KR20090042757A - 5-아미노레불린산 인산염의 신규 결정 및 그 제조방법 - Google Patents

5-아미노레불린산 인산염의 신규 결정 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 열안정성이 높고, 융점이 높으며, 내흡습성이 우수한 5-아미노레불린산 인산염의 신규 결정, 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 분말 X선 회절에 의한 회절각 2θ로서, 7.9˚±0.2˚, 15.8˚±0.2˚, 18.9˚±0.2˚, 20.7˚±0.2˚, 21.1˚±0.2˚, 21.4˚±0.2˚, 22.9˚±0.2˚, 33.1˚±0.2˚ 및 34.8˚±0.2˚에 특징적인 피크를 나타내는 5-아미노레불린산 인산염 결정 및 그 제조방법.

Description

5-아미노레불린산 인산염의 신규 결정 및 그 제조방법{NOVEL CRYSTAL OF 5-AMINOLEVULINIC ACID PHOSPHATE AND PROCESS FOR PRODUCTION THEREOF}
본 발명은, 의료·농업·미용 등의 분야에서 유용한 5-아미노레불린산 인산염의 신규 결정 및 그 제조방법에 관한 것이다.
5-아미노레불린산은, 각종 분야에서 여러 가지 용도가 제안되어 있다. 예컨대 미생물·발효 분야에서는, VB12 생산, 헴 효소 생산, 미생물 배양, 포르피린 생산 등에, 동물·의료 분야에서는, 감염증 치료(비특허 문헌 1), 살균, 헤모필루스 진단, 유도체 원료, 제모, 류마티즘 치료(비특허 문헌 2), 암 치료(비특허 문헌 3), 혈전 치료(비특허 문헌 4), 암수술중 진단(비특허 문헌 5), 동물 세포 배양, UV 커트, 헴 대사 연구, 모발 관리, 중금속 중독 포르피린증 진단, 빈혈 예방 등에, 식물 분야에서는 농약 등에, 각각 유용한 것이 알려져 있다.
이것의 인산염인 5-아미노레불린산 인산염은, 이제까지 염으로서 유일하게 알려져 있던 염산염에서의 문제를 극복하는 것으로서 발견되고, 무취, 저자극성, 피부에 대한 높은 투과성 등이 우수한 효과를 나타내기 때문에, 경피 투여나 경구 투여에 적합하며, 또한 광력학적 치료나 광력학적 진단용 약으로서 유용하다고 생 각되고 있다(특허문헌 1). 이 특허문헌 1에서는 5-아미노레불린산 인산염은, 이온 교환 수지에 흡착한 5-아미노레불린산을 암모니아수로 용출시키고, 용출액에 인산을 가한 후 아세톤을 가하여 석출시킨 고체로서 얻고 있었다. 5-아미노레불린산 인산염이 광학 화학 요법의 용도에 적합한 특성을 갖는 것은, 특허문헌 2에도 개시되어 있다.
의약·농약 등의 약제는, 종종 장기 저장이 부득이하고, 보존중에 대기로부터 수분을 흡수하는 경우도 있으며, 이것에 의해 변성이 생겨, 의약이나 농약으로서의 일정한 품질을 유지할 수 없게 되기 때문에, 높은 내흡습성이 요구된다. 또한, 과열 멸균을 필요로 하는 경우도 많고, 열처리에 대한 높은 안정성도 요구된다.
특허문헌 1: 국제 공개 제2005/100300호 팜플렛
특허문헌 2: 국제 공개 제2005/092838호 팜플렛
비특허문헌 1: Peter W. et. al., J. Am. Acad. Dermatol., 31, 678-680(1994)
비특허문헌 2: Kenneth T., United States Patent 5,368,841(1994)
비특허문헌 3: Hillemanns P. et. al., Int. J. Cancer, 85, 649-653(2000)
비특허문헌 4: 야마다 이치로 et. al., 일본 형성 외과 학회 요지집(1988)
비특허문헌 5: Kamasaki N. et. al., 일본 레이저 의학회지 22, 255-262(2001)
그러나, 종래 알려져 있던 5-아미노레불린산 인산염은, 융점이 100℃ 남짓으로, 일반적으로 행해지는 121℃에서의 과열 멸균에 견딜 수 있는 것이 아니었다. 또한 가열하면, 5-아미노레불린산끼리로 이량체화되고 2, 5-피라진디프로피온산(PDPA)이 생성되어, 불순물을 포함하는 것이 되었다. 또한 같은 인산염은 흡습성이 높았다.
따라서, 본 발명의 목적은, 열안정성이 높고, 융점이 높으며, 내흡습성이 우수한 5-아미노레불린산 인산염의 신규 결정, 및 그 제조방법을 제공하는 것에 있다.
이러한 상황 하에, 본 발명자 등은 5-아미노레불린산 인산염의 신규 결정이, 상기 과제를 해결하는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은 분말 X선 회절에 의한 회절각 2θ로서, 7.9˚±0.2˚, 15.8˚±0.2˚, 18.9˚±0.2˚, 20.7˚±0.2˚, 21.1˚±0.2˚, 21.4˚±0.2˚, 22.9˚±0.2˚, 33.1˚±0.2˚ 및 34.8˚±0.2˚에 특징적인 피크를 나타내는 5-아미노레불린산 인산염 결정을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 5-아미노레불린산 인산염의 고체를 용매에 용해 후, 빈용매를 가하여 결정을 석출시키는 것을 특징으로 하는 상기 결정의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 5-아미노레불린산 또는 그 염, 인산 및 염기성 함질소 화합물을 용매에 용해시킨 후, 빈용매를 가하여 결정을 석출시키는 것을 특징으로 하는 상기 결정의 제조방법을 제공하는 것이다.
발명의 효과
본 발명의 5-아미노레불린산 인산염 결정은, 융점이 높고, 내흡습성이 우수하며, 또한 가열에 의해 생기는 불순물(PDPA)이 현저히 적고 열안정성이 우수한 것이고, 장기간 저장이나 과열 멸균을 행하는 의약·농약 등의 유효 성분으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 제조방법에 의하면, 이러한 신규 결정을 제조할 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 실시예 1에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도시하는 도면이다.
본 발명의 결정은, 분말 X선 회절에 의한 회절각 2θ로서, 7.9˚±0.2˚, 15.8˚±0.2˚, 18.9˚±0.2˚, 20.7˚±0.2˚, 21.1˚±0.2˚, 21.4˚±0.2˚, 22.9˚±0.2˚, 33.1˚±0.2˚ 및 34.8˚±0.2˚에 특징적인 피크를 나타낸다. 이들 특징적인 피크의 값에서의 ±0.2˚는, 측정 기기, 피크의 판독 조건 등의 측정 조건 등에 의한 측정 오차이고, 바람직하게는 ±0.1˚, 보다 바람직하게는 ±0.01˚이다.
분말 X선 회절에 의한 회절각 2θ의 측정은, 이하의 측정 조건으로 행한다.
장치: 주식회사 리가쿠제 회전 대음극형 X선 회절 장치 RINT2500V
X선: Cu/관 전압 50 kV/관 전류 40 ㎃
고니오미터: RINT 2000 종형 고니오미터
어태치먼트: 5 샘플 교환기
필터: 사용하지 않음
인시던트 모노크롬: 사용하지 않음
카운터 모노크로미터: 전자동 모노크로미터
발산 슬릿: 1˚
산란 슬릿: 1˚
수광 슬릿: 0.15 mm
모노크롬 수광 슬릿 0.8 mm
카운터: 신틸레이션 카운터(SC50)
주사 모드: 연속
스캔 스피드: 4.000˚/min
샘플링 폭: 0.020˚
주사 축: 2θ/θ
주사 범위: 5.000˚∼40.000˚
θ 오프셋: 0.000˚
또한, 이들 피크는, 그 외, 모노크로미터가 장착된 일반적인 분말 X선 회절 장치로 관측할 수도 있지만, 분해능이 좋지 않은 장치, 예컨대 모노크로미터가 장착되어 있지 않은 장치에서는, 노이즈 피크와 중합되어 피크 위치가 불명확해지는 경우가 있고, 또한 스캔 스피드가 높거나, 또는 수광 슬릿이 넓은 상태로 설정되어 있는 등의 경우에는 인접하는 피크가 넓어져 중합되는 경우도 있다.
본 발명의 결정은, 5-아미노레불린산 인산염의 고체를 용매에 용해 후, 빈용 매를 가하여 결정을 석출시킴으로써 얻을 수 있다.
이용하는 5-아미노레불린산 인산염의 고체는, 5-아미노레불린산 인산염을 주성분으로 하는 것이면 좋고, 결정일 필요는 없다. 본 고체는, 예컨대 국제 공개 제2005/100300호 팜플렛 실시예 1에 기재한 방법으로 얻을 수 있다. 구체적으로는 5-아미노레불린산 염산염 등의 5-아미노레불린산염을 이온 교환 수지에 흡착 후, 암모니아수 등의 염기성 용매에 의해 용출하고, 얻어진 용출액에 인산을 가하여, 얻어진 용액을 필요에 따라서 농축 후, 아세톤 등의 빈용매를 가하며, 필요에 따라서 교반 후 정치하고, 이것에 의해 석출하는 고체로서 얻을 수 있다.
본 고체의 순도는 특별히 제한은 없지만, 50 질량% 이상이 바람직하고, 60 질량% 이상이 더 바람직하며, 70 질량% 이상이 특히 바람직하고, 또한 70 질량%∼99.9 질량%, 특히 80 질량%∼99.9 질량%, 특히 90 질량%∼99.9 질량%인 것이 바람직하다.
상기 고체를 용해하는 용매로서는, 용매는 친수성의 용매이면 특별히 제한은 없지만, 물이나 알콜이 바람직하고, 더 바람직하게는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올이며, 물이 특히 바람직하다.
5-아미노레불린산 인산염의 고체의 용매에의 첨가량은, 이 고체가 용해하는 것이면, 제한은 없지만, 빈용매를 가했을 때의 결정 석출의 효율로부터, 용매 전량에 대하여, 10 질량%∼70 질량%, 특히 30 질량%∼60 질량%인 것이 바람직하다.
상기 고체를 용매에 용해하여 얻은 용액은, 5-아미노레불린산 인산염을 고순도로 포함하는 것이 바람직하고, 구체적으로는 용매 외에 포함되는 것 중, 70 질 량%∼99.9 질량%, 또한 80 질량%∼99.9 질량%, 특히 90 질량%∼99.9 질량%가 5-아미노레불린산 인산염인 것이 바람직하다.
가하는 빈용매로서는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 아세톤, γ-부티로락톤, 1,4-디옥산, 메톡시에탄올, 테트라에틸렌글리콜디메틸에테르, 트리에틸렌글리콜디메틸에테르를 일례로서 들 수 있고, 적합한 용매/빈용매의 조합으로서는, 물/메탄올, 물/에탄올, 물/이소프로판올, 메탄올/에탄올, 메탄올/이소프로판올이 일례로서 들 수 있다.
용매에 고체를 용해하여 얻은 용액에, 빈용매를 가할 때의 양 액체의 온도는, 액의 동결이 발생하지 않는 한 특별히 제한은 없지만, 고온으로 하면 에너지 효율이 떨어지기 때문에, -30℃∼80℃가 바람직하다.
가하는 빈용매의 용량은, 용해한 5-아미노레불린산 인산염 고체의 농도, 종류에 따라, 일률적으로는 말할 수 없고, 고체가 석출할 때까지, 석출 상황을 확인하면서 결정하면 좋지만, 예컨대 용매중 5-아미노레불린산 인산염에 대하여, 5∼20 질량배로 하는 것이 바람직하다.
빈용매 첨가 후, 필요에 따라서, 교반하고, 정치하는 것이 바람직하다. 교반 시간은, 예컨대 5분∼30분으로 할 수 있다. 정치 시간은, 예컨대 5분∼15일로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 결정의 제조는, 용매에 5-아미노레불린산 또는 그 염, 인산 및 염기성 함질소 화합물을 용해하여 얻은 용액에, 빈용매를 가하여 결정을 석출시키는 것에 의해서도 가능하다.
이 방법으로 이용되는 5-아미노레불린산의 염으로서는, 염산염, 브롬화수소산염, 술폰산염, 황산염, 질산염을 들 수 있지만, 바람직하게는 염산염이다. 이들은 공지의 방법으로 얻을 수 있고, 예컨대 일본 특허 공개 소48-92328호 공보, 일본 특허 공개 제2005-314360호 공보, 일본 특허 공개 제2005-314361호 공보, 일본 특허 공개 제2006-182753호 공보 기재의 방법으로 얻어진다.
이들 5-아미노레불린산 또는 그 염의 용매에의 용해량은, 용매에 대하여, 10 질량%∼90 질량%, 특히 20 질량%∼70 질량%인 것이 바람직하다.
또한, 이 방법에 이용되는 염기성 함질소 화합물로서는 특별히 한정되지 않지만, 피리딘류, 아민류를 들 수 있고, 이 중, 아민류가 바람직하다.
사용되는 피리딘류로서는, 하기 일반식 (1)
Figure 112008080009548-PCT00001
(식 중, R1은 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼40의 탄화수소기, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기를 도시한다)으로 나타내는 화합물이 바람직하다.
여기서 탄화수소기로서는, 알킬기, 아랄킬기를 들 수 있다. 여기서, 알킬기로서는, 직쇄, 분기쇄 또는 환형의 알킬기를 들 수 있고, 탄소수 1∼40, 또한 1∼18, 특히 1∼7의 알킬기가 바람직하다.
또한, 아랄킬기를 구성하는 알킬기로서는, 직쇄, 분기쇄 또는 환형의 알킬기를 들 수 있고, 탄소수 1∼40, 또한 1∼18, 특히 1∼7의 알킬기가 바람직하고, 아랄킬기를 구성하는 아릴기로서는, 탄소수 6∼20의 아릴기를 들 수 있다.
탄소수 1∼18의 바람직한 알킬기로서는, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 2-메틸부틸기, n-헥실기, 이소헥실기, 3-메틸펜틸기, 에틸부틸기, n-헵틸기, 2-메틸헥실기, n-옥틸기, 이소옥틸기, tert-옥틸기, 2-에틸헥실기, 3-메틸헵틸기, n-노닐기, 이소노닐기, 1-메틸옥틸기, 에틸헵틸기, n-데실기, 1-메틸노닐기, n-운데실기, 1, 1-디메틸노닐기, n-도데실기, n-트리데실기, n-테트라데실기, n-펜타데실기, n-헥사데실기, n-헵타데실기, n-옥타데실기 등을 들 수 있다.
탄소수 1∼7의 보다 바람직한 알킬기로서는 예컨대, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 2-메틸부틸기, n-헥실기, 이소헥실기, 3-메틸펜틸기, 에틸부틸기, n-헵틸기, 2-메틸헥실기를 들 수 있다.
아랄킬기를 구성하는 탄소수 1∼18의 바람직한 알킬기로서는, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 2-메틸부틸기, n-헥실기, 이소헥실기, 3-메틸펜틸기, 에틸부틸기, n-헵틸기, 2-메틸헥실기, n-옥틸기, 이소옥틸기, tert-옥틸기, 2-에틸헥실기, 3-메틸헵틸기, n-노닐기, 이소노닐기, 1-메틸옥틸기, 에틸헵틸기, n-데실기, 1-메틸노닐기, n-운데실기, 1, 1-디메틸노닐기, n-도데실기, n-트리데실기, n-테트라데실기, n-펜타데실기, n-헥사데실기, n-헵타데실기, n-옥타데실기 등을 들 수 있다.
아랄킬기를 구성하는 탄소수 1∼7의 보다 바람직한 알킬기로서는 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 2-메틸부틸기, n-헥실기, 이소헥실기, 3-메틸펜틸기, 에틸부틸기, n-헵틸기, 2-메틸헥실기를 들 수 있다.
아랄킬기를 구성하는 탄소수 6∼20의 아릴기로서는, 예컨대 페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 페난트릴기 등을 들 수 있고, 페닐기가 바람직하다.
바람직한 아랄킬기로서는, 벤질기, 페네틸기를 들 수 있다.
이들 R1의 탄화수소가 갖고 있어도 좋은 치환기로서는, 히드록시기, 알콕시기, 아실옥시기, 알콕시카르보닐옥시기, 아미노기, 아릴기, 옥소기, 플로로기, 클로로기 및 니트로기로부터 선택되는 기를 들 수 있다. 여기서, 알콕시기로서는 탄소수 1∼18의 알콕시기, 특히 탄소수 1∼7의 알콕시기가 바람직하다. 아실옥시기로서는, 탄소수 1∼18의 알카노일옥시기, 특히 탄소수 2∼8의 알카노일옥시기가 바람직하다. 알콕시카르보닐옥시기로서는, C1-18알콕시-카르보닐옥시기, 특히 C1-7 알콕시-카르보닐옥시기가 바람직하다.
치환기를 가져도 좋은 아미노기에서의 치환기로서는, 탄소수 1∼18의 알킬기, 탄소수 6∼16의 아릴기, 탄소수 7∼20의 아랄킬기를 들 수 있고, 탄소수 1∼6 의 알킬기가 보다 바람직하고, 메틸기, 에틸기, 프로필기가 특히 바람직하다.
바람직한 피리딘류로서는, 피리딘, α-피콜린, β-피콜린, γ-피콜린, 4-디메틸아미노피리딘을 들 수 있다.
또한, 사용되는 아민류로서는, 하기 일반식(2)
NHmR2 3-m (2)
(식 중, m은 0∼3의 정수를 나타내고, R2는 수소 원자, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼40의 탄화수소기를 나타낸다)으로 나타내는 아민류가 바람직하다.
여기서, 탄화수소기로서는, 알킬기, 아랄킬기, 아릴기를 들 수 있다. 알킬기로서는 직쇄, 분기쇄 또는 환형의 알킬기를 들 수 있고, 탄소수 1∼40, 또한 1∼18, 특히 1∼7의 알킬기가 바람직하다. 아랄킬기로서는 탄소수 7∼26의 아랄킬기를 들 수 있다. 또한, 아릴기로서는 탄소수 6∼20의 아릴기를 들 수 있다.
탄소수 1∼18의 바람직한 알킬기로서는 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 2-메틸부틸기, n-헥실기, 이소헥실기, 3-메틸펜틸기, 에틸부틸기, n-헵틸기, 2-메틸헥실기, n-옥틸기, 이소옥틸기, tert-옥틸기, 2-에틸헥실기, 3-메틸헵틸기, n-노닐기, 이소노닐기, 1-메틸옥틸기, 에틸헵틸기, n-데실기, 1-메틸노닐기, n-운데실기, 1, 1-디메틸노닐기, n-도데실기, n-트리데실기, n-테트라데실기, n-펜타데실기, n-헥사데실기, n-헵타데실기, n-옥타데실기 등을 들 수 있다.
탄소수 1∼7의 보다 바람직한 알킬기로서는 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 2-메틸부틸기, n-헥실기, 이소헥실기, 3-메틸펜틸기, 에틸부틸기, n-헵틸기, 2-메틸헥실기를 들 수 있다.
이들 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기가 바람직하다.
탄소수 7∼26의 아랄킬기로서는, 탄소수 1∼6의 알킬기와 탄소수 6∼20의 아릴기로 구성되는 것이 바람직하다. 탄소수 1∼6의 알킬기로서는, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있고, 탄소수 6∼20의 아릴기로서는, 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다. 탄소수 7∼26의 아랄킬기 중, 벤질기, 페네틸기, 9-플루오레닐메틸기가 바람직하고, 벤질기, 페네틸기가 특히 바람직하다.
탄소수 6∼20의 아릴기로서는, 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있고, 페닐기가 바람직하다.
이들 R2의 탄화수소기가 갖고 있어도 좋은 치환기로서는, 히드록시기, 알콕시기, 아실옥시기, 알콕시카르보닐옥시기, 아미노기, 아릴기, 옥소기, 플로로기, 클로로기 및 니트로기로부터 선택되는 기를 들 수 있다. 여기서 알콕시기로서는 탄소수 1∼18의 알콕시기, 특히 탄소수 1∼7의 알콕시기가 바람직하다. 아실옥시기로 서는, 탄소수 1∼18의 알카노일옥시기, 특히 탄소수 2∼8의 알카노일옥시기가 바람직하다. 알콕시카르보닐옥시기로서는, C1-18알콕시-카르보닐옥시기, 특히 C1-7알콕시-카르보닐옥시기가 바람직하다.
바람직한 아민류로서는, 예컨대 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, n-프로필아민, 디n-프로필아민, 트리 n-프로필아민, 이소프로필아민, 디이소프로필아민, 트리이소프로필아민, n-부틸아민, 디n-부틸아민, 트리n-부틸아민, 아닐린을 들 수 있고, 이 중, 트리에틸아민이 바람직하다.
인산의 사용량은, 5-아미노레불린산 또는 그 염에 대하여, 1배몰 이상이면 특별히 제한은 없지만, 통상 1배몰∼20배몰, 바람직하게는 1배몰∼5배몰, 보다 바람직하게는 1∼1.5배몰이다. 또한, 인산의 용매에의 용해량은 용매에 대하여, 1 몰%∼10 몰%, 특히 2 몰%∼8 몰%인 것이 바람직하다.
염기성 함질소 화합물의 사용량은, 특별히 제한은 없다. 반응 원료로서 염을 형성하지 않는 아민류를 사용하는 경우, 염기성 함질소 화합물의 바람직한 사용량은 5-아미노레불린산 또는 그 염에 대하여, 통상 0.01배몰∼20배몰이며, 바람직하게는 0.1배몰∼5배몰, 보다 바람직하게는 1배몰∼2배몰, 특히 바람직하게는 1배몰∼1.5배몰이다.
염기성 함유 질소 화합물로서, 염을 형성한 아민류를 사용하는 경우, 그 아민류의 바람직한 배합량은, 5-아미노레불린산 또는 그 염에 대하여, 통상 0.1배몰 ∼50배몰이고, 바람직하게는 1배몰∼5배몰이며, 보다 바람직하게는 1배몰∼2배몰이다. 또한 염기성 함유 질소 화합물의 용매에의 용해량은, 용매에 대하여 1 몰%∼10 몰%, 특히 2 몰%∼8 몰%인 것이 바람직하다.
5-아미노레불린산 또는 그 염, 인산 및 염기성 함질소 화합물의 용매에의 용해 방법은 특별히 제한되지 않지만, 교반을 행하고, 균일한 용액으로 하는 것이 바람직하다. 특히 5-아미노레불린산염을 원료로 하는 경우는, 이온 교환이 발생하고, 5-아미노레불린산 인산염이 생성되며, 염기성 함질소 화합물과 5-아미노레불린산에 부가하고 있던 산 사이에서, 암모늄형의 염이 생성된다. 그 경우에는, 빈용매의 첨가 전에 충분히 반응시키는 것이 바람직하다.
이들을 용해하는 용매는 친수성의 용매이면 특별히 제한은 없지만, 물이나 알코올이 바람직하고, 더 바람직하게는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올이다.
얻어진 용액으로는, 반응에 의해 5-아미노레불린산 인산염이 생성된다. 반응 온도는 용액의 동결이나 내용물의 건고가 발생하지 않는 한 특별히 제한은 없지만, 염기성 함질소 화합물을 작용시켰을 때에 발열하는 경우가 많기 때문에, 얻어지는 용액을, -30℃∼30℃로 하는 것이 바람직하다. 또한, 반응의 효율화의 관점에서, 반응 시간으로서, 1분∼24시간, 바람직하게는 10분∼2시간 취하는 것이 바람직하다.
또한, 반응중에는, 원래 5-아미노레불린산과 염을 형성하고 있던 산과, 가한 염기성 함질소 화합물이 반응하고, 불순물염을 형성하여 침전을 발생하는 경우가 있지만, 반응에 특별한 영향은 없다. 반응 종료 후에, 5-아미노레불린산 인산염에 있어서, 보다 용해성이 낮은 용매를 가함으로써, 5-아미노레불린산 인산염의 결정을 석출시킬 수 있고, 그 때, 반응에 사용한 용매 종류·용매량이나 석출에 사용한 용매 종류·용매량에도 의하지만, 통상 그 불순물염은 용해한다.
얻어진 용액에, 반응에 사용한 용매보다 5-아미노레불린산 인산염의 용해성이 낮은 용매인 빈용매를 가함으로써 본 발명의 결정이 석출한다. 가하는 빈용매로서는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 아세톤, γ-부티로락톤, 1, 4-디옥산, 메톡시에탄올, 테트라에틸렌글리콜디메틸에테르, 트리에틸렌글리콜디메틸에테르를 일례로서 들 수 있다.
빈용매의 사용량은, 그 종류, 반응 용매의 종류·양에 의해, 적절하게 조정하면 좋지만, 예컨대 5-아미노레불린산 또는 그 염, 인산, 염기성 함유 질소 화합물이 용매에 용해되어 얻어진 용액 전량에 대하여, 0.5∼10 질량배, 바람직하게는 1.5∼8 질량배로 할 수 있다.
용매/빈용매의 적합한 조합으로서는, 물/메탄올, 물/에탄올, 물/이소프로판올, 메탄올/에탄올, 메탄올/이소프로판올을 일례로서 들 수 있다.
빈용매 첨가 후, 필요에 따라서, 교반하고, 정치하는 것이 바람직하다. 정치 시간은, 예컨대 0.5∼24 시간으로 할 수 있다. 이 때 온도는 20℃∼30℃인 것이 바람직하다.
이 제조방법에서는, 빈용매를 가한 후 또는 가하는 중일 때에, 5-아미노레불린산 인산염의 결정을 가하는 것이, 결정 석출 효율 상승의 점에서 바람직하다. 가 하는 5-아미노레불린산 인산염의 결정의 양은 적절하게 조제하면 좋지만, 통상은 원료의 5-아미노레불린산 또는 그 염에 대하여, 통상 0 질량%∼10 질량%이고, 바람직하게는 0.01 질량%∼5 질량%, 보다 바람직하게는 0.01 질량%∼0.1 질량%이다.
이상의 방법에 의해 석출하여 침전으로서 얻어지는 본 발명의 결정은, 여과 등의 범용적인 결정 회수 방법에 의해, 회수할 수 있다. 회수 후, 감압 건조 등에 의해 단리되어도 좋다.
본 발명의 결정은, 융점이 높고, 열안정성이 높으며, 내흡습성이 우수한 것이기 때문에, 이것을 이용한 의약 조성물은, 장기간 저장 가능하고, 121℃에 의한 통상의 과열 멸균 가능한 것으로 할 수 있다. 이러한 의약 조성물에는 물, 결합제, 붕괴제, 용해촉진제, 윤택제, 충전제, 부형제 등의 약리적으로 허용되는 담체를 함유시킬 수 있다. 제형으로서는, 피부외용제, 주사제, 경구제, 좌제 등을 들 수 있다.
실시예
이하 실시예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
〔실시예 1〕 5-아미노레불린산 인산염의 결정의 제조
5-아미노레불린산 염산염 4.67 g(27.92 mmol)과 85 질량% 인산 3.576 g(31.33 mmol)을 정제수 14 g에 용해하고, O℃∼5℃로 교반하면서 트리에틸아민 2.970 g(29.35 mmol)을 적하하였다. 적하 종료 후, 실온 하에서 30분간 교반하고, 계속해서 에탄올 14.75 g을 가했다. 이 상태로 5-아미노레불린산 인산염의 결정(후 기 실시예 2에서 얻은 것) 1.01 mg을 가하고, 천천히 교반을 계속한 바, 무색 투명의 결정이 서서히 석출되기 시작했다. 약 30분간 교반한 후, 에탄올 59.07 g을 추가로 가하여, 결정을 완전히 석출시켰다. 흡인 여과로 결정을 회수하고, 실온 하에서 16 시간의 감압 건조를 행하였다. 5-아미노레불린산 인산염의 결정 5.742 g(25.07 mmol)을 수율 90 mol%로 얻었다. 얻어진 결정의 순도는 99.4 질량%였다.
1H-NMR(D2O, 400 MHz) δppm: 2.67(t, 2H, CH2), 2.86(t, 2H, CH2), 4.08(s, 2H, CH2) 13C-NMR(D2O, 100 MHz) δppm: 30(CH2), 37(CH2), 50(CH2), 180(CO), 207(COO)
이온크로마토그래피에 의한 PO4 3-의 함유율:
이론값: 41.45%
실측값: 41%
이온크로마토그래피 분석 조건; 분리 컬럼: 일본 다이오넥스제 IonPac AS12A, 용리액: Na2CO3와 NaHCO3을 함유하는 수용액(Na2CO3: 3.0 mmol/L, NaHCO3: 0.5 mmol/L), 유속: 1.5 mL/min., 시료 도입량: 25 μL, 컬럼 온도: 35℃, 검출기: 전기 전도도 검출기.
얻어진 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼을 아래에 나타내는 조건으로 측정하였다. 결과를 표 1 및 도 1에 도시한다.
장치: 주식회사 리가쿠제 회전 대음극형 X선 회절 장치 RINT2500V
X선: Cu/관 전압 50 kV/관 전류 40 ㎃
고니오미터: RINT2000 종형 고니오미터
어태치먼트: 5 샘플 교환기
필터: 사용하지 않음
인시던트 모노크롬: 사용하지 않음
카운터모노크로미터: 전자동 모노크로미터
발산 슬릿: 1˚
산란 슬릿: 1˚
수광 슬릿: 0.15 mm
모노크롬 수광 슬릿: 0.8 mm
카운터: 신틸레이션카운터(SC50)
주사 모드: 연속
스캔 스피드: 4.000˚/min
샘플링 폭: 0.020˚
주사 축: 2θ/θ
주사 범위: 5.000˚∼40.000˚
θ 오프셋: 0.000˚
Figure 112008080009548-PCT00002
〔실시예 2〕 5-아미노레불린산 인산염의 결정의 제조
종래의 방법(국제 공개 제2005/100300호 팜플렛 실시예 1에 기재한 방법)으로 얻어진 5-아미노레불린산 인산염의 고체(분말)(순도 96.0 질량%, 이하 동일.) 5 g을 정제수 10 mL에 용해하고, 교반하면서 메탄올 100 mL를 가했다. 실온에서 5분간 교반한 후, 4℃에서 14시간 정치하였다. 석출한 결정을 회수하고, 아세톤 50 mL로 세정하였다. 4 시간 감압 건조하여 결정 3.67 g을 회수하였다. 분말 X선 회절을 측정한 바, 실질적으로 실시예 1과 같은 스펙트럼 패턴을 얻었다.
〔실시예 3〕 5-아미노레불린산 인산염의 결정의 제조
종래의 방법(국제 공개 제2005/100300호 팜플렛 실시예 1에 기재한 방법)으로 얻어진 5-아미노레불린산 인산염의 고체(분말) 5 g을 정제수 10 mL에 용해하고, 교반하면서 이소프로판올 100 mL를 가했다. 실온에서 5분간 교반한 후, -25℃에서 17 시간 정치하였다. 석출한 결정을 회수하고, 아세톤 50 mL로 세정하였다. 8 시간 감압 건조하여 결정 4.68 g을 회수하였다. 분말 X선 회절을 측정한 바, 실질적으로 실시예 1과 같은 스펙트럼 패턴을 얻었다.
〔실시예 4〕 5-아미노레불린산 인산염의 결정의 제조
종래의 방법(국제 공개 제2005/100300호 팜플렛 실시예 1에 기재한 방법)으로 얻어진 5-아미노레불린산 인산염의 고체(분말) 10 g을 정제수 30 mL에 용해하고, 교반하면서 메톡시 에탄올 89 g을 가했다. 실온에서 15일간 정치한 후, 석출한 결정을 회수하고, 아세톤 50 mL로 세정하였다. 16 시간 감압 건조하여 결정 7.01 g을 회수하였다. 분말 X선 회절을 측정한 바, 실질적으로 실시예 1과 같은 스펙트럼 패턴을 얻었다.
〔실시예 5〕 5-아미노레불린산 인산염의 결정의 제조
메톡시에탄올 대신에 아세톤을 사용하는 것 이외는 실시예 4와 마찬가지로 처리하고, 결정 6.53 g을 회수하였다. 분말 X선 회절을 측정한 바, 실질적으로 실시예 1과 같은 스펙트럼 패턴을 얻었다.
〔실시예 6〕 5-아미노레불린산 인산염의 결정의 제조
메톡시에탄올 대신에 1, 4-디옥산을 사용하는 것 이외는 실시예 4와 마찬가지로 처리하고, 결정 6.41 g을 회수하였다. 분말 X선 회절을 측정한 바, 실질적으로 실시예 1과 같은 스펙트럼 패턴을 얻었다.
〔실시예 7〕 5-아미노레불린산 인산염의 결정의 제조
메톡시에탄올 대신에 γ-부티로락톤을 사용하는 것 이외는 실시예 4와 마찬가지로 처리하고, 결정 3.09 g을 회수하였다. 분말 X선 회절을 측정한 바, 실질적으로 실시예 1과 같은 스펙트럼 패턴을 얻었다.
〔실시예 8〕 5-아미노레불린산 인산염의 결정의 제조
메톡시에탄올 대신에 트린에틸렌글리콜디메틸에테르를 사용하는 것 이외는 실시예 4와 마찬가지로 처리하고, 결정 7.23 g을 회수하였다. 분말 X선 회절을 측정한 바, 실질적으로 실시예 1과 같은 스펙트럼 패턴을 얻었다.
〔실시예 9〕 5-아미노레불린산 인산염의 결정의 제조
메톡시에탄올 대신에 테트라에틸렌글리콜디메틸에테르를 사용하는 것 이외는 실시예 4와 마찬가지로 처리하고, 결정 6.94 g을 회수하였다. 분말 X선 회절을 측정한 바, 실질적으로 실시예 1과 같은 스펙트럼 패턴을 얻었다.
〔실시예 10〕 5-아미노레불린산 인산염의 결정의 제조
5-아미노레불린산 염산염 10.05 g(60.0 mmol)과 85 질량% 인산 4.5 mL(65.7 mmol)를 정제수 30 mL에 용해하고, 교반하면서 γ-피콜린 5.83 g(62.7 mmol)을 적하했다. 적하 종료 후, 실온 하에서 10분간 교반하고, 에탄올 400 mL를 가하여 교반하였다. 석출한 침전을 흡인 여과로 회수하고, 실온 하에서 19 시간의 감압 건조를 행했다. 5-아미노레불린산 인산염의 결정 10.55 g(46.1 mmol)을 수율 77 mol%로 얻었다. 분말 X선 회절을 측정한 바, 실질적으로 실시예 1과 같은 스펙트럼 패턴을 얻었다.
〔시험예 1〕 흡습성 시험
5-아미노레불린산 인산염에 대해서, 종래의 방법(국제 공개 제2005/100300호 팜플렛 실시예 1에 기재한 방법)으로 얻어진 분말과, 실시예 1에서 얻어진 결정을 각각 1 g씩 측정하고, 25℃, 90% RH의 조건 하에서 정치한 후, 각 시간 경과 후의 질량을 측정하며, 흡습에 의한 질량 변화율을 산출하고, 내흡습성을 평가하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure 112008080009548-PCT00003
표 2에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 결정은, 종래의 분말과 비교하여 내흡습성이 우수한 것이었다.
〔시험예 2〕 열안정성 시험
5-아미노레불린산 인산염에 대해서, 종래의 방법(국제 공개 제2005/100300호 팜플렛 실시예 1에 기재한 방법)으로 얻어진 분말과, 실시예 1에서 얻어진 결정을 각각 1 g씩 측정하고, 표 3에 나타내는 각 조건으로 정치하였다. 가열에 의해 발생하는 불순물로, 5-아미노레불린산 분자가 이량화된 화합물인 2, 5-피라딘디프로피온산(PDPA)의 양을 액체 크로마토그래피로 측정하였다. 5-아미노레불린산 인산염중의 PDPA의 함유량 증가분을 산출하고, 물질로서의 열안정성을 평가하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure 112008080009548-PCT00004
액체 크로마토그래피 분석 조건; 분리 컬럼: Waters제 μBondasphere C18 5μ100Å, 용리액: 2% 초산 수용액과 메탄올을 체적비 90/10로 혼합한 것, 유속: 1.0 mL/min, 시료 도입량: 50 μL, 컬럼 온도: 40℃, 검출기: UV 검출기(276 nm).
표 3에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 결정은, 종래의 분말보다 PDPA의 증가가 적고, 열안정성이 우수한 것이었다.
〔시험예 3〕 고체의 상태 안정성 시험
5-아미노레불린산 인산염에 대해서, 종래의 제조방법(국제 공개 제2005/100300호 팜플렛 실시예 1에 기재한 방법)으로 얻어진 분말의 융점과, 실시예 1에서 얻어진 결정의 융점을, 융점 측정기[야나기모토제작소(주)제]로 측정하였다. 결과를 표 4에 나타낸다.
Figure 112008080009548-PCT00005
표 4에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 결정은, 종래의 분말보다 20℃ 정도 융점이 높고, 고체 상태의 열안정성이 우수한 것이었다. 이것은, 일반적인 121℃에서의 과열 멸균을 가능하게 하는 것이다.
본 발명을 상세히 또한 특정한 실시형태를 참조하여 설명하였지만, 본 발명의 정신과 범위를 일탈하지 않고 여러 가지 변경이나 수정을 가할 수 있는 것은 당업자에 있어서 분명하다.
본 출원은, 2006년 8월 15일 출원의 일본 특허 출원(일본 특허 출원 2006-221538)에 기초하는 것으로, 그 내용은 여기에 참조로서 취입된다.
본 발명에 의하면, 열안정성이 높고, 융점이 높으며, 내흡습성이 우수한 5-아미노레불린산 인산염의 신규 결정, 및 그 제조방법을 제공할 수 있다.

Claims (7)

  1. 분말 X선 회절에 의한 회절각 2θ로서, 7.9˚±0.2˚, 15.8˚±0.2˚, 18.9˚±0.2˚, 20.7˚±0.2˚, 21.1˚±0.2˚, 21.4˚±0.2˚, 22.9˚±0.2˚, 33.1˚±0.2˚ 및 34.8˚±0.2˚에 특징적인 피크를 나타내는 5-아미노레불린산 인산염 결정.
  2. 5-아미노레불린산 인산염의 고체를 용매에 용해 후, 빈용매를 가하여 결정을 석출시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 기재한 결정의 제조방법.
  3. 5-아미노레불린산 또는 그 염, 인산 및 염기성 함질소 화합물을 용매에 용해시킨 후, 빈용매를 가하여 결정을 석출시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 기재한 결정의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 5-아미노레불린산의 염이, 염산염, 브롬화수소산염, 술폰산염, 황산염 또는 질산염인 제조방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 염기성 함질소 화합물이, 하기 일반식(1)로 나타내는 피리딘류 또는 하기 일반식(2)로 나타내는 아민류인 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112008080009548-PCT00006
    식 중, R1은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼40의 탄화수소기, 또는 치환기를 가져도 좋은 아미노기를 나타낸다.
    [화학식 2]
    NHmR2 3-m (2)
    식 중, m은 0∼3의 정수를 나타내고, R2는 수소 원자, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼18의 탄화수소기를 나타낸다.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 빈용매가 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 아세톤, γ-부티로락톤, 1,4-디옥산, 메톡시에탄올, 테트라에틸렌글리콜디메틸에테르 및 트리에틸렌글리콜디메틸에테르로부터 선택되는 적어도 1 종류인 제조방법.
  7. 제1항에 기재한 결정을 함유하는 의약조성물.
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