DE1620342B2

DE1620342B2 -

Info

Publication number: DE1620342B2
Application number: DE1620342A
Authority: DE
Inventors: Albert Dr. Hofmann; Franz Dr. Troxler
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1965-02-01
Filing date: 1968-09-04
Publication date: 1973-10-04
Also published as: CH453363A; FI46160B; FR1466164A; DE1620342C3; NL6601040A; GB1138969A; GB1138968A; AT256097B; BE675847A; FI46160C; CY519A; DK117705B; DE1620342A1; FR5673M; NL131726C; BR6676829D0

Description

OH

^ N

Die Erfindung betrifft Indolderivate der allgemeinen Formel I

OH

N — CH,- CH- CH₂- O

worin R₁ und R₃ für Wasserstoff oder eine Methylgruppe stehen, mit der Ausnahme, daß nicht beide Reste für eine Methylgruppe stehen können, und R₂ für die Isopropyl-, Cyclopropyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe steht, und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.

Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II

OH

worin R₁ und R₃ obige Bedeutung besitzen, als Alkalimetallsalz mit Epichlorhydrin umsetzt, das rohe Reaktionsprodukt anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel III

40

45

NH

(III)

worin R₂ obige Bedeutung besitzt und R₃ für ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe steht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erhitzt, hierauf eine gegebenenfalls anwesende Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer pharmakologisch unbedenklichen Säure in das Salz überfuhrt.

5. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.

65 NH

worin R₂ obige Bedeutung besitzt und R₃ für ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe steht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erhitzt, hierauf eine gegebenenfalls anwesende Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer pharmakologisch unbedenklichen Säure in das Salz überführt.

Als Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II eignen sich beispielsweise 4-Hydroxy-indol oder l-Methyl-4-hydroxy-indol und als Amine der allgemeinen Formel III Isopropylamin, Cyclopropylamin, sek.-Butylamin oder N-Isopropyl-benzylamin.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden näher erläutert:

Das Hydroxy-indolderivat der allgemeinen Formel II wird als Alkalimetallsalz, vorzugsweise als Natriumsalz, eingesetzt. Hierzu wird es in eine äquimolare wäßrige Alkalihydroxidlösung eingetragen oder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, mit einer äquimolaren Menge eines Alkalimetallalkoholats, -amides oder -hydrides umgesetzt. An-

schließend fügt man 1 bis 5 Äquivalente Epichlorhydrin zu und rührt das Gemisch während mehrerer Stunden bei Raumtemperatur. Da das Epichlorhydrin-Molekül zwei reaktive Zentren aufweist, erhält man ein Gemisch von zwei Reaktionsprodukten. Da beide Komponenten im weiteren Verlauf des Verfahrens das gleiche Endprodukt liefern, kann auf eine Auftrennung des Gemisches verzichtet werden.

Das rohe Gemisch der Zwischenprodukte wird nun mit einem Amin der allgemeinen Formel III einen bis mehrere Tage am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Als säurebindendes Mittel verwendet man z. B. eine tertiäre organische Base wie Pyridin oder Triäthylamin, eine anorganische Base wie Kaliumcarbonat oder vorzugsweise einen Überschuß des Amins der allgemeinen Formel III. Die Hauptkomponente des eingesetzten Produktegemisches reagiert in der Regel bei Temperaturen von 50 bis 60°C, die in geringerer Menge vorliegende Komponente jedoch erst bei höheren Temperaturen.

Wird ein primäres Amin der allgemeinen Formel III (R₃ = H) verwendet, so entsteht in einem Schritt das gewünschte Endprodukt. Wegen des relativ niedrigen Siedepunktes dieser Amine ist es dabei meist notwendig, die Siedetemperatur des Gemisches durch Zusatz eines höher siedenden, unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittels, z. B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Toluol, auf den für die Reaktion günstigen Temperaturbereich (50 bis 100⁰C) zu erhöhen oder die Reaktion in einem Druckgefäß durchzuführen. Nach einer Variante des Verfahrens setzt man ein sekundäres Amin der allgemeinen Formel III (R₃ = Benzyl) ein, das — schon durch seinen höheren Siedepunkt — für die durchzuführende Umsetzung besonders geeignet ist; aus dem so gewonnenen Produkt kann die Verbindung der allgemeinen Formel I durch hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe, beispielsweise durch Schütteln mit Palladium und Wasserstoff in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, leicht erhalten werden.

Aus den freien Basen lassen sich in an sich bekannter

Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.

Die erfindungsgemäßen Indolderivate. bzw. ihre

Säureadditionssalze werden nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.

Die neuen Verbindungen zeichnen sich im Tierversuch durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus. Insbesondere besitzen sie eine ausgeprägte, langanhaltende bradykarde und eine gewisse blutdrucksenkende Wirkung. Sie beeinflussen Adrenalineffekte am Blutdruck nicht, hemmen aber die durch Adrenalin erzeugte Tachycardie. Die Verbindungen entfalten eine Hemmwirkung gegenüber Kreislaufeffekten des Isoprenalins [l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino-äthanol] und besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die ß-Rezeptoren des adrenergischen Nervensystems.

Die ß-adrenergisch blockierende Aktivität der erfindungsgemäßen Indolderivate wurde am spontanschlagenden isolierten Meerschweinchenvorhof gemäß K. S a am el i im HeIv. Physiol. Acta 25, CR 219 — CR 221 (1967), untersucht. Auch die therapeutische Breite, ein Maß Tür die Spezifität eines /i-Rezeptorenblockers, wurde ebenfalls am isolierten Meerschweinchenvorhof gemessen. Letztere Versuchsmethode ist ebenfalls in der oben zitierten Literaturstelle beschrieben.

Die Testresultate für die Indolverbindungen wurden mit den für Propranolol [l-(Isopropylamino)-3-(l-naphthyloxy)-2-propanolhydrochlorid] gefundenen Werten verglichen.

	absolut	A*)	relativ	absolut	B**)	relativ	Therap. Breite	relativ
Titelverbindung ■	(m.amol/ml)		(Propranolol = 1)	(ΓΠμΠΙοΙ/ηΐΙ)		(Propranolol = 1)		(Propranolol = 1)
von Beispiel Nr.	0,028		4,6	14		0,06	absolut	72
	0,013		10	6		0,15	B:A	67
1	0,043		3,0	4,4		0,20	500	15
3	0,0029		45	4,5		0,20	462	225
5	0,0082		16	4,6		0,20	102	81
6	0,13		1	0,9		1	1550	1
7				560
Propranolol				6,9

*) A: /?-adrenergisgh blockierende Aktivität (50% Adrenalinhemmung). **) B: negativ-inotrope Aktivität (10% Amplitudenabnahme).

Die Tabelle illustriert deutlich die starke /i-blockierende Wirkung und günstige therapeutische Breite der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die Verbindungen können deshalb in der Therapie verwendet werden, insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung von Coronarerkrankungen und anginösen Beschwerden, zur Behandlung von Herzarrhythmien und Rhythmusstörungen, die mit einer Tachycardie einhergehen. Vorzugsweise gelangen sie in Form ihrer wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze zur Anwendung.

Als Heilmittel können die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Ausführung des Verfahrens.

Beispiel 1

4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-indol

Eine Lösung von 2,25 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren ^vmit 7,3 g 4-Hydroxy-indol und anschließend mit 4,5 ml Epichlorhydrin versetzt. Man rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extra-

hiert das Reaktionsgemisch 4mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.

Der ölige Rückstand wird in 50 ml Toluol und 50 ml Isopropylamin aufgenommen und während 2¹I₁ Tagen bei einer Badtemperatur von 70⁰C am Rückfluß erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3mal mit Essigester und 1N-Weinsäurelösung und versetzt hierauf die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5N-Natronlauge. Der ausgefallene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Schmp. 171 bis 173° C (Nadeln).

Beispiel 2

l-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-indol

2,73 g Natriumhydroxid in 65 ml Wasser werden mit 10 g l-Methyl-4-hydroxy-indol und 7,4 ml Epichlorhydrin versetzt. Man verfahrt analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift. Schmp. 79 bis 8TC (aus Essigester/Äther).

l-Methyl-4-hydroxy-indol (Schmp. 89 bis 9ΓC, Drusen aus Benzol-Ligroin) erhält man durch Entbenzylierung von l-Methyl-4-benzyloxy-indol (Schmp. 71 bis 73° C, Prismen aus Äther) mit Wasserstoff in Gegenwart eines 5% Palladium-Katalysators auf Aluminiumoxid. l-Methyl-4-benzyloxy-indol wird durch Methylierung von 4-Benzyloxy-indol mit Methyljodid in flüssigem Ammoniak unter Zusatz von Natriumamid erhalten.

Beispiel 3

3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-indol

Eine Lösung von 5,8 g Natriumhydroxid in 140 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 21,2 g 3-Methyl-4-hydroxy-indoI und anschließend mit 17 ml Epichlorhydrin versetzt. Man rührt während 15 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 5mal mit 100 ml Chloroform und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Als Rückstand verbleibt ein öl, das in 90 ml Toluol und 90 ml Isopropylamin 3 Tage zum Sieden erhitzt wird. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3mal mit Essigester und 1 N-Weinsäure und versetzt dann die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5 N-Natronlauge. Nun schüttelt man die alkalische Lösung 4mal mit 100 ml Chloroform aus, trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der ölige, zähe Rückstand läßt sich aus Benzol mit wenig Ligroin kristallisieren. Schmp. 95 bis 97⁰C.

Das als Ausgangsprodukt benötigte 3-Methyl-4-hydroxy-indol erhält man durch Hydrierung von 4-Benzyloxy-gramin (Schmp. 194 bis 198° C, Blättchen aus Chloroform) in Gegenwart eines 5%-Palladium-Katalysators auf Aluminiumoxid, wobei die Dimethylamino- und die Benzylgruppe gleichzeitig abgespalten werden. Schmp. 122 bis 124⁰C aus Benzol.

Beispiel 4
4-(2-Hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-indol

Eine Lösung von 2,15 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 7 g 4-Hydroxy-indol und anschließend mit 6,3 ml Epichlorhydrin versetzt. Man rührt während 20 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4mal mit Methylenchlorid

,o und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Der halbkristalline Rückstand wird in 50 ml Toluol und 50 ml Cyclopropylamin aufgenommen und während 2¹I₂ Tagen bei einer Badtemperatur von 70⁰C am Rückfluß erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 4mal mit Essigester und 1 N-Weinsäurelösung und versetzt hierauf die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5 N-Natronlauge. Nun extrahiert man 4mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Das verbleibende rohe 4-{2-Hydroxy-3-cyclopropylaminopropoxy)-indol kristallisiert aus Essigester in Nadeldrusen vom Schmp. 118 bis 12O⁰C.

Beispiel 5
4-(2-Hydroxy-3-sek.-butylamino-propoxy)-indol

2,15 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser werden mit 7 g 4-Hydroxy-indol und 6,3 ml Epichlorhydrin versetzt. Man verfährt analog zu der für Beispiel 4 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt Cyclopropylamin sek.-Butylamin verwendet. Die Verbindung bildet aus Methanol/Essigester Prismen vom Schmp. 154 bis 156° C.

Beispiel 6

4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-

2-methyl-indol

Eine Lösung von 3,1 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 11,6g 4-Hydroxy-2-methylindoI und anschließend mit 12,4 ml Epichlorhydrin versetzt. Man rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.

Der verbleibende Rückstand wird in 150 ml Dioxan und 50 ml Isopropylamin aufgenommen und während 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 4mal mit Essigester und 1 N-wäßriger Weinsäurelösung und versetzt hierauf die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5 N-Natronlauge. Nun schüttelt man die alkalische Lösung 6mal mit Methylenchlorid aus, trocknet die vereinigten Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der ölige, zähe Rückstand läßt sich aus Essigester kristallisieren; Schmp. 95 bis 97° C.

Das als Ausgangsprodukt benötigte 4-Hydroxy-2-methyiindol (Schmp. 112 bis 115°C aus Benzol/ Essigester) erhält man durch Hydrierung von 4-Benzyloxy-2-dimcthylaminomethylindol (Schmp. 117 bis

120° C, Drusen aus Benzol) in Gegenwart eines Palladium-Katalysators (5% auf Aluminiumoxid).

Beispiel 7

4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-2-methyl-indol

Eine Lösung von 3,1 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 11,6 g 4-Hydroxy-2-methylindol und anschließend mit 12,4 ml Epichlorhydrin versetzt. Man rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. 14,6 g des halbkristallinen Rückstands werden in 100 ml Dioxan und 21 g tert.-Butylamin aufgenommen und während 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 4mal mit Essigester und 1 N-Weinsäurelösung und versetzt die vereinigten weinsauren Phasen

• bis zur alkalischen Reaktion mit 5 N-Natronlauge. Nun schüttelt man die alkalische Lösung 4mal mit Methylenchlorid aus, trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Das ölige Rohprodukt wird nun mit Benzol + 1% Methanol durch 150 g Aluminiumoxid filtriert, das Filtrat eingedampft und das verbleibende 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-2-methyl-

indol aus Essigester kristallisiert. Sctimp. 131 bis 133°C.

309 540/526

Claims

Patentansprüche:
1. Indolderivate der allgemeinen Formel I

N-CH₂

R₃ (D

worin R₁ und R₃ für Wasserstoff oder eine Methylgruppe stehen, mit der Ausnahme, daß nicht beide Reste für eine Methylgruppe stehen können, und R₂ für die Isopropyl-, Cyclopropyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe steht, und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
2. 4- (2 - Hydroxy - 3 - isopropylamino - propoxy) indol und seine Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II