KR790001359B1

KR790001359B1 - 계피산아미드 유도체의 제조법

Info

Publication number: KR790001359B1
Application number: KR7400495A
Authority: KR
Inventors: 사다오 다나가; 야수시 무라가미; 쯔네오 이와자기; 모리오 가기모도; 유우고 이께다
Original assignee: 우에다 기미오; 쥬우가이세이야꾸 가부시기가이샤
Priority date: 1974-01-01
Filing date: 1974-01-01
Publication date: 1979-09-28

Abstract

내용 없음.

Description

계피산아미드 유도체의 제조법

본 발명은 일반식(Ⅲ)로 표시되는 계피산아미드를 얻으며, 필요에 따라서는 무기산염, 유기산염 또는 4급 암모늄염으로 함을 특징으로 하는 계피산아미드 또는 이들의 염류의 제조법에 관한 것이다.

상기 식에서, R₁은 니트로기, 할로겐원자, 저급 알칼아미노기, 아실아미노기, 트리플루오로메틸기, 시아노기를 표시하며.

R₂는 분기쇄(分岐鎖)를 가져도 좋은 저급 알킬렌기를 표시하며,

R₃및 R₄는 저급 알킬기를 표시하는데, 경우에 따라서는 이들 R₃및 R₄가 결합하여(이때 헤테르 원자를 포함할 수도 있음) 비페리딘기, 모르폴리노기, N-4-치환 또는 비치환 비페라디노기 등과 같은 복소환을 형성하여도 좋고, 또 3-비페리디노기와 함께 R₂및 R₃또는 R₂와 R₄가 결합하여 복소환을 형성하여도 좋다.

본 발명에 의한 목적 화합물의 제조법은 다음의 반응식으로서 간략히 표시된다.

식중, R₁, R₂, R₃및 R₄는 전술한 바와 동일한 의미를 가진다.

즉, 본 발명은 모노 치환 계피산(I) 또는 그의 카르복실기에 있어서의 반응성 유도체와 디알킬아미노 알킬아민(Ⅱ)를 축합반응시켜서 된 계피산아미드 유도체(Ⅲ)의 제법인 것이다.

여기서 얻어진 계피산아미드 유도체(Ⅲ)은, 필요에 따라 통상법에 의하여 예를 들면 통상 사용되고 있는 무기산, 유기산 또는 알킬화제 등을 작용시킴으로써, 계피산아미드 유도체의 염류도 유도할 수가 있다.

본 발명을 실시함에 있어서는 원료는 등몰양 내지 약간 과잉량의 아민류를 사용하는 것이 좋으며, 일반식(I)로 표시된 계피산과 일반식(Ⅲ)로 표시된 디알킬아미노알킬아민을 반응시킬 경우에는 디메틸포름알데히드, 클로로포름, 디클로로메탄, 벤젠, 디에틸에테르, 디옥산, 초산에틸, 테트라히드로푸란, 메틸렌디클로라이드, 톨루엔, 아민, 크실렌, 디메틸술폭사이드 등의 유기 용매중에서 축합체의 존재하에서 반응시키는 것이 좋다, 축합체로서는, 예를 들면 카르보디이미드류의 디시클로헥실카르보디이미드, 인산화물의 옥시염화인, 삼염화인 등, 인산류의 피로인산에스테르, 폴리인산에스테르 등이 사용되는데, 그 사용량은 등몰량 또는 약간의 과잉량이 좋다. 예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드를 사용할 경우에는, 반응온도는 0℃에서 1시간, 이어서 5℃에서는 12시간 반응시킨다.

또, 일반식(I)의 반응성 유도체를 사용할 경우에는, 예를 들면 혼합산 무수물법에 의하면, 계피산과 트리에틸아민을 용매에 용해시킨 후 클로로탄산에틸에스테르를 적하시켜서 혼합산 무수물을 만들고, 이 반응 혼합물 중에 알킬아미노알킬아민을 가함으로써 목적물이 생성될 수 있다. 반응 온도는 -15℃ 내지 실온에서 1시간 반응시킨다. 용매로서는 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 메틸렌디클로라이드 등이 사용된다.

산 할라이드법에 의하면, 계피산과 예를 들면 염소화제를 혼합하여 계피산클로라이드를 만들고, 이것을 용제에 용해시킨 것에 트리에틸아민과 디알킬아미노알킬아민과의 벤젠 용액을 적하시키면 목적물이 생성된다. 반응 온도는 0℃ 내지 실온에서 4시간 반응시킨다. 용매로서는 테트라히드로푸란, 벤젠, 디에틸에테르, 클로로포름 등이 사용된다.

에스테르 법에 의하면, 예컨대 계피산메틸에스테르와 과잉량의 알킬아미노알킬아민을 혼합하고 가열시킴으로써 목적물이 생성된다. 반응온도는 환류온도에서 15시간 반응시킨다. 반응은 무용매 중에서도 진행되나, 톨루엔 또는 크실렌 등의 용매 중에서 반응시키는 것이 좋다.

이와 같이 하여서 얻은 화합물은, 필요에 따라 통상법에 의하여, 무기산, 유기산 혹은 알킬화제를 작용시켜서 적당한 무기산염, 유기산염 혹은 4급 암모늄염으로 할 수가 있다.

이와 같이 하여서 얻어진 본 발명의 목적 화합물은 어느 것이나 신규물질로서, 중추 신경에 대한 작용을 가지며, 특히 항울(抗鬱)작용, 진통 작용이 우수한 의약품으로서 유용하다.

이하, 실시예로서 본 발명을 상술한다.

[실시예 1]

4-니트로계피산 1.93g과 염화티오닐 47.6g의 혼합물을 무수 벤젠 200ml중에서 3.5시간 가열 환류시키고 감압하에서 용매를 유겨시킨다. 여기서 얻은 산클로라이드를 무수 테트라하이드로푸란 50ml에 용해시킨 다음에, 여기에 디에틸아미노에틸아민 12.7g과 트리에틸렌아민 11.1g의 벤젠용액 300ml를 냉각하면서 교반하에 적하시킨다. 적하 후 실온에서 다시 4시간 교반하여 석출물을 여취시키고 소량의 벤젠 용액으로서 세정한다. 생성된 염산염을 물 250ml에 용해시켜 여과시킨 후, 여액을 10% 가성소다 용액을 사용하여 알칼리성으로 하고, 클로로포름으로 추출하여 탄산칼륨으로 건조시킨 후 클로로포름을 유거시키고 잔사를 벤젠-헥산 혼합 용매로부터 재결정시키면 황색 침상 결정인 N-디에틸아미노에틸-4-니트로계피산아미드 25.5g를 얻는다. 융점 : 91∼92℃

원소분석치 : 탄소 수소 질소

계산치(%) : 61. 84 7.27 14.42

실측치(%) : 61.93 7.25 14.47

위에서 얻은 N-디에틸아미노에틸-4-니트로계피산아미드 3.2g과 옥화에틸 5.14g을 아세톤 20ml에 용해시키고 생성물을 메타놀-에테르 혼합 용매로부터 재결정시키면 담황색 판상 결정의 N-디에틸아미노에틸-4-니트로계피산아미드의 에티오다이드 40g을 얻는다. 융점 : 218∼220℃

원소분석치 : 탄소 수소 질소

계산치(%) : 45.65 5.86 9.39

실측치(%) : 45.40 5.96 9.25

[실시예 2]

4-플루오로계피산 1.66g과 트리에틸아민 1.4ml를 디에틸포름아미드 20ml에 용해시키고 -15∼-10℃에서 교반시키면서 클로로탄산에틸 0.98ml를 가하고 10분간 방치한다. 이어서, 디에틸아미노에틸아민 1.27g을 가하고, 실온에서 5시간 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가하고 클로로포름으로 추출한다.

유기층을 5% 가성소다 용액 및 포화식염수의 순으로 세정한 후 탄산칼륨으로 건조시키고 클로로포름을 유거시킨다. 잔사를 감압중류에 의하여 정제시키면 유상물인 N-디에틸아미노에틸-4-플로오로계피산아미드 2.1g을 얻는다. 비점 : 170∼172℃/0.1mmHg

원소분석치 : 탄소 수소 질소

계산치(%) : 68.15 8.01 10.59

실측치(%) : 67.98 8.03 10.48

[실시예 3]

디에틸아미노에틸아민 4.8g을 피리딘 110ml에 용해시키고, 여기에 삼염화인 1.93g을 무수 벤젠 100ml에 용해시킨 용액을 20℃에서 적하시키고, 다시 실온에서 30분간 교반시킨후 4-클로로계피산 3.6g을 첨가시키고, 4시간 가열 환류시킨 후 피리딘을 유거한다. 잔사에 5% 염산수를 가하여 여과시키고, 여액에 5% 가성소다 용액을 가하여 알칼리성으로 한 후 벤젠으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 탄산칼륨으로 건조시킨 후 벤젠을 유거시킨다. 잔사를 벤젠-헥산 혼합 용매로부터 제결정시키면, 무색 침상결정인 N-디에틸아미노에틸-4-클로로계피산아미드 2.86g을 얻는다. 융점 : 93∼94℃

원소분석치 : 탄소 수소 질소 염소

계산치(%) : 64.39 7.21 10.01 12.67

실측치(%) : 64.10 7.53 9.80 12.63

[실시예 4]

4-브로모계피산을 통상법에 따라 제조한 4-브로모계피산메틸 2.5g과 디에틸아미노에틸아민 6.0g의 혼합물을 15시간 가열환류시키고 반응 혼합물을 벤젠 용액 50ml로 추출시켜 포화 식염수로서 세정하고 탄산칼륨으로 건조시킨 후 벤젠을 유거시킨다. 잔사를 클로로포름-헥산 혼합 용매로부터 재결정시키면, 무색판상 결정인 N-디에틸아미노에틸-4-브로모계피산아미드 1.6g을 얻는다. 융점 : 104∼105℃

원소분석치 : 탄소 수소 질소 브롬

계산치(%) : 55.39 6.51 8.61 24.57

실측치(%) : 55.28 6.38 8.42 24.57

[실시예 5]

4-아세트아미노계피산 2.1g과 트리에틸아민 1.4ml를 디메틸포름아미드 40ml에 용해시키고 -15∼-10℃에서 교반하에 클로로탄산에틸 0.98ml를 가하고 10분간 방치한다. 이어서, 디에틸아미노에틸아민1.27g을 가하고 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가하여 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 5% 가성소다 용액 및 포화 식염수의 순으로 세정시킨 후 탄산칼륨으로 건조시키고 클로로포름을 유거시킨다. 잔사를 클로로포름에서 재결정시키면 무색 미세상 결정인 N-디에틸아미노에틸-4-아세트아미노계피산아미드 2.8g을 얻는다. 융점 : 178∼180℃

원소분석치 : 탄소 수소 질소

계산치(%) : 67.30 8.31 13.81

실측치(%) : 67.01 8.31 13.82

[실시예 6]

4-니트로계피산 1.93g과 트리에틸아민 1.4ml를 디메틸포름아미드 40ml에 용해시키고 -15∼-10℃에서 교반하에 클로로탄산에틸 0.98ml를 가하여 10분간 방치한다. 이어서, 3-디메틸아미노프로필아민 1.02g을 가하여 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가한 후 클로로포름로서 추출시킨다. 유기층을 5% 가성소다용액 및 포화식염수의 순으로 세정한 후 탄산칼륨으로 건조시키고 클로로포름을 유거시킨다. 잔사를 클로로포름-헥산 혼합 용매로부터 재결정시키면 황색조의 판상 결정인 N-(3-디메틸아미노프로필-4-니트로계피산아미드 1.3g을 얻는다. 융점 : 80∼83℃

원소분석치 : 탄소 수소 질소

계산치(%) : 60.63 6.91 15.15

실측치(%) : 60.87 6.89 14.97

[실시예 7]

4-클로로계피산 1.83g과 트리에틸아민 1.4ml를 디클로로메탄 50ml에 용해시키고 -15∼-10℃에서 교반에 클로로탄산에틸 0.98ml를 가하고 10분간 방치한다. 이어서, 4-디에틸아미노펜틸아민 1.58g을 가하여 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가한 후 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 5% 가성소다 용액 및 포화 식염수의 순으로 세정시킨 후 탄산칼륨으로 건조시키고 클로로포름을 유거시킨다. 잔사를 감압증류시켜 정제하면 황색조의 유상물인 N-(4-디에틸아미노)펜틸-4-클로로계피산아미드 2.3g을 얻는다. 비점 : 197∼199℃/0.08mmHg

원소분석치 : 탄소 수소 질소 염소

계산치(%) : 66.96 8.43 8.68 10.98

실측치(%) : 67.06 8.58 8.79 10.87

[실시예 8]

4-니트로계피산 1.93g과 트리에틸아민 1.4ml에 클로로탄산에틸 0.98ml를 가하여 얻은 혼합산 무수물에 피페리디노에틸아민 12.8g를 가하고, 이어서 반응 혼합물에 물을 가한 후 클로로포름로서 추출한다. 유기층을 5% 가성소다 용액 및 포화 식염수의 순으로 세정하고 탄산칼륨으로 건조시킨다. 잔사를 클로로포름-헥산의 용매로부재 결정시키면 무색 침상의 결정인 N-비페리디노에틸-4-니트로계피산아미드 2.5g을 얻는다. 융점 : 125∼127℃

원소분석치 : 탄소 수소 질소

계산치(%) : 63.35 6.98 13.85

실측치(%) : 63.19 6.89 13.67

[실시예 9]

4-클로로계피산 1.83g, 트리에틸아민 1.4ml, 클로로탄산에틸 0.98ml, 3-모르폴리노프로필아민 1.44g를 사용하여 실시예 2에서와 같이 처리하고, 이어서 클로로포름-에테르의 혼합 용매로부터 재결정시키면, 황색 침상 결정인 N-(3-모르폴리노)프로필-4-클로로계피산아미드 2.4g을 얻는다. 융점 : 107∼109℃

원소분석치 : 탄소 수소 자소 염소

계산치(%) : 62.23 6.85 9.07 11.48

실측치(%) : 61.98 7.04 8.66 11.90

[실시예 10]

4-클로로계피산에서 통상법에 의하여 얻은 4-클로로계피산아미드 1.83g, 티리에틸아민 1.4ml, 3-(4-메틸피페라디노)프로필아민 1.57g를 사용하여 실시예 2와 같이 처리하고, 이어서 클로로포름-헥산의 혼합 용매로부터 재결정시키면, 무색 입상 결정인 N-(3-(4-메틸피페라디노)프로필-4-클로로계피산아미드 2.2g을 얻는다. 융점 : 121∼122℃

원소분석치 : 탄소 수소 질소 염소

계산치(%) : 63.44 7.52 13.06 11.02

실측치(%) : 63.52 7.40 12.73 11.31

[실시예 11]

4-디메틸아미노계피산 1.91g, 트리에틸아민 1.4ml 클로로탄산에틸 0.98ml, N-(3-아미노)프로필모르폴린 1.44g를 사용하여 실시예 2와 같이 처리하고, 이어서 클로로포름-헥산의 혼합 용매에서 재결정시키면, 홍색 프리즘상의 결정인 N-(3-모르폴리노)프로필-4-디메틸아미노계피산아미드 2.0g을 얻는다. 융점 : 130∼131℃

원소분석치 : 탄소 수소 질소

계산치(%) : 68.11 13.24 13.2

실측치(%) : 68.05 8.64 13.23

[실시예 12]

4-니프로계피산 1.93g, 트리에틸아민 1.4ml, 클로로탄산에틸 0.98ml, 1-에틸-3-아미노비페리딘 1.28g를 사용하여 실시예 2에서와 같이 처리하고, 이어서 클로로포름-헥산의 혼합 용매로부터 재결정시키면, 황색 침상 결정인 1-에틸-3(4-니트로신나모일아미노)비페리딘 1.7g을 얻는다. 융점 : 156∼158℃

원소분석치 : 탄소 수소 질소

계산치(%) : 63.35 6.98 13.85

실측치(%) : 63.21 7.00 13.64

[실시예 13]

3-트리폴루오로메틸계피산 2.16g, 트롤에틸아민, 1.4ml, 로로로탄산이소부틸 1.31ml, 디에틸아미노에틸아민 1.2g를 사용하여 실시예 2에서와 같이 처리하고, 이어서 생성물을 실리카 겔 크로마토그라피로 정제하면, 담황색 유상물인 N-디에틸아미노에틸-3-트리폴루오로메틸계피산아미드 2.9g을 얻는다.

NMR :

: 1.03(6H, t, CH₂CH₃X₂), 255(4H, q, NCH₂CH₃X₂), 255(2H, t, -CONHCH₂CH₂N-), 3.44(2H, q, CONHCH₂CH₂N-), 3.8∼4.4(1H, broad-S, NH), 6.52(1H, d, -CH=CHCO-), 7.4∼7.7(4H, m, 방향족 양자 H), 7.93(1H, d, -CH=CHCO-)

[실시예 14]

4-시아노계피산 1.73g, 트리에틸아민 1.4ml, 클로로탄산이소부틸 1.31ml, 디에틸아미노에틸아민 1.2g을 사용하여 실시예 2와 같이 처리하고, 이어서 클로로포름-헥산의 혼합용매로부터 재결정시키면, 무색 침상 결정인 N-디에틸아미노에틸-4-시아노계피산아미드 2.15g을 얻는다. 융점 : 79∼80℃

원소분석치 : 탄소 수소 질소

계산치(%) : 70.82 7.80 15.49

실측치(%) : 70.80 7.90 15.40

[실시예 15∼32]

상기 실시예 1∼14와 같이하여, 제 1 표에 표시하는 목적 화합물을 얻었다.

[제 1 표]

[표 1a]

Claims

다음 일반식(I)의 모노치환계피산 또는 그의 카르복실기가 반응성인 유도체와 다음 일반식(II)의 디알킬아미노알킬아민을 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅲ)의 계피산 아미드 유도체의 제조법.

상기 식에서,

R₁은 니트로기, 할로겐원자, 저급 알칼아미노기, 아실아미노기, 트이플루오로메틸기, 시아노기이고,

R₂는 분지쇄를 가져도 좋은 저급 알킬렌기이며,

R₃및 R₄는 저급 알킬기인데, 경우에 따라서는, 이들 R₃및 R₄는 결합하여(이때 헤테로 원자를 함유할 수도 있음) 복소환을 형성하거나 또는 R₂와 R₃또는 R₂와 R₄가 결합하여 복소환을 형성하여도 좋다.