DE2043809B2 - Von heterocyclischen Carbonsäuren abgeleitete in 3-Stellung substituierte 1- [p-(2-Carboxamidoäthyl)-phenylsulfonyl] -2-iminoimidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen und einem Trägerstoff bestehen - Google Patents
Von heterocyclischen Carbonsäuren abgeleitete in 3-Stellung substituierte 1- [p-(2-Carboxamidoäthyl)-phenylsulfonyl] -2-iminoimidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen und einem Trägerstoff bestehenInfo
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Description
H2N-CH2-CH2
in welcher Ri und R2 die im Anspruch I angegebene
Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III,
organischen Säuren.
2. 1 -|p-[2-(2-Furan-carboxamido)-äihyl]-phenylsulfonyl^-imino-S-cyclohexyl-imidazi'Jdin.
3. 1 -jp-p-^-Thiophen-carboxamidoJ-äthyri-phenylsuIfonyl}-2-imino-3-cyclohexyl-iniidazolidip~
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
R1
NH
R3-COOH
(IU)
in welcher Rj die im Anspruch I angegebene Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat
einer solchen Carbonsäure umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte gewünschtenfalls in das Salz
einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
5. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch I und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft von heterocyclischen Carbonsäuren abgeleitete, in 3-Slcllung substituierte l-[p-(2-Carboxamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-imidazolidinc der aligemeinen Formel I
Il
Rj-C-N-CH2-CH2
H
N-R,
in welcher
1—6 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest, einen
einen Benzyl- oder /7-Phenyläthylrest,
und
Rj einen 2-Furyl-, 2-Thienyl- oder 3-Pyridylrest bedeutet
und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung
und Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen und
NH
einem Trägerstoff bestehen.
Die Verbindungen der aligemeinen Formel I besitzen
blutzuckerspiegelsenkende Wirksamkeit. Sie wirken
nicht nur an gesunden Ratten, sondern zeigen im Gegensatz zu Arylsulfonylharnstoffen wie Tolbutamid und
Glibenclamid, aber wie die aus der belgischen Patentschrift 7 03 946 bekanntgewordenen 3-substituierten
l-Sulfanilyl-2-imino-imidazülidine auch an diabetischen
Ratten (Streptozotocin-Diabetes) eine deutliche hypoglykämische Wirkung. Sie zeigen jedoch im Gegensatz
zu den Verbindungen dieser belgischen Patentschrift, wie dem 1-Sulfanilyl 2-imino-3-butyl-imidazolidin und
dem l-SuIfanilyl-2-imino-3-cycIopentyl-imidazolidin, bei
gleichen Dosen eine wesentlich stärkere, und vielfach bereits in wesentlich niedrigeren Dosen eine gleich
starke, hypoglykanische Wirkung. Demgegenüber ist die Toxizität nur bei einzelnen besonders wirksamen
erfindungsgemäßen Verbindungen und in nur geringem Maß erhöht, so daß sich für die erfindungsgemäßen
Verbindungen ein günstigerer therapeutischer Index ergibt
Versuchsberichi I
Hypoglykämische Wirksamkeit an gesunden Ratten
Es wurden folgende Substanzen geprüft:
1. 1 -Sulfanilyl^-imino-S-n-butyl-imidazolidin
(gemäß belgischer Patentschrift 7 03 946)
Z 1 -Siilfanilyl^-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin
(gemäß belgischer Patentschrift 7 03 946)
3. 1 -[p-(2-Nicotinamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-cycIohexyl-imidazolidin
4. l-[p-(2-Nicotinamido-äthv|)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin
5. 1 -jp^^-FurancarboxamidoJ-äthylj-phenylsulfonyl}-2-imino-3-cyclohexyl-imidazoIidin
6. 1 -jp-p-(2-Thiophencarboxamido)-äthy l]-phenylsulfonylf-^-imino-S-cycIopentyl-imidazolidin
7. 1 -jp-p-^-ThiophencarboxamidoJ-äthylj-phenylsuIfonylf-2-imino-3-!:yclohexyl-imidazolidin
Methode
Die Testsubstanzen wurden mit Hilfe von Traganth in Leitungswasser suspendiert und mittels einer Magensonde an Ratten verabreicht, die 6lh Stunden kein Futfer erhalten hatten. Die Blutentnahme erfolgte aus dem
is retroorbitalen Venenplexus unmittelbar vor der Verabreichung der Substanz und 2, 4'/2 und 7'/2 Stunden
nach derselben. Der Blutzucker wurde irr· Auioanalyzer bestimmt.
zusammengefaßt:
Substanz | Dosis | Maximale Sen | DL 50') |
kung des Blut | |||
zuckerspiegels | |||
in % des Aus | mg/kg | ||
mg/kg | gangswertes | Ratte p. o. |
1 | 100 | 17 | 490 |
2 | 100 | 27 | >400 |
3 |
20
100 |
21
46 |
>400 |
4 | 100 | 42 | >400 |
5 |
20
100 |
41
62 |
250 |
6 |
20
100 |
38
54 |
ca. 40O2) |
7 |
20
100 |
38
51 |
>400 |
') Die Toxi/itälcn der Verbindungen I und 5 wurden in üblicher Weise durch Verabreichung von verschiedenen
Dosen an Gruppen von je 5 Ratten (männlich und weiblich) von 120— 150g Gewicht und Ermittlung der DL50
aufgrund der Anzahl der innerhalb 8 Tagen gestorbenen
Tiere durch Interpolation auf dem Wahrscheinlichkeitsnetz Schleicher und Scholl Nr.29872 bestimmt.
Die weiteren Toxizilälsangaben sind aus den Beobachtungen bei den Versuchen über die Blutzuckersenkung
abgeleitet Die Angabe >400 bedeutet daß bei der betreffenden Dosis höchstens eine von 5 Ratten gestorben ist
') Nach 100 mg/kg sind keine, und nach 400 mg/kg 2 von
5 Rallen gestorben. Die Schätzung »ca. 400« kann als
streng bezeichnet werden, da die Nüchternheit und die
Blutentnahmen während des Versuchs eine erhebliche zusätzliche Belastung bedeuten, so daß erfahrensgcmäß bereits Dosen letal wirken können, die niedriger sind als die
Dosen, bei welchen in besondern Toxizitätsversuchen die letale Wirkung beginnt
Hypoglykämische Wirksamkeit an Streptozotocindiabetischen Ratten
I. l-Sulfanilyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin
(gemäß belgischer Patentschrift Nr. 7 03 946).
2. I-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin
(gemäß belgischer Patentschrift Nr. 7 03 946).
3. l-|p-[2-(2-Furancarboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl)-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin
(gemäß vorliegender Anmeldung, Verbindung Nr. 5 von Versuchsbericht I).
4. l-(p-Tolylsulfonyl)-3-butyl-harnsloff (Tolbutamid).
5. Glibenclamid(HB4l9).
Methodik
Streptozotocin wird männlichen SIV-50-Ratien von
ca. 200 g Körpergewicht in einer Dosis von 55—65 mg/kg i. v. injiziert [vgl. A. J u η ο d et al,
Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 126, 201 -205 (1967)}
Die Injektion von Streptozotocin führt zu einer Diabetes-ähnlichen Stoffwechsellage, die charakterisiert ist durch:
a) Hohe Blutzuckerwerte (350—500 mg % gegenüber normal 100—115).
b) Hohe Glucoseausscheidung im Urin (ca. 100 mg/ml) bei stark erhöhtem Urinvolumen (um
100 ml/24 Stunden).
c) Fehlen von Ketonkörpern im Urin (Ketostix).
d) Nahezu normale Plasmainsulinwerte.
e) Drastisch herabgesetzter Pankreasinsulingehalt
(ca. 2% des Gehaltes von Kontrollieren).
Die mit Streptozotocin behandelten Versuchstiere besitzen demnach eine für das Oberleben noch ausreichende endogene !nsulinproduktion, verfügen aber
nicht mehr über nennenswerte Insulinreserven im Pankreas, die bei Belastung freigesetzt werden könnten.
Beginnend 2 Wochen nach der Streptozotocin-Injek
tion werden die nun diabetischen Ratten mehrmals,
jedoch höchstens einmal pro Tag und fünfmal pro Woche zur Bestimmung der hypoglykanischen Wirkung von Prüfsubstanzen verwendet Die Verabrei-
chung derselben erfolgt als Suspensionen. Die Blutentnahmen erfolgen aus dem retroorbitalen Venenplexus
unter leichler Narkose und werden wegen der wiederholten Verwendung der diabetischen Versuchstiere auf
2 pro Tag limitiert: Die erste Blutentnahme erfolgt
ίο unmittelbar vor der Verabreichung der Prüfsubstanz
zur Bestimmung des Blutzucker-Ausgangswertes und die zweite 3 Stunden nach Verabreichung zur Bestimmung des Versuchswertes. Zwischen den beiden Blutentnahmen erhalten die Tiere kein Futter. Der Blut-
zucker wird im Auto-analyzer nach der Ferricyanid-Methode bestimmt, zuvor wird das Blut mit 39 Volumen
3%iger Trichloressigsäure deproteinisiert
In der nachfolgenden Tabelle Il sind neben den Resultaten der Blutzuckerbestimmungen nach Verab
reichung der Prüfsubstanzen auch die Resultate der ent
sprechenden Kontrollbestimmur.·;,'n an Streptozotocin-diabetischen Kauen, die keine T'rüfsubstanz erhielten, sowie die jeweilige Anzahl der Versuchstiere
angegeben.
25
Tabelle II | Dosis | Anzahl | Versuchstiere | Änderung des Blutzuckerspiegels nach 3 Stunden in % des | Substanz | Differenz = sub |
Substanz | in mg/kg | Ausgangswertes | stanzbedingter | |||
p.o. | Kontr. | Subst. | Kontrolle | Effekt | ||
-22,0 | -16,0 | |||||
-25,5 | -16,1 | |||||
100 | 10 | 10 | -6,0 | -26 | -12 | |
1 | 100 | 10 | 10 | -9,4 | -34 | -22 |
2 | 30 | 25 | 25 | -14 | -9,4 | -5,3 |
3 | 100 | 30 | 30 | -12 | -9,6 | + 1,7 |
200 | 116 | 56 | -4.1 | -13,3 | -4,1 | |
4 | 100 | 10 | 10 | -IU | ||
5 | 200 | 10 | 10 | -9,2 | ||
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann
Ri als Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyi-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl-, sek. Butyl-, tert Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Äthyl-propyl- oder die 1,2-Dimethyl-propylgruppe, oder ein gcradkettiger ode» verzweigter Hexyl-
H2N-CH2-CH
V-SO2-N N-R1
in welcher Ri und R2 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III,
R3-COOH
(III)
oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Carbonsäure, in welcher R3 die unter der allgemeinen
Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte gewünschtenfalls in das
Salz einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen
ret, beispielsweise eine n-Hexyi-, Methyl-pentyl-, Dimethyl-butyl- oder Äthyl-butylgruppe sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man eine
Verbindung der allgemeinen Formel II,
(II)
Formel III mit einrm Amin der allgemeinen Formel Il
kann in der Weise erfolgen, daß man zunächst das entsprechende Carhonsäuresalz des Amins herstellt und
dieses durch nachfolgendes Erhitzen in das Amid der allgemeinen Forn.el I überführt Vorzugsweise setzt
man ein Amin der allgemeinen Formel Il mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IH in einem
inerten Lösungsmittel bei Temperature!« von -5 bis +5"C in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels
um. Als inerte Lösungsmittel können beispielsweise verwendet werden: Kohlenstoffe, wie Benzol, Toluol
oder Xylol, Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methv-
lenchlorid und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylkcton. Als wasserabspaltendes Mittel ist
insbesondere das N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid geeignet.
Außerdem kann beispielsweise auch das Carbonyl-dipyrazol
verwendet werden.
Als reaktionsfähige Derivate einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III kommen beispielsweise die
Halogenide, niedere Alkylester, insbesondere die Methyl- oder Äthylester, der Phenylester, die Amide,
die niederen Mono- bzw. Dialkylamide, insbesondere die N-Mcthyl- und die N.N-Dimethylamidc. die Diphcnylamidc,
ferner die N-Acylamide, wie z. B. die
Acetylamidc und die Benzoylamide in Betracht.
Die Umsetzung von reaktionsfähigen Derivaten einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III mit Aminen
der allgemeinen Formel Il erfolgt beispielsweise bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen in einem
inerten organischen Lösungsmittel. Als solche kommen haben, umsetzt und anschließend die Acylschutzgruppe
(R-CO-) hydrolytisch abspaltet. Die intermediär erhaltenen,
von der Formel Il abgeleiteten N-Acylverbindungen sind ebenfalls bisher nicht in der Literatur
beschrieben worden.
Als reaktionsfähige Derivate einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IV kommen Halogenide, insbesondere
Chloride und Anhydride der allgemeinen Formel IVa,
p g g
mittel in Betracht. Die Reaktion kann im allgemeinen ohne Zusatz von Kondcnsationsmitlcin durchgeführt
werden, gewünschlcnfalls können solche Mittel, beispielsweise
Alkalimetallalkoholate und Alkalimetallhydroxycle. jedoch zugesetzt werden.
Lin Halogenid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III wird urfindungsgcmnß vorzugsweise in
Gegenwart eines säurebindenden Mittels umgesetzt.
Als solche können anorganische Basen oder Salze. wie beispielsweise ein Alkalihydroxid, -acetal, -hydrogencarbonai.
-carbonat und -phosphat, wie Natriumhydroxid,
-acetal, -hydrogencarbonat. -carbonat und
-phosphat oder die entsprechenden Kaliumverbindungen
verwendet werden. Ls können ferner auch Calciumoxid, -carbonat. sowie -phosphat und Magnesiumcarbonat
eingeseizi werden. Abstelle von anorganischen
Basen oder Salzen eignen sich auch organische Basen, wie z. B. Pyridin. Trimcihyl- oder Triethylamin.
Diisopropylamin oder Kollidin. Diese können, im Überschuß
zugefügt, auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Anstelle von Aminen der allgemeinen Formel II. können bei der erfindungsgemäßen Umsetzung mit
einem Carbonsäurechlorid auch N-Alkalimetalldcrivate
dieser Verbindungen, wie /. B. Natrium-. Kalium- oder Lithiumderivaic eingesetzt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il sind ihrerseits neue Vemindungen und können z. B. in
der Weise hergestellt werden, daß man ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen
Formel IV.
R CO N CH- (H,
SO., H
H (IV)
in welcher
R einen einfachen Alkyl- bzw. Arylrest, beispielsweise eine Methyl- oder Phenylgruppe darstellt, mit 2-Amino-2-imidazolidin-derivaten
der allgemeinen Formel V.
R,
(V)
N N—R,
NH;
in welcher
Ri und Ri die unter Formel I angegebene Bedeutung
RCO N CII, CH,
SO, O
(IVaI
in welcher R die unter Formel IV angegebene Bedeutung iiiii. in Beiiüciii. Die Anhydride der allgemeinen
Formel IVa können in einfacher Weise durch Umsetzung von entsprechenden substituierten Sulfonsäurchalogeniden
mit Salzen von entsprechend substituierten Sulfonsäuren erhalten werden.
Nach einem weiteren Verfahren gelangt man zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II. indem man das
p(2Aminoaihyl/-bcnzolsiilfonamid (hergestellt analog
L. Miller. |. Amcr. Chcm. Soc. 62. 2101 [1940])
mit entsprech. r,d der Definition für Ri N-substituicrlen
N(2-Bronialkyl)-cyanamiden in alkalischem Medium umsetzt.
Die Darstellung der Ausgangsverbiniiiingcn der allgemeinen
Formel III erfolgt nach den allgemein bekannten Darstellungsmethoden für die entsprechenden
Carbonsäurederivate.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der Formel I oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben
können peroral, rektal oder parenteral appliziert werden. Zur Salzbildung können physiologisch unbedenkliche
anorganische oder organische Säuren wie beispielsweise Salzsäure. Bromwasserstoffsäure.
Schwefelsäure. Phosphorsäure, Methansulfonsäure. Essigsäure, Milchsäure. Bernsteinsäure. Weinsäure und
Maleinsäure verwendet werden, aber auch blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe, wie z. B. p-Toluolsulfonylbuty
I- harn stoff. p-Chlorbenzolsulfonyl-propyl-harnstoff
und p-[2-(2 Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl-cyclohexyl-harnstoff.
Die täglichen Dosen liegen zwischen 0,1 und 100 mg/kg Warmblüter. Geeignete
Doseneinheitsformen wie Dragees oder Tabletten enthalten vorzugsweise 10—200 mg eines erfindungsgemäßen
Wirkstoffs, wobei der Wirkstoffgehalt 20 bis 80 Gewichtsprozent beträgt. Zur Herstellung von
Tabletten und Dragees kombiniert man den Wirkstoff zum Beispiel mit festen pulverförmigen Trägerstoffen,
wie Lactose, Saccharose. Sorbit oder Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin,
ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver, Cellulosederivaten
oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder CaI-ziumstearat
oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten. Die Tabletten und Dragee-Kerne
überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi.
Talk und/oder Titandioxid enthalten können oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln
oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Oberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B.
zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosi:n.
Als weitere orale Doseneinheitsform eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene
Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. D;e Steckkapseln enthalten den Wirkstoff
vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk
oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2Os) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, v. e flüssigen PoIy-
äthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees naher erläutern:
a) lOOOg l|p-[2(2-Furancarboxamido)-athyl]-nhcnylsulfonyll^-iminoO-cyelohexyl-imidazolidin
werden mit 500 g lactose und 27Og Kartoffelstärke vermischt,
die Mischung mit einer wäßrigen Lösung von H.O g Gelatine befeuchtet und durch pin Sirh granuliert. N.?<
h dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke. 60.0 g
Talk, 10.0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales
Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt,
die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung verschen sein
können.
b) Aus 1000 g l-[p-(2-Nicotinamido äthyl)-phcnylsulfonylj^-imino^cyclohcxyl-imidazolidin.
345,0 g Lactose und der wäßrigen Lösung von 6.0 g Gelatine stellt man ein Granulat her. das man nach dem
Trocknen mit 10.0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g
T alk, 40.0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat
mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen preßt. Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup
aus 533.0 g krist. Saccharose. 20.0 g Schellack, 75,Og arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid
und t.5g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und
enthalten je 100 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I
und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
39,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-tert.
butyl-imidazolidin-dihydroc llorid-monohydrat vom Smp. 232—234° werden in 200 ml Wasser gelöst
und die Base mit 150 ml 2-n Natronlauge freigesetzt. Sie
wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird mit 15 g
Triäthylamin versetzt. Hierauf tropft man bei Raumtemperatur die Lösung von 15 g Furan-2-carbonsäurechlorid in 100 ml Methylenchlorid innerhalb 20 Minuten
hinzu. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wäscht man sie mit 100 ml Wasser,
dann mit 10 ml 2-n Natronlauge und anschließend noch zweimal mit 100 ml Wasser. Die Methylenchloridphase
ergibt nach dem Trocknen mit Natriumsulfat, dem Filtrieren und Eindampfen l-{p-[2-(2-Furancarboxami do)-äthyl]-phenylsulfonyI}-2-imino-3-tert butyl-imidazolidin, das aus Essigester umkristallisiert, bei 143 bis
144° schmilzt
Analog Beispiel 1 werden erhalten:
a) aus 423 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulFonyl]
2-imίno-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochIoΓid
vom Smp. 247 — 250° und 15,0 g Furan-2-carbonsäurechlorid das l-(p-[2-(2-Furancarboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl|-2-imino-3-cyclohexyl-imid-
azolidin, das aus Essigester umkristallisiert, bei 143-144° schmilzt.
b) aus 40,9 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin-dihydroch!orid
vom Zersetzungspunkt 270° und 16,5 g Thiophen-2-carbonsäurechlorid das l-|p-[2-(2-Thiophencarb-
oxamidoJ-äthyrj-phenylsulfonyll-^-iminoO-cyclopcnlyl-imida/olidin,
das aus Rssigcster-Methanol umkrislallisiert. bei 169—170" schmilzt.
c) aus 42,Jg l-[p-(2-Amino äthylj-phenylsulfonyl]-
2-imino-j-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlnrid
vom Smp. 247 — 250' und 16,5 g Thiophen-2-carbonsäurcchlorid
das l-(p-[2-(2-Thiophencarbo\-
a mido)-ä thy l]-pheriylsu lfonyl|-2-imino-3-cyclohcxyl-imida/olidin.
das aus Essigester umkristalli-■;;cr! be; 170—172 sci'iiViii/.i.
d) aus 33.3 g I [p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3propyl-imidazolidin-dihydrochlorid
vom Smp. 255—256" und Ib.Og Nicotinsäurechlorid das
l-[p-(2-Nicotinamide! äthyl)-phenylsulfonyl]-2imino-3-propyl-i-Tiidazolidin.
das aus Fssigesier-Methanol umkristallisicrt bei 163—164' schmilzt.
e) aus 38.3 g ![p-(2-Amino-älhyl)-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-isopropyl-imidazolidin-dihydrochlorid
vom Sinp. 249 — 250 und 16,0 g Nicotinsäurechlorid
das l-[p-(2-Nieotmamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isopropyl-imidazolidin.
das aus Hssigester Methanol umkristallisicrt bei 201—202
schmilzt,
f) aus 39.7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-
f) aus 39.7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-isobutyl-imidazolidin-dihydroehlorid
vom Smp. 249 — 250 und 16.0g Nicotinsäurechlorid
das l-[p-(2-Nicotinamido-äthyl)-phenylsiilfonyl]-2-immo-3-isobutyl-imidazolidin,
das aus Lssigester umkristallisiert bei 154—156° schmilzt,
g) aus 39,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsu!fonyl]-
2-imino-3-tert. butyl-imidazolidin-dihydroehlorr!
vom Smp. 232 — 234 und 16,0 g Nicotinsäurechlorid
das l-[p(2-Nicotinamido-äthyl)-phenylsiilfonyl]-2-imi'io-3-tert.
butyl-imidazolidin, das aus Kssigester
umkristallisicrt bei 191 — 194" schmilzt,
h) aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phcnylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid
vom Smp. 247 — 250" und 16,0 g Nicotinsäurechlorid
das l-[p-(2-Nicotinamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin,
das aus Essigester umkristallisicrt bei 170—17Γ schmilzt.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Dihydrochloride von in 3-Stellung verschieden substituierten
l-[-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-imidazo!idinen können z. B. in einfacher Weise durch Umsetzung
von p-^-Acylamido-äthylJ-benzol-sulfochlorid mit entsprechend substituierten 2-Amino-imidazolinen der
Formel V und anschließende hydrolytische Abspaltung des Acylrestes der p-Acylamido-äthylgruppe mit
wäßriger Salzsäure erhalten werden, wie es im folgenden für das l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydroch!orid beschrieben wird:
A) In eine Lösung von 17 g Natriumhydroxid in ml Wasser werden 40,8 g i-Cyclohexyl-2-aminoimidazolin-hydrochlorid eingetragen. Die erhaltene
klare Lösung wird mit einer Lösung von 52,4 g p-(2-Acetamido-äthyl)-benzol-su!fochIorid in 200 ml
Aceton vermischt, wobei Erwärmung auftritt. Die Mischung wird eine halbe Stunde auf 90° erhitzt und dann
im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene, rohe l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin
schmilzt nach dem r. Umkristallisieren aus Essigester bei 181 — 183°.
Das verwendete Sulfochlorid kann wie folgt dargestellt werden:
In 35,0 g Chlorsulfonsäure werden unter Rühren
16,3 g N-Phenäthylacetamid portionsweise eingetragen.
Die erhaltene Mischung wird 3 Stunden bei 60" gerührt
und auf l-js gegossen, wobei sich das p-(2-Acctamidoiithyl)-bcn/»lsulfochlorid
in kristalliner Form abscheidet. l-!s wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im
Vakuum getrocknet und als Rohprodukt weitcrver- r·
arbeitet.
B) F-jnc Lösung von 39,2 g des nach der obigen Vorschrift
dargestellten l-[p-(2-Acclamido-athyl)-phcnyl-Miiioriyij^-imino-j-cyciohexyi-imidazoiidins
in 370 ml 2-n Salzsäure wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht und .'"
anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das rohe, ölige l-[p-(2-Amino-äthyl)-phcnylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid
wird mit warmem Äthanol aufgenommen. Es kristallisiert in der Kühe aus der äthanolischen Lösung aus und r>
schmilzt bei 247-250".
42.3 g l-[p-(2Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imin<
>3-eyclohexyl-imidazolidin-dihydroehlorid
vom Smp. im 247-250 werden in 200 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe
von 150 ml 2-n Natronlauge wird die freie Base mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit
Natriumsulfat getrocknet, das Methylcnchlorid im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 300 ml η
Dioxan aufgenommen. Nach Zugabe von 16,0 g Nicotinsäuremcthylcstcr
und 0,5 g Natriummethylat wird die Lösung 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend
im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit heiliem Essigester aufgenommen und m
heiß filtriert. Nach dem Abkühlen der Lösung scheidet sich das 1-[p-(2-Nicotinai//ido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-iniino-3-cyclohexyl-imidazolidin
vom Smp. 170—171° ab.
42,3 g l[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexylimidazolidin-dihydrochlorid
vom Smp. 247-250" werden in 200 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 150 ml 2-n Natronlauge wird die freie Base
>n mit Methylenchlorid aufgenommen. In die mit Natriumsulfat
getrocknete Methylenchlorid-Lösung werden bei Raumtemperatur 123 g Nicotinsäure und 60 g
N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid eingetragen. Man läßt
die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur stehen « und dampft dann in Vakuum zur Trockene ein. Der
Rückstand wird mit einer Mischung aus Essigester und 2-n Salzsäure geschüttelt. Man filtriert den unlöslichen
N.N'-Dicyclohexyl-harnstoff ab, trennt die wäßrigsaure
Phase ab und setzt daraus unter Eiskühlung die Base bo
durch Zugabe von konz. wäßriger Natronlauge frei und nimmt sie mit Methylenchlorid auf. Durch Eindampfen
des mit Natriumsulfat getrockneten Extrakts erhält man das rohe l-[p-(2-Nicotinamido-äthyl)-phenyIsulfonyI]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin.
das nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 170—171° schnrlzt.
Beispiel 4
Analog Beispiel I werden erhalten:
Analog Beispiel I werden erhalten:
aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-cyclopentyl-4-äthyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 17,0 g Thiophen-2-carbonsäurechlorid
das l-|p-[2-(2-Thiophencarboxamido)-
äthylJ-phenylsulfcnyll^-iminoO-cyclopentyl-4-äthyl-imidazolidin,
Smp. 144-145°; aus 43.7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-inlino-3-cyclohexyl-4-methyl-imidazolidin-d!hydrochlorid
und 16,0 g Nicotinsäurechlorid das l-[p-(2-Nicotinamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-4-methyl-imidazolidin,
Smp.; aus 43,1g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-benzylimidazolidin-dihydrochlorid
und 16,0g Nicotinsäurechlorid das l-fp-(2-Nicotinamido
-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-benzyl-imidazolidin.
Smp. 173-175°;
aus 44,5 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]·
aus 44,5 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]·
2-imino-3-(2-phenyl-äthyl)-imidazolidin-dihydrochlorid und 15,0 g Furan-2-carbonsäurechlorid das
l-jp-[2-(2-Furancarboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl|-2-imino-3-(2-phcnyl-äthyl)-imidazolidin.
Smp. 182-183°;
aus 38,1 g I [p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-allyl-imidazolidin-dihydrochlorid
und 15.0 g Furan-2-carbonsäurechlorid das l-|p-[2-
(2-Furancarboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl|-
2-imino-3-allyl-imidazolidin, Smp. 134—135°; aus 35,5 g l-[p-(2 '\mino-äthyl)-phenylsulfonyl-2-imino-3-methyl-imidazolidin-dihydrochlorid
und 15,0 g Furan-2-carbonsäurechlorid das 1-|p-[2-
(2-Furancarboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl}-2-imino-3-methyl-imidazolidin,
Smp. 210,5—211,5' ; aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-cyclopentyl-4-äthyl-imidazolidin-dihydrochiorid
und 15,0 g Furan-2-carbonsäurechlorid das l-|p-[2-(2-Furancarboxamido)-äthyl]-phenyl-
sulfonylj^-iminoO-cyclopentyl^-äthyl-iniidazolidin,
Smp. 105-106°;
aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-inlino-3-cyclohexyl-4-methyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 15,0 g Furan-2-carbonsäurechlorid das I -jp-[2-(2-Furancarboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyll^-imino-S-cyclohexyl^-methyl-imidazolidin, Smp. 136-137°;
aus 44,5 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-
aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-inlino-3-cyclohexyl-4-methyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 15,0 g Furan-2-carbonsäurechlorid das I -jp-[2-(2-Furancarboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyll^-imino-S-cyclohexyl^-methyl-imidazolidin, Smp. 136-137°;
aus 44,5 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-(2-phenyI-äthyl)-imidazolidin-dihydrochlorid und 15,0 g Furan-2-carbonsäurechlorid das
l"iP"[2"(2-Furancarboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyI|-2-imino-3-(2-phenyl-äthyl)-imidazolidin,
Smp. 182-183°;
aus 43,1 g l-[p-(2-Amino-äthyI)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-benzyl-imidazolidin-dihydrochlorid
und 16,0 g Nicotinsäurechlorid das l-[p-(2-Nicotin-
amido-äthyI)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-benzyI-imidazolidin,
Smp. 173—175°;
aus 45,1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexy!-4-äthyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 18,0 g Thiophen^-carbonsäurechlorid das t -{p-[2-(2-Thiophencarboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl}-2-imino-3-cyclohexyl-4-äthyl-imidazolidin, Smp. 144—145°.
aus 45,1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexy!-4-äthyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 18,0 g Thiophen^-carbonsäurechlorid das t -{p-[2-(2-Thiophencarboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl}-2-imino-3-cyclohexyl-4-äthyl-imidazolidin, Smp. 144—145°.
Claims (1)
1. Von heterocyclischen Carbonsäuren abgeleitete, in 3-Stellung substituierte l-[p-(2-Carboxamidoüthyl)-phenylsulfonyll-2-imino-imida2olidine der allgemeinen Formel i
R3-C- N-CH2-CH
in welcher
Ri einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit
1—6 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest, einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest, einen Benzyl- oder /J-Phenyläthyirest,
R2 Wasserstoff, eine Äthyl- oder eine Methyl-
g.Tippe und
Ri einen 2-Furyl-, 2-Thienyl- oder 3-Pyridylrest
bedeutet,
sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder
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