DE1299631B

DE1299631B - Phenylisopropylaminderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1299631B
Application number: DES101109A
Authority: DE
Inventors: Le Douarec Jean Claude; Beregi Laszlo; Hugon Pierre
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1965-01-05
Filing date: 1965-12-22
Publication date: 1969-07-24
Also published as: BR6676212D0; FR5743M; BE673884A; GB1121857A; US3429922A; ES321503A1; FR1461162A

Description

Die Erfindung betrifft Phenylisopropylaminderivate der allgemeinen Formel

CH₂ — CH — NH — R CH,

in der Xj und X₂ jeweils ein Wasserstoffatom oder Chlor, Fluor oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, wobei zumindest einer der Substituenten eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, und wobei die Reste Xi und X> gleich oder voneinander verschieden sein können und an jeder beliebigen Stelle am Benzolring stehen können und R einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie von deren Additionssalzen mit verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Milchsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Derivate und deren physiologisch verträgliche Additionssalze besitzen verschiedene pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere besitzen sie analgetische, sedative, appetitzügelnde, antihypertensive Eigenschaften und regen den Lipid- und Kohlehydratstoffwechsel an oder regulieren diesen. Ihre geringe Toxizität und ihr hoher therapeutischer Index machen diese Verbindungen zu therapeutisch wertvollen Mitteln.

Die erfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein substituiertes Phenylisopropylamin der allgemeinen Formel

Beispiel I

N-[Propin-(2)-yl-(l)]-/i-(m-trifluormethylphenyl)-isopropylamin

CH₂ — CH — NH — CH, — C = CH CH₃

61,5 Teile ß-(m-Trifluormethylphenyl)-isopropylamin und 18 Teile Propargylbromid werden 2 Stunden in 250 Teilen wasserfreiem Toluol unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 250 Teile Wasser zugegeben, und das Gemisch wird kräftig bewegt. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Nach Destillation des Rückstands unter vermindertem Druck erhält man 21 Teile N-[Propin-(2)-yl - (1)] - β - (m - trifluormethylphenyl) - isopropylamin: Kp., = 78 bis 8O⁰C und ni⁵ = 1,4692.

Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Äthanol bei 193 bis 195° C (unter Sublimieren).

In entsprechender Weise werden die folgenden Derivate hergestellt:

a) N-[Propin-(2)-yl-(l)]-/i-(p-fluorphenyl)-isopropylamin; Kp.₁₅ = 90 bis 92° C und ni,⁵ = 1,4955: Hydrochlorid: F. = 202 bis 203 C (Aceton— Äthanol).

b) N-[Propin-(2)-yl-(l)]-/i-(3,4-dichlorphenyl)-isopropylamin; Kp^ = 128 bis 131 C und n²i = 1,5479; Hydrochlorid: F. = 223^r'C (Äthanol).

c) N-[Propin-(2)-yl-(l)]-/H3,5-(bis-trifluormethylphenyl)]-isopropylamin; Kp.₁₈ = 112 bis 118° C und ni⁵ = 1,4359; Hydrochlorid: F. = 229 bis 230⁰C unter Sublimation (Isopropanol).

Beispiel 2

Xi

<C~V- CH₂CHNH, II

X₂ ⁷^=/ ■ I

CH3

in der X₁ und X₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Halogenalken oder einem Halogenalkin mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Akzeptors für die Halogenwasserstoffsäure, umsetzt.

Als inertes Lösungsmittel kann z. B. Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder Tetrachlorkohlenstoff Verwendung finden, als Halogenwasserstoffakzeptor Triäthylamin, Pyridin oder Kaliumcarbonat. • Die optischen Isomeren der neuen Derivate können entweder aus den entsprechenden primären d- oder 1-Phenylisopropylaminen oder durch optische Spaltung der erfindungsgemäß erhältlichen sekundären dl-Amine mittels optisch aktiver Säuren hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Teile sind Gewichtsteile, falls es nicht anders angegeben ist.

45 d-N-[Propin-(2)-yl-(l)]-/Hm-trifluormethylphenyl)-isopropylamin

Man läßt innerhalb von 10 Minuten 172 Teile racemisches N - [Propin - (2) - yl - (I)] - β - (m - trifluormethylphenyl)-isopropylamin in eine unter Rückfluß befindliche Lösung von 352 Teilen Dibenzoyl-d-weinsäure in 2600 Teilen absolutem Äthanol zufließen. Nachdem die Masse wieder auf Zimmertemperatur gekommen ist, wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit 100 Teilen Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 153 Teile Dibenzoyld-tartraU durch Einengen der Mutterlaugen auf die Hälfte und Aufbewahren im Kühlschrank für einige Stunden erhält man eine zweite Fraktion (39 Teile) Dibenzoyl-d-tartrat. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, in 700 Teilen Wasser und 260 Teilen Na-

fio tronlauge aufgenommen und dreimal mit je 200 Teilen Äther extrahiert. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 83 Teile Base; Kp._2O = 125 bis 127°C und [«]» = -6,9° (c = 16% in Äthanol).

^r'5 Die zwei Fraktionen des Dibenzoyl-d-tartrats werden zweimal aus 1200 Teilen absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält schließlich 140 Teile reines Dibenzoyl-d-tartrat, das man in 300 Teilen Wasser

suspendiert. Nach Alkalischmachen mit 100 Teilen Natronlauge und Extrahieren mit Äther wird die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Durch Destillation des Rückstands erhält man 45 Teile d-N-[Propin-(2)-yI-(l)]- β - (m - trifluormethylphenyl) - isopropylamin; Kp.i:) = 119°C, nZ = 1,4697 und [α]? = +7,9° (c = 16% in Äthanol); Hydrochlorid: F. = 154°C (Umkristallisatron aus Äthylacetat) und [a] S¹ = -7,9° (c = 16°,, in Wasser).

Beispiel 3

1 -N-[ Propin-(2)-yl-(l )]-£-(m-trifluormet hylpheny 1 )-isopropylamin

15 Teile der aus den Mutterlaugen der obigen Trennung gewonnenen Base ([α]" — — 6,9° [c = 16% in Äthanol]), gelöst in 10 Teilen Äthylacetat, läßt man in eine unter Rückfluß befindliche Lösung von 15,8 Teilen d-Kampfersulfonsäure in 72 Teilen Äthylacetat einfließen. Nachdem die Masse wieder auf Zimmertemperatur gekommen ist, wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit 10 Teilen Lösungsmittel gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 25 Teile d-Kampfersulfonat (F. = 170 bis 171⁰C).

Nach Umkristallisieren aus 450 Teilen Äthylacetat und 13 Teilen absolutem Äthanol erhält man 22 Teile reines d-Kampfersulfonat (F. = 170 bis 171⁰C), das man in 100 Teilen Wasser suspendiert. Nach Alkalischmachen und Extrahieren mit Äther wird die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Durch Destillation des Rückstands erhält man 10 Teile l-N-[Propin-(2)-yl-(l)]-/Mm-trifluormethylphenyl)-isopropylamin; Kp.₁₅ = 124 bis 125° C, ni' = 1,4698 und [α] f = -8° (c = 16% in Äthanol); Hydrochlorid: F. = 154° C (Umkristallisation aus Äthylacetat) und \_a]l³ = +8° (c = 16% in Wasser).

40

45

Beispiel 4

N-[Propen-(2)-yl-(l)]-/}-(m-trifluormethylphenyl)-isopropylamin

>- CH₂ — CH — NHCH₂ — CH = CH₂ CH₃

Man ersetzt bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 das Propargylbromid durch Allylbromid und erhält so N-[Propen-(2)-yl-(l)]-/Mm-trifluormethylphenyl)-isopropylamin; Kp._u = 111 bis 112° C und ng = 1,4636.

Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 170° C.

In entsprechender Weise werden die folgenden Derivate hergestellt:

a) aus der d-Form des /Mm-Trifluormethylphenyl)-isopropylamins:

das d-N-[Propen-(2)-yl-(l)]-^-(m-trifluor- ⁶S methylphenyl)-isopropylamin; Kp.₂₅ = 123 bis 124" C, ni^s = 1,4624 und [«]?" = +11,9" (c = 16% in Äthanol);

das Hydrochlorid: F. 157"C (aus Äthylacetat), [α]? = +7° (c = 16% in Äthanol);

b) aus der 1-Form des /J-(m-Trifluormethylpheiiyl)-isopropylamins: *^;! ^Λ'

das 1 - N - [Propen - (2) - yl - (I)] -ß - fm - tnflüor-

methylphenyl)-isopropylamin; Kp₁₈ = 120⁰C, n^!i= 1,4622 und [α] f = _T12° (c = 16% in

Äthanol);

das Hydrochlorid: F. 157°C (Äthylacetat),

[α]ί³ = -6,9°' (c = 16% in Äthanol);

c) N-[Buten-(2)-yl-( 1)] -^-(m-trifluormethylphenyI)-isopropylamin durch Ersatz des Allylbromids durch Crotylbromid; Kp-J₉ = 127 bis'129⁰C, n^!i = 1,4658; Hydrochlorid: F. = 192°C (Aceton);

d) N-[2-Methylpropen-(2)-yl-(l)]-/i-(m-trifiuormethylphenyl)-isopropylamin durch Ersatz des Allylbromids durch Methallylchlorid; Kp.₁₉ = 128 bis 129°C, ηΪ = 1,4627; Hydrochlorid: F. = 172 bis 174° C (Äthylacetat);

e) N-[3-Methylbuten-(2)-yl-(I)]-[i-(m-trifluormethylphenyl) -isopropylamin, ausgehend von 1-Brom-3-methylbuten-(2), hergestellt nach Staudinger, Kr ies, Schilt (HeIv. Chim. Acta, 1922, 5, 743); Kp.₁₉ = 148 bis 152°C; ni⁵ = 1,4679; Hydrochlorid: F. 153 bis 154 C (Aceton);

f) N - [Propen - (2) - yl - (I)] - β - (3,4 - dichlorphenyl)-isopropylamin; Kp._O4 = 105 bis 108° C und nl⁵ = 1,5362; Hydrochlorid: F. = 218 bis 219° C (Äthanol).

Beispiel 5

N-[Pentin-(4)-yl-(l)]-/?-(m-trifluormethylphenyl)-isopropylamin

40,6 Teile β-(m-Trifluormethylphenyl)-isopropylamin und 19,4 Teile l-Jodpentin-(4) werden in Teilen wasserfreiem Toluol unter Rückfluß gehalten. Nach 3V2 Stunden wird nach Abkühlen wie im Beispiel 1 behandelt. Man erhält so 8 Teile N - [Pentin - (4) - yl - (1)] - β - (m - trifluormethylphenyl)-isopropylamin; Kp._{t 5} = 105 bis 108° C und η = 1,4710.

Das Hydrochlorid: F. 129 bis 131'C (Äthylacetat).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1 -Jodpentin-^) wurde aus Pentin-(4)-ol-(l)(Org. Synth., Bd. 33, S. 68) nach der Methode von Eglington
Whiting (J. Chem. Soc, S. 3653 [1950]) über das Tosylat (a.a.O.) hergestellt.

Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Phenylisopropylaminderivate und deren Additionssalze besitzen wertvolle pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, die ihre Verwendung als Medikamente, insbesondere als Analgetica, appetitzügelnde Mittel, Sedativa, Antihypertensiva, Regulatoren für den Lipid- und Kohlehydratstoffwechsel und als Inhibitoren der Monoaminooxydase, ermöglichen.

Ihre bei der Maus auf intraperitonealem Wege bestimmte DL₅₀ variiert von 75 bis 283 mg/kg.

Die analgetische Wirksamkeit wurde bei der Maus nach der Methode von Haffner gezeigt. Bei Verabreichung auf intraperitonealem Wege liegt die wirksame Dosis zwischen 20 und 30 mg/kg, je nach den verschiedenen erfindungsgemäß erhältlichen Derivaten.

Die appetitzügelnde Wirkung wurde an der Ratte geprüft, und es wurde gefunden, daß die auf oralem Wege in einer Dosis von 5 bis 15 mg/kg verabreichten neuen Derivate die Nahrungsaufnahme der Tiere in 2 Stunden nach der Verabreichung der Produkte um 50% herabsetzte.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Derivate üben eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem aus, die sich in einer Verminderung der Spontanaktivität der Maus und der Ratte bei wechselnden Dosen von 5 bis 20 mg/kg manifestiert.

Gewisse Derivate üben eine starke antihypertensive Wirkung aus, die durch Verabreichung von 2 bis 5 mg/kg je Tag während 15 Tagen an hypertensivgemachte Ratten auf subkutanem Wege und durch Verabreichung der gleichen Dosis bei der gleichen Dauer auf oralem Wege bei hypertensivgemachten Hunden nach der Technik von Goldblatt nachgewiesen wurde.

Es wurde auch beobachtet, daß gewisse erfindungsgemäß erhältliche Derivate eine beträchtliche inhibierende Wirkung auf die Monoaminooxydase ausüben. Diese Wirksamkeit wurde in vitro nach der Technik von Warburg geprüft und belief sich auf eine 79,5%ige Inhibierung bei einer Konzentration von 2 · 10~* und ging bis zu 69,2% bei einer Konzentration von 10~⁶ für gewisse der neuen Derivate. Diese Wirksamkeit ist auch in vivo beträchtlich und zeigt sich bei der Ratte nach Verabreichung von 25 mg Produkt je Kilogramm während 4 Tagen mit einem Wert von 71,8% in der Leber und 65° ο im Gehirn der behandelten Tiere, bezogen auf Vergleichstiere.

Die Wirkung auf den Lipidstoffwechsel wurde durch Bestimmung der freien Fettsäuren (FFA) in dem Plasma und durch Herabsetzung des Epididymalfettes der behandelten Tiere nachgewiesen. Es wurde gefunden, daß gewisse erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen bei Verabreichung auf intraperitonealem Wege bei einer Dosis von 5 mg-kg bei der Ratte eine Erhöhung der nicht veresterten Plasmafettsäuren hervorriefen, die bis zu 63,2%, bezogen auf Vergleichstiere, betrug. Bei Verabreichung in einer Dosis von 10 bis 25 mg/kg je Tag während 10 Tagen riefen diese Derivate eine signifikante Ein-Schmelzung der Epididymalfette hervor, die bis zu 32% i^m Vergleich zu den Vergleichstieren betrug.

Bezüglich des Kohlehydratstoffwechsels scheinen die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte zwar keine merkliche hypoglykämisierende Wirkung auszuüben, doch beobachtet man eine leichte Verbesserung der Peripherassimtlierung · von Glucose, bestimmt durch den Koeffizienten K nach V. Conrad.

Eine große Zahl der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Toxizität und ihrer Appetitzüglerwirkung mit dem bekannten im Handel erhältlichen Präparat dl-Amphetamin, welches die gleiche Wirkungsrichtung aufweist, verglichen. Hierbei wurde in allen Fällen eine erhebliche Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen festgestellt, wie die nachstehende Tabelle, in der die Versuchsergebnisse zusammengefaßt sind, zeigt.

Verbindung
von Beispiel

la) Ib) 2 3 4

4 a)
4 b)
4 c)
4d)
4e)
40
5
dl-Amphetamin

LD₅₁₁ mg. kg

bei der Maus

intraperi-

toneal

283
144
100
112
250
109

55
113

80
130

79
150

75
5,5

Appetitzüglerwirkung ED_5n

2 Stunden mg kg peroral

7,5 15

7,5

7,5 15

8,4

10 15 10 20

7,5 10

4,4

Thcrapeuli-'■her Index

Claims

Patentansprüche:

1. Phenylisopropylaminderivate und gegebenenfalls deren optische Antipoden der allgemeinen Formel

¹ \

-- CH₂ — CH — NH — R I
CH,

in der X, und X₂ jeweils ein Wasserstoffatom oder Chlor, Fluor oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, wobei zumindest einer der Substituenten eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, und wobei die Reste Xi und X* gleich oder voneinander verschieden sein können und an jeder beliebigen Stelle an dem Benzolring stehen können und R einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit J bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein substituiertes primäres Phenylisopropylamin der allgemeinen Formel

X₁.

X,

— CH₂CHNH₂ CH₃

in der X, und X₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder dessen optische Isomere mit einem Halogenalken oder Hafogenalkin mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Akzeptors für den Halogenwasserstoff, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Racemform mittels einer optisch aktiven Säure spaltet.