DE2043773A1

DE2043773A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen De rivaten des p Aminoalkyl benzolsulfonamids

Info

Publication number: DE2043773A1
Application number: DE19702043773
Authority: DE
Original assignee: J R Geigy AG, Basel (Schweiz)
Priority date: 1969-09-04
Filing date: 1970-09-03
Publication date: 1971-03-18
Also published as: BG17962A3; NL165155B; CH518945A; FI52573C; FI52573B; NL165155C; CA920601A; NL7012732A; IE34504L; SU398039A3; IL35224A; DK131674B; PL73403B1; NO128997B; CS166015B2; DE2043773C3; SE367824B; IE34504B1; IL35224A0; ES383344A1

Description

Geigy

J. R.Gelgy A.Q., CH-400U b»saI 2>

4-3153*

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - Dipl. Phys. R. Holzbauer

Dr. F. Zumstein jun.

Patentanwälte

8 München 2, Bräuhausstraße 4/III

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkyl-benzolsuIfonamids

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des p-Aminoalkyl-benzolsulfonamids, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, welche die neuen Verbindungen enthalten. ι

Es wurde gefunden, dass p-subst. Phenylsulfonyl-2-imino-imidazolidine der allgemeinen Formel I

Y
R₃-Z- CnH₂n - C - N - C_mH_2m -ff V SO - NN " ^Ri C¹)

^H NH

R. einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest, einen Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenyl rest mit jeweils 5-8 Koh 1 enstof faLoinen , einen Phenyl al kyl rest mit höchstens ^{) Kohl enstof f-

1 OiH 1 ?/ HiG ?

atomen,

R_? Wasserstoff, eine Aethyl- oder eine Methylgruppe, R~ eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen,

m 2 odor 3

η 1, 2, 3 oder 4

Y Sauerstoff oder Schwefel und

Z Sauerstoff, Schwefel, eine SuIfoxid- oder eine SuIfongruppierung bedeutet,

sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren hypoglykämische Wirkung an Warmblutern zeigen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R, beispielsweise folgende Bedeutungen haben:

als Alkylgruppe die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, 1-Methyl-butyl-, 1-Aethyl-propyl- oder die* 1,2-Dimethyl-propylgruppe, oder ein geradkettiger oder verzweigter Hexylrest, beispielsweise eine n-Hexyl-, Methyl-pentyl-, Dimethylbutyl-, Aethyl-buty!gruppe ;

als Cycloalkylgruppe die Cyclopentylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkylrestemit 1-3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, die Cyclohexylgruppe, die durch Aethyl oder Methyl substituiert

1 0 :.:·;; ι 2/ ι BG 2

sein kann und die gegebenenfalls durch Methyl substituierte Cycloheptylgruppe, sowie die Cyclooctylgruppe, als Cycloalkenylgruppe die 2-Cyclopenten-1-yl-, die 2-Cyclohexen-1-yl-, die 3-Cyclohexen-l-yl-, die 2-Methyl-2-cyclohexen- 1-yl-, die 3-Cycio'nepten-1-yl-gruppe, oder eine Cyclooctenylgruppe; als Phenylalkylgruppe die Benzyl-, die Phenylethyl- oder die α-Methylphenyl-äthylgruppe.

Der Substituent R~ umfasst die gleichen wie unter R-, genannten Alkylgruppen.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Weise hergestellt, dass man ein Amin der allgemeinen Formel II,

(H)

in welcher

R., R₉ und m -die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure bzw. Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel III,

R₃-Z- C_nH_2n-C-OH (III)

in welcher R-, Z, η und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Carbonsaure bzw. Thiocarbonsäure umsetzt

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und die erhaltenen Reaktionsprodukte gewünschtenfalls in das Salz einer anorganischen oder organischen Säure Überführt.

Die Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II mit einer Carbonsäure bzw. Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel III kann beispielsweise, in der Weise geschehen, dass man das Amin zunächst in das Ammoniumsalz einer der Formel III entsprechenden Säure Überführt und dieses dann durch trockenes Erhitzen in das Amid der allgemeinen Formel I überführt. Nach einer bevorzugten AusfUhrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man ein P Amin der allgemeinen Formel II mit einer Carbon- bzw. Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels in einem inerten Lösungsmittel um. Ein besonders geeignetes wasserabspaltendes Mittel ist beispielsweise das N,N¹-Bicyclohexyl-carbodiimid. Weiterhin kann als wasserabspaltendes Mittel das Carbonyl-dipyrazol verwendet werden. Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Aether, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlen-Wasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Trichlorethylen und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon.

Als reaktionsfähige Derivate einer Carbon- bzw.

Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel III, kommen beispielsweise die Halogenide, insbesondere die Chloride, die niederen Alkylester, insbesondere die Methyl- oder Aethylester, der Phenylester, die Amide, die niederen Mono- bzw. Dialkyl amide, insbesondere die N-Methyl- und die N,N-Dimethylamide, die Diphcnylamide, ferner die N-Acylamiclc, vie z.B. die Acctylijmido und die Benzoylüinido in Betracht.

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Die Umsetzung der vorgenannten reaktionsfähigen Derivate von Carbon- bzw. Thiocarbonsäuren erfolgt beispielsweise bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen in einem der oben bereits genannten inerten organischen Lösungsmittel. Die Reaktion kann im allgemeinen ohne Zusatz von Kondensationsmitteln durchgeführt werden, gewUnschtenfalls können solche Mittel, beispielsweise Alkalimetallalkoholate und Alkalimetallhydroxyde, jedoch zugesetzt werden.

Ein Halogenid einer Carbonsäure bzw. Thiocarbonsäure

der allgemeinen Formel III wird erfindungsgemäss vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umgesetzt.

Als solche können anorganische Basen oder Salze, wie bei-. spielsweise ein Alkalihydroxid, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und' -phosphat, wie Natriumhydroxid, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat oder die entsprechenden Kaliumverbindungen verwendet werden. Es können ferner auch Calciumoxid, -carbonat, sowie -phosphat und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden. Anstelle von anorganischen Basen oder Salzen eignen sich auch organischen Basen, v/ie z..?>. Pyridin, Tr imethyl- oder Triäthylamin, Diisopropylamin, oder Kollidin. Diese können, im Ueberschuss zugefügt, auch als Lösungsmittel verwendet werden.

Anstelle von Aminen der allgemeinen Formel II, können bei der erfindungsgemassen Umsetzung mit einem Carbon- bzw. ThiocarbonsHurechlorid auch N-Alkalimetallderivate dieser Verbindungen, wie z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate

eingesetzt werden.

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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen und können z.B. in der Weise hergestellt werden, dass man ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IV,

R-CO-N-C H_9m / V SOJi

l ™ 2m \_/ J _(IV)

in welcher

R einen einfachen Alkyl- bzw. Arylrest, beispielsweise

eine Methyl-, bzw. eine Phenylgruppe darstellt und m . die in Formel I angegebene Bedeutung hat, mit 2-Amino-2-imidazolin-derivaten der allgemeinen Formel V,

R₂

(V)

in welcher

R^ und R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben umsetzt und anschliessend die Acylschutzgruppe (R-CO-) hydrolytisch abspaltet. Die intermediär erhaltenen, von der Formel II abgeleiteten N-Acylverbindungen sind ebenfalls bisher nicht in der Literatur beschrieben worden.

Als reaktionsfähige Derivate einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IV kommen Halogenide, insbesondere Chloride und Anhydride der allgemeinen Formel IVa,

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(RCO -N -C_mH_2m -^)-SO₂ )₂0 (IVa)

H.

in welcher R die unter Formel IVangegebene Bedeutung hat, in Betracht. Die Anhydride der allgemeinen Fonr.ellVa können in einfacher Weise durch Umsetzung von entsprechenden substituierten SulfonS'iurehalogeniden mit Salzen von entsprechend substituierten Sulfonsäuren erhalten v/erden.

Die Carbonsäuren bzw. Thiocarbonsäuren der allgemeinen Formel III können in einfacher Weise durch Umsetzung von Alkoholaten bzw. Thiolaten der allgemeinen Formel VI,

R₃-Z' - Me (VI)

in welcher R₃ die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, Z¹ Sauerstoff oder Schwefel und Me ein einwertiges Metall bedeutet,

mit Halogen-alkansäuren oder deren niederen Alkylestern der allgemeinen Formel VII,

HaI-C_nH^-COOR (VII)

erhalten werden, und, falls man von einem Ester ausgegangen ist,diesen gewünschtenfalls verseift und die erhaltene Säure in ein anderes reaktionsfähiges Derivat Überfuhrt.

Die mit Thiolaten der allgemeinen Formel VI erhaltenen Carbonsäuren der allgemeinen Formel III, in denen Z ein Schwefelatom bedeutet, können durch Oxydation, beispielsweise mit Wasserstoffperoxid, Kaliumperjodat oder mit Kaliumpermanganat in die entsprechenden

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Carbonsäuren der allgemeinen Formel III, in denen Z die SuIfoxid- bzw. Sulfongruppierung bedeutet, Übergeführt werden. FUr die Oxidation zu SuIfoxiden eigent sich insbesondere das Natrium-Perjodet.

FUr die Darstellung der Derivate von Carbon- bzw. Thiocarbonsäuren der allgemeinen Formel III, in denen η gleich 2 ist, bietet sich ferner die Möglichkeit der Anlagerung von entsprechenden Alkanolen bzw. Alkanthiolen an Acrylsäurederivate.

Nach einem weiteren Verfahren gelangt man zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II, indem man substituierte p-(Aniinoalkyl)-benzolsulfonamide (hergestellt analog E. Miller, J.Amer. Chem.Soc.62, 2101 (194O)) der allgemeinen Formel VIII,

^SO2^NH2

in welcher m die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit substituierten N-(2-Bromalkyl)-cyanamiden in alkalischem Medium umsetzt.

Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren

Salze derselben können peroral oder parenteral appliziert werden. Zur Salzbildung können physiologisch unbedenkliche anorganische oder organische Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäurc. Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure. Weinsäure und Maleinsäure verwendet werden, aber auch blutzuckersenkende Sulfonyl harnstoffe ,"wie z.B. p-Toluolsulfonyl-butyl-harnstoff, p-Chlorbcnzol sulfonyl-propyl-harnstoff und p-[2~(2-Methoxy-5-chlor-benznrcido)-äthyl ) -phenylsulfonyl -cyclohexyl -harnstof f. Die; täglichen Dosen

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liegen zwischen 10 und 100 m£/Wg Wiinjiblucer. Cceignete Doseneinheitsform«n v;ic Drngoes oder Tabletten enthalten vorzugsweise 10-ZCC \;v/

eines erfindungsgemässen Wirkstoffs, wobei der Wirkstoffgehalt 20-80 Gewichtsprozent beträgt. Zur Herstellung von Tabletten und Dragees kombiniert man den Wirkstoff zum Eeispiel mit festen pulverförmiger! Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit oder Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calziumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten. Die Tabletten und Dragee-Kerne Überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können oder ir.it einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen UeberzUgen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als v/eitere orale Doseneinheitsforrn eignen sich Steckkapseln auo Gelatine sowie v/eiche, erschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapssir:

enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln« wio Talk oder Magnesiumstearat, und ßcßobeneniails Stabilisatoren, wio NatriuKiiaetabifiulfit (Na_?S^0^) oder Ascorbinsäure·. In weichen Kapseln ist dor Wirkstoff vorzugsweise in gcoigr.oi.c-r. ingkoitcTi, wie ilUr»«igon Polyäthylenglykolen, milt'n.i caar

ounpcndiort, wobei eber.i'alla Stabilisatoren augofugt nein ko;.r.cj.

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Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:

a) 1000 g 1-[p-(2-Aethoxyacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin werden mit 500 g Lactose und 270 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässrigen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g

" kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10¹OOO Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 1000 g 1-[p-(2-Aethoxyacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, 345,0 g Lactose und der wässerigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 40,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10'000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,0 g krist. Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff Überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.

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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsfor^en derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1 ^P

Eine Lösung von 35,6 g l-[p-(2-Amino-alkyl)-phenylsulfonyl ] ^-imino-S-methyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp.230-235° in 100 ml Wasser wird mit 150 ml 2-n. Natronlauge versetzt und die freigesetzte Base mit Methylenchlorid extrahiert. Der mit Natriumsulfat getrocknete Extrakt wird bei 0° mit 20,6 g N,N¹-Bicyclohexyl-carbodiimid versetzt. Anschliessend tropft man bei 0° eine Lösung von 9,0 g Methoxyessigsäure in 30 ml Methylenchlorid innerhalb von 5 Minuten zu. Nach zweistündigem Rühren bei 0° wird der ausgefallene N,N'-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das klare Filtrat eingedampft. Das so erhaltene rohe l-[p-(2-Methoxyacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-methyl-imidazolidin wird aus Essigester-Aceton umkristallisiert. Es enthält 1 1/2 Mol Kristallwasser und schmilzt bei 159-160°.

Auf analoge Weise werden mit jeweils 20,6 g N,N¹-Dicyclohexyl-carbodiimid und 9,0 g Methoxyessigsäure erhalten:

a) aus 38,2 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl)-2-imino-3-allyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 232-233° das l-[p-(2-Methoxyacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-allyl-imidazolidin vom Smp. 103-104° (aus Aether-Petroläther);

b) aus 39,8 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp.231-233° das 1-(p-(2-Methoxyacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin.

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c) aus 42,6 g l-|p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(3-methyl-pentyl(2))-imidazolidin-dihydrochlorid (Rohprodukt) das 1-Ip-(2-Methoxyacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl1-2-imino-3-(3-methyl-pentyl(2))-imidazolidin vom Smp. 137-138° (Monohydrat; aus Essigester-Aceton);

d) aus 41,0 g l-lp-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp.270° das l-[p-(2-Methoxyacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl1-2-imino-S-cyclopentyl-imidazolfiin vom Smp. 151-151,5° (Monohydrat; aus Essigester);

e) aus 42,4 g l-(p-(2-Amino-äthyl) -phenylsulfonyl ]-2-imino-3"-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp.247-250° das 1-[p-(2-Methoxyacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 150-151° (Monohydrat; aus Essigester);

f) aus 43,8 g l-[p-(2-Amino-athyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(4-methylcyclohexyl)-imidazolidin-dihydrochlorid vom vom. Smp. 260° das 1-[ρ-(2-Methoxyacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl 1-2-imino-3-(4-methylcyclohexyl)-imidazolidin Smp. 159-160° (Hemihydrat; aus Essigester).

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Beispiel 2

Eine Lösung von 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]^-imino-B-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Snip. 247-250° in 200 ml Wasser wird mit 300 ml 2-n. Natronlauge versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Dem mit Natriumsulfat getrockneten Extrakt werden 50,5 g Triäthylamin zugefügt. Hierauf tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 13,5 g Aethoxyacetylchlorid in 100 ml Methylenchlorid innerhalb von 20 Minuten zu und rlihrt die erhaltene Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird die Reaktionslösung zunächst mit 100 ml 2-n. Natronlauge und anschliessend 2mal mit 100 ml Wasser gewaschen, Die vereinigten wässrigen Phasen werden nun zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die erhaltenen Methylenchlorid-Extrakte mit der gewaschenen Reaktionslösung vereinigt. Durch Eindampfen der mit Natriumsulfat getrockneten Methylenchloridlösung erhält man das rohe l-[p-(2-Aethoxy-acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl ]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, das nach dem Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther bei 111-113° schmilzt.

Auf analoge Weise werden mit jeweils 50,5 g Triäthylamin erhalten:

a) aus 43,7 g l-(p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 270° und 13,5 g Aethoxyacetylchlorid das l-|p-(2-Aethoxyacetamido-Äthyl)-phenylsulfonyl)-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin vom Smp. 105-106,5° (aus Essigester);

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b) aus 41,0 g l-(p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 270° und 13,7 g Methylthio-essigsäurechlorid das l-lp-(2-Methylmsrcaptoacetarnido-äthyl)-phenylsulfonyl]^-imino-B-cyclopentyl-imidazolidin vom Smp. 106-107° (gereinigt durch Chromatograpnieren an der 20-fachen Menge Silicagel (Korngrösse 0,05-0,2 mm) mit Chloroform + 5% Methanol als Fliessmittel und anschliessendes Umkristallisieren aus Essigester).

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Beispiel 3

39,8 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp.231-233° werden unter Rühren in einer Mischung aus 500 ml Methylenchlorid und 100 ml 50%iger wässriger Pottasche-Lösung suspendiert. Die Mischung wird 30 Minuten gerllhrt. Dann wird unter Eisklihlung eine Lösung von 17,0 g 2-Aethylmercapto-propionsäurechlorid in 100 ml Methylenchlorid eingetropft und 30 Minuten nachgerllhrt. Nun wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und das Methylenchlorid abgedampft. Das so erhaltene l-(p-(2-(2-Aethylmercapto-propionamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butylimidazolidin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 113-114°.

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Beispiel 4

43,7 g l-lp-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(4-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 260° werden unter Rühren in einer Mischung von 500 ml Methylenchlorid und 100 ml einer 507_oigen wässrigen Pottasche-Lösung suspendiert und 30 Minuten nachgerllhrt. Dann tropft man unter Eisklihlung eine Lösung von 15,0 g 2-Methylmercapto-propionsäurechlorid in 100 ml Methylenchlorid zu, rlihrt weitere 30 Minuten nach, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und destilliert das Methylenchlorid ab. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und die Lösung mehrmals mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Die vereinigten, sauren Extrakte werden unter EiskUhlung mit konz. wässriger Natronlauge alkalisch gestellt. Das ausgefallene Rohprodukt wird mit Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchlorid-Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene, rohe l-(p-(2-(2-Methylmercapto-propionamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(4-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin wird durch Umkristallisieren aus Essigester gereinigt. Es schmilzt bei 157-158°.

Auf analoge Weise wird aus 44,5 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl)-2-imino-3-(2-phenyläthy1)-imidazolidindihydrochlorid und 16,0 g 3-Aethylmercaptopropionsflurechlorid das l-[p-(2-(3-Aethylmercapto-propionamido)- · athyl)-phenylsulfonyl J-2-imino-3-(2-phenyliithyl)-imidazolidin vom Smp. 102-103° erhalt·«!.

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Beispiel 5

41,5 g l-lp-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl)-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin-dihydrochlorid-monohydrat vorn Smp . 151-152° werden unter Rühren in einer Mischung aus 500 ml Methylenchlorid und 100 ml 507_oiger wässriger Pottasche-Lösung suspendiert und 30 Minuten nachgerlihrt. Dann tropft man unter EiskUhlung eine Lösung von 17,0 g S-Aethylmercapto-propionsäurechlorid in 100 ml Methylen chlorid zu, rUhrt weitere 30 Minuten nach, trennt die Methylenchlorid-Phase ab, wäscht mit Wasser und dampft das Methylenchlorid ab. Das so erhaltene, rohe l-[p-(2-(3-Aethylmercapto-propionamido) äthyl)-phenylsulfonyl]^-imino-S-isobutyl-imidazolidin wird durch Umkristallisieren aus Essigester gereinigt. Es schmilzt bei 135-137°.

Auf analoge Weise werden erhalten:

a) aus 42,5 g l-|p-(2-Amino-äthyl)-phenvlsulfonyl]-2-imino-3-(1,2-dimethyl-butyl)-imidazolidin-dihy- drochlorid und 15,0 g Aethylmercapto-acetylchlorid das l-(p-(2-Aethylmercaptο-acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl1-2-imino-3-(l,2-dimethyl-butyl)-imidazolidin vom Smp. 75-78° erhalten. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt durch Chromatographieren an der 20-fachen Menge Silicagel (Korngrösse 0,2-0,5 mm) mit Chloroform + 57. Methanol als Fliessmittel und anschliessendes Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Aether.

b) aus 38,1 g l-|p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl1-2-imino-3-allyl-imidazoUdin-dihydrochlorid vom Smp. 232-233° und

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14,5 g Aethylmercapto-acetylchlorid das l-[p-(2-Aethylmercapto-acetamido-athyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-allylimidazolidin vom Smp. 100-102° (Reinigung durch Chromatographieren und Umkristallisieren analog a)).

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Beispiel 6

Eine Lösung von 42,3 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl)-2-ImInO-S-CyClOhCXyI-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 247-250° in 100 ml Wasser wird mit 150 ml 2-n. Natronlauge versetzt und die freie Base mit Methylenchlorid aufgenommen. In die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchlorid-Lösung werden bei Raumtemperatur 36 g 3-Methylmercapto-propionsäure und 60 g N₁N'-Bicyclohexyl-carbodiimid portionsweise eingetragen. Man lässt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen und dampft dann zur Trockene ein. Der Rückstand wird -nit einer Mischung aus Essigester und 2-n. Salzsäure geschüttelt. Man filtriert den unlöslichen N,N¹-Dicyclohexyl-harnstoff ab, trennt die wässrige, saure Phase ab und setzt daraus unter Eiskllhlung die Base durch Zugabe von konz. wässriger Natronlauge frei und nimmt sie mit Methylenchlorid auf. Durch Eindampfen der mit Natriumsulfat getrockneten Methylenchloridlösung erhält man das rohe l-|p-(2-(3-Methylmercapto-propionamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Essigester bei 160-162° schmilzt.

Auf analoge Weise erhält man:

a) aus 37,1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl)-2-imino-3-äthyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 242-244° 45,0 g 3-Methylsulfonyl-propionsäure und 60,0 g N₁N'-Dicyclohexylcarbodiimid das l-[p-(2-(3-Methylsulfonyl-propionamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-äthyl-imidazolidin vom Smp. 181-184° (aus Methanol-Aether);

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b) aus 39,7 g 1-Ip-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 231-233° 50,0 g 3-Aethylsulfonyl-propionsäure und 60,0 g N,N'-Dicyclo· hexylcarbodiimid das 1-lp-(2-(3-Aethylsulfonyl-propionamido) ■ äthyl) -phenylsulfonyl ] ^-imino-S'-butyl-imidazolidin vom Smp. 149-151° (aus Methanol).

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Beispiel 7

Eine Lösung von 37,1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl) ^-iminoO-äthyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 242 - 244° in 100 ml Wasser wird mit 150 ml 2-n. Natronlauge versetzt und die Base mit Methylenchlorid aufgenommen. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlb'sung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst. In diese Lösung trägt man bei Raumtemperatur 36,0 g 3-Methylthiopropionsaure und 60,0 g N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid portionsweise ein, lässt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird analog Beispiel 6 aufgearbeitet. Das erhaltene l-[p-(2-(3-Methylthio-propionamido)-äthyl)-2-imino-3-äthyl-imidazolidin schmilzt nach Umkristallisieren aus Essigester bei 137-139°.

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Beispiel 8

Eine Lösung von 41,0 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]^-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom.Smp. 270° in 100 ml Wasser wird mit 150 ml 2-n. Natronlauge versetzt, die Base mit Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchlorid-lösung mit Natriumsulfat getrocknet, das Methylenchlorid abdestilliert und das zurückbleibende l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin in 300 ml Dioxan gelöst. In diese Lösung werden bei Raumtemperatur 45,0 g 3-Methylsulfonyl-propionsäure und 60,0 g N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid portionsweise eingetragen. Man lässt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen und dampft zur Trockene ein. Der erhaltene Rückstand wird analog Beispiel 6 aufgearbeitet. Man erhält das l-[p-(2-(3-Methylsulfonyl-propionamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin vom Smp. 180-181° (aus Methanol-Aether).

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Beispiel 9

Die aus einer Lösung von 41,0 g l-Ip-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl)^-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 270° in 200 ml Wasser durch Zugabe von 300 ml 2-n. Natronlauge freigesetzte Base wird mit Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridlösung mit Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid abdestilliert. Das als OeI zurückbleibende l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]^-imino-B-cyclopentylimidazolidin wird unter Stickstoff bei 30-40° mit 21,2 g Methoxydithioessigsäure-benzylester durch Schütteln gut vermischt und 1/2 Stunde im Wasserbad auf etwa 80° erwärmt, wobei die Farbe des Dithioesters allmählich verschwindet und das Produkt kristallisiert. Das entstandene Benzylmercaptan wird anschliessend durch viermaliges Waschen mit je 100 ml Petroläther entfernt. Das so erhaltene rohe 1-[p-(2-Methoxythioacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl ] · 2-imido-3-cyclopentyl-imidazolidin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus F.ssigester bei 127-128°.

Auf analoge Weise wird aus 42,4 g l-(p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp.247-250° und 21,2 g Methoxy-dithioessigsäurebenzylester das l-|p-(2-Methoxythioacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazo!idin vom Smp. 146-147° (aus Aceton) erhalten.

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Der als Ausgangsmaterial verwendete Methoxy-dithioessigsäurebenzyiester kann nach folgender Vorschrift erhalten werden:

In einer Mischung von 7,1 g Methoxy-acetonitril und 13,3 g Benzylmercaptan löst man bei -10° 3,8 g Chlorwasserstoff und lässt dia lösung mehrere Tage bei -5° bis -10° stehen, bis sie sich in einen Kristallkuchen umgewandelt hat. Das entstandene Methoxy-thioacetimido-benzylester-hydrochlorid wird mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Substanz schmilzt bei 137-141° (Zers.).

In eine Suspension von 23,2 g Methoxy-thioacetimidobenzylester-hydrochlorid in 60 ml abs. Pyridin wird unter Kühlung mit einer Aceton-Trockeneis-Mischung bis zur Sättigung Schwefelwasserstoff eingeleitet. Dann lässt man die Temperatur auf 0° steigen und rlihrt noch 1 Stunde bei dieser Temperatur. Nun tropft man unter EiskUhlung innerhalb von 10 Minuten 120 ml Wasser zu, giesst die entstandene Emulsion in eine Mischung von 270 ml konz. Salzsäure und 430 ml Wasser und nimmt das abgeschiedene rot-gelbe OeI mit Aether auf. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abde Stil Heren des Aethers zurückbleibende, rohe Methoxy-dithioessigsäure-benzylester wird im Hochvakuum destilliert, Sdp. 110-120°/0,01 mm.

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- au-

Beispiel 10

Analog Beispiel 1 werden unter Verwendung von jeweils 20,6 g N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid erhalten:

aus 42,3 g 1-[p-(2-Amino-athyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 11,8 g Propoxyessigsäure das 1-[p-(2-(Propoxy-acetamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 100-102°.

aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 11,8 g Isopropoxyessigsäure das 1-[p-(2-(Isopropoxy-acetamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 105-107°.

aus 43,7 g 1-[p-(2-Amino-athyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin-dihydrochlorid und 10,4 g 3-Methoxy-propionsäure das 1-[p-(3-Methoxy-propionamido)-athyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2-n»thyl-cyclohexylimidazolidin, Smp. 130-132°.

aus 42,3 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 11,8 g 3-Aethoxypropionsäure das 1-[p-(2-(3-Aethoxy-propionamido)-Mthyl)-phenylsulfonyl)-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 130-132°.

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aus 43,7 g 1-ίρ-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin-dihydrochlorid und 13,2 g 3-Isopropoxy-propionsäure das 1-ip-(2-(3-Isopropoxypropionamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2-methylcyclohexyl)-imidazolidin, Smp. 128-130°.

aus 42,3 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-cyclohexyl-imidazolsidin-dihydrochlorid und 10,6 g Methylmercapto-essigsäure das 1-[p-(2-(Methylmercapto-acetamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 120-121°.

aus 39,7 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-sec.butyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 10,6 g Methylmercapto-essigsäure das 1-[p-(2-(Methylmercapto-acetamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-see.butyl-imidazolidin, Smp. 104-105°.

aus 42,3 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 12,0 g Aethylmercapto-essigsäure das 1-[p-(2«(Aethylmercapto-acetamido)-äthyl)· phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 128-130°.

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aus 39,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-sec.butyl-imidazolidin-dthydrochlorid und 10,6 g 2-Methylmercapto-propionsäure das 1-[p-(2-(2-Methylmercaptopropionamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-.2-imino-3-sec.butylimidazolidin, Smp. 113-115°.

aus 40,9 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-tmidazolidin-dihydrochlorid und 10,6 g 3-Methylmercapto-propionsäure das 1-[p-(2-(3-Methylmercapto-propionamido) -äthyl)-phenylsulfonyl] ^-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin, Smp. 132-133°.

aus 42,3 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 16,2 g 3-tert. Butylmercapto-propionsäure das 1-[p-(2-(3-tert.Butylmercaptopropionamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexylimidazolidin, Smp. 142-146°.

aus 42,3 g 1-[p-(2-Amtno-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 13,4 g Ptopylmercapto-essigsäure das 1-[p-(2-Propylmercapto-acetamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-lmidazolidin, Smp. 110-111°.

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- 29 '-

aus 42,3 g 1-[ρ-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-ImInO-S-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 13,4 g Isopropylmercapto-essigsäure das 1-[p-(2-(Isopropylmercapto-acetamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 125-126°.

aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 14,8 g tert. Butylmercapto-essigsäure das 1-[p-(2-(tert.Butylmercaptoacetamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexylimidazolidin, Smp. 140-141°.

aus 35,5 g 1-[p-(2-Amino-athyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-methyl-itnidazolidin-dihydrochlorid und 13,4 g 2-Aethylmercapto-propionsäure das 1-[p-(2-(2-Aethylmercaptopropionamido)-athyl)-phenylsulfonyl]-2-itnino-3-methyllmidazolidin, Smp. 140-142°.

aus 39,7 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-tsobutyl-imidazolidln-dihydrochlorid und 16,6 g 3-Aethylsulfonyl-proplonsäure das 1-[p-(2-(3-Aethylsulfonylpropionamido)-athyl)-phenylsulfonyl]-2-imidazolidin, Smp. 176-177°.

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aus 40,9 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 13,4 g Methylsulf onyl-essigsäure das 1-[p-(2-(Methylsulfonyl-acetamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]^-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin, Smp. 147°.

aus 42,3 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 15,2 g Aethylsulfonyl-essigsäure das 1-[p-(2-(Aethylsulfonyl-acetamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 144-146°.

aus 35,5 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-methyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 16,6 g 2-Aethylsulfonylpropionsäure das 1-[p-(2-(2-Aethylsulfonyl-propionamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-methyl-imidazolidin, Smp. 162-163°.

aus 39,7 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyll-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 15,0 g 3-Aethylsulfinyl-propionsäure das 1-[p-(2-(3-Aethylsulfinyl-propionsäure das 1- [p-(2-(3-Aethylsulfinyl-propionamido)-ä"thyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin, Smp. 141-143°.

109812/1862

) ' ■ ■■■ ■■■■■■■

aus 40,9 g 1-[ρ-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 12,2 g Methylsulf tnyl-essigsMure das 1- (p-(2-(Methylsulfinyl-acetamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin, Smp. 141-142°.

aus 40,9 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonylI-2-imlno-S-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 13,6 g 3-Methylsulfinyl-propionsäure das 1-[p-(2-(3-MethylsulfInyl-

propionamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-ImInO-S-CyCIo- ™

pentyl-tmidazolidin, Smp. 146-147°.

aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazoltdin-dihydrochlorid und 13,6 g Aethylsulflnyl-essigsäure das 1-[p-(2-(Aethylsulfinyl-acetamtdo)-äthyl)-phenylsulfonyl ] -2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 133-134°.

aus 42,3 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonylI-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 17,8 g 3-tert. Butylsulfinyl-propionsäure das 1-[p-(2-(3-tert.Butylsulfinylpropionamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclohexylimidazolidin, Smp. 125-127°.

1098T2/1862

aus 43,7 g 1-[p-(2-Amino-propyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imtdazolidin-dlhydrochlorid und 9,0 g Methoxyessigsäure das 1-[p-(2-(Methoxy-acetamido)-propyl-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 120-121°.

aus 43,7 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-cyclohexyl-4-methyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 10,4 g Aethoxy-essigsäure das 1-(p-(2-(Aethoxy-acetamido)-äthyl)-phenylsulfonyl)-2-imino-3-cyclohexyl-4-methyl-imidazoltdtn, Smp. 115-117°.

aus 43,7 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-4-äthyl-imtdazolidin-dihydrochlorid und 13,4 g 3-Aethylmercapto-propionsäure das 1-[p-(2-(3-Aethylmercaptopropionamldo)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-4-äthyl-imidazolidin, OeI.

aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cycloheptyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 12,0 g 2-Methylmercapto-propionsäure das 1-[p-(2-(2-Methylmercapto-propionamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohepty1-imidazolidin, Smp. 167-169°.

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aus 43,1 g l-Ip-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-benzyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 12,0 g 2-Methylmercapto-propionsäure das 1-[p-(2-(2-Methylmercaptopropionamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-benzylimidazoIidin, Smp. 141-143'.

aus 44,5 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(ß-Phenyl-äthyl)-imidazolidin-dihydrochlorid und 13,4 g
3-Aethylmercapto-propionsäure das 1-[p-(2-(3-Aethylmercaptopropionamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(ß-phenyläthyl)-imidazolidin, Smp. 102-103 .

aus 42,1 g l-[p-(2-Amino-athyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(3-cyclohexen-l-yl)-imidazolidin-dihydrochlorid und 9,0 g
Methoxy-essigsäure das 1-[p-(2-(Methoxy-acetamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(3-cyclohexen-l-yl)-imidazolidin.

«J09812/1862

Claims

Patentansprüche

y. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkyl-benzolsulfonamids der allgemeinen Formel I,

γ R₂

R, -Z-C H« - C-N- C H_9m V Λ- SO₉ - N N-R, (I) 3 η 2n · m 2m \^ / / ^,.- l

H NH

in welcher

R. einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Aliylrest, einen Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenylrest mit jeweils 5-8 Kohlenstoffatomen, einen

Phenylalkylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, R₂ Wasserstoff, eine Aethyl- oder eine Methylgruppe, R^ eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen,

m 2 oder 3

η 1, 2, 3 oder 4

Y Sauerstoff oder Schwefel, und Z Sauerstoff oder Schwefel, eine SuIfoxid- oder eine SuIfongruppierung bedeutet,

sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

1Ö9812/1862

R,

H₉- N - CH₉ -/ V-SO₀-N N-R₁ (II)

/. m Zm \ / i ...· 1

NH

in welcher

R,., R₂ und m die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure bzw. Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel III

^R3 * ^Z - ^Cn^H2n " ^C 'f

in welcher R-, Z, η und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Carbonsäure bzw. Thiocarbonsäure umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte gewUnschtenfalls in das Salz eins r anorganischen oder organischen Säure überfuhrt .
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure bzw. Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels mit Verbindungen der allgemeinen Formel II umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,» dass man ein Chlorid einer Carbonsäure bzw. Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit Verbindungen der allgemeinen Formel II umsetzt.

109817/1862

4-3153*

204^773
5. 1-(ρ-(2-Aethoxyacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-iInino-3-cyclohexyl-imidazolidin.
6. 1-[ρ-(2-(3-Aethoxy-propionamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin.
7. 1-[p-(2-(3-Methylthio-propionamido)-äthyl)-phenylsulfonyl] 2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin.
8. 1-[p-(2-(3-Aethylthio-propionamido)-äthyl)-phenylsulfonyl ]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin.
9. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher m, n, Y, Z, R,, R~ und R~ die dort angegebene Bedeutung haben, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
10. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch den Gehalt an mindestens einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher m, n, Y, Z, R,, R₂ und Ro die dort angegebene Bedeutung haben, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.

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