MX2010013875A - Proceso para preparar y secar base de rasagilina solida. - Google Patents

Abstract

Se describe R (+)-N-propargil-1-aminoindan cristalino que contiene agua en una cantidad de menos de 0.5% en peso y una composición farmacéutica que comprende el mismo, y el proceso para la fabricación y la validación del mismo. También se describe un proceso para la preparación de base de rasagilina sólida.

Description

PROCESO PARA PREPARAR Y SECAR BASE DE RASAGILINA CAMPO DE LA INVENCIÓN El campo de la invención de la presente solici la R {+) -N-propargil-l-aminoindan cristalino y e la fabricación y la validación del mismo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La R ( + ) -N-propargil-l-aminoindan ("R-PAI") , ocida como rasagilina,' se ha reportado que es un, ectivo de la forma B de la enzima monoamina oxida y es útil para tratar el 'mal de Parkinson y. var cciones.

El mesilato de rasagilina está aprobado para de Parkinson ya sea como monoterapia o como u - mica que se hace reaccionar además con ácidos a a formar sales farmacéuticamente aceptables.

En composiciones farmacéuticas, la cristalinid iedad deseable en un ingrediente farmacéutico a tancia de- cristal permite una facilidad de proces ulación' en la mayoría de los tipos de f ificación farmacéutica. La base de rasagili larse en forma cristalina.

La base de ' rasagilina sólida prepar stalización típicamente no. está completamente tiene solvente. Hay una necesidad para un método a secar base de rasagilina sólida del solvente mi imiza la pérdida de rendimiento debido a la subli SUMARIO DE LA INVENCIÓN l r orciona ' R + -N- ro oner el R ( + ) -N-propargil-l-aminoindan sólido peratura de menos ' de 4,0°C y una presión de entre r por una cantidad de tiempo apropiada para secar ropargil-l-aminoindan sólido. La invención actua porciona un proceso para preparar una co acéutica que comprende R (+) -N-propargil-l-a stalino que contiene agua en una cantidad de 0.5 un portador farmacéuticamente aceptable, que c secar R ( + ) -N-propargil-l-aminoindan sólido peratura de menos de 40°C y una presión de entre r por una cantidad de tiempo apropiada para secar ropargil-l-aminoindan sólido; y b) combinar e pargil-l-aminoindan secado recuperado en la eta portador farmacéuticamente aceptable, por ello s composición farmacéutica.

La invención actual también proporciona un pro ducir R ( + ) -N-propargil-l-aminoindan cristali prende : a) purificar una sal de R (+) -N-propargil-l-amin b) disolver la sal purificada de R(+)-N-pro noindan en agua para formar una solución; c) enfriar la solución hasta una temperatura de d) basificar la solución, hasta un pH de 9.5 - ar la suspensión; y · e) separar la R (+) -N-propargil-l-aminoindan r stalino de la suspensión.

La invención actual también proporciona un pro ducir R ( + ) -N-propárgil-l-aminoindan cristali prende: a) obtener una solución de R(+)-N-pro n indan n lvente or ánic soluble en ua la etapa d) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra el efecto de la presión en evaporación/sublimación de base de -rasagilina .

La Figura 2 muestra el efecto de presión y te velocidad de sublimación de base de rasagilina só La Figura 3 compara los perfiles de temper paración base de rasagilina a pequeña y gran esca La Figura 4 muestra el tamaño y forma de la Tartrato de Rasagilina . antes de la purificación. La Figura 5 muestra el tamaño y forma de la 'Tartrato de Rasagilina después de purificación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN noindan cristalino que contiene agua en una ca os de 0.5% en peso.

En una modalidad, el R ( + ) -N-propargil-l-a stalino contiene agua en una cantidad de no más peso.

La invención actual también proporciona una co macéutica que comprende R ( + ) -N-propargil-l-amino tiene agua en una cantidad de 0.5% en peso y un macéuticamente aceptable.

En una modalidad, la composición farmacéutica s a administración oral. En otra modalidad, la co macéutica se formula para aplicación transdérmic a modalidad, la composición farmacéutica' estᦠen un parche transdérmico .

La invención actual también proporciona un pro r + -N- ro il- - n indan lido ue alidad, la cámara de secado se calienta hasta C En una modalidad, la presión en la cámara de se re 2-1013.3 mbar. En otra modalidad, la presi ara de secado está .entre 3-500 mbar. Aún alidad, la presión en la cámara de secado está en r. Aún en otra modalidad, la presión en la ado está entre 10-100 mbar. Aún en otra moda sión en la cámara de secado está entre 20-50 mba a modalidad, la presión en la cámara de secado e 28 mbar. Aún en otra modalidad, la presión en la ado está entre 20-25 mbar. Aún en otra moda sión en la cámara de secado está entre 2-3 mba a modalidad, la presión en la cámara de secado e mbar. Aún en otra modalidad, la presión en la - C y la presión en la cámara de secado está en r. Aún en otra modalidad, la cámara de secado se ta menos de 25°C y la presión en la cámara de se re 22-28 -mbar. Aún en otra modalidad, la cámara calienta hasta menos de 25°C y la presión en la ado está entre' 20-25 mbar.

En otra modalidad, la cantidad de tiempo para enos 45 horas.

Por una temperatura de menos de 40°C, sign os . los grados en décimas y enteros Celsius d ervalo se describen específicamente como part ención. De esta manera, 39.9, 39.8, 39.7°C,- , ... , y etc se describen como modalidades ención. Similarmente, por una presión entre 2-101 nifica que todos los décimos y enteros porcentaj m ión de entre 2-1013.3 mbar por una cantidad piada para secar el R ( +) -N-propargil-l-aminoinda b) combinar el R (+) -N-propargil-l-aminoindan perado en la etapa a) con el portador farmacéu table, por ello se prepara la composición farmac Modalidades adicionales de este proceso se de és de la especificación.

La invención actual también proporciona un pro ucir un lote validado de un producto de fá tiene R ( + ) -N-propargil-l-aminoindan cristalino y portador farmacéuticamente aceptable para distrib rende: a) producir un ¦ lote del producto' de fá erminar el contenido de agua en peso en la mu e,\ y c) validar .el lote para distribución sólo si ropargil-l-aminoindan cristalino en el lote conti en eso. noindan en agua para formar una solución; h) enfriar la solución hasta una temperatura de i) basificar la solución hasta un pH de 9.5 - ar la suspensión; y- j) separar el R ( + ) -N-propargil-l-aminoindan r stalino de la suspensión.

En una modalidad del proceso, la etapa a) compr 1) disolver la sal de R ( + ) -N-propargil-l-amin a para formar una solución; ii) agregar un solvente orgánico soluble en a ución; iii) enfriar la solución hasta una temper ededor de 0-10°C; y iv) obtener la sal purificada de R(+)-N-pro noindan de -la suspensión. a) obtener una solución de R( + )-N-pro noindan en un solvente orgánico . soluble en agua; b) combinar la solución con agua; c) enfriar la solución hasta entre 0 y 20°C pa ) -N-propargil-l-aminoindan cristalino; d) aislar el R {+) -N-propargil-l-aminoindan cris e) repetir las etapas a)-d) si la cantidad d pargil-l-aminoindan es más de 0.1 % en peso con r cantidad total de R (+) -N-propargil-l-aminoindan la etapa d) .

En una modalidad del proceso, el solvente uble en agua es. un alcohol.

En otra modalidad del proceso, el ' alcohol e ol o isopropanol o una mezcla de etanol e i-sopro E otra modalidad del proceso, el R(+)-N-pro tal n e e urez ó tica aumen la enfermedad, o para afectar la estructura de ción del cuerpo del hombre o animales.

Como se usa en la presente, "producto de fá iere a una -composición farmacéutica en ificación terminada, que contiene la sustancia d como al menos un portador . farmacéuticamente acep Como se usa en la presente, "portador farmacéu ptable" se refiere a un portador o excipient opiado para uso con humanos y/o animales si erales adversos indebidos (tales como t itación, y respuesta alérgica) acorde con una eficio/riesgo razonable.

Como se usa en la presente, "estabilidad pr iere a pruebas conducidas a intervalos d ecíficos y varias condiciones ambientales (por grados theta ± 0.2. Puede caracterizarse ademá rón de difracción en polvo de rayos X que tien 3, 20.9, 25.4, 26.4, y 28.3 en dos grados theta un punto de fusión de 38-41°C.

El proceso para la elaboración de R(+)-N-pro noindan cristalino comprende: a) disolver una sal ropargil-l-aminoindan en agua para formar una sol riar la solución hasta una temperatura de alrede C; c) basificar la solución- hasta' un pH de alrede a formar la suspensión; y d) obtener el R(+)-N-p inoindan rasagilina cristalino de la suspensión.

Otro proceso para la elaboración de R(+)-N-pro noindan cristalino, comprende: a) obtener una ución orgánica de R (+) -N-propargil-l-aminoindan evaporar completamente el solvente de la primera i di ución de R ( + ) -N-propargil-l-aminoindan en un ánico soluble en agua; b) combinar la solución enfriar la solución hasta entre 0 y.20°C para for ropargil-l-aminoindan cristalino; y d) aislar e pargil-l^aminoindan cristalino.

La base de rasagilina cristalina tiene solub a más baja que muchas sales de rasagilina, espe sal de mesilato, que es soluble en agua. La so mesilato de rasagilina en agua es 92 mg/ml a un 70 mg/ml a un pH de 3.3, ambos medidos a 25°C. A peratura, la solubilidad de base de rasagilina e mg/ml a un pH de 11. La base de rasagilina C de usarse como un intermediario sintético para us 'rar una sal de rasagilina,- tales como mes agilina o tartrato de' rasagilina. La base de r ' acéutico activo se desea cuando se formul posiciones farmacéuticas. La base de rasagilina c de ser útil para' formular composiciones farmacé de la solubilidad baja en agua se desea. Por eje osiciones para administraciones transdérmica ularse a partir de compuestos lipofí lieos. Los tales composiciones transdérmicas- incluyen u as y parches.

Los ejemplos específicos de, portadores y ex macéuticos aceptables que pueden us'arse para mas de dosificació oral se describen, por ejemp E.U.A. No. 6,126,968 para Peskin et al., publi oct . De 2000. Las técnicas y las composiciones p mas de dosificación útiles en la invención a criben en las siguientes referencia.s : . 7 Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGin 9); 'Pharmaceutical Particulate Carriers: Th ications: Drugs and the Pharmaceutical Science ain Rolland, Ed. , 1993); Drug Delivery trointest inal Tract (ElÜs Horwood Books in the B enees. ^Series in Pharmaceutical Technology; J.

S. Davis, Clive G. W.ilson, Eds . ) ; Modern Phar gs and the Pharmaceutical Sciences, . Vol 40 (G ker,' Christopher T. Rhodes, Eds.) .

Los comprimidos pueden contener agl ricantes, agentes desintegrantes, agentes co tes saborizantes , agentes de inducción de tes de fusión' apropiados. Por ejempl inistración oral en la forma de dosificación un comprimido o cápsula, el componente fármaco act as, y similares. Los' lubricantes usados en estas ificación incluyen oleato de sodio, estearato zoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sod eárico, estearil fumarato de sodio, talco y simil integradores incluyen, sin limitación, almidó ulosa, agar, bentonita, goma de xantano, croscarr io, almidón glicolato de sodio y similares.

La- " Patente E.U-.A. No. 6, 126, 968, los- c pletos de la cual se incorporan en la . prese erencia, describe que la estabilidad de las form comprenden PAT puede mejorarse significativamen orporación de cantidades relativamente grandes d óholes. En particular, el alcohol se selecciona alcoholes pentahidricos o hexahidricos (Patente E 26,968) . El alcohol se selecciona típicamente de orbitol Patente E.U.A. No. 6 126 icados colocados en la- piel para suministrar una eración prolongada de medicamento a través de la torrente sanguíneo. Pueden · suministrarse un iedad de farmacéuticos a través de parches trans es como nicotina para dejar de fumar, escopola ermedad del movimiento, estrógeno para menop vención de osteoporosis, nitroglicerina para ocaína para alivio del dolor de herpes. macéuticos deberán combinarse con otras sustanci o alcohol,, para incrementar su capacidad para pe i. Las moléculas de insulina, y mucho macéuticos, sin embargo, son muy grandes para vés de l piel. Los parches transdérmicos tien ponentes importantes, incluyendo un revestimie teger el parche durante su almacenamiento, el un líquido insertado, no volátil, tal com ral, mientras que el fármaco en los parches ti dispersa en una matriz de polímero lipo rofilica tal como polímeros acrílicos o vinil ímeros adhesivos, tales como poliisobutileno, se tener el parche eri su lugar en la piel, eindlin, (2004) "Transdermal Drug Delivery: PASTRE, " Molecular ínterventions , 4:308-312).

La principal limitación para el suministro . de nsdérmico es la propiedad de barrera intrínse ? . Los aumentadores de penetración a menudo se formulaciones de fármaco transdérmico con o per la superficie de la piel y causar un sumi maco más rápido. Los aumentadores de penetració luyen alcoholes de alta ebullición, dioles, é alies Experimentales - Conjunto 1 : Preparación I stales de Rasagilina plo 1 - Aislado de base de rasagilina por d racción.

El mesilato de rasagilina se preparó esencialm describe en la Patente E. U. A. 5, 532, 415 ejemplo 6 epción de que la sal de tartrato se dividió por l NaOH, y la base libre de rasagilina se aisló ite. La sal de mesilato se formó entonces por l ácido metansulfónico . 120 g de mesilato de rasagilina se* disolvieron agua desionizada. 400 mi de tolueno se agrega cla se hizo básica con solución de NaOH al 25% ha alrededor de 14. Después de agitar, se separan d fase acuosa inferior se extrajo con 200ml de tol evaporación del etanol. La base de rasagilina en ite se mantiene en forma de aceite por un anas, y no' cristalizan espontáneamente. nplo 2 - Aislado de base de rasagilina por d racción. 155 g' de tartrato de rasagilina, preparado esen 0 se describe en la Patente E . U, A. 5,532,415 ejem g de mesilato de rasagilina, preparado como se de ejemplo 1, se disolvieron en 800 mi de agua. 4 ueno se agregaron a la solución y la mezcla se hi solución de NaOH al 25% hasta un pH de alrededo ienta hasta 45±5°C.

Después de agitar, se separaron dos fases. osa inferior se. extrajo dos veces con 300 mi de ° plo 3 - División y cristalización espontánea a a . 15 g de mesilato de rasagilina se disolvieron agua mientras se agita. La solución se enfrió ha ución de NaOH al 25% se agregó lentamente. D ción, la temperatura del lote se mantuvo entre 3 ervó precipitación de sólido después de alcanzar . Después de alcanzar un pH de '11, la adición d uvo, el lote se agitó mientras se enfria por una tra. La filtración procede rápidamente. El produc lavó con agua en el filtro y se seca bajo* acío. 8.8 g de base de rasagilina secada sólida se al rendimiento fue 91.6%. El punto de fusión del erminó para ser 38.2 - 38i.42C. l - z i n or f i n pués de algunas horas. El residuo cristalino erminó para ser base de rasagilina. 5.2 g de stalina sólida se alcanzaron. El rendimi ntitativo.' plo 5 - Adición de solución etanólica de ras a 2.4 g de base de rasagilina del ejemplo 1 se di 2.4 g de etanol . La solución se agregó .gota a go agua fria (0-5°C) mientras se agita, y un pr eo se formó durante la adición'. La mezcla resu tó mientras se enfria por alrededor de 30 minu tró. La filtración - procede rápidamente, y el ido se ,secó hasta masa constante bajo vacio. 2.15 g de rasagilina cristalina sólida se al un rendimiento de 89.6%.

• Análisis: Pureza cromato ráfica or HPLC -100% ervó la precipitación de un material blanco. La rió hasta -0°C, agitando a esta temperatura por filtra. La filtración procede rápidamente. El ido se lavó con agua en el filtro y se secó bajo 2.72 g de rasagilina cristalina sólida se al un rendimiento de 90.0%.

Análisis: Pureza ,cromatográfica por HPLC -100%, HPLC - 100.0%. nplo 7 - Adición de solución isopropanólica de r agua. 8.2 g de base de rasagilina del ejemplo 1 se di 10 mi de isopropanol y la solución se agitó a te iente. 14 mi de agua se agregaron. No se cipitación. La solución resultante se enfrió, y HPLC - 99.7% plo 8 - Adición de agua a solución isoprópa agilina. tivo A 148 g de base de rasagilina {48.0 g del' eje .O g del ejemplo 2) se disolvieron en 18 propanol. La solución se enfrió hasta 17°C y ,2 a desionizada se agregaron a esta - temperatura . La enfrió hasta 10°C y se siembra con base de r ida. Se observó cristalización inmediata. 100 m agregaron entonces a la mezcla. La mezcla se enf , agitando a esta temperatura por 30 min y se f ido se lavó en el filtro con 200 mi de agua y se io. 138.9 de rasa ilina cristalina sólida se al material amarillento se separó por filtración o vacio. 1.5g de base de rasagilina cristalina, s anzaron con un rendimiento de 1.0%. cusión La base de rasagilina cristalina sólida que se los ejemplos 3-8 se encontró que es de alta purez El mismo valor de punto de fusión (41°C por cal barrido diferencial (DSC,, por sus siglas en inglé C en un capilar abierto) se midió para todos los base de rasagilina cristalina. Niveles bajos de ua y solventes residuales) se encontraron by Kar y por métodos de Análisis termogravimétrico '¦ siglas en inglés) . Esto indica que la base de r stalina no es higroscópica. n ntró l roclucible y entalpia muestran la misma co imórfica de todos lo.s lotes experimentales de los . La forma de cristal se designó como Forma I.

El equipo de Difracción de Rayos X usado ractómetro de polvo de rayos X Scintag modelo X' detector de estado sólido.

Contenedor de muestra: un ' contenedor de mu inio estándar redondo con placa de cuarzo de . redonda' con cavidad de 25 (diámetro) * 0.5 (dep Parámetros de barrido: Intervalo: 2-40 grados d o de barrido: Barrido continuo Tamaño de, etapa: 0.0*5 deg.

Velocidad: 5 deg./min.

Los picos de una muestra preparada de acuerdo a e enlistan enseguida. Los picos más caracteri .

El Análisis FT1R de las muestras se realizó com Equipo: Espectómetro Perkin Elmer Spectrum One 01.

Parámetros: Las muestras se estudiaron en mo os los espectros se midieron en 16 barridos. Re cm"1.

Todas las muestras de base de rasagilin paradas en este · estudio aparecen como polvo c nco (con la excepción del Cultivo B del ejempl ló como un polvo amarillento.) La observación mic stra' que las condiciones de cristalización rtemente el tamaño y morfología de parti stalización sembrada proporciona cristales no ulares grandes mientras la precipitación e ulta en la formación de partículas agregadas peq erencia en la morfolo ía de artícula no se reí emplo ' Morfología Intervalo de de Partícula Partículas irregulares 250-1000 Barras pequeñas 5-50 Barras 30-150 Barras agregadas pequeñas 5-50 Barras 250-2000 eriales de Partida para ejemplos 9, 10 y 11: Hemi Tartrato de Rasagilina Húmeda que contien solvente .residual y 0.7 % isómero S.

Base RAI racémica, aceite, contenido PAI - 94% p plo 9 - División y Precipitación a partir de iso a, sembrado' de cristalización por emulsión. 70. Og de sal de tartrato de Rasagilina (1) se 320ml de agua desionizada en agitación. La susp porador, después de completar la evaporación del mi isopropanol se agregó al residuo y la evapo tinuó.

Después de completar la evaporación 25 mi de is agregó y se destila bajo las mismas condiciones.

El residuo, aceite de base R-PAI (33.9g), se di mi de isopropanol.

La solución se enfrió hasta 15°C y 58 mi ionizada se agregó en porciones en 2hr en enfri tación. Durante la adición de agua se formó un pr itoso. La emulsión resultante de aceite en agua s °C por una hora, no' se observó cristalización.

El lote se sembró con la base de rasagilina. cri °C y toma lugar la cristalización exotérmica inme de agua se agregó a la mezcla espesa result plo. 10 - División y Precipitación del isopropan stalización sembrada de la solución de isopropano . 100. Og de Tartrato de rasagilina (1) fue susp mi de agua desionizada, 229ml de Tolueno se ag de solución de NaOH al '25% se introdujo en agit cla se calentó hasta 45°C, agitada a 4°C por 15 asienta a esta temperatura.

Se separaron dos fases. La fase acuosa inferio se descartó, la fase toluénica superior se lav de agua desionizada. La emulsión resultante se separaron dos fases. La fase acuosa inferior (pH cartó, la solución toluénica se evaporó bajo va porador. ionizada se agregó en porciones en 3hr en enfri tación. Durante la adición de agua se ob arrollo de precipitación ' y el lote se ediatamente con base R-PAI cristalina.

La suspensión resultante se enfrió hasta 2°C, a a temperatura durante la noche y se filtra. El ó con agua y se seca a temperatura ambiente bajo 48. lg de Base R-PAI 'seco sólido' se alcanzaro dimiento de 96% en base de aceite. La Figura. 1 rográfica de esta base de rasagilina.

Análisis: Punto de fusión (por DSC) - 41.3°C, HPLC 0.01%, Pureza- por HPLC - 100%, Evaluado p nplo 11 - Cristalización de base PAI racémica - stalización.

La emulsión resultante de aceite en agua se ag 1 hora, no se observó cristalización.

El lote se. cristalizó espontáneamente du tación durante la noche a 1°C. El sólido se fil ante la filtración comienza a fundirse.. A te ente el producto sólido se licúa completamen tro en 1-2 min.

. El material se tomó como muestra antes de com dido.

Análisis: isómero S por HPLC 49.4%, Evaluado p cusión Los Ejemplos 9, 10 y 11 presentados arriba mué la base ele rasagilina cristalina sólida con s 2% de isómero . S .

Los Ejemplos 9, 10 y 11 también' muestran dencia en el Tamaño de Partícula del producto cri O se describió en los Ejemplos previos. La crist brada lenta a 10-16°C (Ejemplo 9) proporciona un ticula de Base de rasagilina mayor que la crist emulsión a 1-3 °C _ (Ejemplo' 10). clusiones Los experimentos anteriores demuestran procesos a la elaboración de R ( + ) -N-propargil-l-a stalino .

El primer proceso para la elaboración de pargil-l-aminoindan cristalino comprende: a) dis + -N- ar il-1—arainoindan en a ua ara f evaporar completamente el solvente de la primera ánica bajo vacío para formar un residuo; c). di iduo en un segundo solvente, orgánico para f unda solución orgánica; d) evaporar completa undo ' solvente orgánico de la segunda solución o vacío para formar un residuo; y e) mantener e iduo a una temperatura entre 0 y 25°C para forma pargil-l-aminoindan cristalino.

Aún otro proceso para elaboración de R{+)-N-pro noindan cristalino comprende: a)- obtener una so ) -N-propargil-l-aminoindan cristalino en un ánico soluble en agua; b) ' combinar la solución enfriar la solución hasta entre 0 y 20°C para for ropargil-l-aminoindan cristalino; y d) aislar e pargi-l-l-aminoindan cristalino. El R( + )-N-pro r z r ermina en un capilar abierto o 41°C cuando se calorimetría de barrido diferencial.

Sin embargo, la base de rasagilina cristalina ndo los ejemplos- anteriores no fueron s Secuencia, se emprendió un procesamiento d cional . alles Experimentales - Conjunto 2 ; Secado de Ras e PAI racémica Los Ejemplos 12-24 proporcionan ¦ velocid limación de base de rasagilina y la base PAI racé ias condiciones.

Los Ejemplos 25-37 proporcionan contenido d dimiento promedio . del producto seco des stalización y secado de base de rasagilina. ' n s re i nplo 12 - Sublimación de base de rasagilina a 2-sión y 21 °C de temperatura.

Aproximadamente cuatro (4) gramos de base de r introdujo en el reservorio de sublimación de un a limación de vidrio Sigma-Aldrich estándar, ( 1171-1EA) ' con diámetro interno de 3 cm. El a ipó con bomba de vacío, medidor de vacío y baño a circulante para enfriar el domo de sublima rato. El aparato se cerró entonces y se i culación del enfriador a 0 hasta 1°C. El struyó entonces hasta una presión ("P") de 2-3 ervorio se 'introdujo en baño de agua term tenido a temperatura ("T") de 21°C.

El proceso se- controló por observación visual d limado formado en el domo de sublimación. Despu m-lOO/M-t [%/hr] masa cié material sublimado, g masa del material de partida, g tiempo de sublimación, hrs- área de sublimación (área de sección de aparato) , Después de 8 horas, lOmg de rasagilina subí nzaron, con un rendimiento de 0.25%. Las veloc limación medias fueron Rsl= 3.12 x 1CT5 g g"1hr"1; 2 hr"1; y R =0.0312 %/hr. plo 13 - Sublimación de base de rasagilina a 2-sión y 35°C. de temperatura.

Las etapas experimentales del ejemplo 1 se us epción de que T = 35°C.

Después de 5.33 horas, 25mg de rasagilina sub Después de 4.0 horas, 890 mg de rasagilina sub anzaron, con un rendimiento de 22.4%. Las veloc limación medias fueron Rsi= 5.6.2 x 10"2 g g_1 .19 g m"2 hr"1 y R = 5.6 %/hr. plo 15 - Sublimación de base de rasagilina a 2 sión y 21°C de temperatura.

Las etapas experimentales del ejemplo 1 se us epción de que P =.20 mbar.

Después de 8.5 horas, 0 " mg de rasagilina sub anzaron, con un rendimiento de 0.0%. Las veloc limación medias fueron Rsi= 0.0 g g"1hr"1; RS2= 0.0 R = 0.0 %/hr. nplo 16 - Sublimación de base de rasagilina a 4 ° tiplo 17 - Sublimación de base' de rasagilina a 4 ió'n y 35°C de temperatura.

Las etapas experimentales del ejemplo 1 se us pción de que T = 35°C y P = 40 mbar.

Después de 5.33 horas, 8 mg de rasagilina sub nzaron, con' un rendimiento de 0.20%. Las veloc limación medias fueron Rsi= 3.75 x 10~4 g g"1hr"1; 2 hr"1; y R =¦ 0.0375 %/hr. tiplo 18 - Sublimación de base de rasagilina a 2 sión y 35°C de temperatura.

Las etapas experimentales del ejemplo 1 se us epción de que T = 35°C y P - 20 mbar.

Después de 5.33 horas, 11 mg de rasagilina sub anzaron, con un rendimiento de 0.27%. Las veloc limación medias fueron R = 5.15 x 10~4 "1hr"1; nzaron, con un rendimiento de 0.62.%. Las veloc limación medias fueron Rsi= 1.17 x 10~3 g g~1hr"1; 2 hr"1; y R = 0.116 %/hr. plo 20 - Sublimación de base- de rasagiliha a 2 sión y 60°C de temperatura.

Las etapas experimentales del ejemplo 1 se us epción de que T = 60°C y P = 20 mbar. A agilina de partida fue liquida (fundida) .

Después de 5.33 horas, 162 mg de rasagilina sub anzaron, con un rendimiento de 4.1%. Las veloc limación medias fueron Rsl= 7.64 x 10~3 g g"1hr~1; 2 hr"1; y R = 0.769 %/hr. tiplo 21 - Sublimación de aceite PAI racémico a 2 sión y 22°C de temperatura.

Las eta as ex erimentales del e em lo 1 se us mplo 22 - Sublimación de aceite PAI racémico a 2 sión y 35°C de temperatura.

Las etapas experimentales del ejemplo 1 se u epción de que el material de partida es ac émico, T= 35°C, y P = 20 mbar.

Después de 5.33 horas, 0 mg de PAI racémico sub anzaron, con un rendimiento de 0.0%. Las veloc limación medias fueron Rsi= 0.0 g g~1hr~1; RS2= 0.0 R- =0.0 %/hr . mplo 23 - Sublimación de aceite PAI racémico a 2-sión y 22 °C de temperatura.

Las etapas experimentales del ejemplo 1 se u epción de que el material de partida es ac émico y T= 22°C.

Después de 3.0 horas, 10 mg de PAI racémico sub . v l Después de 1.3 horas, 130 mg de PAI racémico alcanzaron, con un, rendimiento de 3.25%. Las ve sublimación medias fueron Rsi= 2. -50 x 10"2 g g-1 .16 g m~2 hr"1; y R =2.5 %/hr. plo 25 - Adición de agua a solución de base de r etanol*.

Veintitrés (23) gramos' de tartrato de rasagilin e reaccionar con NaOH (20g solución al 25%) a-tolueno (75:95 mi) en agitación. La mezcla se a a acuosa (pH>ll) se separó, y la fase orgánica se a y evaporó bajo vacio en un evaporador rotator mi de etanol absoluto se agregó al residuo y evap La adición de etanol absoluto y evaporación del o vacio se repitió.

- El sólido húmedo (16. Og) se secó a temperatu sión reducida (4-5mbar) hasta. peso constante. El* agua del producto seco se determinó por el mé cher (KF) .

Contenido de agua por KF = 0.18%.· Producto seco = 14. Og, rendimiento = 90.9%. nplo 26 - Adición de agua a la solución de agilina en IPA.

Veintitrés (23) gramos de tartrato de rasagilin e reaccionar con NaOH (20g solución al 25%) a-tolueno (75:95 mi) en agitación. La mezcla se a a acuosa se separó, y la fase orgánica se lavó c poró bajo vacio en un evaporador rotatorio. Luego propanol se agregó al residuo y evaporó. n peratura por 30 minutos y se filtra. El sólido s filtro con 30 mi de agua.

El sólido húmedo (16.9g) se secó a temperatu sión (4-5mbar) reducida hasta peso constante. El agua del producto seco se determinó por el mé cher ( F) .

Contenido de agua por KF = 0.21%.

Producto seco = 14.8g, rendimiento = 92.5%. mplo 27 - Adición de base de rasagilina (aceit a .

Veintitrés (23) gramos de tartrato de rasagilin e reaccionar con NaOH (20g "solución al 25%) a-tolueno (75:95 mi) en agitación. La mezcla se a a acuosa se separó, y la fase orgánica se lavó c La temperatura de la solución isopropanol-agua s ro de ; 0-5 °C. Después de que se completa la ad ía se agitó a esta temperatura por 30 minutos y s sólido se lavó en el filtro con 30 mi de agua.

El sólido húmedo (16.8g) se secó a 25°C y pr r) reducida hasta peso constante. El contenido de ucto seco se determinó por el método Karl Fischer ( Contenido de agua por KF = 0.06%.

Producto seco = 13.9g, rendimiento = 86.7%. plo 28 - Adición de base de - rasagilina (aceit a .

Veintitrés (23) gramos de tartrato de rasagilin e reaccionar con NaOH (20g solución al 25%) a-toiueno (75:95 mi) en agitación. La mezcla se a i de isopropanol y el enjuagado se introduj ctor. La suspensión resultante se agitó a 0-5° utos y se filtra.

Una cantidad importante de producto sólido se ositada en el agitador y en la superficie del bién se observaron una pobre homogeneidad y cap jo de la mezcla espesa.

El producto sólido se lavó en el filtro con a .

El sólido húmedo (15.3g) se secó - a 25°C y pr ar) reducida hasta peso constante. El contenido de ducto seco se determinó por el método Karl Fischer Contenido de agua por KF = 0.10%.

Producto seco = 14. lg, rendimiento = 88.2%. - n ión' de base de rasa io se repitió.

El residuo - 16. Og de aceite se mezcló con ol absoluto y luego se' agregó a agua - fria (0° ) en enfriamiento y agitación. Durante la ad eratura del lote de 0°C se mantuvo.

Después de que se completa la adición el embudo enjuagó con .5 mi de etanol absoluto y el enj odujo en el reactor. La suspensión resultante s por 30 minutos y se filtra.

Una cantidad importante de producto sólido se osita.da en el agitador y en la superficie del bién se. observaron una pobre homogenidad y cap jo de la mezcla espesa. El sólido se lavó en el f i de agua.

El sólido húmedo (16. Og) se secó a 25°C y pr r reducida hasta eso constante. El contenido de a~tolueno (73:95 mi) en agitación. La mezcla se a a acuosa se separó, y la fase orgánica se lavó c poro bajo vacio en un evaporador rotatorio. Luego ol absoluto se agregó al residuo y evaporó.

La adición de etanol y evaporación del solv io se repitió.

El residuo' - 16. Og de aceite se mezcló con ol absoluto, lg de base PAI racémica (B.N. 2499 g de Aminoindan (B.N. 2500300104).

El solvente se destiló de la solución' result io y una muestra dé 1.5g (Muestra 1) se tomó de iduo.

Luego el residuo (16. Og) se disolvió en 20 mi oluto. El agua (27 mi) se agregó a la solución 10 minutos en enfriamiento y agitación. Du 7- ° v Producto seco = 14.2g, rendimiento = 88.7%. tiplo 31 - Adición de agua a solución de base de r IPA.

Veintitrés (23) gramos de tartrato de rasagilin reaccionar con NaOH (20g solución al 25%) -tolueno {73:95 mi) en agitación. La. mezcla se a acuosa se separó, y la fase orgánica se lavó c oró bajo vacio en un evaporador rotatorio. Luego se agregó al residuo y evaporó.

Luego el residuo (15.9g) se disolvió e 19.5 m agua- (27.2 mi) se agregó a la solución durante 1 enfriamiento y agitación. Durante la ad peratura del lote de 14-19 C se mantuvo.

Después de qu se completa la adición la so m %.

Producto seco = 14.9g, rendimiento = 93.7%. plo 32 - Adición de agua a solución de base de r tanol.

Veintitrés (23) gramos de tartrato de rasagilin reaccionar con NaOH (20g solución al 25%) e -tolueno (73:95 mi) en agitación. La mezcla se a acuosa se separó, y la fase orgánica se lavó c oró bajo vacio en un evaporador rotatorio. Luego ol se agregó al residuo y evaporó.

Luego el residuo (15.9g) se disolvió en 19. ol. El agua (27.2 mi) .se agregó a la solución d utos en enfriamiento y agitación. Durante la a eratura del lote de 14-18.5°C se .mantuvo. El i " h 12°C T = 0°C -se siembra con odo Karl Fischer (KF) .

Contenido de agua por KF - 0.17%.

Producto seco = 15.0 g, rendimiento = 94.3%. plo 33 - Adición de agua a solución de base de r etanol, cargada con AI y PAI .

Veintitrés (23) gramos de tartrato de rasagilin e reaccionar con NaOH (20g solución al 25%) a-tolueno (73:95 mi) en agitación. La mezcla se a a acuosa se separó, y la fase, orgánica se lavó c poró bajo vacio en un evaporador rotatorio. Luego ol absoluto se agregó al residuo y evaporó.

La adición de etanol y evaporación del solv io se repitió. El residuo - 16. Og de aceite se m mi de etanol absoluto, 0.5g la base PAI racém . rasagilina sólida y toma lugar la cristalización, adicionales de agua se introdujeron en el re pensión resultante se enfrió, agitó a 1-2°C d utos y se filtró. El sólido se lavó en el filtro agua..

El sólido húmedo (16.5g) se secó a temperatura I o presión reducida (25mbar) hasta peso const tenido de agua del producto seco, se determin odo Karl Fischer (KF) .

Contenido de agua por KF = 0.21%. Producto seco dimiento = 93.1%.

I plo 34 - Adición de agua a solución de base de r etanol.

Aproximadamente veintitrés gramos (20.13g) de r n Na H 20 sembró con base de rasagilina sólida y la crist diata tomo lugar. .Luego 11 mi adicionales de odujeron en el reactor,, la suspensión resul ió, agitó a 1-2°C durante 30 minutos y se f do se lavó en el. filtro con 30 mi de agua.

El sólido húmedo (15.4g) se secó a temperatura presión reducida (25mbar) hasta peso constante, contenido de agua del producto seco se determin do Karl Fischer (KF) .

Contenido de agua por KF = 0.14%.

Producto seco = 13.1 g, rendimiento = 94.2%. nplo 35 - Adición de .agua a solución de base de r etanol .

Veintiséis (26) . gramos de tartrato de rasagilin i n'· al 25% ta 13°C y se sembró con base de rasagilina s stalización inmediata tomo lugar. Luego 11 mi ad agua se introdujeron en el reactor, la s ltante se ' enfrió, agitó a 1-2°C durante 30 min tro. Se observó alguna deposición de producto sól ed del reactor. El sólido se lavó en el filtro agua.

El sólido húmedo ( 19.9g) se secó a temperatura-o presión reducida (25mbar) hasta peso const tenido de agua- del producto seco se determin odo Karl Fischer (KF) . El contenido de agua 8 % .

Producto seco = 17.1 g, rendimiento = 95.5%. tiplo 36 - Adición de agua a solución de base de r n iamiento y agitación. Durante la adición la temper de 14-19°C se mantuvo. El lote se enfrió h 10°C) y se sembró con base de rasagilina s talización inmediata tomo lugar. Luego 11 mi adici se introdujeron en el reactor, la suspensión resu ió, agitada a 1-2°C durante 30 minutos y se f do se lavó en el filtro con 30 mi de agua.

El sólido húmedo (17.3g) se secó a temperatura o presión reducida (25mbar) hasta peso const tenido de agua del producto¦ seco se determin odo arl Fischer ( F) .

Contenido de agua por KF = 0.18%.

Producto seco = 15.2g, rendimiento = 95.6%. nplo 37 - Adición de agua a solución de -base de r etanol. tos en enfriamiento y agitación. Durante la a eratura del lote de 17°C se mantuvo. El lote a 13°C (Tj=10°C) y se siembra con base de r da. La cristalización inmediata tomo lugar. Lu agua adicional se introdujo en el reactor, la s ltante se enfrió, agitada a 1-2°C durante 30 min ra. El sólido se lavó en el filtro con 30 mi de El sólido húmedo (19.3g). se secó a temperatura presión reducida (25mbar) hasta peso const enido de agua del producto seco se determin do Karl Fischer (KF) .

Contenido de agua por KF = 0.22%.' Producto seco = 15.1 g, rendimiento = 94.4%. urnen de Resultados ' usión Los datos muestran que la base de rasagilina racémica tienen capacidad de sublimación sim r, las velocidades de sublimación del isómero la racémica son similares.

Los efectos de vacio y temperatura en la vel imacíón de base de rasagilina y base PAI ra esentan gráficamente en la Figura 1 y Figura 2.

Las Figuras demuestran que a alto vacio (pr s de 3 mbar) y temperaturas elevadas (60°C y sup observó' alta velocidad de sublimación.

Las Figuras también demuestran que a vacio esión mayor que 20 mbar) y temperaturas bajas C) , se observó velocidad de sublimación .cero.

Las Figuras demuestran además que a una tempe ° ° - lles Experimentales - Conjunto 3: Secado y Puri de Rasagilina Se usó tartrato de rasagilina húmeda para la p ase de rasagilina que contiene 27.8% de isopropa l Proceso de Producción Un número de procesos para la elaboración de ba rasagilina se describen en la Solicitud Internac de Publicación WO 2008/076348, el contenido de l orp.ora por ello para referencia. Un lote se e erdo al. proceso de producción descrito.

. El proceso plo 38. Preparación de base sólida de rasagili ala . rod i n- in lu e las s Aislado de Base de rasagilina libre como prod ite; Disolución de Base de rasagilina en E stalización que induce el sembrado de la agilina por adición de agua; Filtración y lavado del producto sólido; y Secado de la base de' asagilina sólida.

Ya que la Base de rasagilina es un material a se procesa en el Producto de Fármaco sin molido Los parámetros y condiciones de proceso se r o Tablas 1.1 - 1.3 enseguida. la 1.1. Parámetros de proceso para producción d agilina - División de tartrato y etapas de aislad rasagilina rá d roceso: nid ' * final aporación de Duración hrs anol Temperatura de °C evaporación, final Presión de evaporación mmHg final solución de Duración. min eite base de Temperatura del reactor, °C sagilina (Tr) ltración Duración min .2µ) y lavado Temperatura ambiente °C Parámetros de proceso o producción gilina - etapas de cristalización de base de ras rámetros de proceso Unidad ntenimiento Duración hrs solución Temperatura de la °C anólica solución* ntidad- de agua introducida antes del kg mbrado 9o- * * mbrado y Temperatura, (Tr) °c ltivo Velocidad del agitador rpm Duración hrs ición de agua Temperatura,¦ (Tr) °C Duración min Temperatura final, (Tr) °C friamiento Velocidad del a itador r m Temperatura (T-j) °C ado Velocidad del agitador rpm Duración (agitado) hrs a en producto seco por K.F. O dimiento de producto seco, % kg culado en Tartrato de Rasagilina de % tida seco . Resultados y discusión Durante la producción del lote, habla dos icos relacionados a procesamiento a gran stalización espontánea de aceite de base de Ras do ineficaz de producto sólido.

Además de lo mencionado anteriormente dos prob tenido de isómero S en la sustancia de fármaco f es mucho mayor que el nivel de especificaci %) .

Estos tres problemas se discuten abajo en detal La solución propuesta de este problema fue para solidificación de aceite de base de Rasagilina al solución en etanol entre las operaciones 2 erimentos de simulación de laboratorio se reali eto de evaluar el efecto de este cambio de p dimiento y pureza de producto cristalizado. .1.1. Simulación de escala de laboratorio Dos lotes de base de Rasagilina se prepararon c simular el almacenamiento de base de Rasag ución de etanol en diferentes temperaturas.

Los experimentos y. los resultados se detallan a uplo 39. , Aceite de base de Rasagilina mant ución de etanol durante 48 hrs en enf iamiento (7 17 Ac it e b e Rasa ilina se di Rasagilina sólida y se observó cristalización. E ó por 15 min a 11-12°C y luego se agregó 33.8g suspensión resultante se enfrió hasta 4°C y se a por 30 min. El sólido se filtró y lavó dos veces agua. El producto sólido húmedo (17.6g) se s o.

Producto seco - 15.7g Rendimiento de cristalización - 92% isis : tra 1 (solución) : Pureza por HPLC: Isómero S - 0.77%' IDD - 1-Aminoindan - L.T. .0.05% (QL) ucto seco : Color - Blanco hasta blanco opaco ' - de etanol absoluto. La solución resultante se a eratura ambiente (20 - 28°C) por 48 hrs. La so ol se tomó como muestra (muestra 1).

La solución transparente luego se introdujo e vidrio enchaquetado 100ml equipado con ómetro ,y baño de aceite circulante.

¦ Ele reacto.r se enfrió (Tj=ll°C) y 8g de agua se agitación. Luego la solución se sembró con gilina sólida y se observó cristalización. El ó ' durante 20 min a 11-12°C y luego se agregó . La suspensión resultante se enfrió hasta 4°C y - 4°C por 30 min. El lote se filtró y lavó dos l de agua. El producto sólido húmedo (18.2g) se io .

Producto seco - 15.9g - IDD - N. D.

Isómero S - 0.01% Intervalo de fusión -'39.6 - 40.6°C Contenido de agua por K. F. - 0.1%. en p. .1.2. Resultados, discusión y conclusión Los datos presentados arriba demuestran enimiento' de base, de Rasagilina como solución 48 hrs en aire antes de la cristalización no imiento- y * calidad de producto sólido. La agilina cristalina preparada de la solución alma a temperatura (7-8°C) tiene la misma pureza ucto preparado de la solución almacenada a te iente.

Como un resultado, la base de Rasagilina - do y contiene 28% de agua.

Después de 14 horas de secado estático la torta rpm) y la- chaqueta secadora se calentó gradualme durante 9 horas. En esta etapa la velocidad de ementó significativamente,- la torta se tomó com lamente 15% de agua se encontró en el sólido.

El secado ' se continuó bajo las mismas co nte 17 horas adicionales (durante la noche) . a se tomó como muestra y se encontró seca ( ) . ' 8 Horas adicionales de secado no tuvo, ningú nificativo- en el contenido de agua - 0.05% de ontró en la siguiente muestra.' El régimen de secado mencionado arriba (P<3 5°C y agitación 8 rpm) se encontró efectivo par a ilina.

La base de Rasagilina seca se tomó como muestr e diferentes zonas de la secadora. La 6ta cional se preparó al mezclar los materiales de ca 5 muestras. Estas seis muestras se analiz enido de agua, ensayo, pureza, punto de fusión, isómero S y distribución de .tamaño de partic ltados de análisis se muestran en la Tabla 2.1. stran uniformidad del producto seco. a 2.1. Resultados de análisis de muestras de gilina estra : 01-1 01-2 01-3 01-4 01-5 lor Blanco Blanco Blanco Blanco Blanco opaco opaco opaco . opaco opaco omero S, 0.36 0.36 0.32 0.35 0.35 D, (%) . D . N.D. N.D. N.D. N.D. (>0.02) . (>0.02) (>0.02) (>0.02) (>0.02) sayo por 99.9 100.7 99.7 99.9 100.1 dora proporciona homogeniza.ción efectiva de lot ase de Rasagilina. .4. Isómero S en producto sólido Los datos presentados en la Tabla 2.1 demuest de isómero S (00S) encontrado en el lote -de gilina.

Los datos se encontraron sorprendentemente y l de isómero S típico en la base cristalina fue' %. La base de Rasagilina de pequeña escala tiene 0.02-0.03% de esta impureza. El nivel de ero S en el producto de cristalización se pued ndo un material de partida que tiene más de 2% ureza. l r iz ió plo 41. Preparación de base de Rasagilina 100 g De Tartrato .de Rasagilina húmedo se m i de agua en agitación. 63g De solución de NaOH g de tolueno se agregarón a la mezcla,, el . lote . 1 hora a 40~50°C (pH=13) y luego se estableci eratura por 0.5 -hora. La fase acuosa inferior se cartó y 100 mi de agua se agregó al lote. Luego agitó por 0.5 horas y se asienta por 0.5 hora a 4 e' acuosa inferior se separó y descartó. La fase erior se evaporó en evaporador rotatorio bajo fil de temperatura de la evaporación fue el mism lote piloto - tiempo de evaporación total fue 3hr residuo se expuso a temperatura de 55°C durante y hasta 60°C durante 2 hrs.

Después de la evaporación -de tolueno 75 g ol to se a re ó al residuo la eva oración se talina. El lote ele cristalización se agitó a 1 2 horas. 103g de agua se introdujo gota a got hora en enfriamiento luego el lote se ' enfrió nte 1 hora 45 min y se agitó a 1 - 4°C por 30 mi Una mitad del lote fue retirada del cristal filtra. El sólido se lavó con 50 mi de agua y o vacio. El producto seco (26.2g) y filtrad ré) .. se tomaron muestras - 4 Muestras (sóli L. ) La segunda mitad del lote se agitó en enfriamie nte la noche, tiempo de mantenimie'hto' total en hrs. Luego esta mitad del lote se filtró, el con 50ml de agua y se secó bajo vacio. El prod .8g) y filtrado (licor madre) se tomaron mues stras (sólido) y 5 (M.L.) Isómero S - N.D.

Evaluado por HPLC - 99.5% Pureza por HPLC. (IDD)- N.D.

Intervalo de fusión - 3.9.5 - 40.7°C * res madre : stra 2 : Isómero S - 31.3% Concentración de Rasagilina por HPLC Pureza por HPLC ( IDD) - 1-Aminoindan 3%; RRT = 1.60 - 0,05%; 1-Indanona 7% stra 5 : Isómero S - 26.9% Concentración de Rasagilina por HPLC - 6.8 mg/m Pureza por HPLC (IDD)- 1-Aminoindan - 1.17%; R = - - - un lote grande. La Tabla 3.1 muestra que' los pe eza del licor madre en los experimentos de simul similares al lote a gran escala. En centración de tiempo del isómero ' S en licor mad ala es alrededor de 3 veces menor que en los exp equeña .escala .

Composición de licores madre de labo to de cristalización de base de Rasagilina Ejemplo Ejemplo Ej No. 41 No. 41 No.

Muestra 5 . Muestra 2 ntenimiento a hrs 14 1 1 4°C omero S oo '26.9 31.3- 9. ncentracion mg/ml 6.8¦ 5.8 7. base de sagilina' D: T=0.45 N. D. 0.02 · N. AI 1.17 ' 1.37 0. - i) La re-cristalización de isómero S contamina Rasagilina; y ii) Purificación óptica" adicional del mat ida - Tartrato de Rasagilina.

Estos dos enfoques se estudiaron en ambas peque ran escala para la producción de Sustancia de F de Rasagilina. El estudio se describe en las s iones. urificación Óptica de base de Rasagilina . Re-cristalización de base de Rasagilina - peque La base de Rasagilina con 0.35% de isómero S oto rechazado 255500208 se re-cristalizó en el la ndo el mismo procedimiento de cristalización co escala piloto. nte una hora. La cristalización se observó en es 103 g de agua se agregaron en enfriamiento y nte 20 minutos luego el lote se enfrió hasta ó a 2-4°C por 45 minutos.

El lote .se enfrió-, el sólido se lavó 'con 2 x y se secó bajo vacio hasta peso constante.

El producto sólido {45.5g) se tomó como muestra (M El filtrado (Licor madre combinado y lavados) s vacio en un evaporador rotatorio. El re oración aceitoso (1.1 g) se tomó como muestra (M metió a análisis con el producto sólido. isis: do: stra 1 : Isómero S - . D .

• Evaluado por HPLC - 98.8% oindano - 0.2%; RRT = 0.92 - 0.08%; RRT= 1.62 2.27 - 0.05%; 1-Indanona - L.T. 0.05% (QL) ; RRT %; Total IDD - 0.5% . Discusión y conclusiones El experimento detallado arriba demuestra la po separación completa de isómero S de base de Rasag e 0.35% de esta impureza. Este resultado es d nuestros hallazgos previos de purificación ó la de laboratorio. urificación de Tartrato de Rasagilina . Consideraciones generales La cristalización de sales de Rasagilina como Rasagilina' puede resultar en separación com ' .1. Evaluación del procedimiento Los experimentos de cristalización de tar gilina se realizaron en reactores de vidrio ench 0.5 litros equipados con agitador, circulando e ite para, calentamiento y enf iamiento, conde ómetro. El horno de vacio fue usado para secado El material de partida con 0.7% de isómero S s los experimentos. Los productos sólidos y li lizaron para IDD e isómero S por HPLC. plo 43. Cristalización de 8 volúmenes de agua r 50..0g. de Tartrato de Rasagilina se introduj tor, 300 mi de agua se agregó, la mezcla se agitó 85°C), a 72°C de disolución completa de sólidos se El reactor se enfrió lentamente y se sie rato de Rasa ilina a 63°C. Lue o la cristali isis; do: Apariencia - Sólido blanco Isómero S - 0.01% de área 1-Aminoindan - < 0.08% por HPLC contra estándar a IDD - sin picos adicionales detectados r madre : Isómero S - 2.48.% de área 1-Aminoindan - 0.26% de área, IDD - RRT=I.96 - ; RRT=2.29 - 0.02% de área contra él pico pri gilina plo 44. Re-cristalización mezcla espesa a mezc volúmenes de agua 50.0 de Tartrato de Rasagilina se introduj Sólido seco - 26.7,g Rendimiento - 71.1% lisis : Sólido: Apariencia - Sólido blanco Isómero S - 0.11% de área 1-Aminoindan < 0.08% por HPLC contra estándar a IDD - sin picos adicionales detectados r madre : Isómero S - 2.62% de área 1-Aminoindan - 0.35% de área, IDD - R T=I.96 -a - contra 'el pico principal de Rasagilina plo 45. Re-cristalización de mezcla espesa esa de 4 volúmenes de agua, precipitación de cult i-solvente Sólido húmedo - 40.5g Sólido seco - 30.7g Rendimiento - 81.9% lisis : do : Apariencia - Sólido blanco Isómero S - 0.11% de área 1-Aminoindan < 0.08% por HPLC contra estándar a IDD - sin picos adicionales detectados or madre : Isómero S - 4.47% 1-Aminoindan - 0.62% de área; IDD - RRT=I.96 -a - contra el' pico principal de Rasagilina tivo B: El licor .madre de la filtración del cultivo A s rci ne i uales 70ml cada uno Rendimiento - 1.9% isis : do : Apariencia - Sólido blanco Isómero S - ?.?5% de área r 1-Aminoindan < 0.08% por HPLC contra estándar a IDD - sin picos adicionales detectados r madre: Isómero S - 8.36% de área 1-Aminoindan - 1.14% de área; IDD - RRT=0.37 - ; RRT=0.79 - 0.01% de área;. RRT=I.32 - 0.01% 1.40 - 0.02% de área; RRT=I.88 - 0.03% de área; ll% det área - contra el pico principal de Rasagi orción, precipitación con Etanol El licor madre se enfria hasta 7°C en agitación r la reci itación de sólido se ob Apariencia - Sólido blanco Isómero S - 0.07% de área 1-Aminoindan < 0.08% por HPLC contra estándar a' IDD - sin picos adicionales detectados r madre : Isómero S- - 6.76% de área 1-Aminoindan - 0.93% de área; IDD - RRT=0.37 - ; RRT=0.79 - 0..02% de ' área; RRT=I.32 - 0.01% 1.96 -0.08% de área - contra el pico principal de nplo 46. Re-cristalización mezcla espesa a mezc volúmenes de agua e isopropanol 50. Og de Tartrato de Rasagilina se introduj tor con 150 mi de agua. .La mezcla se agitó y se ° 7 ° n se observó disolución de s isis : do : Apariencia - Sólido blanco Isómero S - 0.07% de área 1-Aminoindan < 0.08% por HPLC contra estándar a IDD - sin picos adicionales detectados a 4.1. Re-cristalización de Tartrato de Rasagili emplo No.. : 43 44 45 ' (cultivo A). ocedimiento Cristalizado Mezcla Mezcla n de solución espesa a espesa rificación . mezcla mezcla espesa espesa lación agua g/g ' 8 4 4 tartrato (en se seca) ti-solvente mi/mi elación a mperatura °C 20 12 7 friamiento vado ml/g Agua 1.1 Agua 1. Agua 2.

Los resultados en la Tabla 4.1 de arriba muestr cristalización de Tartrato de Rasagilina de 4 vol a en régimen de mezcla espesa a mezcla espes ctiva proporcionando buen rendimiento y alt ica. El. trabajo1 adicional se realizó con o imizar el método y evaluar- el efecto de los parám ceso en purificación de Tartrato de Rasagilina . .2. Parametrización del Proceso Los siguientes ejemplos se realizaron para es cto de los parámetros del proceso más import dimiento y pureza de Tartrato de Rasagi stalizado. plo 47. Re-cristalización mezcla espesa a mezc 4 volúmenes de a ua e iso ro anol T- = 100°C stante.

Sólido húmedo - 51. Ig Sólido seco - 37.9g Rendimiento - 93.7% (calculado de acuerdo al ma tida L.O. D. = 20%) lisis : ido : Apariencia - Sólido blanco Isómero S - 0.01% de área IDD sin picos adicionales detectados 1-Aminoi uplo 48. Re-cristalización mezcla espesa a mezc 4 volúmenes de agua e isopropanol, Tj = 65 °C 50. Og de Tartratc de Rasagilina se introduj ctor con 150 mi de agua. La mezcla se agitó y cal ° ° Rendimiento - 94.5% ¦ ¦ isis : do: Apariencia - Sólido blanco Isómero S - 0.32% de .área 1-Aminoindan < 0.08% por HPLC contra estándar a IDD - sin picos adicionales detectados plo 49. Re-cristalización mezcla espesa a mezc 4 volúmenes de agua e 'isopropanol, j = 85°C, tación - 15 min 50. Og de Tartrato de Rasagi'lina se introduj ctor con 150 mi de agua. La mezcla se agitó y 85°C) , hasta 75°C, la disolución de la mayoría d observó. La mezcla espesa resultante se agit · ° . isis : ido : Apariencia - Sólido blanco Isómero S.- 0.19% de área.

IDD - sin picos adicionales detectados 1-Aminoindan - N. D. plo 50. Re-cristalización mezcla espesa a mezc 4 volúmenes de agua e isopropanol, Tj — 85 °C, tación - 150 min 50. Og de Tartrato de Rasagilina se introduj ctor con 150 mi de agua. La mezcla se agitó y se 85°C) , hasta 75°C, la disolución .de la mayoría d observó. La mezcla espesa resultante se agit ante 150 minutos y luego se enfría hasta 25°C. ' ° isis : do : ¦ Apariencia - Sólido blanco Isómero S - 0.10% de área IDD - sin' picos adicionales detectados 1-Aminoindan - N. D. plo 51. Re-cristalización mezcla espesa a mezc volúmenes de ag a e isopropanol, Tj = 85°C, 100m 50. Og de Tartrato de Rasagilina .se introduj tor con 150 mi de agua. La mezcla se agitó y se 85°C) , hasta 75°C, la* disolución de la mayoría d observó. La mezcla espesa' resultante se agit nte 90 -minutos y luego se enfría hasta 25°C. 1 se agregó y el lote se enfrió hasta 5°C. D ° Apariencia - Sólido blanco Isómero S - 0.10% de área IDD. - sin picos adicionales detectados 1-Aminoindan - N. D. plo 52. Re-cristalización mezcla espesa a mezc 4 volúmenes de agua e isopropanol, Tj = 85° C, iamiento prolongado 50. Og de Tartrato de Rasagilina se introduj tor con 150 mi de agua. La mezcla se agitó y se 85°C) , hasta 75°C, la disolución de la mayoría d observó. La mezcla espesa resultante se agit ante 90 minutos y luego se enfría hasta 25°C. 40 agregó y el lote se enfrió hasta 2°C. Después ante 12 horas a 1-2°C el lote se filtró, el solid 30 mi de IPA y se seca- bajo vacío a 50°C h stante.

Isómero S - 0.05% de área IDD - sin picos adicionales detectados 1-Aminóindan - N. D.

Los resultados de los experimentos de parametri men a continuación en la Tabla 5. Los datos mué parámetro · de proceso re-cristalización como eratura de procesamiento ¦ tienen efecto fuert ificación óptica del Tartrato. a 5.1. Efecto de los parámetros del proces ificación de Tartrato de Kasagilina Temperatura de re¬ Tiempo de cristalización, °c enfriaRendi¦Isómer Tiempo miento, miento S de - mplo Tr min hrs % % 100 90 90 0.5 93.7 0.01 La Figura 4 muestra que durante la re-cristali sal de tartrato el cambio importante en la m ida toma lugar. El Tartrato de Rasagilina crista ropanol o cualquier otro solvente orgánico tát de cristal tipo aguja. i . . .

Corrió se muestra en las Figuras 4 y 5, los crist a de Tartrato de. Rasagilina de partida se tran tales en forma de barra del producto re-cristali . Purificación de Tartrato de Rasagilina a gran e Dos lotes de Tartrato de Rasagilina purifi ujeron a gran escala de acuerdo a los proce ritos en la Sección 3.2. El proceso fue con ba plo 46.

Los resultados de la producción se resumen en l empo de re- min 93 9 istalización ¦ empo de enfriamiento min 116 1 sta 30°C empo de enfriamiento min 137 1 sta 10°C mperatLbra de secado °C 55 5 año) esión de secado: icio mm Hg 49 4 ? 23 2 ración de secado hrs 15.3 1. ndimiento del producto Kg 6.1 6. C0 0, '0 87.5 8 a 7.1. Calidad de lotes grandes de Tartrato de R ueba Especificación Lote 1 Lote scripción . Sólido blanco Sólido blanco Solid I-2000) reza Isómero S; LT 0.3% LT 0. antiomérica NMT 0.3% rueba limite r HPLC) entificación TA del pico Conforme Confo idad del producto se alcanzaron. Los paráme ceso de la escala- de laboratorio y lo rocesamiento piloto se comparan en la- Tabla idad del producto de los lotes de laboratorio y p senta en la Tabla 9.1.

Los datos muestran que no existe efecto importa ala del proceso en los resultados del reprocesam e se liberó por QC/QA y se usa para pruebas de es esarrollo de formulación. a 8.1. Parámetros de re-cristalización de agilina a pequeña escala y lotes a gran escala Escala G pequeña e cala, tamaño del . lote, kg ¦ 0.0495 3 terial de partida lación Etanol : ase ml/g 1.33 1 Agua: base ml/g 2.57 2 lvente rcentaje de agua o 0 18.9 1 9.1. Parámetros de calidad principales de lotes la y gran escala de base de rasagilina re-cristaliz Pequeña escala Gran e ior Blanco opaco Blanco reza enantiomérica o. o N. D. Pases sómero S) sayo por HPLC % 99.8% 99.7 D por HPLC: o 0 Aminoindan L.T. 0.05 L.T. I-ndanona (Q. L. ) (D.L. ) PAIO L.T. 0.05 L.T. alquier otra (Q.L. ) (D.L. ) pureza L.T. 0.05 L.T. · (Q.L.) {'D.L. ) N.D. L.T.

(D.L. ) tervalo de fusión ¦°c 39.1-39 .8 . 39.2-4 Producción de Base de Rasagilina de Tartrato de r ificado Dos . lotes a gran escala de base de Rasag dujeron con Tartrato de rasagilina purificado. A e de Rasagilina se mantuvo en solución de etanol la 10.1. Parámetros del proceso o producción de gilina, a Gran Escala as de División de tartrato y aislamiento de gilina rámetros del proceso: Lote 1 ntidad de Tartrato de Rasagilina kg 6.1 ro (material de partida) ntidad total de solución NaOH al kg 5.8 ¾ después de la basificación 13 mperatura del reactor durante la °C 43-49 sificación y división ración de la basificación y hrs 4 visión aporación Duración hrs 2.3 tolueno Temperatura °C 22-60 Presión mmH 67-43 g aporación Duración hrs 1.5 etanol Temperatura °C 21-60 Presión mmH 49 g¦ solución Duración min 32 Falla del sistema de enfriamiento durante la nte la noche del lote la 10.3. Parámetros del proceso o producción de l gilina, a Gran Escala Etapas de aislado - filtración, lavado, seca ucidos se resumen en las Tablas 11.1 y 11.2 a cont Los datos muestran alta pureza de la base de Ras oducibilidad de sus propiedades físicas en escala a 11.1. Calidad DS de base de Rasagilina ueba No .. de lote 1 2 3 scripción Polvo Sólido S blanco amarillento b opaco o tervalo de °c . 39.2-40 .6 39.4-40.5 3 sión por USP ntenido de agua g. o 0.08 0.07 0. r K. F. lorimétrico sidüo en o. 0 0.03 0.00 O. cendido por USP tales pesados o o L.T. ¦ L.T. L. r -USP . 0.002 0÷002 0. ipurezas y oductos de ' gradación por LC: o. *o L.T. 0. 02 L.T. 0.02 L. Aminoindan L.T. 0. 02 L.T. 0.02 L.. Indanona L.T. 0. 02 L.T. 0.02 L. " ? ? )lumen (BD) 0.497 0.'426 0. mción (TD) 0.727 0.579 0 .stribución del µp\ amaño de articulas por ilrvern: 112.5 146.3 1 (0.1) 404.1 336.9 3 (0.5) 1099.4 968.6 9 (0.9) rfologia por Partículas Partículas P servación de de cebador de cebador s croscopio de luz en forma .en forma de c de barra barra e Grupo I Grupo I d G Productos intermedios - limitaciones de tiempo Existen tres nuevos productos sólidos intermed cedimiento de la producción de DS de base de rasa - Tartrato de Rasagilina húmero puro - Tartrato de Rasagilina seco puro .

- Base de rasagilina húmeda Los intermedios deben mantenerse durante un se almacenó a temperatura ambiente (TA) en ietiléno. El sólido se tomó como muestra, se s constante y analiza. El muestreo y aná izaron en tiempo cero, en vez de 2 semanas y e el tiempo cero. Los resultados se presentan en continuación. plo 54. Prueba de estabilidad para Tartrato de R Seco Un lote de Tartrato de Rasagilina Puro seco pro Ejemplo ?? se almacenó a temperatura ambiente sa de polietileno. El sólido se tomó como m lizó en tiempo cero, en' vez de 2 semanas y 4 sema tiempo cero. Los resultados se presentan en la T emanas desde el tiempo cero. Los resultados se la Tabla 13.1 a continuación. a 12.1. Pruebas de estabilidad para Tar gilina Puro seco y húmedo rial Prueba Inicio (t=0) semanas Descripción Sólido Sólido blanco blanco Isómero S por o o L.T. 0.3 L.T. 0.3 MPLC ID por HPLC Conforme Conforme Pureza cromatográfica por HPLC: 1- Aminoindan o o L.T. L.T.

Cualquier otra o o 0.03 0.03 L.T. L.T. 0.03 0.03 Descripción 0.03 0.16 L.O. D. Sólido Solido blanco blanco Isómero S % L.T. 0 L.T. 0.3. HPLC ID por HPLC Conforme Conforme eba Inicio 2 semanas 4 ' (t=0) cripción Sólido Sólido S blanco blanco b ayo por HPLC % en 100. G 100.5 ¦ 1 base seca por HPLC: minoindan 0, 0 L.T. 0.02 L.T. 0.02 L.

Indanona o L.T. 0.02 L.T. 0.02 L.

PAIQ % L.T. 0.02 L.T. 0.02 L. lquier otro o "o L.T. 0.02 L.T. 0.02 L . al o ? L.T. 0.02 L.T. 0.02 L. or HPLC Conforme Conforme C tenido de 0 0 0.04 0.04 0. por CKF za a 0 L.T. 0.1% L;T. 0.1% L. tiomérica (pasa) HPLC (Pasa) ( mero S) . Resultados y discusión Los datos presentados en las Tablas 12.1 y 13.1 no -ocurren cambios en pureza de todos los inter idos durante 4 semanas de almacenamiento. T Producto intermediario de base de Ras taciones de tiempo Producto Temperatura de Lim almacenamiento, °C de Tartrato de T. A. Un Rasagilina puro húmedo Tartrato de T. A. ¦ Un 'Rasagilina puro seco Base de Rasagilina +2 - +8°C Un húmeda

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se novedad, y por lo tanto se reclama como pro enido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Un R (+) -N-propargil-l-aminoindan cr cterizado porque contiene agua en una cantidad 0.5% en peso . 2. El R ( + ) -N-propargil-l-aminoindan crista formidad con la reivindicación 1, caracteriza iene agua en una cantidad de no más de 0.06% en 3. Una composición farmacéutica, caracteriza rende R (+) -N-propargil-l-aminoindan que contien cantidad de menos de 0.5% en peso y un acéuticamente aceptable. indicación 5, caracterizada porque está en la fo che transdérmico . 7. Un proceso para secado de R(+)-N-pro oindan sólido, caracterizado porque comprende e ) -N-propargil-l-aminoindan sólido a una temper s de 40°C y una presión de entre 2-1013.3 mba idad de tiempo apropiada para secar el R(+)-N-p inoindan sólido. 8. Un proceso para preparar una composición far comprende R ( + ) -N-propargil-l-aminoindan crista iene agua en una cantidad dé 0.5% en peso y un acéuticamente aceptable, caracterizado porque co a) secar el R ( + ) -N-propargi 1-1-aminoindan sóli eratura de menos de 40°C y una presión de entre r por una cantidad de tiempo apropiada para secar 10. El proceso de conformidad con cualquier indicaciones 7-9', caracterizado porque la te secado es menos de 25°C. 11. El proceso de conformidad con cualquier indicaciones 7-10, caracterizado porque la pre do es mayor que 20 mbar. 12. El proceso de conformidad con cualquier indicaciones 7-11, caracterizado porque la ca po para secado es al menos 45 horas. 13. Un proceso para producir un lote valida ucto de fármaco que contiene R(+)-N-pro oindan cristalino y al menos un acéuticamente aceptable para- distribución, cara ue comprende : · cterizado porque el lote se valida sólo si e argil-l-aminoindan cristalino en el lote conti .06% de agua en peso. 15. Un proceso para producir R(+)-N-pro oindan. cristalino, caracterizado porque comprend a) purificar una sal de R (+) -N-propargil-l-amin b) disolver la sal purificada de R(+)-N-pro oindan en agua para formar una solución; c) enfriar la solución hasta una temperatura de d) basificar la solución hasta un pH de 9.5 - ar una suspensión; y e) separar la R ( + ) -N-propargil-l-aminoindan r stalina de la suspensión. 0-10°C; y iv) obtener la. sal purificada de R(+)-N-pro noindan de la suspensión. 17. ' El proceso de .conformidad con la reivindic acterizado porque la sal purificada de R(+)-N-pro noindan obtenida en la etapa iv) es de purez entada con relación al R ( + ) -N-propargil-l-aminoin la cristalización. .. 18. El proceso de conformidad con cualquier vindicaciones 15-17, caracterizado porque la sal ropargil-l-aminoindan es una sal de tartrato. 19. Un proceso para producir R(+)-N-pro noindan cristalino, caracterizado porque comprend a) obtener una solución de R ( + ) -Ñ-pro argil-l-aminoindan es más de 0.1 % en peso con r cantidad total de R (+) -N-propargil-l-aminóindan la etapa d) . 20. El proceso de conformidad con la reivindic cterizado porque el solvente orgánico soluble e lcohol. 21. El proceso de conformidad con la reivindic cterizado porque el alcohol es ya sea ropanol o una mezcla de etanol e isopropanol. 22. El proceso de conformidad con cualquier indicaciones 19-21, caracterizado porque el argil-l-aminoindan cristalino es de pureza ntada con relación al R ( + ) -N-propargil-l-aminoin la cristalización.