物 10とは立体構造の一部の点で相違するところの新規物 質であると本発明者は最終的に結論した。
さらに、 本発明者らは、 前記の式 （I) の力ブラゼンの遊離アミノ基に、 糖ィ匕学 でァミノ保護基として常用されるアルコキシカルボ-ル基、 例えば第 3級プトキシ カルボニル基 （通例、 Bocと略記される） 、 あるいはァラルキルォキシカルボニル 基、 例えばべンジルォキシカルボ二ル基を導入することによって、 カプラゼンの 5' '—ァミノ保護誘導体を合成することにも成功した。
従って、 第 1の本発明においては、 次式 (I)
Figure imgf000013_0001
〔式中、 Meはメチル基を示す〕 で示される化合物であるカプラゼン、 およびこれ の 5'，—N—アルコキシカルボニルまたは 5， '—N—ァラルキルォキシカルボニル誘 導体が提供される。
また、 第 2の本発明においては、 力プラザマイシン A、 B、 C、 D、 E、 Fまたは G、 もしくは力プラザマイシン A〜Gの少なくとも 2つの混合物を、 酸の水溶液中で室 温または加熱下に加水分解することから成る、 次式 （I)
Figure imgf000013_0002
〔式中、 Meはメチル基を示す〕 で示される化合物である力ブラゼンの製造方法が 提供される。 第 2の本発明方法において、 力プラザマイシン A〜Gの少なくとも 1つを、 酸の 酸性水溶液中、 例えば酢酸水溶液または硫酸水溶液または塩ィ匕水素水溶液中で加水 分解するのが好ましい。
力プラザマイシンの酸加水分解に用いる酸水溶液は、 有機酸、 例えば酢酸または n—プロピオン酸、 あるいは無機酸、 例えば塩酸または硫酸の水溶液であることが できる。 酢酸を 50〜90% (重量） の濃度で含む酢酸水溶液を用いる力、 あるいは 塩化水素 （HC1) を 3重量％以下の濃度で含む希薄な塩酸水溶液を用いるのが好ま しい。 力プラザマイシンの酸加水分解反応は室温で行い得るが、 40〜100°Cに上昇 された反応温度でも行い得る。
力プラザマイシンの加水分解反応の終了後に、 得られた反応液を濃縮し、 得られ たシロップ状濃縮液にアセトンを加え、 生じた沈殿をろ取し、 得られた固体をァセ トンで洗浄および乾燥すると、 無色固体として式 (I) の力ブラゼンを回収できる。 この固体状カブラゼンは、 水一アセトン混液に溶解してから結晶を晶出させること ができる。 力ブラゼンの物理ィヒ学的性質は後記の実施例 1に示される。
更に、 本発明者らは研究を進めた。 すなわち、 力ブラゼンを水一ジォキサン
( 2 : 1 ) の混液に懸濁させ、 得られた懸濁液にトリェチルァミンを加えると、 力 ブラゼンの均一な溶液が得られることを認めた。 この均一な溶液中で力ブラゼンに 次式 （X)
H3C— C— 0— CO -0— CO— 0— C— CH3 ( X )
H3し ^H3 で示される二炭酸ジ一 t一ブチルまたは N—（ベンジルォキシカルボニルォキシ)コ ハク酸イミドを反応させると、 カプラゼンの 5—ァミノ一 5—デォキシ一D—リボー ス部分の 5—ァミノ基が t—ブトキシカルボ-ル化またはべンジルォキシカルボ二 ルイ匕されて、 5'，一 N—t—ブトキシカルボ-ルカプラゼンまたは 5' '—N—べンジル ォキシ力ルポ二ルカプラゼンを収得できることが認められた。
5' '—N— tープトキシカルボニルまたはベンジルォキシカルポ二ルカプラゼンを テトラヒドロフラン （THF) に懸濁し、 得られた懸濁液にトリェチルァミンならび にカルボキシル基の活性化剤としての N, N—ビス (2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニ ル）ホスフィン酸クロリ ドをカロえると、 均一な反応混合物が形成され、 これに次の 一般式 (XI)
R1— NH2 (XI) 〔式中、 R1は炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基、 炭素数 5 〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のァルケ-ル基または炭素数 5〜12のシク口 アルキル基であるか、 あるいは R1は、 炭素数 1〜； 14の直鎖状のアルキル基または 炭素数 1〜 9の直鎖状のアルコキシ基または炭素数 5〜： 12のシク口アルキル基を パラ位にもつ.フエニル基である〕 で示されるアミン化合物を加えて反応させると、 カプラゼンの 2'， '位のカルボキシル基が式 (XI) のァミン化合物でアミ ド化でき それによつて次の一般式 （Ila)
1"
CO— NHR
Figure imgf000015_0001
〔式中、 Me はメチル基を示し、 R1は前記の式 （XI) における R1と同じ意味をもち、 A1はァミノ保護基としての t—ブトキシカルボ-ル基 （Bocと略記されることもあ る） またはべンジルォキシカルボニル基 （Zと略記されることもある） を示す〕 で 表される 5' '— N—保護力ブラゼンー "一アミド誘導体を生成できる。 なお、 前 記の t一ブトキシカルボニル基またはべンジルォキシカルボニル基に代えて、 糖ィ匕 学でアミノ保護基として常用される一般のアルコキシカルボニル基またはァラルキ ルォキシカルボ二ル基を用いて、 式 （I) のカプラゼンの 5'，一アミノ基を保護で きることが認められた。
前記の式 （Ila) の 5'，_N—保護力ブラゼン一 1' '，_アミド誘導体を、 糖化学で 慣用されるァミノ保護基脱離法、 例えば Boc基の脱離のためにはメタノール中トリ フルォロ酢酸で加水分解する方法にかけると、 あるいは Z基の脱離のためには加水 素分解方法にかけると、 式 （Ila) のアミド誘導体から 5' '—N— Boc基または 5' ' —N—Z基を脱離することができ、 これによつて次の一般式 (lib)
CO— NHR，
Figure imgf000016_0001
〔式中、 Meと R1は前記と同じ意味をもつ〕 で示されるカプラゼンー1' "—アミド 誘導体が生成できる。 一般式 （lib) のカブラゼン _ ' '—アミド誘導体は、 これ をトリフルォロ酢酸、 塩酸、 硫酸またはリン酸と反応させると、 得られた式
(lib) のアミド誘導体の酸付加塩は、 水に可溶性である。
さらに、 上記の一般式 （lib) の力ブラゼンー ' '一アミド誘導体おょぴその 5' '一 Ν— Bocまたは 5'，一N— Z—保護誘導体、 すなわち一般式 （lib) の 5' '— N— 保護力ブラゼンー Γ "一アミ ド誘導体は、 結核菌を含めて各種の細菌に対して抗菌 活性を有することが本発明者らによって見出された。
従って、 第 3の本発明においては、 次の一般式 （II)
tit
CO— NHR
Figure imgf000017_0001
〔式中、 Meはメチル基であり、 R1は炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状 のアルキル基、 炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基または 炭素数 5〜12のシクロアルキル基である力、 あるいは R1は、 炭素数 1〜： 14の直鎖 状のアルキル基または炭素数 1〜 9の直鎖状のアルコキシ基または炭素数 5〜： 12 のシクロアルキル基をパラ位にもつフエニル基であり、 Aは水素原子であるか、 あ るいは Aはァミノ保護基としてのアルコキシカルボ二基、 特に第 3級ブトキシカル ボニル基、 もしくはァラルキルォキシカルボニル基、 特にべンジルォキシカルボ二 ル基である] で示される、 カプラゼンー "—アミ ド誘導体およびこれの 5，，一N アルコキシカルボニルまたはァラルキルォキシ力ルポニル誘導体、 あるいはこれら の製薬学的に許容できる酸付加塩が提供される。
一般式 ( Π ) の力ブラゼンー 1' "一アミ ド誘導体には、 Aが水素原子であり且つ R1が前記のとおりアルキル基、 アルケニル基またはシクロアルキル基である場合 のカブラゼンー1' ' '—アミ ド誘導体 （i ) と、 Aが水素原子であり且つ R1が前記 のとおりのアルキル基、 アルコキシ基またはシクロアルキル基をパラ位にもつフエ
-ル基である場合のカプラゼンー '，一アミ ド誘導体 （ii) とが包含される。 式 （II) のカプラゼン 一アミ ド誘導体において、 R1である炭素数 5〜21の 直鎖状アルキル基は、 下記の表 1に例示されたアルキル基であることができる。
表 1
Figure imgf000018_0001
また、 R1である炭素数 5〜21の実質的に直鎖状のアルキル基とは、 直鎖状アルキ ル基の鎖上にまたは鎖の末端炭素原子に 1個〜 3個のメチル基、 ェチル基または n 一プロピル基が置換されてある （C5〜C21) アルキル基であることができ、 例えば 9 -メチルーゥンデシル基ー (CH2) 8CH (CH3) CH2CH3または 10—メチルーゥンデシル基ー (CH2) 9CH (CH3) 2を包含する。
また、 R1である炭素数 5〜21の直鎖状アルケニル基は、 ペンテニル基、 へキセニ ル基、 ヘプテニル基、 ォクテュル基、 ノネニル基、 デセニル基、 ゥンデセニル基、 ドデセニル基、 トリデセニル基、 テトラデセ-ル基、 ペンタデセニル基、 へキサデ セニル基、 ヘプタデセニル基、 ォクタデセニル基、 ノナデセニル基またはィコセ二 ル基であることができ、 2重結合はアルケニル鎖の中間にあってもよく、 また 一炭素または ω—炭素原子上にあってもよい。 R1である炭素数 5〜12のシクロアルキル基は、 シクロペンチル基、 シクロへキ シル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 シクロノニル基、 シクロデシル基、 シクロウンデシル基またはシクロドデシル基であることができ、 そのシクロアルカ ン環の上に 1〜 3個のメチル基またはェチル基が置換されてあつてもよレ、。
なお、 R1で示されるところの、 アルキル基、 アルコキシ基またはシクロアルキ ル基をパラ位にもつフエュル基の具体例は、 後記の表 2— 2の R1の欄に示される。 第 3の本発明による一般式 （Π) で示される 5' '— N—非保護一力ブラゼン一 '，一アミド誘導体に包含される次式 （lib) のカプラゼン 一アミ ド誘導体 の具体例を、 その比旋光度と共に次の表 2—1及ぴ表 2 - 2に示す。
1
つ
Figure imgf000020_0001
比旋光度 [ ] D 化合物コード名 式（lib)の R1の値
05 7k 化合物 II一 A i ·2ノ 5 门 3 Lu J 卞川 化合物 II一 B 、 π2ノ 6 门3
化合物 Π— C 一 (CH2) H3 。 [ ] D 2。 +72° 化合物 II一 D ― ( H2)8 H3 [Qf]D 20 +73。 化合物 II— E ^ri2ノ 9^ ΓΊ3 Γη/Ί 21 +7ク D 化合物 II— F — (CH2)10CH3 [Qf]D 20 +73° 化合物 II— G — (VJH2)11CH3 W +72。 化合物 II一 H —( H2)12GH3 [^]D 20 +72。 化合物 Π— I 一 (GH2 3CH3 [ ]。2。 +68。
― (CH2)14CH3 0]D 21 +66° 化合物 II一 κ ~-(CH2)15CH3 [a]D 20 +67。 化合物 II一 L — (CH2)16CH3 [Qf]D 20 +67° 化合物 II一 M — (CH2)17CH3 ia]D 20 +66。 化合物 II一 N — (CH2)18GH3 +60° 化合物 II一 0 — (CH2)19CH3 [a]D w +60。 化合物 II— P — (CH2)20CH3
Figure imgf000020_0002
+60。 化合物 II— Q シクロドデシレ基 [Qf]D 20 +7Γ 化合物 II— R ォレイル基 [Of]D 20 +64。
-(CH2)8CH=CH(CH2)7CH3
(シス型） 2
4" CO— NHR1
Figure imgf000021_0001
比旋光度 [ Of ]D 22 化合物コード名 式（lib)の R1の値
(c 0.5, メタノーノレ中）
//
1し 1
— γ— _Η„ 」 "
3 1 化合物 Π— 2 + 80°
~" V— CH2CH3 化合物 H— 3 — ^. y— (CH2)2CH3 I 化合物 Π— 4 — //_ ~ 、
(CH2)3CH3 十
圍一" /？4 yl 化合物 Π— 5 十
— (CH2)4CH3 化合物 H— 6 — ( ヽ) ~(CH2)5CH3 + 73° 化合物！ [一 7 — (CH2)6CH3 + 72° 化合物 Π— a — (CH2)7CH3 + 71 ° 化合物 Π— 9 — (CH2)8CH3 + 69° 化合物 H— 1 O — (CH2)9CH3 + 67° 化合物 Π— 1 1 — ^_^"-(CH2)10CH3 + 67° 化合物 Π— 1 2 (CH^nCHa + 66° 化合物 H— 1 3 + 66°
Figure imgf000021_0002
化合物 Π— 1 4 — (CH2)13CH3 + 64° 化合物コ- -ド名 式（lib)の R' i 値
(c 0.5, メタノール中） 化 ^"物！ [一 - 15 -^ +80°
a
\— / -OCH 3
+80°
化合物 Π— 1 6 -"" — OCH CH 化合物 π― 1 fヽ—— / V-0(CH2)2CH3 + 80° μ会物 + 81°
ίϋ u― 18 ( -0(CH2)3CH3
+ 77°
1 i¾J " 1 ° ~《 、>~0(CH2)4CH3 h* ^"物 lit— 2 O — ^>~0(CH2)5CH3 + 78°
\— / 化合物1 π - 21 ^-0(CH2)6CH3 + 76° 化合物 11- -22 ~0(CH2)7CH3 + 76° 化合物 n - 23 -0(ΟΗ2)8ΟΗ3 + 74° 化合物 H - 24 + 76° 第 3の本発明による一般式 （II) で示される 5''—N—保護力ブラゼンー 1'"一 アミド誘導体に包含される次式 （Ila) の力ブラゼン一 ''一アミド誘導体の具体 例を、 その比旋光度と共に次の表 3に示す。 4'".
Figure imgf000023_0001
c m r " o
N
H
R
Figure imgf000023_0002
試験例 1
各種の微生物に対する式 （II) のカブラゼン一1，' ' _アミド誘導体の最低発育阻 止濃度 (mcg/ml)を、 日本化学療法学会標準法に基づき、 寒天培地上で倍数希釈法に より測定した。 但しマイコパクテリゥム 'スメグマチス （抗酸菌の一つ） の培養に は、 1 %グリセリン添加寒天培地を用いた （以下、 同様） 。 その結果を次の表 4一 1およぴ表 4一 2に示す。 表 4一 1 細菌に対する供試化合物の
供試化合物の 最低発育阻止濃度 (mcg/ml)
/し^ S^iUn— J3
化合物コート名 Staphylococcus Mycobacterium
Micrococcus
(衣 2、表 3、 ) aureus smegmatis
「 luteus FDA16
FDA209P ATCC607 化合物 H— A 〉100 3.13 100 化合物 H— B 25 1.56 r
25 「
化合物 H— G 6.25 0.78 12.5 化 物 II一 D 6.25 0.39 3.13 レ Ari^ r
化合物 11一 E 25 0.39 0.78 ル ΑΑΛπ 「
化合物 II一 F 1.56 0.39 0.39 化合物 II一 G 3.13 0.39 0.39 化合物 Ii一 H 3.13 0.78 く 0.20 化合物 II一 I 3.13 0.78 0.78 化合物 II一 J 1.56 0.78 1.56 化合物 Π— K 3.13 0.78 3.13 化合物 II一し 1.56 1.56 3.13 化合物 II一 M 6.25 0.78 3.13 レ ^ v
化合物 II一 N 「
6.25 0.78 50 化合物 Π—0 ο.ΐο 0.1 J 25 化合物 Π— P 6.25 3.13 50 ルム Tt一 (
1し口 11— 1 100 0.20 3.13 化合物 II一 R 1.56 1.66 1.56 化合物 II-G-N- Boc 50 50 50 化合物 Π- H-N-Boc 25 12.5 25 化合物 IH- N-Boc 12.5 12.5 25 化合物 II- J- N-Boc 12.5 12.5 25 一 2—
細菌に対する供試化合物の
供試化合物の 最低発育阻止濃度 (mcg/ml)
化合物コード名 Staphylococcus Mycobacterium
Micrococcus
(表 2— 2、参照）
luteus FDA16
FDA209P ATCC607 化合物 Π— 1 >100 3.13 100 化合物 Π— 2 100 3.13 50 化合物 Π -3 25 3.13 12.5 化合物 Π—4 12.5 0.78 6.25 化合物 Π— 5 3.13 0.2 3.13 化合物 Π -6 1.56 0.39 0.78 化合物 Π— 7 1.56 く 0.20 〈0.20 化合物 Π— 8 3.13 0.39 0.78 化合物 H -9 3.13 0.39 1.56 化合物 Π— 1 0 3.13 く 0.20 3.13 化合物 Π— 1 1 3.13 0.39 3.13 化合物 E— 1 2 3.13 0.78 6.25 化合物 11—1 3 3.13 1.56 12.5 化合物 Π— 1 4 6.25 3.13 25 化合物 Π— 1 5 100 3.13 50 化合物 Π— 1 6 50 3.13 25 化合物 Π— 1 7 25 1.56 12.5 化合物 Π— 1 8 12.5 0.78 6.25 化合物 Π—1 9 6.25 0.78 3.13 化合物 Π— 20 6.25 0.39 1.56 化合 ί¾ Π— 21 3.13 0.2 0J8 化合物 Π—22 3.13 0.39 0.78 化合物 Π -23 1.56 0.39 0.78 化合物 Π— 24 12.5 0.39 1.56 第 3の本発明による式 （II) の力ブラゼン一 1'，'一アミド誘導体の製造法を、 次 に説明する。
式 （I) のカプラゼンを水一ジォキサン混液に懸濁し、 その懸濁液にトリェチル アミンを加えてカプラゼンの均一溶液を作る。 このカブラゼン溶液に対して、 有機 化学で周知のァミノ基保護技法に準じて慣用されるアルコキシカルボニル化試薬ま たはァラルキルォキシカルポニル化試薬を加えて室温で反応させる。 得られた反応 液中には 5'，一 N—アルコキシカルボ-ルまたは 5' '一 N—ァラルキルォキシ力ルポ 二ルカブラゼンが生成される。 この反応液を濃縮し、 得られた固体残渣を酢酸ェチ ルで洗浄し且つ乾燥すると、 これにより所望の 5' '—N—アルコキシカルボニルま たは 5' ' _N—ァラルキルォキシカルボ二ルカプラゼンを固体として収得できる。 次に、 5' '— N—アルコキシカルボ-ルまたは 5' '—N—ァラルキルォキシカルボ 二ルカプラゼンをピリジンに溶解して溶液とするか、 もしくはテトラヒドロフラン
(THF) に懸濁してその懸濁液にトリェチルァミンを加える。 5' '—N—保護力ブラ ゼンのピリジン溶液もしくは THF中懸濁液中で 5' '—N—保護カプラゼンの 2' ' '位 のカルボキシル基に対して、 前記の式 （XI) のァミン化合物 一 2を通常のカル ボン酸アミ ド化方法に準じて反応させる。 このためのアミド化反応はカルボキシル 基の活性化剤として N, N—ビス（2—ォキソー3—ォキサゾリジ -ル）ホスフィン酸ク 口リ ドを添カ卩した後に室温で行うのが便利である。
得られたアミ ド化反応溶液を濃縮し、 得られたシロップ状濃縮液をクロ口ホルム で抽出し、 得られたクロ口ホルム抽出溶液を水洗且つ濃縮すると、 所望の 5' '— N —保護力ブラゼンー ' ' _アミ ド誘導体を含む残渣が得られる。 この残渣をク口口 ホルムに溶解し、 その溶液をク口口ホルム一メタノール （10： 1) 混合溶媒で展開 されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけることによって精製する。 シリ 力ゲルカラムから出る目的物を含む溶出液画分を集めて濃縮すると、 一般式 （II) で表される 5'，一N—保護力ブラゼンー 1' "一アミド誘導体が固体として収得でき る。
更に、 得られた 5"— N—保護カブラゼン 一アミド誘導体を、 通例のアミ ノ保護基脱離方法によって処理すると、 5' '— N—保護基を脱離でき、 これによつて 一般式 (II) で表される 5'，一 N—非保護力ブラゼンー 1'，'一アミド誘導体が生成 される。 前記のようにァミノ保護基としての Boc基の脱離のためには、 5' '—N—保 護力ブラゼンー 1'，'一アミド誘導体を、 80%トリフルォロ酢酸 (TFA) を含むメタ ノール中に溶解し、 得られた溶液を室温で攪拌するのが便利である。 得られたアミ ノ保護基脱離反応液を濃縮し、 シロップ状濃縮液にジェチルエーテルを加えると、 沈殿が生じる。 沈殿をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄、 乾燥すると、 2 トリフル ォロ酢酸塩の形の一般式 （II) で表される 5"— N—非保護力ブラゼン一 1，' '一ァ ミド誘導体が固体として収得できる。
更に別途の研究を本発明者らは行った。 すなわち、 前記の一般式 （II) の力ブラ ゼン一 "—アミド誘導体の合成に当って作った 5' '— N—保護カプラゼンを、 ピ リジンに溶解し、 このピリジン溶液中で 5'，一 N—保護カブラゼンに対して、 添加 された N，N—ビス（2—ォキソ一3—ォキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリ ド （カル ボキシル基の活性化剤） の存在下に次の一般式 （XII)
R2-0H (XII)
〔式中、 R2は炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基または炭素 数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基あるいは炭素数 5〜21のァ ルキニル基である〕 で示されるアルコールを室温で反応させた。 この反応によって、 5' '—N—保護カプラゼンの 2'，，位カルボキシル基は式 （XII) のアルコールでエス テルィヒされて、 次の一般式 （Ilia) CO— OR2
2"'
Figure imgf000028_0001
〔式中、 R2は前記と同じ意味をもち、 A1はァミノ保護基である〕 で示される 5' '— N—保護力ブラゼンー 1'，，一エステル誘導体が生成される。
生成された 5'，一 N—保護カプラゼン一 ，，一エステル誘導体を含む得られた反 応液を濃縮し、 得られたシロップ状濃縮液をクロ口ホルムで抽出し、 そのクロロホ ルム抽出液を水洗おょぴ濃縮する。 得られた残渣をクロロホルムに溶解してそのク ロロホルム溶液を、 クロ口ホルム—メタノール （io : l) 混合溶媒で展開されるシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて精製する。 カラムからの目的物を含む 溶出液画分を濃縮すると、 式 （Ilia) の 5'，一 N—保護力ブラゼンー " _エステ ル誘導体が固体として収得できる。 式 （Ilia) の 5"— N—保護カプラゼン一 ' ' 一エステル誘導体は、 細菌に対して抗菌活 1~生を有することが見出された。
式 （Ilia) の 5' '—N—保護カプラゼン一 1' ' '—エステノレ誘導体を、 前述したの と同様なァミノ保護基脱離法で処理すると、 5' '— 一保護基 （A1) が脱離でき、 こ れによって次の一般式 （Illb) ,CO— OR2
Figure imgf000029_0001
〔式中、 R2は前記と同じ意味をもつ〕 で示される力ブラゼンー 1' "一エステル誘導 体が生成される。 式 （Illb) の力ブラゼンー "—エステル誘導体も、 細菌に対し て抗菌活性を有することが見出された。
従って、 第 4の本発明においては、 次の一般式 (III)
CO— OR
Figure imgf000029_0002
〔式中、 Meはメチル基であり、 R2は炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状 のアルキル基または炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基あ るいは炭素数 5〜21のアルキエル基であり、 Aは水素原子であるか、 あるいはアミ ノ保護基としてのアルコキシカルボ-ル基、 特に第 3級ブトキシカルポニル基、 も しくはァラルキルォキシカルボ二ル基、 特にべンジルォキシカルボエル基である〕 で示される、 カプラゼンー ' '一エステル誘導体おょぴこれらの 5' '— Ν—アルコ キシカルポニルまたは 5' '—Ν—ァラルキルォキシカルボニル誘導体、 あるいはこ れらの製薬学的に許容できる酸付加塩が提供される。
一般式 (III) で示される 5"— Ν—非保護または保護カブラゼンー1' "一エステ ル誘導体において、 R2である炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキ ル基おょぴァルケニル基は、 それぞれに、 一般式 （II) で示されるカプラゼンー 1，' '一アミド誘導体における R1であるアルキル基およびアルケニル基と同じであ ることができる。 R2である炭素数 5〜21のアルキ-ル基は、 ペンチュル基、 へキシ ニル基、 ヘプチュル基、 ォクチニル基、 ノニニル基、 デシ-ル基、 などであること ができる。
第 4の本発明による一般式 （III) で示される 5"—Ν—非保護力ブラゼン一 1，" 一エステル誘導体に包含される次式 （nib) のカプラゼンー 1' ' '一エステル誘導体 の具体例を、 その化合物コード名と比旋光度と共に次の表 5に示す。
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
試験例 2
各種の微生物に対する式 （III) のカプラゼンー 1'''一エステル誘導体の若干例 の最低発育阻止濃度 （mcg/ml) を、 日本化学療法学会標準法に基づき、 寒天培地上 で倍数希釈法により測定した。 その結果を次の表 6に示す。
細菌に対する供試化合物の 供試化合物の 最低発育阻止濃度 (mcg/ml)
化合物コード名 Staphylococcus Mycobacterium
Micrococcus
(表 5、参照） aureus smegmatis
luteus FDA16
FDA209P ATCC607 化合物 III一 AA 12.5 1.56 12.5
化合物 HI— BB 3.13 3.13 12.5
化合物 III— CC 12.5 6.25 〉100
化合物 III— DD 6.25 1.56 25
化合物 ΙΠ— EE 6.25 1.56 12.5
化合物 III一 FF 25 1.56 12.5
化合物 IH_GG 50 6.25 25 第 4の本発明による式 （III) のカプラゼンー 1，"一エステル誘導体の製造法を、 次に説明する。
先ず、 第 3の本発明で前記に説明したとおり、 5"—N—アルコキシカルボ-ルま たは 5'，一 N—ァラルキルォキシカルボ二ルカプラゼンを調製する。 次に、 5' '— N 一アルコキシカルボニルまたは 5'，—N—ァラルキルォキシカルポ-ルカプラゼン をピリジンに溶解し、 そのピリジン溶液中で 5，'一N—保護カプラゼンの 2' "位の カルボキシル基に対して、 前記の式 （XII) のアルコールィヒ合物を通常のカルボン 酸エステル化方法に準じて反応させる。 このエステルィヒ反応は、 添加された N，N— ビス (2—ォキソー 3—ォキサゾリジニル）ホスフィン酸ク口リ ドの存在下に室温で行 うのが便利である。 得られたエステル化反応液を、 濃縮し、 得られた濃縮液をクロ口ホルムで抽出し、 そのクロ口ホルム抽出液を水洗、 濃縮すると、 所望の 5' '— N—保護力ブラゼンー 1'， '一エステル誘導体を含む残渣が得られる。 この残基をクロ口ホルムに溶解し、 クロ口ホルム一メタノール混合溶媒で展開されるシリカゲル力ラムクロマトグラフ ィ一にかけることによつて精製する。 シリカゲルク口マトグラフィ一からの目的物 を含む溶出液画分を集めて濃縮すると、 式 （Ilia) で表される 5，' _N—保護カブ ラゼン一 ，，—エステノレ誘導体が固体として収得できる。
この 5' '— N—保護力ブラゼン一 1'，，一エステル誘導体を、 通例のァミノ保護基 脱離方法によって処理すると、 5"— N—ァミノ保護基を脱離でき、 これによつて一 般式 （Illb) で表される 5'，一 N—非保護カブラゼン一 "一エステル誘導体が生 成される。 5' '— N—保護基が Boc基である場合、 80%TFAを含むメタノール中に溶 解し、 その溶液を室温で攪拌することによって、 Boc基を脱離するのが便利である。 その反応液を濃縮し、 濃縮液にジェチルエーテルを加え、 得られた沈殿をろ取し、 その沈殿固体をジェチルエーテルで洗浄、 乾燥すると、 一般式 （Illb) で表される 5， '—N—非保護力ブラゼン一 ' '一エステル誘導体を固体として収得できる。
また、 本発明者らは、 力プラザマイシン A、 Bまたは Cの Ν, Ν—ジメチルホルム アミド溶液に無機塩基の水溶液、 例えばアンモニア水溶液または水酸ィヒナトリウム 希薄水溶液を加えて、 室温で力プラザマイシンのアルカリ性加水分解にかける実験 を行った。 その結果、 力プラザマイシン Α、 Βまたは Cのアルカリ性加水分解によ つて、 次式 (IV)
( IV )
Figure imgf000033_0001
〔式中、 Meはメチル基である〕 で示される化合物が生成されることを見出し、 こ れを無色固体として単離することに成功した。 この固体を水一メタノール混液から 結晶化すると、 該化合物の無色結晶 〔融点 205〜206°C (分解） 〕 が収得できた。 この単離された式 （IV) の化合物の物理ィ匕学的性質おょぴ NMRデータを測定し、 さらに該化合物の結晶を粉末 X線回折法にかけることにより該化合物が上記の式
(IV) で示される立体的化学構造をもつことを決定した。
更に、 該化合物の物理化学的性質、 ¾-NMRデータおよび 13C-NMRデータを綜合的 に考えて、 該化合物が新規物質であると判断して、 カブラゾール (Caprazol) と命 名した。
なお、 前記の文献 The Journal of Organic Chemistry, 57卷 24号 6397〜6399 頁おょぴ 6402頁に平面式で記載されて立体構造が未知である硫酸基一 S03H含有の 化合物 11および 12の13 C-NMRデータ （表 ΠΙ) および1 H-NMRデータ （表 IV) の数 値に比べると、 その数値の一部で、 必ずしも本発明の式 （IV) のカプラゾールの 13C-NMRデータおよび1 H- NMRデータ （後記の実施例 5の表 18、 参照） は一致してい ない。 よって、 本発明者らが収得したカプラゾールは前記の化合物 11および 12と は立体構造の一部の点、 また硫酸基の有無の点で相違するところの新規物質である と本発明者は結論した。
従って、 第 5の本発明においては、 次式 （IV)
Figure imgf000035_0001
〔式中、 Meはメチル基である〕 で示されるィ匕合物であるカブラゾール、 およぴこ れの 5' '一 N—アルコキシカルポニルまたは 5，，一 N—ァラルキルォキシカルポニル 誘導体が提供される。
さらに、 第 6の本発明においては、 力プラザマイシン A、 B、 C、 D、 E、 Fま たは G、 もしくは力プラザマイシン A〜Gの少なくとも 2つの混合物を、 無機塩基 の水溶液中で室温または加熱下に加水分解にかけることから成る、 次式 （IV)
Figure imgf000035_0002
で示される力ブラゾールの製造方法が提供される ( 第 6の本発明方法では、 力プラザマイシン A〜Gの少なくとも 1つを、 アンモニ ァ （NH3) を 15〜30重量％で含むアンモニア水溶液中で約 40°Cまたはこれ以下の温 度で加水分解するのが好ましい。
また、 水酸化ナトリゥムまたは水酸化力リゥム希薄水溶液を用いる力プラザマイ シンのアル力リ加水分解反応は室温で行レ、得るが、 40〜80°Cに上昇された反応温度 でも行い得る。
力プラザマイシンのアルカリ加水分解反応の終了後に、 得られた反応液から不溶 物をろ別し、 得られたろ液を濃縮し、 得られた固体残渣をアセトンで洗浄および乾 燥すると、 無色固体として式 （IV) のカブラゾールを回収できる。 この固体状カブ ラゾールは、 水一メタノール混液に溶解してから結晶を晶出させることができる。 力ブラゾールの物理化学的' I"生質は後記の実施例 5に示される。
更に、 本発明者らは研究を進めた。 すなわち、 カブラゾールをジォキサン一水溶 液に溶解して、 その水溶液中で力ブラゾールにトリェチルァミンと二炭酸ジー t— ブチルまたは N— (ベンジルォキシカルボニルォキシ）コハク酸ィミ ドを反応させる と、 カプラゾールの 5_アミノー 5—デォキシー D—リボース部分の 5—ァミノ基が t—ブトキシカルポ二ル化またはベンジルォキシカルボニル化されて、 5' '— N— t— プトキシカルボ二ルカプラゾールまたは 5' '一 N—べンジルォキシカルボ二ルカプ ラゾールを収得できることが認められた。
さらに、 本発明者らは、 一般的には、 式 （IV) のカブラゾールの 5"位の遊離ァ ミノ基に、 糖ィ匕学でアミノ保護基として常用されるアルコキシカルボ-ル基、 例え ば第 3級ブトキシカルボニル基 （通例、 Bocと略記される） 、 あるいはァラルキル ォキシカルボニル基、 例えばべンジルォキシカルボ二ル基を導入することによって、 力ブラゾールの 5'，一 N—保護誘導体を合成することにも成功した。
5' '一 N— tーブトキシカルボニルまたはべンジルォキシカルボ二ルカプラゾール を N, N—ジメチルホルムァミ ドに溶解し、 得られた溶液にトリェチルァミンを加え、 さらに Ν, Ν—ビス（2—ォキソ _3—ォキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリ ドを加え て該ク口リ ドの存在下に次の一般式 （ΧΠΙ)
R3-NH2 (XIII)
〔式中、 R3は炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基、 炭素数 5 〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基または炭素数 5〜： 12のシク口 アルキル基である〕 で示されるァミン化合物を反応させると、 カプラゾールの 2' ' '位のカルボキシル基が式 (XIII) のァミン化合物でァミ ド化でき、 それによつ て次の一般式 （Va)
OH -J
CO— NHR2
Figure imgf000037_0001
〔式中、 Meはメチル基を示し、 R3は前記の式 （XIII) における と同じ意味をも ち、 A1はァミノ保護基としての t一ブトキシカルボニル基 （Bocと略記されること もある） またはべンジルォキシカルボ-ル基 （Zと略記されることもある） を示 す〕 で表される 5"— N—保護カブラゾールー 1' "—アミ ド誘導体を生成できる。 なお、 前記の t—ブトキシカルボ-ル基またはべンジルォキシカルポニル基に代え て、 糖ィ匕学でアミノ保護基として常用される一般のアルコキシカルボニル基または ァラルキルォキシカルボ二ル基を用いて、 式 （IV) のカプラゾールの 5' '—ァミノ 基を保護できることが認められた。 前記の式 （Va) の 5' '— N—保護カブラゾールー 1，' '一アミド誘導体がアミノ保 護基として Boc基を含む場合には、 糖化学で慣用されるァミノ保護基脱離法、 例え ばメタノール中トリフルォロ酢酸で加水分解する方法にかけると、 式 （Va) のアミ ド誘導体から 5"— N— Boc基を脱離することができ、 これによつて次の一般式 (Vb)
OH
CO— NHR、
Figure imgf000038_0001
〔式中、 Meと R3は前記と同じ意味をもつ〕 で示されるカブラゾール一 "一 アミ ド誘導体が生成できる。 一般式 （Vb) のカブラゾールー ' '—アミ ド誘導体は、 これをトリフルォロ酢酸、 塩酸、 硫酸またはリン酸と反応させると、 得られた式 (Vb) のアミド誘導体の酸付加塩は、 水に可溶性である。
さらに、 上記の一般式 （Vb) のカプラゾールー 1' '，一アミド誘導体およびその 5' '
Figure imgf000038_0002
保護誘導体、 すなわち一般式 （Va) の 5' '—N—保 護カブラゾールー "一アミド誘導体は、 結核菌を含めて各種の細菌に対して抗菌 活性を有することが本発明者らによって見出された。 従って、 第 7の本発明においては、 次の一般式 （V)
Figure imgf000039_0001
〔式中、 Meはメチル基であり、 R3は炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状 のアルキル基、 炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基または 炭素数 5〜12のシクロアルキル基であり、 Aは水素原子であるか、 あるいはァミノ 保護基としてのアルコキシカルボ二ル基、 特に第 3級ブトキシカルボ-ル基、 もし くはァラルキルォキシカルボニル基、 特にべンジルォキシカルボニル基である〕 で 示されるカプラゾールー ' '一アミ ド誘導体およびこれの 5"—Ν—アルコキシ力 ルポニルまたはァラルキルォキシ力ルポニル誘導体、 あるいはこれらの製薬学的に 許容できる酸付加塩が提供される。
第 7の本発明による一般式 （V) の 5'，一 Ν—非保護または保護カブラゾール一 1，'，—アミ ド誘導体において、 R3であるアルキル基、 アルケニル基およぴシクロア ルキル基は、 それぞれに、 第 3の本発明による一般式 （II) の 5，'一 Ν—非保護ま たは保護力ブラゼン一 1'，'一アミ ド誘導体における R1としてのアルキル基、 アル ケニル基およびシク口アルキル基と同じであることができる。
第 7の本発明による一般式 （V) で示される 5"— Ν—非保護または保護力プラゾ 一ルー "一アミド誘導体に包含される次式 (Vb) のカプラゾールー 1' ' '一アミ ド 誘導体の具体例を、 その化合物コード名と比旋光度と共に次の表 7に示す。 OH
CO— NHRa
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
試験例 3
各種の微生物に対する式 （V) の力ブラゾールー ' '一アミド誘導体の若干例の 最低発育阻止濃度 (meg/ml)を、 日本化学療法学会標準法に基づき、 寒天培地上で倍 数希釈法により測定した。 その結果を次の表 8に示す。 表 8
Figure imgf000041_0001
第 7の本発明による式 （V) のカブラゾールー アミ ド誘導体の製造法を、 次に説明する。
式 (IV) のカプラゾールを水に溶かし、 このカプラゾール水溶液中でカプラゾー ルに対して、 有機ィ匕学で周知のアミノ基保護技法に準じて慣用されるアルコキシ力 ルポ-ノレ化試薬またはァラルキルォキシカルボニル化試薬を必要に応じてジォキサ ンなどの有機溶媒に溶解してトリェチルァミンと共に加えて、 室温で反応させる。 得られた反応液中には 5' N—アルコキシカルボニルまたは 5' '— N—ァラルキル ォキシ力ルポ-ルカプラゾールが生成される。 この反応液にアンモニア水溶液を加 え、 次いで減圧下に濃縮し、 得られた固体残渣を減圧下に乾燥すると、 これにより 所望の 5' N—アルコキシカルポニルまたは 5' '一 N—ァラルキルォキシカルボ二 ルカブラゾールが固体として収得できる。
次に、 5' N—アルコキシカルボニルまたは 5' N—ァラルキルォキシカルボ 二ルカプラゾールを、 N N—ジメチルホルムァミ ドに溶解し、 その溶液にトリェチ ルァミンを加え、 これにより 5' '— N—保護カプラゾールの均一溶液を作る。 この 溶液中の 5' N—保護カプラゾールの 2'， '位のカルボキシル基に対して、 前記の 式 （XIII) のァミン化合物 一 N¾を通常のカルボン酸アミ ド化方法に準じて反応 させる。 このためのアミド化反応は、 添加された N，N—ビス（2—ォキソ一 3—ォキ サゾリジニル）ホスフィン酸ク口リ ドの存在下に室温で行うのが便利である。
得られたアミド化反応液を濃縮し、 得られたシロップ状濃縮液をクロ口ホルムで 抽出し、 得られたクロ口ホルム抽出溶液を水洗、 乾燥および濃縮乾固すると、 所望 の 5' '—N—保護力ブラゾールー 1' ' '一アミド誘導体を含む固体残渣が得られる。 この残渣をクロ口ホルムに溶解し、 その溶液をク口口ホルム一メタノ一ルー濃ァン モニァ水 （4： 1： 0. 1) 混合溶媒で展開されるシリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一にかけることによつて精製する。 シリカゲル力ラムから出る溶出液の活性画分を 集めて濃縮すると、 一般式 (V) で表される 5' '一 N—保護カブラゾールー 1'， 'ーァ ミド誘導体が固体として収得できる。
更に、 得られた 5' '—N—保護カプラゾールー 1，'， _アミド誘導体を、 通例のァ ミノ保護基脱離方法によって処理すると、 5' '—ァミノ保護基を脱離でき、 これに よって一般式 （V) で表される 5'，一N—非保護カブラゾールー 1' ' '一アミド誘導体 が生成される。 前記のように 5' '—ァミノ保護基 Bocの脱離のためには、 5' '— N— 保護カプラゾール _ 1，，'一アミド誘導体を、 80%トリフルォロ酢酸 （TFA) を含む メタノール中に溶解し、 得られた溶液を室温で攪拌するのが便利である。 得られた ァミノ保護基脱離反応液を濃縮し、 シ口ップ状濃縮液にジェチルエーテルを加える と、 沈殿が生じる。 沈殿をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄、 乾燥すると、 2 トリ フルォロ酢酸塩の形の一般式 （V) で表される 5'，一N—非保護カプラゾールー 1'， ' —アミド誘導体が固体として収得できる。
更に、 本発明者らは別途の研究を行った。 すなわち、 第 7の本発明による前記一 般式 （V) のカプラゾールー 1' "一アミド誘導体の合成に当って作った 5"— N— t 一ブトキシカルボ二ルカブラゾールを、 N，N—ジメチルホルムアミドに溶解し、 そ の溶液に無水 （土） 10—カンファースルホン酸 （酸触媒） を加え、 さらにジメトキ シメタンを加えて室温で反応させた。 この反応によって、 5' '—N— t一ブトキシカ ルポ二ルカプラゾールの 2'位おょぴ 3'位の水酸基ならびに 2， '位および 3' '位の水 酸基がそれぞれに、 イソプロピリデン基 （=C (CH3) 2；公知のヒドロキシル保護 基） で保護され、 そして次式 （XIV)
Figure imgf000043_0001
で示される 5' '— N— t—ブトキシカルボニル _2' , 3'；2" , 3"—ジ一 0—ィソプロピ リデン一力ブラゾールが生成できることが見出された （後記の実施例 9 (a)、 参 照） 。 式 （XIV) のカプラゾール一N，0—保護誘導体を、 N，N—ジメチルホルムアミ ドに溶解し、 その溶液にトリェチルァミンを加え、 更に前記の式 (XIII)のァミン化 合物 R3—NH2を加え、 さらに第 7の本発明による一般式 (V) のカブラゾールー " 一アミド誘導体の製造におけると同様に、 アミ ド化反応を室温で行うと、 次の一般式 （XV)
Figure imgf000044_0001
〔式中、 R3は炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基、 炭素数 5 〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基または炭素数 5〜： 12のシク口 アルキル基である〕 で示される 5' ' _N_t—ブトキシカルボニル一2' , 3，；2" , 3" —ジ _0—ィソプロピリデン一カプラゾール一1，' '一アミド誘導体が生成できるこ とが見出された （後記の実施例 9 (b)参照） 。 式 （XV) の N，0—保護カブラゾールー "—アミド誘導体を含むアミド化反応液を濃縮乾固し、 得られた残渣をクロロホ ルムで抽出し、 そのクロ口ホルム抽出溶液を水洗し、 乾燥し濃縮乾固する。 得られ た固体残渣をクロ口ホルムに溶解し、 さらにクロ口ホルム一メタノール （50： 1) 混合溶媒で展開されるシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一にかけることによって 精製し、 シリカゲルカラムからの目的物を含む溶出液画分を濃縮すると、 式 （XV) の N， 0—保護カプラゾール一1' ' '一アミド誘導体を回収できる。
次いで、 式 （XV) の N，0—保護カプラゾールー "一アミド誘導体をジクロロメ タンに溶解し、 その溶液に 4—ジメチルァミノピリジンならぴに次式 （XVI)
C1-C0-R4 (XVI) 〔式中、 R4は炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基または炭素 数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基あるいは炭素数 5〜21のァ ルキ-ル基である〕 で示されるカルボン酸クロリ ドを加えて氷冷下に反応を行う。 これによつて、 式 （XV) の N，0—保護カプラゾールー 1' "一アミド誘導体の 3' ' '位 の水酸基は式 （XVI) の酸クロリ ドでァシル化され、 次の一般式 （XVII)
CO— R
Figure imgf000045_0001
〔式中、 R3および は前記と同じ意味をもつ〕 で示される 5' '— N— t一ブトキシカ ルボニルー 2'，3' ;2，'，3' ' _ジ一 0—ィソプロピリデン一力ブラゾール一1' ' '—アミ ド一 3'，，一エステル誘導体が生成できる。
式 （XVII) の N，0_保護カプラゾール一 ，'一アミ ド一 3，" _エステル誘導体を 含むァシルイ匕反応液に少量のメタノールを加えて、 残存の試薬を分解する。 その後 に、 クロ口ホルムで希釈し、 得られた溶液を重硫酸力リゥム水溶液と水にて洗浄し 洗浄された溶液を乾燥およぴ濃縮乾固する。 得られた残渣をクロ口ホルムに溶解し その溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルムで洗浄後にクロ口 ホルム一メタノール （150 : 1) で展開） にかけることによって精製する。 式 (XVII) の誘導体を含む溶出液画分を濃縮すると、 式 （XVII) の誘導体を回収でき る。
次いで、 式 （XVII) の誘導体をメタノール中でトリフルォロ酢酸で処理すると、 5，'位の t一ブトキシカルボニル基および 2個のイソプロピリデン基 （=C (CH3) 2) 力 S 脱離でき、 後記の一般式 （VI) のカプラゾールー 1'，'一アミド一 3" '—エステル誘 導体が生成できる。 トリフルォロ酢酸による脱保護処理の反応液を、 濃縮乾固し、 その残渣をジェチルエーテルで洗浄すると、 式 (VI) のカプラゾールー 1' "一アミ ド一 3'，，一エステル誘導体のトリフルォロ酢酸塩を回収できる。 式 （VI) のカプラ ゾール一 "一アミドー 3' ' '—エステル誘導体も、 細菌に対して抗菌活性を有する ことが見出された。
従って、 第 8の本発明においては、 次の一般式 （VI)
CO -R
Figure imgf000046_0001
〔式中、 Meはメチル基であり、 R3は炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状 のアルキル基、 炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基または 炭素数 5〜12のシクロアルキル基であり、 は炭素数 5〜21の直鎖状または実質的 に直鎖状のアルキル基または炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のァルケ ニル基あるいは炭素数 5〜21のアルキニル基である〕 で示されるカプラゾールー 丄 ' アミドー ' エステル誘導体、 あるいはこれの製薬学的に許容できる酸付 加塩が提供される。
第 8の本発明による一般式 （VI) のカプラゾール一 アミドー 3' "—エステ ル誘導体の若干の具体例を、 その化合物 ド名と比旋光度と共に次の表 9に表す。 表 9
Figure imgf000047_0001
式 (VI)中の の 比旋光度 [ ]D 21 化合物コード名 式 (VI)中の R3の値
値 (c 0.5，メタノール中) 化合物 VI— A
Figure imgf000047_0002
― (Grl2)5 rl3 + 6°
化合物 VI— B ― (CH2 6GH3 ― (り H2)6v^H3
化合物 VI— C ― (し Η2)7ν·»Η9 ― (し Η2)·リ H + 6°
化合物 VI— D ― (ν_>Η2)8 Η3 ― (Grl2)8CH3
化合物 VI— E ― (CH2 gGH3
Figure imgf000047_0003
+5°
化合物 VI— F — (Ch2)10CH3 — (CH2)10Cn3 + 6
化合物 VI— G — (VJH2)11 CH3 — (Cn2)10— H3 + 6
化合物 VI— Q シクロドデシル基 ― (CH2)10一し H3 + 24°
化合物 VI— R
Figure imgf000047_0004
— (CH2)10— CH3 +5°
(シス型） 試験例 4
各種の微生物に対する式 （VI) のカプラゾールー 1，'，一アミドー 3，'，一エステル 誘導体の若干例の最低発育阻止濃度 (mcg/ml)を、 日本化学療法学会標準法に基づき、 寒天培地上で倍数希釈法により測定した。 その結果を次の表 10に示す。
表 10
Figure imgf000048_0001
更に、 本発明者らは別途の研究を行った。 すなわち、 前記で作った式 （XIV) の 5' '一 N—t—ブトキシカルボ二ルー 2'， 3' ; 2' ' , 3"ージー 0—ィソプロピリデン一力 プラゾールを、 ジクロロメタンに溶解し、 その溶液に 4—ジメチルァミノピリジン ならびに次式 （XVI)
C1 -C0-R4 (XVI)
〔式中、 R4は炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基または炭素 数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のァルケ-ル基あるいは炭素数 5〜21のァ ルキニル基である〕 で示されるカルボン酸クロリ ドを加えて氷冷下に反応を行う。 これによつて、 式 （XIV) の N，0—保護カブラゾールの 3' "位の水酸基は式 （XVI) の酸クロリ ドでァシル化され、 次の一般式 （XVIII) ( XVIII )
Figure imgf000049_0001
〔式中、 は前記と同じ意味をもつ〕 で示される 5' '—N— t—ブトキシカルボニル . -2'， 3' ;2， ' , 3"—ジー 0—ィソプロピリデン一カプラゾール一3' ' '—エステル誘導 体が生成できる。
式 （XVIII) の N， 0—保護カプラゾールー 3'， '—エステル誘導体を含むァシル化 反応液に少量のメタノールを加えて残存の試薬を分解する。 その後に、 クロ口ホル ムで希釈し、 得られた溶液を重硫酸力リゥム水溶液と水にて洗浄し、 洗浄された溶 液を乾燥および濃縮乾固する。 これによつて、 固体として式 （XVIII) の N，0—保 護一 3' ' '一エステル誘導体を回収できる。
次いで、 式 （XVIII) の N, 0—保護一 3， ' '—エステル誘導体をメタノール中でト リフルォロ酢酸で処理すると、 5"位の tープトキシカルボ-ル基 （Boc) および 2 個のイソプロピリデン基が脱離でき、 次の一般式 （XIX) 4
CO - R'
O
COOH
4"
Figure imgf000050_0001
〔式中、 R4は前記と同じ意味をもつ〕 で示されるカプラゾールー 3' "—エステル誘 導体が生成できる。 一般式 （XIX) のカプラゾールー 3' ' '—エステル誘導体を含有 するところの、 トリフルォロ酢酸による脱保護処理の反応液を、 濃縮乾固し、 その 残渣をジェチルエーテルで洗浄すると、 式 (XIX) のカプラゾール一3' ' '—エステ ル誘導体のトリフルォロ酢酸塩を回収できる。 式 （XIX) のカプラゾールー 3，，， - エステル誘導体も、 細菌に対して抗菌活 I1生を有することが見出された。
また別に、 前記の式 (XIV)の N， 0—保護カプラゾールを N， N—ジメチルホルムアミ ドに溶 し、 その溶液にトリェチルァミンおよび N，N—ビス （2—ォキソ一 3—ォキ サゾリジニル） ホスフィン酸クロリ ドを加え、 さらにエステル化剤として次式
(XX)
R7-0H (XX) 〔式中、 R7は炭素数 1〜21のアルキル基である〕 のアル力ノールを加えて、 室温 で反応させる。 これによつて、 式 （XIV) の N，0—保護カプラゾールの 2' "位の力 ルポキシル基はエステル化されて、 次の一般式 (XXI)
Figure imgf000051_0001
で示される 5"— N—t—プトキシカルポエルー 2'，3'；2" , 3"—ジー 0—ィソプロ ピリデン一力ブラゾールー ' '—エステル誘導体が生成できる。
ここで得られたエステル化反応液を濃縮乾固し、 その残渣をク口口ホルムで抽出 する。 そのクロ口ホルム抽出液を水洗、 乾燥し、 さらに濃縮乾固し、 得られた残渣 をクロ口ホルムに溶解し、 その溶液を、 クロ口ホルム一メタノール （50 : 1) で展 開されるシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一にかけることによつて精製する。 溶 出液の所望画分を濃縮乾固すると、 式 （XXI) の N，0—保護カブラゾールー 1' ' '一 エステル誘導体を回収できる。
式 （XXI) の N，0—保護カプラゾール一1，' '一エステノレ誘導体をジクロロメタン に溶解し、 その溶液に 4—ジメチルァミノピリジンならぴに次式 （XVI)
C1-C0-R4 (XVI)
〔式中、 R4は炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基または炭素 数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のァルケ-ル基あるいは炭素数 5〜21のァ ルキニル基である〕 で示されるカルボン酸クロリ ドを加えて氷冷下に反応を行う。 これによつて、 式 （XXI) の N，0—保護カプラゾールー 1，，'一エステル誘導体の 3' ' '位の水酸基は （XVI) の酸クロリ ドでアシノレイ匕され、 次の一般式 （ΧΧΠ)
Figure imgf000052_0001
〔式中、 R4および R7は前記と同じ意味をもつ〕 で示される 5"—N—t—ブトキシカ ノレボニルー 2，，3' ;2' ' , 3"—ジー 0—イソプロピリデン一力ブラゾールー 1' ' '—エス テノレー 3，， '一エステル誘導体が生成できる。
式 （XXII) の N， 0—保護カプラゾール— '，一エステル一 3'， '—エステル誘導体 を含むァシル化反応液に少量のメタノールを加えて'残存の試薬を分解する。 その後 に、 クロ口ホルムで希釈し、 得られた溶液を重硫酸カリウム水溶液と水にて洗浄し、 洗浄された溶液を乾燥および濃縮乾固する。 得られた残渣をクロロホルムに溶解し、 その溶液を、 前記と同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけることによ つて精製する。 式 （XXII) の 1，'，一エステル一3' ' '—エステル誘導体を含む溶出 液画分を濃縮すると、 式 （XXII) の "一エステル一 3' ' '—エステル誘導体を回 収できる。
次いで、 式 （XXII) の 1' ' '一エステル一 3，"一エステル誘導体を脱保護のため、 前記と同様にメタノール中でトリフルォロ酢酸で処理する。 これによつて 5' '位の t一ブトキシカルポ-ル基および 2個のィソプロピリデン基が脱離でき、 次の一般 式 （XXIII)
( XVIII )
Figure imgf000053_0001
〔式中、 R4および R7は前記と同じ意味をもつ〕 のカプラゾールー 1' ' '一エステル 一 3'， '—エステル誘導体が生成できる。 トリフルォロ酢酸による脱保護処理の反応 液を、 濃縮乾固し、 その残渣をジェチルエーテルで洗浄すると、 式 （XXIII) の力 プラゾールー 1'， '—エステル _3' '，一エステル誘導体のトリフルォロ酢酸塩を回収 できる。 式 （XXIII) のカプラゾールー ，，一エステルー3，，'一エステル誘導体も、 式 （XIX) のカブラゾールー 3' "—エステル誘導体と同様に、 細菌に対して抗菌活 性を有することが見出された。
従って、 第 9の本発明においては、 次の一般式 （VII) CO -OR5
( VII )
Hゥ N
〔式中、 Meはメチル基であり、 R4は炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状 のアルキル基または炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基あ るいは炭素数 5〜21のアルキニル基であり、 R5は水素原子または炭素数 1〜21のァ ルキル基である〕 で示されるカプラゾール一3'，，一エステル誘導体または力プラゾ ール一 ，，一エステル一 3，，，一アルキルエステル誘導体、 あるいはこれらの製薬学 的に許容できる酸付加塩が提供される。
第 9の本発明による一般式 （VII) のカプラゾール一 3' ' '—エステル誘導体また はカプラゾールー '，一エステル一 3' '，一エステル誘導体の若干の具体例を、 その 化合物コード名と比旋光度と共に次の表 11に表す。
表 1 1
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
試験例 5
各種の微生物に対する式 （VII) のカプラゾールー 3' ' '—エステル誘導体または 1' エステル一3' ' '一エステル誘導体の若干例の最低発育阻止濃度 (mcg/ml)を、 日本化学療法学会標準法に基づき、 寒天培地上で倍数希釈法により測定した。 その 結果を次の表 12に示す。 表 1 2
Figure imgf000056_0002
更に、 本発明者らは別途の研究を行った。 すなわち、 式 （IV) のカブラゾール水 溶液中で力ブラゾールにメチルァミンで室温で長時間処理した。 この処理反応によ つて、 カプラゾールのジァゼピノン環部分が開環されて次式 （IX)
Figure imgf000056_0001
のゥリジン誘導体が生成できることが見出された。
力ブラゾールとメチルァミンとの反応液を減圧下に濃縮し乾燥し、 得られた残渣 をクロ口ホルム一ジェチルエーテル混合溶媒で洗浄し、 乾燥し、 得られた固体を水 に溶解する。 その水溶液をアンパーライト CG- 50 (NH4 +型） カラムに通して水で展 開するクロマトグラフィーにかけることによって精製する。 溶出液の目的物を含む 所望画分を減圧下に濃縮、 乾燥すると、 式 （IX) のゥリジン誘導体の純品を収得で きる。
また、 前記した 5' '— N—t—ブトキシカルボ二ルカブラゾールを、 その水溶液中 でメチルァミンで室温で長時間処理すると、 その反応液中に式 （IX) のゥリジン誘 導体の 5' '一 N— t—ブトキシカルボ二ルイヒ生成物として、 次式 （IXa)
Figure imgf000057_0001
の化合物が生成できることが認められた。 該反応液を減圧下に濃縮し乾燥すると、 式 （IXa) の化合物を回収できる。
式 （IXa) の化合物を N，N—ジメチルホルムアミドに溶解し、 その溶液に次の一 般式 (XXIV)
R6— NCO (XXIV)
〔式中、 R6は炭素数 1〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基である〕 の アルキルィソシァネートの過剰量を加えて室温で反応させる。 この反応によって、 反応液中には、 次の一般式 （XXV)
Figure imgf000058_0001
〔式中、 R6は前記と同じアルキル基である〕 をもっと推定される構造の化合物が生 成したと想定された。
式 （Ka) の化合物と式 （XXIV) のアルキルイソシァネートとの反応を室温で長 時間行った後に、 得られた反応液から沈殿が生ずるので、 これをろ別し、 残ったろ 液を減圧濃縮する。 得られた濃縮液をク口口ホルムで抽出し、 得られたク口口ホル ム抽出液を飽和硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、 乾燥し、 さらに減圧下に濃縮およ び乾燥する。 得られた固体残渣をへキサンで洗浄し乾燥すると、 無色固体が得られ た。 この無色固体をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム一水一メタノー ル、 9 : 1 : 0. 1で展開） で精製し、 さらに化学分析した。 この固体は、 推定式
(XXV) の化合物が部分的に環化した生成物として得られる次の一般式 （Villa)
illa )
Figure imgf000059_0001
〔式中、 R6は前記と同じ意味をもつ〕 で示されるイミダゾリジノン誘導体であると 認められた。
式 （Villa) のイミダゾリジノン誘導体からァミノ保護基 （Boc) を脱離するため に、 式 （Villa) の誘導体をメタノール中でトリフルォロ酢酸で処理する。 その脱 保護反応液を減圧下に濃縮乾固し、 得られた残渣をジェチルエーテルで洗浄し更に 乾燥すると、 後記の一般式 （VIII) のィミダゾリジノン誘導体のトリフルォロ酢酸 塩が収得できた。 この式 （VIII) の誘導体にコード名として CP-IMを与えた。 式
(VIII) のィミダゾリジノン誘導体 CP-IMも、 細菌に対して抗菌活性を有すること が認められた。
従って、 第 10の本発明においては、 次の一般式 （νιπ)
Figure imgf000060_0001
〔式中、 Meはメチル基であり、 R6は炭素数 1〜21の直鎖状または実質的に直鎖状 のアルキル基である〕 で示されるイミダゾリジノン誘導体 CP— IM、 あるいはこれ の製薬学的に許容できる酸付加塩が提供される。
第 10の本発明による一般式 （VIII) の誘導体の若干の具体例を、 その化合物コ 一ド名と比旋光度と共に次の表 13に表す。
表 13
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
試験例 6
各種の微生物に対する式 （VIII) の誘導体の若干例の最低発育阻止濃度 (mcg/ml) を、 日本化学療法学会標準法に基づき、 寒天培地上で倍数希釈法により測定した。 その結果を次の表 14に示す。 表 1 4
Figure imgf000062_0002
なお、 前記の式 （IX) のゥリジン誘導体と前記の式 （IXa) の 5' '— N— t—ブト キシカルボュル一ゥリジン誘導体は、 有意の抗菌活性をもたないが、 前記の式 (VIII) の誘導体の合成に用いるのに有用である新規な中間体化合物である。 従って、 第 11の本発明においては次式 (IX)
Figure imgf000062_0001
〔式中、 Meはメチル基である〕 で示されるゥリジン誘導体、 またはこれの 5' '— N 一第 3級ブトキシカルボニル誘導体が提供される。
第 3の本発明による式 （II) の力ブラゼン一 "一アミド誘導体、 第 4の本発明 による式 (III) の力ブラゼンー 1' ' '—エステル誘導体、 第 7の本発明による式
(V) のカプラゾールー 1，"一アミド誘導体、 第 8の本発明による式 （VI) のカプ ラゾールー ，，一アミドー 3' ' '—エステル誘導体、 第 '9の本宪明による式 （VII) のカプラゾール一3' '，一エステノレ誘導体またはカプラゾール一 ' '一エステノレ一 3，"一エステル誘導体、 あるいは第 10の本発明による式 （VIII) のイミダゾリジ ノン誘導体 CP - ΙΜ、 あるいはそれら誘導体の酸付加塩は、 前記のとおり各種の細菌 に対して抗菌活性を有するものであり、 これらの誘導体または酸付加塩の少なくと も 1つを有効成分として用い且つ製薬学的に許容できる担体と配合して医薬組成物 特に抗菌剤組成物の形にすることができる。 製薬学的に許容できる常用の液状担体 は、 例えばエタノール、 含水エタノール、 水、 生理食塩水であることができ、 また 固体担体は例えば結晶セルロース、 でん粉等であることができる。
本発明による式 （II) または式 （III) のカブラゼン誘導体、 式 （V) または式 (VI) または式 （VII) のカプラゾール誘導体あるいは式 （VIII) のイミダゾリジ ノン誘導体、 もしくはそれら誘導体の酸付加塩は、 それぞれ単独でも、 あるいはそ れを有効成分とする医薬組成物の形でも、 適当なルートで投与できる。
従って、 本発明の別の要旨においては、 前記したとおりの式 （II) のカプラゼン — 1 '，'一アミ ド誘導体、 または式 （III) のカプラゼン一 " _エステル誘導体、 または式 （V) のカプラゾール _ "一アミド誘導体、 または式 （VI) のカプラ ゾールー 1 ' ' '一アミドー 3 ' ' '—エステル誘導体、 または式 （VII) のカプラゾー ル— 3 '，'一エステル誘導体またはカプラゾールー 1，，'一エステル一 3 '，' _エス テル誘導体、 あるいは式 （VIII) のイミダゾリジノン誘導体 CP_IM、 もしくはそ れら誘導体の酸付加塩の少なくとも一つを、 有効成分として含有し、 しかも有効成 分と共に製薬学的に許容できる液状または固体状担体を含有してなる医薬組成物が 提供される。
発明の実施するための最良の形態
次に、 第 1の本発明による式 （I) の力ブラゼンを第 2の本発明方法で製造する 例を下記の実施例 1について具体的に説明する。 実施例 1
力プラザマイシン Bからカプラゼンの合成
Figure imgf000064_0001
力プラザマイシン B カブラゼン カプラザマイシン Bの 200mgを 80%酢酸水溶液 6 mLに溶解し、 得られた溶液を 70°Cにて 2時間加熱した。 反応液を濃縮し、 得られたシロップ状濃縮液にアセトン を加えた。 生じた沈殿をろ取し、 アセトンによる沈殿の洗浄を行った後に、 乾燥し た。 無色固体のカプラゼンの 96. 3mgを得た。 収率 99%。
融点 210〜211。C (分解） （水一アセトンより結晶化後）
比旋光度 [ α ] 19 +85° (c 0. 5， Η20)
カプラゼンの ¾-NMRスぺクトルと 13C- NMRスぺクトルを次の表 15に示す。
表 1 5
Figure imgf000065_0001
実施例 2
力プラザマイシン B、 C、 D、 Eおよび Fの混合物からカプラゼンの合成 力プラザマイシン B〜F 〔前記の一般式 （A) および （B) 参照〕 の混合物の 10. 1 gを 80%酢酸水溶液 250mLに溶解し、 得られた溶液を 70°Cにて 2時間加熱し た。 反応液を濃縮し、 得られたシロップ状濃縮液にアセトンを加え、 生じた沈殿を ろ取した。 この沈殿した固体をアセトンで洗浄した後に乾燥してカプラゼンの 5. 1 gを得た。
次に、 第 3の本発明による式 （II) の力ブラゼンー 1' "一アミド誘導体の製造例 を実施例 3で具体的に説明する。
実施例 3
(a) カプラゼンから 5' '一 N—Boc—力プラゼンの合成
Figure imgf000066_0001
カブラゼン 5" - N - Boc-カブラゼン 式 （I) のカプラゼンの 8. 14 gを水一ジォキサン （2 : 1) の混合溶媒 120mLに懸 濁せしめた。 ここにトリェチルァミン 3. 7mLを加えてカプラゼンの均一溶液を得た。 この溶液に、 二炭酸ジ— t—プチル 3. 2 §をジォキサン51^ に溶解した溶液を加え、 次いで室温で 1時間反応せしめた （ァミノ保護基としての tープトキシカルボニル 基 Bocの導入反応） 。 反応液を濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで洗浄し乾燥す ると、 5， ' _N— Boc—力プラゼンの 9. 50 gを淡黄色固体として得た。
粗収率 99%。
¾- NMRスペクトル （重水中、 TMS内部標準）
δ 1. 31 (3H， s， Me3C0— )
2. 39 (3H， slightly br. s， MeN—5' ' ' ) 2. 98 (3H, s, MeN—8，，，）
5. 13 (1H, slightly br. s, H— 1，， )
5. 62 (1H, slightly br. s, H— )
5. 77 (1H, d, H - 5， J 5i 6=8Hz)
6. 44 (1H, t, H-3' " , J =7Hz)
5. 77 (1H， d， H - 6) .
(b) 5' '— N_Boc—カプラゼンからカプラゼン一 •アミド誘導体の合成
Figure imgf000067_0001
5"-N-Boc-カブラゼン 5"-N-Boc-カブラゼン -1'"-アミド誘導体 実施例 3 (a)で得た 5'，一N— Boc—力プラゼンの 150mgをテトラヒドロフラン 6 mLに懸濁せしめた。 ここにトリェチルァミン 80 / Lと N， N—ビス（2—ォキソ一3 ーォキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリ ド 80mg、 ならびに下記の表 16に示す各 種のアミン化合物 R1— 2を、 あるいは各種のパラー置換ァニリンを、 それぞれ 1. 1〜； 1. 3モル当量加えた。 得られた混合物を室温で 1時間攪拌し反応せしめた (ァミド化反応） 。 表 1 6
Figure imgf000068_0001
反応液を濃縮し、 得られたシロップ状濃縮液をクロロホルムで抽出しそのク口口 ホルム抽出液を水洗後に濃縮した。 得られた残渣をクロ口ホルムに溶解し、 その溶 液をシリカゲルカラムク口マトグラフィー (展開系クロ口ホルム一メタノール =
10 : 1) にて精製し、 溶出液画分を集めて濃縮乾固した。 前記の表 2に示す化合物 コード名の式 （II) のカプラゼン一1'，'一アミド誘導体の 5，，一N— Boc保護体をそ れぞれ無色固体として得た。 収量 86〜128mg (カプラゼンから 2工程での収率 50〜 60%) 。
(c) カブラゼン一1' "—アミド誘導体の合成
Figure imgf000069_0001
5"-N-Boc-カプラゼン カブラゼン -1' "-アミド誘導体 —Γ'一アミド誘導体 実施例 3 (b)で得られた力ブラゼンー "一アミド誘導体の 5'， -N-Boc保護体 の各々の 50mgを、 80%トリフルォロ酢酸のメタノール溶液 1 mLに溶解した。 この 溶液を室温で 1時間反応せしめてァミノ保護基 （Boc) の脱離を行った。 この脱保 護反応液を濃縮し、 得られたシロップ状濃縮液にジェチルエーテルを加え、 生じた 沈殿をジェチルエーテルで洗浄し乾燥した。 前記の表 2-1に示された化合物 II一 A 〜化合物 II— R、 もしくは前記の表 2- 2に示された化合物 Π-1〜化合物 Π- 24であ る式 （II) のカプラゼンー 1'"一アミド誘導体がそれぞれ無色固体として得られた。 収量 54.5〜58. Omg ( 2トリフルォロ酢酸塩としての収率 96〜99%) 。
実施例 3 (c)で式 (II) のカブラゼン アミド誘導体として得られた化合 物 II一 A〜化合物 II一 R (表 2-1、 参照） 、 あるいは化合物 II-1〜化合物 11-24
(表 2-2、 参照） の1 H- NMRスペクトル （500MHz、 重ジメチルスルホキシド中、 TMS 内部標準） を次に示す。
化合物 II一 A
δ 0.84 (3Η, t, CH3(CH2)5NH, J=7Hz), 1.18〜1.25 (6H， slightly br. s， C¾(CH),CHCH,NH), 2.36 (3H, br. s， NMe-5' " ) , 2.91 (3H, s， 匪 e— 8'，，），
5.10 (1H, br. s, H-l"), 5.55 (1H, d, H— 1'， J=l.5Hz),5.63 (1H, d， H— 5， J=〜 8Hz), 6.31 (1H, br. t， H- 3'，， , J=〜6Hz)， 7.67 (1H, br. s， H - 6) , 11.33 (1H, s, NH-3) .
化合物 II— B
δ 0.84 (3H, t， CH3(CH2)6NH, J=7Hz)， 1.16〜1, 28(8H， br. s,
CH CH。 Hり CH9NH), 2.36 (3H, br. s, 匪 e— 5'，'）， 2.91 (3H, s， NMe-8' " ) ,
5.10 (1H, br. s, H-l"), 5.55 (1H, d, H— 1，， J=〜lHz)， 5.63 (1H, d，H— 5， J=〜 8Hz), 6.30 (1H, br. t， H—3， '，， J=〜6Hz)， 7.67(1H, br. d, H— 6， J=〜8Hz)， 11.33(1H， s, NH-3).
化合物 ii-c
δ 0.85 (3H, t， CH3(CH2)7NH, J=7Hz)， 1.18〜； 1.28 (10H， br. s,
CH C¾) CHり NH)， 2.36 (3H, br. s， NMe - 5，，，）， 2.90 (3H， s， NMe-8' " ) , 5.09 (1H, br. s, H— 1，'）， 5.55 (1H, d， H-l', J=〜l.5Hz)， 5.63(1H， d, H— 5， J=〜8Hz)， 6.29 (1H, br. t, H - 3， '，， J=〜6Hz), 7.67 (1H, br. s, H_6), 11.32(1H, s, NH - 3).
化合物 II—D
δ 0.85 (3H, t， CH3(CH2)8NH, J=7Hz), 1.18〜； L 29(12H， br. s，
CH CH9)KC¾CH。NH)， 2.34 (3H, br. s, 匪 e- 5，'，）， 2.90 (3H, s， NMe-8'"),
5.08 (1H, br. s， H-l"), 5.55 (1H, d, H-l', J=〜lHz)， 5.63(1H， d, H—5， J=〜 8Hz)， 6.29 (1H, br. t， H-3' ' '， J=〜6Hz), 7.68(1H, br. d， H— 6， J=〜8Hz), 11.32 (1H, s, NH-3).
化合物 II一 E
δ 0.85 (3H, t， CH3(CH2)9NH, J=7Hz), 1· 18〜1.28(14H, br. s，
CH,(CH。）7CH。CH。NH), 2.34 (3H, br. s， 匪 e— 5，'，）， 2.90 (3H, s, NMe-8'"),
5.09 (1H, br. s, H - 1"), 5.55 (1H, d， H-l', J-〜： 1Hz), 5.63 (1H, d， H - 5， J= ~8Hz), 6.28 (IH, br. t， H— 3' ' '， J二〜 6Hz)， 7.68 (IH, br. d， H-6, J=〜
8Hz), ll.32(1H, s, NH - 3).
化合物 Π-F
d 0.85 (3H, t, CH3(CH2) 10NH, J=7Hz), 1.18〜； L.30(16H， br. s，
CH,(CH)RCH9CH,NH) , 2.36 (3H, br. s， 雇 e - 5，， '）， 2.91 (3H， s, NMe-8'"), 5.09 (IH, br. s, H-1"), 5.55 (IH, d, H-1', J -〜 lHz)， 5.63 (IH, d, H-5, J=〜8Hz)， 6.29 (IH, br. t, H - 3，， '， J=〜6Hz)， 7.67(1H， br. d, H-6, J=〜8Hz)， 11.32 (IH, s, NH— 3).
化合物 II一 G
δ 0.85(3H, t， CH3(CH2)UNH, J=7Hz), 1.18〜： 1.29 (18H， br. s,
C (C )。C CH。NH), 2.34 (3H, br. s， NMe-5' " ) , 2.90 (3H, s， NMe-8'"),
5.08 (IH, br. s， H-1"), 5.55 (IH, d， H-1', J=〜2Hz)， 5.63(1H, d， H-5, J=〜 8Hz)， 6.29 (IH, br. t， H- 3' '， , J=〜6Hz)， 7.68(1H， br. d， H-6, J=〜8Hz), 11.32(1H, s, NH-3).
化合物 II一 H
δ 0.86 (3H, t, CH3(CH2) 12NH, J=7Hz), 1.18〜1.30(20H， br. s,
C¾(C¾)inC¾CH,NH), 2.35 (3H, br. s， NMe-5" '),2.90 (3H, s， NMe8"'), 5.09 (IH, br. s, H-1"), 5.55 (IH, d， H-1', J=〜lHz)， 5.63 (IH, d， H-5, J=〜8Hz)， 6.29 (IH, br. t, H— 3，， '， J=〜6Hz)， 7.67 (IH, br. d， H-6, J=〜8Hz)，
11.32(1H, s, NH-3).
化合物 II— I
δ 0.86 (3H, t, CH3(CH2)13NH, J=7Hz), 1.18〜； I.30(22H, br. s,
C¾(C¾)11CH9CH,NH), 2.35 (3H, br. s, NMe-5'"), 2.90 (3H, s， 匪 e— 8，'，），
5.09 (IH, br. s, H— 1")， 5.55 (IH, s， H— 1')， 5.63 (IH, d, H-5, J=〜8Hz)， 6.29 (IH, br. t, H- 3，，，， J=〜6Hz)， 7.68 (IH, br. d， H - 6， J二〜 8Hz)， 11.32(1H, s, NH-3).
化合物 II-J
δ 0.86 (3H, t, CH3(CH2) 14NH, J=7Hz), 1.18〜1.30(24H， br. s,
CH,(CH9)10CH,CH,NH) , 2.35 (3H, br. s， NMe— 5，，'）， 2.90 (3H, s， 丽 e— 8，，'）， 5.09 (IH, br. s， H-l"), 5.55 (IH, s, H_l，）， 5.63(1H, d， H— 5， J=〜8Hz)， 6.29 (IH, br. t， H- 3，，，， J=〜6Hz)， 7.67 (IH, br. d， H-6， J=〜8Hz)， 11.32(1H, s， NH-3).
化合物 II-K
δ 0.85 (3H, t, CH3(CH2)15NH, J=7Hz), 1.18〜1.30(26H， br. s,
C¾(C )13CH9C NH), 2.36 (3H, br. s， 雇 e— 5'，'）， 2.91 (3H, s, 麗 e_8，，，）， 5.09 (IH, br. s, H- 1，'）， 5.55 (IH, d, H-l', J=〜2Hz)， 5.63 (IH, d, H_5， J= 〜8Hz)， 6.29 (IH, br. t， H - 3'， '， J=〜6Hz)， 7.67 (IH, br. d, H— 6， J=〜8Hz)， 11.32(1H, s, NH-3).
化合物 II— L
δ 0.85 (3H, t, CH3(CH2)16NH, J=7Hz), 1.18〜1.30(28H， br. s，
C¾(CH C陋）, 2.35 (3H, br. s， NMe— 5，，，）， 2.90 (3H, s, NMe - 8'"),
5.09 (IH, br. s, H-l"), 5.55(1H, s, H-l'), 5.63 (IH, d, H - 5， J=〜8Hz)，
6.29 (IH, br. t, H— 3，， '， J=〜6Hz)， 7.67 (IH, br. d, H— 6， J=〜8Hz)， 11.32 (IH, s, NH-3).
化合物 II-M
δ 0.86 (3H, t， CH3(CH2) 17NH, J=7Hz), 1.18〜1.30(30H， br. s，
CH3iCH2i15CH2CH2NH), 2.35 (3H, br. s, NMe-5' " ) , 2.90 (3H, s, NMe-8' " ) , 5.09 (IH, br. s， H— 1，，）， 5.55 (IH, s, H— 1')， 5.63 (IH, d, H— 5， J二〜 8Hz)， 6.29 (IH, br. t， H - 3， '，， J=〜6Hz)， 7.67 (IH, br. d, H - 6, J=〜8Hz)，
11.32(1H, s， NH-3).
化合物 II一 N
δ 0.85 (3H, t， CH3(CH2) 18NH, J=7Hz), 1.18〜1.30 (32H， br. s,
C¾(CH)1RC¾CHNH) , 2.34 (3H, br. s, NMe-5'"), 2.90 (3H, s， 丽 e_8，，'），
5.08 (IH, br. s, H - '), 5.55 (IH, d， H - ， J=〜2Hz), 5.63 (IH, d, H— 5， J= 〜8Hz)， 6.29 (IH, br. t， H— 3，，，， J=〜6Hz)， 7.68 (IH, br. d, H- 6, J=〜8Hz)， 11.32 (IH, s， NH-3) .
化合物 II一 0
δ 0.85 (3H, t， CH3(CH2)19NH, J=7Hz), 1.18〜1.30 (34H， br. s，
CH,(CHo)17CHCHNH) , 2.34 (3H, br. s, NMe-5' " ) , 2.90 (3H, s， NMe - 8， "),
5.08 (IH, br. s， H - ，）, 5.55 (IH, slightly br. d， H - 1'， J=〜lHz)， 5.63 (IH, d， H-5, J=〜8Hz)， 6.28 (IH, br. t， H - 3，， '， J=〜6Hz)， 7.67 (IH, br. d, H— 6， J=〜8Hz)， 11.32(1H, s, NH-3).
化合物 II一 P
δ 0.86 (3H, t， CH3(CH2)20NH, J=7Hz), 1.18〜1.30(36H， br. s，
CH C )1RCH9CH9NH)， 2.34 (3H, br. s， NMe-5' " ) , 2.90 (3H, s， 雇 e - 8'，'），
5.08 (IH, br. s, H - 1'，）， 5.55 (IH, slightly br. d, H - 1，， J=〜lHz), 5.63 (IH, d, H-5, J=〜8Hz)， 6.28 (IH, br. t， H - 3， ' '， J=〜6Hz)， 7.68 (IH, br. d， H - 6， J=〜8Hz)， 11.31(1H, s， NH-3).
化合物 II-Q
δ 1.14〜1.45(22H， m, ~(CH,)1 -), 2.35 (3H, br. s, NMe-5'"), 2.91 (3H, s， NMe-8' " ) , 5.09 (IH, br. s， H - '), 5.58 (IH, d， H— , J=〜2Hz)， 5.64 (IH, d， H-5, J=〜8Hz)， 6.31 (IH, br. t， H - 3，， '， J=〜6Hz)， 7.66 (IH, br. d， H—6， J =〜8Hz)， 11.33(1H, s, NH-3). 化合物 II一 R
δ 0.85 (3Η, t, CH3CH2-, J=7Hz), 2.35 (3H, br. s, NMe-5' " ) , 2.90(3H， s, NMe-8'"), 5.09 (IH, br. s, H - 1，'）， 5.55 (IH, d, H— ， J=〜2Hz)， 5.63 (IH, d， H-5, J=〜8Hz)， 6.28 (IH, br. t, H— 3"，， J=〜6Hz)， 7.67 (IH, br. d, H—6, J=〜8Hz)， 11.32(1H, s， NH-3).
化合物 Π— 1
δ 2.26 (3H, s, CH3C6H4NH) , 2.38 (3H, br. s， NMe-5'"), 2.96 (3H, s, Me— 8'，，）， 5.11 (IH, br. s， H— 1" )， 5.60 (IH, d, H— 1，， J=2Hz) , 5.62 (IH, d, H —5, J=〜8Hz)， 6.40 (IH, br. t, H— 3，"， J=〜6Hz), 7.13 and 7.50 (each 2H, d， CH3C6H4NH, J=8Hz) , 7.68 (IH, d, H_6 , J=〜8Hz)， 10.14 (IH, s,
CH3C6H4 H) ， 11.32(1H, s， NH-3).
化合物 Π—2
δ 1.16 (3H, t， CH3CH2C6H4NH, J=8Hz), 2.37 (3H, br. s， NMe-5'"), 2.95 (3H, s， 匪 e— 8，，'）， 5.11 (IH, br. s, H_l" )， 5.60(1H, d, H— , J=2Hz) ,
5.62 (IH, dd, H-5, J=2, 8Hz), 6.39 (IH, br. t， H— 3，，，， J=〜6Hz)， 7.15 and 7.52 (each 2H, d, CH3 CH 6 ， J=8Hz)， 7.69 (IH, d, H—6 , J=8Hz), 10.14 (IH, s, CH3CH2C6H4NH) ， 11.32(1H， d, NH-3 ， J=2Hz).
化合物 Π— 3
δ 0.87 (3H, t， CH3(CH2)2C6H4NH, J=8Hz) , 2.37 (3H, br. s， NMe-5' "),
2.95(3H, s， NMe-8'"), 5.11 (IH, br. s， H— 1" )， 5.60 (IH, d, H_l，, J= 2Hz), 5.62 (IH, dd, H-5, J=2, 8Hz)， 6.39 (IH, br. t, H— 3'，' , J=〜6Hz)， 7.14 and 7.52 (each 2H, d, CH3 (CH2) ^NH, J=8Hz), 7.69 (IH, d， H—6 ， J= 8Hz), 10.14 (IH, s， CH3 (CH2) 2C6H4NH) , 11.32(1H, d, NH-3 ， J=2Hz).
化合物 Π— 4 d 0.89 (3H, t, CH3(CH2)3C6H4NH, J=7.5Hz), 2.38 (3H, br. s， NMe— 5，'，）， 2.96 (3H, s， NMe-8'"), 5.12 (IH, br. s， H— ), 5.60 (IH, d, H— 1'， J= 2Hz), 5.62 (IH, d, H—5， J=〜8Hz)， 6.40 (IH, br. t, H— 3，，，， J=〜6Hz)， 7.14 and 7.52 (each 2H, d, CH3 (CH2) 4冊， J=8Hz)， 7.68(1H, d, H— 6 ， J: 8Hz)， 10.15 (IH, s, CH3 (CH2) sQH^) ， 11.32(1H, s, NH—3 ).
化合物 Π— 5
δ 0.85 (3H, t， CH3(CH2)4C6H4NH, J=7Hz), 2.38 (3H, br. s， NMe-5'"), 2.95 (3H, s， NMe-8'"), 5.11 (IH, br. s， H— Γ ), 5.60 (IH, d, H— 1'， J= 2Hz), 5.62 (IH, d, H_5， J=〜8Hz)， 6.39 (IH, br. t, H— 3' ' ' , J=〜6Hz), 7.13 and 7.51 (each 2H, d， CH3 (CH2) £6Η4ΝΗ, J=8Hz) , 7.68 (IH, d， H— 6 ， J: 8Hz), 10.14 (IH, s, CH3 (CH2) 4。6嘿) ， 11.32(1H， s, NH—3 ).
化合物 I [一 6
δ 0.85 (3H, t， CH3(CH2)SC6H4NH, J=7Hz), 2.38 (3H, br. s, NMe-5'"), 2.95 (3H, s， NMe-8"'), 5.11 (IH, br. s, H— 1" )， 5·60(1Η， d, H— ， J= 2Hz), 5.62 (IH, d， H— 5, J=〜8Hz)， 6.39 (IH, br. t, H— 3，， '， J=〜6Hz), 7.13 and 7.51 (each 2H, d, CH3 (CH2)
Figure imgf000075_0001
, 7.68 (IH, d, H— 6 ， J= 8Hz), 10.14 (IH, s， CH3 (CH2) 5C6H4NH) ， 11.32(1H, s, NH—3 ).
化合物 Π-7
δ 0.85 (3H, t， CH3(CH2)6C6H4NH, J=7Hz), 2.37 (3H, br. s， NMe-5'"), 2.95 (3H, s, NMe-8'"), 5.11(1H， br. s, H— 1" )， 5.60 (IH, d, H— , J= 2Hz), 5.62(1H, d, H—5， J=〜8Hz)， 6.39 (IH, br. t, H— 3' ' ' , J=〜6Hz), 7.13 and 7.51 (each 2H, d, CH3 (CH2) 6C6H4NH, J=8Hz) , 7.68 (IH, d， H— 6 ， J= 8Hz), 10.1 (IH, s, C (C ) 6。6嗎) , 11.32(1H, s, NH—3 ).
化合物 Π— 8 d 0.85 (3H, t, CH3(CH2)7C6H4NH, J=7Hz), 2.37 (3H, br. s, 匪 e— 5，，，）， 2.95 (3H, s， 匪 e— 8，，，）， 5.12 (IH, br. s, H— 1" ), 5.60(1H， d, H_l，， J= 2Hz)， 5.62 (IH, d, H— 5， J=〜8Hz)， 6.39 (IH, br. t, H— 3，，， , J=〜6Hz)， 7.13 and 7.51 (each 2H, d, CH3 (CH2) 7C6H4NH, J=8Hz), 7.68 (IH, d， H—6 , J= 8Hz)， 10.14 (IH, s, CH3 (CH2) 7C6H4NH) , 11.32(1H, s, NH— 3 ).
化合物 Π— 1 0
δ 0.85 (3Η, t, CH3(CH2)9C6H4NH, J=7Hz), 2.38 (3H, br. s， NMe— 5，，，）， 2.96 (3H, s， NMe— 8'，，）， 5.12 (IH, br. s, H— 1" ), 5.60 (IH, d, H— , J= 2Hz), 5.62 (IH, d, H— 5， J=〜8Hz)， 6.39 (IH, br. t, H-3'", J=〜6Hz)， 7.13 and 7.51 (each 2H, d, CH3 (CH2) ^NH, J=8Hz) , 7.68 (IH, d, H—6 , ]= 8Hz)， 10.14 (IH, s, C (CH2) 9(61¾1) , 11.32 (IH, s, NH— 3 ).
化合物 Π— 1 2
δ 0.85 (3Η, t， CH3(CH2) nC6H4NH, J=8Hz)， 2.38 (3H, br. s, NMe-5'"), 2.95 (3H, s, NMe— 8，，'）， 5.11 (IH, br. s， H— 1" )， 5.60 (IH, d, H— 1' , J=〜 2Hz), 5.62(1H, d, H— 5' J=〜8Hz), 6.39 (IH, br. t, H-3' ' ' , J=〜6Hz)，
7.13 and 7.51 (each 2H, d， CH3 (CH2) nC6H4NH, J=8Hz), 7.68(1H， d, H—6 , J= 8Hz), 10.15 (IH, s, CH3(CH2) UC6H4NH) , 11.32 (IH, s， NH— 3 ).
化合物 Π- 1 4
δ 0.85 (3Η, t， CH3(CH2) 13C6H4NH, J=7Hz), 2.37 (3H, br. s, NMe-5'"), 2.95 (3H, s， NMe— 8'，'）， 5.12 (IH, br. s, H— 1" ), 5.60 (IH, d, H—l'， J= 2Hz)， 5.62 (IH, dd, H— 5， J=2,〜8Hz) , 6.38 (IH, br. t， H-3'", J=〜6Hz), 7.13 and 7.51 (each 2H, d, CH3(CH2) 13C6H4NH, J=8.5Hz), 7.69 (IH, d， H—6 ， J =8Hz) , 10.14 (IH, s, CH3 (CH2) 13C6H週） ， 11.31(1H, d, NH— 3, J=〜2Hz ). 化合物 Π— 1 5 δ 2.37 (3H, br. s, NMe-5'"), 2.95 (3H, s， 匪 e— 8'，，）， 3.73 (3H, s， 0CH3)， 5.11 (IH, br. s, H— 1" )， 5.60 (IH, d, H— 1'， J=2Hz) , 5.63 (IH, dd, H— 5， J =〜2, 8Hz)， 6.39 (IH, br. t， H-3'" , J=〜6Hz), 6.89 and 7.52 (each 2H, d, CH30C6H4NH, J=9Hz) , 7.68 (IH, d, H— 6 , J=8Hz) , 10.08 (IH, s, CH30C6H4NH) , 11.32(1H， d， NH-3, J=〜2Hz).
化合物 Π— 1 6
δ 1.31(3H, t, CH3CH20C6H4NH, J=7Hz), 2.38 (3H, br. s, NMe-5'"), 2.96 (3H, s, NMe-8'"), 5.11 (IH, br. s， H-l" ), 5.60 (IH, d， H— ， J=2Hz) ,
5.63(1H, d, H-5, J=〜8Hz), 6.39 (IH, br. t, H— 3'，，， J=〜6Hz)， 6.87 and 7.51 (each 2H, d， CH3CH20C6H4NH, J=9Hz) , 7.68 (IH, d, H— 6 ， J=8Hz) ,
10.08 (IH, s, (¾(¾0(61¾ ) , 11.33 (IH, s, NH-3).
化合物 Π— 1 8
δ 0.93 (3H, t, CH3iCH2)30C6H4NH, J=7.5Hz), 2.37 (3H, br. s, NMe-5'"), 2.95 (3H, s, NMe-8'"), 5.11 (IH, br. s， H— 1，， ）， 5.60 (IH, d, H-l' , J= 2Hz) , 5.62 (IH, d, H-5, J=〜8Hz), 6.39 (IH, br. t, H-3'", J=〜6Hz)，
6.88 and 7.51 (each 2H, d， CH3 (CH2) 3OC6H4NH, J=9Hz) , 7.68 (IH, d， H— 6 , J =8Hz), 10.07 (IH, s, CH3 (CH2) 3OC6H4NH) , 11.33(1H， s， NH-3).
化合物 Π— 1 9
δ 0.89 (3H, t, CH3iCH2)40C6H4NH, J=7Hz)， 2.37 (3H, br. s, NMe-5'"),
2.96 (3H, s, NMe-8'"), 5.11 (IH, br. s， H-l" ), 5.60 (IH, d， H-l', J= 2Hz), 5.62 (IH, d, H-5, J=〜8Hz)， 6.39 (IH, br. t, H-3'", J=〜6Hz)， 6.88 and 7.50 (each 2H, d， CH3 (CH2) 40C6H4NH, J=9Hz) , 7.68 (IH, d， H— 6 ， J =8Hz)， 10.07 (IH, s， C (C¾) 40C61¾1) , 11.33(1H, s， NH-3).
化合物 Π— 20 δ 0.88 (3H, t, CH3iCH2)50C6H4NH, J=7Hz), 2.38 (3H, br. s， NMe-5'"), 2.96 (3H, s， NMe-8'"), 5.12 (1H, br. s, H— 1" ), 5.60 (1H, d， H— 1，， J= 2Hz), 5.62 (1H, d， H— 5， J=〜8Hz)， 6.39 (1H, br. t, H— 3'， '， J=〜6Hz)， 6.88 and 7.50 (each 2H, d, CH3 (CH2) 50C6H4NH, J=9Hz) , 7.67 (1H, d, H— 6 , J =8Hz), 10.08 (1H, s， CH3 (CH2) 50(：611週） ， 11.33(1H， s, NH-3).
化合物 Π— 2 1
δ 0.87 (3H, t, CH3lCH2)60C6H4NH, J=7Hz), 2.37 (3H, br. s, NMe-5'"), 2.95 (3H, s, NMe-8'"), 5.11 (1H, br. s， H— 1，，）， 5.60 (1H, d, Η— , J= 2Hz), 5.62 (1H, d, H— 5， J=〜8Hz)， 6.39 (1H, br. t, H_3， ' '， J=〜6Hz), 6.88 and 7.50 (each 2H, d， CH3 (CH2) 60C6H4NH, J=9Hz), 7.68 (1H, d， H— 6， J =8Hz), 10.07 (1H, s， CH3 (CH2) 60C6H4NH) , 11.32(1H, s, NH-3).
化合物 Π- 2 3
δ 0.86 (3H, t, CH3iCH2)80C6H4NH, J=7Hz), 2.37 (3H, br. s， NMe-5'"), 2.95 (3H, s， NMe-8'"), 5.11 (1H, br. s， H— Γ ), 5.60 (1H, d， H— 1' , J= 2Hz), 5.62 (1H, d, H_5， J=〜8Hz)， 6.38 (1H, br. t， H— 3'，'， J=〜6Hz),
6.88 and 7.50 (each 2H, d， CH3 (CH2) 80C6H4NH, J=9Hz) , 7.68 (1H, d， H— 6， J
Figure imgf000078_0001
， 11.32(1H, d, NH-3, J=〜2Hz). 化合物 Π— 24
d 2.37 (3H, br. s， NMe-5'"), 2.95 (3H, s, NMe-8'"), 5.11 (1H, br. s, H -1" ), 5.59 (1H, d, H— 1'， J=2Hz) , 5.62 (1H, d, H— 5， J=〜8Hz), 6.38 (1H, br. t， H-3'" , J=〜6Hz), 7.16 and 7.52 (each 2H, d， -C6H4NH, J=9Hz), 7.68 (1H, d, H— 6， J=8Hz), 10.14 (1H, s, —C6曜) ， 11.32(1H, s， NH-3). 次に、 第 4の本発明による式 （III) の力ブラゼンー 1''，一エステル誘導体の製 造の例を、 次の実施例 4について具体的に説明する。
実施例 4 (a) 5"—N_Boc—力プラゼンから 5' '— N— Boc—カプラゼンー '，一エステル誘 導体の製造
Figure imgf000079_0001
実施例 3 (a)で得た 5' '—N— Boc—力プラゼンの 150mgをピリジン 5raLに溶解せ しめた。 この溶液に N N—ビス（2—ォキソ一3—ォキサゾリジニル）ホスフィン酸ク ロリド 120mg、 ならびに下記の表 17に示す各種のアルコールィヒ合物 R2— 0Hをそれ ぞれ 2モル当量加えて室温で一晩攪拌し反応せしめた （エステル化反応） 。
表 1 7
Figure imgf000079_0002
得られたエステルィヒ反応液を濃縮して得られたシロップ状濃縮液をクロロホルム で抽出し、 そのクロ口ホルム抽出液を水洗後に濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開系クロ口ホルム一メタノール = 10： 1) にて精 製した。 前記の表 5に示された化合物コード名の力ブラゼンー 1' ' '一エステル誘導 体の 5' '— N- - Boc保護誘導体がそれぞれ無色固体として得られた。 収量 96〜108mg
(カプラゼンからの 2工程での収率 45〜52%) 。
(b) カブラゼン一1' '，一エステル誘導体の合成
Figure imgf000080_0001
5"-N- Boc-カプラゼン 力ブラゼン- 1 '"-エステル誘導体 - Γ'-エステル誘導体 実施例 4 (a)で得られた 5， '一 N— Boc—力ブラゼン一 1， ' '一エステル誘導体の 各々 50mgを、 80%トリフルォロ酢酸のメタノール溶液 l mLに溶解した。 この溶液 を室温で 1時間反応せしめてァミノ保護基 （Boc) の脱離を行った。 得られた反応 液を濃縮し、 得られたシロップにジェチルエーテルを加え、 生じた沈殿をジェチル エーテルで洗浄し乾燥した。 式 （III) の力ブラゼンー '，一エステル誘導体とし て、 前記の表 5に示すコード名の化合物 III一 Μ〜化合物 III— GGがそれぞれ無色 固体として得られた。 収量 55. 9〜57. 4mg ( 2トリフルォロ酢酸塩としての収率 98 〜99%) 。
実施例 4 (c)で式 （III) のカプラゼン一 1'， '—エステル誘導体として得られた化 合物 III—M〜化合物 III一 GG (表 5、 参照） の1 H- NMRスペク トル （500MHz、 重ジ メチルスルホキシド中、 TMS内部標準） を下記に示す。 化合物 III一 M
δ 0.86 (3H, t， CH3(CH2)90, J=7Hz), 1.18〜； 1.35 (14H, slightly br. s， CH,(CH?)7CHCH,0), 2.35 (3H, br. s, 匪 e - 5'，，）， 2.96 (3H, s， NMe-8'"), 5.09 (IH, s, H-1"), 5.53(1H, d, H-1', J=2.5Hz), 5.64 (IH, dd, H-5, J=〜1.5, 8Hz), 6.73 (IH, t, H - 3'，，， J=7Hz), 7.63 (IH, br. d, H - 6， J=8Hz), 11.33 (IH, d, NH-3, J=〜1.5Hz).
化合物 III-BB
δ 0.86 (3H, t， CH3(CH2)120, J=7Hz), 1.2〜： 1.3(20H, slightly br. s,
CH,(CH9)inCH9CH90) , 2.36 (3H, br. s， NMe-5'"), 2.96 (3H, s, NMe-8'"), 5.09 (IH, s， H— 1'，）， 5.53 (IH, d, H-1', J=2Hz), 5.64 (IH, d， H-5, J=8Hz), 6.73 (IH, t， H-3' ' ' , J=7Hz), 7.63 (IH, d, H-6， J=8Hz), 11.33(1H, s, NH-3).
化合物 III-CC
δ 0.86 (3H, t， CH3(CH2) 170, J=7Hz), 1.2〜1.3(30H， slightly br. s,
Cl CH (¾。）， 2.37 (3H, br. s, 腿 e— 5'，，）， 2.97(3H, s, 匿 e - 8，，'）， 5.10 (IH, slightly br. s, H-1"), 5.53(1H, d， H-1', J=2.5Hz)， 5.64(1H, slightly br. d， H-5, J=8Hz)， 6.74 (IH, t, H- 3， ' ' , J=7Hz), 7.62 (IH, d， H— 6, J=8Hz), 11.33(1H, slightly br. s, NH-3).
化合物 III一 DD
d 0.91 (3H, t, CH3CH2CH=CH-, J=7.5Hz), 2.36 (3H, br. s， NMe-5' " ) ,
2.96 (3H, s, 匪 e— 8'，'）， 5.09 (IH, s， H- 1，'）， 5.53 (IH, d, H-1' , J=2Hz),
5.64 (IH, d， H-5, J=8Hz), 6.73 (IH, t, H - 3， '，， J=7Hz), 7.63 (IH, d, H - 6， J =8Hz), 11.33(1H, s， NH-3).
化合物 III一 EE
δ 0.86 (3H, t， CH3CH2-, J=7Hz), 2.36 (3H, slightly br. s， NMe-5'"), 2.96 (3H, s, NMe-8' " ) , 4.60 (2H, m， -CH2CH=CHCH20-) , 5.09 (IH, s, H-1"), 5.53 (IH, s, H-l' ) , 5.55 (IH, m, -CH2CH=CHCH20-) , 5.65 (IH, d, H— 5， J=8Hz), 5.80 (IH, dt,
Figure imgf000082_0001
7Hz), 7.64 (IH, d， H - 6， J=8Hz), 11.34(1H, s， NH— 3).
化合物 III-FF
δ 2.36 (3H, br. s， NMe-5' " ) , 2.96 (3H, s， NMe-8' " ) , 5.09 (IH, br. s, H - 1"), 5.53 (IH, slightly br. s, H-l'), 5.65 (IH, d, H— 5， J=8Hz), 5.75 (IH, m， CH2=CH-) , 6.73 (IH, t, H- 3，，，， J=7Hz), 7.63 (IH, d, H - 6, J=8Hz), 11.34(1H, s, NH— 3).
化合物 III-GG
δ 0.85 (3H, t， CH3CH2-, J=7Hz), 2.35 (3H, slightly br. s, NMe-5' " ) , 2.99 (3H, s， 匪 e - 8'，'）， 5.10 (IH, s, H-l' ' ) , 5.55 (IH, d, H-l' , J=〜
2Hz) , 5.65 (IH, dd， H— 5， J=〜l.5， 8Hz) , 6.76 (IH, t, H- 3'，，， J=7Hz),
7.65 (IH, d， H-6, J=8Hz), 11.34(1H, slightly br. s, NH - 3).
更に、 第 5の本発明による式 （IV) のカブラゾールを第 6の本発明方法で製造す る例を次の実施例 5〜 6について具体的に説明する。
実施例 5
カプラザマイシン Bからカプラゾールの合成
Figure imgf000083_0001
力プラザマイシン B カプラゾール 力プラザマイシン Bの 150mgを Ν,Ν—ジメチルホルムアミド 1.5mLに溶解し、 得 られた溶液に 28%アンモニア水溶液 1.5mL を加えた。 得られた混合物を室温で 4 日間攪拌して加水分解を行った。 反応液中に生じた不溶物をろ別後、 反応液を濃縮 し、 得られた残渣をアセトンで洗浄し乾燥した。 無色固体のカプラゾールの 74.7mgを得た。 収率 99%。
融点 205〜206°C (分解） （水一メタノールより結晶化後）
比旋光度 [Qr]D 19 +28° (c 0.5, ジメチルスルホキシド)
カプラゾールの -腿スぺクトルと 13C-腿スぺクトルを次の表 18に示す。
表 18
Figure imgf000084_0001
実施例 6
力プラザマイシン C〜Fの混合物からカプラゾールの合成
力プラザマイシン C、 D、 Eおよび Fの混合物の 2. l gを N, N—ジメチルホルム アミド 20mLに溶解した。 得られた溶液に 28%アンモニア水溶液 20mL を加え室温 で 110時間加水分解を行った。 反応液中に生じた不溶物をろ別後， 反応液を濃縮し、 得られた残渣をァセトンで洗浄し乾燥した。 カプラゾールの 1. 08gを得た。 実施例 7
カプラゾールから力プラゼンの製造
カプラゾールを 1規定塩酸水中にとかし、 その溶液を 100°Cで 3時間加熱すると、 カプラゼンが収率 20%で生成した。 カプラゾールが約 20%残存した。 それぞれの 構造は NMRにより確認した。 得られた反応液を減圧下に濃縮し、 得られた残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにかけると、 カプラゼンとカプラゾールを分離 できた。
更に、 第 7の本発明による式 （V) のカブラゾールー 1'，'一アミ ド誘導体の製造 の例を下記の実施例 8について具体的に説明する。
実施例 8
(a) 5'，一 N— Boc—力ブラゾールの合成
式 （IV) のカプラゾール 2. 80gを水一ジォキサン （1 : 2) の混合溶媒 80mLに溶解 し、 その溶液にトリェチルァミン 1. 7mLおよび二炭酸ジー t一プチル 1. 27gをジォ キサン 5mLに溶解した溶液を加えた。 得られた混合物を室温にて 1時間反応せしめ た。 反応液を濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで洗浄し乾燥すると 5"— N— Boc—力プラゾールの 3. 19gを淡黄色固体として得た。 粗収率 9 7。
¾ -證スぺクトル （500 MHz、 重水中）
δ 1. 40 (9H, s, -ブトキシカルボニル基のメチル）， 2. 47 (3H, s， 匪 e - 5" ' )， 3. 13 (3H, s, ΝΜΘ-8' " ) , 5. 16 (1H, s, H - ' ) , 5. 74 (1Η, br. s， H_l，）
(b) 5' '一 N— Boc—力プラゾールの 1，，，一ドデシルァミ ド誘導体の合成
実施例 8 (a)で得た 5' '一 N— Boc—力プラゾールの 97. 8mgを N， N—ジメチルホル ムアミ ド 3mlに溶解し、 その溶液にトリェチルァミン 0. 21mls n—ドデシルァミン 137ragと N，N—ビス（2—ォキソ一 3—ォキサゾリジ-ノレ）ホスフィン酸クロリ ド 188mgを加え、 得られた混合物を 40°Cに加熱して反応させた （アミド化反応） 。 2 時間後、 4 時間後にそれぞれトリェチルァミン 0. 21ml, n—ドデシルァミン 137mg、 N, N—ビス（2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリ ド 189mgを加え た。
6時間後に反応液を濃縮乾固した。 残渣をク口口ホルムにて抽出し、 そのクロ口 ホルム抽出液を水にて 1回洗浄後、 飽和硫酸ナトリゥム水溶液にて 2回洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 この溶液を濃縮乾固し固体を得た。 これをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開系： クロ口ホルム一メタノール一濃アンモ- ァ水， 4 : 1 : 0. 1) にて精製した。 5，，一N— Boc—力プラゼン一 1，， '一ドデシルァミ ド誘導体の 45. 4mg (カプラゾールから収率 32%) を得た。
(c) 力プラゾールー ' '一ドデシルァミ ド誘導体の合成
上記の 5'，一 N— Boc_カプラゾールー 1'，，一ドデシルァミド誘導体をトリフルォ 口酢酸一メタノール （8： 2) の混液 0. 45mlに溶解し、 室温にて 2時間反応させた (Bocの脱離） 。 反応液を濃縮乾固し、 残渣にジェチルエーテルを加え、 不溶物を ジェチルエーテルにて洗浄した。 カプラゾールー r '，一ドデシルアミ ド誘導体 （表
7の化合物 V-Gに相当） を 2 トリフルォロ酢酸塩として 46mg (収率 33%) 得た。
[ Qi ]D 19 +12° (c 1, メタノール）
¾_丽スペクトル （500MHz、 重メタノール中） ：
δ 0. 89 (3Η, t， N (CH2) UM§， J=7Hz) , 2. 51 (3H, s， NMe-5' " ) , 3. 18 (3H, s, NMe- 8，，，）， 5. 17 (1H, s, H-l" ) , 5. 76 (1H, s， H - ) , 5. 77 (1H, d, H— 5, J 5; 6=8Hz) , 8. 08 (1H, d, H - 6)
次に、 第 8の本発明による式 （VI) のカプラゾール一1" '—アミドー 1'，'一エス テル誘導体の製造例を実施例 9について説明する。
実施例 9
(a) 5' ' -N-Boc-2' , 3'；2' ' , 3"一 0—ィソプロピリデン一力ブラゾール （前記の 式 （XIV) の化合物） の合成 実施例 8 (a)で得た 5'，一 N— Boc—カプラゾールの 1. 097gを N， N—ジメチルホル ムアミド 33ml に溶解し、 その溶液に無水 （土） 10—カンファースルホン酸 1. 06g、 ジメ トキシメタン 6mlを加え室温にて反応させた。 1 日後、 無水 （土） 10—力ンフ アースルホン酸 151mg、 ジメトキシメタン 2mlを加えた。 2日後、 無水 （土） 10— カンファースルホン酸 （酸触媒として） 113mg、 ジメ トキシメタン 2mlを加えた。 3 日後ジメ トキシメタン 2mlを加えた （0—イソプロピリデン基の導入反応） 。
実施例 8 (a)で得た 5'，一 N— Boc—カプラゾールの 3. 19gを N, N—ジメチルホ ルムアミ ド 60mLに溶解し、 この溶液に （土） カンファー 1 0—スルホン酸3. 29g および 2，2—ジメ トキシプロパン 17mLを加えた。 得られた混合物で室温にてー晚 反応させた （o _イソプロピリデン基の導入反応） 。
反応液に濃アンモニア水 0. 5mLを加え中和し、 この中和溶液を濃縮した。 得られ た残渣を n—ブタノールに溶解し、 有機層を水洗いした後に減圧濃縮、 乾燥して前 記の式 （XIV) の化合物の 3. 55gを得た。 収率 9 9 %。
[ ] D19 —30° (c 2， クロロホノレム）
¾_腿スペク トル （500MHz、 重メタノール中） ：
δ 1. 25, 1. 36， 1. 40, 1. 53 (各 3H， s， イソプロピリデン基のメチル），
1. 45 (9H, s, t-ブトキシカルボニル基のメチル）， 2. 50 (3H, s, 薩 e- 5'，'），
3. 09 (3H, s， 匪 e - 8'，，）， 5. 24 (1H, s， H - 1" ) , 5. 83 (1H, d， H— 1，， J > 2.=2. 7Hz) (b) 5" -N-Boc-2' , 3' ;2" , 3"—ジ一0—イソプロピリデン一カプラゾールー 1' "ードデシルアミド誘導体 （前記の式 （XV) の誘導体に包含される化合物） の製 造
実施例 9 (a)で得た 5' ' -N-Boc-2' , 3' ;2， ' , 3"ージー◦—ィソプロピリデン一 カプラゾールの 69· 6mgを N， N—ジメチルホルムァミ ド 1. 78mlに溶解し、 その溶液 にトリェチルァミン 0· 052mlと n—ドデシルァミン 34. 2mg、 N， N-ビス（2—ォキソ 3—ォキサゾリジニル）ホスフィン酸ク口リ ド 47mgを加え室温にて反応させた ' ' '一アミド化反応） 。 2時間後、 4時間後にそれぞれトリェチルァミン
0. 052ml、 n—ドデシルァミン 34. 2mg、 N, N—ビス（2—ォキソー 3—ォキサゾリジニ ル）ホスフィン酸クロリ ド 47mgを追加した。
8時間反応の後、 反応液を濃縮乾固し、 残渣をクロ口ホルムにて抽出し、 そのク ロロホルム抽出液を水洗後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 濃縮乾固した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：クロ口ホルム一メタノール， 50 : 1) にて精製した。 5，' _N_Boc_2'，3，；2'，，3'，ージー0—イソプロピリデン一 カプラゾールー 1' '，一ドデシルァミ ド誘導体の 45. 8mg (収率 54%) を得た。
[ 9 一 31° (c 2, メタノール）
¾-醒スペク トル （500MHz、 重メタノール中） ：
δ 0. 89 (3Η, t, N (CH2) uMe, J=7Hz) , 1. 44 (9H, s, t—ブトキシカルポニル基のメ チル）， 2. 50 (3H, s, 匪 e-5'，，）， 3. 16 (3H, s, NMe— 8，，，）， 5. 27 (1H, s, H - 1，，）， 5. 73 (1H, d, H-5, J 5; 6=8Hz) , 5. 94 (1H, d, H - 1，， J 1> i 2.=2. 7Hz) , 7. 72 (1H, d, H— 6)
(c) 5'，一N— Boc— 2'，3' ; 2，'，3'，ージー 0—イソプロピリデン一力ブラゾールー ，'一ドデシルァミ ドー 3'，，―ドデカノィルエステル誘導体 (前記の式 (XVII) の 誘導体に包含される化合物） の合成
実施例 9 (b)で得られた 5' ' -N-Boc-2'， 3'；2' ' , 3"—ジ一 0—ィソプロピリデ ン一カプラゾールー ，，一ドデシルァミ ド誘導体の 45. 5mgをジクロロメタンに溶 解した。 その溶液に氷冷下 4ージメチルァミノピリジン 24. 5mgとァシル化剤とし てドデカノイルクロリ ド （慣用名 ：ラウ口イルクロリ ド、 C1一 CO— (CH2) 1{)— CH3) の 0. 035mlを加え、 得られた混合物を氷冷下 3時間反応させた （3' ' 'ー0—エステ ル化） 。 反応液にメタノール 0. 027mlを加えた後、 反応液をク口口ホルムにて希釈 した。 得られた混合物の溶液を 10%重硫酸カリゥム水溶液および水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 濃縮乾固した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー （展開系： クロ口ホルム一メタノール、 150： 0—150： 1) にて精製した。 表題化合物の 39.2mg (収率 72%) を得た。
(d) カプラゾールー '，一ドデシルァミ ドー 3' ' '—ドデカノィルエステル誘導体 (第 8の本発明に包含される表 9の化合物 VI—Gに相当する化合物） の合成 前項 (c)で得られた化合物をトリフルォロ酢酸一メタノール （8： 2) の混液 0.35mlに溶解し、 得られた溶液を室温にて 4時間反応させた （脱保護反応） 。 反 応液を濃縮乾固し、 残渣にジェチルエーテルを加え、 不溶物をジェチルエーテルに て洗浄した。 表題の化合物、 すなわちカプラゾールー 1' ' ' -ドデシルァミ ド一3'，， 一ドデカノィルエステノレ誘導体 （化合物 VI— G) を 2 トリフルォロ酢酸塩として 35.8mg (前項 (c)の化合物より収率 63%) 得た。
[ひ] D 21 +6° (c 0.5, メタノール）
-舰スペク トル （500MHz、 重メタノール中） ：
δ 0.90 (6Η, t, ！^じ ！^と ， J=7Hz) , 2.37 (2Η, t, (¾(CH2)9Me， J=7Hz), 2.45 (3H, s, NMe-5'"), 3.16 (3H, s, NMe— 8，'，）， 5.18 (1H, s， H— '), 5.53(1H, br. s， H— 3，，，）， 7.73 (1H, d， H— 6， J 5>6=8Hz)
更に、 第 9の本発明による式 （VII) のカプラゾールー 3，'， _エステル誘導体の 製造の例を次の実施例 10について説明する。
実施例 10
(a) 5' ' -N-Boc-2' ,3'；2",3"ージ一0—ィソプロピリデン一力プラゾールー 3'''—ドデカノィルエステル誘導体 （前記の式 （XVIII) の誘導体に包含される化 合物） の合成
実施例 9 (&)で得られた5'' _1^—80(；—2'，3，；2'',3'，ージ _0—イソプロピリデ ン一力ブラゾール、 すなわち前記の式 （XIV) の化合物の 42mgを、 ジクロロメタン 0.84mlに溶解した。 その溶液に氷冷下 4一ジメチルァミノピリジン 13.6mgとァシ ル化剤としてドデカノイルクロリ ド (CI— CO—（CH。） 10-CH3；式 (XVI) のカルボン 酸クロリ ドの一つ） 0. 019mlを加えた。 得られた混合物を氷冷下反応させた （3' " 一 0_エステル化） 。 7時間反応の後 4—ジメチルァミノピリジン 13. 6mg、 ドデカ ノイルクロリ ド 0. 019mlを追加、 24時間後 4ージメチルァミノピリジン 11. 2mg、 ドデカノイルクロリド 0. 019mlを追加、 さらに 36時間反応の後、 4ージメチルァミ ノビリジン 11. 9mg、 ドデカノイルクロリ ド 0. 019mlを追加して反応を続けた。
48時間後、 エステル化反応液にメタノール 0. 017mlを加えた後、 反応液をク口 口ホルムにて希釈した。 得られた混合物の溶液を 10%重硫酸力リゥム水溶液およ ぴ水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 この溶液を濃縮乾固した。 表題の化合物を含む 82. 7mgの固体を得た。
(b) 次式 (VII -1)
CO-(CH2)10-CH3
0
COOH
Figure imgf000090_0001
のカプラゾール _3'，，一ドデカノィルエステル誘導体 (前記の式 (XIX) または式 (VII) の誘導体に包含される化合物であり、 表 11の化合物 VII— Fに相当する化 合物） の合成
前項 (a)で得られた N, 0_保護カプラゾール一3'，，一ドデカノィルエステル誘導 体を含む固体 （82. 7mg) を、 トリフルォロ酢酸一メタノール （8 : 2) の混液 0. 85mlに溶解した。 その溶液を室温にて 2. 5時間反応させた （脱保護反応） 。 反 応液を濃縮乾固し、 残渣にジェチルエーテルを加えた。 得られた不溶物をジェチル エーテルにて洗浄し 28.8mgの固体を得た。 これを水に懸濁させ、 その懸濁液をダ ィャイオン HP- 20のカラムに通し、 次いでカラムを水洗後、 50%メタノール水、 80%メタノール水、 メタノールにて順次溶出した。 目的物質を含む溶出液画分を濃 縮乾固した。 表題化合物の 10.4mg を得た （前項 (a)で得た化合物より収率 25%) 。
[ ] D 2。 (c O.5, ジメチルスルホキシド）
¾ -匿スペクトル （500MHz、 重ジメチルスルホキシド中） ：
δ 0.86 (3Η, t， (CH2) 10Me, J=7Hz), 2.26 (3H, s, NMe-5'"), 2.93 (3H, s， 醒 e— 8，，，）， 5.00 (1H, s， H-l"), 5.40(1H, br. s， H—3'，'）， 5.56 (1H, s， H - 1，）， 5.64(1H, d, H - 5, J 5>6=8Hz), 7.81 (1H, d， H- 6)
また、 第 9の本発明による式 （VII) のカプラゾールー " _エステル一 3'， '一 エステル誘導体の製造の例を次の実施例 11について説明する。
実施例 1 1
(a) 5' ' -N-Boc-2' , 3' ;2'，， 3'， _ジ一 0—イソプロピリデン一力ブラゾール一 1"'—メチルエステル誘導体 （前記の式 (XXI)の誘導体で R7がメチル基である場合 の化合物） の合成
実施例 9 (a)で得られた 5'， -N-Boc-2' ,3'；2",3"—ジ一 0—ィソプロピリデ ン一カプラゾール 〔式 (XIV)の化合物〕 の 60.7mgを N, N -ジメチルホルムァミ ド 1.8mlに溶解した。 その溶液にトリェチルァミン 0.034mlとエステル化剤としての メタノール 0.0065mlと N， N -ビス (2—ォキソ- 3 -ォキサゾリジニル）ホスフィン酸 クロリ ド 31.5mgを加え、 その混合物を室温にて 2時間反応させた （メチルエステ ル化反応） 。
反応液を濃縮乾固し、 残渣をクロ口ホルムにて抽出し水洗後、 無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥し、 濃縮乾固した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開 系：クロ口ホルム一メタノール、 50： 1) にて精製した。 次式 （XXI— 1)
Figure imgf000092_0001
で示される表題ィ匕合物の 30.9mg (収率 50%) を得た。
[oil -33° (c 0.3， メタノール）
¾-NMRスペクトル （500MHz、 重メタノール中） ：
6 1.27， 1.37, 1.42, 1.56(各 3H， s， イソプロピリデン基のメチル）， 1.43 (9H, s, t-ブトキシカルボニル基のメチル）， 2.50 (3H, s, Me-5'"), 3.15 (3H, s，
NMe-8'"), 3.36 (3H, s， COOMe), 5.27 (1H, s， H - 1，，）， 5.71 (1H, d, H - 5，
J 5i6=8Hz), 5.86 (1H, s, H— 1')， 7.68 (1H, d， H— 6)
(b) 5" -N-Boc-2',3' ;2' '， 3'，一ジ一 0—ィソプロピリデン一力ブラゾールー 1，， '一メチルエステル一 3' ' ' -ドデカノィルエステル誘導体 (前記の式 (XXII) の 誘導体に包含される化合物） の合成
前項（a)で得られた式 （XXI— 1) の 30.7mgをジクロロメタン 0.56mlに溶解し、 その溶液に氷冷下 4ージメチルァミノピリジン 10. lmgとァシル化剤としてのドデ カノイルクロリ ド 0.014mlを加えた。 得られた混合物を氷冷下反応させた。 5時間 後 4—ジメチルァミノピリジン 6.5mg、 ドデカノイルクロリ ド 0.0094mlを追加して ァシルイヒ反応を続けた。 7時間反応の後、 反応液にメタノール 0. 02mlを加え、 次いで、 反応液をクロ口 ホルムにて希釈した。 その希釈された溶液を 10%重硫酸力リゥム水溶液および水 にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 濃縮乾固した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開系：クロ口ホルム一メタノール、 100： 0→100： 1) にて精製した。 表題化合物の 26. 5mg (収率 70%) を得た。
(c) 次式 （VII— 2)
CO-(CH2)10-OCH3
0
CO -OCH,
Figure imgf000093_0001
のカプラゾール一 1' ' '一メチルエステル一 3' ' '一ドデカノィルエステル誘導体 （表 11のィ匕合物 VII— Gに相当） の合成
前項 (b)で得られた化合物 (26. 5mg) を、 トリフルォロ酢酸一メタノール （8 :
2) の混液 0. 25mlに溶解し、 その溶液を室温にて 4時間反応させた （脱保護反応） 。 反応液を濃縮乾固し、 残渣にジェチルエーテルを加え、 不溶物をジェチルエーテル にて洗浄した。 表題化合物を 2トリフルォロ酢酸塩として 23. 8mg (前項 (a)の式 (XXI -1) の化合物より収率 60%) 得た。
[ ] D 2° +6° (c 1, メタノール）
-腿スぺクトル （500MHz、 重メタノール中） ： d 0.90 (6H, t, N(CH2)UM§_と（CH2)10¾ J=7Hz), 2.38(2H， t, CH2(CH2)9Me, J=7Hz)， 2.46 (3H, s， 雇 e— 5，'，）， 3.13 (3H, s, NMe-8'"), 3.68 (3H, s, COOMe), 5.20 (1H, s, H - 1つ， 5.42 (1H, br. s， H- 3"，）， 5.71(1H, d, H - ， J ,2,=2Hz)， 5.75 (1H, d， H— 5， J 5i6=8Hz), 7.71(1H, d, H— 6)
また、 前記の一般式 （VII) に包含されて且つ前記の表 1 1に具体例化合物として 示された化合物 VII— A、 化合物 VII— (、 化合物 VII— Eおよび化合物 VII- Rの ¾- NMRスペク トル （重ジメチルスルホキシド中、 TMS内部標準） を次に示す。
化合物 — A
δ 0.86 (3Η, t, CH31CH2)5C0, J=7Hz), 2.29(3H, s， 匪 e— 5" ， ), 3.02 (3H, s, NMe-8" ' ), 5.02(1H, s, H— 1" ), 5.52 (1H, s， H— 1， ), 5.66 (1H, d， H— 5， J =8Hz), 7, 72 (1H, d, H— 6 , J=8Hz), 11.33 (1H, s, NH—3).
化合物 M— C
δ 0.86 (3H, t, CH3_(CH2)7C0, J=7Hz), 2.29 (3H, s, e— 5" ' )， 3.02 (3H, s, NMe-8" ， )， 5.02 (1H, s, H_l" )， 5.52 (1H, d， H_l， , J=〜2Hz), 5.66 (1H, dd, H— 5, J=2, 8Hz), 7.72 (1H, d， H—6， J=8Hz), 11.33(1H， d, NH-3, J =2Hz).
化合物 VII— E
δ 0.86 (3H, t， CH2)9C0， J=7Hz), 2.28 (3H, s, NMe— 5" ' ), 3.01 (3H, s, NMe-8" ' )， 5.02 (1H, s, Η—Γ ), 5.52 (1H, s, H— 1， )， 5.66 (1H, d， H_5, J =8Hz) , 7.73(1H, d, H-6 , J=8Hz) , 11.33(1H, s, NH-3).
化合物^!— R
δ 0.85 (3H, t， CH3_(CH2)7CH=, J=7Hz), 2.28 (3H, s, 丽 e— 5" ' ), 3.01 (3H, s, NMe-8" ， ), 5.02 (1H, s, H— 1" )' 5.52 (1H, s， H— 1， )， 5.66 (1H, d, H— 5， J =8Hz) , 7.72 (1H, d， H-6 , J=8Hz) , 11.33(1H, s， NH-3). 次に、 カプラゾールから第 11の本発明による前記の式 （IX) のゥリジン誘導体 を製造する例と、 また該ゥリジン誘導体の 5' '— N— Boc—保護誘導体から第 10の 本発明による前記の式 （VIII) のイミダゾリジノン誘導体を製造する例を、 下記の 実施例 12について具体的に説明する。
実施例 1 2
(a) 次式 (IX)
Figure imgf000095_0001
で示されるゥリジン誘導体の製造
カプラゾール 100.9 mgを、 40% メチルァミン水溶液 3.0 mlに溶解し、 得られた 混合物を室温で 19時間反応させた。 その反応液を減圧濃縮おょぴ減圧乾燥した。 得られた残渣をク口口ホルム一ジェチルエーテル （1： 1) の混合溶媒で洗浄した。 減圧乾燥後、 固体 93.8 mgを得た。 この固体を、 アンパーライト CG— 50 (NH4 + 型） カラムクロマトグラフィーに通した。 水で展開して精製し、 減圧濃縮、 減圧乾 燥後、 表題化合物の 72.5 mg (収率 68%) を得た。
[Qf]D 2。 +30° (c 1， 0)¾ -腿スペク トル （500 MHz, 重水中）
δ 2.30(3H， s, 匪 e_6，）， 2.50 (3H, s， Me-2' " ) , 2.61 (3H, s, 匪 e_7')， 3.39 (1H, d, H-2' ' ' , J2..,, 3.,,=4 Hz)， 3.47 (1H, d, H- 6' , J5._6.=9 Hz),
5.06(1H, d, H-l" ， J _ 2..=2 Hz), 5.54 (1H, d， Η— ， J 2.=2.5 Hz), 5.67 (1H, d， H- 5， J5( 6=8 Hz), 7.61 (1H, d, H- 6)
(b) 次式 （IXa)
Figure imgf000096_0001
で示される 5' ' -N-Boc-ゥリジン誘導体の合成
実施例 8 (a)で得られた 5' '—N— Boc—力プラゾールの 14, 6 mgを、 40°/。 メチル ァミン水溶液 0.73 mlに溶解し、 得られた混合物を室温で 2日間反応させた。 反応 液を減圧濃縮、 減圧乾燥すると、 表題の化合物 13.7 mg (収率 90%) を得た。
[o?]D 21 一 13° (c 1.5, メタノール）
¾ -腿スぺクトル （500 MHz, 重メタノール中）
δ 1.49 (9Η, s, i一ブトキシカルボニル基のメチル） ， 2.46 (3H， s, NMe - 6')， 2.73 (3H， s， NMe— 7')， 2.75 (3H, s, NMe— 2，，，）， 5.09 (1H, br. s, H - 1，，）， 5.77 (1H, d, H-5 , J5> 6=8 Hz), 5.88 (1H, d, H - 1' , ,， 2, =4 Hz)， 7.95 (1H, d， H— 6) (c) 次式 （Villa— 1) Boc-
Figure imgf000097_0001
で示される N—保護イミダゾリジノン誘導体 （前記の式 （Villa) の誘導体に包含 される化合物） の合成 前項 (b)で得られた式 （Ka) の N—保護ゥリジン誘導体の 167. 6 mgを、 N，N—ジメチルホルムアミド 2. 5 mlに溶解し、 その溶液に前記の式
(XXIV) のアルキルィソシァネートとしてドデシルイソシァネート 0. 63 mlを加え た。 得られた混合物を室温で反応させた。 反応開始から 1時間後、 さらにドデシノレ イソシァネート 0. 63 mlを加え、 3時間反応させた。 反応液から、 析出してきた不 溶物を濾別し、 残った反応液を減圧濃縮した。 濃縮液を、 クロ口ホルムで抽出し、 そのクロロホルム抽出液を飽和硫酸ナトリゥム水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残さをへキサンで洗浄し、 減圧乾燥すると、 固 体 261 mgを得た。 この固体を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：ク ロロホルム一メタノール一水， 9: 1 : 0. 1) 精製すると、 式 （Villa— 1) の表題化合 物 32. 5 mg (収率 15%) を得た。
¾ -賺スぺク トル （500 MHz、 重メタノール中）
δ 0. 89 (3Η, t， N(CH2) nMe, J=7 Hz) 2. 47 (3H， s, NMe_6，）， 2. 75 (3H, s, 匪 e—7，）， 2. 99 (3H, s, NMe-2' " ) , 5. 09 (1H, d, H— ，）
(d) 次式 （VIII— 1)
Figure imgf000098_0001
のィミダゾリジノン誘導体 （前記の表 13に示す化合物 VIII-Gに相当する） の合 成 前項 (c)で得られた式 （Villa— 1) の N—保護イミダゾリジノン誘導体の 32. 5 mgを、 トリフルォ口酢酸一メタノール （8： 2) の混合溶液 0. 33 mlに溶解した。 得 られた混合物を室温で 2時間反応させた （脱保護反応） 。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残さをジェチルエーテルで洗浄した。 減圧乾燥すると、 2トリフルォロ 酢酸塩として式 （VIII— 1) の表題化合物 32. 5 mg (収率 88%) を得た。
[ ]。2。 + 13。 (c 2、 メタノール）
¾ -證スぺク トル （500 MHz、 重メタノール中）
δ 0. 89 (3Η, t， N (CH2) nMe, J=7 Hz) , 5. 16 (1H, d, H - 1，，），
7. 74 (1H, d, H-6, J5, 6=8 Hz)
更に、 カブラゼンおよび力ブラゾールの製造に原料として用いられる力プラザマ イシン A Fの製造を、 次の参考例 1について具体的に説明する。
参考例 1
抗生物質力プラザマイシン A Fの製造
寒天斜面培地に培養したストレプトミセス 'エスピー MK730- 62F2 (受託番号 FERM BP- 7218で寄託） を、 ガラクトース 2%、 デキストリン 2%、 グリセリン 1%、 バクトソィトン （ディフコ社製） 1%、 コーン'スティープ' リカー 0. 5%、 硫酸ァ ンモ -ゥム 0. 2%、 炭酸カルシウム 0. 2%を含む液体培地 （p H7. 4に調整） を三 角フラスコ （500ml容） に 110mlずつ分注して常法により 120°Cで 20分滅菌した培 地に接種した。 接種後、 これを 30°Cで 2日間にわたり回転振とう培養し、 種母培 養液を得た。
トマトペースト （力ゴメ社製） 2. 4%、 デキストリン 2. 4%、 酵母エキス （オリ ェンタル社製） 1. 2%、 塩化コパルト 0. 0006% ( p H7. 4に調整） の組成の培地 15 リットルをタンク培養槽 （30リットル容） 中に調製し、 滅菌後に生産培地として 用いた。 この生産培地に、 上記の種母培養液を 2 %量で接種し、 27°C、 1分間あた り空気通気量 15リットル、 200rpmの撹拌速度を用いる培養条件で 6日間タンク培 養した。
このようにして得られた培養液を遠心分離して培養ろ液 12リットルと菌体を分 離した。 つづいて、 菌体に 6 リットルのメタノールを加えてよく撹拌し、 菌体から 既知の抗生物質力プラザマイシン A、 B、 C、 Eおよび F、 ならびに新規抗生物質 力プラザマイシン D、 G、 D 1および G 1をメタノールで抽出した （なお、 以下で は、 これら抗生物質力プラザマイシン A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 D lおよび G 1を総称的に力プラザマイシン類 caprazamycinsと記述することがある） 。
前記の培養ろ液と菌体抽出液 （メタノール抽出液） を合わせて、 この合併で得ら れた混合液 18 リットルを芳香族系合成吸着剤ダイヤイオン HP - 20 (日本、 三菱ィ匕 学株式会社製） のカラム 750mlに通過させ、 力プラザマイシン類を吸着させた。 力プラザマイシン類を吸着、 含有するダイヤイオン HP- 20のカラムに脱イオン水、 50%メタノール水、 80%メタノール水、 80%ァセトン水、 ァセトンを各 2. 25リットル 順次通過させた。 力プラザマイシン類は、 80%アセトン水での溶出画分中に多く溶 出された。 また、 50%メタノール水溶出画分および 80%メタノール水溶出画分にも 力プラザマイシン類が含まれていたので、 両者を合わせて再度、 ダイヤイオン HP - 20カラム （750ml) に通過させ、 これにより力プラザマイシン類をカラムの吸着剤 に吸着させた。 次いでカラムに 80%メタノール水 2. 25リットルを通過させた。 そ の後、 カラムから 80%ァセトン水 2. 25リットルで溶出させた。 この 80%ァセトン水 での溶出液を先の 80%アセトン水溶出画分に合わせ、 得られた混合物を減圧下で濃 縮乾固して力プラザマイシン類を含む粗精製物 10. lgを得た。
この力プラザマイシン類を含む粗精製物の 10. lgをクロ口ホルム一メタノール
(1 : 2) の混合溶媒の 50ml に溶解して、 その溶液にキーゼルグール （メルク社製、 Art. 10601) 50mlを加え溶媒を減圧下で濃縮乾固した。 このように力プラザマイシ ン類をキーゼルグールに吸着させて得られた固体残渣を、 シリカゲルカラム （内径 54譲 X長さ 200mm) の上にのせ、 クロマトグラフィーを行った。 この際には、 展開 溶媒としてクロ口ホルム一メタノール一水 （4: 1 : 0, 1) 、 クロ口ホルム一メタノー ルー水 （2 : 1 : 0. 2) 、 クロ口ホルム一メタノール一水 （1 : 1 : 0. 2) の各混合液の各 1. 35リットルを用い、 順次に展開を行った。
フラクションコレクターによって、 シリカゲル力ラムからの溶出液を、 フラクシ ヨン No. 1 〜53では 20gずつ分画し、 フラクション No. 54〜117では 19gづっ分画 して集めた。 こうして、 フラクション No, 66〜83に力プラザマイシン A、 B、 C、 D、 E、 Fおよび Gを含む活性画分が溶出され、 フラクション No. 84〜144に力プ ラザマイシン D 1および G 1を含む活性画分が溶出された。 この力プラザマイシン A、 B、 C、 D、 E、 Fおよび Gを含むフラクション No. 66〜83を集めて減圧下で 濃縮乾固し、 力プラザマイシン A、 B、 C、 D、 E、 Fおよび Gを含む粗精製物 625. 3mgを得た。 また、 フラクション No. 54〜117を集めて減圧下で濃縮乾固し、 力プラザマイシン D 1および G 1を含む粗精製物 1. 28gを得た。
次にまず、 力プラザマイシン A、 B、 C、 D、 E、 Fおよび Gを含む粗精製物に っレヽて各成分の単離と精製を行つた。 前記の粗精製物 625. 3mgにメタノール 5mlを 加えて溶解して、 得られた溶液を 5°Cの冷喑下に静置すると、 力プラザマイシン A、 B、 C、 D、 E、 F、 Gを含む析出沈殿画分の 537. 3mgを得た。 つづいて、 この力 プラザマイシン A、 B、 C、 D、 E、 F、 Gを含む析出沈殿画分を HPLC
(CAPCELLPAK C18 ø 20 x 250匪、 資生堂製）を用い精製した。 この HPLCでは、 展開 溶媒として 50%ァセトニトリル水ー 0. 05%ぎ酸 （流速: 12. Oml/min) により展開する と、 61〜68分後に力プラザマイシン Aが溶出され、 52〜60分後に力プラザマイシ ン Bが溶出され、 39〜41分後に力プラザマイシン Cが溶出され、 30〜38分後に力 プラザマイシン Dおよぴカプラザマイシン Gを含む混合物、 25〜28分後にカプラ ザマイシン Eが溶出され、 また 22〜25分後に力プラザマイシン Fが溶出された。 それぞれの活性分画を集めて、 減圧下で濃縮乾固することにより、 力プラザマイシ ン A (56. 9mg) 、 力プラザマイシン B (90. 3mg) 、 力プラザマイシン C (19. 7mg) 、 力プラザマイシン Dおよび力プラザマイシン Gを含む混合物 （162. 9mg) 、 カプラ ザマイシン E (30. 3mg) およぴカプラザマイシン F (25. 5mg) を得た。
さらに、 上記で得られた力プラザマイシン Dおよび力プラザマイシン Gを含む混 合物を 162. 9mgを HPLC (CAPCELLPAK C18, φ 20 250ramN 資生堂製） を用いて精製 した。 この HPLCでは、 展開溶媒として 50%ァセトニトリル水ー 0. 025%トリフルォ 口酢酸 （流速: 9. Oml/min) により展開すると、 55〜69分後に力プラザマイシン D、 48〜53分後に力プラザマイシン Gが溶出された。 それぞれの活性分画を集めて、 減圧下で濃縮乾固することにより、 力プラザマイシン D (69. 7mg) および力プラザ マイシン G (39. Omg) を得た。
さらに、 上記で得られた力プラザマイシン D 1および G 1を含む粗精製物 1. 28g について HPLC (CAPCELLPAK C18, 020 X 250讓、 資生堂製） を用いて各成分の単離 と精製を行つた。 この HPLCで展開溶媒として 45°/。ァセトニトリル水ー 0. 05%トリフ ルォロ酢酸 （流速： 12. Oml/min) により展開すると、 36〜49分後に力プラザマイシ ン G 1および D 1が溶出され、 これらの溶出液を集めて減圧下で濃縮乾固すること により、 力プラザマイシン D 1およぴカプラザマイシン G 1 の混合物を 187mg得た。 さらに、 該混合物を、 HPLC (CAPCELLPAK C18, 020 X 250mm, 資生堂製） を用い、 展開溶媒として 44%ァセトニトリル水ー 0. 025%トリフルォロ酢酸 （流
速: 9. 0ml/min) により展開することから成る HPLCにかけると、 46〜52分後にカプ ラザマイシン D 1が溶出され、 また 41〜44分後に力プラザマイシン G 1が溶出され た。 これら溶出画分を集めて、 別々に減圧下で濃縮乾固することにより、 力プラザ マイシン D 1 (54. lmg) および力プラザマイシン G 1 ( 57. 6mg) を得た。
産業上の利用可能性
前記に説明したように、 本発明では、 力プラザマイシンの加水分解により力ブラ ゼンとカプラゾールを得た。 カプラゼンとカプラゾールは、 すぐれた抗菌活性をも つ半合成誘導体を作るのに有用な化合物である。 また、 本発明で合成された新規な 化合物として、 式 （II) のカプラゼン _ 1 ' ' '—アミド誘導体、 または式 （ΙΠ) の カプラゼン一 "一エステル誘導体、 または式 (V) のカブラゾールー "—ァ ミド誘導体、 または式 （VI) のカプラゾールー 1， '， _アミド一 3， ' '一エステル誘 導体、 または式 （VII) のカプラゾール一3 "，一エステル誘導体またはカプラゾー ルー 1 ' ' '—エステル一 3 ' '，一エステル誘導体、 あるいは式 (VIII) のィミダゾリ ジノン誘導体 CP— IMは、 各種の細菌に対してすぐれた抗菌活性を有して抗菌剤と して有用である。 さらに、 本発明で得られた式 （IX) のゥリジン誘導体は、 各種の 新規化合物の合成に利用できる新しい中間体化合物として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
次式 (I)
,COOH
2'"
Figure imgf000103_0001
〔式中、 Meはメチル基を示す〕 で示される化合物である力ブラゼン、 およびこれ の 5，，一 N—アルコキシカルボニルまたは 5， '一 N—ァラルキルォキシカルボ二ノレ誘 導体。
2 . 力プラザマイシン A、 B、 C、 D、 E、 Fまたは G、 もしくは力プラザマイ シン A〜Gの少なくとも 2つの混合物を、 酸の水溶液中で室温または加熱下に加水 分解にかけることから成る、 次式 (I)
4" COOH
Figure imgf000103_0002
〔式中、 Meはメチル基である〕 で示されるカプラゼンの製造方法。
3 . 力プラザマイシン A〜Gの少なくとも 1つを、 酢酸、 硫酸また は塩化水素の酸性水溶液中で加水分解する、 請求の範囲 2に記載の方法。
4 . 次の一般式 (II)
1
CO— NHR
4" 2 2"'
Figure imgf000104_0001
〔式中、 Meはメチル基であり、 R1は炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状 のアルキル基、 炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基または 炭素数 5〜12のシクロアルキル基である力、 あるいは R1は、 炭素数;!〜 14の直鎖 状のアルキル基または炭素数 1〜9の直鎖状のアルコキシ基または炭素数 5〜； 12の シクロアルキル基をパラ位にもつフエニル基であり、 Aは水素原子であるか、 ある いは Aはァミノ保護基としてのアルコキシカルボニル基、 特に第 3級ブトキシカル ボ-ル基、 もしくはァラルキルォキシカルボ二ル基、 特にべンジルォキシカルボ二 ル基である〕 で示されるカプラゼンー 1 "，一アミ ド誘導体およびこれの 5，，一 N 一アルコキシ力ルボニルまたはァラルキルォキシ力ルボニル誘導体、 あるいはこれ らの製薬学的に許容できる酸付加塩。
5 . 一般式 (II) において、 Aが水素原子であり且つ R1がアルキル基、 アル ケニル基またはシクロアルキル基である場合のカプラゼン _ 1，' '一アミ ド誘導体 である、 請求の範囲 4に記載の誘導体。
6 . 一般式 (II) において、 Aが水素原子であり且つ R1がアルキル基、 アル コキシ基またはシクロアルキル基をパラ位にもつフエニル基である場合の力プラゼ ンー 1， '，一アミ ド誘導体である、 請求の範囲 4に記載の誘導体。
7 . 次の一般式 (III)
4'" CO— OR"
Figure imgf000105_0001
〔式中、 Meはメチル基であり、 R2は炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状 のアルキル基または炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基 あるいは炭素数 5〜21のアルキ-ル基であり、 Aは水素原子であるか、 あるいはァ ミノ保護基としてのアルコキシカルボ-ル基、 特に第 3級ブトキシカルボニル基 、 もしくはァラルキルォキシカルボ二ル基、 特にべンジルォキシカルボュル基で ある〕 で示されるカプラゼンー ，，一エステル誘導体、 およびこれらの 5' '— N— アルコキシカルボニルまたはァラルキルォキシカルポニル誘導体あるいはこれら の製薬学的に許容できる酸付加塩。
8 . 次式 （IV)
Figure imgf000106_0001
〔式中、 Meはメチル基である〕 で示される化合物であるカプラゾール、 およぴこ れの 5' '一 N—アルコキシカルボニルまたは 5' '一 N—ァラルキルォキシカルボ二ノレ
9 . 力プラザマイシン A、 B、 C, D、 E、 Fまたは G、 もしくは力プラザマイ シン A〜Gの少なくとも 2つの混合物を、 無機塩基の水溶液中で室温または加熱下 に加水分解にかけることから成る、 次式 (IV)
Figure imgf000106_0002
で示されるカブラゾールの製造方法。
1 0 . 力プラザマイシン A〜Gの少なくとも 1つを、 アンモニア（NH3)
、 水酸化ナトリゥムまたは水酸化力リゥムから選ばれた塩基の水溶液中で約 40°C またはこれ以下の温度で加水分解する、 請求の範囲 9に記載の方法。
1 1 . 次の一般式 （V)
OH 1
CO— NHR2
Figure imgf000107_0001
〔式中、 Meはメチル基であり、 は炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状 のアルキル基、 炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基また は炭素数 5〜；2のシクロアルキル基であり、 Aは水素原子であるか、 あるいはァ ミノ保護基としてのアルコキシカルボ-ル基、 特に第 3級プトキシカルボ-ル基 、 もしくはァラルキルォキシカルボエル基、 特にべンジルォキシカルボニル基で ある〕 で示されるカプラゾールー ，，一アミ ド誘導体およびこれの 5' '—N—アル コキシカルポニルまたはァラルキルォキシ力ルポニル誘導体、 あるいはこれらの 製薬学的に許容できる酸付加塩。
1 2 . 次の一般式 (VI)
CO-R4
Figure imgf000108_0001
〔式中、 Meはメチル基であり、 は炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状 のアルキル基、 炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基また は炭素数 5〜： 12のシク口アルキル基であり、 R4は炭素数 5〜21の直鎖状または実質 的に直鎖状のアルキル基または炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のァ ルケニル基あるいは炭素数 5〜21のアルキ-ル基である〕 で示されるカプラゾー ル _ 1，'，_アミド _3，，，_エステル誘導体、 あるいはこれの製薬学的に許容でき る酸付加塩。
1 3 . 次の一般式 （VII)
CO— R4
0
CO -OR5
Figure imgf000109_0001
〔式中、 Meはメチル基であり、 R4は炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状 のアルキル基または炭素数 5〜21の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基 あるいは炭素数 5〜21のアルキニル基であり、 R5は水素原子または炭素数 1〜21の アルキル基である〕 で示されるカプラゾールー 3' "—エステル誘導体、 または力 ブラゾールー ' '—エステル一 3， ' '一アルキルエステル誘導体、 あるいはこれら の製薬学的に許容できる酸付加塩。
1 4 . 次の一般式 （VIII)
Figure imgf000109_0002
〔式中、 Meはメチル基であり、 R6は炭素数 1〜21の直鎖状または実質的に直鎖状 のアルキル基である〕 で示されるイミダゾリジノン誘導体 CP— 、 あるいはこれ の製薬学的に許容できる酸付加塩。
15. —般式 （VIII) の誘導体において R6が炭素数 6〜21のアルキル基で ある、 請求の範囲 14に記載の誘導体。
16. 次式 (IX)
Figure imgf000110_0001
〔式中、 Meはメチル基である〕 で示されるゥリジン誘導体、 またはこれの 5''— N —第 3級ブトキシカルボ-ル誘導体。
17. 式 （II) のカプラゼン一 1'' '—アミド誘導体、 または式 (III) の力 プラゼン一 1'"—エステル誘導体、 または式 （V) のカプラゾールー 1''，一アミ ド誘導体、 または式 （VI) のカプラゾールー 1，'，一アミドー 3'，'一エステル誘導 体、 または式 （VII) のカプラゾールー 3"，一エステル誘導体またはカプラゾール 1，'，一エステル一 3'，'一エステル誘導体、 あるいは式 （VIII) のイミダゾリジノ ン誘導体 CP- 、 もしくはそれら誘導体の酸付加塩の少なくとも一つを、 有効成分 として含有し、 しかも有効成分と共に、 製薬学的に許容できる液状または固体状担 体を含有してなる医薬組成物。
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