CH518945A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkyl-benzolsulfonamids - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des   p-Aminoalkyl-benzolsulfonamids   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkyl-benzolsulfonamids der allgemeinen Formel I,
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 in welcher R1 einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5
Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- bzw. Cycloal kenylrest mit jeweils 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen
Phenylalkylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff, eine Äthyl- oder eine Methylgruppe, R3 eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, m 2 oder 3, x   l,2,3oder4und    Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, sowie ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren. Diese neuen Stoffe zeigen hypoglykämische Wirkung an Warmblütern.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann   R1    beispielsweise folgende Bedeutungen haben: als Alkylgruppe die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Sek.butyl-, Tert.butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-,   1 -Methyl-butyl-,    l-Äthyl-propyl oder die 1,2-Dimethylpropylgruppe, oder ein geradkettiger oder verzweigter Hexylrest, beispielsweise eine n Hexyl-, Methyl-pentyl-, Dimethyl-butyl-, Äthyl-butylgruppe; als Alkenylgruppe die Allyl-, l-Methyl-allyl-, 2-Methyl-allyl-, die 2- bzw. 3-Butenyl- oder die 2-, 3bzw. 4-Pentenylgruppe;

   als Cycloalkylgruppe die Cyclopentylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, die Cyclohexylgruppe, die durch Äthyl oder Methyl substituiert sein kann und die gegebenenfalls durch Methyl substituierte Cycloheptylgruppe, sowie die Cyclooctylgruppe; als Cycloalkenylgruppe die   2-Cyclopenten-l-yl-,    die   2-Cyclohexen-1-yl-,    die 3-Cyclohexen-1-yl-, die 2   -Methyl-2-cyclohexen- 1 -yl,    die 3-Cyclohepten-l-yl-gruppe, oder eine Cyclooctenylgruppe; als Phenylalkylgruppe die Benzyl-, die Phenyläthyl- oder die a-Methylphenyl -äthylgruppe.



   Der Substituent   R3    umfasst die gleichen wie unter   R    genannten Alkylgruppen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkyl-benzolsulfonamids der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Dithiocarbonsäureester der allgemeinen Formel II,
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 in welcher R4 den Benzylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und R3, Z und x die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,  
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 in welcher R1, R2 und m die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen   0     und 1200C in Abwesenheit oder Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt.

  Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Trichloräthylen, und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon.



   Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen und können z.B. in der Weise hergestellt werden, dass man ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IV.
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  in welcher R einen einfachen Alkyl- bzw. Arylrest, beispielsweise eine Methyl- bzw. eine Phenylgruppe darstellt und m die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit 2-Amino-2-imidazolin-derivaten der allgemeinen Formel V,
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 in welcher R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und anschliessend die Acylschutzgruppe (R-CO-) hydrolytisch abspaltet. Die intermediär erhaltenen, von der Formel II abgeleiteten N Acyl-verbindungen sind ebenfalls bisher nicht in der Literatur   beschrieben    worden.



   Als reaktionsfähige Derivate einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IV kommen Halogenide, insbesondere Chloride, und Anhydride der allgemeinen Formel IVa,
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 in welcher R die unter Formel IV und m die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in Betracht. Die Anhydride der allgemeinen Formel IVa können in einfacher Weise durch Umsetzung von entsprechenden substituierten Sulfonsäurehalogeniden mit Salzen von entsprechend substituierten Sulfonsäuren erhalten werden.



   Nach einem weiteren Verfahren gelangt man zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II, indem man   p-(Aminoalkyl)-benzolsulfonamide    [hergestellt analog E.



  Miller, J. Amer. Chem. Soc. 62,   2101(1940)]    der allgemeinen Formel V,
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 in welcher m die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit durch R1 subsituierten   N-(2-Bromalkyl)-cyan-    amiden in alkalischem Medium umsetzt.



   Die Dithiocarbonsäureester der allgemeinen Formel III werden vorzugsweise durch Umsetzung von Nitrilen der allgemeinen Formel VI,    Rs(CHs)xCN    (VI) in welcher   R5,    Z und x die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Benzylmercaptan oder Alkylmercaptanen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und Chlorwasserstoff zu   Thioimidoesterhydrochloriden,    Behandlung der letzteren mit Schwefelwasserstoff in wasserfreiem Pyridin bei niedrigen Temperaturen und Freisetzung der entstandenen Dithioester mit Wasser und Salzsäure hergestellt.



   Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben können peroral oder parenteral appliziert werden. Zur Salzbildung können physiologisch unbedenkliche anorganische oder organische Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure,   Bemsteinsäure,    Weinsäure und Maleinsäure, verwendet werden, aber auch blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe,   wiez.B.p-Toluolsulfonyl-butyl-    -harnstoff, p-Chlorbenzolsulfonyl-propyl-harnstoff und   p-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido) -äthyl]    - phenylsulfonyl-cyclohexyl-harnstoff. Die täglichen Dosen liegen zwischen 1 und 100 mg/kg für Warmblüter.

  Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees oder Tabletten, enthalten vorzugsweise 10-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs, wobei der Wirkstoffgehalt 20-80 Gewichtsprozent beträgt.

 

   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellt jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen desselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
Die aus einer Lösung von 41,0 g   l![p-(2-Amino-       -äthyl)-phenylsulfonyy-2-imino-3-    cyclopentyl - imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 2700 in 200 ml Wasser durch Zugabe von 300 ml 2-n. Natronlauge freigesetzte Base wird mit Methylenchlorid aufgenommen, die Me   thylenchloridlösung    mit Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid abdestilliert. Das als öl zurückblei   bende 1 -fp-(2-Amino-äthyl} -phenylsulfonyl] 2- imino-3-    -cyclopentyl-imidazolidin wird unter Stickstoff bei 30-400  mit 21,2 g Methoxy-dithioessigsäure-benzylester durch Schütteln gut vermischt und 1/2 Stunde im Wasserbad auf etwa 800 erwärmt, wobei die Farbe des   Dithioesters    allmählich verschwindet und das Produkt kristallisiert.

  Das entstandene Benzylmercaptan wird anschliessend durch viermaliges Waschen mit je 100 ml Petroläther entfernt.

 

  Das so erhaltene rohe   1 -[p-(2-Methoxythioacetamido-       -äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imido-3-    cyclopentyl - imidazolidin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 127-1280.



   Auf analoge Weise wird aus 42,4 g   1 .tp-(2.Amino-     -äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino   -3- cyclohexyl -    imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 247-2500 und 21,2 g Methoxy-dithioessigsäurebenzylester das l-[p-(2-Methoxythio    acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2- imino - 3 - cyclohexyl-    -imidazolidin vom Smp. 146-1470 (aus Aceton) erhalten.



   Der als Ausgangsmaterial verwendete Methoxy-dithioessigsäurebenzylester kann nach folgender Vorschrift erhalten werden:
In einer Mischung von 7,1 g Methoxy-acetonitril und    13,3 g Benzylmercaptan löst man bei - l00 3,8 g Chlor-    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkyl-benzolsulfonamids der allgemeinen Formel I, wasserstoff und lässt die Lösung mehrere Tage bei -50 bis 100 stehen, bis sie sich in einen Kristallkuchen umgewandelt hat. Das entstandene Methoxy-thioacetimido-benzylester-hydrochlorid wird mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Substanz schmilzt bei 137-1410 (Zers.).

   In eine Suspension von 23,2 g Methoxy-thioacetimido-benzylester-hydrochlorid in 60 ml abs. Pyridin wird unter Kühlung mit einer Aceton-Trockeneis -Mischung bis zur Sättigung Schwefelwasserstoff eingeleitet. Dann lässt man die Temperatur auf 0 steigen und rührt noch 1 Stunde bei dieser Temperatur. Nun tropft man unter Eiskühlung innerhalb von 10 Minuten 120 ml Wasser zu, giesst die entstandene Emulsion in eine Mischung von 270 ml konz. Salzsäure und 430 ml Wasser und nimmt das abgeschiedene rot-gelbe öl mit Äther auf.

   Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Äthers zurückbleibende, rohe Methoxy-dithioessigsäure-benzylester wird im Hochvakuum destilliert, Sdp.

   110-1200/0,01 mm. EMI3.1

   in welcher Rl einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- bzw. Cycloal kenylrest mit jeweils 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff, eine Äthyl- oder eine Methylgruppe, R5 eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, m 2 oder 3, x 1, 2, 3 oder 4 und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Dithiocarbonsäureester der allgemeinen Formel II, EMI3.2 in welcher R4 den Benzylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   und R5, Z und x die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, EMI3.3 in welcher R1, R2 und m die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 00 und 1200C durchführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchführt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchführt.