NO339472B1 - Ny krystall av 5-aminolevulinsyrefosfat og fremgangsmåte for fremstilling derav - Google Patents
Ny krystall av 5-aminolevulinsyrefosfat og fremgangsmåte for fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO339472B1 NO339472B1 NO20085283A NO20085283A NO339472B1 NO 339472 B1 NO339472 B1 NO 339472B1 NO 20085283 A NO20085283 A NO 20085283A NO 20085283 A NO20085283 A NO 20085283A NO 339472 B1 NO339472 B1 NO 339472B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- crystal
- aminolevulinic acid
- solvent
- acid phosphate
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 75
- XWNWBYZHOAIHTK-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-oxopentanoic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.NCC(=O)CCC(O)=O XWNWBYZHOAIHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- -1 nitrogen-containing compound Chemical class 0.000 claims description 35
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 16
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229920001510 poly[2-(diisopropylamino)ethyl methacrylate] polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229950010481 5-aminolevulinic acid hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LPCBENZWRKDJSS-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(2-carboxyethyl)pyrazin-2-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CN=C(CCC(O)=O)C=N1 LPCBENZWRKDJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N tetraglyme Chemical compound COCCOCCOCCOCCOC ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 description 1
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035617 depilation Effects 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 208000010501 heavy metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 102000035124 heme enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091005655 heme enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
- C07C227/42—Crystallisation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ny krystall av 5-aminolevulinsyrefosfat som er anvendbar innen området av medisinsk pleie, jordbruk, kosmetisk behandling og lignende, såvel som en fremgangsmåte for fremstilling av den samme. Oppfinnelsen vedrører også et et farmasøytisk preparat som inneholder nevnte krystall.
Med hensyn til 5-aminolevulinsyre, er ulike anvendelser blitt foreslått innen ulike områder. Forbindelsen er f.eks. kjent til å være anvendbar for VB12produksjon, heme-enzymproduk-sjon, mikrobiologisk dyrking, porfyrinproduksjon og lignende innen området av mikrober/fermentering, for behandling av infeksjonssykdom, (Ikke-patentdokument 1), sterilisering, Haemophilus diagnose, derivatmaterialer, depilasjon, revma-tismeterapi (Ikke-patentdokument 2), cancerterapi (Ikke-patentdokument 3), trombeterapi (Ikke-patentdokument 4), diagnose under canceroperasjon (Ikke-patentdokument 5), dyrecellekultur, UV nedsettelse, hememetabolismeforskning, hårpleie, diagnose av tungmetallforgiftning og porfyri, fore-bygging av anemi, og lignende innen området av dyrepleie/- medisinsk pleie, og for jordbrukskjemikalier og lignende innen planteområdet.
5-aminolevulinsyrefosfat er funnet som en substans som overvinner problemer ved 5-aminolevulinsyre-hydrokloridet som til nå har vært kjent som det eneste saltet og som utviser utmerkede effekter slik som luktfrihet, ingen irritasjon og høy permeabilitet inn i huden, slik at fosfatet er egnet for transdermal administrering og oral administrering og er også anvendbart som en fotodynamisk terapi og et fotodynamisk diagnostisk middel (Patentdokument 1). I Patentdokument 1 ble 5-aminolevulinsyrefosfat oppnådd som et fast presipitat ved eluering av 5-aminolevulinsyre adsorbert på en ionebytterharpiks med vandig ammoniakk, tilsetning av fosforsyre til det oppnådde eluatet og deretter tilsetning av aceton dertil. I Patentdokument 2 er det også angitt at 5-aminolevulinsyrefosfat har egenskaper som er egnet for anvendelse i en fotokjemisk terapi.
Farmasøytika og jordbrukskjemikalier lagres ofte i en lang tidsperiode og absorberer noen ganger fuktighet fra atmosfæren under lagring. Som et resultat, forekommer nedbrytning og således kan en viss kvalitet som farmasøytika og jordbrukskjemikalier ikke opprettholdes, slik at en høy motstand mot fuktighetsabsorpsjon er nødvendig. Der er dessuten en rekke tilfeller hvor varmesterilisering er nødvendig og følgelig er høy stabilitet overfor varmebehandling også påkrevet.
Patentdokument 1: WO2005/100300 pamflett
Patentdokument 2: WO2005/092838 pamflett
Ikke-patentdokument 1: Peter W. et al., J. Am. Acad.
Dermatol., 31, 678-680 (1994)
Ikke-patentdokument 2: Kenneth T., United States Patent
5 368 841 (1994)
Ikke-patentdokument 3: Hillemanns P. et al., Int. J. Cancer, 85, 649-653 (2000)
Ikke-patentdokument 4: Ichiro Yamada et al., Abstracts of Papers, China-Japan Congress of Plastic Surgery (1988) Ikke-patentdokument 5: Kamasaki N. et Al., Journal of Japan Society for Laser Medicine, 22, 255-262 (2001)
Problemer som oppfinnelsen skal løse
5-aminolevulinsyrefosfat som til nå har vært kjent har imidlertid et smeltepunkt på kun litt over 100°C og er ikke resistent mot vanlig varmesterilisering ved 121°C. Dessuten, ved oppvarming, omdannes fosfatet til en dimer av 5-aminolevulinsyremolekyler for å danne 2,5-pyrazindipropionsyre (PDPA), resulterende i en forurensning. Videre viste fosfatet en høy fuktighetsabsorberende egenskap.
Et formål med den foreliggende oppfinnelse er følgelig å tilveiebringe en ny krystall av 5-aminolevulinsyrefosfat som har en høy termisk stabilitet, et høyt smeltepunkt og en utmerket resistens overfor fuktighetsabsorpsjon, såvel som en fremgangsmåte for fremstilling av den samme.
De foreliggende oppfinnere har funnet at en ny krystall av 5-aminolevulinsyrefosfat løser de ovennevnte problemer.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en krystall av 5-aminolevulinsyrefosfat som viser karakteristiske topper ved 7,9° ± 0,2°, 15,8° ± 0,2°, 18,9° ± 0,2°, 20,7° ± 0,2°, 21,1°± 0,2°, 21,4°± 0,2°, 22,9°± 0,2°, 33,1°± 0,2°og 34,8°± 0,2°som di ffraksjonsvinkler 20 i en pulver røntgendiffraksjon og som har et smeltepunkt på 129 til 131 °C.
Dessuten tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av den ovennevnte krystall hvori et faststoff av 5-aminolevulinsyrefosfat med en renhet på 80 til 99,9 vekt% oppløses i et løsningsmiddel i en mengde fra 10 til 70 vekt% basert på den totale mengden av løsningsmiddelet, og hvorpå et dårlig løsningsmiddel tilsettes dertil for å presipitere krystallen, hvori løsningsmiddelet/det dårlige løsnings-middelet er vann/etanol.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av den ovennevnte krystall hvori hydroklorid-, hydrobromid-, sulfonat-, sulfat- eller nitrat-saltet av 5-aminolevulinsyre, fosforsyre og en basisk nitrogeninneholdende forbindelse oppløses i et løsningsmiddel og hvori et dårlig løsningsmiddel deretter tilsettes dertil for å presipitere krystallen, hvori den basiske nitrogeninneholdende forbindelsen er et amin representert ved den etterfølgende formel (2):
hvori m representerer et helt tall fra 0 til 3 og R2 representerer et hydrogenatom eller en hydrokarbongruppe med 1 til 18 karbonatomer som kan ha en substituent,
hvori mengden av aminet er fra 1 til 5 mol ekvivalenter basert på 5-aminolevulinsyresaltet, og hvori
løsningsmiddelet/det dårlige løsningsmiddelet er vann/etanol.
Oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som inneholder den ovennevnte krystallen.
Krystallen av 5-aminolevulinsyrefosfat ifølge oppfinnelsen har et høyt smeltepunkt og en utmerket resistens mot fuktighetsabsorpsjon og bemerkelsesverdig lite innhold av forurens-ningen (PDPA) dannes også ved oppvarming, og krystallen har således utmerket termisk stabilitet slik at krystallen er anvendbar som en aktiv bestanddel for farmasøytika, jord-brukskj emikalier og lignende som kan utsettes for langtids-lagring og oppvarmingssterilisering. I tillegg, i henhold til fremstillingsprosessen ifølge oppfinnelsen, kan en slik ny krystall fremstilles.
Kort beskrivelse av tegningen
Fig. 1 er en tegning som viser et pulverrøntgendiffraksjons-spektrum av krystallen oppnådd i eksempel 1.
Krystallen ifølge oppfinnelsen viser karakteristiske topper
ved 7,9° ± 0,2°, 15,8°± 0,2°, 18,9°± 0,2°, 20,7°± 0,2°, 21,1°± 0,2°, 21,4°± 0,2°, 22,9°± 0,2°, 33,1°± 0,2°og 34,8°± 0,2°som diffraksjonsvinkler 29 i en pulverrøntgendiffraksjon. 0,2°" i verdiene for disse karakteristiske toppene er en
målefeil som er avledet fra målebetingelsene slik som et måleapparat og forhold i forbindelse med avlesning av toppene og feilen er foretrukket ± 0,1°, mere foretrukket ± 0,01°.
Målingen av diffraksjonsvinkelen 20 ved pulverrøntgendiffrak-sjon gjennomføres under de etterfølgende målebetingelser. Apparat: et roterende antikatode-type røntgendiffraksjons-apparat RINT2500V produsert av Rigaku Corporation Røntgen: Cu/rør spenning 50 kV/rør strøm 40 mA
Goniometer: RINT2000 vertikalt goniometer
Anordning: 5 prøveveksler
Filter: ikke anvendt
Innfallende monokromatisk: ikke anvendt
Mot-monokromator: helautomatisk monokromator
Divergensspalte: 1°
Spredningsspalte: 1°
Mottaksspalte: 0,15 mm
Monokromatisk mottaksspalte: 0,8 mm
Teller: scintillasjonsteller (SC50)
Skanningmodus: kontinuerlig
Skanninghastighet: 4000°/min
Sampling-bredde: 0,020°
Skanningakse: 20/0
Skanningområde: 5000 til 40000°
0 forskyvning ("offset"): 0,000°
Ellers kan disse topper observeres ved et vanlig pulverrønt-gendif f raks j onsapparat hvortil en monokromator er montert men, i et apparat med en dårlig oppløsning, f.eks. et apparat hvor en monokromator ikke er montert, er der et tilfelle hvor en topposisjon blir uklar på grunn av overlapping med en støy-topp. Dessuten, i det tilfellet hvor skanninghastig-heten er høy eller apparatet er innstilt til en tilstand med en bred mottaksspalte, blir nærliggende topper brede og overlapper hverandre noen ganger.
Krystallen ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved å oppløse et faststoff av 5-aminolevulinsyrefosfat i vann og deretter tilsette etanol for å presipitere krystallen.
Faststoffet av 5-aminolevulinsyrefosfat som skal anvendes kan være ett som inneholder 5-aminolevulinsyrefos fat som en hovedbestanddel og som ikke nødvendigvis er en krystall. Faststoffet kan oppnås ved en metode som er beskrevet i eksempel 1 i WO2005/100300 pamfletten. Spesifikt ble faststoffet oppnådd som et faststoff presipitert ved å adsorbere et 5-aminolevulinsyresalt slik som 5-aminolevulinsyrehydro-klorid på en ionebytterharpiks, deretter eluering derav med et basisk løsningsmiddel slik som vandig ammoniakk, tilsetning av fosforsyre til det oppnådde eluatet, konsentrering av den således oppnådde oppløsning etter behov, tilsetning av et dårlig løsningsmiddel slik som aceton dertil og hvorpå opp-løsningen får stå etter omrøring etter behov.
Renheten av faststoffet er fra 80 til 99,9 vekt%, foretrukket 90 til 99,9 vekt%.
Ut fra effektiviteten av krystallpresipitering på tidspunktet når etanol tilsettes, er mengden av løsningsmiddel fra 10 til 70 vekt%, særlig fra 30 til 60 vekt%, basert på totalmengden av løsningsmiddelet.
Oppløsningen oppnådd ved å oppløse det ovennevnte faststoffet i løsningsmiddelet er en oppløsning som inneholder 5-aminolevulinsyrefosfat med høy renhet og spesifikt, av substanser annet enn løsningsmiddelet, utgjør 5-aminolevulinsyrefosfat fra 80 til 99,9 vekt%, særlig fra 90 til 99,9 vekt%.
Kombinasjonen av løsningsmiddelet/det dårlige løs-ningsmiddelet i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er vann/etanol.
Temperaturen til begge væskene på tidspunktet når etanol tilsettes til oppløsningen oppnådd ved å oppløse faststoffet i løsningsmiddelet er ikke spesielt begrenset så lenge det ikke forekommer frysing av væskene, men energi-effektivitet avtar når temperaturen økes, slik at temperaturen er foretrukket -30°C til 80°C.
Volumet av etanol for tilsetning bestemmes ikke kategorisk avhengig av konsentrasjonen og typen av oppløst faststoff av 5-aminolevulinsyrefosfat og kan bestemmes ved å bekrefte en presipiteringstilstand inntil faststoffet er presipitert. Volumet kan f.eks. foretrukket være fra 5 til 20 masseekvivalenter i forhold til mengden av 5-aminolevulinsyrefosfat i løsningsmiddelet.
Etter tilsetning av etanol, ble det hele foretrukket omrørt og fikk stå i ro. Omrøringstiden kan f.eks. være 5 minutter til 30 minutter. Henstandstiden kan f.eks. være 5 minutter til 15 døgn.
Dessuten kan fremstillingen av krystallen ifølge oppfinnelsen også oppnås ved å oppløse 5-aminolevulinsyre eller et salt derav, fosforsyre og en basisk nitrogeninneholdende forbindelse i vann og deretter å tilsette etanol til den oppnådde oppløsning for å presipitere krystallen.
Saltet av 5-aminolevulinsyre for anvendelse i metoden er hydroklorid-, hydrobromid-, sulfonat-, sulfat- eller nitrat-saltet, foretrukket hydroklorid-saltet. De kan f.eks. oppnås ved en hvilken som helst kjent metode og kan oppnås ved metoden som f.eks. er beskrevet i JP-A-48-92328, JP-A-2005-314360, JP-A-2005-314361 og JP-A-2006-182753.
Mengden av 5-aminolevulinsyre eller saltet derav som skal oppløses i løsningsmiddelet er foretrukket fra 10 til 90 vekt%, særlig fra 20 til 70 vekt%, basert på løsnings-middelet .
Dessuten er den basiske nitrogeninneholdende forbindelsen for anvendelse i metoden et amin representert ved den etterfølgende formel (2)
(hvori m representerer et helt tall fra 0 til 3 og R<2>representerer et hydrogenatom eller en hydrokarbongruppe med fra 1 til 40 karbonatomer som kan ha en substituent).
Som hydrokarbongruppen kan en alkylgruppe, en aralkylgruppe og en arylgruppe nevnes. Som alkylgruppen, kan en rett-kjedet, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe nevnes, og alkylgruppen med fra 1 til 40, videre med fra 1 til 18 og særlig med fra 1 til 7 karbonatomer er foretrukket. Som aralkylgruppen kan en aralkylgruppe med fra 7 til 2 6 karbonatomer nevnes. Dessuten, som arylgruppen kan en arylgruppe med fra 6 til 20 karbonatomer nevnes.
Som foretrukne alkylgrupper med fra 1 til 18 karbonatomer kan man f.eks. nevne en metylgruppe, en etylgruppe, en-n-propylgruppe, isopropylgruppe, en n-butylgruppe, en isobutylgruppe, en tert-butylgruppe, en n-pentylgruppe, en isopentylgruppe, en neopentylgruppe, en tert-pentylgruppe, en 2-metylbutyl-gruppe, en n-heksylgruppe, en isoheksylgruppe, en 3-metylpentylgruppe, en etylbutylgruppe, en n-heptylgruppe, en 2-metylheksylgruppe, en n-oktylgruppe, en isooktylgruppe, en tert-oktylgruppe, en 2-etylheksylgruppe, en 3-metylheptyl-gruppe, en n-nonylgruppe, en isononylgruppe, en 1-metyloktyl-gruppe, en etylheptylgruppe, en n-decylgruppe, en 1-metyl-nonylgruppe, en n-undecylgruppe, en 1,1-dimetylnonylgruppe, en n-dodecylgruppe, en n-tridecylgruppe, en n-tetradecyl-gruppe, en n-pentadecylgruppe, en n-heksadecylgruppe, en n-heptadecylgruppe, en n-oktadecylgruppe, og lignende.
Som mere foretrukne alkylgrupper med fra 1 til 7 karbonatomer kan man f.eks. nevne en metylgruppe, en etylgruppe, en n-propylgruppe, en isopropylgruppe, en n-butylgruppe, en isobutylgruppe, en tert-butylgruppe, en n-pentylgruppe, en isopentylgruppe, en neopentylgruppe, en tert-pentylgruppe, en 2-metylbutylgruppe, en n-heksylgruppe, en isoheksylgruppe, en 3-metylpentylgruppe, en etylbutylgruppe, en n-heptylgruppe og en 2-metylheksylgruppe.
Som disse alkylgrupper er en metylgruppe, en etylgruppe, en n-propylgruppe, en isopropylgruppe, en n-butylgruppe, en isobutylgruppe, en tert-butylgruppe, en n-pentylgruppe og en isopentylgruppe foretrukne.
Som aralkylgruppen med fra 7 til 2 6 karbonatomer, er en som utgjøres av en alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer og en arylgruppe med fra 6 til 20 karbonatomer foretrukket. Som alkylgruppen med fra 1 til 6 karbonatomer kan man nevne en metylgruppe, en etylgruppe, en n-propylgruppe, en isopropylgruppe, en n-butylgruppe, en isobutylgruppe, en tert-butylgruppe, en n-pentylgruppe, en n-heksylgruppe, en cyklopropylgruppe, en cyklobutylgruppe, en cykloheksylgruppe og lignende. Som arylgruppen med fra 6 til 20 karbonatomer kan man nevne en fenylgruppe, en naftylgruppe og lignende. Av aralkylgrupper med fra 7 til 2 6 karbonatomer er en benzylgruppe, en fenetylgruppe eller en 9-fluorenylmetylgruppe foretrukne, og en benzylgruppe eller fenetylgruppe er særlig foretrukket.
Som arylgruppen med fra 6 til 20 karbonatomer kan man nevne en fenylgruppe, en naftylgruppe og lignende, og en fenylgruppe er foretrukket.
Som substituenten som hydrokarbonet i R<2>kan ha, kan en nevne en gruppe valgt fra en hydroksylgruppe, en alkoksygruppe, en acyloksygruppe, en alkoksykarbonyloksygruppe, en aminogruppe, en arylgruppe, en oksogruppe, en fluorgruppe, en klorgruppe og en nitrogruppe. Som alkoksygruppen er en alkoksygruppe med fra 1 til 18 karbonatomer, særlig en alkoksygruppe med fra 1 til 7 karbonatomer foretrukket. Som acyloksygruppen er en alkanoyloksygruppe med fra 1 til 18 karbonatomer, særlig er en alkanoyloksygruppe med fra 2 til 8 karbonatomer, foretrukket. Som alkoksykarbonyloksygruppen, er en Ci-is-alkoksykarbonyloksygruppe, særlig en Ci-7-alkoksykarbonyloksygruppe foretrukket.
Som foretrukne aminer, kan men f.eks. nevne ammoniakk, metyl-amin, dimetylamin, trimetylamin, etylamin, dietylamin, trietylamin, n-propylamin, di-n-propylamin, tri-n-propylamin, isopropylamin, diisopropylamin, triisopropylamin, n-butylamin, di-n-butylamin, tri-n-butylamin og anilin. Av disse er trietylamin foretrukket.
Mengden av fosforsyre for anvendelse er ikke spesielt begrenset så lenge mengden er 1 mol ekvivalent eller mere i forhold til mengden av 5-aminolevulinsyre eller et salt derav, men mengden er vanligvis 1 til 20 mol ekvivalenter, foretrukket fra 1 til 5 mol ekvivalenter, mere foretrukket 1 til 1,5 mol ekvivalenter. Dessuten er mengden av fosforsyre som skal oppløses i løsningsmiddelet fra 1 til 10 mol%, særlig fra 2 til 8 mol%.
Mengden av den basiske nitrogeninneholdende forbindelsen er fra 1 til 5 mol ekvivalenter, mere foretrukket fra 1 til 2 mol ekvivalenter, særlig foretrukket fra 1 til 1,5 mol ekvivalenter.
Fremgangsmåten for å oppløse 5-aminolevulinsyre eller et salt derav, fosforsyre og den basiske nitrogeninneholdende forbindelsen er ikke spesielt begrenset, men det er foretrukket å danne en homogen oppløsning ved omrøring. Særlig i det tilfellet hvor et 5-aminolevulinsyresalt anvendes som et råmaterial, finner ionebytting sted for å danne 5-amino-levulinsyrefosf at og et ammonium-type salt dannes også mellom den basiske nitrogeninneholdende forbindelsen av syren som var innlemmet i 5-aminolevulinsyre. I dette tilfellet er det ønskelig å gjennomføre en tilstrekkelig reaksjon før tilsetningen av etanol.
I den oppnådde oppløsning dannes 5-aminolevulinsyrefosfat ved reaksjonen. Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset med mindre frysing av oppløsningen eller tørke av innholdet finner sted. Da eksoterm varme imidlertid ofte kan dannes når den basiske nitrogeninneholdende forbindelsen får reagere, er det foretrukket å regulere den resulterende oppløs-ning til -30°C til 30°C. Dessuten, på bakgrunn av effektivitet av reaksjonen, er reaksjonstiden foretrukket 1 minutt til 24 timer, og en reaksjonstid på 10 minutter til 2 timer er foretrukket.
I denne forbindelse, vil syren som opprinnelig dannet et salt med 5-aminolevulinsyre reagere med den tilsatte basiske nitrogeninneholdende forbindelsen for å danne presipitat, i noen tilfeller under reaksjonen, men presipitatdannelsen vil ikke innvirke på reaksjonen spesielt. Etter at reaksjonen er ferdig, kan krystallen av 5-aminolevulinsyrefosfat presipiteres ved å tilsette et løsningsmiddel som har lavere oppløselighet for 5-aminolevulinsyrefosfat. Ved denne anledning oppløser vanligvis forurensningssaltet skjønt det avhenger av typen og mengden av løsningsmiddel som anvendes i reaksjonen og typen og mengden av løsningsmiddel som anvendes i presipiteringen.
Ved å tilsette, til den oppnådde oppløsning, et dårlig løs-ningsmiddel som er et løsningsmiddel som har en lav solubili-tet med hensyn til 5-aminolevulinsyrefosfat sammenlignet med oppløsningsmiddelet som anvendes i reaksjonen, presipiteres krystallen ifølge oppfinnelsen.
Mengden av etanol kan være fra 0,5 til 10 masse-ekvivalenter, foretrukket 1,5 til 8 masse-ekvivalenter i forhold til totalmengden av oppløsningen oppnådd ved å oppløse 5-aminolevulinsyre eller et salt derav, fosforsyre og den basiske nitrogeninneholdende forbindelsen i løsningsmiddelet.
Kombinasjonen av løsningsmiddel/det dårlige løsningsmiddel som anvendes i fremgangsmåten er vann/etanol.
Etter tilsetning av etanol blir den oppnådde blanding foretrukket omrørt og får om nødvendig stå. Denne tiden for henstand kan f.eks. være fra 0,5 til 24 timer. I denne anledning er temperaturen foretrukket fra 20 til 30°C.
I fremstillingsprosessen er det foretrukket å tilsette krystallen av 5-aminolevulinsyrefosfat etter tilsetningen av etanol eller under tilsetningen sett på bakgrunn av økningen i effektivitet av krystallpresipitering. Mengden av krystallen av 5-aminolevulinsyrefosfat for tilsetning kan passende reguleres, men er vanligvis fra 0 til 10 vekt%, foretrukket fra 0,01 til 5 vekt%, mere foretrukket fra 0,01 til 0,1 vekt% basert på 5-aminolevulinsyre-utgangs-forbindelsen eller et salt derav.
Krystallen ifølge oppfinnelsen oppnådd ved presipitering ved den ovennevnte metoden som et presipitat kan samles ved hjelp av en vanlig metode for å samle en krystall slik som filtrer-ing. Etter samling kan krystallen isoleres ved tørking under redusert trykk.
Da krystallen ifølge oppfinnelsen har et høyt smeltepunkt, en høy termisk stabilitet og en utmerket resistens mot fuktighetsabsorpsjon, kan en farmasøytisk sammensetning ved anvendelse av den samme lagres i en lang tidsperiode og kan under-kastes vanlig oppvarmingssterilisering ved 121°C. I en slik farmasøytisk sammensetning, kan farmakologisk aksepterbare bærere slik som vann, et bindemiddel, et desintegrerende middel, en oppløsningsakselerator, et smøremiddel, et fyll-stoff og et hjelpestoff være innlemmet. Som former av middel kan man nevne et preparat for bruk på ekstern hud, et preparat for injeksjon, et preparat for oral anvendelse, en stikkpille og lignende.
Eksempler
Det etterfølgende vil beskrive oppfinnelsen mere detaljert under henvisning til eksempler, men oppfinnelsen skal ikke være begrenset dertil.
Eksempel 1
Fremstilling av krystall av 5-aminolevulinsyrefosfat
I 14 g renset vann ble det oppløst 4,67 g (27,93 mmol) 5-aminolevulinsyrehydroklorid og 3,576 g (31,33 mmol) 85 vekt% fosforsyre, og deretter ble 2,970 g (29,35 mmol) trietylamin dråpevis tilsatt under omrøring ved 0 til 5°C. Etter at den dråpevise tilsetning var ferdig, ble det hele omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter ble 14,75 g etanol tilsatt. I denne tilstand, når 1,01 mg av krystallen av 5-aminolevulinsyrefosfat (oppnådd i det etterfølgende eksempel 2) ble tilsatt og den sakte omrøring ble fortsatt, begynte en fargeløs transparent krystall gradvis å presipitere. Etter omtrent 30 minutters omrøring, ble 59,07 g etanol videre tilsatt og krystallen presipiterte fullstendig. Krystallen ble samlet ved sugfiltrering og tørket under redusert trykk ved romtemperatur i 16 timer. Således ble 5,742 g (25,07 mmol) av en krystall av 5-aminolevulinsyrefos fat oppnådd i et utbytte på 90 mol%. Renheten av den oppnådde krystallen var 99,4 vekt%.
1H-NMR (D20, 400 MHz) □□ppm: 2.67 (t, 2H, CH2), 2.86 (t, 2H, CH2), 4.08 (s, 2H, CH2). 13C-NMR (D20, 100 MHz) □□ppm: 30 (CH2), 37 (CH2), 50 (CH2), 180 (CO), 207 (COO).
Innhold av PO4<3->bestemt ved ionekromatografi:
Teoretisk verdi: 41,45%
Funnet verdi: 41%
Analysebetingelser for ionekromatografi:
separasjonskolonne: IonPac AS12A produsert av Nippon Dionex, elueringsmiddel: en vandig oppløsning som inneholder Na2C03og NaHCOs (Na2C03: 3,0 mmol/1, NaHC03: 0,5 mmol/1), strømningsrate: 1,5 l/min., injisert mengde av prøve: 25 ul, kolonnetemperatur: 35°C,
detektor: elektrisk ledningsevnedetektor.
Et pulverrøntgendiffraksjonsspektrum av den oppnådde krystallen ble målt under de etterfølgende betingelser som beskrevet nedenfor. Resultatene er vist i tabell 1 og fig. 1.
Apparat: et roterende antikatode-type røntgendiffraksjons-apparat RINT2500V produsert av Rigaku Corporation Røntgen: Cu/rør spenning 50 kV/rør strøm 40 mA
Goniometer: RINT2000 vertikalt goniometer
Anordning: 5 prøveveksler
Filter: ikke anvendt
Innfallende monokromatisk: ikke anvendt Mot-monokromator: helautomatisk monokromator Divergensspalte: 1°
Spredningsspalte: 1°
Mottaksspalte: 0,15 mm
Monokromatisk mottaksspalte: 0,8 mm
Teller: scintillasjonsteller (SC50) Skanningmodus: kontinuerlig
Skanninghastighet: 4000°/min Sampling-bredde: 0,020°
Skanning-akse: 20/0
Skanning-område: 5000 til 40000°
0 forskyvning ("offset"): 0,000°
Referanseeksempel 2
Fremstilling av krystall av 5-aminolevulinsyrefosfat
I 10 ml renset vann ble det oppløst 5 g av et faststoff (pulver) (renhet 96,0 vekt%, det samme skal anvendes i det etterfølgende) av 5-aminolevulinsyrefosfat oppnådd ved en konvensjonell metode (metoden beskrevet i eksempel 1 i WO2005/100300 pamflett), og deretter ble 100 ml metanol tilsatt under omrøring. Etter 5 minutters omrøring ved romtemperatur, fikk hele blandingen stå ved 4°C i 14 timer. Den presipiterte krystallen ble samlet og vasket ved 50 ml aceton. Den ble tørket under redusert trykk i 4 timer og 3,67 g av krystallen ble samlet. Når pulverrøntgendiffrak-sjon ble målt, ble et spektrum-mønster som i alt vesentlig var det samme som det i eksempel 1 oppnådd.
Referanseeksempel 3
Fremstilling av krystall av 5-aminolevulinsyrefosfat
I 10 ml renset vann ble det oppløst 5 g av et faststoff (pulver) av 5-aminolevulinsyrefosfat oppnådd ved en konvensjonell metode (metoden beskrevet i eksempel 1 i WO2005/- 100300 pamflett), og deretter ble 100 ml isopropanol tilsatt under omrøring. Etter 5 minutters omrøring ved romtemperatur, fikk hele blandingen stå ved -25°C i 17 timer. Den presipiterte krystallen ble samlet og vasket med 50 ml aceton. Den ble tørket under redusert trykk i 8 timer og 4,68 g av krystallen ble samlet. Når pulverrøntgendiffrak-sjon ble målt, ble et spektrum-mønster som var i alt vesentlig var det samme som det i eksempel 1 oppnådd.
Referanseeksempel 4
Fremstilling av krystall av 5-aminolevulinsyrefosfat
I 30 ml renset vann ble det oppløst 10 g av et faststoff (pulver) av 5-aminolevulinsyrefosfat oppnådd ved en konvensjonell metode (metoden beskrevet i eksempel 1 i WO2005/- 100300 pamflett), og deretter ble 89 g metoksyetanol tilsatt under omrøring. Etter å ha stått i 15 døgn ved romtemperatur ble den presipiterte krystallen ble samlet og vasket med 50 ml aceton. Den ble tørket under redusert trykk i 16 timer og 7,01 g av krystallen ble samlet. Når pulverrøntgendiffrak-sjon ble målt, ble et spektrum-mønster som var i alt vesentlig det samme som det i eksempel 1, oppnådd.
Referanseeksempel 5
Fremstilling av krystall av 5-aminolevulinsyrefosfat
Den samme behandlingen ble gjennomført som i eksempel 4 med unntak av at aceton ble anvendt i stedet for metoksyetanol og 6,53 g av en krystall ble samlet. Når pulverrøntgendiffrak-sjon ble målt, ble et spektrum-mønster var som i alt vesentlig det samme som det i eksempel 1, oppnådd.
Referanseeksempel 6
Fremstilling av krystall av 5-aminolevulinsyrefosfat
Den samme behandlingen ble gjennomført som i eksempel 4 med unntak av at 1,4-dioksan ble anvendt i stedet for metoksyetanol, og 6,41 g av en krystall ble samlet. Når pulver-røntgendif f raks j on ble målt, ble et spektrum-mønster som var i alt vesentlig det samme som det i eksempel 1, oppnådd.
Referanseeksempel 7
Fremstilling av krystall av 5-aminolevulinsyrefosfat
Den samme behandlingen ble gjennomført som i eksempel 4 med unntak av atY~butyrolakton ble anvendt i stedet for metoksyetanol, og 3,09 g av en krystall ble samlet. Når pulver-røntgendif f raks j on ble målt, ble et spektrum-mønster som var i alt vesentlig det samme som det i eksempel 1, oppnådd.
Referanseeksempel 8
Fremstilling av krystall av 5-aminolevulinsyrefosfat
Den samme behandlingen ble gjennomført som i eksempel 4 med unntak av at trietylenglykoldimetyleter ble anvendt i stedet for metoksyetanol, og 7,23 g av en krystall ble samlet. Når pulverrøntgendiffraksjon ble målt, ble et spektrum-mønster som var i alt vesentlig det samme som det i eksempel 1, oppnådd.
Referanseeksempel 9
Fremstilling av krystall av 5-aminolevulinsyrefosfat
Den samme behandlingen ble gjennomført som i eksempel 4 med unntak av at tetraetylenglykoldimetyleter ble anvendt i stedet for metoksyetanol, og 6,94 g av en krystall ble samlet. Når pulverrøntgendiffraksjon ble målt, ble et spektrum-mønster som var i alt vesentlig det samme som det i eksempel 1, oppnådd.
Referanseeksempel 10
Fremstilling av krystall av 5-aminolevulinsyrefosfat
I 30 ml renset vann ble det oppløst 10,05 g (60,0 mmol) 5-aminolevulinsyrehydroklorid og 4,5 ml (65,7 mmol) av 85 vekt% fosforsyre, og deretter ble 5,83 g (62,7 mmol)Y~pikolin dråpevis tilsatt under omrøring. Etter at den dråpevise tilsetning var ferdig, ble hele blandingen omrørt ved romtemperatur i 10 minutter og deretter ble 400 ml etanol tilsatt. En presipitert krystall ble samlet ved sugfiltrering og tørket under redusert trykk ved romtemperatur i 19 timer. Således ble 10,55 g (46,1 mmol) av en krystall av 5-aminolevulinsyrefosfat oppnådd i et utbytte på 77 mol%. Når pulverrøntgendiffraksjon ble målt, ble et spektrum-mønster som var i alt vesentlig det samme som det i eksempel 1, oppnådd.
Testeksempel 1
Test av resistens mot fuktighetsabsorpsjon
Med hensyn til 5-aminolevulinsyrefosfat, ble resistens mot fuktighetsabsorpsjon evaluert ved å veie ut 1 g av hvert av pulveret oppnådd ved en konvensjonell metode (metoden beskrevet i eksempel 1 i WO2005/100300 pamflett) og krystallen oppnådd i eksempel 1, de fikk stå under betingelser med 25°C og 90% relativ fuktighet, deretter ble massen målt etter at hver tidsperiode var passert, og et forhold med hensyn til forandring i masse ble beregnet. Resultatene er vist i tabell 2.
Som vist i tabell 2, hadde krystallen ifølge oppfinnelsen utmerket resistens mot fuktighetabsorpsjon sammenlignet med det konvensjonelle pulveret.
Testeksempel 2
Test av termisk stabilitet
Med hensyn til 5-aminolevulinsyrefosfat, ble 1 g av hvert av pulveret oppnådd ved en konvensjonell metode (metoden beskrevet i eksempel 1 i WO2005/100300 pamflett) og krystallen oppnådd i eksempel 1 veid ut og fikk stå under hver av betingelsene som er vist i tabell 3. Mengden av 2,5-pyrazindipropionsyre (PDPA), som er en forurensning dannet ved oppvarming og en forbindelse dannet med dimerisering av 5-aminolevulinsyremolekyler, ble målt ved væskekromatografi. En økning av innholdet av PDPA i 5-aminolevulinsyrefosfat ble beregnet og termisk stabilitet som en substans ble evaluert. Resultatene er vist i tabell 3.
Analytiske betingelser for væskekromatografi: separasjonskolonne: uBondasphere C18 5u 100Å produsert av Waters, elueringsmiddel: en blanding av 2% vandig eddiksyre-oppløsning og metanol i et volumforhold på 90/10, strømnings-mengde: 1,0 ml/min, injeksjonsmengde av prøve: 50 ul, kolonnetemperatur: 40°C, detektor: UV detektor (276 nm) .
Som vist i tabell 3 viste krystallen ifølge oppfinnelsen en liten økning i PDPA sammenlignet med det konvensjonelle pulveret og hadde således utmerket termisk stabilitet.
Testeksempel 3
Test med hensyn til stabilitet i fast tilstand
Med hensyn til 5-aminolevulinsyrefosfat, ble smeltepunktet for pulveret oppnådd ved en konvensjonell metode (metoden beskrevet i eksempel 1 i WO2005/100300 pamflett) og smeltepunktet for krystallen oppnådd i eksempel 1 ble målt ved hjelp av et smeltepunkt-måleinstrument (produsert av Yana-gimoto Mfg. Co., Ltd.). Resultatene er vist i tabell 4.
Som vist i tabell 4 hadde krystallen ifølge oppfinnelsen et smeltepunkt som var 20°C høyere enn det til det konvensjonelle pulveret og hadde en utmerket termisk stabilitet i en fast tilstand. Dette faktum muliggjør anvendelse av vanlig oppvarmingsterilisering ved 121°C.
INDUSTRIELL ANVENDBARHET
Ifølge oppfinnelsen er der tilveiebragt en ny krystall av 5-aminolevulinsyrefosfat som har en høy termisk stabilitet, et høyt smeltepunkt og en utmerket resistens mot fuktighetsabsorpsjon såvel som en fremgangsmåte for fremstilling av den samme.
Claims (4)
1. Krystall av 5-aminolevulinsyrefosfat,karakterisert vedat den viser karakteristiske topper ved 7,9°±0,2°, 15,8°±0,2°, 18,9°±0,2°, 20,7°±0,2°, 21,0°±0,2°, 21,4°±0,2°, 22,9°±0,2°, 33,1°±0,2° og 34,8°±0,2° som diffraksjonsvinkler 20 ved pulverrøntgendiffraksjon og som har et smeltepunkt på 129 til 131°C.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av krystallen ifølge krav 1,karakterisert vedat et faststoff av 5-aminolevulinsyrefosfat med en renhet på 80 til 99,9 vekt% oppløses i et løsningsmiddel i en mengde fra 10 til 70 vekt% basert på den totale mengden av løsningsmiddelet, og hvorpå et dårlig løsningsmiddel tilsettes dertil for å presipitere krystallen, hvori løsningsmiddelet/det dårlige løsningsmiddelet er vann/etanol.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av krystallen ifølge krav 1,
karakterisert vedat hydroklorid-, hydrobromid-, sulfonat-, sulfat- eller nitrat-saltet av 5-aminolevulinsyre, fosforsyre og en basisk nitrogeninneholdende forbindelse oppløses i et løsningsmiddel og hvori et dårlig løsningsmiddel deretter tilsettes dertil for å presipitere krystallen, hvori den basiske nitrogeninneholdende forbindelsen er et amin representert ved den etterfølgende formel (2):
hvori m representerer et helt tall fra 0 til 3 og R2 representerer et hydrogenatom eller en hydrokarbongruppe med 1 til 18 karbonatomer som kan ha en substituent,
hvori mengden av aminet er fra 1 til 5 mol ekvivalenter basert på 5-aminolevulinsyresaltet, og hvori løsningsmiddelet/det dårlige løsningsmiddelet er vann/etanol.
4. Farmasøytisk preparat,
karakterisert vedat det inneholder krystallen ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006221538A JP4989153B2 (ja) | 2006-08-15 | 2006-08-15 | ５−アミノレブリン酸リン酸塩の新規結晶及びその製造方法 |
| PCT/JP2007/064515 WO2008020532A1 (en) | 2006-08-15 | 2007-07-24 | Novel crystal of 5-aminolevulinic acid phosphate and process for production thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20085283L NO20085283L (no) | 2009-03-13 |
| NO339472B1 true NO339472B1 (no) | 2016-12-12 |
Family
ID=39082059
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20085283A NO339472B1 (no) | 2006-08-15 | 2008-12-17 | Ny krystall av 5-aminolevulinsyrefosfat og fremgangsmåte for fremstilling derav |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8158821B2 (no) |
| EP (1) | EP2053039B1 (no) |
| JP (1) | JP4989153B2 (no) |
| KR (1) | KR101131703B1 (no) |
| CN (1) | CN101472879B (no) |
| AU (1) | AU2007285257B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0712188A2 (no) |
| CA (1) | CA2650206C (no) |
| DK (1) | DK2053039T3 (no) |
| IL (1) | IL194938A (no) |
| MX (1) | MX2008015159A (no) |
| NO (1) | NO339472B1 (no) |
| RU (1) | RU2433118C2 (no) |
| WO (1) | WO2008020532A1 (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0909997A2 (pt) * | 2008-06-19 | 2015-10-27 | Teva Pharma | r(+)-n-propargil-1-aminoindano cristalino, composição farmacêutica, processo de secagem de r(+)-n-propargil-1-aminoindano sólido, processo de preparação de uma composição farmacêutica, processo de produção de um lote validado de um produto de farmaco que contém r(+)-n-propargil-1-aminoindano cristalino e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável para distribuição e processo de prudução de r(+)-n-propargil-1-aminoindano cristalino |
| US8794355B2 (en) | 2009-10-07 | 2014-08-05 | Longyear Tm, Inc. | Driven latch mechanism |
| TWI491356B (zh) * | 2010-02-23 | 2015-07-11 | Nippon Kayaku Kk | Synthesis of 2-ethyl-3,7-dimethyl-6- (4- (trifluoromethoxy) phenoxy) quinolin-4-ylmethyl carbonate and a method for producing the same Crystallization of the pesticide composition |
| CN103270168A (zh) | 2010-12-24 | 2013-08-28 | 爱科来株式会社 | 癌细胞的检测方法 |
| JP5845203B2 (ja) * | 2013-03-26 | 2016-01-20 | コスモ石油株式会社 | ５−アミノレブリン酸リン酸塩の製造方法 |
| CN103265444B (zh) * | 2013-04-24 | 2014-11-05 | 浙江大学 | 一种5-氨基乙酰丙酸磷酸盐的结晶方法 |
| CN113912508A (zh) * | 2021-08-31 | 2022-01-11 | 新泰市佳禾生物科技有限公司 | 一种从发酵液中分离纯化5-氨基乙酰丙酸的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005100300A1 (ja) * | 2004-03-30 | 2005-10-27 | Cosmo Oil Co., Ltd. | ５－アミノレブリン酸塩、その製造方法及びその用途 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4892328A (no) | 1972-03-17 | 1973-11-30 | ||
| JP2767318B2 (ja) * | 1990-04-11 | 1998-06-18 | 株式会社コスモ総合研究所 | ５―アミノレブリン酸アルキルエステル又はその塩及びその製造方法並びにこれを有効成分とする除草剤 |
| JPH04217650A (ja) * | 1990-10-29 | 1992-08-07 | Japan Tobacco Inc | δ−アミノレブリン酸の酸付加塩の製造方法 |
| US5284973A (en) * | 1990-10-29 | 1994-02-08 | Japan Tobacco Inc. | Method of preparing an acid additional salt of delta-aminolevulinic acid |
| US5368841A (en) | 1993-02-11 | 1994-11-29 | The General Hospital Corporation | Photodynamic therapy for the destruction of the synovium in the treatment of rheumatoid arthritis and the inflammatory arthritides |
| JPH07188133A (ja) * | 1993-12-27 | 1995-07-25 | Asahi Chem Ind Co Ltd | δ−アミノレブリン酸またはその同族体の製造法 |
| GB0406917D0 (en) | 2004-03-26 | 2004-04-28 | Photocure Asa | Compounds |
| JP4417865B2 (ja) * | 2004-03-30 | 2010-02-17 | コスモ石油株式会社 | ５−アミノレブリン酸リン酸塩、その製造方法及びその用途 |
| JP4719483B2 (ja) | 2004-03-30 | 2011-07-06 | コスモ石油株式会社 | ５−アミノレブリン酸スルホン酸塩の製造方法 |
| JP4630087B2 (ja) | 2004-03-30 | 2011-02-09 | コスモ石油株式会社 | ５−アミノレブリン酸硝酸塩及びその製造方法 |
| JP2006221538A (ja) | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Anritsu Corp | 測定装置及び該装置を用いた変更履歴取得方法 |
| JP4934292B2 (ja) | 2005-07-05 | 2012-05-16 | コスモ石油株式会社 | ５−アミノレブリン酸エステルリン酸類塩、その製造方法及びその用途 |
-
2006
- 2006-08-15 JP JP2006221538A patent/JP4989153B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-07-24 EP EP07791240.0A patent/EP2053039B1/en not_active Not-in-force
- 2007-07-24 MX MX2008015159A patent/MX2008015159A/es active IP Right Grant
- 2007-07-24 AU AU2007285257A patent/AU2007285257B2/en not_active Ceased
- 2007-07-24 RU RU2008150498/04A patent/RU2433118C2/ru active
- 2007-07-24 BR BRPI0712188-1A patent/BRPI0712188A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-07-24 US US12/302,378 patent/US8158821B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-24 DK DK07791240.0T patent/DK2053039T3/en active
- 2007-07-24 CN CN2007800229019A patent/CN101472879B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-24 KR KR1020087028355A patent/KR101131703B1/ko active IP Right Grant
- 2007-07-24 CA CA2650206A patent/CA2650206C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-24 WO PCT/JP2007/064515 patent/WO2008020532A1/ja active Application Filing
-
2008
- 2008-10-27 IL IL194938A patent/IL194938A/en active IP Right Grant
- 2008-12-17 NO NO20085283A patent/NO339472B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005100300A1 (ja) * | 2004-03-30 | 2005-10-27 | Cosmo Oil Co., Ltd. | ５－アミノレブリン酸塩、その製造方法及びその用途 |
| NO20064373L (no) * | 2004-03-30 | 2007-01-02 | Cosmo Oil Co Ltd | 5-aminolevulinsyresalt, fremgangsmate for dets fremstilling og anvendelse derav |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL194938A0 (en) | 2009-08-03 |
| EP2053039A1 (en) | 2009-04-29 |
| US20100004477A1 (en) | 2010-01-07 |
| EP2053039A4 (en) | 2011-08-17 |
| CN101472879A (zh) | 2009-07-01 |
| BRPI0712188A2 (pt) | 2012-03-06 |
| KR101131703B1 (ko) | 2012-04-03 |
| WO2008020532A1 (en) | 2008-02-21 |
| NO20085283L (no) | 2009-03-13 |
| RU2433118C2 (ru) | 2011-11-10 |
| US8158821B2 (en) | 2012-04-17 |
| DK2053039T3 (en) | 2016-05-02 |
| RU2008150498A (ru) | 2010-06-27 |
| MX2008015159A (es) | 2008-12-12 |
| CN101472879B (zh) | 2013-11-13 |
| CA2650206A1 (en) | 2008-02-21 |
| JP4989153B2 (ja) | 2012-08-01 |
| JP2008044882A (ja) | 2008-02-28 |
| KR20090042757A (ko) | 2009-04-30 |
| EP2053039B1 (en) | 2016-03-16 |
| AU2007285257A1 (en) | 2008-02-21 |
| CA2650206C (en) | 2013-12-10 |
| AU2007285257B2 (en) | 2011-12-01 |
| IL194938A (en) | 2013-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO339472B1 (no) | Ny krystall av 5-aminolevulinsyrefosfat og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| Köse et al. | Mixed-ligand complexes of boric acid with organic biomolecules | |
| JP4719483B2 (ja) | ５−アミノレブリン酸スルホン酸塩の製造方法 | |
| CN103068790A (zh) | 用于制备结晶的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的方法以及用于制备普美显*（Primovist*）的用途 | |
| Blondeau et al. | Enthalpy driven nitrate complexation by guanidinium-based macrocycles | |
| JP4630087B2 (ja) | ５−アミノレブリン酸硝酸塩及びその製造方法 | |
| US10787479B2 (en) | Crystalline 3′,5′-cyclic diguanylic acid | |
| Martak et al. | Properties and Toxicity of Cobalt (II) Complex with 2, 4, 5-triphenyl-1H-imidazole Ligand | |
| US20140302604A1 (en) | Radical inhibitor | |
| Kumar et al. | Synthesis, characterization and single crystal X-ray structure determination of three cadmium (II) complexes derived from picric acid and p-nitrobenzoic acid in the presence and absence of nitrogen donor ligand N-(hydroxyethyl) ethylenediamine | |
| JP6761564B2 (ja) | ナトリウム・グルコース共輸送体２阻害薬のｌ−プロリン化合物、およびｌ−プロリン化合物の一水和物および結晶 | |
| Adamovich et al. | New quaternary ammonium salts and metal complexes of organylheteroacetic acids with diaza-18-crown-6 ether | |
| AU2019216615B2 (en) | New polymorphic forms of minocycline base and processes for their preparation | |
| CN109650461B (zh) | 一种能够与胎牛血清相互作用的c型多酸及其制备方法与应用 | |
| CN114195807B (zh) | 一种球状稀土团簇及其制备方法和在制备核磁共振成像造影剂中的应用 | |
| CN105017326A (zh) | 一种福司氟康唑多晶型及其制备方法 | |
| CN113087680A (zh) | Dota晶型及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: COSMO ALA CO., JP |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |