DE2043809C3

DE2043809C3 - Von heterocyclischen Carbonsäuren abgeleitete in 3-Stellung substituierte 1- [p-(2- . Carboxamidoäthyl)-phenylsulfonyl] -2-iminoimidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen und einem Trägerstoff bestehen

Info

Publication number: DE2043809C3
Application number: DE2043809A
Authority: DE
Inventors: Henri Dr. Arlesheim Dietrich; Claude Dr. Basel Lehmann
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1969-09-04
Filing date: 1970-09-03
Publication date: 1979-11-15
Also published as: IE34503L; ZA706037B; SE367628B; BE755684A; CH518944A; GB1306560A; US3787574A; FI52464C; US3712899A; NL165738B; DE2043809B2; FI52464B; NO129741B; DE2043809A1; PL73404B1; IL35223A; SU373944A3; FR2070670B1; NL7012726A; AT294823B

Description

in welcher

Ri einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1—6 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest, einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest, einen Benzyl- oder Jj-Phenyläthylrest,

R2 Wasserstoff, eine Äthyl- oder eine Methylgruppe und

R3 einen 2-Furyl-, 2-Thienyl- oder 3-Pyridylrest

bedeutet,
sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder

20 organischen Säuren.

2. l-{p-[2-(2-Furan-carboxamido)-äthyl]-phenyI-sulfonyl)-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin.

3. 1 -|p-[2-(2-Thiophen-carboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl(-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

H₂N-CH,-CH,-

SO₂-N N-R₁

NH

(ID

in welcher Ri und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allge- ii meinen Formel III,

j—COOH

(IM)

in welcher R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Carbonsäure umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte gewünschtenfalls in das Salz einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

5. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft von heterocyclischen Carbonsäuren abgeleitete, in 3-Stellung substituierte l-[p-(2-i_arboxamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-imidazolidine der allgemeinen Formel I

in welcher

Ri einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1 —6 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest, einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest, e>o einen Benzyl- oder j3-Phenyläthylrest,
R2 Wasserstoff, eine Äthyl- oder eine Methylgruppe und

R) einen 2-Furyl-, 2-Thienyl- oder 3-Pyridylrest bedeutet bi und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen und

einem Trägerstoff bestehen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 besitzen blutzuckerspiegelsenkende Wirksamkeit. Sie wirken nicht nur an gesunden Ratten, sondern zeigen im Gegensatz zu Arylsulfonylharnstoffen wie Tolbutamid und Glibenclamid, aber wie die aus der belgischen Patentschrift 7 03 946 bekanntgewordenen 3-substituierten l-Sulfanilyl-2-imino-imidazolidine auch an diabetischen Ratten (Streptozotocin-Diabetes) eine deutliche hypoglykämische Wirkung. Sie zeigen jedoch im Gegensatz zu den Verbindungen dieser belgischen Patentschrift, wie dem 1-Sulfanilyl-2-imino-3-butyl-imidazoIidin und

dem 1 -Sulfanilyl^-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin, bei gleichen Dosen eine wesentlich stärkere, und vielfach bereits in wesentlich niedrigeren Dosen eine gleich starke, hypoglykämische Wirkung. Demgegenüber ist die Toxizität nur bei einzelnen besonders wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen und in nur geringem Maß erhöht, so daß sich für die erfindungsgemäßen Verbindungen ein günstigerer therapeutischer Index ergibt.

Versuchsbericht I
Hypoglykämische Wirksamkeit an gesunden Ratten

Es wurden folgende Substanzen geprüft:

1. l-Sulfanilyl-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin
(gemäß belgischer Patentschrift 7 03 946)

2. 1 -Sulfanilyl^-imino^-cyclopentyl-imidazolidin
(gemäß belgischer Patentschrift 7 03 946)

3. 1 -[p-(2-Nicotinamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin

Tabelle 1

4. 1 [p-(2-Nicotinamido-athyl)-phenylsuIfonyl]-2-imino-3-isoburyl-imidazoIidin

5. 1 -{p-[2-(2-Furanearboxamido)-äthyl]-phenyl?ulfonyl)-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin

6. 1 ^p-p-^-ThiophencarboxamidoJ-äthyrj-phenylsultonyl}-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin

7. 1 -{p-[2-(2-Thiophencarboxamido)-äthyl}-phenylsulfonyl}-2-imino-3-cycIohexyl-imidazolidin

Methode

Die Testsubstanzen wurden mit Hilfe von Traganth in Leitungswasser suspendiert und mittels einer Magensonde an Ratten verabreicht, die 6V2 Stunden kein Futter erhalten hatten. Die Blutentnahme erfolgte aus dem retroorbitalen Venenplexus unmittelbar vor der Verabreichung der Substanz und 2, 4'/2 und 7'/2 Stunden nach derselben. Der Blutzucker wurde im Autoanalyzer bestimmt.

Die Versuchsergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengefaßt:

10

15

Substanz	Dosis mg/kg	Maximale Sen kung des Blut zuckerspiegels in % des Aus gangswertes	DL 50') mg/kg Ratte p. 0.
1	100	17	490
2	100	27	>400
3 4	20 100 100	21 46 42	>400 >400
5	20 100	41 62	250
6	20 100	38 54	ca. 4002)
7	2υ 100	38 51	>400

') Die Toxizitäten der Verbindungen 1 und 5 wurden in üblicher Weise durch Verabreichung von verschiedenen Dosen an Gruppen von je 5 Ratten (männlich und weiblich) von 120—150 g Gewicht und Ermittlung der DL 50 aufgrund der Anzahl der innerhalb 8 Tagen gestorbenen Tiere durch Interpolation auf dem Wahrscheinlichkeitsnetz Schleicher und S c h ü 11 Nr. 298V2 bestimmt. Die weiteren Toxizititsangaben sind aus den Beobachtungen bei den Versuchen über die Blutzuckersenkung abgeleitet. Die Angabe >400 bedeutet, daß bei der betreffenden Dosis höchstens eine von 5 Ratten gestorben ist.

²) Nach 100 mg/kg sind keine, und nach 400 mg/kg 2 von 5 Ratten gestorben. Die Schätzung »ca. 400« kann als streng bezeichnet werden, da die Nüchternheit und die Blutentnahmen während des Versuchs eine erhebliche zusätzliche Belastung bedeuten, so daß erfahrensgemäß bereits Dosen letal wirken können, die niedriger sind als die Dosen, bei welchen in besondern Toxizitätsversuchen die letale Wirkung beginnt.

Versuchsbericht Il

Hypoglykämische Wirksamkeit an Streptozotocindiabetischen Ratten

Es wurden folgende Substanzen geprüft:

1. 1 -Sulfanilyl^-iminoO-butyl-imidazolidin
(gemäß belgischer Patentschrift Nr. 7 03 946).

2. 1 -Sulfanilyl^-iminoO-cyclopentyl-imidazolidin (gemäß belgischer Patentschrift Nr. 7 03 946).

3. 1 -jp-[2-(2-Furancarboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl|-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin (gemäß vorliegender Anmeldung, Verbindung Nr. 5 von Versuchsbericht I).

1. l-(p-Tolylsulfonyl)-3-butyl-harnstoff (Tolbutamid). 5. Glibenclamid(HB419).

Methodik

Streptozotocin wird männlichen SIV-50-Ratten von ca. 200 g Körpergewicht in einer Dosis von 55—65 mg/kg ι v. injiziert [vgl. A. J u η ο d et al, Proc. Soc Exp. BioL Med. 126, 201-205 (1967)].

Die Injektion von Streptozoiocin führt zu einer Diabetes-ähnlichen Stoffwechsellage, die charakterisiert ist durch:

a) Hohe Blutzuckerwerte (350—500 mg % gegenüber normal 100—115).

b) Hohe Glucoseausscheidung im Urin (ca. 100 mg/ml) bei stark erhöhtem Urinvolumen (um 100 ml/24 Stunden).

c) Fehlen von Ketonkörpem im Urin (Ketostix).

d) Nahezu normale Plasmainsuünwerte.

e) Drastisch herabgesetzter Pankreasinsulingehalt (ca. 2% des Gehaltes von Kontrolltieren).

Die mit Streptozotocin behandelten Versuchstiere besitzen demnach eine für das Überleben noch ausreichende endogene Insulinproduktion, verfugen aber nicht mehr über nennenswerte Insulinreserven im Pankreas, die bei Belastung freigesetzt werden könnten. Beginnend 2 Wochen nach der Streptozotocin-Injektion werden die nun diabetischen Ratten mehrmals, jedoch höchstens einmal pro Tag und fünfmal pro Woche zur Bestimmung der hypoglykämischen Wirkung von Prüfsubstanzen verwendet. Die Verabreichuiig derselben erfolgt als Suspensionen. Die Blutentnahmen erfolgen aus dem retroorbitalen Venenplexus unter leichter Narkose und werden wegen der wiederholten Verwendung der diabetischen Versuchstiere auf 2 pro Tag limitiert: Die erste Blutentnahme erfolgt unmittelbar vor der Verabreichung der Prüfsubstanz zur Bestimmung des Blutzucker-Ausgangswertes und die zweite 3 Stunden nach Verabreichung zur Bestimmung des Versuchswertes. Zwischen den beiden Blutentnahmen erhalten die Tiere kein Futter. Der Blutzucker wird im Auto-analyzer nach der Ferricyanid-Methode bestimmt, zuvor wird das Blut mit 39 Volumen 3%iger Trichloressigsäure deproteinisiert

In der nachfolgenden Tabelle II sind neben den Resultaten der Blutzuckerbestimmungen nach Verabreichung der Prüfsubstanzen auch die Resultate der entsprechenden Kontrollbestimmungen an Streptozotocin-diabetischen Ratten, die keine Prüfsubstanz erhielten, sowie die jeweilige Anzahl der Versuchstiere angegeben.

25

Tabelle II	Dosis	Anzahl	Versuchstiere	Änderung des Blutzuckerspiegels nach 3 Stunden in °/o des	Substanz	Differenz = sub
Substanz	in mg/kg Π Γ)			Ausgangswertes		stanzbedingter
	μ.υ.	Kontr.	Subst.	Kontrolle		Effekt
					-22,0	-16,0
					-25,5	-16,1
	100	10	10	-6,0	-26	-12
1	100	10	10	-9,4	-34	-22
2	30	25	25	-14	-9,4	-5,3
3	100	30	30	-12	-9,6	+ 1,7
	200	116	56	-4,1	-13,3	-4,1
4	100	10	10	-11,3
5	200	10	10	-9,2

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann Ri als Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, jsopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Äthyl-propyl- oder die 1,2-Dimethyl-propylgruppe, oder ein geradkettiger oder verzweigter Hexyl-

H₂N-CH₂-CH-

in welcher Ri und R2 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III,

rest, beispielsweise eine n-Hexyl-, Methyl-pentyl-, Dimethyl-butyl- oder Äthyl-butylgruppe sein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

SO₂-N

N-R,

(U)

NH

R₃-COOH

(III)

60

oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Carbonsäure, in welcher R3 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte gewünschtenfalls in das Salz einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III mit einem Amin der allgemeinen Formel II kann in der Weise erfolgen, daß man zunächst das entsprechende Carbonsäuresalz des Amins herstellt und dieses durch nachfolgendes Erhitzen in das Amid der allgemeinen Formel I überführt. Vorzugsweise setzt man ein Amin der allgemeinen Formel II mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von -5 bis + 5°C in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels um. Als inerte Lösungsmittel können beispielsweise verwendet werden: Kohlenstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methy-

lenchlorid und niedere Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon. Als wasserabspaltendes Mittel ist insbesondere das N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid geeignet. Außerdem kann beispielsweise auch das Carbonyl-dipyrazol verwendet werden. >

Als reaktionsfähige Derivate einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III kommen beispielsweise die Halogenide, niedere Alkylester, insbesondere die Methyl- oder Äthylester, der Phenylester, die Amide, die niederen Mono- bzw. Dialkylamide, insbesondere die N-Methyl- und die Ν,Ν-Dimethylamide, die Diphenylamide, ferner die N-Acylamide, wie z. B. die Acetylamide und die Benzoylamide in Betracht.

Die Umsetzung von reaktionsfähigen Derivaten einer Carbonsäure der allgemeinen Formel Hl mit Aminen der allgemeinen Formel Il erfolgt beispielsweise bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen in einem inerten organischen Lösungsmittel. Als solche kommen beispielsweise die oben bereits genannten Lösungsmittel in Betracht. Die Reaktion kann im allgemeinen ohne Zusatz von Kondensationsmitteln durchgeführt werden, gewünschtenfalls können solche Mittel, beispielsweise Alkalimetallalkoholate und Alkalimetallhydroxyde, jedoch zugesetzt werden.

Ein Halogenid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III wird exfindungsgemäß vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umgesetzt.

Als solche können anorganische Basen oder Salze, wie beispielsweise ein Alkalihydroxid, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat, wie Natrium- so hydroxid, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat oder die entsprechenden Kaliumverbindungen verwendet werden. Es können ferner auch Calciumoxid, -carbonat, sowie -phosphat und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden. Anstelle von anorgani- J5 sehen Basen oder Salzen eignen sich auch organische Basen, wie z. B. Pyridin, Trimethyl- oder Triäthylamin. Diisopropylamin oder Kollidin. Diese können, im Überschuß zugefügt, auch als Lösungsmittel verwendet werden.

Anstelle von Aminen der allgemeinen Formel II, können bei der erfindungsgemäßen Umsetzung mit einem Carbonsäurechlorid auch N-Alkalimetallderivate dieser Verbindungen, wie z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumderävate eingesetzt werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen und können z. B. in der Weise hergestellt werden, daß man ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IV,

40

R — CO- N—CH,- CH,-

-SO,H

R,

rfi

N N-R₁

(V)

NH,

50

H (IV)

in welcher R einen einfachen Alkyl- bzw. Arylrest, beispielsweise eine Methyl- oder Phenylgruppe darstellt, mit 2-Amino-2-imidazolidin-derivaten der allgemeinen Formel V,

60

65 haben, umsetzt und anschließend die Acylschutzgruppe (R-CO-) hydrolytisch abspaltet. Die intermediär erhaltenen, von der Formel II abgeleiteten N-Acylverbindungen sind ebenfalls bisher nicht in der Literatur beschrieben worden.

Als reaktionsfähige Derivate einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IV kommen Halogenide, insbesondere Chloride und Anhydride der allgemeinen Formel IVa,

RCO- Ν—CH₂- (

(IVa)

in welcher

Ri und R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung in welcher R die unter Formel IV angegebene Bedeutung hat, in Betracht. Die Anhydride der allgemeinen Formel IVa können in einfacher Weise durch Umsetzung von entsprechenden substituierten Sulfonsäurehalogeniden mit Salzen von entsprechend substituierten Sulfonsäuren erhalten werden.

Nach einem weiteren Verfahren gelangt man zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II, indem man das p-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid (hergestellt analog E. Miller, J.Amer.Chem.Soc. 62, 2101 [1940]) mit entsprechend der Definition für Ri N-substituierten N-(2-BromalkyI)-cyanamideri in alkalischem Medium umsetzt.

Die Darstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt nach den allgemein bekannten Darstellungsmethoden für die entsprechenden Carbonsäurederivate.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der Formel I oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben können peroral, rektal oder parenteral appliziert werden. Zur Salzbildung können physiologisch unbedenkliche anorganische oder organische Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure und Maleinsäure verwendet werden, aber auch blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe, wie z. B. p-Toluolsulfonylbutyl-harnstoff, p-ChlorbenzolsuIfonyl-propyl-harnstoff und p-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl-cyclohexyl-harnstoff. Die täglichen Dosen liegen zwischen 0,1 und 100 mg/kg Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen wie Dragees oder Tabletten enthalten vorzugsweise 10—200 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs, wobei der Wirkstoffgehalt 20 bis 80 Gewichtsprozent beträgt. Zur Herstellung von Tabletten und Dragees kombiniert man den Wirkstoff zum Beispiel mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit oder Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz "on Gleitmitteln, wie Magnesium- oder CaI-ziumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten. Die Tabletten und Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsform eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füll- ■> stoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (NajSjOs) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Poly- m äthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:

a) 1000 g l-)p-[2-(2-Furancarboxamido)-äthyl]-phe- r> nylsulfonyl|-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin werden mit 500 g Lactose und 270 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wäßrigen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein r> können.

b) Aus 1000g l-[p-(2-Nicotinamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, 345,0 g Lactose und der wäßrigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem «1 Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 40,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen preßt. Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,0 g krist. Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g j> arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je IOC mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

B e i s pi e1 1

39,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-tert. butyl-imidazolidin-dihydrochlorid-monohydrat vom Smp. 232—234° werden in 200 ml Wasser gelöst und die Base mit 150 ml 2-n Natronlauge freigesetzt. Sie 5« wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird mit 15 g Triethylamin versetzt Hierauf tropft man bei Raumtemperatur die Lösung von 15 g Furan-2-carbonsäurechlorid in 100 ml Methylenchlorid innerhalb 20 Minuten hinzu. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wäscht man sie mit 100 ml Wasser, dann mit 10 ml 2-n Natronlauge und anschließend noch zweimal mit 100 ml Wasser. Die Methylenchloridphase ergibt nach dem Trocknen mit Natriumsulfat, dem Filtrieren und Eindampfen l-)p-[2-(2-Furancarboxami- , do)-äthyI]-phenylsulfonyl}-2-imino-3-tertbutyl-imidazolidin, das aus Essigester umkristallisiert bei 143 bis 144° schmilzt
Analog Beispiel 1 werden erhalten:

a) aus 42Jg l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl] 2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 247 — 250° und 15,0 g Furan-2-carbonsäurechlorid das l-|p-[2-(2-Furancarboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl)-2-imino-3-cyclohexyl-imid- azolidin, das aus Essigester umkristallisiert, bei 143-144° schmilzt.

b) aus 40,9 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Zersetzungspunkt 270° und 16,5 g Thiophen-2-carbonsäurechlorid das l-|p-[2-(2-ThiophencarboxamidoJ-äthylj-phenylsulfonyl^-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin, das aus Essigester-Methanol umkristallisiert, bei 169—170° schmilzt.

c) aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-

2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 247 — 250° und 16,5 g Thiophen-2-carbonsäurechlorid das l-|p-[2-(2-Thiophencarbox-

amidoJ-äthylJ-phenylsulfonyl^-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin, das aus Essigester umkristallisiert bei 170-172° schmilzt.

d) aus 38,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-propyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 255—256° und 16,0 g Nicotinsäurechlorid das l-[p-(2-Nicotinamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-propyl-imidazolidin, das aus Essigester-Methanol umkristallisiert bei 163—164° schmilzt.

e) aus 38,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-

2-imino-3-isopropyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 249—250° und 16,0 g Nicotinsäurechlorid das l-[p-(2-Nicotinamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isopropyl-imidazolidin, das aus Essigester-Methanol umkristallisiert bei 201—202° schmilzt.

f) aus 39,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-

2-imino-3-isobutyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 249—250° und 16,0 g Nicotinsäurechlorid das l-[p-(2-Nicotinamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin, das aus Essigester umkristallisiert bei 154—156° schmilzt.

g) aus 39,7 g l-[p-(2-Amino-äthyI)-phenylsulfonyl]-

2-imino-3-tert. butyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 232—234° und 16,0 g Nicotinsäurechlorid das l-[p-(2-Nicotinamido-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-tert. butyl-imidazolidin, das aus Essigester umkristallisiert bei 191 — 194" schmilzt.

h) aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 247 — 250° und 16,0 g Nicotinsäurechlorid das l-[p-(2-Nicotinamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, das aus Essigester umkristallisiert bei 170—17Γ schmilzt.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Dihydrochloride von in J-Steüung verschieden substituierten . 1 -[-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-imidazolidinen können z. B. in einfacher Weise durch Umsetzung von p-(2-Acylamido-äthyl)-benzol-sulfochlorid mit entsprechend substituierten 2-Amino-imidazolinen der Formel V und anschließende hydrolytische Abspaltung des Acylrestes der p-Acylamido-äthylgruppe mit wäßriger Salzsäure erhalten werden, wie es im folgenden für das l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazoIidin-dihydrochlorid beschrieben wird:

A) In eine Lösung von 17 g Natriumhydroxid in ml Wasser werden 40,8 g l-Cyclohexyl-2-aminoimidazolin-hydrochlorid eingetragen. Die erhaltene klare Lösung wird mit einer Lösung von 52,4 g p-(2-Acetamido-äthyl)-benzol-sulfochlorid in 200 ml

Aceton vermischt, wobei Erwärmung auftritt. Die Mischung wird eine halbe Stunde auf 90° erhitzt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene, rohe l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 181 — 183°.

Das verwendete Sulfochlorid kann wie folgt dargestellt werden:

In 35,0 g Chlorsulfonsäure werden unter Rühren 16,3 g N-Phenäthylacetamid portionsweise eingetragen. Die erhaltene Mischung wird 3 Stunden bei 60° gerührt und auf Eis gegossen, wobei sich das p-(2-Acetamidoäthyl)-benzolsulfochlorid in kristalliner Form abscheidet. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und als Rohprodukt weiterver- is arbeitet.

B) Eine Lösung von 39,2 g des nach der obigen Vorschrift dargestellten l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidins in 370 ml 2-n Salzsäure wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht und 2» anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das rohe, ölige l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyll]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid wird mit warmem Äthanol aufgenommen. Es kristallisiert in der Kälte aus der äthanolischen Lösung aus und schmilzt bei 247-250°.

Beispiel 2

42,3 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. jo 247—250° werden in 200 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 150 ml 2-n Natronlauge wird die freie Base mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet, das Methylenchlorid im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 300 ml Γι Dioxan aufgenommen. Nach Zugabe von 16,0 g Nicotinsäuremethylester und 0,5 g Natriummethylat wird die Lösung 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit heißem Essigester aufgenommen und heiß filtriert. Nach dem Abkühlen der Lösung scheidet sich das l-[p-(2-Nicotinamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 170—171° ab.

B e i spi el 3

42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 247—250° werden in 200 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 150 ml 2-n Natronlauge wird die freie Base mit Methylenchlorid aufgenommen. In die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchlorid-Lösung werden bei Raumtemperatur i2^3g Nicotinsäure und 6ög N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid eingetragen. Man läßt die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur stehen und dampft dann in Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit einer Mischung aus Essigester und 2-n Salzsäure geschüttelt Man filtriert den unlöslichen Ν,Ν'-Dicyclohexyl-harnstoff ab, trennt die wäßrigsaure Phase ab und setzt daraus unter Eiskühlung die Base e>o durch Zugabe von konz. wäßriger Natronlauge frei und nimmt sie mit Methylenchlorid auf. Durch Eindampfen des mit Natriumsulfat getrockneten Extrakts erhält man das rohe l-[p-(2-Nicotinamido-äthyI)-phenylsuIfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, das nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 170—17.1 ° schmilzt Beispiel 4
Analog Beispiel 1 werden erhalten:

aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-

2-imino-3-cyclopentyl-4-äthyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 17,0 g Thiophen-2-carbonsäurechlorid das l-|p-[2-(2-Thiophencarboxamido)-

äthyl]-phenylsulfonyl)-2-imino-3-cyclopentyl-4-äthyl-imidazolidin, Smp. 144-145°; aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-4-methyl-imidazolidin-dihy- drochlorid und 16,0 g Nicotinsäurechlorid das l-[p-(2-Nicotinamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclohexyl^-methyl-imidazolidin, Smp.; aus 43,1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-benzyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 16,0 g Nicotinsäurechlorid das l-[p-(2-Nicotinamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-benzyl-imidazolidin, Smp. 173-175°;
aus 44,5 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-

2-imino-3-(2-phenyl-äthyl)-imidazolidin-dihydrochlorid und 15,0 g Furan-2-carbonsäurechlorid das l-[p-[2-(2-Furancarboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl)-2-imino-3-(2-pheny!-äthyl)-imidazolidin, Smp. 182-183°;

aus 38,1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-allyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 15,0 g Furan-2-carbonsäurechlorid das 1-{p-[2-

(2-Furancarboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl[-2-imino-3-allyl-imidazolidin, Smp. 134 — 135°; aus 35,5 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl-2-imino-3-methyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 15,0 g Furan-2-carbonsäurechlorid das l-(p-[2-

(2-Furancarboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl[-2-imino-3-methyl-imidazolidin, Smp. 210,5—211,5°; aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-

2-imino-3-cyclopentyl-4-äthyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 15,0 g Furan-2-carbonsäurechlorid das 1 -|p-[2-(2-Furancarboxamido)-äthyl]-phenyl-

sulfonylj^-imino-S-cyclopentyM-äthyl-imidazolidin, Smp. 105-106°;
aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyI)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-4-methyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 15,0 g Furan-2-carbonsäurechlorid das 1 -)p-[2-(2-Furancarboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl^-imino-S-cyclohexyM-methyl-imidazolidin, Smp. 136-137°;
aus 443 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-

2-imino-3-(2-phenyl-äthyl)-imidazolidin-dihydrochlorid und 15,0 g Furan-2-carbonsäurechlorid das l-{p-[2-(2-Furancarboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyi}-2-imino-3-(2-pheny!-äthyi)-imidazoiidin, Smp. 182-183°;

aus 43,1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-benzyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 16,0 g Nicotinsäurechlorid das l-[p-{2-Nicotin-

amido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-benzylimidazolidin, Smp. 173—175°;
aus 45,1 g l-[p-(2-Aniino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-iπlino-3-cyclohexyl-4-äthyl-imidazolidin-dihydΓO-chlorid und 18,0 g Thiophen^-carbonsäurechiorid das 1 -{p-[2-{2-Thiophencarboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl^-imino-S-cyclohexyl^-äthyl-inidazolidin, Smp. 144-145°.

Claims

Patentansprüche:

1. Von heterocyclischen Carbonsäuren abgeleitete, in 3-Stellung substituierte l-[p-(2-Carbo\amidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-imidazolidine der allgemeinen Formel I

R,

R₃-C-N-CH₂-CH₂-^ V-SO₂-N N-R₁

NH