WO2004039784A1 - Neue phenylethanolaminderivate und deren verwendung als beta-3-agonisten - Google Patents

Neue phenylethanolaminderivate und deren verwendung als beta-3-agonisten Download PDF

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WO2004039784A1
WO2004039784A1 PCT/EP2003/012049 EP0312049W WO2004039784A1 WO 2004039784 A1 WO2004039784 A1 WO 2004039784A1 EP 0312049 W EP0312049 W EP 0312049W WO 2004039784 A1 WO2004039784 A1 WO 2004039784A1
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alkyl
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aryl
radical selected
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Thomas Trieselmann
Bradford S. Hamilton
Dirk Stenkamp
Stephan Georg Mueller
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to new beta agonists of the general formula 1:
  • radicals R 1 to R 12 have the meanings given in the claims and the description, their isomers, processes for the preparation of these compounds and their use as medicaments.
  • Treatment of type II diabetes and obesity is primarily based on reducing calorie intake and increasing physical activity. This
  • beta-3 receptor agonists have a marked effect on that
  • the present invention therefore relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 , R 2 , R 10 , R 11 independently of one another are a radical selected from the group consisting of hydrogen, halogen, CN, NO 2l and -NHCXNH 2 or a radical selected from the group consisting of optionally substituted
  • R 3 is hydrogen or a radical selected from the group consisting of optionally substituted CrCio-alkyl, C 6 -C ⁇ o-Ar l, heterocyclyl, C 3 -C 8 -
  • R 4 , R 5 independently of one another hydrogen, halogen or optionally substituted C- t -C- t o-alkyl, or
  • R 4 and R 5 together form a C 3 -C 8 alkyl bridge
  • R 6 is a radical selected from the group consisting of the general formulas l, k independently of one another 1, 2 or 3, p 25 R 26 p-, 27 ⁇ R 28 independently of one another a residue selected from
  • R 8 is hydrogen or a radical selected from the group consisting of optionally substituted CiC-io-alkyl, C 6 -C ⁇ 8 aryl, -SO q - CiC-io-alkyl, -SOq -C ⁇ -Cu-aryl, -CX- CrC 10 alkyl, -CX-C 6 -C 14
  • R 12 is hydrogen or a radical selected from the group consisting of optionally substituted benzyl, C 1 -C 2 -alkyl and C 6 -C-
  • R 14 , R 19 , R 29 independently of one another are hydrogen or a radical selected from the group
  • R 17 is a radical selected from the group consisting of CrCio-alkyl, C 6 -C 4 aryl, heterocyclyl, heteroaryl and C 3 -C 8 cycloalkyl
  • R 21 , R 24 are independently hydrogen or OH, or a radical selected from the group consisting of optionally substituted
  • Diastereomers and their mixtures, and optionally their pharmacologically acceptable acid addition salts are included.
  • R 10 , R 11 independently of one another are hydrogen or halogen, m, p, q 0, 1 or 2 n 0, 1, 2 or 3 R 3 are hydrogen or CC 5 alkyl
  • R 4 , R 5 independently of one another are hydrogen or CrC 5 alkyl
  • R 8 is a radical selected from the group consisting of hydrogen, CrC 5 alkyl,
  • R 9 is hydrogen or d-Cio-alkyl '
  • R 12 is hydrogen or benzyl
  • R 13 , R 15 , R 16 , R 18 independently of one another are selected from the group consisting of hydrogen, .CrC 5 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and phenyl
  • R 14 , R 19 independently of one another are hydrogen or d-Cs-alkyl
  • R 17 is optionally substituted CrC 5 alkyl or C ⁇ -Cio-aryl.
  • R 10 , R 11 are hydrogen m, p, q 0, 1 or 2 n 0, 1, 2 or 3
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 , R 5 independently of one another are hydrogen or methyl
  • R 8 is hydrogen, -SO q -C 6 -C 14 aryl or -SO 2 -CC 5 alkyl
  • R 9 hydrogen R 12 hydrogen or benzyl
  • R 13 , R 15 , R 16 , R 18 independently of one another are selected from the group consisting of hydrogen, .CrC ⁇ 5 alkyl and phenyl,
  • R 14 , R 19 independently of one another are hydrogen or CrC 5 alkyl, and R 17 is C r C 5 alkyl or C 6 -C 4 aryl.
  • R 1 is a radical selected from the group consisting of hydrogen, NO 2 , NH 2 ,
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 , R 5 are hydrogen or methyl
  • R 6 is a radical selected from the group consisting of the general formulas
  • R 26 R 27 hydrogen
  • R 8 is hydrogen or -SO 2 CH 3
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 , R 11 are hydrogen
  • R 12 is hydrogen or benzyl
  • R 6 is a radical selected from the group consisting of the general formulas
  • the invention further relates to compounds of the formula (I) for
  • the invention further relates to compounds of the formula (I) for use as medicaments with selective beta-3-agonistic activity.
  • Another object of the invention is the use of a compound of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases which are associated with the stimulation of beta-3 receptors.
  • Another object of the invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases associated with the stimulation of beta-3 receptors in Are related, wherein an effective amount of a compound of formula I is administered to a patient.
  • composition containing as active ingredient one or more compounds of the general formula (I) or their physiologically tolerable salts, optionally in combination with customary auxiliaries and / or carriers.
  • compositions containing as active ingredient one or more compounds of the general formula (I) according to one of Claims 1 to 6 or their physiologically tolerable salts and one or more active ingredients selected from the group consisting of antidiabetic agents, inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1 , Substances that influence deregulated glucose production in the liver, lipid-lowering agents, cholesterol absorption inhibitors, HDL-increasing compounds, active substances for the treatment of obesity and modulators or stimulators of the adrenergic via alpha 1 and alpha 2 as well as beta 1, beta 2 and beta 3 receptors.
  • active ingredients selected from the group consisting of antidiabetic agents, inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1 , Substances that influence deregulated glucose production in the liver, lipid-lowering agents, cholesterol absorption inhibitors, HDL-increasing compounds, active substances for the treatment of obesity and modulators or stimulators of the adrenergic via alpha 1 and alpha 2 as well as beta 1,
  • the invention further provides a process for the preparation of a compound of the general formula (I)
  • R 1 -R 28 and X can have the meaning given above, where a compound of the general formula (II)
  • alkyl groups and alkyl groups which are part of other radicals are preferably 1-6, particularly preferably 1-4 carbon atoms, for example: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, Heptyl, octyl, nonyl and decyl. Unless otherwise stated, all of the possible isomeric forms are included in the abovementioned designations propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
  • propyl includes the two isomeric radicals n-propyl and iso-propyl, the term butyl n-butyl, iso-butyl, sec. Butyl and tert-butyl, the term pentyl, iso-pentyl, neopentyl etc.
  • one or more hydrogen atoms can optionally be replaced by other radicals.
  • these alkyl groups can be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents fluorine or chlorine are preferred.
  • the substituent chlorine is particularly preferred.
  • all hydrogen atoms of the alkyl group can also be replaced.
  • one or more hydrogen atoms in the abovementioned alkyl groups may also be selected, for example, by an optionally substituted radical selected from the group consisting of OH, NO 2 , CN, -O-CrC 5 -alkyl, preferably -O -Methyl or -O- ethyl, O-C ⁇ -C-aryl, preferably O-phenyl, O-heteroaryl, preferably O-thienyl, O-thiazolyl, O-imidazolyl, O-pyridyl, O-pyrimidyl or O-pyrazinyl, saturated or unsaturated O-heterocycloalkyl, preferably O-pyrazolyl, O-pyrrolidinyl, O-piperidinyl, O-piperazinyl or O-tetrahydro-oxazinyl, C ⁇ -C-aryl, preferably phenyl, heteroaryl, preferably thieny
  • aryl stands for an aromatic ring system with 6 to 18 carbon atoms, preferably 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 or 10 carbon atoms, particularly preferably phenyl, which, unless otherwise described, can carry, for example, one or more of the following substituents: OH, NO 2 , CN, -OCHF 2 , -OCF 3 , -NH 2 , halogen, for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine, particularly preferably fluorine, d-Cio-alkyl, preferably CrC 5 alkyl, preferred Cr C 3 alkyl, particularly preferably methyl or ethyl, -O-CrC 3 alkyl, preferably -O- methyl or -O-ethyl, -COOH or -CONH 2 .
  • Heteroaryl radicals are 5-10-membered mono- or bicyclic heteroaryl rings in which up to three C atoms can be replaced by one or more heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen or sulfur, for example furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, Imidazole, triazole, tetrazole, pyridine, Pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, oxazole, isoxazole, thiazole, thiadiazole, oxadiazole, where each of the heterocycles mentioned above may optionally also be fused to a benzene ring, preferably benzimidazole, and these heterocycles, unless otherwise described, for example one or can carry several of the substituents mentioned below: OH, NO 2 , CN, -NH 2 , halogen, preferably fluorine or chlorine, C -C 0 alkyl, preferably dC
  • Cycloalkyl radicals are saturated or unsaturated cycloalkyl radicals having 3 to 8 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl or cyxclooctyl, preferably cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, each of the above-mentioned cycloalkyl radicals optionally also bearing one or more cycloalkyl radicals or fused to a benzene ring.
  • the heterocycloalkyl radicals are 5-, 6- or 7-membered, saturated or unsaturated heterocycles which may contain nitrogen, oxygen or sulfur as heteroatoms, for example tetrahydrofuran, tetrahydrofuranone, ⁇ -butylrolactone, pyran, ⁇ - pyran, dioxolane, tetrahydropyran, dioxane, dihydrothiophene, thiolane, dithiolane, pyrroline, pyrrolidine, pyrazoline, pyrazolidine, imidazoline, imidazolidine, tetrazole, piperidine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperazine, triazinoline, triazine, triazine, triazine, triazine Oxazine, tetrahydro-oxazinyl, isothiazole, pyrazolidine, preferably
  • Halogen is generally referred to as fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or fluorine, particularly preferably fluorine.
  • the compounds according to the invention can be in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers, diastereomers or racemates, in the form of the tautomers and in the form of the free bases or corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids - such as, for example, acid addition salts with hydrohalic acids, for example hydrochloric or hydrobromic acid, or organic acids, for example oxalic, fumaric, diglycolic, formic, apple, benzoic, benzenesulfonic, camphor sulfonic, vinegar , Ethanesulfonic, glutamic, maleic, almond, milk, phosphoric, nitric, sulfuric, succinic, para-toluenesulfonic, trifluoroacetic, wine, lemon or methanesulfonic acid are present.
  • hydrohalic acids for example hydrochloric or hydrobromic acid
  • organic acids for example oxalic, fumaric, dig
  • the substituent R 1 can be a radical selected from the group consisting of hydrogen, halogen, preferably fluorine or chlorine, CN, NO 2 , and -NHCXNH 2 , preferably NHCONH 2, or a radical selected from the group consisting of optionally substituted
  • the substituent R1 particularly preferably denotes —NR 20 SO m R 21 , preferably
  • the substituent R 2 can be a radical selected from the group consisting of hydrogen, halogen, preferably fluorine or chlorine, CN, NO 2 , and -NHCXNH 2 , preferably NHCONH 2 or a radical selected from the group consisting of optionally substituted -COR 7 , -COOR 7, -CONR 7 R 13, -OR 14, preferably OH, NR 13 R 15, C C ⁇ 0 alkyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl, -NR 16 CX-R 17, -NR 18 CX-OR 19 , -NR 20 SO m R 21 , -SO p NR 22 R 23 , preferably -SO 2 NHR 23 and -SO q R 23 .
  • the substituent R2 particularly preferably denotes hydrogen or fluorine.
  • the substituents R 10 and R 11 may be the same or different and a radical selected from the group consisting of hydrogen, halogen, preferably fluorine or chlorine, CN, NO 2 , and -NHCXNH 2 , preferably NHCONH 2 or a radical selected from the group consisting of optionally substituted -COR 7 , -COOR 7 , -CONR 7 R 13 , -OR 14 , preferably OH, NR 13 R 15 , C C ⁇ 0 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, -NR 16 CX-R 17 , -NR 18 CX-OR 19 , -NR 20 SO m R 21 , -SO p NR 22 R 23 preferably -SO 2 NHR 23 and -SO q R 2 .
  • the substituents R 10 and R 11 particularly preferably signified hydrogen.
  • the variables m, p and q can mean 0.1 or 2, preferably 2.
  • the variable n can mean 0, 1, 2
  • the substituent R 3 can be hydrogen or a radical selected from the group consisting of optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, C 6 -C 8 aryl, heterocyclyl and C 3 -C 8 cycloalkyl, -CX- d-C ⁇ 0 alkyl, CX-C 6 -C aryl mean.
  • the substituent R 3 is preferably hydrogen.
  • R 4 and R 5 can be identical or different and can be hydrogen, halogen or optionally substituted CrCio-alkyl, preferably hydrogen or Crdo-alkyl, particularly preferably hydrogen or methyl, or R 4 and R 5 can together be a C 3 -C 8 alkyl bridge, preferably a cyclohexyl, cyclopentyl or cyclopropyl bridge, form.
  • the substituent R 6 can be a radical selected from the group consisting of the general formulas
  • variables I and k independently of one another are 1, 2 or 3, preferably 1.
  • R particularly preferably denotes 6
  • R 25 , R 26 , R 27 , R 28 can be the same or different and a radical selected from the group consisting of hydrogen, OH, halogen, CN and NO 2 , or a radical selected from the group consisting of optionally substituted CrCio -Alkyl, C 6 -C 8 -aryl, preferably phenyl, heteroaryl, preferably pyridyl, heterocyclyl, -CX-R 17 , -OR 14 , NR 13 R 15 , C 2 -C 8 cycloalkyl, -NR 20 SO m R 21 , -SO p NR 22 R 23 , -SO q R 24 , -NR 18 CX-R 19 , -NR 18 CXOR 17 , where R 25 and R 26 cannot simultaneously denote hydrogen,
  • the substituent R 8 can be hydrogen or a radical selected from the group consisting of optionally substituted CrCio-alkyl, C 6 -C 8 aryl, -SO q - C1-C10 alkyl, -SO q -C 6 -C 4 aryl , -CX- C -C 0 alkyl, -CX-C 6 -C ⁇ 4 aryl, C 6 -C ⁇ 0 aryl, heterocyclyl and C 3 -C 8 cycloalkyl, preferably hydrogen or -SO 2 CH 3 mean.
  • the substituent R 9 is selected hydrogen or a radical from the group consisting of optionally substituted d-C ⁇ 0 alkyl, C 6 D 4 aryl, heteroaryl, C 3 -C 8 cycloalkyl, and heterocycloalkyl, are preferably hydrogen.
  • the substituent R 12 can be hydrogen or a radical selected from the group consisting of optionally substituted benzyl, CrC ⁇ 2 alkyl and C 6 -C ⁇ 4 aryl, CX-d-Ci2-alkyl and CX-C 6 -C ⁇ 4 aryl, preferably hydrogen.
  • the substituents R 7 , R 13 , R 15 R 16 , R 18 , R 20 , R 22 , R 23 and R 24 can be the same or different and hydrogen, or a radical selected from the group consisting of optionally substituted.
  • CrCio-alkyl, C 6 -C aryl, heterocyclyl and C 3 -C 8 cycloalkyl mean.
  • the substituent R 20 particularly preferably denotes methyl, ethyl or isopropyl.
  • the substituents R 14 , R 19 and R 29 can be the same or different and hydrogen or a radical selected from the group consisting of optionally substituted d-Cio-alkyl, preferably methyl or difluoromethyl, C ⁇ -Cu-aryl, C 3 -C 8 -Cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, -CXNR ⁇ 3 R ⁇ 5 ,
  • the substituent R 14 particularly preferably denotes methyl or difluoromethyl.
  • the substituent R 17 can be a radical selected from the group consisting of CrCio-alkyl, preferably methyl or ethyl, C 6 -d 4 -aryl, heterocyclyl, heteroaryl and C 3 -C 8 -cycloalkyl.
  • the substituent R 21 can be hydrogen or OH, or a radical selected from the group consisting of optionally substituted N (CrC ⁇ o-alkyl) 2 - N (C 3 -C 8 cycloalkyl), d-Cio-alkyl, C 6 -d 4 -Ary !, heterocyclyl, heteroaryl and C 3 -C 8 cycloalkyl.
  • X can be O, S or NR 29 , preferably O.
  • a compound of formula (II) is converted into a by means of a chlorinating agent
  • Compound (II) can be prepared according to regulations known from the literature, for example DE 2200108 (Pander, Hans J. 3-amino-3-methyl-1-butanol, Ger. Offen. (1973), 6 pp.).
  • compound (II) is dissolved or suspended in about 100 to 300 ml of a solvent, preferably in methylene chloride / dimethylformamide (50: 1), pyridine, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane.
  • a solvent preferably in methylene chloride / dimethylformamide (50: 1), pyridine, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane.
  • the mixture is at about -3 to 5 ° C, preferably at 0 ° C with stirring 0.4 to 0.9 mol, preferably 0.6 mol of a chlorinating agent, preferably thionyl chloride, N-chlorosuccinimide, para-toluosulfonic acid chloride, methanesulfonic acid chloride / lithium chloride or, zinc (II) chloride / triphenylphosphine / diethyldiazodicarboxylate, particularly preferably thionyl chloride, added dropwise.
  • a chlorinating agent preferably thionyl chloride, N-chlorosuccinimide, para-toluosulfonic acid chloride, methanesulfonic acid chloride / lithium chloride or, zinc (II) chloride / triphenylphosphine / diethyldiazodicarboxylate, particularly preferably thionyl chloride, added dropwise.
  • the base is released from about 80-90, preferably 84.0 mmol of 3-chloro-1, 1-dimethylpropylamine hydrochloride by known methods.
  • the free base is dissolved in about 50 ml of a solvent, preferably toluene, diethyl ethyl ether, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or methylene chloride, and about 60 to 100 mmol, preferably 80.0 mmol, of 2,6-dichlorobenzaldehyde are added at room temperature with stirring.
  • the reaction mixture is stirred for 5 to 20 h, preferably 15 h at room temperature, dried again and the solvent is removed.
  • the corresponding dichlorobenzylidene amine of the compound (III) is obtained.
  • the reaction mixture is stirred at room temperature for 1 h and then 35 to 45 mmol, preferably 39.0 mmol, of the dichlorobenzylidenamine of the compound (III), dissolved in a solvent, preferably about 50 ml of 1,3-dimethyl-3,4, 5,6-tetrahydro-2 (1 H) -pyrimidone, and 2 to 4 mmol, preferably about 3.3 mmol, of tetrabutylammonium iodide were added.
  • the reaction mixture is stirred for about 5 to 20 hours, preferably 18 hours at room temperature, stirred for about 4 hours at 80 ° and then poured into about 200 ml of ice water / ethyl acetate (1: 1).
  • the phases are separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried and the solvent is removed. Hydrochloric acid was added to the residue and the mixture was stirred at about 100 ° C. for about 1 h.
  • the reaction mixture is cooled to about 0 ° C, mixed with ethyl acetate and the pH value, for example with sodium hydroxide solution set to 10.
  • the phases are separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried and the solvent is removed on a rotary evaporator.
  • the residue is purified, for example, by chromatography. This gives about 430 mmol of compound (V).
  • the base is released from about 3 mmol of the compound (V) by known methods.
  • the free base is dissolved in methylene chloride and about 2.6 mmol of a compound of the formula (VI a-c) and about 2.6 mmol of ytterbium (III) trifluoromethanesulfonate are added at room temperature with stirring.
  • the reaction mixture is stirred for about 3 days at room temperature and then water is added.
  • the phases are separated and the aqueous phase is extracted, for example with methylene chloride.
  • the combined organic phases are dried and the solvent is removed.
  • the residue is purified, for example, by chromatography.
  • platinum (IV) oxide About 0.1 mmol of platinum (IV) oxide are added to a solution of about 0.3 mmol of the purified residue in, for example, about 10 mL of tetrahydrofuran / toluene (1: 1).
  • the reaction mixture is shaken in an autoclave under a hydrogen pressure of a little O psi at room temperature for about 5 to 20 h, preferably 16 h.
  • the platinum (IV) oxide is filtered off and the filtrate is freed from the solvent.
  • the compound I is obtained.
  • reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h and then 10.9 g (39.0 mmol) (3-chloro-1, 1-dimethylpropyl) - (2,6-dichlorobenzylidene) amine dissolved in 50 mL 1, 3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1 H) -pyrimidone, and 1, 20 g (3.33 mmol) of tetrabutylammonium iodide were added.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 h, stirred at 80 ° for 4 h and then poured into 200 ml of ice water / ethyl acetate (1: 1).
  • the phases were separated and the aqueous phase extracted three times with 50 mL ethyl acetate each.
  • the combined organic phases were dried over magnesium sulfate and the solvent was removed.
  • the residue was mixed with 11 ml of hydrochloric acid (3.5 M) and stirred at 100 ° C. for 1 h.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C., 50 ml of ethyl acetate were added and the pH was adjusted to 10 using sodium hydroxide solution (1 M).
  • the phases were separated and the aqueous phase extracted three times with 50 mL ethyl acetate each.
  • the combined organic phases were dried over magnesium sulfate and the solvent was removed.
  • the solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in 300 ml of ethyl acetate / water (1: 2).
  • the aqueous phase was concentrated. Ammonia made alkaline and separated from the organic phase.
  • the organic phase was washed twice with 200 ml of water and once with 200 ml of saturated, aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and freed from the solvent on a rotary evaporator.
  • the residue was dissolved in 70 ml of warm ethanol, 5.4 g of oxalic acid were added and the resulting oxalate was recrystallized from ethanol.
  • the solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in 300 ml of ethyl acetate / water (1: 2).
  • the aqueous phase was concentrated. Ammonia made alkaline and separated from the organic phase.
  • the organic phase was washed twice with 100 ml of water and once with 100 ml of saturated, aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and freed from the solvent on a rotary evaporator.
  • the residue was purified by flash column chromatography
  • reaction mixture was mixed with 100 ml of toluene water (1: 1) at room temperature, the phases were separated and the organic phase was washed three times with 50 ml of water. The organic phase was dried over sodium sulfate and freed from the solvent on a rotary evaporator. The residue was purified by flash column chromatography [methylene chloride / methanol (90:10)]. 0.420 g (0.668 mmol, 88%) of N- (2-benzyloxy-5- ⁇ 2- [1, 1-dimethyl-3- (4-phenylimidazol-1-yl) propylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -phenyl) -phenylsulfonamide obtained as a colorless oil.
  • Example 25 Racemic synthesis of 1- (4-benzyloxy-2-fluoro-phenyl) -2- [3- (4,5-diphenylimidazol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] ethanol :
  • the solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in 300 ml of ethyl acetate / water (1: 2).
  • the aqueous phase was concentrated. Ammonia made alkaline and separated from the organic phase.
  • the organic phase was washed twice with 200 ml of water and once with 200 ml of saturated, aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and freed from the solvent on a rotary evaporator.
  • the residue was dissolved in 70 ml of warm ethanol, 3.5 g of fumaric acid were added and the fumarate formed was recrystallized from ethanol.
  • the compounds of the general formula (1) are distinguished by a wide range of possible uses in the therapeutic field. Emphasis should be given to those applications for which the action of beta-3 agonists, in particular selective beta-3 agonists, play a role.
  • Such diseases include, for example: atherosclerosis, cholangitis ;, gallbladder disease, chronic cystitis, chronic cystitis; chronic prostatitis, cystospasm, depression, duodenal ulcer, duodenitis, dysmenorrhea; increased intraocular pressure and glaucoma, enteritis, esophagitis, gastric ulcer, gastritis, gastrointestinal tract
  • gastrointestinal disorders including gastric ulcer; gastrointestinal ulcers, gastrointestinal ulcers, glaucoma, glucosuria, hyperanakinesia, hypercholesterolaemia, hypercholesterolaemia, hyperglycaemia, hyperlipemia, arterial hypertension, hypertriglyceridaemia, insulin resistance, intestinal ulceration or small bowel ulcers, inflammatory ulcers, mastitis, inflammatory ulcers, inflammatory bowel ulcers, inflammatory bowel ulcers, and inflammatory bowel ulcers (pro Colon and other diseases with decreased intestinal motility Depression, melancholy, pollakiuria, frequent urge to urinate, neurogenic inflammation due to nerves, neurogenic bladder dysfunction, neurogenic inflammation of the respiratory tract, neuropathic bladder dysfunction, nocturia, unspecified diarrhea, abdominal inflammation, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity, obesity,
  • the beta-3 agonists according to the invention are particularly suitable for the treatment of obesity, insulin resistance; Diabetes mellitus' type 2; urinary incontinence; Irritable colon and other diseases with decreased intestinal motility or depression, especially for the treatment of diabetes and obesity.
  • the activity of the beta-3 agonists can be determined, for example, in a lipolysis test. The test method can be carried out as described below:
  • Adipocytes were isolated from ex vivo adipose tissue by modifying a Rodbell method (Rodbell, M. Metabolism of isolated fat cells. I. Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J Biol Chem 239: 375-380, 1964). Cut out adipose tissue was cut into small pieces and mixed with 1 mg / ml collagenase in Krebs Ringer buffer (KBR) containing 6 mM glucose and 2% albumin by gentle shaking at 37 ° C. for 30-40 min. The cells were filtered through a gauze, washed twice with KRB and centrifuged 50-150 g each for 5 min.
  • KBR Krebs Ringer buffer
  • Glycerol is phosphorylated by ATP via glycerol kinase.
  • the resulting glycerol-1-phosphate is oxidized to dihydroxyacetone phosphate and hydrogen peroxide by glycerol phosphate oxidase.
  • a quinonimine dye is then formed by the peroxidase-catalyzed coupling of sodium N-ethyl-N- (3-sulfopropyl) m-ansidine and 4-aminoantipyrine.
  • the dye shows an absorption maximum at 540 nm. The absorption is directly proportional to the glycerol concentration in the samples.
  • the new compounds can be used for the prevention, short-term or long-term treatment of the above-mentioned diseases, also in combination with other active ingredients which are used for the same indications.
  • active ingredients which are used for the same indications.
  • anti-diabetic agents such as metformin, sulfonylureas (e.g. glibenclamide, tolbutamide, glimepiride), nateglinide, repaglinide, thiazolidinediones (e.g. rosiglitazone, pioglitazone), PPAR-gamma agonists (e.g. Gl 262570), alpha-glucosidose inhibitors (e.g.
  • acglibosarbose inhibitors ), alpha2-antagonists, insulin and insulin analogues, GLP-1 and GLP-1 analogues (e.g. Exendin-4) or amylin.
  • inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1 substances which influence deregulated glucose production in the liver, such as, for example, inhibitors of glucose-6-phosphatase, or of fructose-1, 6-bisphosphatase, glycogen phosphorylase, glucagon receptor antagonists and inhibitors of phosphoenol-pyruvate carboxy Glycogen synthase kinase or pyruvate dehydrokinase, lipid-lowering agents, such as HMG-CoA reductase inhibitors (eg simvastatin, atorvastatin), Fibrates (eg bezafibrate, fenofibrate), nicotinic acid and its derivatives, cholesterol absorption inhibitors such as, for example
  • a combination with medications for influencing high blood pressure e.g. All antagonists or ACE inhibitors, diuretics, ⁇ -blockers, and other modulators of the adrenergic system or combinations thereof are suitable.
  • combinations with stimulators of the adrenergic system via alpha 1 and alpha 2 and beta 1, beta 2 and beta 3 receptors are particularly suitable.
  • the compounds of general formula (I) can be used alone or in combination with other active substances according to the invention, optionally also in combination with other pharmacologically active substances.
  • Suitable forms of use are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, in particular solutions for injection (SC, IV, IM) and infusion, juices, emulsions or dispersible powders.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) should in each case be in the range from 0.1 to 90% by weight, preferably 0.5 to 50% by weight, of the total composition, i.e. in amounts sufficient to reach the dosage range given below. If necessary, the doses mentioned can be given several times a day.
  • Corresponding tablets can be mixed, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, and disintegrants, such as
  • the tablets can also consist of several layers.
  • coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers to achieve a deposit effect or to avoid incompatibilities.
  • the coated tablet shell can also consist of several layers in order to achieve a depot effect, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
  • Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings, such as vanillin or orange extract, contain. They can also contain suspending agents or thickening agents, such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g.
  • Flavorings such as vanillin or orange extract
  • suspending agents or thickening agents such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Injection and infusion solutions are used in the usual way, e.g. with the addition of isotonants, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally under
  • organic solvents can optionally be used as solubilizers or auxiliary solvents, produced and filled into injection bottles or ampoules or infusion bottles.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as milk sugar or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carrier agents such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • auxiliaries are water, pharmaceutically acceptable organic solvents, such as paraffins (for example petroleum fractions), oils of vegetable origin (for example peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (for example ethanol or glycerol), carriers such as natural rock meal (for example kaolins, Clays, talc, chalk) synthetic powdered stone (e.g. highly disperse silica and silicates), sugar (e.g. cane, milk and glucose) emulsifiers (e.g. lignin, sulfite liquor, methyl cellulose, starch and Polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate) mentioned.
  • paraffins for example petroleum fractions
  • oils of vegetable origin for example peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols for example ethanol or glycerol
  • carriers such as natural rock meal (for example kaolins,
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally or transdermally, particularly preferably orally.
  • the tablets can of course also contain additives, such as e.g. Contain sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
  • Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting.
  • the active ingredients can be mixed with various flavor enhancers or colorants.
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
  • the dosage for intravenous use is 1 - 1000 mg per hour, preferably between 5 - 500 mg per hour.
  • the finely ground active ingredient, milk sugar and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is sieved, whereupon it is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried.
  • the granules, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of a suitable shape and size.
  • the active ingredient is dissolved in water at its own pH or, if appropriate, at pH 5.5-6.5, and sodium chloride is added as an isotonic agent.
  • the solution obtained is filtered pyrogen-free and the filtrate is filled into ampoules under aseptic conditions, which are then sterilized and sealed.
  • the ampoules contain 5 mg, 25 mg and 50 mg of active ingredient.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beta-Agonisten der allgemeinen Formel (I), wobei die Reste R1 bis R12 die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Isomere, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

NEUE PHENYLETHANOLAMINDERIVATE UND DEREN VERWENDUNG ALS BETA-3-AGONISTEN
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beta-Agonisten der allgemeinen Formel 1 :
Figure imgf000002_0001
wobei die Reste R1 bis R12 die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Isomere, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
Hintergrund der Erfindung
Die Behandlung von Typ II Diabetis und Obesitas basiert in erster Linie auf der Reduzierung der Kalorienaufnahme und Erhöhung der physischen Aktivität. Diese
Methoden sind selten über längere Perioden erfolgreich.
Es ist bekannt, dass Beta-3 Rezeptor-Agonisten einen deutlichen Effekt auf die
Lipolyse, Thermogenese und den Serum Glucose Level in Tiermodellen des Typ II
Diabetis zeigen (Arch JR. beta(3)-Adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol. 2002 Apr 12;440(2-3):99-107).
Den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturähnliche Verbindungen sowie deren broncholytische, spasmolytische und antiallergische Wirkung wurden beispielsweise in DE 2833140 offenbart.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung selektive Beta-3-Agonisten bereitzustellen, welche die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von
Obesitas und Typ II Diabetis ermöglicht.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , worin die Reste R1 bis R12 die nachstehend genannten Bedeutungen haben, als selektive Beta-3-Agonisten wirken. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta- 3- Rezeptoren in Zusammenhang stehen, verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
worin
R1, R2, R10, R11 unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, CN, NO2l und -NHCXNH2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem
-COR7, -COOR7, -CONR7R13, -OR14, NR13R15, C Cιo-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl,
-NR16CX-R17, -NR18CX-OR19, -NR20SOmR21, -SOpNR22R23 und -SOqR24, m, p, q unabhängig voneinander 0, 1 oder 2, n 0, 1 , 2 oder 3 ,
R3 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem CrCio-Alkyl, C6-Cιo-Ar l, Heterocyclyl, C3-C8-
Cycloalkyl, -CX- C Cι0-Alkyl und -CX-C6-C14-Aryl,
R4, R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder gegebenenfalls substituiertes C-t-C-to-Alkyl, oder
R4 und R5 gemeinsam eine C3-C8-Alkylbrücke,
R6 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln
Figure imgf000004_0001
l,k unabhängig voneinander 1 ,2 oder 3, p25 R 26 p-,27^ R 28 unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Wasserstoff, OH, Halogen, CN und NO2, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem d-do-Alkyl, C6-C18-Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -CX-R17, -OR14, NR13R15, Cs-Cs- Cycloalkyl, -NR20SOmR21, -SOpNR22R23, -SOqR24, -NR18CX-R19, -NR18CXOR17, wobei R25 und R26 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können, R8 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C-i-C-io-Alkyl, C6-Cι8-Aryl, -SOq- C-i-C-io-Alkyl, -SOq-Cβ-Cu-Aryl, -CX- CrC10-Alkyl, -CX-C6-C14-Aryl, C6-C10-Aryl, Heterocyclyl und C3-C8-Cycloalkyl R9 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C-i-C-io-Alkyl, C6-C -Aryl, Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl und Heterocycloalkyl,
R12 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Benzyl, C-ι-C-ι2-Alkyl und C6-C-| -Aryl, R7, R13, R15, R16, R18, R20, R22, R23 unabhängig voneinander Wasserstoff, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem. Cι-Cιo-Alkyl, C6-C 4-Aryl, Heterocyclyl und C3-C8-Cycloalkyl R14, R19, R29 unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem CrCio-Alkyl, C6-Cι4-Aryl, C3-
Cs-Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -CXNR13Rι5, -CXR7
R17ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrCio-Alkyl, C6-Cι4-Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl und C3-C8-Cycloalkyl
R21, R24 unabhängig Wasserstoff oder OH, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem
N(CrC10-Alkyl)2, N(C3-C8-Cycloalkyl), CrCio-Alkyl, Cβ-Cι4-Aryl, Heterocyclyl,
Heteroaryl und C3-C8-CycloaIkyl und
X O, S oder NR29, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer
Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze bedeuten.
Bevorzugt sind Verbindungen.worin
R10, R11 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen, m, p, q 0, 1 oder 2 n 0, 1 , 2 oder 3 R3 Wasserstoff oder C C5-Alkyl
R4, R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder CrC5-Alkyl,
R8 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend Wasserstoff, CrC5-Alkyl,
-SOq- CrC5-Alkyl, -SOq-C6-Cι -Aryl, Phenyl und C3-C6-Cycloalkyl
R9 Wasserstoff oder d-Cio-Alkyl ' R12 Wasserstoff oder Benzyl
R13, R15, R16, R18 unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff,.CrC5-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und Phenyl
R14, R19 unabhängig voneinander Wasserstoff oder d-Cs-Alkyl, und
R17 gegebenenfalls substituiertes CrC5-Alkyl oder Cβ-Cio-Aryl, bedeuten.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, worin
R10, R11 Wasserstoff m, p, q 0, 1 oder 2 n 0, 1 , 2 oder 3 R3 Wasserstoff
R4, R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl,
R8 Wasserstoff, -SOq-C6-C14-Aryl oder -SO2-C C5-Alkyl
R9 Wasserstoff R12 Wasserstoff oder Benzyl,
R13, R15, R16, R18 unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff,.CrCι5-Alkyl und Phenyl,
R14, R19 unabhängig voneinander Wasserstoff oder CrC5-Alkyl, und R17 CrC5-Alkyl oder C6-Cι4-Aryl bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin
R1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend Wasserstoff, NO2, NH2,
-NHCX-R17 und -NHSO2R21. R2, Wasserstoff oder Halogen n 2,
R3 Wasserstoff
R4, R5 Wasserstoff oder Methyl
R6 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln
Figure imgf000006_0001
ι,k 1
R26 R27 Wasserstoff, R8 Wasserstoff oder -SO2CH3,
R9 Wasserstoff,
R10, R11 Wasserstoff, und
R12 Wasserstoff oder Benzyl bedeuten
Weiterhin besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin
R6 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
ist.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R6 ein gegebenenfalls substituierter Rest der Formel (j)
Figure imgf000007_0003
bedeutet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) zur
Verwendung als Arzneimittel. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel mit selektiver beta-3-agonistischer Wirkung. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3- Rezeptoren in Zusammenhang stehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3- Rezeptoren in Zusammenhang stehen., wobei man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht.
Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren physiologisch verträgliche Salze gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Weiterhin von besonderer Bedeutung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, Lipidsenker, Cholesterolresorptionsinhibitoren HDL-erhöhende Verbindungen, Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas und Modulatoren oder Stimulatoren des adrenergen über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000008_0001
worin
R1-R28 und X die oben angegebene Bedeutung aufweisen können, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000008_0002
(II) worin R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen können, mittels eines Chlorierungsmittels in eine Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000009_0001
(III) überführt, die Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe versehen, mit einer gegebenenfalls substituierten Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln (IVa) bis (IVi)
(IV)
Figure imgf000009_0002
worin k, I, R 5≥7 l umnfdi o R28 die in oben angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt und das Produkt der Formel (V)
(V)
Figure imgf000010_0001
worin n, R4, R5, R6 und R8 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel (Via) bis (Vlc)
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
(Vlc)
worin R1, R2, R9 und R10 bis R12 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt wird.
Als Alkylgruppen sowie Alkylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 - 6, besonders bevorzugt 1 -4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl etc. In den vorstehend genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Chlor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkylgruppe ersetzt sein.
Ebenso können in den vorstehend genannten Alkylgruppen, soweit nicht anders beschrieben, gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoff atome beispielsweise durch einen gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, NO2, CN, -O-CrC5-Alkyl, , vorzugsweise -O-Methyl oder -O- Ethyl, O-Cβ-C -Aryl, vorzugsweise O-Phenyl, O-Heteroaryl, vorzugsweise O-Thienyl, O-Thiazolyl, O-Imidazolyl, O-Pyridyl, O-Pyrimidyl oder O-Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes O-Heterocycloalkyl, vorzugsweise O-Pyrazolyl, O-Pyrrolidinyl, O- Piperidinyl, O-Piperazinyl oder O-Tetrahydro-oxazinyl, Cβ-C -Aryl, vorzugsweise Phenyl, Heteroaryl, vorzugsweise Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes Heterocycloalkyl, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro-oxazinyl, einen Aminrest, vorzugsweise Methylamin, Benzylamin, Phenylamin oder Heteroarylamin, gesättigte oder ungesättigte bicyclische Ringsysteme, vorzugsweise Benzimidazolyl und C3-C8-CycIoalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl oder Cyclopropyl, ersetzt sein.
Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Phenyl, das, soweit nicht anders beschrieben, beispielsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen kann: OH, NO2, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Fluor oder Chlor, insbesondere bevorzugt Fluor, d-Cio-Alkyl, vorzugsweise CrC5-Alkyl, bevorzugt Cr C3-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-CrC3-Alkyl, vorzugsweise -O- Methyl oder -O-Ethyl, -COOH oder -CONH2.
Als Heteroaryl- Reste werden 5-10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylringe in denen bis zu drei C-Atome durch ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein können werden beispielsweise Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiadiazol, Oxadiazol genannt, wobei jeder der vorstehend genannten Heterocyclen gegebenenfalls ferner an einen Benzolring anneliert sein kann, vorzugsweise benzimidazol, und wobei diese Heterocyclen .soweit nicht anders beschrieben, beispielsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen können: OH, NO2, CN, -NH2, Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, C Cι0-Alkyl, vorzugsweise d-Cδ-Alkyl, bevorzugt CrC3-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-C C3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl oder -O-Ethyl, -COOH, -COOCH3, -CONH2, -SO-Alkyl, -SO2-Alkyl, -SO2H, -SO3-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl. ,
Als Cycloalkylreste werden gesättigte oder ungesättigte Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl oder Cyxclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet, wobei jeder der vorstehend genannten Cycloalkylreste gegebenenfalls ferner einen oder mehrere Substituenten tragen oder an einen Benzolring anneliert sein kann.
Als Heterocycloalkylreste werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, 5- ,6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Heterocyclen, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, beispielsweise Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butylrolacton, -Pyran, γ- Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazolin, Imidazolidin, Tetrazol, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazin, Tetrahydro-oxazinyl, Isothiazol, Pyrazolidin genannt, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro-oxazinyl, genannt, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann.
Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor oder Fluor, insbesondere bevorzugt Fluor bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren, Diastereomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol- Ameisen-, Äpfel-, Benzoe-, Benzolsulfon-, Camphersulfon-, Essig-, Ethansulfon-, Glutam-, Malein-, Mandel-, Milch-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Succin-, para-Toluolsulfon-, Trifluoressig-, Wein-, Zitronenoder Methansulfonsäure vorliegen.
Der Substituent R1 kann ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, CN, NO2, und -NHCXNH2, vorzugsweise NHCONH2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem
-GOR7, -COOR7, -CONR7R13, -OR14, vorzugsweise OH, NR13R15, C Cι0-Alkyl, C3-C8-
Cycloalkyl, -NR16CX-R17, -NR18CX-OR19, -NR20SOmR21, -SOpNR22R23 , vorzugsweise -SO2NHR23, und -SOqR2,
Insbesondere bevorzugt bedeutet der Substituent R1 -NR20SOmR21, vorzugsweise
-NHSOmR21.
Der Substituent R2 kann ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, CN, NO2, und -NHCXNH2, vorzugsweise NHCONH2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem -COR7, -COOR7, -CONR7R13, -OR14, vorzugsweise OH, NR13R15, C Cι0-Alkyl, C3-C8- Cycloalkyl, -NR16CX-R17, -NR18CX-OR19, -NR20SOmR21, -SOpNR22R23, vorzugsweise -SO2NHR23 und -SOqR23. Insbesondere bevorzugt bedeutet der Substituent R2 Wasserstoff oder Fluor.
Die Substituenten R10 und R11 können gleich oder verschieden sein und ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff , Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, CN, NO2, und -NHCXNH2, vorzugsweise NHCONH2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem -COR7, -COOR7, -CONR7R13, -OR14, vorzugsweise OH, NR13R15, C Cι0-Alkyl, C3-C8- Cycloalkyl, -NR16CX-R17, -NR18CX-OR19, -NR20SOmR21, -SOpNR22R23 vorzugsweise -SO2NHR23und -SOqR2. Insbesondere bevorzugt bedeuteten die Substituenten R10 und R11 Wasserstoff. Die Variable m, p und q können 0,1 oder 2, vorzugsweise 2 bedeuten Die Variable n kann 0, 1 , 2 oder 3, vorzugsweise 2 bedeuten.
Der Substituent R3 kann Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C Cιo-Alkyl, C6-Cιo-Aryl, Heterocyclyl und C3-C8-Cycloalkyl, -CX- d-Cι0-Alkyl, -CX-C6-Cι -Aryl, bedeuten. Bevorzugt bedeutet der Substituent R3 Wasserstoff.
Die Substituenten R4 und R5 können gleich oder verschieden sein und Wasserstoff, Halogen oder gegebenenfalls substituiertes CrCio-Alkyl, bevorzugt Wasserstoff oder Crdo-Alkyl, besonders bevorzugt Wasserstoff oder Methyl sein, oder R4 und R5 können gemeinsam eine C3-C8-Alkylbrücke, vorzugsweise eine Cyclohexyl-, Cyclopentyl- oder Cyclopropyl- Brücke , bilden.
Der Substituent R6 kann ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln
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wobei die Variablen I und k unabhängig voneinander 1 ,2 oder 3, vorzugsweise 1 , bedeuten. Besonders bevorzugt bedeutet R6
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Insbesondere bevorzugt bedeutet R6
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Die Substituenten R25, R26, R27, R28 können gleich oder verschieden sein und ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, OH, Halogen, CN und NO2, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem CrCio-Alkyl, C6-Cι8-Aryl, vorzugsweise Phenyl, Heteroaryl, vorzugsweise Pyridyl, Heterocyclyl, -CX-R17, -OR14, NR13R15, C2-C8-Cycloalkyl, -NR20SOmR21, -SOpNR22R23, -SOqR24, -NR18CX-R19, -NR18CXOR17, wobei R25 und R26 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können,
Der Substituent R8 kann Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem CrCio-Alkyl, C6-Cι8-Aryl, -SOq- C1-C10- Alkyl, -SOq-C6-Cι4-Aryl, -CX- C Cι0-Alkyl, -CX-C6-Cι4-Aryl, C6-Cι0-Aryl, Heterocyclyl und C3-C8-Cycloalkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder -SO2CH3 bedeuten.
Der Substituent R9 kann Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem d-Cι0-Alkyl, C6-d4-Aryl, Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl und Heterocycloalkyl, vorzugsweise Wasserstoff bedeuten. Der Substituent R12 kann Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Benzyl, CrCι2-Alkyl und C6-Cι4-Aryl, CX-d-Ci2-Alkyl und CX-C6-Cι4-Aryl, vorzugsweise Wasserstoff, bedeuten.
Die Substituenten R7, R13, R15 R16, R18, R20, R22, R23 und R24 können gleich oder verschieden sein und Wasserstoff, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem. CrCio-Alkyl, C6-Cι -Aryl, Heterocyclyl und C3-C8-Cycloalkyl, bedeuten. Besonders bevorzugt bedeutet der Substituent R20 Methyl, Ethyl oder Isopropyl.
Die Substituenten R14, R19 und R29 können gleich oder verschieden sein und Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem d-Cio-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Difluormethyl, Cβ-Cu-Aryl, C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -CXNRι3Rι5,
Besonders bevorzugt bedeut der Substituent R14 Methyl oder Difluormethyl.
Der Substituent R17 kann ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrCio-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, C6-d4-Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl und C3-C8-Cycloalkyl bedeuten.
Der Substituent R21 kann Wasserstoff oder OH, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem N(CrCιo-Alkyl)2- N(C3-C8-Cycloalkyl), d-Cio-Alkyl, C6-d4-Ary!, Heterocyclyl, Heteroaryl und C3-C8-Cycloalkyl bedeuten.
X kann O, S oder NR29, bevorzugt O bedeuten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach den im folgenden beschriebenen Syntheseverfahren erfolgen, wobei die Formeln (I) bis (IV) und die Substituenten der allgemeinen Formeln R1 bis R12 die zuvor genannten Bedeutungen haben. Diese Verfahren sind als Erläuterung der Erfindung zu verstehen ohne selbige auf deren Gegenstand zu beschränken.
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("0 (III)
(lila)
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SG= Schutzgruppe
Synthese des 3-Chloro-propylamin-hvdrochlorids (Verbindung III):
Eine Verbindung der Formel (II) wird mittels eines Chlorierungsmittels in eine
Verbindung der Formel (III) überführt.
Verbindung (II) kann nach literaturbekannten Vorschriften, beispielsweise DE 2200108 (Pander, Hans J. 3-Amino-3-methyl-1 -butanol, Ger. Offen. (1973), 6 pp.), hergestellt werden.
Etwa 0,5 mol der Verbindung (II) werden in etwa 100 bis 300 ml eines Lösungsmittels gelöst oder suspendiert, vorzugsweise in Methylenchlorid/ Dimethylformamid ( 50:1 ), Pyridin , Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan. Der Mischung wird bei etwa -3 bis 5 °C , vorzugsweise bei 0 °C unter Rühren 0,4 bis 0,9 mol, vorzugsweise 0,6 mol eines Chlorierungsmittel, bevorzugt Thionylchlorid, N-Chlorsuccinimid , para-Toluosufonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid/Lithiumchlorid oder , Zink(ll)chlorid/ Triphenylphosphin/ Diethyldiazodicarboxylat besonders bevorzugt Thionylchlorid, getropft. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand beispielsweise mit Acetonitril gewaschen und getrocknet.
Synthese des Dichlorbenzylidenamin der Verbindung (III):
Aus etwa 80-90, vorzugsweise 84,0 mmol 3-Chloro-1 ,1-dimethylpropylamin- hydrochlorid wird nach bekannten Methoden die Base freigesetzt. Die freie Base wird in eitwa 50 mL eines Lösungsmittels, vorzugsweise Toluol, Diethylethylether, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Methylenchlorid gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit etwa 60 bis.100 mmol, vorzugsweise 80,0 mmol 2,6-Dichlorbenzaldehyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 bis 20 h, vorzugsweise 15 h bei Raumtemperatur gerührt, erneut getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Es wird das entsprechende Dichlorbenzylidenamin der Verbindung (III) erhalten.
Synthese des Dichlorbenzylidenamins der Verbindung (V):
Zu einer Lösung von 25 bis 40 mmol, vorzugsweise 33,0 mmol, einer der Verbindungen (IVa) bis (IVi) in etwa 25 bis 100 ml, vorzugsweise 50 mL eines Lösungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidin, vorzugsweise 1 ,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)- pyrimidon werden bei 5 bis 15 °C, vorzugsweise etwa 10°C unter Rühren 30 bis 45 mmol, vorzugsweise 39,0 mmol einer Base, beispielsweise Natriumhydrid gegeben. Nach vollendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 35 bis 45 mmol, vorzugsweise 39,0 mmol des Dichlorbenzylidenamins der Verbindung (III), gelöst in einem Lösungsmittel, vorzugsweise etwa 50 mL 1 ,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyrimidon, sowie 2 bis 4 mmol, vorzugsweise etwa 3,3 mmol Tetrabutylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 5 bis 20 Stunden , vorzugsweise 18 h bei Raumtemperatur gerührt, etwa 4h bei 80° gerührt und darauf in etwa 200 mL Eiswasser/ Ethylacetat (1 :1) gegossen. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit Salzsäure versetzt und etwa 1 h bei etwa 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 0°C gekühlt, mit Essigester versetzt und der pH-Wert beispielsweise mit Natronlauge auf 10 eingestellt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird beispielsweise chromatographisch gereinigt. Dabei werden etwa 430 mmol der Verbindung (V) erhalten.
Synthese der Verbindung (I):
Aus etwa 3 mmol der Verbindung (V) wird nach bekannten Methoden die Base freigesetzt. Die freie Base wird in Methylenchlorid gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit etwa 2,6 mmol einer Verbindung der Formel (VI a -c) und etwa 2,6 mmol Ytterbium(lll)trifluormethansulfonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit Wasser versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase beispielsweise mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird beispielsweise chromatographisch gereinigt.
Zu einer Lösung von etwa 0,3 mmol des gereinigten Rückstands in beispielsweise etwa 10 mL Tetrahydrofuran / Toluol (1 :1) werden etwa 0,1 mmol Platin(IV)oxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einem Autoklaven unter einem Wasserstoff druck von etwal O psi bei Raumtemperatur etwa 5 bis 20 h, vorzugsweise 16 h geschüttelt. Das Platin(IV)oxid wird abfiltriert und das Filtrat am vom Lösungsmittel befreit. Dabei wird die Verbindung I erhalten.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Analogie zu nachfolgenden Synthesebeispielen synthetisiert werden. Diese Beispiele sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweise zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf dessen Gegenstand zu beschränken.
Beispiel 1
a) Synthese des 3-Chloro-1 ,1-dimethylpropyIamin-hydrochlorids:
Zu einer Lösung von 53,0 g (514 mmol) 3-Amino-3-methyl-butanol in 255 mL Methylenchlorid / Dimethylformamid (50:1) wurden bei 0°C unter heftigen Rühren langsam 48,7 mL (668 mmol) Thionylchlorid getropft. Nach vollendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 h unter Rückfluß gekocht und anschließend 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand unter Rühren mit 50 mL Acetonitril versetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und 18 h bei 45°C getrocknet. Dabei wurden 67,9 g (430 mmol, 84 %) 3-Chloro-1 ,1- dimethylpropylamin-hydrochlorid als farbloser Feststoff erhalten.
MS: (M+H)=122/124 (CI)
b) Synthese des (3-Chloro-1 ,1 -dimethylpropyl)-(2,6-dichlorobenzyliden)-amins:
13,3 g (84,0 mmol) 3-Chloro-1 ,1 -dimethyIpropylamin-hydrochlorid wurden bei 0°C unter heftigen Rühren in 84,0 mL Natronlauge (1 M) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt und darauf mit 50 mL Methylenchlorid versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit je 35 mL Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei Raumtemperatur unter Rühren mit 14,2 g (81 ,0 mmol) 2,6-Dichlorbenzaldehyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, erneut mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Dabei wurden 22,3 g (80,0 mmol, 99 %) (3-Chloro-1 ,1 - dimethylpropyl)-(2,6-dichlorobenzyliden)-amin als gelbliches Öl erhalten.
MS: (M+H)=278/280/282 (CI3)
c) Synthese des 1 ,1-Dimethyl-3-(4-phenyl-imidazol-1 -yl)-propylamins:
Zu einer Lösung von 4,80 g (33,0 mmol) 4-Phenylimidazol in 50 mL 1 ,3-Dimethyl- 3,4,5, 6-tetrahydro-2(1 H)-pyrimidon wurden bei 10°C unter heftigen Rühren langsam 1 ,60 g (50% in Öl, 39,0 mmol) Natriumhydrid gegeben. Nach vollendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 10,9 g (39,0 mmol) (3-Chloro-1 ,1-dimethylpropyl)-(2,6-dichlorobenzyliden)-amin gelöst in 50 mL 1 ,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyrimidon, sowie 1 ,20 g (3,33 mmol) Tetrabutylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, 4h bei 80° gerührt und darauf in 200 mL Eiswasser/ Ethylacetat (1 :1) gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase dreimal mit je 50 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit 11 mL Salzsäure (3,5 M) versetzt und 1 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt, mit 50 ml Essigester versetzt und der pH-Wert mit Natronlauge (1 M) auf 10 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase dreimal mit je 50 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Methylenchlorid / Methanol / Ammoniak (90:10:1)] gereinigt. Dabei wurden 67,9 g (430 mmol, 83 %) 3-Chloro-1 ,1-dimethylpropylamin- hydrochlorid als farbloser Feststoff erhalten.
MS: (M+H)=230
Rf: 0,30 [Methylenchlorid / Methanol / Ammoniak (90:10:1)]
d) Synthese des (R)-1-(4-Benzyloxy-3-nitrophenyl)-2-[1 ,1 -dimethyl-3-(4- phenylimidazol-1-yl)-propylamino]-ethanols:
0,90 g (3,1 mmol) 3-Chloro-1 ,1-dimethylpropylamin-hydrochlorid wurden bei 0°C unter heftigen Rühren in 10 mL Natronlauge (1 M) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt und darauf mit 20 mL Methylenchlorid versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit je 20 mL Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in 5,0 mL Methylenchlorid gelöst und bei
Raumtemperatur unter heftigen Rühren mit 0,70 g (2,6 mmol) (R)-2-(4-Benzyloxy-3- nitrophenyl)-oxiran und 0,20 g (0,26 mmol) Ytterbium(lll)trifluormethansulfonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 d bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit 30 mL Wasser / Methylenchlorid (1 :1) versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit je 20 mL Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Methylenchlorid / Methanol / Ammoniak (90:10:1)] gereinigt. Dabei wurden 0,40 g (0,86 mmol, 33 %) (R)-1 -(4-Benzyloxy-3-nitrophenyl)- 2-[1 ,1 -dimethyl-3-(4-phenylimidazol-1 -yl)-propylamino]-ethanol als gelblicher Feststoff erhalten.
MS: (M+H)=501 , (M-H)=499
Rf: 0,27 [Methylenchlorid / Methanol / Ammoniak (90:10:1)]
e) Synthese von (R)-1-(3-Amino-4-benzyloxyphenyl)-2-[1 ,1-dimethyl-3-(4- phenylimidazol-1-yl)-propylamino]-ethanoIs:
Zu einer Lösung von 0,15 g (0,28 mmol) (R)-1-(4-Benzyloxy-3-nitrophenyl)-2-[1 ,1- dimethyl-3-(4-phenylimidazol-1-yl)-propylamino]-ethanol in 10 mL Tetrahydrofuran / Toluol (1 :1) wurden 0,025 g (0,11 mmol) Platin(IV)oxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurden in einem Autoklaven unter einem Wasserstoffdruck von 10 psi bei Raumtemperatur 16 h geschüttelt. Der Wasserstoffdruck wurde abgelassen, das Platin(IV)oxid abfiltriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Dabei wurden 0,14 g (0,28 mmol, 99 %) (R)-1-(3-Amino-4-benzyloxyphenyl)-2-[1 ,1- dimethyl-3-(4-phenylimidazol-1-yl)-propylamino]-ethanol als braunes Öl erhalten. MS: (M+H)=471 , (M-H)=469 Rf: 0,26 [Essigester / Methanol / Ammoniak (90:10:1)]
f) Synthese von (R)-N-(2-Benzyloxy-5-{2-[1 ,1-dimethyl-3-(4-phenylimidazol-1-yl)- propylamino]-1-hydroxyethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid:
Zu einer Lösung von 0,20 g (41 mmol) (R)-1 -(3-Amino-4-benzyloxyphenyl)-2-[1 ,1 - dimethyl-3-(4-phenylimidazoI-1-yl)-propylamino]-ethanol in 5 mL Pyridin wurden bei 0°C unter heftigen Rühren langsam 0,10 mL (41 mmol) Benzolsulfonsäurechlorid gegeben. Nach vollendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 h bei 0°C gerührt und anschließend in 40 mL Eiswasser / Ethylacetat (1 :1) gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase dreimal mit je 20 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Dabei wurden 0,14 g (0,28 mmol, 99 %) (R)-N-(2-BenzyIoxy-5-{2-[1 ,1-dimethyl-3-(4-phenylimidazol-1-yl)- propylamino]-1-hydroxyethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid als weißer Feststoff erhalten. MS: (M+H)=611 , (M-H)=609
Rf: 0,36 [Methylenchlorid / Methanol / Ammoniak (90:10:1 )]
g) Synthese von (R)-N-(5-{2-[1 ,1 -Dimethyl-3-(4-phenylimidazol-1 -yl)-propylamino]-1- hydroxyethyl}-2-hydroxy-phenyl)-benzolsulfonamid:
Zu einer Lösung von 0,30 g (0,41 mmol) (R)-N-(2-Benzyloxy-5-{2-[1 ,1-dimethyl-3-(4- phenylimidazol-1 -yl)-propylamino]-1 -hydroxyethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid in 15 mL Ethanol wurden 0,10 g Palladium (5 % auf Aktivkohle) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Autoklaven unter einem Wasserstoff druck von 20 psi bei Raumtemperatur 3 h geschüttelt. Der Wasserstoffdruck wurde abgelassen, das Palladium abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Methylenchlorid / Methanol / Ammoniak (90:10:1)] gereinigt. Dabei wurden 0,20 g (0,31 mmol, 75 %) (R)-N-(5-{2-[1 ,1 -Dimethyl-3-(4-phenylimidazol-1 -yl)-propylamino]-1 -hydroxyethyl}-2- hydroxy-phenyl)-benzolsulfonamid als farbloser Feststoff erhalten. MS: (M+H)=521 , (M-H)=519 Rf: 0,33 [Methylenchlorid / Methanol / Ammoniak (90:10:1)
Beispiel 5 a) Enantiomerenreine Synthese von (R)-1 -(4-Benzyloxy-3-nitrophenyl)-2-[1 ,1 - dimethyl-3-(4-phenylimidazol-1 -yl)-propylamino]-ethanol:
0,90 g (3,1 mmol) 3-Chloro-1 ,1 -dimethylpropylamin-hydrochlorid wurden bei 0°C unter heftigen Rühren in 10 mL Natronlauge (1 M) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt und darauf mit 20 mL Methylenchlorid versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit je 20 mL Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in 5,0 mL Methylenchlorid gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit 0,70 g (2,6 mmol) (R)-2-(4-Benzyloxy-3-nitrophenyl)-oxiran und 0,20 g (0,26 mmol) Ytterbium(lll)trifluormethansulfonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 d bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit 30 mL Wasser / Methylenchlorid (1 :1) versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit je 20 mL Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Methylenchlorid / Methanol / Ammoniak (90:10:1)] gereinigt. Dabei wurden 0,40 g (0,86 mmol, 33 %) (R)-1 -(4-Benzyloxy-3-nitrophenyl)-2-[1 ,1 -dimethyl-3-(4-phenylimidazol-1 -yl)- propylamino]-ethanol als gelblicher Feststoff erhalten.
MS: (M+H)=501 , (M-H)=499
Rf: 0,27 [Methylenchlorid / Methanol / Ammoniak (90:10:1)]
b) Enantiomerenreine Synthese von (R)-1-(3-Amino-4-benzyloxyphenyl)-2-[1 ,1- dimethyI-3-(4-phenylimidazol-1-yl)-propylamino]-ethanol:
Zu einer Lösung von 0,15 g (0,28 mmol) (R)-1-(4-Benzyloxy-3-nitrophenyl)-2-[1 ,1- dimethyl-3-(4-phenylimidazol-1-yl)-propylamino]-ethanol in 10 mL Tetrahydrofuran / Toluol (1 :1) wurden 0,025 g (0,11 mmol) Platin(IV)oxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurden in einem Autoklaven unter einem Wasserstoffdruck von 10 psi bei Raumtemperatur 16 h geschüttelt. Der Wasserstoffdruck wurde abgelassen, das Platin(IV)oxid abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Dabei wurden 0,14 g (0,28 mmol, 99 %) (R)-1-(3-Amino- 4-benzyIoxyphenyl)-2-[1 ,1 -dimethyl-3-(4-phenylimidazol-1 -yl)-propylamino]-ethanol als braunes Öl erhalten.
MS: (M+H)=471 , (M-H)=469
Rf: 0,26 [Essigester / Methanol / Ammoniak (90:10:1 )]
c) (R)-N-(2-Benzyloxy-5-{2-[1 ,1-dimethyl-3-(4-phenylimidazol-1-yI)-propylamino]-1- hydroxyethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid :
Zu einer Lösung von 0,20 g (41 mmol) (R)-1-(3-Amino-4-benzyloxyphenyl)-2-[1 ,1- dimethyl-3-(4-phenylimidazol-1-yl)-propylamino]-ethanol in 5 mL Pyridin wurden bei 0°C unter heftigen Rühren langsam 0,10 mL (41 mmol) Benzolsulfonsäurechlorid gegeben. Nach vollendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 h bei 0°C gerührt und anschließend in 40 mL Eiswasser/ Ethylacetat (1 :1) gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase dreimal mit je 20 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Dabei wurden 0,14 g (0,28 mmol, 99 %) (R)-N-(2-Benzyloxy-5-{2-[1 ,1-dimethyl-3-(4-phenylimidazol-1-yl)- propylamino]-1-hydroxyethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid als weißer Feststoff erhalten.
MS: (M+H)=611 , (M-H)=609 Rf: 0,36 [Methylenchlorid / Methanol / Ammoniak (90:10:1 )]
d) Enantiomerenreine Synthese von
(R)-N-(5-{2-[1 ,1 -Dimethyl-3-(4-phenylimidazol-1 -yl)-propylamino]-1 -hydroxyethyl}-2- hydroxy-phenyl)-benzolsulfonamid: Zu einer Lösung von 0,30 g (0,41 mmol) (R)-N-(2-Benzyloxy-5-{2-[1 ,1-dimethyl-3-(4- phenylimidazol-1 -yl)-propylamino]-1 -hydroxyethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid in 15 mL Ethanol wurden 0,10 g Palladium (5 % auf Aktivkohle) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Autoklaven unter einem Wasserstoffdruck von 20 psi bei Raumtemperatur 3 h geschüttelt. Der Wasserstoffdruck wurde abgelassen, das Palladium abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Methylenchlorid / Methanol / Ammoniak (90:10:1)] gereinigt. Dabei wurden 0,20 g (0,31 mmol, 75 %) (R)-1 -(4-Benzyloxy-3-nitrophenyl)-2-[1 ,1 -dimethyl-3-(4-phenylimidazol-1 -yl)- propylamino]-ethanol als farbloser Feststoff erhalten. MS: (M+H)=521 , (M-H)=519
Rf: 0,33 [Methylenchlorid / Methanol / Ammoniak (90:10:1 )]
e) Synthese von (R)-1 ,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-sulfonsäure(5-{2-[1 ,1-dimethyl-3- (4-phenyl-imidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-amid
Zu einer Lösung von 0,20 g (0,41 mmol) (R)-1 ,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8- sulfonsäure (2-benzyloxy-5-{2-[1 ,1-dimethyl-3-(4-phenyl-imidazol-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyI}-phenyl)-amid in 20 mL Ethanol wurden 0,10 g Palladium (5 % auf Aktivkohle) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurden in einem Autoklaven unter einem Wasserstoffdruck von 20 psi bei Raumtemperatur 6 h geschüttelt. Der Wasserstoff druck wurde abgelassen, das Palladium abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Methylenchlorid / Methanol / Ammoniak (90:10:1)] gereinigt. Dabei wurden 0,20 g (0,31 mmol, 75 %) (R)-1 ,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8- sulfonsäure(5-{2-[1 ,1 -dimethyl-3-(4-phenyl-imidazol-1 -yl)-propylamino]-1 -hydroxy- ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-amid als farbloser Feststoff erhalten.
MS: (M+H)=576, (M-H)=574 Rf: 0,32 [Methylenchlorid / Methanol / Ammoniak (90:10:1 )]
' Beispiel 12 a) Racemische Synthese von N-(2-Benzyloxy-5-{2-[1 ,1-dimethyl-3-(4-phenyl- imidazol-1-yl)-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-phenyl)methansulfonamid
21 ,1 g (33,0 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]- methansulfonamid und 7,00 g (30,0 mmol) 1 ,1-Dimethyl-3-(4-phenyl-imidazol-1-yl)- propylamin in 150 mL Ethanol wurden 18h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und darauf mit 3 g (77,0 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wurde weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit Eisessig versetzt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in 300 mL Essigester / Wasser (1 :2) gelöst. Die wäßrige Phase wurde mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und von der organischen Phase getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit 200 mL Wasser und einmal mit 200 mL gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 70 ml warmen Ethanol gelöst, mit 5,4 g Oxalsäure versetzt und das entstandene Oxalat aus Ethanol umkristallisiert. Dabei wurden 16,0 g (22,0 mmol, 73 %) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[1 ,1 -dimethyl-3-(4-phenyl-imidazol-1 -yl)-propylamino]-1 - hydroxy-ethyl}-phenyl)methansulfonamid als Oxalat erhalten. Smp.: 183-184°C b) Racemische Synthese von N-(5-{2-[1 ,1 -Dimethyl-3-(4-phenyl-imidazol-1 -yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)methansulfonamid
Aus 16,0 g Oxalat von N-(2-Benzyloxy-5-{2-[1 ,1 -dimethyl-3-(4-phenyl-imidazol-1 -yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)methanesulfonamid wurde nach bekannten Methoden die Base freigesetzt.
Zu einer Lösung der freien Base in 150 mL Methanol wurden 1 ,5 g Palladium (5 % auf Aktivkohle) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurden in einem Autoklaven unter einem Wasserstoff druck von 20 psi bei Raumtemperatur 6 h geschüttelt. Der Wasserstoff druck wurde abgelassen, das Palladium abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Dabei wurden 3,9 g (93 %) N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(4-phenyl- imidazol-1 -yl)-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)methansulfonamid als farbloser Feststoff erhalten. Smp.: 133-136°C
Beispiel 27
a) Racemische Synthese von N-(2-Benzyloxy-5-{1 -hydroxy-2-[3-(4-iodimidazol-1-yl)- 1 ,1 -dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-phenylsulfonamid:
2,1 g (7,7 mmol) 3-(4-lodimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamin und 3,4 g (7,7 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-1 ,2-dihydroxy-ethyl)-phenyl]-phenylsulfonamid in 25 mL Ethanol wurden 18h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und darauf mit 0,3 g (7,7 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wurde weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit Eisessig versetzt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in 300 mL Essigester / Wasser (1 :2) gelöst. Die wäßrige Phase wurde mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und von der organischen Phase getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit 100 mL Wasser und einmal mit 100 mL gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie
[Methylenchlorid / Methanol / Ammoniak (90:10:1)] gereinigt. Dabei wurden 3,5 g (5,0 mmol, 69 %) N-(2-Benzyloxy-5-{1-hydroxy-2-[3-(4-iodo-imidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-ethyl}-phenyl)-phenylsulfonamid als gelblicher Feststoff erhalten.
MS: (M+H)=661 , (M-H)=659
Rf: 0,51 [Methylenchlorid / Methanol / Ammoniak (90:10:1)]
b) Racemische Synthese von N-(2-Benzyloxy-5-{2-[1 ,1 -dimethyl-3-(4-phenyl- imidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-phenylsuIfonamid: 0,500 g (0,757 mmol) N-(2-Benzyloxy-5-{1-hydroxy-2-[3-(4-iodo-imidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-phenylsulfonamid, 0,211 g (1 ,51 mmol) 4-Fluor- phenylboronsäure, 0,012 g (0,010 mmol) Tetrakis(triphenylphosphino)palladium, 0,010 g (0,010 mmol) Tetrabutylammoniumbromid in 20 mL gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung / Toluol (1 :1) wurden 3 d unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur mit 100 mL Toluol Wasser (1 :1) versetzt, die Phasen getrennt und die organische Phase dreimal mit 50 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Methylenchlorid / Methanol (90:10)] gereinigt. Dabei wurden 0,420 g (0,668 mmol, 88 %) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[1 ,1 -dimethyl-3-(4-phenyl- imidazol-1 -yl)-propylamino]-1 -hydroxyethyl}-phenyl)-phenylsulfonamid als farbloses Öl erhalten.
MS: (M+H)=629, (M-H)=627
Rf: 0,36 [Methylenchlorid / Methanol (90:10)]
Beispiel 25 a) Racemische Synthese von 1-(4-Benzyloxy-2-fluoro-phenyl)-2-[3-(4,5-diphenyl- imidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-ethanol:
12,2 g (40,0 mmol) 1-(4-Benzyloxy-2-fluoro-phenyl)-2-ethoxy-2-hydroxy-ethanon und 9,2 g (30,0 mmol) 3-(4,5-Diphenyl-imidazol-1-yl)-1 ,1 -dimethyl-propylamin in 200 mL Ethanol wurden 18h unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und darauf mit 3 g (77,0 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wurde weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit Eisessig versetzt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in 300 mL Essigester / Wasser (1 :2) gelöst. Die wäßrige Phase wurde mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und von der organischen Phase getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit 200 mL Wasser und einmal mit 200 mL gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 70 ml warmen Ethanol gelöst, mit 3,5 g Fumarsäure versetzt und das entstandene Fumarat aus Ethanol umkristallisiert. Dabei wurden 11 ,0 g (20,0 mmol, 50 %) 1-(4-Benzyloxy-2-fluoro-ρhenyl)-2-[3-(4,5- diphenyl-imidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-proρylamino]-ethanol als Fumarat erhalten.
Smp.: 182-183°C
b) Racemische Synthese von 4-{2-[3-(4,5-Diphenyl-imidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethy!}-3-fluoro-phenol:
Aus 7,0 g Fumarat von 1 -(4-Benzyloxy-2-fluoro-phenyl)-2-[3-(4,5-diphenyl-imidazol- 1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-ethanol wurde nach bekannten Methoden die Base freigesetzt. Zu einer Lösung der freien Base in 100 mL Methanol wurden 1 ,0 g Palladium (5 % auf Aktivkohle) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurden in einem Autoklaven unter einem Wasserstoff druck von 20 psi bei Raumtemperatur 6 h geschüttelt. Der Wasserstoffdruck wurde abgelassen, das Palladium abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Dabei wurden 3,9 g (93 %) 4-{2-[3-(4,5-Diphenyl- imidazol-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-3-fluoro-phenol als farbloser Feststoff erhalten.
Smp.: 163-165°C
Analog zu vorstehend beschriebener Vorgehensweise werden u.a. die in Tabelle 1 ,2 und 3 aufgeführten Verbindungen der Formeln (IA), (IB) und (IC) erhalten. Die in den Tabellen verwendeten Abkürzungen X-j, X2, X , X5, Xe, X8 und Xι2 stehen jeweils für eine Verknüpfung mit einer Position in der unter Tabelle 1 aufgeführten allgemeinen Formel anstelle der entsprechenden Reste R1, R2, R4, R5, R6, R8und R12.
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Tabelle 2.
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(IC)
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Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die Wirkung von Beta-3- Agonisten, insbesondere von selektiven Beta-3-Agonisten eine Rolle spielen.
Zu solchen Erkrankungen gehören beispielsweise: Atherosklerose, Cholangitis;, Gallenblasenerkrankung, chronische Zystitis, chronische Blasenentzündung; chronische Prostatitis, Zystospasmus, Depression, Duodenal Ulcus, Duodenitis , Dysmenorrhoe;erhöhter intraoculärer Druck und Glaucom, Enteritis , Ösophagitis , Magengeschwür, Gastritis , Magen-Darm
Störungen verursacht durch Kontraktion (en) der glatten Muskulatur, Magen-Darm Störungen incl. Magengeschwür; gastrointestinale Ulzerationen, gastrointestinale Geschwüre, Glaukom, Glukosurie , Hyperanakinesie, Hypercholesterinämie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperlipämie, arterielle Hypertonie, Hypertriglyceridämie, Insulin Resistenz, intestinale Ulzerationen oder Dünndarm Geschwüre (incl. Entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Proktitis = Mastdarmentzündung)lrritables Kolon und andere Erkrankungen mit erniedrigter Darmmotilität Depression, Schwermut, Melancholie, Pollakisurie, häufiger Harndrang, nervlich bedingte neurogene Entzündung, neurogene Blasendysfunktion, neurogene Entzündung der Atemwege, neuropathische Blasendysfunktion, Nykturie , Nicht spezifizierte Diarrhöe, Dumping Syndrom, Fettsucht, Fettleibigkeit, Pankreatitis, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Magengeschwüre, Prostata Erkrankungen wie die benigne Prostatahyperplasie, Prostata Vergrößerung, Spasmus, Krampf, Diabetis mellitus Typ 2, Reizblase oder Konkrement der ableitenden Harnwege.
Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Beta-3-Agonisten zur Behandlung von Obesitas, Insulin Resistenz; Diabetes mellitus' Typ 2; Harninkontenenz; Irritables Kolon und andere Erkrankungen mit erniedrigter Darmmotilität oder Depression, insbesondere zur Behandlung von Diabetis und Obesitas. Die Aktivität der beta-3-Agonisten kann beispielsweise in einem Lipolysetest ermittelt werden. Die Testmethode kann wie im folgenden beschrieben durchgeführt werden:
Adipocyten wurden aus ex vivo Fettgewebe durch Modifizierung einer Methode nach Rodbell isoliert (Rodbell, M. Metabolism of isolated fat cells. I. Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J Biol Chem 239: 375-380, 1964). Herausgeschnittenes Fettgewebe wurde in kleine Stücke geschnitten und mit 1 mg/ml Collagenase in Krebs Ringer Puffer (KBR) enthaltend 6mM Glucose and 2% Albumin durch leichtes Schütteln über 30-40 min bei 37°C vermischt. Die Zellen wurden über ein Gaze filtriert, zweifach mit KRB gewaschen und jeweils 50-150g über 5 min zentrifugiert. 10 /I der zentrifugierten Adipocyten wurden mit 90μl einer erfindungsgemäßen Verbindung (Agonisten) bei Konzentrationen zwischen 10"15 bis 10"4 M inkubiert. Die Agonisten wurden über 40 min bei 37°C inkubiert. Eine variierende Glycerolabgabe in das Medium zeigte eine aufgrund des zugesetzten Agonisten veränderte Fettzellenlipolyse an. Freigesetztes Glycerol wurde enzymatisch mit einem Kit von Sigma (Triglyceride (GPO Trinder) Reagent A; Cat. # 337-40A) ,wie im folgenden beschrieben, detektiert.
Glycerol wird von ATP über Glycerol Kinase phosphoryliert. Das resultierende Glycerol-1-phosphat wird durch Glycerolphosphat Oxidase zu Dihydroxyaceton phosphat und Wasserstoffperoxid oxidiert. Dann entsteht durch die Peroxidase katalysierte Kupplung von Natrium- N-ethyl-N-(3-sulfopropyl)m-ansidin und 4- Aminoantipyrine ein Quinonimin Farbstoff . Der Farbstoff zeigt ein Absorptionsmaximum bei 540 nm. Die Absorption ist direkt proportional zur Glycerolkonzentration in den Proben.
Die neuen Verbindungen können zur Prävention, Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die für dieselben Indikationen Verwendung finden, verwendet werden. Dazu gehören beispielsweise Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570), alpha- Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6- phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenol- pyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, Cholesterol- resorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oderTetrahydrolipstatin.
Insbesondere ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker , sowie anderen Modulatoren des adrenergen Systems oder Kombinationen daraus geeignet. Darüberhinaus sind Kombinationen mit Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren besonders geeignet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, - insbesondere Lösungen zur Injektion (s.c, i.V., i.m.) und Infusion - Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0,1 - 90 Gew.-%, bevorzugt 0,5 - 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen. Die genannten Dosen können, falls erforderlich, mehrmals täglich gegeben werden. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstόffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie
Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektions- und Infusionslösungen werden in üblicher weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter
Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Lösevermittler bzw. Hilflösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder transdermal, insbesondere bevorzugt oral. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserem oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Die Dosierung für die intravenöse Anwendung liegt bei 1 - 1000 mg pro Stunde, vorzugsweise zwischen 5 - 500 mg pro Stunde.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über der Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierunqsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Milchzucker 55 mg
Maisstärke 190 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natnumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe. C) Amoullenlösunα
Wirkstoff 50 mg
Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 - 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000050_0001
worin
R , R2, R , R unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, CN, NO2, und -NHCXNH2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem -COR7, -COOR7, -CONR7R13, -OR14, NR13R15, C C10-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, - NR16CX-R17, -NR18CX-OR19, -NR20SOmR21, -SOpNR22R23 und -SOqR24.
m, p, q 0, 1 oder 2 n 0, 1 , 2 oder 3
R3 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C Cι0-Alkyl, C6-Cι0-Aryl, Heterocyclyl und C3-C8- Cycloalkyl, -CX- C C10-Alkyl, -CX-C6-C14-Aryl,
R4, R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder gegebenenfalls substituiertes CrC-io-Alkyl, oder R4 und R5 gemeinsam eine C3-C8-Alkylbrücke,
R6 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln
Figure imgf000051_0001
l,k unabhängig voneinander 1 ,2 oder 3,
R25, R26, R27, R28 unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Wasserstoff, OH, Halogen, CN und NO2, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem d-Cio-Alkyl, Cβ-dβ-Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -CX-R17, -OR14, NR13R15, C2-C8- Cycloalkyl, -NR20SOmR21, -SOpNR22R23, -SOqR24, -NR18CX-R19, -NR18CXOR17, wobei R25 und R26 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können,
R8 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem d-Cι0-Alkyl, C6-Cι8-Aryl, -SOq- CrC10-Alkyl, -SOq-C6-C14-Aryl, -CX- C C10-Alkyl, -CX-C6-Cι4-Aryl, C6-C10-Aryl, Heterocyclyl und C3-C8-Cycloalkyl
R9 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem d-Cio-Alkyl, C6-d4-Aryl, Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl und Heterocycloalkyl, R12 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Benzyl, d-Cι2-Alkyl und C6-Cι4-Aryl,
R7, R13, R15, R16, R18, R20, R22, R23 unabhängig voneinander Wasserstoff, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem. d-Cio-Alkyl, C6-C -Aryl, Heterocyclyl und C3-C8-Cycloalkyl
R14, R19, R29 unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem d-Cio-Alkyl, C6-Cι4-Aryl, C3- C8-Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -CXNRι3R15 und -CXR7
R17ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrCio-Alkyl, C6-Cι4-Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl und C3-C8-Cycloalkyl
R21, R24 unabhängig Wasserstoff oder OH, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem N(Cι-Cι0-Alkyl)2, N(C3-C8-Cycloalkyl), d-Cio-Alkyl, C6-Cι4-Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl und C3-C8-Cycloalkyl
und
X O, S oder NR29,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R10, R11 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen, m, p, q unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 n 0, 1 , 2 oder 3
R3 Wasserstoff oder C C5-Alkyl
R4, R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Ci-Cs-Alkyl,
R8 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend Wasserstoff, d-C5-Alkyl, -SOq- d-Cs-Alkyl, -SOq-C6-Cι4-Aryl, Phenyl und C3-C6-Cycloalkyl
R9 Wasserstoff oder C C10-Alkyl
R12 Wasserstoff oder Benzyl
R13, R15, R16, R18 unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff,. Ci-Cs-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und Phenyl
R14 R19 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Ci-Cs-Alkyl,
und
R17 gegebenenfalls substituiertes CrC5-Alkyl oder C6-Cι0-Aryl, bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
R10, R11 Wasserstoff
m, p, q 0, 1 oder 2 n 0, 1 , 2 oder 3.
R3 Wasserstoff R4, R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl,
R8 Wasserstoff, -SOq-C6-Cι4-Aryl oder -SO2-Cι-C5-Alky1
R9 Wasserstoff
R12 Wasserstoff oder Benzyl,
R13, R15, R16, R18 unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff,. CrCι5-Alkyl und Phenyl,
R14, R19 unabhängig voneinander Wasserstoff oder CrC5-Alkyl,
und
R17 d-Cs-Alkyl oder C6-C -Aryl
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
R1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend Wasserstoff, NO2, NH2, -NHCX-R17 und -NHSO2R21.
R2, Wasserstoff oder Halogen
n 2,
R3 Wasserstoff
R4, R5 Wasserstoff oder Methyl
R6 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln
Figure imgf000055_0001
l,k 1
R26 R27 Wasserstoff,
R8 Wasserstoff oder -SO2CH3, R9 Wasserstoff,
R10, R11 Wasserstoff, und R12 Wasserstoff oder Benzyl,
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
R6 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
ist.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
R6 ein gegebenenfalls substituierter Rest der Formel j)
Figure imgf000056_0003
bedeutet.
7. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Arzneimittel.
8. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Arzneimittel mit selektiver beta-3-agonistischer Wirkung.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3- Rezeptoren in Zusammenhang stehen.
10. Methode zur Behandlung und/oder Prävention von von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3- Rezeptoren in Zusammenhang stehen., dadurch gekennzeichnet, daß man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 bis 6 verabreicht.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 6 oder deren physiologisch verträgliche Salze gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 6 oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, Antidiabetika, Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, Lipidsenker, Cholesterolresorptionsinhibitoren HDL-erhöhende Verbindungen, Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas und Modulatoren oder Stimulatoren des adrenergen über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000057_0001
worin
R1-R28 und X die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung aufweisen können, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000058_0001
(II) worin
R ->4 . u ,_ndJ r R*.5 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung aufweisen können, mittels eines Chlorierungsmittels in eine Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000058_0002
(Hl) überführt, die Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe versehen, mit einer gegebenenfalls substituierten Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln (IVa) bis (IVi)
(IV)
Figure imgf000058_0003
worin k, I, R27 und R28die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt und das Produkt der Formel (V)
(V)
Figure imgf000059_0001
wobei n, R4, R5, R6 und R8die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel (VI)
(VI)
Figure imgf000059_0002
wobei R1, R2, R9 und R 0 bis R12 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt wird.
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