DK142650B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazo(5,1-a)isoquinoliner. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazo(5,1-a)isoquinoliner. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142650B DK142650B DK416077AA DK416077A DK142650B DK 142650 B DK142650 B DK 142650B DK 416077A A DK416077A A DK 416077AA DK 416077 A DK416077 A DK 416077A DK 142650 B DK142650 B DK 142650B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- general formula
- imidazo
- preparation
- isoquinolines
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142650 DANMARK (ευ int.ci.3 c 07 o *71/04 «(21) Ansøgning nr. 4160/77 (22) Indleveret den 20. ββρ. 1977 (24) Løbedag 20. ββρ. 1977 (44) Ansøgningen fremlagt og
fremlaeggelsesskriftet offentliggjort den 8 · dec . 1 98O
DIREKTORATET FOR _ .
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET <30> P^rrtet begæret fra den 29. eep. 1976, 12502/76, CH (71) SANDOZ A.G., CH-4002 Baeel, CH.
(72) Opfinder! Max-Peter £>eiler, 21 Claraetresse, CH-4058 Basel, CH.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Plougmann & Vlngtoft Patentbureau.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazo(5,1-a)lsoquinoliner.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte imidazo[5,1-a]isoquinoliner med den almene formel I
R2 J^jkr-N>/NH-R4 1
1 T
J- N
R3 1 2 hvor enten R betegner alkoxy med 1-4 carbonatomer, og R beteg- 1 2 ner alkoxy med 1-4 carbonatomer, eller R og R sammen betegner
O A
methylendioxy, RJ betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, og R4 be- 2 U2650 tegner phenyl, som eventuelt er substitueret én, to eller tre gange med halogen, nitro, alkyl, alkoxy eller halogenalkyl med 1-4 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf.
"Halogen" er fluor, chlor, brom eller iod, fortrinsvis fluor, chlor eller brom. Der foretrækkes alkyl-, alkoxy- eller halogenalkyl-grupper med 1-2 carbonatomer, fortrinsvis ét carbonatom. "Halogenalkyl" betegner mono-, di- eller trihalogenalkyl, fortrinsvis trifluormethyl.
1 2
Det foretrækkes, at R og R uafhængigt af hinanden betegner alkoxy.
4 R betegner fortrinsvis substitueret phenyl. Der foretrækkes to gange substituerede phenylgrupper. Det foretrækkes, at mindst én af phenylgruppens substituenter er i orthostilling til -NH-grup-pen. Blandt substituenterne foretrækkes især alkylgrupper.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af imidazo[5,l-a]-isoquinoliner med den almene formel I er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel II
r3 J ^H2
hvor R , R og R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindselse med den almene formel III
R5
R4—N=C ^ - III
hvor R4 har den ovenfor angivne betydning, og R5 og R^ betegner grupper, som kan fraspaltes under dannelse af HR5- og HR6-mole-kyler.
3 142650
Forbindelserne med den almene formel I kan omdannes til deres syreadditionssalte og omvendt.
Fremgangsmåden kan udføres på en til fremstillingen af analoge imi-dazolderivater ved kondensation af diaminer kendt måde. Fremgangsmåden kan udføres i et opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid eller 1,2-dimethoxyethan, ved temperaturer i området 30 - 100°C.
I formlen III betegner og R^ fortrinsvis chlor.
Forbindelserne med den almene formel II kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel IV
R1 2 IV R3J-NH-R7 12 3 7 hvor R , R og R har den ovenfor angivne betydning, og R betegner carbobenzoxy, behandles med hydrogenbrcmid i iseddike.
Forbindelserne med den almene formel IV kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel V
XjO- A_NH-R7 ΈΓ 12 3 7 hvor R , R , R og R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med phosphoroxychlorid.
Forbindelserne med den almene formel V kan fremstilles ved, at forbindelser med den almene formel VI
HOOC-CH-NH-R7 VI
i3 3 7 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en tilsvarende phenylethylamin under anvendelse af for peptidsynteser kendte fremgangsmåder.
4 142650
Forbindelserne med de almene formel VI og III er enten kendte eller kan fremstilles på i og for sig kendt måde.
Forbindelserne med den almene formel I kan omdannes til deres sy-readditionssalte ved omsætning med egnede uorganiske eller organiske syrer såsom saltsyre eller fumarsyre.
Forbindelserne med den almene formel I udmærker sig ved farmakody-namiske egenskaber. De har især antiarrhytmisk virkning.
Forbindelserne med den almene formel I kan ligeledes administreres i form af deres syreadditionssalte, som besidder den samme grad af aktivitet som de frie baser.
Fra dansk patentansøgning nr. 3573/73 kendes forbindelser, som har et vist kemisk slægtskab med de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, idet dog de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser adskiller sig tydeligt fra de pågældende kendte forbindelser ved, at de har en aromatisk gruppe knyttet til aminonitrogenatornet, medens de kendte forbindelser kun kan bære en aliphatisk gruppe på aminonitrogenatomet. Anti-arrhythmisk virkning er ikke omtalt for de pågældende kendte forbindelser. Som det fremgår af den forsøgsrapport, der er anført efter udførelseseksemplerne, udviser de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kraftigere anti-arrhythmisk virkning end den nærmest beslægtede forbindelse, der er kendt fra dansk patentansøgning nr. 3573/73.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler, hvor temperaturerne er ukorrigerede.
Eksempel 1.
5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-l-methyl-3-(2,6-dimethylphenylamino)imi-dazo[5,l-a]isoquinolin.
5 g 1-(1-aminoethyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isoquinolindihydro-bromid suspenderes i 100 ml dimethylformamid, og der tilsættes 2,9 g 5 142650 2,6-dimethylphenylisocyaniddichlorid og 3,6 g kaliumcarbonat (vandfrit) , hvorefter suspensionen opvarmes og omrøres i 6 timer ved 60°C. Kaliumcarbonaten filtreres fra, vaskes med dimethylformamid, og de forenede dimethylformamidopløsninger inddampes i vakuum til tørhed. Den faste remanens chromatograferes på silicagel med chlo-roform/methanol i forholdet 95:5, hvorved der fås den krystallinske titelforbindelse i fri baseform med smeltepunkt 234 - 236°C.
Hvis isoquinolinderivatet anvendes som base, og omsætningen udføres i fraværelse af kaliumcarbonat, så fås titelforbindelsen i form af hydrochloridet, som krystalliserer af reaktionsblandingen.
Det som udgangsmateriale anvendte l-(l-aminoethyl)-3,4-dihydro--6,7-dimethoxyisoquinolindihydrobromid fremstilles som følger: a) 2-Carbobenzoxyamino-N-[2—(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)propionsyre-amid.
Til en til 0°C afkølet opløsning af 150 g dl-carbobenzoxyalanin og 116,3 g N-hydroxysuccinimid i 1 liter acetonitril sættes 138,8 g dicyclohexylcarbodiimid, og blandingen omrystes i 2 timer ved stuetemperatur. Der udfældes Ν,Ν'-dicyclohexylurinstof, som filtreres fra og vaskes med acetonitril. Filtratet og vaskevæsken forenes, og der tilsættes en opløsning af 122,5 g 2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethylamin i 100 ml acetonitril, og blandingen lades stå i 20 timer ved stuetemperatur. Efter inddampning til ca. det halve volumen krystalliserer titelforbindelsen med smeltepunkt 122 - 123°C.
b) 1-(1-Carbobenzoxyaminoethyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisoquinolin.
145 g 2-carbobenzoxyamino-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]propion-syreamid suspenderes i 1,1 liter benzen, der tilsættes 145 ml phosphoroxychlorid, og suspensionen koges med tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsopløsningen afkøles og inddampes derpå i vakuum til en olie. Olien optages i ethylacetat, der ekstraheres med IN saltsyre, den vandige fase indstilles med 4N natriumhydroxidopløsning til pH-værdi 8, og der ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum til en olie, som krystalliserer ved henstand. Krystallerne rives sammen med petroleums-ether, opsamles på filtertragt, vaskes med petroleumsether og tørres, hvorved fås titelforbindelsen med smeltepunkt 84 - 86°C.
6 142650 c) 1-(1-Aminoethyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisoquinolindihydro-bromid.
40 g 1-(1-carbobenzoxyaminoethyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisoqui-nolin opløses i 250 ml 40%'s hydrogenbromid i iseddike og lades stå i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningen inddampes derpå i vakuum til tørhed, og den krystallinske remanens opslæmmes i ether, samles på en filtertragt og vaskes med ether. Efter tørring fås titelforbindelsen med smeltepunkt 234 - 235°C.
Analogt som i eksempel 1 fremstilles følgende forbindelser med den 12 3 almene formel I, hvor R og R hver betegner methoxy, og R betegner methyl: A n
Eksempel R Smeltepunkt, c 2 2,6-di-Cl-CgH3- 287 - 2891 2 3 4 3 4-F-CcH - 212 - 2141 ° ’ 2) 4 3-Cl-C,H.- 235 - 238^' 6 4 1} 5 C,H_- 188 - 190 ; 6 5 3) 6 4-CH-0-CcH.- 161 - 163 ; 3 6 4 4) 7 4-N0„-CKH.~ 245 - 246 ' 2 6 4 2) 8 2,3-di-Cl-CJ3,- 271 - 273^' 6 3 2) 9 3-CF,-CRH.- 245 - 247 ' 3 ° 4 2) 10 3,5-di-Cl-C,H..- 308 - 310 ; 6 3 2) 11 3,4-di-Cl-C6H3- 266 - 268 '
Base 2
Hydrochlorid 3
Fumarat 4
Semi fumarat
Claims (1)
- 7 142650 Nogle repræsentative forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen sammenlignes med hensyn til deres antiarrhythmiske virkning med den nærmest beslægtede forbindelse (eksempel 8: 3-benzylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxyimidazo[5,1-a]isoquinolin), : som er beskrevet i dansk patentansøgning nr. 3573/73 ved chloro-form-arrhythmia-testen. Ved denne test bestemmes de pågældende forbindelsers beskyttelsesvirkning over for den med chloroform inducerede arrhythmia i mus (jfr. J.W. Lawson, J. Pharmac. exp. Ther. 160, 22 - 31, 1968). Resultaterne fremgår af nedenstående tabel: Tabel Forbindelsen fremstillet EDj-q, mg/kg, ifølge eksempel intfeperitonealt 1 6,2 3 12,5 6 6,2 7 8 9 >12,5 10 12,5 11 12,5 Sammenligningsforbindelsen, eksempel 8, fra dansk pa- u tentansøgning nr. 3573/73 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazo[5,l-a]isoquinoli-ner med den almene formel I ,xr
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1230276A CH603643A5 (da) | 1976-09-29 | 1976-09-29 | |
CH1230276 | 1976-09-29 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK416077A DK416077A (da) | 1978-03-30 |
DK142650B true DK142650B (da) | 1980-12-08 |
DK142650C DK142650C (da) | 1981-09-21 |
Family
ID=4381746
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK416077AA DK142650B (da) | 1976-09-29 | 1977-09-20 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazo(5,1-a)isoquinoliner. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4143143A (da) |
JP (1) | JPS5344598A (da) |
AT (1) | ATA688677A (da) |
AU (1) | AU514995B2 (da) |
BE (1) | BE859084A (da) |
CA (1) | CA1090804A (da) |
CH (1) | CH603643A5 (da) |
DE (1) | DE2742433A1 (da) |
DK (1) | DK142650B (da) |
ES (1) | ES462672A1 (da) |
FI (1) | FI772758A (da) |
FR (1) | FR2366289A1 (da) |
GB (1) | GB1589752A (da) |
IL (1) | IL53009A0 (da) |
NL (1) | NL7710414A (da) |
NZ (1) | NZ185275A (da) |
PH (1) | PH12671A (da) |
PT (1) | PT67084B (da) |
SE (1) | SE7710504L (da) |
SU (1) | SU639450A3 (da) |
ZA (1) | ZA775818B (da) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5798430A (en) * | 1995-06-28 | 1998-08-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Compnay | Molecular and oligomeric silane precursors to network materials |
US6476020B1 (en) * | 1998-10-14 | 2002-11-05 | The Procter & Gamble Company | Imidazo-benzazepine compounds, their compositions and uses |
EP1183258A1 (en) * | 1999-05-19 | 2002-03-06 | The Procter & Gamble Company | Imidazo-containing heterocyclic compounds, their compositions and uses |
US6159985A (en) * | 1999-09-21 | 2000-12-12 | The Procter & Gamble Company | Imidazo-isoquinoline compounds, their compositions and uses |
US6552033B1 (en) | 2000-05-16 | 2003-04-22 | The Procter & Gamble Co. | Imidazo-containing heterocyclic compounds, their compositions and uses |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1542161A (fr) | 1966-10-31 | 1968-10-11 | Boehringer Sohn Ingelheim | Nouveau procédé de fabrication de 2-arylamino-1, 3-diazacycloalcènes-(2) |
DE1770872A1 (de) * | 1968-08-26 | 1972-01-13 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Herstellung von Imidazolin-2-Derivaten |
US3557120A (en) * | 1969-05-21 | 1971-01-19 | Sterling Drug Inc | Hexahydroimidazoisoquinolines |
BE787683A (fr) * | 1971-08-20 | 1973-02-19 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-phenylimino-imidazolidines, leurs sels d'addition avec des acides et procedes pour les fabriquer |
HU167240B (da) * | 1972-06-30 | 1975-09-27 | ||
US3917610A (en) * | 1972-06-30 | 1975-11-04 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Amino-imidazo and amino-pyrazolo-isoquinolines and process for the preparation thereof |
DE2308883C3 (de) * | 1973-02-23 | 1978-05-24 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 2-Phenylamino-thienylmethyl-imidazoline-(2), Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltene Arzneimittel |
-
1976
- 1976-09-29 CH CH1230276A patent/CH603643A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-09-20 DK DK416077AA patent/DK142650B/da unknown
- 1977-09-20 FI FI772758A patent/FI772758A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-09-20 SE SE7710504A patent/SE7710504L/xx unknown
- 1977-09-21 DE DE19772742433 patent/DE2742433A1/de not_active Withdrawn
- 1977-09-22 FR FR7728572A patent/FR2366289A1/fr active Granted
- 1977-09-22 SU SU772524250A patent/SU639450A3/ru active
- 1977-09-23 NL NL7710414A patent/NL7710414A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-09-23 US US05/835,986 patent/US4143143A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-09-23 GB GB39724/77A patent/GB1589752A/en not_active Expired
- 1977-09-27 AT AT0688677A patent/ATA688677A/de not_active Application Discontinuation
- 1977-09-27 BE BE181226A patent/BE859084A/xx unknown
- 1977-09-27 CA CA287,565A patent/CA1090804A/en not_active Expired
- 1977-09-27 NZ NZ185275A patent/NZ185275A/xx unknown
- 1977-09-27 ES ES462672A patent/ES462672A1/es not_active Expired
- 1977-09-27 PT PT67084A patent/PT67084B/pt unknown
- 1977-09-27 PH PH20279A patent/PH12671A/en unknown
- 1977-09-28 AU AU29206/77A patent/AU514995B2/en not_active Expired
- 1977-09-28 JP JP11566577A patent/JPS5344598A/ja active Pending
- 1977-09-28 IL IL53009A patent/IL53009A0/xx unknown
- 1977-09-29 ZA ZA00775818A patent/ZA775818B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK142650C (da) | 1981-09-21 |
US4143143A (en) | 1979-03-06 |
PH12671A (en) | 1979-07-11 |
FR2366289B1 (da) | 1980-08-01 |
ATA688677A (de) | 1981-11-15 |
FI772758A (fi) | 1978-03-30 |
DK416077A (da) | 1978-03-30 |
GB1589752A (en) | 1981-05-20 |
NL7710414A (nl) | 1978-03-31 |
ES462672A1 (es) | 1978-12-01 |
ZA775818B (en) | 1979-05-30 |
PT67084A (fr) | 1977-10-01 |
AU2920677A (en) | 1979-04-05 |
DE2742433A1 (de) | 1978-03-30 |
IL53009A0 (en) | 1977-11-30 |
SE7710504L (sv) | 1978-03-30 |
CH603643A5 (da) | 1978-08-31 |
JPS5344598A (en) | 1978-04-21 |
AU514995B2 (en) | 1981-03-12 |
CA1090804A (en) | 1980-12-02 |
NZ185275A (en) | 1980-08-26 |
PT67084B (fr) | 1979-05-14 |
FR2366289A1 (fr) | 1978-04-28 |
BE859084A (fr) | 1978-03-28 |
SU639450A3 (ru) | 1978-12-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1188300A (en) | PHARMACOLOGICALLY ACTIVE 3-SUBSTITUTED .beta. CARBOLINES | |
US5367076A (en) | Process for imidazo[4,5-C]quinolin-4-amines | |
JPS625946A (ja) | 製薬学的に活性なアミド類、それらの製造法およびそれらを含有する製薬学的組成物 | |
BRPI0313342B1 (pt) | métodos para a preparação de compostos | |
SU569290A3 (ru) | Способ получени имидазоизохинолинов или их солей | |
Chiarino et al. | 2, 1‐Benzisothiazoline 2, 2‐dioxide and derivatives | |
SE452610B (sv) | Sett att spalta racemiska cis-1,2-cyklopropandikarboxylsyraderivat | |
SU557758A3 (ru) | Способ получени 4-азабензимидазолов или их солей | |
DK142650B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazo(5,1-a)isoquinoliner. | |
JPH083144A (ja) | キナゾリン及びキノリン誘導体 | |
JP2006526654A (ja) | 置換インドールおよび置換インドールの調製方法 | |
WO2014188863A1 (en) | Method for producing pyridazine compound | |
NO126084B (da) | ||
CN112457314A (zh) | 手性吲哚并吲哚里西啶类化合物及其制备方法 | |
CS202069B2 (en) | Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines | |
US3983126A (en) | Aryloxy pyridine carboxylic-4-acids | |
US6127362A (en) | 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity | |
US5994557A (en) | Method of acylating amines using N,N'-diacylimidazolone derivatives | |
JP3760484B2 (ja) | チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン誘導体 | |
CN108727413A (zh) | 一种噻唑异靛蓝类化合物及其制备方法 | |
FI60561B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolinacetami-dderivat | |
GB2281297A (en) | Quinazoline compounds | |
SU417946A3 (da) | ||
JPS61161263A (ja) | 1,4−ジヒドロピリジンモノエステルモノカルボン酸の製造法 | |
JP2002326989A (ja) | フタルイソイミド誘導体の製造方法 |