DK142650B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazo(5,1-a)isoquinoliner. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazo(5,1-a)isoquinoliner. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142650B DK142650B DK416077AA DK416077A DK142650B DK 142650 B DK142650 B DK 142650B DK 416077A A DK416077A A DK 416077AA DK 416077 A DK416077 A DK 416077A DK 142650 B DK142650 B DK 142650B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- general formula
- imidazo
- preparation
- isoquinolines
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- ZAVXICQEZRMZHE-UHFFFAOYSA-N imidazo[5,1-a]isoquinoline Chemical class C1=CC=C2C3=CN=CN3C=CC2=C1 ZAVXICQEZRMZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims 1
- QQZVVLFBGNZPNW-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-8,9-dimethoxy-5,6-dihydroimidazo[5,1-a]isoquinolin-3-amine Chemical compound N=1C=C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3CCN2C=1NCC1=CC=CC=C1 QQZVVLFBGNZPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- QWKLGGPNMPUARB-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)ethanamine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1CN=C(C(C)N)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 QWKLGGPNMPUARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- KIYQKMPSWCFLRZ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)ethyl]carbamate Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN=C1C(C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KIYQKMPSWCFLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 2,6-dimethylphenylamino Chemical group 0.000 description 1
- DNJLFZHMJDSJFN-UHFFFAOYSA-N 2-isocyano-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1[N+]#[C-] DNJLFZHMJDSJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNRUZNCYXNDWDK-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)C(C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GNRUZNCYXNDWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- QSACPWSIIRFHHR-UHFFFAOYSA-N dimethylphenyl isocyanide Natural products CC1=CC=CC(C)=C1C#N QSACPWSIIRFHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142650 DANMARK (ευ int.ci.3 c 07 o *71/04 «(21) Ansøgning nr. 4160/77 (22) Indleveret den 20. ββρ. 1977 (24) Løbedag 20. ββρ. 1977 (44) Ansøgningen fremlagt og
fremlaeggelsesskriftet offentliggjort den 8 · dec . 1 98O
DIREKTORATET FOR _ .
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET <30> P^rrtet begæret fra den 29. eep. 1976, 12502/76, CH (71) SANDOZ A.G., CH-4002 Baeel, CH.
(72) Opfinder! Max-Peter £>eiler, 21 Claraetresse, CH-4058 Basel, CH.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Plougmann & Vlngtoft Patentbureau.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazo(5,1-a)lsoquinoliner.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte imidazo[5,1-a]isoquinoliner med den almene formel I
R2 J^jkr-N>/NH-R4 1
1 T
J- N
R3 1 2 hvor enten R betegner alkoxy med 1-4 carbonatomer, og R beteg- 1 2 ner alkoxy med 1-4 carbonatomer, eller R og R sammen betegner
O A
methylendioxy, RJ betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, og R4 be- 2 U2650 tegner phenyl, som eventuelt er substitueret én, to eller tre gange med halogen, nitro, alkyl, alkoxy eller halogenalkyl med 1-4 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf.
"Halogen" er fluor, chlor, brom eller iod, fortrinsvis fluor, chlor eller brom. Der foretrækkes alkyl-, alkoxy- eller halogenalkyl-grupper med 1-2 carbonatomer, fortrinsvis ét carbonatom. "Halogenalkyl" betegner mono-, di- eller trihalogenalkyl, fortrinsvis trifluormethyl.
1 2
Det foretrækkes, at R og R uafhængigt af hinanden betegner alkoxy.
4 R betegner fortrinsvis substitueret phenyl. Der foretrækkes to gange substituerede phenylgrupper. Det foretrækkes, at mindst én af phenylgruppens substituenter er i orthostilling til -NH-grup-pen. Blandt substituenterne foretrækkes især alkylgrupper.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af imidazo[5,l-a]-isoquinoliner med den almene formel I er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel II
r3 J ^H2
hvor R , R og R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindselse med den almene formel III
R5
R4—N=C ^ - III
hvor R4 har den ovenfor angivne betydning, og R5 og R^ betegner grupper, som kan fraspaltes under dannelse af HR5- og HR6-mole-kyler.
3 142650
Forbindelserne med den almene formel I kan omdannes til deres syreadditionssalte og omvendt.
Fremgangsmåden kan udføres på en til fremstillingen af analoge imi-dazolderivater ved kondensation af diaminer kendt måde. Fremgangsmåden kan udføres i et opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid eller 1,2-dimethoxyethan, ved temperaturer i området 30 - 100°C.
I formlen III betegner og R^ fortrinsvis chlor.
Forbindelserne med den almene formel II kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel IV
R1 2 IV R3J-NH-R7 12 3 7 hvor R , R og R har den ovenfor angivne betydning, og R betegner carbobenzoxy, behandles med hydrogenbrcmid i iseddike.
Forbindelserne med den almene formel IV kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel V
XjO- A_NH-R7 ΈΓ 12 3 7 hvor R , R , R og R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med phosphoroxychlorid.
Forbindelserne med den almene formel V kan fremstilles ved, at forbindelser med den almene formel VI
HOOC-CH-NH-R7 VI
i3 3 7 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en tilsvarende phenylethylamin under anvendelse af for peptidsynteser kendte fremgangsmåder.
4 142650
Forbindelserne med de almene formel VI og III er enten kendte eller kan fremstilles på i og for sig kendt måde.
Forbindelserne med den almene formel I kan omdannes til deres sy-readditionssalte ved omsætning med egnede uorganiske eller organiske syrer såsom saltsyre eller fumarsyre.
Forbindelserne med den almene formel I udmærker sig ved farmakody-namiske egenskaber. De har især antiarrhytmisk virkning.
Forbindelserne med den almene formel I kan ligeledes administreres i form af deres syreadditionssalte, som besidder den samme grad af aktivitet som de frie baser.
Fra dansk patentansøgning nr. 3573/73 kendes forbindelser, som har et vist kemisk slægtskab med de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, idet dog de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser adskiller sig tydeligt fra de pågældende kendte forbindelser ved, at de har en aromatisk gruppe knyttet til aminonitrogenatornet, medens de kendte forbindelser kun kan bære en aliphatisk gruppe på aminonitrogenatomet. Anti-arrhythmisk virkning er ikke omtalt for de pågældende kendte forbindelser. Som det fremgår af den forsøgsrapport, der er anført efter udførelseseksemplerne, udviser de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kraftigere anti-arrhythmisk virkning end den nærmest beslægtede forbindelse, der er kendt fra dansk patentansøgning nr. 3573/73.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler, hvor temperaturerne er ukorrigerede.
Eksempel 1.
5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-l-methyl-3-(2,6-dimethylphenylamino)imi-dazo[5,l-a]isoquinolin.
5 g 1-(1-aminoethyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isoquinolindihydro-bromid suspenderes i 100 ml dimethylformamid, og der tilsættes 2,9 g 5 142650 2,6-dimethylphenylisocyaniddichlorid og 3,6 g kaliumcarbonat (vandfrit) , hvorefter suspensionen opvarmes og omrøres i 6 timer ved 60°C. Kaliumcarbonaten filtreres fra, vaskes med dimethylformamid, og de forenede dimethylformamidopløsninger inddampes i vakuum til tørhed. Den faste remanens chromatograferes på silicagel med chlo-roform/methanol i forholdet 95:5, hvorved der fås den krystallinske titelforbindelse i fri baseform med smeltepunkt 234 - 236°C.
Hvis isoquinolinderivatet anvendes som base, og omsætningen udføres i fraværelse af kaliumcarbonat, så fås titelforbindelsen i form af hydrochloridet, som krystalliserer af reaktionsblandingen.
Det som udgangsmateriale anvendte l-(l-aminoethyl)-3,4-dihydro--6,7-dimethoxyisoquinolindihydrobromid fremstilles som følger: a) 2-Carbobenzoxyamino-N-[2—(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)propionsyre-amid.
Til en til 0°C afkølet opløsning af 150 g dl-carbobenzoxyalanin og 116,3 g N-hydroxysuccinimid i 1 liter acetonitril sættes 138,8 g dicyclohexylcarbodiimid, og blandingen omrystes i 2 timer ved stuetemperatur. Der udfældes Ν,Ν'-dicyclohexylurinstof, som filtreres fra og vaskes med acetonitril. Filtratet og vaskevæsken forenes, og der tilsættes en opløsning af 122,5 g 2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethylamin i 100 ml acetonitril, og blandingen lades stå i 20 timer ved stuetemperatur. Efter inddampning til ca. det halve volumen krystalliserer titelforbindelsen med smeltepunkt 122 - 123°C.
b) 1-(1-Carbobenzoxyaminoethyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisoquinolin.
145 g 2-carbobenzoxyamino-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]propion-syreamid suspenderes i 1,1 liter benzen, der tilsættes 145 ml phosphoroxychlorid, og suspensionen koges med tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsopløsningen afkøles og inddampes derpå i vakuum til en olie. Olien optages i ethylacetat, der ekstraheres med IN saltsyre, den vandige fase indstilles med 4N natriumhydroxidopløsning til pH-værdi 8, og der ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum til en olie, som krystalliserer ved henstand. Krystallerne rives sammen med petroleums-ether, opsamles på filtertragt, vaskes med petroleumsether og tørres, hvorved fås titelforbindelsen med smeltepunkt 84 - 86°C.
6 142650 c) 1-(1-Aminoethyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisoquinolindihydro-bromid.
40 g 1-(1-carbobenzoxyaminoethyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisoqui-nolin opløses i 250 ml 40%'s hydrogenbromid i iseddike og lades stå i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningen inddampes derpå i vakuum til tørhed, og den krystallinske remanens opslæmmes i ether, samles på en filtertragt og vaskes med ether. Efter tørring fås titelforbindelsen med smeltepunkt 234 - 235°C.
Analogt som i eksempel 1 fremstilles følgende forbindelser med den 12 3 almene formel I, hvor R og R hver betegner methoxy, og R betegner methyl: A n
Eksempel R Smeltepunkt, c 2 2,6-di-Cl-CgH3- 287 - 2891 2 3 4 3 4-F-CcH - 212 - 2141 ° ’ 2) 4 3-Cl-C,H.- 235 - 238^' 6 4 1} 5 C,H_- 188 - 190 ; 6 5 3) 6 4-CH-0-CcH.- 161 - 163 ; 3 6 4 4) 7 4-N0„-CKH.~ 245 - 246 ' 2 6 4 2) 8 2,3-di-Cl-CJ3,- 271 - 273^' 6 3 2) 9 3-CF,-CRH.- 245 - 247 ' 3 ° 4 2) 10 3,5-di-Cl-C,H..- 308 - 310 ; 6 3 2) 11 3,4-di-Cl-C6H3- 266 - 268 '
Base 2
Hydrochlorid 3
Fumarat 4
Semi fumarat
Claims (1)
- 7 142650 Nogle repræsentative forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen sammenlignes med hensyn til deres antiarrhythmiske virkning med den nærmest beslægtede forbindelse (eksempel 8: 3-benzylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxyimidazo[5,1-a]isoquinolin), : som er beskrevet i dansk patentansøgning nr. 3573/73 ved chloro-form-arrhythmia-testen. Ved denne test bestemmes de pågældende forbindelsers beskyttelsesvirkning over for den med chloroform inducerede arrhythmia i mus (jfr. J.W. Lawson, J. Pharmac. exp. Ther. 160, 22 - 31, 1968). Resultaterne fremgår af nedenstående tabel: Tabel Forbindelsen fremstillet EDj-q, mg/kg, ifølge eksempel intfeperitonealt 1 6,2 3 12,5 6 6,2 7 8 9 >12,5 10 12,5 11 12,5 Sammenligningsforbindelsen, eksempel 8, fra dansk pa- u tentansøgning nr. 3573/73 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazo[5,l-a]isoquinoli-ner med den almene formel I ,xr
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1230276A CH603643A5 (da) | 1976-09-29 | 1976-09-29 | |
| CH1230276 | 1976-09-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK416077A DK416077A (da) | 1978-03-30 |
| DK142650B true DK142650B (da) | 1980-12-08 |
| DK142650C DK142650C (da) | 1981-09-21 |
Family
ID=4381746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK416077AA DK142650B (da) | 1976-09-29 | 1977-09-20 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazo(5,1-a)isoquinoliner. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4143143A (da) |
| JP (1) | JPS5344598A (da) |
| AT (1) | ATA688677A (da) |
| AU (1) | AU514995B2 (da) |
| BE (1) | BE859084A (da) |
| CA (1) | CA1090804A (da) |
| CH (1) | CH603643A5 (da) |
| DE (1) | DE2742433A1 (da) |
| DK (1) | DK142650B (da) |
| ES (1) | ES462672A1 (da) |
| FI (1) | FI772758A7 (da) |
| FR (1) | FR2366289A1 (da) |
| GB (1) | GB1589752A (da) |
| IL (1) | IL53009A0 (da) |
| NL (1) | NL7710414A (da) |
| NZ (1) | NZ185275A (da) |
| PH (1) | PH12671A (da) |
| PT (1) | PT67084B (da) |
| SE (1) | SE7710504L (da) |
| SU (1) | SU639450A3 (da) |
| ZA (1) | ZA775818B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5798430A (en) * | 1995-06-28 | 1998-08-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Compnay | Molecular and oligomeric silane precursors to network materials |
| US6476020B1 (en) | 1998-10-14 | 2002-11-05 | The Procter & Gamble Company | Imidazo-benzazepine compounds, their compositions and uses |
| BR0010748A (pt) * | 1999-05-19 | 2002-02-19 | Procter & Gamble | Compostos heterocìclicos contendo imidazo, suas composições e usos |
| US6159985A (en) * | 1999-09-21 | 2000-12-12 | The Procter & Gamble Company | Imidazo-isoquinoline compounds, their compositions and uses |
| US6552033B1 (en) | 2000-05-16 | 2003-04-22 | The Procter & Gamble Co. | Imidazo-containing heterocyclic compounds, their compositions and uses |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1542161A (fr) | 1966-10-31 | 1968-10-11 | Boehringer Sohn Ingelheim | Nouveau procédé de fabrication de 2-arylamino-1, 3-diazacycloalcènes-(2) |
| DE1770872A1 (de) * | 1968-08-26 | 1972-01-13 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Herstellung von Imidazolin-2-Derivaten |
| US3557120A (en) * | 1969-05-21 | 1971-01-19 | Sterling Drug Inc | Hexahydroimidazoisoquinolines |
| BE787683A (fr) * | 1971-08-20 | 1973-02-19 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-phenylimino-imidazolidines, leurs sels d'addition avec des acides et procedes pour les fabriquer |
| HU167240B (da) * | 1972-06-30 | 1975-09-27 | ||
| US3917610A (en) * | 1972-06-30 | 1975-11-04 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Amino-imidazo and amino-pyrazolo-isoquinolines and process for the preparation thereof |
| DE2308883C3 (de) * | 1973-02-23 | 1978-05-24 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 2-Phenylamino-thienylmethyl-imidazoline-(2), Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltene Arzneimittel |
-
1976
- 1976-09-29 CH CH1230276A patent/CH603643A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-09-20 DK DK416077AA patent/DK142650B/da unknown
- 1977-09-20 FI FI772758A patent/FI772758A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-09-20 SE SE7710504A patent/SE7710504L/xx unknown
- 1977-09-21 DE DE19772742433 patent/DE2742433A1/de not_active Withdrawn
- 1977-09-22 FR FR7728572A patent/FR2366289A1/fr active Granted
- 1977-09-22 SU SU772524250A patent/SU639450A3/ru active
- 1977-09-23 US US05/835,986 patent/US4143143A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-09-23 GB GB39724/77A patent/GB1589752A/en not_active Expired
- 1977-09-23 NL NL7710414A patent/NL7710414A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-09-27 CA CA287,565A patent/CA1090804A/en not_active Expired
- 1977-09-27 PT PT67084A patent/PT67084B/pt unknown
- 1977-09-27 AT AT0688677A patent/ATA688677A/de not_active Application Discontinuation
- 1977-09-27 ES ES462672A patent/ES462672A1/es not_active Expired
- 1977-09-27 BE BE181226A patent/BE859084A/xx unknown
- 1977-09-27 PH PH20279A patent/PH12671A/en unknown
- 1977-09-27 NZ NZ185275A patent/NZ185275A/xx unknown
- 1977-09-28 IL IL53009A patent/IL53009A0/xx unknown
- 1977-09-28 JP JP11566577A patent/JPS5344598A/ja active Pending
- 1977-09-28 AU AU29206/77A patent/AU514995B2/en not_active Expired
- 1977-09-29 ZA ZA00775818A patent/ZA775818B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT67084B (fr) | 1979-05-14 |
| CA1090804A (en) | 1980-12-02 |
| DK142650C (da) | 1981-09-21 |
| JPS5344598A (en) | 1978-04-21 |
| NL7710414A (nl) | 1978-03-31 |
| DK416077A (da) | 1978-03-30 |
| FR2366289A1 (fr) | 1978-04-28 |
| AU514995B2 (en) | 1981-03-12 |
| ATA688677A (de) | 1981-11-15 |
| US4143143A (en) | 1979-03-06 |
| ZA775818B (en) | 1979-05-30 |
| AU2920677A (en) | 1979-04-05 |
| SU639450A3 (ru) | 1978-12-25 |
| PT67084A (fr) | 1977-10-01 |
| SE7710504L (sv) | 1978-03-30 |
| GB1589752A (en) | 1981-05-20 |
| FI772758A7 (fi) | 1978-03-30 |
| DE2742433A1 (de) | 1978-03-30 |
| BE859084A (fr) | 1978-03-28 |
| PH12671A (en) | 1979-07-11 |
| FR2366289B1 (da) | 1980-08-01 |
| ES462672A1 (es) | 1978-12-01 |
| NZ185275A (en) | 1980-08-26 |
| CH603643A5 (da) | 1978-08-31 |
| IL53009A0 (en) | 1977-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1188300A (en) | PHARMACOLOGICALLY ACTIVE 3-SUBSTITUTED .beta. CARBOLINES | |
| US5367076A (en) | Process for imidazo[4,5-C]quinolin-4-amines | |
| JPS625946A (ja) | 製薬学的に活性なアミド類、それらの製造法およびそれらを含有する製薬学的組成物 | |
| BRPI0313342B1 (pt) | métodos para a preparação de compostos | |
| Chiarino et al. | 2, 1‐Benzisothiazoline 2, 2‐dioxide and derivatives | |
| SU569290A3 (ru) | Способ получени имидазоизохинолинов или их солей | |
| SE452610B (sv) | Sett att spalta racemiska cis-1,2-cyklopropandikarboxylsyraderivat | |
| SU557758A3 (ru) | Способ получени 4-азабензимидазолов или их солей | |
| DK142650B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazo(5,1-a)isoquinoliner. | |
| CN109232429B (zh) | 一种含1,3-二烷基取代吡唑的双酰胺类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN110256493B (zh) | 一种c2-膦酰基吲哚化合物及其制备方法 | |
| JP6256484B2 (ja) | ピリダジン化合物の製造方法 | |
| CN108752257B (zh) | 高价碘试剂介导制备吲哚衍生物的应用 | |
| NO126084B (da) | ||
| CS202069B2 (en) | Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines | |
| US3822278A (en) | N-cyclopropyl-pyridyl carboxamide derivatives | |
| CN112457314A (zh) | 手性吲哚并吲哚里西啶类化合物及其制备方法 | |
| US3983126A (en) | Aryloxy pyridine carboxylic-4-acids | |
| FI60561B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolinacetami-dderivat | |
| US5994557A (en) | Method of acylating amines using N,N'-diacylimidazolone derivatives | |
| CN114890952B (zh) | 一种5-卤代-2-氨基苯并氮杂环类化合物的制备方法 | |
| CN102276376B (zh) | 轴手性二胺衍生物的制备方法 | |
| JP3760484B2 (ja) | チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体 | |
| GB2281297A (en) | Quinazoline compounds | |
| KR790001359B1 (ko) | 계피산아미드 유도체의 제조법 |