JPS5931784A - 有機ゲルマニウム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアトラン骨格を有する有機ゲルマニウム化合物
に関するものである。

１９６８年にＭ、　Ｇ、　ＶｏｒｏＨｋｏｖらによりア
トラン骨格を有する最初の化合物であるシラトランが合
成されて以来、アトラン骨格を有するケイ素化合物やゲ
ルマニウム化合物の合成、物性に関して多くの報告がな
され、それらのうちの数種は生物活性を有するとされて
いる。

而して、有機ゲルマニウム化合物については、プロピオ
ン酸残基−ＣＨ，ＣＨ，Ｃ０ＯＨを有するゲルマニウム
原子同士が酸素原子により架橋された巨大分子構造を有
するカルボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイド（
ＧｅＣＨｚＣＨｚＣＯＯＨ）ｚｏａが抗腫瘍性等極めて
優れた生物活性を有することが知られており、一方、生
物活性を有するアトラン構造の化合物はフェニル基を持
つものが多いので、前記アトラン骨格にプロピオン酸残
基や更にはフェニル基を導入した有機ゲルマニウム化合
物も優れた生物活性を発揮するものと期待される。

本発明の発明者らは、上述した事情を背景として、アト
ラン骨格に新たな残基を導入した構造の有機ケ゛ルマニ
ウム化合物に関して鋭意研究の結果、本発明を完成した
もので、本発明の有機ゲルマニウム化合物は、式 １１ ＲＩ　　Ｒ２ で表わされることを特徴とするものである。

以下、本発明化合物について詳細に説明する。

本発明化合物はアトラン骨格にプロピオン酸残基やその
誘導体が結合したものであり、アトラン骨格とは窒素原
子とゲルマニウム原子とが６本のオキシメチレン鎖で架
橋された略かご型で、その内部を通って窒素の電子対が
ゲルマニウム原子に配位した構造を特徴としている。

又、本発明化合物のプロピオン酸残基における置換基Ｒ
＋　、　Ｒ２は水素原子、メチル基やエチル基。

プロピル基等の低級アルキル基、フェニル基のいつて本
発明化合物は例えば次のようなものを包含する。

Ｃ，Ｈ。

Ｈｓ 而して、本発明化合物中化合物（Ｉ）は次のようにして
合成される。

（１）（２＋ 即ち、トリクロルゲルミルプロピオン酸アミド（１）に
メタノール溶液中ナトリウムメトキサイドを作用させて
トリメトキシゲルミルゾロピオン酸アミド（２）とし、
これに同じくメタノール溶液中でトリエタノールアミン
を作用させるのである。

従って、置換基Ｒ＋　、　Ｒ２及びＲ３は本発明物質で
あるトリクロルケ゛ルミルプロビオン酸誘導体にあらか
じめ導入しておくものとし、例えばＲＩ　＝　Ｃ６Ｈ５
。

Ｒ２”’　Ｈ、Ｒｓ”　Ｎ）（２のものは、Ｃ６Ｈ５−
ＣＨ＝ＣＨＣ＝Ｎ　−１−Ｃ１５ＧｅＨＣ，Ｈ。

という方法で合成し、出発原料とするが、最終的にＴ’
ｓ　＝　ＯＨである本発明化合物を得ようとする場合は
、ＦＬｓ　＝　ＮＨ２の出発原料から対応するアミド体
を合成した後、加水分解するようにした方が、副反応に
わずられされずにすむので都合が良い。

以上のようにして得られた本発明化合物は、優れた生物
活性を発揮することが期待され、事実Ｒ７二Ｈ９馬＝　
Ｈ、Ｒ１１＝　ＮＨ２の化合物（Ｉ）を腫瘍細胞を移殖
したマウスに投与してみると、従来公知の化合物である
カルボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイド（Ｇｅ
ＣＨ２ＣＨｔＣＯＯＨ）２０ｇより少量でほぼ同一の抑
制率を示した。

次に本発明の実施例について述べる。

１．２−カルバモイルエチルゲルマトラン（Ｉ）の合成 トリクロルゲルミルプロピオン酸アミド７、２８９（０
，０２９モル）を無水エタノール５０Ｉｎｌに溶解し、
これに室温で、無水メタノール１００ｍＡ！に金属ナト
リウム２．０ｇ（０，０８７モル）を溶解して調製して
おいたナトリウムメトキサイド溶液を攪拌し乍ら徐々に
加える。少々発熱し、塩が析出してくる。メタノールを
減圧上留去して約５０ＩＩＬｌとして塩を濾過し、塩を
２０ｄの無水メタノールで洗った溶液をＰ液と合わせ、
更に無水メタノールを加えて全量を約５００ｍｌとする
。

この無水メタノール溶液にトリエタノールアミン４．３
　ｇ　（０，０２９モル）を加えて６時間加熱還流し、
冷却後メタノール等を留去すると白色の粗結晶を得るの
で、これをクロロホルムの１００ゴから再結晶すると２
−カルバモイルエチルケ゛ルマトラン（Ｉ）を５．２ｇ
得られた。収率は６２％であった。

２−カルバモイルエチルゲルマトラン 融点　　１７７℃　　白色針状晶 ＩＲ（ＫＢｒ　ｃｍ’）　　　５５００−３２００．　
１６６０．　１６２０゜９００、　６９０ ’ＰＭＲ（ＣＤｓＯＤ　ｐｐｍ）　１．０８（ｔ　Ｇｅ
　ＣＨ２）　２．．３８（ｔＣＨｔ−ＣＯ）　２　、９
１　（ｔ　Ｎ−Ｃ馬）１７５（ｔ　ＣＨ２０） ＣＭＲ（ＣＤｓＯＤ　ｐｐｍ）　１６．０６３（Ｇｅ　
Ｃ）　３１．７１９（にニーＣｏ）５２．２５０（Ｎ−
Ｃ）　５７．３９７（Ｃ−０）元素分析（重量％）　　
計　算　値　分　析　値炭素　　　３７．１６　　５６
．６８ 水素　　　６．１９　　６．３３ 酸素　　　９．６４　　９．６５ 質量分析　　　Ｍ−２９２ ２，１−フェニル−２−カルバモイルエチルゲルマトラ
ン（ｎ） （１，）　　１−フェニルトリクロルゲルミルプロピオ
ン酸アミどの合成 トリクロルゲルマン３５．３７９　（０，１９６モル）
を濃塩酸２００ｍＪに溶解し、水冷下はげしく攪拌し乍
らシンナモニトリル２５．３０　、！９　（０，１９６
モル）を徐々に滴下すると発熱する。しばらくするとガ
ム状となるが、−夜装置すると結晶化するので、これを
戸数してｎ−ヘキサンで洗浄し、ベンゼンから再結晶す
ると、１−フェニルトリクロルゲルミルプロピオン酸ア
ミドの結晶５８．０９が得られた。収率は５９６％であ
った。

１−フェニルトリクロルゲルミルプロピオン酸アミド 融点　　　　　　１７８℃〜１８０℃ ＩＲ（ＫＢｒ　ｃｒｒＬ−’）　　　　５４５０〜３３
００．５１００〜３０００゜１６５０、１５８０．４０
Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ４ｐｐｍ）　　５．２０（２Ｈｄ　ＣＨ
２ＣＯ）、５．９０（ＩＨｔ　Ｇｅ−ＣＨ）、　　７．
！１５（５Ｈｍ　Ｃ６Ｈ４） （２）　　１−フエニ／Ｌ／−２−カルバモイルエチル
ゲルマトラン（ＩＩ）の合成 まず金属ナトリウム３．８８ｇ（０，１６８モル）をＢ
Ｏｍｌの無水エタノールと反応させ、ナトリウムメトキ
サイド溶液を調整しておく。（１）で合成した１−フェ
ニルトリクロルゲルミルプロピオン酸アミドＩ　Ｂ、４
＆　（０，０５６モル）を１００属のメタノールに溶解
し、これに前記ナトリウムメトキサイド溶液を攪拌し乍
ら室温で徐々に滴下すると、稍発熱して塩が析出するが
、そのまま１時間半攪拌を続ける。その後メタノールを
減圧留去して１５０罰まで濃縮し、析出した塩を濾過し
て除くと共に少量の無水メタノールで洗浄してＰ液と合
わせ、更に無水メタノールを加えて全量を２５０−とし
、トリエタノールアミン８．５６９　（０，０５６モル
）を加えて１５時間還流する。溶媒を除いて粗結晶を得
、これをベンゼン、メタノールの混液５００Ｍから再結
晶すると、１−フェニル−２−カルバモイルエチルゲル
マトラン（■）の結晶１４．３ｇが得られた。収率は７
０％であった。

１−フェニル−２−カルバモイルエチルゲルマトラン（
、ｎ） 融点　　　　　　２２８°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ　ｃｒｎ−’）　　　　３４１０〜３２０
０．　３１００．　１６８０〜１６５０、　１６００．
９３０，９０５゜８７０、　５８Ｏ ＮＩＶＲ（Ｄ２０−ＮａＯＤ　ｐｐｍ）　　２．Ｚ（２
Ｈｔ　Ｎ−ＣＪ巧）　　５．６５（２Ｈｔ　印、−０）
　　２．９５（２Ｈｄ即＝−ＣＯ）　　ｓ、ｏ（ＩＨｔ
　ＣｅＨｓ　Ｃ壮）７　、　！１（５Ｈｓ　Ｃ６ＨＪ 本発明化合物中の他のものについても概略上述した方法
で合成することができる。即ち、２−カルボキシエチル
ゲルマトラン（■）のようにＲ３＝ＯＨの化合物は対応
するアミド体である２−カルバモイルエチルゲルマトラ
ンを合成し、アミド基を酸化的に処理するか、あるいは
Ｒ３にｔ−ブトキシ基等加水分解の容易な基を導入して
おき、事後的に加水分解すればよく、又、１−メチルエ
チルゲルマトラン（ＩＶ）のように１位に官能基を有す
るものは、出発原料に当該置換基を導入したもの、例え
ば のように合成したトリクロルゲルミルプロピオン酸アミ
ド誘導体を用いればよい。

６、　本発明化合物の薬理試験 実験動物として９週令のＣＤＩ、系マウスを用いこれに
腫瘍細胞であるＩ　Ｍ　ＣｃａｒｃｉｎｏｍａをｌＸ１
０’個皮下に移殖し、本発明化合物（Ｉ）を１５日間経
口にて連続投与し、抑制率を調べたところ、下表に示す
ように抗腫瘍剤としての効果が認められるカルボキシエ
チルゲルマニウムセスギオキサイド（表中ＣＥＧと略記
した）より少ない投与量でほぼ同等の抑制率を示した。

代理人　小　泉　　良　邦

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ％式％ で表わされることを特徴とする有機ゲルマニウム化合物
   。