DE2043809A1

DE2043809A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p Aminoalkyl benzolsulfonamids

Info

Publication number: DE2043809A1
Application number: DE19702043809
Authority: DE
Inventors: Henri Dr Ariesheim Leh mann Claude Dr Basel Dietrich, (Schweiz)
Original assignee: J R Geigy AG, Basel (Schweiz)
Priority date: 1969-09-04
Filing date: 1970-09-03
Publication date: 1971-04-01
Also published as: ZA706037B; BG18604A3; NL165738B; GB1306560A; US3712899A; DE2043809C3; SE367628B; IL35223A; NL165738C; DK123939B; US3787574A; IL35223A0; PL73404B1; FR2070670A1; BE755684A; CH518944A; FI52464C; DE2043809B2; ES383343A1; AT294823B

Description

Geigy

J. R.Geigy A.G., CH-<000 Bacel 2)

⁴-³¹⁵²*

Verfahren ^ur Herstellung von neuen Derivaten des p-Amino-

alkyl-benzolsulfonamids

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des p-Aminoalkyl-benzolsulfonamids ,' Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, welche die neuen Verbindungen enthalten.

Es wurde gefunden, dass p-subst. Phenylsulfonyl-2-imino-imida-iolidine der allgemeinen Formel I,

^R3 - ^C - f - ^Cm^H2m <)' ^S02 " ¹LJ ' ^R

3 - ^C - f - ^Cm^H2m < )' ^S02 ■" ¹LJ ' ^Rl

in welcher

R, einen gegebenenfalls verzweigten Alley !rest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest, einen Cycloalkylrest mit 5-8 Kohlenstoffatomen,

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4MT

einen Phenylalkylresl: mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, Rj Wasserstoff, eine Aethyl- oder eine Methylgruppe, Ro einen einkernigen heterocyclischen Rest mit 5-6 Ringgliedern, der. 1-2 Heteroatome enthalten kann, und

m 2 oder 3 bedeutet,

sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren hypoglykämische Wirkung an Warmblütern zeigen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R, " beispielsweise folgende Bedeutungen haben:

als Alkylgruppe die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, 1-Methyl-butyl-, 1-Aethyl-propyl- oder die* 1,2-Dimethyl-propylgruppe, oder ein geradkettiger oder verzweigter Hexylrest, beispielsweise eine n-Hexyl-, Methyl-pentyl-, Dimethylbutyl-, Aethyl-butylgruppe.

als Cycloalkylgruppe die Cyclopentylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkylrestfemit 1-3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, die Cyclohexylgruppe, die durch Aethyl oder Methyl substituiert sein kann und die gegebenenfalls durch Methyl substituierte . Cycloheptylgruppe, sowie die Cyclooctylgruppe,

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204 3 ms

als Phenylalkylgruppe die Benzyl-, die Phenylethyl- oder die a-Methylphenyl-athylgruppe.

Der Substituent R- umfasst einkernige Heterocyclen mit 5-6 Ringgliedern, die 1-2 Heteroatome enthalten können, wobei als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel in Betracht kommen. Dementsprechend kann R₃ als Heterocyclus mit 5 Ringgliedern beispielsweise folgende Bedeutung haben: . Furan, Tetrahydrofuran, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazo1, Oxazol, Isoxazol, Thiazol und Thiazolidin,

Als. heterocyclischer Rest mit 6 Ringgliedern kann R^ beispielsweise ein von Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin oder Pyridazin abgeleitetes Radikal bedeuten.

Die genannten 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen können durch niedere Alkylgruppen und/oder durch Pheny!gruppen substituiert sein. Ferner kann eine in einem dieser Ringe vorliegende Methylengruppe durch die Carbonylgruppe ersetzt sein.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Weise hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, .

(H)

in welcher

R-, R«, und m die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit

einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III,

R₃ - COOH "".

oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Carbonsäure,

109.3 14/2 2 6.2

in welcher R„ die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte ge-' wUnschtenfalls in das Salz einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Die Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III mit einem Amin der allgemeinen Formel II kann in der Weise erfolgen, dass man zunächst das entsprechende Carbonsäuresalz des Amins herstellt und dieses durch nachfolgendes Erhitzen in das Amid der allgemeinen Formel I überführt. Vorzugsweise setzt man ein Amin der allgemeinen Formel II mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von -5 bis +5° C in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels um. Als inerte Lösungsmittel können beispielsweise verwendet werden: Kohlenstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Aether, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und niedere Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon . Als wasserabspaltendes Mittel ist insbesondere das N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid geeignet. Ausserdem kann beispielsweise auch das Carbonyl-dipyrazol verwendet werden.

Als reaktionsfähige Derivate einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III kommen beispielsweise die Halogenide, niedere Alkylester, insbesondere die Methyl- oder Aethylester, der Phenylester, die Amide, die niederen Mono- bzw. Dialkylamide, insbesondere die N-Methyl- und die N,N-Dimethylamide, die Diphenylamide, ferner die N-Acylamide, wie z.B. die Acetylamide und die Benzoylamide in Betracht.

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. · 20A3809

Die Umsetzung von reaktionsfähigen Derivaten einer Carbonsaure der allgemeinen Formel III mit Aminen der allgemeinen Formel II erfolgt beispielsweise bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen in einem inerten organischen Lösungsmittel. Als solche kommen beispielsweise die oben bereits genannten Lösungsmittel in Betracht. Die Reaktion kann im allgemeinen ohne Zusatz von Kondensationsmitteln durchgeführt werden, gewUnschtenfalls können solche Mittel, beispielsweise Alkalimetallalkoholate und Alkalimetallhydroxyde, jedoch zugesetzt werden.

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Ein Halogenid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III wird erfindungsgemäss vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umgesetzt.

Als solche können anorganische Basen oder Salze, wie beispielsweise ein Alkalihydroxid, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat, wie Natriumhydroxid, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat oder die entsprechenden Kaliumverbindungen verwendet werden. Es können ferner auch Calciumoxid, -carbonat, sowie -phosphat und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden. Anstelle von anorganischen Basen oder Salzen eignen sich auch organische Basen, wie z.B. Pyridin, Trimethyl- oder Triäthylamin, Diisopropylamin, oder Kollidin. Diese können, im Ueberschuss zugefügt, auch als Lösungsmittel verwendet werden.

Anstelle von Aminen der allgemeinen Formel II, können bei der erfindungsgemässen Umsetzung mit einem Carbonsäurechlorid auch N-Alkalimetallderivate dieser Verbindungen, wie z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate eingesetzt werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen und können z.B. in der Weise hergestellt werden, dass man ein reaktionsfähiges Derivat einet Sulfonsäure der allgemeinen Formel IV,

R-CO-N- C_mH_2m -C ^NV S0,H (IV)

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in welcher

R einen einfachen Alkyl- bzw. Arylrest, beispielsweise eine Methyl-, bzw. eine Phenylgruppe darstellt und_/

die in Formel I angegebene Bedeutung hat, mit 2-Aiiino-2-imida>:olin-derivaten der allgemeinen Formel V,

R. und

(V)

NH₂

in welcher

die unter Formel I angegebene Bedeutung haben umsetzt und anschliessend die Acylschutzgruppe (R-CO-) hydrolytisch abspaltet. Die intermediär erhaltenen, von der Formel II abgeleiteten N-Acylverbindungen sind ebenfalls bisher nicht in der Literatur beschrieben worden.

Als reaktionsfähige Derivate einer Sulfonsäuie der allgemeinen Formel IV kommen Halogenide, insbesondere Chloride und Anhydride der allgemeinen Formel IVa,

( RCO - N - C H₀ I m 2m

I H

- so₂ )₂o

(IVa)

in welcher R die unter Formel W angegebene Bedeutung hat, in Jietr/icht. Die Anydride der allgemeinen Formel IVa können in einfacher V/eise durch Umsetzung von entsprechenden substituierten Sulfonsäurehalogenide!! mit Salzen von entsprechend subiiti.Luierton Sulfonsäuren erhalten werden.

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- ⁸- 2O

Nach einem weiteren Verfahren gelangt man zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II, indem man p-(Aminoalkyl)-benzolsulfonamide (hergestellt analog E. Miller, J.Amer.Chem.Soc. _62, 2101 (1940)) der allgemeinen Formel VI,

in welcher m die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit substituierten N-(2-Bromalkyl)-cyanamiden in alkalischem Medium umsetzt.

* Die Darstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt nach den allgemein bekannten Darstellungsmethoden flir die entsprechenden Carbonsäurederivate.

Die neuen Wirkstoffe der Formel I oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben können peroral, rektal oder parenteral appliziert werden. Zur Salzbildung können physiologisch unbedenkliche anorganische oder organische Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfon-. säure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure und Maleinsäure verwendet werden, aber auch blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe, wie z.B. p-Toluolsulfonyl-butyl-harnstoff, p-Chlorbenzolsulfonyl-propyl-harnstoff und p-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyll-phenylsulfonyl-cyclohexyl-harnstoff. Die täglichen Dosen liegen zwischen 0,1 und 100 mg/kg Warmbluter. Geeignete Doseneinheitsformen wie Dragees oder Tabletten enthalten vorzugsweise 10^200 mg

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CIBA-GEIGY AG — 9 —

eines erfindungsgemässen Wirkstoffs, wobei der Wirkstoffgehalt 20-80 Gewichtsprozent beträgt. Zur Herstellung von Tabletten und Dragees kombiniert man den Wirkstoff zum Beispiel mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit oder Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calziumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten. Die Tabletten und Dragee-Kerne Überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen UeberzUgen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsform eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die 'Jteckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, tde Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriurametabisulfit (Na₃S₂O-) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

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Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:

a) 1000 g 1-[p-(2-(2-Furancarboxamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-? imino-3-cyclohexyl-imidazolidin werden mit 500 g Lactose und 270 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässrigen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewUnschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 1000 g 1-[p-(2-Nicotinamido-äthyl)-phenylsulf onyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, 345,0 g Lactose und der wässerigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 40,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10*000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,0 g krist. Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff Über zogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.

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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung ύατ neuen Verbindungen der allgemeinen Forr.el I ur.c: von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiuograden angegeben.

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Beispiel 1 ■

39,7 g 1- fp- (2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl] -2-imino-3-tert. butyl-imidazolidin-dihydrochlorid-monohydrat vom Smp. 232-234° werden in 200 ml Wasser gelöst und die Base mit 150 ml 2-n.Natronlauge freigesetzt. Sie wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird mit 15 g Triethylamin versetzt. Hierauf tropft man bei Raumtemperatur die Lösung von 15 g Furan-2-carbonsäurechlorid in 100 ml Methylenchlorid innerhalb 20 Minuten hinzu. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wäscht man sie mit 100 ml Wasser, dann mit 10 ml 2-n. Natronlauge und anschliessend noch zweimal mit 100 ml Wasser. Die Methylenchloridphase ergibt nach dem Trocknen mit Natriumsulfat, dem Filtrieren und Eindampfen 1-[p-(2-(2-Furancarboxamido)-äthyl)-phenyl sulfonyl]-2-imino-3-tert. butyl-imidazolidin, das aus Essigester umkristallisiert, bei 143-144° schmilzt.

Analog Beispiel 1 werden erhalten:

a) aus 42,3 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl 1 -2-ImInO-S-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp, 247-250° und 15,0 g Furan-2-carbonsäurechlorid das 1-fp-(2-(2-Furan- carboxamido)-äthyl)-phenyleulfonyl] -2-imino-3-cyclohexylimidazolidin, das aus Essigester umkristallisiert, bei 143-144° schmilzt;

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b) aus 40 ,9 g 1-[ρ-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]- 2 - imino-3-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Zersetzungspunkt 270° und 16,5 g Thiophen-2-carbonsäurechlorid das 1^J(p-(2-(2-Thipphencarboxamido)-äthyl)-phenylsulfonyl ] --Z-imino-S-cyclopentylimidazoLidin, das aus Essigester-Methanol umkristallisiert, bei 169-170° schmilzt;

c) aus 42,3 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl ] -2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 247-250° und 16,5 g Thiophen-2-carbonsäurechlorid das 1- [p- (2- (2-Thiophen- carboxamido)-äthyl)-phenylsulfonyl l-2-imino-3-cyclohexyl·- imidazolidin, das aus Essigester umkristallisiert bei 170-172° schmilzt.

d) aus 38,3 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)- phenylsulfonyi]-2-imino-3-fpropyr imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 255-256° und 16,0 g Nicotinsäurechlorid das 1- [p- (2-Nicotinamido- äthyl)-phenylsulfonyl] 2-imino-3-propyl-imidazolidin, das aus Essigester-Methanol umkristallisiert bei 163-164° schmilzt.

e) aus 38,3 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)- phenylsulfonyl]-2-imino-3-isopropyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 249-250° und 16,0 gNicotinsäurechlorid das l-[p-(2-Nicotinamido-äthyl)-pheny!sulfonylJ-^-imino-S-isopropyl-imidazolidin, das aus Essigester-Methanol umkristallisiert bei 201-202° schmilzt.

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f) aus 39,7 g 1-[ρ-(2-Amino-äthy I)-phenyl sulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 249-250° und 16,0 g Nicotinsäurechlorid das 1-[ρ-(2-Nicotinamido-äthyl)-phenyl sulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin, das aus Essigester umkristallisiert bei 154-156° schmilzt;

g) aus 39,7 g 1-[p-(2-Amino-äthyI)- phenylsulfonyl]-2-imino-3-tert.butyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 232-234° und 16,0 g Nicotinsäurechlorid das 1-[p-(2-Nicotinamido-äthyl)-

phenylsulfonyl]-2-imino-3-tert.butyl-imidazolidin, das aus Essigester umkristallisiert bei 191-194° schmilzt;

h) aus 42,3 g 1-[p-(2-Amino-äthyI)- phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 247-250° und 16,0 g Nicotinsäurechlorid das 1-[p-(2-Nicotinamide-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, das aus Essigester umkristallisiert bei 170-171° schmilzt.

i) aus 39,7 g 1-[p-(2-Amino-äthy1)- phenylsulfonyl]- 2-imino-3-butyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 259-260° und 16,0 g Isonicotinsäurechlorid das 1-[p-(2-Isonicotincarboxamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin, das aus Essigester-Methanol umkristallisiert bei 163-165° schmilzt.

j) aus 39,7 g 1-[p-(2-Amino-äthyI)- phenyl sulfonyl]-2-imino-3-tert.butyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 232-234° und 16,0 g Isonicotinsäurechlorid das 1-[p-(2-Isonicotincarboxamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-tert.butyl-imidazolidin, das aus Essigester-Methanol umkrfstallisiert bei 170,5-171,5° schmilzt.

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k) aus 39,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)- phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 259-260° und 20,5 g 4-Phenyl-3-isoxazol-carbonsäurechlorid das ' l-lp-CZ-CA-Phenyl-S-isoxazol-carboxamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin, das aus Essigester- ' Methylenchlorid umkristallisiert bei 129-130° schmilzt.

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Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Dihydrochloride von in 3-Stellung verschieden substituierten l-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-imidazolidinen können z.B. in einfacher Weise durch Umsetzung von p-(2-Acylamido-äthyl)-benzol-sulfochlorid mit entsprechend substituierten 2-Amino-imidazolinen der Formel V und anschliessende hydrolytische Abspaltung des Acylrestes der p-Acylamido-äthy!gruppe mit wässriger Salzsäure erhalten werden, wie es im folgenden für das l-[p-(2-Ainino-äthyl) -phenylsulfonyl ] 2-imino 3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid beschrieben wird:

A) In eine Lösung von 17 g Natriumhydroxid in 170 ml Wasser werden 40,8 g l-Cyclohexyl-2-amino-imidazolin-hydrochlorid eingetragen. Die erhaltene klare Lösung wird mit einer Lösung von 52,4g p-(2-Acetamido-äthyl)-benzol-sulfochlorid in 200 ml Aceton vermischt-, wobei Erwärmung auftritt. Die Mischung wird eine halbe Stunde auf 90° erhitzt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene, rohe l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl] -2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 181-183°.

Das verwendete Sulfochlorid kann wie folgt dargestellt werden: In 35,0 g Chlorsulfonsäure werden unter RUhren 16,3 g N-Phenäthylacetamid portionsweise eingetragen, Die erhaltene Mischung wird 3 Stunden bei 60° gerührt und auf Eis gegossen, wobei sich das p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfochlorid in kristalliner Form abscheidet. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und als Rohprodukt weiterverarbeitet.

1 0 Γ . : a / -_i 2 6 2

B) Eine Lösung von 39,2 g des nach der obigen Vorschrift dargestellten l-[p-(2-Acetamido~äthyl)-phenylsulfonyl]-2-ImInO-S-cyclohexyl-imidazolidins in 370 ml 2-n. Salzsäure wird 6 Stunden am RUckfluss gekocht und anschliessend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das rohe, ölige l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl] 2-imino-3-cycl·ohexyl-imida2olidin-dihydrochlorid wird mit warmem Aethanol aufgenommen. Es kristallisiert in der Kälte aus der äthanolischen Lösung aus und schmilzt bei 247-250°.

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_ffl 2Ü43809

Beispiel 2

42,3 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexylimidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 247-250° werden in 200 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 150 ml 2*n. Natronlauge wird die freie Base mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet, das Methylenchlorid im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 300 ml Dioxan aufgenommen. Nach Zugabe von 16,0 g Nicotinsäuremethylester und 0,5 g Natriummethylat wird die Lösung 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit heissem Essigester aufgenommen und heiss filtriert. Nach dem Abkühlen der Lösung scheidet sich das l-[p-(2-Nicotinamido-äthyl)-phenylsulfonyl]^- hexyl-imidazolidin vom Smp. 170-171° ab.

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2Ü43809

Beispiel 3

42 ,3 g 1- [ρ- (2VAmino-äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3-eyeIohexyl-imidazolidin-dihydroehlorid vom Smp. -247-25O⁰ werden in 200 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 150 ml 2-n. Natronlauge wird die freie Base mit Methylenchlorid aufgenommen. In die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenehlorid-Lösung werden bei Raumtemperatur 12,3 g Nicotinsäure und 60 g N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid eingetragen. Man lässt die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur stehen und dampft dann in Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit einer Mischung aus Essigester ₍ und 2-n. Salzsäure geschüttelt. Man filtriert den unlöslichen Ν,Ν'-Dicyclohexyl-harnstoff ab, trennt die wässrig-saure Phase ab und setzt daraus unter EiskUhlung die Base durch Zugabe von konz. wässriger Natronlauge frei und nimmt sie mit Methylenchlorid auf. Durch Eindampfen des mit Natriumsulfat getrockneten Extrakts erhält man das rohe 1-[p-(2-Nicotinamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, das nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 170-171° schmilzt.

10 S.-..-U/2.262.

Beispiel 4

Analog Beispiel 1 werden erhalten:

aus 43,7 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-4-äthyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 17,0 g Thiophen-2-carbonsäurechlorid das 1-[p-(2-(2-Thiophencarboxamido)-äthyl)-phenylsulf onyl ] ^-imino-S-cyclopentyl^-
äthyl-imidazolidin, Smp. 144 - 145°.

aus 43,7 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-4-methyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 16,0 g Nicotinsäurechlorid das 1-[p-(2-Nicotinamido-äthyl)-phenylsulf onyl]^-imino-S-cyclohexyl^-methyl-imidazolidin, Srap.

aus 43,1 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-benzyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 16,0 g Nicotinsäurechlorid das 1-[p-(2-Nicotinamido-äthyl)-phenylsulfonyl]■ 2-imino-3-benzyl-imidazolidin, Smp. 173 - 175°.

aus 44,5 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2-phenyl-äthyl)-imidazolidin-dihydrochlorid und 15,0 g
Furan-2-carbonsäurechlorid das 1-[p-(2-(2-Furancarboxamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2-phenyl-äthyl)-imidazolidin, Smp. 182 - 183°.

10' i λ / ■-' ■■» κ 9

- 21 .-.■ :

2Ü43809 '

aus 42,5 g 1- [ρ- ■(2.-Amino--cith}'-l)-phcnylsulfonyl ].-2--imino-3-(1,2-diffiethyl~butyl)-imidazolLdin-dihydrochlorid und 18,0 g ■ 5-Methyl-thiophen-2-carbonsäurcchlorid das l-[p-(2-(5-MethyL-2·-thiophencai'boicamido) -äthyl)-phenylsulfonyl ] ~2-inrino-3-(l,2-diinüi;hyL-butyl)-imida2olidiri .

aus 43,7 g 1- fp- (2-Amino-äthyl)-phenylsulfoiiyl]-2-imino-3.-. cycloheptyL-imiclazolldln-dihydrochlo-r.Ui und 18,0 g 5-Nethyl-. thiophen-^-carbonsäurGchLorld das 1- [p- ^-(S-l^leLhyl-^-thiophencarbo >raiTiido)-äthyl)-phen3''lsulfonyl]-2-imino-3-eycloheptyl-imidazolidin. . - " .

aus 38,1 g 1- [p- (2-Amlno-ätrryl)-pheuylsulfonyl]-2-iinino-3-allyl-imidazolidin-dihydrochlorLd und 15,0 g Furan-2-carbori-■ säurechlorid das 1-· [p- (2-(2-rurancarboxamido-)-«ⁱithyl)-phGnylsulfonyl]-2-l·mino-3-·allyl·-imidazolid.in, Srap« 134-135°.

aus 35,5 g 1- [■p~(2-Aminü-äthyl)"phenylsulfo'nyl-2-imino-3.-methyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 15,0 g Furan-2-earbonsäurechlortd das 1- Ip- (2- (2— Furane ar bojiamido) - äthyl) - phenyl sul- '£onyij-2-imLno-3-methyl--imida2olidJn, Smp.' 210,5**211,5°.

aus 42,3 g l-(p- C2-Atnino-athyl)-pheny !sulfonyl ]-2-imino~3·- cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 17,0 g 4-Methyl~ thiazol-5-carbonsäurechlorid das 1- [p-(2-(4-Methyl-5-i:hiazolcarboxamldo)-äthyl)-phenylsulfonyll-2-Imldazolidln—Monohydratj Srap. 164-165°.

. 109814/2262

aus 42,3 g L- [ρ- (2-AinLno-äthyL)-phcmyl5>uLfonyL] -^-imino-- 9-cyclohexyl-imidazoIi .dLn-dLhyJ.irochLorid und 17,0 g Pyrrol lclui-5-on-2~carbonsä'urechLorLd das 1» [p-(2-(2--Pyrroli.din-5-oncarboxaraLdo) -äthyl) -phenylsu Lfonyl ] -2- Luiino-3-cyclc)hGxyJ imidazolidln, Snip. 165°.

ans 42,3 g 1- [p- (2-Amino-ä'thyL)-phenylsuLfonyl)-2-ImI cyclohexyL-anLclazoLidin-dLliyclrochLorid und L6,0 g Pyridin-2-carbonsäurochlorid das L- [p- (2- (2-Pyiridin-carbo::ainido)-ät:hyl)~ phenylöuLfony L) -2- imino- 3-C3^rclohcxyl- imidazo lid in, Sinp. 167-168^[

aus 43,7 g 1-fp-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]"2-imino-3-cyclopentyl-4-äthyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 15,0 g Furan-2-carbonsäurechlorid das 1-[ρ-(2-(2-Furancarboxamido)-äthyl) -phenylsu Ifonyl] -2 -imino -3-cyclopenty 1-4- äthyl- iinida- zolidin, Smp. 105-106°.

aus 43,7 g 1-[p-(2-Ainino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-ImI cyclohexyl-4-methyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 15,0 g Furan-2-carbon3üurechlorid das 1-[p-(2-(2-Furancarboxamido)-äthyl)-phenvlsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl~4-methyl-imidazolidin, Smp. 136-137°.

109BU/2262

aus 44,5 g 1-[p--(2-Ami.no-athyl)-phenylsulfonyl]~2-imino-3-.(2-phenyl-äfchyi)--imidasol idin-di hydrochloric! und 15,0 g Furan-2-carbonsäurechlorid das 1- [ρ-(2-(2-Furancarboxamido) äthyl)-phenylsulfonyl]-2-ImInO-B-(2-phenyl-äthyl)-iraIdazoli din, Srap. 182-183°.

aus 43,1 g 1- ip- (2-Amino-a'thyl^:)-phenylsul.£onyl] -2-imino-3-benzyl-iinidazolidin-dihydrochlorid und 16,0 g Nicotinsäure-■chlorid das 1- [p- (2-Nicotinamido—'äthyl)-phenylsulfonyl 1-2-imino-3-benzyl-imidazolidin, Smp. 173-175°.

aus 45,1 g 1- [p~ (2-Airiino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-4-äthyl-iniidaEolidin-dihydrochlorid und 18,0g Thiophen-2-carbonöä'urechl.orid das 1- [p- (2-(2-Thiophencarboxamido)-a"thyl)-phenylsulf onyl ] ^-i 4-äthyl-imidazolidin. Smp. 144-145°,

W 2 26 2

Claims

Patentansprüche

nl/ Verfahren zur Herstellung von neuen' Derivaten des p-Aminoalkyl-benzolsulfonamid der allgemeinen Formel I,

Il f-\ ri

R - c - N - C H₀ -( y SO₉ -N N-R₁- (I)

3 ι m 2m \ / L N/

hi

- c - N - C H₀ -( y SO₉ -N 3 ι m 2m \ / L y

H NH

in welcher

R₁ einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen AUylrest, einen Cycloalkylrest

mit 5-8 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-

alkylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen,

R₀ Wasserstoff, eine Aethyl- oder eine Methylgruppe,

Ro einen einkernigen heterocyclischen Rest mit 5-6 Ringgliedern, der 1-2 Heroatome enthalten kann, und

m 2 oder 3 bedeutet,

sowie ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der

allgemeinen Formel II, _D

^R2

H₉ N - C H_9m -/ y SO₉ - F N-R, (II) Δ ra zm \ / 2 ν/

NH

1 O b ί 4 / ? ?

2Ü43809

in welcher ■ ...

R, , Rn und m die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III,

... / R₃ - COOH (III)

in welcher R- die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hau, oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Carbonsäure umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte gewünschten· falls in das Salz einer anorganischen oder organischen Säure Überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chlorid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit Verbindungen der allgemeinen Formel II umsetzt.

4. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher rn, R-,, R2 und Rg die dort angegebene Bedeutung haben, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

T090U/2262

5. 1-Ip-(2-Nicotinamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-cyclohexyl-imidazolidin.

6. 1- [p-(2-(2-Furan-carboxamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin.

7. 1-Ip-(2-(2-Thiophen-carboxamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]■ 2-imino-3-eyelopentyl-imidazolidin.

8. 1-[p-(2-(2-Thiophen-carboxamido)-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin.

9. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch den Gehalt an mindestens einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher m, It», R« und R« die dort angegebene Bedeutung haben, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.

31.13/GOT/vB
•7.8.1970

109014/2262