Sposób wytwarzania nowych pochodnych p-aminoalkilobenzenosulfonamidu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych p-aminoalkilobenzenosul- fonamidu.Stwierdzono, ze p-podstawione fenylosulfony«Io-2- -iminoimidazolidyny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R]_ oznacza rodnik allilowy ewentualnie roz¬ galeziony, zawierajacy 1—6 atomów wegla, rodnik allilowy, rodnik cyklioalkilowy, zawierajacy 5—8 atomów wegla lub rodnik fenyloalkilowy zawiera¬ jacy najwyzej 9 atomów wegla, R2 oznacza atom wodoru, rodnik ettylowy lub metylowy, R3 ozna¬ cza jednopierscieniowy rodnik heterocykliczny o 5—6 czlonach pierscienia, ewentualnie zawieraja¬ cy li—2 heteroatomów, a m oznacza liczbe 2 lub 3, oraz ich sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, wykazuja czynnosc obni¬ zajaica poziom cukru we krwi stalocieplnych.W zwiazku o ogólnym wzorze 1 podstawnik Rx przykladowo jako nodnik alkilowy moze oznaczac rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylo¬ wy, butylowy, II-rzed.-butylowy, Ill-rzed.-butylo- wy, izabutylowy, pentylowy, izopentylowy, 2,2- -dwumetylopropylowy, 1-metylobutylowy, 1-etylo- propylowy lub 1,,2-dwumetylopropylowy, albo pro¬ sty lub rozgaleziony rodnik heksylowy, np. rodnik n-hekisylowy, metylopentylowy, dwumetylobutylo- wy i etylobutyIowy, jako rodnik cykloalkilowy moze oznaczac rodnik cyklopentylowy ewentualnie podstawiony alkilem zawierajacym 1—3 atomów wegla, rodnik cykloneksylowy ewentualnie podsta- 10 15 20 25 30 wiony metylem lub etylem, rodnik cykloheptylo - wy ewentualnie podstawiony metylem, lub rodnik cyklooktylowy, a jako rodnik fenyloalkilowy mo¬ ze oznaczac rodnik benzylowy, fenyloetylowy lub a-metylofenyloetylowy.Podstawnik R3 oznacza jednopierscieniowy rod¬ nik heterocykliczny o 5:—6 czlonach pierscienia ewentualnie zawierajacy 1—2 heteroatomów, ta¬ kich jak azot, tlen i siarka, przy czym jako 5hcz1o- nowe rodniki heterocykliczne wystepuja np. rodni¬ ki wywodzace sie z furanu, czterowodorofuranu, tiofenu, pirolu, pirazolu, imidazolu, oksazolu, izo- ksazolu, tiazolu i tiazolidyny, a jako G^czlonowe rodniki heterocykliczne wystepuja np. rodniki wy¬ wodzace sie z pirydyny, pirymidyny, pirazyny lub pirydazyny.Wspomniane 5 i 6-czlonowe rodniki heterocy¬ kliczne moga byc podstawione przez nizsze rodniki alkilowe i/lub przez rodniki fenylowe, a obecne w tych pierscieniach rodniki metylenowe moga byc zastapione przez rodnik karbonylowy. sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych p-aminoalkilofoenzenosulfonamidu o ogólnym wzorze 1, polega na tym, ze zwiazek o logólnym wzorze 2, w którym Rx, R2 i m maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze R:—OOOH, w którym R3 ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, albo z reaktywnym estrem te¬ go kwasu karboksylowego, a otrzymany produkt 7340473404 3 reakcji ewentualnie przeksztalca sie w sól kwasu organicznego lub nieorganicznego.Reakcje kwasu karboksylowego o ogólnym wzo¬ rze 3 z amina o ogólnym wzorze 2 mozna prowa¬ dzic na tej drodze, ze najpierw wytwarza sie od- 5 powiednia sól aminowa kwasu karboksylowego, a nastepnie (przeksztalca sie ja przez ogrzewanie w amid o Ogólnym wzorze 1. Korzystnie amine o ogólnym wzorze 2 ipoddaije sie reakcji z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze R3—COOH w 10 srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicz¬ nego, w temepraturze od —'5*0 do 5°C, w obecno¬ sci srodka pdszczepiajacego wode. Jako obojetne rozpuszczalniki stosuje sie przykladowo weglowo¬ doryi takie jak benzen, 'toluen lulb ksylen, etery, 15 na przyklad eter etylowy, dioksan lub czterowodo- rofuran, chlorowane weglowodory, np. chlorek me¬ tylenu i nizsze ketony", takie jak aceton lub mety- lo^yio^eton. Jajco^ sro|ek odszczepiajacy wode sto- #w4awera*^,N'-dwucykloheksylokarbon- 20 dwuimid, a takze np. karibonylodwupirazol.Jako reaktywne pochodne kwasu karboksylowe- go o wzorze R3—OOOH stosuje sie przykladowo ha¬ logenki, nizsze estry alkilowe, zwlaszcza ester me¬ tylowy lub etylowy, ester fenylowy, amidy, nizsze 25 jedno- lub dwualkiloamidy, zwlaszcza N-metylo- i N,N-dwumetyloamidy, dwufenyloamidy, nastep¬ nie N-acyloamidy, np. acetyloamidy i benzoilo- amidy.Reakcja reaktywnej pochodnej kwasu karboksy- 30 lowego o ogólnym wzorze R3—OOOH z amina o ogólnym wzorze 2 zachodzi np. w temperaturze pokojowej lub podczas ogrzewania w obojetnym rozpuszczalniku organicznym. Do takich rozpusz¬ czalników zaliczaja sie rozpuszczalniki juz wspom- 35 niane. Reakcje te mozna prowadzic bez dodatku srodków kondensacyjnych, lub ewentualnie w obecnosci takich srodków, przykladowo w obec¬ nosci alkoholanów metali alkalicznych i wodoro¬ tlenków metali alkalicznych. 40 Chlorek kwasu karboksylowego o ogólnym wzo¬ rze R3—OOOH w sposobie wedlug wynalazku ko¬ rzystnie poddaje sie reakcji w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak nieorganiczne zasady lub sole, przykladowo w obecnosci wodorotlenku, 45 octanu, wodoroweglanu, weglanu i fosforanu meta¬ lu alkalicznego, np. wodorotlenku, octanu, wodoro¬ weglanu, weglanu i fosforanu soclu lub potasu. Na¬ stepnie jako srodki wiazace kwas mozna stosowac tlenek, weglan i fosforan wapnia oraz weglan 50 magnezu. Zamiast zasad lub soli nieorganicznych mozna stosowac tez zasady organiczne, takie jak pirydyna, trójmetyloamina, trójetyloamina, dwuizo- propyloamina lub kolidyna, które uzyte w nadmia¬ rze moga byc wykorzystane jako rozpuszczalnik. 55 Zamiast amin o ogólnym wzorze 2, mozna w prowadzonej sposobem wedlug wynalazku reakcji z chlorkiem kwasu karboksylowego stosowac tak¬ ze N-metalicznoalkaliczne pochodne tych zwiazków aminowych, np. pochodne sodowe, poltasowe lub 60 litowe.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 sa rów¬ niez nowymi zwiazkami i wytwarza sie je na tej drodze, ze reaktywna pochodna kwasu sulfonowe¬ go o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza pro- 65 sty rodnik alkilowy lub rodnik arylowy, przykla¬ dowo rodnik metylowy lub fenylowy, a m ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, pod¬ daje sie reakcji z pochodna 2-amino-2-imidazoliny o ogólnym wzorze 4, w którym Ri i R2 maja zna¬ czenie podane przy omawianiu wzoru 1, a nastep¬ nie odszczepia sie hydrolitycznie acylowa grupe ochronna (R—OO—. Otrzymane przejsciowo, wy¬ wodzace sie z wzoru 2 zwiazki N-acylowe nie by¬ ly dotychczas znane.Jako reaktywne pochodne kwasu sulfonowego o ogólnym wzorze 3 stosuje sie halogenki, zwlasz¬ cza chlorki, oraz bezwodniki o ogólnym wzorze 5, w którym R ma znaczenie podane przy omawia¬ niu wzoru 3. Bezwodniki o ogólnym wzorze 5 moz¬ na otrzymywac na drodze prostej reakcji halogen¬ ków odpowiednich podstawionych kwasów sulfo¬ nowych z solami odpowiednich podstawionych kwa¬ sów sulfonowych.Substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 moz¬ na równiez wytwarzac inna metoda, która polega na tym, ze p- [wytwarzone analogicznie jak w E. Miller, J.Amer. Chem. Soc. 62, 2101 (1940)] o ogólnym wzo¬ rze 6, w którym m ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, poddaje sie reakcji z podsta¬ wionymi N-i(2-bromoalkilo)-cyjanamidami w sro¬ dowisku alkalicznym.Substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze R3—OOOH wytwarza sie wedlug znanych sposobów wytwarzania pochodnych kwasu karboksylowego.Nowe substancje czynne o wzorze 1 lub ich do¬ puszczalne farmakologicznie sole stosuje sie doust¬ nie, doodbytniczo lub pozaj elitowo. Do wytwarza¬ nia tych soli stosuje sie nieszkodliwe fizjologicz¬ nie kwasy nieorganiczne lub organiczne, takie jak przykladowo kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fesforowy, kwas metanosul- fonowy, kwas oclowy, kwas mlekowy, kwas bursz¬ tynowy, kwas winowy i kwas maleinowy, a takze obnizajace poziom cukru we krwi sulfonylomocz- niki, takie jak p-toluenosulfonylobutylomocznik, p- -cMorobenzenosulifonylopropylomocznik i p-[2-(2~ -metoksy-5^hlorobenzamido)-etylo] -fenylosulfony - locykloheksylomocznik. Dawki dzienne podaje sie w ilosci 04^100 m!g/kg wagi ciala stalocieplnych.Odpowiednie postacie dawek jednostkowych, takie jak drazetki lub tabletki zawieraja korzystnie 10— 200 mg substancji czynnej wytworzonej sposo¬ bem wedlug wynalazku, przy czym zawartosc sub¬ stancji czynnej stanowi 20—80°/o wagowych dawki jednostkowej.Tabletki i drazetki wytwarza sie przez zmiesza¬ nie substancji czynnej ze stalymi sproszkowanymi nosnikami, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit lub mannit, skrobia, np. skrobia ziemniaczana* skrobia kukurydziana lub amylopektyna, dalej ze sprosz¬ kowanym blaszencem, sproszkowana pulpa cytru¬ sowa, pochodnymi celulozy lub zelatyny, ewentu¬ alnie z dodatkiem srodków antyadhezyjnych, takich jak stearynian magnezu lub wapnia lub glikole polietylenowe o odpowiednich ciezarach czasteczko¬ wych. Tabletki i rdzenie drazetek powleka sie przykladowo stezonym roztworem cukru, ewentu¬ alnie zawierajacym jeszcze gume arabska, talk i/lub73404 6 dwutlenek tytanu, albo lakierem rozpuszczonym w latwo lotnych rozpuszczalnikach organicznych lub w mieszaninach rozpuszczalników. Do powlok tych mozna dodawac barwniki, np. w celu oznakowania róznych dawek substancji czynnej.Jako inne postacie dawek jednostkowych stosuje sie twarde kapsulki laczone z zelatyny oraz miek¬ kie zamkniete kapsulki z zelatyny zawierajacej zmiekczacz, taki jak gliceryna. Kapsulki laczone zawieraja substancje czynna korzystnie w postaci granulatu, np. zmieszanego z wypelniaczami, ta¬ kimi jak skrobia kukurydziana i/lub ze srodkami antyadhezyjnymi, takimi jak talk lub stearynian magnezu, i ewentualnie ze stabilizatorami, takimi, jak pirosiarczyn sodowy (Na^^Os) lub kwas askor¬ binowy. W kapsulkach miekkich substancja czyn¬ na jest zawarta w postaci rozpuszczonej lub za¬ wieszonej w odpowiednich cieczach, takich jak ciekle glikole polietylenowe, z ewentualnym do¬ datkiem stabilizatorów.Podane nizej receptury objasniaja blizej sposób wytwarzania tabletek i drazetek: a) 1000 g l-[p-(2-<2-ifulranokarbonamiido)-etylo- -fenylosuifomylo] - 2-imino-i3-cyklohe!kisyloimidazoli- dyna miesza sie z 500 g laktozy i 270 g skrobi ziemniaczanej, otrzymana mieszanine nawilza sie wodnym roztworem 8,0 g zelatyny i granuluje przez sito. Po wysuszeniu calosc miesza sie z 60,0 g skrobi ziemniaczanej, 60,0 g talku, 10,0 g steary¬ nianu magnezu i 20,0 g krzemionki koloidalnej, a z mieszaniny wytlacza sie 10 000 tabletek o cie¬ zarze 200 mig i o zawartosci 100 mg substancji czynnej kazda. Tabletki moga posiadac karb po¬ dzialowy, umozliwiajacy podzielenie na mniejsze lepiej dostosowane dawki. b) Z 1000 g l-{p-{2-nikotynoamidoetylo)-fenylo- sulfonylo] - 2 - imino - 3 - cykloheksyloimidazoiidyny, 345,0 g laktozy i wodnego roztworu 6,0 g zelatyny wytwarza sie granulat, który po wysuszeniu mie¬ sza sie z 10,0 g krzemionki koloidalnej, 40,0 g talku, 40,0 g skrobi ziemniaczanej i 5,0 g steary¬ nianu magnezu, a z mieszaniny wytlacza sie 10 000 rdzeni drazetek. Nastepnie rdzenie te powleka sie stezonym syropem zawierajacym 53.3,0 g krysta¬ licznej sacharozy, 20,0 g szelaku, 75,0 g gumy arab¬ skiej, 250 ig talku, 20 g krzemionki koloidalnej i 1,5 g barwnika, a nastepnie suszy. Otrzymane drazetki waza po 240 mg i zawieraja po 100 mg substancji czynnej.Podane nizej przyklady objasniaja .blizej sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 i sposób wytwarzania do¬ tychczas nieznanych produktów przejsciowych, nie ograniczajac zakresu wynalazku. Temperature po¬ dano w stopniach Celsjusza (°C).Przyklad I. 30,7 g wodzianu dwuchlorowo¬ dorku 1-{p-<2-amino-etylo)-fenylosulfonylo] -2-imi- no-i3-III.rzed.butyloimidazolidyny o temperaturze topnienia 232-^234° rozpuszcza sie w 200 ml wody i wydziela zasade za pomoca 150 ml 2n lugu so¬ dowego i ekstrahuje sie ja chlorkiem metylenu.Roztwór chlorku metylenem suszy sie siarczanem sodu, zadaje 15 g trójetyloaminy. Nastepnie wkra- pla sie w ciagu 20 minut w temperaturze poko¬ jowej roztwór 15 g chlorku kwasu furanokarbo- ksylowego-2 w 100 ml chlorku metylenu. Po wy¬ mieszaniu roztworu w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze pokojowej, plucze sie go 100 ml wody, po¬ tem 10 ml 2n lugu sodowego, a nastepnie jeszcze 5 dwukrotnie 100 ml wody. Z warstwy chlorku me¬ tylenu po wysuszeniu nad siarczanem sodu, prze¬ saczeniu i odparowaniu otrzymuje sie l-[p-(2-{2- " nfUranokar1xmamido)-etylo)Hfenylosulfonylo]-2-imi- no-i3-III.rzed.-ibutyloimidazolidyne, która przekry¬ lo stalizowana z octanu etylu wykazuje temperature topnienia I143—il44°C.Analogicznie jak w przykladzie 1: a) z 42,3 g dwuchlorowodorku l-(p-(2-aminoety- lo)-fenylosulifonylo]H2-immo-3^yikloheksyloimidazo- 15 lidyny o temperaturze topniienia 247—2i50° i 15,0 g chlorku kwasu furanokarboksyiowego-2 otrzymuje sie 1-iIJp-{2-i(2-furanokarboksyamido)-etylo)-!fenylo- suMonylo] - 2-hnino -< 3 - cykloheksyloimadazolidyne, która po przekrystalizowaniu z octanu etylu wy- 20 kazuje temperature topnienia 143-^144°; b) z 40,9 g dwuchlorowodorku l-[p-<2-aminoety- lo)Hfenylosulfonylol-,2-iiTnino-3-cyklopentyloimiidazo- lidyny o temperaturze rozkladu 270° i 16,5 g chlor¬ ku kwasu tiofenokanboksylowego-2 otrzymuje sie 25 l-i[p- nylol-2-imino-3-cyklopentyloimidazolidyne, która przekrystalizowana z ukladu octan metylu^me- tanol wykazuje temperature topnienia 169—il70°; c) z 42,3 g dwuchlorowodorku l-[p-<2-aminoety- 30 lo)-fenylosulifonylo] H2-imino-'3Hcykloheksyloimidazo- lidyny o temperaturze topnienia 247—050° i 16,5 g chlorku kwasu tiotfenokanbctaylowego-2 otrzymuje sie l-[p-i(2-(i2-tiofenokar,bonamido)-etylo)^fenylosul- fonylo]-2-iminon3-cykloheksyloimidazolidyne, która 35 po przekrystalizowaniu z octanu etylu wykazuje temperature topnienia 170—li72°; d) z 38,3 g dwuchlorowodorku l^[p^(fi-aminoety- lo)-fenylosulfonylo]-2-imino-3-propyloimidazoliidyny o temperaturze topnienia 255-^256° i 16,0 g chlorku 40 kwasu nikotynowego otrzymuje sie l-i[p-«(2-niko^r- noamidoetylo)-fenylosulfonylo] - 2-imino-3-propylc~- imidazolidyne, która po przekrystalizowaniu z ukla¬ du octan etylu—metanol wykazuje temperature topnienia 163—1640; « e) z 38,3 g dwuchlorowodorku l-{p-(2-aminoety- lo)Hfenylosulfonylo] - 2-!imino-8-izopropyloimidazOli- dyny o temperaturze topnienia 249—-250° i 16,0 g chlorku kwasu nikotynowego otrzymuje sie l-[p- -<2 - nikotynoamidoetyOo) -'fenylosulfonylo]-2-imino- 50 -3-izopropyloimidazolidyne, która po przekrystali¬ zowaniu z ukladu octan etylu—metanol wyka¬ zuje temperature topnienia 201—202°; -f) z 39,7 g dwuchlorowodorku l-[p-<2-aminoety- lo)-fenylc«ulfonylo]-2-iminb-Q-izobutyloimidaz<)lidy- 55 ny o temperaturze topnienia 249—250° i 16,0 g chlorku kwasu nikotynowego otrzymuje sie l-[p- -i (2 -" niJkotynoamiidoetylojHfenylosuOifonylo]J2-imino- -8-izobutyloimidazolidyne, która po przekrystalizo¬ waniu z octanu etylu wykazuje temperature top- «o nienia i154^h156°; g z 39,7 g dwuchlorowodorku l-[p-<2-aminoety- lo)-fenylosulfonylo]-2-imino-3-III.rzed.ibuityloimida- zolidyny o temperaturze topnienia 232—234° .i 16,0 g chlorku kwasu nikotynowego otrzymuje sie l-[p- «5 -i(2-nikotynoamidoetylo)-fenylosulfonylo]^2-dmino-3-73404 8 -Ul.rzedjbutyioimidazolidyne, która po przekrysta¬ lizowaniu z octanu etylu wykazuje temperature topnienia 191—ilfl4°; h) z 42,3 g dwucMorowodorku l-,[p-{2-aminoety- lq)-fenyilo6ullfonylo]-2-imino^^ykloheksyloimidazo- lidyny o temperaturze topnienia 247—260° i 16,0 g chlorku kwasu nikotynowego otrzymuje sie l-[p- ^-nikdtynoamidoetylo)-ifenylosulfoiiylo]-2-imino-3- ¦cykloheksylomidazolidyne, kttóra po przekrystalizo¬ waniu z octanu etylu wykazuje temperature top¬ nienia 170—171°; i) z 30,7 g dwucMorowodorku lH[p-(2-aminoety- lo)-fenylosulfonylo] - 2-imino-3-butyloimidazolidyny d temperaturze topnienia 260^-260° i 16,0 g chlorku kwasu izonikotynowego otrzymuje sie l-{p-(2-izo- nikofcynokarboksyamidoetylo)- fenylosulfonylo] - 2 - -imino-3nbutyloimidazo!lidyne, która po przekrysta¬ lizowaniu z ukladu octan etylu-^metanol wyka¬ zuje temperature topnienia :16Q^-ili860; . j) z 39,7 g dwuchlorowodorku l-[p-(2-aminoety¬ lo) - fenylosulfonylo]-i2-imino-3nIII.rzedj:ze!d^buttylo- imidazolidyny o temperaturze topnienia 232—234° i 16,0 g chlorku kwasu izonikotynowego otrzymuje sie 1-{p^(2-izonikotynokariboksyamidoetylo)-fenylo- sulfonylo] - 2 - imdno-3-iICIIjrzedJbiltyloimidazolidyne, która po przekrystalizowaniu z ukladu octan ety¬ lu—metanol wykazuje temperature topnienia 170,5-^1711,6?; k) z 39,7 g dwuchlorowodorku l-[p-{2-aminoety- lo)--fenylos.ulfo(nylo]H2-imiiJo-t 3 ^butyloimidazolidyny 0 (temperaturze topnienia 259—260'° i 20,6 g chlorku kwasu 4Hfenylo-3-izoksazolokarboksylowego otrzy¬ muje sie l-i[jp-<2-{4-fenyQo-3-izoksazol0karbonanii- do) - etyloMenylosuilfonylol^-imino-anbuityloimida - zoiidyne, która po przekrystalizowaniu z ukladu octan etylu—chlorek metylenu wykazuje tempe¬ rature topnienia 129^-il30°.Stosowane jako substancje wyjsciowe dwuchlo- cowodorki l-[p^-aminoetylo)Hfenyloisulfonylo]-2- -iminoimidazolidyn róznie podsltawione w pozycji 3 mozna otrzymac zip. przez dzialanie p^(2-acyloa- midoetylo)-benzeno6ul£ochlorku na odpowiednio podstawione 2-aminoimidazolidyny o wzorze 4 i na¬ stepnie przez hydrolityczne odszczepienie rodnika acyloweigo grupy p-acyloamidoetylowej za pomoca wodnego roztworu kwasu solnego, metoda podana nizej dla dwuchlorowodorku ln[p«(2-ammoetylo)- -fenylosulfonylo]-2-imino^3-cyfeloheksylo-imidazoli- dyny: A) Do roztworu 17 g wodorotlenku sodu w 170 ml wody wprowadza sie 4i0y8 g chlorowodorku 1 HcyMoheksylo-2ramdnoimidazolidyny. Otrzymany klarowny roztwór miesza sie z roztworem 52,4 g pH(2-acetoamidoetyl6)-ibenzenosu]lfochlorku w 200 ml acetonu. Podczas mieszania nastepuje ogrzanie sie mieszaniny, która ogrzewa sie jeszcze do tem¬ peratury 90° w ciagu pól godziny i odlparowuje do suchai pod próznia. Otrzymana w ten sposób suro¬ wa 1-Qp- no-3-cyklohetasyloimidazolidyna po przekrystalizo¬ waniu z octanu etylu wykazuje temperature top¬ nienia iaii—H83°, Stosowany sulfochlorek mozna otrzymac naste¬ pujaco: do 315,0 g kwasu ahlorosuMonowego wpro¬ wadza sie porcjami, mieszajac, 16,3 g N-fenyloety- loacetamidu. Otrzymana imieszanine miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 60° i wylewa na lód, przy czym wydziela sie pn(2-acei»midoetylo)- -benzenosulfochiorek w postaci krystalicznej. Od- 5 sacza sie go pod zmniejszonym cisnieniem, prze¬ mywa woda, suszy pod próznia i otrzymany suro¬ wy produkt stosuje sie w nastepnych etapach re¬ akcji.B) Roztwór 319,2 g l-i[p-l(2-acetamidoetylo)-fe- 10 nylosuMonylo] H2Himino-B-cyldoneksyloim^azolidyny (wytworzonej jak w przykladzie I A), w 3170 ml 2jn kwasu solnego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin i odparowuje do sucha pod próznia. Surowy oleisty dwuchloro- 15 wodorek l-[p-(2-aminoetylo)-fenylosulfonylol-2-imi- no-a-cykloheksyloimiidazolidyny rozpuszcza sie w cieplym etanolu. Z etamolowego roztworu produkt krystalizuje na zimno i wykazuje temperature topnienia 247—j2)50°. 20 Przyklad II. 412,3 g dwuchlorowodorku l-[p- -i((2 -abninoetylo) -fenylosulfonylo] -.2- imino-3-cyklo- heksyloimidazolidyny o temperaturze topnienia 247—250° rozpuszcza sie w 200 ml wody. Po doda¬ niu 1(50 ml 2n lugu sodowego wydzielona wolna 25 zasade ekstralhuje sie chlorkiem metylenu. Otrzy¬ many ekstrakt suszy sie siarczanem sodu, chlorek metylenu odparowuje sie w prózni, a pozostalosc zadaje sie 300 ml dioksanu. Po dodaniu 16,0 g estru metylowego kwasu nikotynowego i 0,5 g me¬ so tanolanu sodu roztwór ogrzewa sie w ciagu 4 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna i nastepnie odpedza sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc zadaje sie goracym octanem etylu i sa¬ czy na goraco. Po ochlodzeniu roztworu wydziela 35 sie l-[p-Hfenylosulfonylo]-2- -imino-3-cykloheksyloimidazolidyne o temperatu¬ rze (topnienia 170^1^1 °- Przyklad III. 42^3 g dwuchlorowodorku l-[p- HC2-aminoetylo) - fenylosuUfonylo] - 2 -imino- 3 -cyklo- 40 heksyloimidazolidyny o temperaturze topnienia 247^250° rozpuszcza sie w 200 ml wody. Po doda¬ niu 150 ml 2n lugu sodowego wydzielona wolna zasade ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Do wy¬ suszonego siarczanem sodu roztworu chlorku mety- « lenu wprowadza sie w temperaturze pokojowej Ii2*v3 g kwasu nikotynowego i 60 g N,N'-dwucyklo- hekjsylokarbondwuimidu. Roztwór pozostawia w temlperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, a na¬ stepnie odparowuje do sucha pod próznia. Pozo- 50 stalosc wytrzasa sie z mieszanina skladajaca sie z octanu etylu i 2n kwasu solnego, odsacza nie¬ rozpuszczalny N,NVdwucykloheksylonToczndk, od¬ dziela kwasna faze wodna. Chlodzac lodem i do¬ dajac stezony wodny roztwór wodorotlenku sodu 55 wydziela sie zasade, która ekstrahuje sie chlor¬ kiem metylenu. Po odparowaniu ekstraktu wysu¬ szonego nad siarczanem sodu otrzymuje sie suro¬ wa 1-[p-(E'-nikotynoaimidoetyloHenylosulfonylo] -2- -imino-3-cykloheksyloimidaizolidyne, która po prze- oo krystalizowaniu z octanem etylu wykazuje tem¬ perature topnienia !l,70M17jlo.Przyklad IV. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I: z 43,7 g dwuchlorowodorku l-i[jp-i(2-aminoetylo)- 05 -fenylosulfonylo] -12- imino - 3 - cyklopentylo-4-etyloi-73404 10 midazolidyny i 17,0 g chlorku kwasu tiofeno-2- -karboksylowego otrzymuje sie l-[p-<2-(2-tiofeiho- karboksyamido-etyl o) -.1einylosulfonylo] - 2 -irnino-3- -cyklopentylo-4-etylotoidazoline o itemperaturze topnienia 144—1145°, iz 43,7 g dwuchlorowodorku l-i0p-i(2-aminoetylo)- -!feinylosulfonylo]-!2Hiimino-3-cykloheiksylo-4-metylo- imidazolidyny i 16$ g chlorku kwasu nikotynowe¬ go otrzymuje sie lH[p-<(#-nikotynoaimidoetylo)-feny¬ losulfonylo] -l2-iimin o-:3-cykldheksylo-4-metyloimida- zolidyny, z 43,1 g dwuchlorowodorku 1-lp-^-aminoetylo)- nfenylosulifonylo]-2-iimdno- 3-benzyloimidazolddyny i 16,0 g chlorku kwasu nikotynowego otrzymuje -sie l-[lp-{2-nikotynoamidoetylo)-fenylosulfonylo] -2- -imino-3-benzyloimidaizolidyne o temperaturze top¬ nienia 173^-,H7!5°, z 44,5 g dwuchlorowodorku 1-[p-(2-aiminoetyloj¬ onylosulfonylo]-2-toino^3h(2^fenyloetylo)-imidazo - lidyny i 15,0 g chlorku kwasu furanokarboksylo- wego-<2 otrzymuje sie l-iljp-iCa-^-furanokarbonami- do)-etylo) -fenylosulfonylo] -2-iimino-3-fl2-fenyloety- lo)-imidazolidyne o temperaturze topnienia 162!— 183°, z 42,5 g dwuchlorowodorku l-|ip-(2-aminoetylo)- -fenylosulfonylo] -i21-imino- 3 -(1,2^dwumetylobutylo)- -imidafzolidyny i 18,0 g chlorku kwasu 5nmetylotio- fenokarboksylowegOH2 otrzymuje sie 1-iDp-(2K5-me¬ tylo-l2i-itiofenokaribonamido) -etylo)-fenylosulfonylo]- -2-"immo-i3-ifll|,2Mdwumetylolbutylo)-miidazolidyne, e 43,7 g dwuchlorowodorku 1-[jp-(2~iminoetyloj¬ onylosulfonylo] - 2 -imino-3-cykloheptyloimidazoli- dyny i 18,0 g chlorku kwasu 5Hmetylotiofenokairbo- ksylowego-;2 otrzymuje sie 1-[p-<2-(5-metylo-2-tio¬ fenokarbonamido)-etylo) -ifenylosulfonylo] - 2 -imino- -3-cykloheptyloimidazolidyne, z 38,1 g dwuchlorowodorku l-.|ip^2-aiminoetylo)- -fenylosulfonylo]-l2-imino^-alM 15,0 g chlorku kwasu furanokairboksylowego-2 otrzymuje sie 1-fc-i(2- lo)-fenylosulfonylo]-2-irnino-i3-alliloimidaizolidyne o temperaiturze topnienia1 134—1315°, z 3!5*5 g dwuchlorowodorku l-[p-<2-aiminoetylo)- -fenylosulfonylo] -2-imino-3-metyloimidazolidyny i 115,0 g chlorku kiwasu furanokarboksylowego-2 otrzymuje sie l-[pn(ia-<2-furanokariboksya!mido)-ety- 1o)-fenylosulfon^lo] - 2 -immo-<3-metyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 310,15^211,5°, z 42,3 g dwuchlorowodorku l-[p^2-aiminoetylo)- -fenylosulfonylo]-2 -immo-tf -cykloheksyloimidazoli- dyny i 17,/) g chlorku kwasu 4-anetylotiazolokarbo- ksylowego-15 otrzymuje sie wodzian l-[p-((2-<4-me- tylo)-l5-:tiaizolokaribonaimido)-etylo)^enylosulifonylo]- -2-imdno^-cykloheksyloimidazolidyny o tempera¬ turze topnienia 164—/HS5°, z 412^3 g dwuchlorowodorku lnlip^E-aniinoetylo)- -fenylosulfonylo] -^imino - 3 -cykloheksyloimidazoli- dyny i 1|7,0 g chlorku kwasu pdrolidynono-5-kar- boksylowego-2 otrzymuje sie ili[ip-(2-(2-pirolidyno- no-5-karbonamido) - etylo)-fenylosulfonylo]-2-imino- -3-cykloheksyloiniidazolidyne o temperaturze top¬ nienia1 105°, z 42,3 g dwuchlorowodorku /l-[p-(2-aminoetylo)- -fenylosulfonylo]-S-imino- 3 - cykloheksyloiimidazoli - dyny i 16,0 g chlorku kwasu pirydynokarboksylo- wego-^2 otrzymuje sie 1 ^[p-tf-^-pirydynokarbona- mJdohetylo) nfenylosulfonylo]-2-imino-3-cykloheksy- loimidazolidyne o temperaturze topnienia 167— 160V 5 z 43,7 g dwuchlorowodorku l-[p-(2-aminoetylo)- -fenylosulfonylo] - 2 -toino- 3 -cyklopentylo-4-etyloi- midazolidyny i 15i,0 g chlorku kwasu furanokarbo¬ ksylowego-2 otrzymuje sie l-0p-(2-(2-furanokarbO' namrtdo)-etylo)-fenylosulfonylo]-2-toino-3-cyklopen- 10 tylo-4-etylOimidazolidyne o temperaturze topnienia llcs—.ioe°, z 43,7 g dwuchlorowodorku l-|jp-(2-ammoetylo)- -fenylosulfonylo] -i2-imino-3«cykloheksylo-4 -metylo- imidazolidyny i 15,0 g chlorku kiwasu furanokar- 15 boksylowego-2 otrzymuje sie l-[ip-<2-<2-furanokar- bonamido)- etylo) -fenylosulfonylo]-2-imino-3-cyklo- heteylo-4Hmetyloimidaizolidyne o temperaturze to¬ pnienia 13I6H1370, z 44J5 g dwuchlorowodorku l-![p-2-(aminoetylo)- 20 -fenylosulfonylo]-2-imino-&-(2^fenyloetylo) -imidazo- lidyny i 15,0 g chlorku kwaisu furanokarboksylo- wego-;2 otrzymuje sie l-[p^C2-<2^furanokarbonami- do) -etylo)-fenylosulfonylo]-2-imino - 3- -<2 -fenyloety- lo)-imidazolidyne o temperaturze topnienia 182— 25 183°, z 48i,li g dwuchlorowodorku l-Bp-<2-aminoetylo)- -fenylosulfonylo]-2-toino-3-benzyloiimidazolidyny i 16,0 g chlorku kwasu nikotynowego otrzymuje sie 1 -{p-<2-nikotynoamidoeltylo)-fenylosulfonylo]-2- 30 -im'ino-3l-benzyloimida'zolidyne o temperaturze top¬ nienia 173^175°, z 454 % dwuchlorowodorku l-lp-(i2-aminoetyiLo)- -fenylosulfonylo] -2-iimino-3 -cyfkloheksylo-4-etyloi- midazolidyny i !l£,i* & chlorku kwasu tiofenokarbo- 35 ksylowego-2 otrzymuje sie l-BpH(2^(2-tiofenokarbo- naimid o)-etylo-fenylosulfonylo] -a-dimino^3-cyklohek- sylo-4-etyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 144—145°. 40 PL PL