DE1770872A1 - Verfahren zur Herstellung von Imidazolin-2-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Imidazolin-2-DerivatenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
Description
VE& ARZNfciM.— i.-·-"^'· ^-~-γ· 3. JuIi
Verfahren zur Herstellung von Imidazolin-2~
Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolin-2-Derivafcen der allgemeinen
Formel I und ihrer Salze, worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel II, in der die Reste R^, Hg
und R~ je ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder
eine Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten und die
Reste R-1, R~ und R-* untereinander gleich oder verschieden
sein und in den Stellungen 2 "bis 6 des Phenylkerns stehen können, oder worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel III, in der die Reute
R^, Rc und Rg je ein Wasserstoff- oder Halogenatom
oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten und die Reste R^,, R1- und Rg untereinander gleich oder
verschieden sein und in den Stellungen 2 bis 6
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des Cyclohexylrestes stehen können.« Diese Verbindungen finden teils als Antihypertonika
bei der Therapie verschiedener Formen der Hypertonie oder als schleimhautabschwellende Mittel Verwendung.
Die Herstellung dieser Verbindungen wie auch anderer 2-Arylaminoiiiiidazolin-Derivate ist in zahlreichen Patenten beschrieben, wobei man entweder
N-Aryl-thioharnstoffe bzw» entsprechende Isothiuroniumsalze
in An~ oder Abwesenheit von Lösungsmitteln mit Äthyl end iaain umsetzt oder N-Aryl-N1«»
ß-aminoäthyl-harnstoffe bzw«, die entsprechenden
Thioharnstoffe mit Äthylendiamin pyrolyeiert
(Niederländisches Patent ITr, 64 11516, Belgische Patente Nr. 623 3o5 und 687 657, Französische«
Patent Nr. 2 154 M, Amerikanische Pante Nr.
3 2o2 66o und 3 19o 8o2, Britische Patente Nr.
1 o16 514 und 1 o34 938, Schweizer Patent Nr ·
4o9 98o, österreichische Patente Nr. 248 428, 244 933, 236 944, 25o 345 und 25o 344, Dänische
Patente Nr. 1o8 364 und 1o7 o29)* Neben diesen Methoden zur Herstellung von 2—
Arylaminoimidazolinen, die bereits früher an anderer Stelle erwähnt wurden (J.org,Chemistry 24,
819-820 und 884-886 [1959]? US-Patentschrift Nr.
2 899 426, BRD-P. 842 065) sind noch Darstellungsmethoden bekannt geworden, die bei bestimmten Substituenten
im Aryirest versagen. So gelingt nach
H. Najer und Mitarbeitern (BullcSocechim.France
19611 2114) die Darstellung von 2-Phenylaminoimidazolin-2
durch Reaktion von 1.3-Imidazolinon-(2)
mit Phosphorpentacülorid und Anilin, nicht aber die von 2-(2f .6 ;~Dime thy lphenylamino ^imidazoline durch Umsetzung mit 2.6-Dimethylanilin.
Ebenso verläuft die Synthese von 2-Arylamino-
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imidazolin-2-Derivaten aus 2-Alky liner captoimidazolin~2
und Anilin bzw. substituierten Anilinen, wie sie für andere Amine von Aspinell undb Bianco (J.Amer,chem„Soc. 22» 6o2 [1951]) "beschrieben
wurdeni entweder mit sehr schlechten
Ausbeuten oder gelingt mit substituierten Anilinen überhaupt nicht. Schließlich ist auch die
Darstellung von 2"Arylamino-imidazolin-2»Deriv&-
ten durch Umsetzung von 1~Aryl~3-n.itro~guanidinen
mit Äthylendiamin gelungen (JoChem.Soc» 1965t
Bei allen erwähnten Methoden ist die Ausbeute an 2-Arylaminoimidazoliii-2~Derivaten sehr stark von
den Substituenten und deren Stellung im Arylrest abhängig und die Isolierung bzw. Reinigung der
gewünschten 2-Arylamino~imidazolin-2'-Derivate
mit ungewöhnlichen Schwierigkeiten verbunden, so daß mehrere Darstellungsmethoden für die Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I
nicht geeignet sind» Die besonderen Nachteile der bisher beschriebenen Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die niedrigen bis sehr niedrigen Ausbeuten, die
teilweise erforderlichen hohen Temperaturen und die außergewöhnlichen Schwierigkeiten bei der
Reinigung der Endprodukte.
Die Erfindung hat die Aufgabe ein Verfahren, zu
entwickeln, v/elches diese Nachteile vermeidet und die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I bei leichter Abtrennung der Nebenprodukte ohne die lästige HpS- bzw. Mercaptanentwicklung,
die bei anderen Verfahren unvermeidlich ist, ermöglichtj die Zahl der erforderlichen
Verfahrensstufen reduziert und die Ausbeute wesentlich erhöht·
III/9/167 Jd-G-
BAi, OriKälNAL
Entsprechend dieser Erfindung werden entsprechend substituierte Isocyaniddihalogenid-Derivate der
allgemeinen Formel IV, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hai ein Halogenatom bedeutet,
mit Äthylendiaiain umgesetzt. Die Reaktion erfolgt zweckmäßig so, daß man den einen Reaktions»
partner vorlegt und den anderen Reaktionspartner allmählich zugibt, wobei die Reihenfolge der Zugabe
beliebig ist. Auf Grund der starken exothermen Reaktion erfolgt die Umsetzung der Reaktionspartner zweckmäßig in organischen Lösungsmitteln
wie Dioxan, einem Alkohol, zum Beispiel Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, einem Keton , zum
Beispiel Acetonc einem aromatischen Kohlenwasserstoff,
«um Beispiel Benzol, Toluol oder Xylol, oder einem halogenieren aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder Gemische dieser
Lösungsmittel oder auch in Gemischen dieser mit Wasser·
Die Reaktion kann zwischen O 0C und der Siedetemperatur
des eingesetzten Lösungsmittels durchgeführt werden. Ein Kühlen des Reaktionegemisches
ist möglich, aber nicht erforderlich, weil sich die Reaktion durch allmähliche Zugabe
des einen Reaktionspartners zum anderen Reaktionspartner gut steuern läßt.
Nach beendeter Zugabe der ReaLtionspartner hält
man das Reaktionsgemisch zweckmäßig noch kurze
Zeit, zum Beispiel 3o Minuten, im Sieden.
- 5-III/9/167 Jd-G~52/68
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» 5 - ■
Da bei der Unsetzung von 1 Mollsocyaniddihalogenid
der Formel IV jev/eils 2 Mol Halogenwasserstoff fid
v/erden, ist es zweckmäßig, auf 1 Mol Isocyaniddihalogenid-Derivat
entweder 2 Mol Athylendiamin oder 1 Mol Äthylendiamih und eine entsprechende Menge
eines Säuresoseptors wie K2COo, Na^GO-, Alkalilaugen
oder tertiäre Amine zur Halogenwasserstoffbindung
einzusetzen.
Durch. Eindampfen des Beaktionsgemisches, Aufnehmen
des Rückstandes in 7/asser und Alkalischmachen scheiden sich die freien Basen der Verbindungen der
allgemeinen Formel I ab, die in an sich bekannter Weise in die gewünschten Salze mit anorganischen
oder organischen Säuren übergeführt v/erden können.
Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens war
nicht vorauszusehen, da die Reaktion auch in anderen Richtungen verlaufen konnte, zum Beispiel
unter Bildung eines offenkettigen, symmetrisch
disubstituierten Äthylendiamin-Derivates unter
Bildung eines Bis~(ß-aminoäti:iyl)-guanidin~Deriva~
tes, odei weil aus der BRD-Auslegeschrift Nr»
1 o89 21ο bekannt ist, daß ein Mol Phenylisocyaniddichlorid
mit 2 Mol eines primären oder sekundären Amine zu substituierten Guanidinen reagiert, wobei
für den Fall, daß anstelle von 2 Mol eines primären Amins 1 Mol Äthylcndiamin eingesetzt wird|
2-Pheuyliininoimidäzolidin entstehen soll.Das heißt,
die Doppelbindung ist in diesem tfall exocyclisch
am Imidazolidinring und steht in Konjugation mit den Doppelbindun^ssystein dos Phenylrestes.
mußte dahsr um so mohr überraschen, daß bei dor
erfiudungsgemäßen Reaktion koin Imidazolidin-Derivat,
sondern ein Imid&izolin-Derivat entsteht.
109883/1748 _ 6 _ βΑρ
Die Erfindung besitzt den Vorteil, daß bei leichter Zugänglichkeit der Isocyaniddihalogenid-Derivate,
insbesondere der Isocyaniddichlorid-Derivate der allgemeinen Formel IV die Verbindungen der allgemeinen
Formel I -Im Gegensatz zu den bisherigen Verfahren in sehr guten Ausbeuten bei einer gleichzeitig
verkürzten Zahl an Reaktionsstufen erhalten
v/erden können.
Zu einsr Lösung von 24,3 g (o,1 Mol) 2.6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid
in 12o ml Äthanol fügt man tropfenweise'12 g (o,2 Mol) Ithylendiamin hinzu. Nach Beendigung der stark exothermen Reaktion
. läßt man noch 2 Std. am Rückfluß sieden« Die Lösung v/ird bis zur Trockne eingeengt, der Rücketand
mit heißem Wasser aufgenommen und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Die farblose Substanz wird aus
Toluol (Α-Kohle) umkristallisiert, woboi man 15,5 g (67,5 % der Theorie) 2-(2f.6f-Dichlorphenylamino)~imidazolin-2
vom Schmelzpunkt 141 bis 143 X
erhält.
24,3 g 2.6=Dichlorphenylisocyaniddichlorld werden mit 12 g Äthylendiamin in 12o ml Benzol umgesetzt.
Nach zweistündigem Sieden saugt man den farblosen Rückstand ab und erhält daraus durch Lösen In Wasser nach dem Alkalisieren 7,3 g 2-(2^6'-DiChIoT-phenylamino)~2-imidazolin
vom Schmelzpunkt 14o bis 142,5 0C' Durch Einengen der Benzol-Mutterlauge werden weitere 11,5 S dieser Base vom Schmelzpunkt
138 bis 141,5 8C isoliert. Nach dem Umkristallisieren beider Fraktionen aus Toluol (Α-Kohle) ver·
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bleiben 15 β (65 % der Theorie) 2-(2*. Stiehl orphenylamino)--imidazolin~2 vom Schmelzpunkt
141 bis 143 *C«
Zu einer Lösung von 4 g Natriuiahydroxyd in
2o ml Wasser und 4,5 g (o,o75 Mol) Ethylendiamin läßt man unter Rühren bei 15 bis 2o *C
eine Lösung von 12,1 g (o,o5 Mol) 2.6-Dichlorplienylisocyaniddichlorid
in 3 nil Dioxan zutropfen.
Anschließend rührt man noch 2 Stunden bei 5o X nach. Aus der farblosen Kristallmasse
erhält man nach dem Umkristallisieren aus Toluol (A-Kohle) 9,2 g (8o,4 % der Theorie) 2-(2',61^
Dichlorphenylanino)-iiaidazolia~2 vom Schmelzpunkt 142-143 «C.
Zu einer Lösung von 1o,4 g (o,o5 ^ol) p-Chlor—
phenylisocyaniddichlorid in 6o ml absolutem
Äthanol wird unter Rühren ein Gemisch von 3 S (o,o5 Mol) Äthylendiamin und 5 g (o,o5 Mol) Triäthylamin
zugetropft« Nach Beendigung der exothermen Reaktion wird noch 1/2 Stunde zum Sieden
erhitzt. Die alkoholische Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit heißem Wasser
aufgenommen und alkalisch gemacht· Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther erhält
jnan 5,4 g (.53 % der Theorie) 2-(p-Ghlorphenylamino)-imidazolin-2
vom Schmelzpunkt 159 bis 16o «C.
Zu einer Losung von 6 g (o,1 Mol) Äthylendiamin
109883/1748 - β -
BAD
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in 60 ml absolutem Äthanol läßt man unter Rühren
1o,4 g (o,o5 Mol) p-Chlorphenylisocyaniddichlorid
zutropfen« Anschließend erhitzt man noch 1/2 Stunde zum Sieden. Die alkoholische Lösung wird zur
Trockne eingedampft, der Rückstand mit heißem Wasser aufgenommen und alkalisch gemacht. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man 6,1 g (62 %
der Theorie) 2-(p-Chlorphenylamino)-imidazolin«2
vom Schmelzpunkt 159 bis I60 0C.
Beiopiel 61
Einem auf O 0C gekühltem Gemisch von 1,6 s Kafcjfiumhydroxyd,
B ml Wasser und 1,6 g Äthylendiaain werden unter Rtihxon
ljt5 β 2»4«6-i'richlorphenylieooyunicidichlorId In 1,2 ml
DLoxan langsam augetropft« lmcli beendetem üutropfen
rührt man das Reaktlonegemiscli aunüohat 1 at und e bei
O bis 5 0C und anaculieOend noch 2 ütunden bei "jO °ΰ·
liacii Abkithlunj dee lieaktions^emiaciaea auf Raumtemperatur
uijrd das ausgefallene Rohprodukt (^,2 g) abgeeaugt, mit
i/aaoer ^ewaochen und nach Trocknen aus Toluol umicriataiii aiort. Man ejfhült 3.3 q S 72,4 ii de* Theorie 2-(2·.4·.6·
iirichlorphenylomino)--imiUaaolirj-2 vom Schmelspuntct
170 bis 173 0Qs
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Claims (1)
- Patentansprüche %1. Verfahren zur Herstellung von Imidazolin-2— Derivaten der allgemeinen Formel I und ihrer Salze, worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel II, in der die Reste R^, Rg und R, je ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten und die Reste R., Rp und R-, untereinander gleich oder verschieden sein und in den Stellungen 2 bis 6 des Phenylkernes stehen können, oder v.'orin R eine Gruppe der allgemeinen Formel III, in der die Reste R/(_, Rj- und Rg je ein Wasserstoff- odor Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkosygruppe bedeuten und die Reste R2,, Rj- und Rg untereinander gleich oder verschieden sein und in den Stellungen 2 bis 6 des Cyclob xylrestes stehen können, dadurch gekennzeichnet; daß man ein Isocyaniddihalogenid-Derivat der allgemeinen SOrmel IV, T/orin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hai ein Halogenation be· deuten, mit Ä'thylendiamin umsetzt«2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn» zeichnet, daß man den einen der beiden Reaktioiispartner zum anderen allmählichVerfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem organischen LcsungsmitüeL wie Diosan, einen Alkohole oinom Keton, einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem halogelion aliphatischon od^r aroniati nohen10 9 8 8 3/17^8 BAD Oft.«iNALIII/9/167 Jd-ü-!i2/6öKohlenwasserstoff oder in einom Gemisch der· selben oder auch in Gemischen dieser mit; W&0* eer durchgeführt wird.4·. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei Tempera» türen zwischen 0 0C und dem Siedepunkt der Lö· sung durchgeführt wird.5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4t dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Reaktionspartner Isocyaniddihalo^enid und Äthylendiamin im Mol· verhältnis 1:2 odor größer eingesetst werden·6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4·, dadurch gekennzeichnet, daß als Säure receptor BOgOCk* Alkal-ihyüroxvde oder tertiäre Amineverwendet werdsn.109883/1748BAD
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- 1968-10-03 BE BE721780D patent/BE721780A/xx unknown
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OHN | Withdrawal |