PT92147B - Processo para a preparacao de derivados de pirrolidina - Google Patents

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Description

A presente invenção reFere-se a um processo para a preparação de novos derivados de pirrolidina e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Mais particularmente, a presente invenção refere-se novos derivados de pirrolidina e ais seus sais farmaceut icamente aceitáveis que possuem uma actividade de antaconismo a tromboxeno a2 (TXA2) e actividade inibitória da
doenças trombóticas, tais como ataque isquemíco cerebral trar siente, apoplexia cerebral, angina instável, infarte do miocârdio, insuficiência circulatória periférica, formação de trombos após angioplastia coronária transluminal percutânea, síndroma de coagulação intravascular disseminada ou semelhantes; doenças alérgicas tais como asma ou semalhanles; nefrite; úlcera péptica; hemicrânia; neuropatia diabética; angiopatia diabética; restenose depois de angioplastia coronária transluminal; síndroma de pertubação respiratória nos adultos' choque; hepatite; aspasmo dos vasos cerebrais depois de hemer ragia subaracnóide; hipertensão; arteriosclerose; metâstases cancerosas; formação de trombos devido a circulação extracorporal; formação de trombos devido a transplantação; e semeBAD ORIGINAL í’5';
Λ* lhantes e podem ser usados para reduzir a nefrotoxicidade pro vocada por imuno-supressoras, tais como ciclosporina na trans plantação renal e podem também ser usados em associação com agentes fibrinolíticos a fim de aumentar o efeito dos agentes fibrinolít icos.
Os derivados de pirrolidina de acordo com a presente invenção podem ser representados pela seguinte fórmula geral (i) ol .499
3CP/PS -1711
Μ rí— R na qual 1 é um grupo alquilo, ari1-(alquilo inferior), que pode ter um substituinte ou substituintes apropriados, ou um grupo heerocíclico-alquilo inferior,
R ê hidrogénio ou um grupo acilo, e
O
R é carboxi-(alquilo inferior), carboxi protegido-alquilo in ferior, carboxi-arilo ou carboxi-arilo protegido.
De acordo com a presente invenção, os novos derivados de pirrolidina (i) podem preparar-se pelos processos que são ilustrados nos seguintes esquemas reaccionais:
Processo 1 ,NH-R‘ !3-CH=CH—
H (11) ou um seu sal
X - R' (III) ou um seu sal
BAD ORIGINAL
O bi .y-yy
BCP/PS -1711
NH-R‘
-> R -CH=CH (l) ou um ssu sei
Processo 2
R -CH=CH
CÚ
NH-R‘ (Ia) ou um seu sal
Reacção de eliminação do grupo carboxi de protecção >-1— NH-R‘
CH=r'H
R‘ (Tb) ou um seu sal
BAD ORIGINAL ’ □ χ
BCP/PE -1711 ‘b· } ' / /
Processo 3
NH-E' li
H-C-R (II) ou um seu sal (XIV) ou um seu sal r3_CH=CH
N
NH-R'
CH,
R (Tc) ou um seu sal
Processo 4 r -ch=CH
N (Id) ou um seu sal
Desacila çSo
BAD ORlGiNAL _ Δ _ oi
3CP/PE -1711
NH, (Te) ou um seu sal
Processo 5 r3_CH=CH
NH-R‘ ô
(If) ou um seu sal
Reacçao de eliminação do grupo de protecção do amino
I
(Tg) ou um seu sal
BAD ORIGINAL ;
U- -—
ΟΙ
BCp/pE -1711 .HfX
Processo 6
ΝΗ,
CH
CH (ie) ou um seu sal
Acilação
?
'NK-p; d < Td ) ou um seu sal em que
Pd, P2 e P-3 são como se definiu
X q halogéneo,
R é carboxi-(alquilo inferior) protegido,
O é carboxi-(alquilo inferior) acima, protegido ou carbóxi-arilo ou carboxi-arilo, g
P é hidrogénio, alquilo em arilo que pode ter um substituinte ou substituintes apropriados, aril-(alquilo em que pode ter um ou mais substituintes apropria dos, um qrupo heterocíclico ou um grupo heterocíclico-(alquilo em C^-C^), bad ofug^alJ .499
3CP/PE -1711
7/ //
E_ é um cirupo acilo,
C
I?1 é aril-(alquilo inferior) que tem um grupo amino protegidc e é um grupo aril-(alquilo inferior) que tem um grupo amino.
composto de partida (ll) pode preparar-se pelos seguintes processos :
Processo ?
O-SO-R?
X -SO2-R (v) ** 5 II
R -0-C
Π
N (IV) ou um seu sal (VI) ou um seu sal
MN3 (vtt)
N.
(VIII) ( IX) ou um seu sal ou um seu sal
BAD ORIGINAL _ Ί _ .499
3ΡΡ/ΡΞ -1711
/
(Xa) (Xla) ou um seu sal ou um seu sal
Processo P
(XI) ou um seu sal (r7-H P=CH-R3 (XII) ou um seu sal
(XIII) ou um seu sal
BAD ORIGINAL .499
BCP/ΡΞ -1711
/
NH-R‘
N H (II) ou um seu sal em que
2
R , R. e RJ sco como se definiu acima, , C
R é um grupo de protecção de imino, r5 é alquilo inferior, g
R é alquilo inferior, χΐ é halogéneo,
M é um metal alcalino e
R é ari1 o .
Nas descrições acima referidas e subsequentes na presente memória descritiva, os exemplos apropriados e ilustrações das várias definições que a presente invenção inclui dentro do seu âmbito são explicados pormenorizadamente em se guida .
termo inferior pretende-se que signifique um até seis átomos de carbono, preferivelmente, um até quatro átomos de carbono, a não ser que se indique outro número.
termo alquilo apropriado pode incluir radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada, tendo um a quinze átomo ou átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec .-butilo, t-butilo, pentilc t-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo ou semelhantes.
AL
BAD ORIGIl·
Sl .499
BCP/PE -1711
As expressões alquilo inferior e agrupamento alquilo inferior apropriados nas expressões grupo heterocíclico-alquilo inferior, carboxi-(alquilo inferior) e carboxi- (alquilo inferior) protegido podem incluir radicais de cadeia linear ou ramificada tendo um a seis átomo ou átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, t-butilo, pentilo, t-pentilo, hexilo ou semelhantes; preferivelmente, têm um atê quatro átomo ou átomos de carbono.
A expressão agrupamento alquilo inferior apropriado na expressão aril-(alquilo inferior) pode incluir radicais de cadeia linear ou ramificada, tendo um até seis átomo ou átomos de carbono, como se mencionou acima, preferivelmente, tendo um até cinci átomo ou áfcmos de carbono.
As expressões arilo e agrupamento arilo apropriados nas expressões ari1-(alquilo inferior) , carbox_i -arilo , carboxi-aril protegido e ari1-(alquilo em C^-C^)' podem significar fenilo, naftilo e semelhantes.
termo substituinte apropriado nas expressões aril-(alquilo inferior), que pode ter um a vários substituir tes apropriados , arilo que pode ter um ou vários substituir, tes apropriados e aril-(alquilo em Ο,,-Ο^) que pode ter um ou vários substituintes apropriados pode incluir ciano hidróxi, halogéneo (por exemplo, cloro, bromo, flúor e iodo), alquilo inferior (por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec .-butilo, t-butilo, pentilo, t-pentilo, hexilo, etc), alcóxi inferior (por exemplo, metõxi, etóxi, propóxi, isopropéxi, butóxi, isobutôxi, sec.-but6 xi, t-butóxi, pentilôxi, t-pentilóxi, hexilóxi, etc.), arilo (porexemplo, fenilo, naftilo, etc.), amino, di-(alquilo infe rior)-amino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropji. lamino, dibutilamino, dipentilamino, di-hexilamino, etc.), amino protegido e semelhantes .
A. expressão amino protegido apropriado pode incluir acilamino e semelhantes .
BAD ORIGINAL j .499
BCP/PE -1711
/
A expressão agrupamento alquilo em spropriaáo nas expressões aril-(alquilo em C^-C^) θ agrupamento heterocíclico-alquilo em podem incluir grupos alqui lo de cadeia linear ou ramificada, com um até cinco átomo ou átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, t-butilo, pentilo, t-pentilo ou semelhantes.
A. expressão alquilo em apropriado pode incluir grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada, com um até catorze átomo ou átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, t-butilo, pentilo, t-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo e se melhantes .
As expressões grupo heterocíclico e agrupamento heterocíclico , nas expressões agrupamento heterocíclico-(alquilo inferior) e grupo heterocíclico-(alquilo em C^-C^), significam grupos heterocíclicos saturados ou não s_e turados, monocíclicos ou policíclicos, contendo pelo menos w hétero-átomo, tal como um átomo de oxigénio, enxofre, azoto e semelhantes; o grupo heterocíclico especialmente preferido pode ser um grupo heterocíclico tal como um grupo hétero-monocíclico não saturado triangular, quadrangular, pentagonal, hexagonal, heptagonal ou octagonal (mais preferivelmente, per. tagonal ou hexagonal), contendo um até quatro átomo ou átomos de azoto, por exemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo e o seu N-ôxido, pirimidilo, pirazinilo piridazinilo, triazolilo (por exemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo por exemplo, ΙΗ-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), di-hidrotriazinilo (por exemplo, 4,5-di-hidro-l,2,4—triazinilo, 2,5-di-hidro-1,2,4-triazinilo, etc.), etc.;
um grupo hétero-monocíclico saturado triangular, quadrangular pentagonal, hexagonal, heptagonal ou octagonal (mais preferivelmente, pentagonal ou hexagonal), contendo um até quatro s·*!
BAD ORIGINAL
OJBCP/PS -1711
átomo ou átomos de azoto, por exemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc,;
um grupo heterocíclico condensado não saturado, contendo um até cinco átomo ou átomos de azoto, por exemplo, indolilo, iso-indolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridilo, te trazolopiridazinilo (por exemplo, tetrazolo /ΐ , 5-b J7p ir i dazj milo, etc.), di-hidrotriazolo-piridazinilo, etc.; um grupo hétero-monociclico não saturado, triangular, quadrar guiar, pentagonal, hexagonal, heptagonal ou octogonal (mais preferivelmente, pentagonal ou hexagonal) contendo um ou dois átomo ou átomos de oxigénio e um até três átomo ou átomos de azoto, por exemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por exemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4—oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.), etc.;
um grupo hétero-monociclico saturado triangular, quadrangulai; pentagonal, hexagonal, heptagonal ou octogonal (mais preferi velmente, pentagonal ou hexagonal), contendo um ou dois átomo ou átomos de oxigénio e um até três átomo ou átomos de azoto, por exemplo, morfolinilo, etc.;
um grupo heterocíclico condensado não saturado contendo um ou dois átomo ou átomos de oxigénio e um até três átomo ou átomos de azoto, por exemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc .;
um grupo hétero-monocicl ico não saturado, triangular, quadrar guiar, pentagonal, hexagonal, heptagonal ou octogonal (mais preferivelmente, pentagonal ou hexagonal) contendo um ouidais átomo ou átomos de enxofre e um até três átomo ou átomos de azoto, por exemplo, tiazolilo, 1,2-tiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo (por exemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4—tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo), etc,; um grupo hétero-monociclico saturado, triangular, quadrangular, pentagonal, hexagonal, heptagonal ou octogonal (mais preferivelmente, pentagonal ou hexagonal) contendo um ou dois átomo ou átomos de enxofre e um até três átomo ou átomos bad original j *
9 oi .eyy
BCP/PE -1711
/ le azoto, por exemplo, tiazolidinilo, etc.;
im grupo hétero-monicíclico não saturado, triangular, quadran guiar, pentagonal, hexagonal, heptagonal ou octogonal (mais preferivelmente, pentagonal ou hexagonal) contendo um átomo de enxofre, por exemplo, tienilo, etc.;
im grupo hétero-monocíclico não saturado, triangular, quadran guiar, pentagonal, hexagonal, heptagonal ou octogonal (mais preferivelmente, pentagonal ou hexagonal), contendo um átomo de oxigénio, por exemplo, furilo, etc.;
im grupo heterocíclico não saturado condensado contendo um ou dois átomo ou átomos de enxofre e um áté três átomo ou átomos de azoto, por exemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc s semelhantes .
Mod. 71-10000 ex. - 89/07
As expressães acilo e agrupamento acilo apropriados, no termo acilamino, podem incluir alcanoílo in ferior (por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, etc.), alcoxi inferior-carbonilo (por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ;-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, t-pentiloxicarbonilo, lexiloxicarbonilo, etc.), alquil-sulfonilo inferior (por exem pio, meti1-sulfonilo, etil-sulfonilo propil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, butil-sulfonilo, t-butil-sulfonilo, pentil-sulfonilo, t-pentil-sulfonilo, hexil-sulfonilo, etc.), aril-sulfonilo (por exemplo, fenil-sulfonilo, naftil-sulfonilo, ?tc.), aroilo (por exemplo, benzoilo, naftoilo, etc.), aril-(alcanoílo inferior) (por exemplo, fenil-acetilo, fenil-propionilo, etc.), ciclo-(alquilo inferior)-(alcanoi1 o inferior), (por exemplo, ciclo-hexil-acetilo, ciclopent il-acet ilo, etc.), aril-(alcoxi inferior)-carbonilo (por exemplo, benziloxicarbo lilo, fenetiloxicarbonilo, etc.), arilcarbamoílo (por exemplo fenilcarbamoílo, naftilcarbamoílo, etc.), agrupamento heterosíclico-sulfonilo, tal como heteromonociclo-sulfonilo (por sxemplo, tienil-sulfonilo, furil-sulfonilo, piridi1-sulfonilq etc.) e semelhantes;
BAD ORIGINAL í^'4?
r ί/ .499
BCP/PE -1711 e os referidos grupos acilo podem ser substituídos por um até três substituinte ou substituintes apropriados, tais como halogéneo (por exemplo, cloro, bromo, flúor ou iodo), alquilo inferior (por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo butilo, isobutilo, sec .-butilo, t-butilo, pentilo, t-pentilo, hexilo, etc.), alcôxi inferior (por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentiloxi, t-pentiloxi, hexiloxi, etc.), nitro, mono (ou di ou tri)-halogéneo-(alquilo inferior) (por exemplo, clorometilo, brometilo, cloropropilo, 1,2-dicloro-etilo, 1,2-dibromoetilo, 2,2-diclo roetilo, trifluormetilo, 1,2,2-tricloroetilo, etc.) ou semelhantes .
A expressão agrupamento carboxi protegido nas expressões carboxi protegido-alquilo inferior e carboxi-arilo protegido podem incluir carbamoilo; acil-carbamoílo, tal como alquilo inferior-sulfonil-carbamoílo (por exemplo, metil-sulfonil-carbamoílo, etil-sulfonil-carbamoílo, propil-sulfonil-carbamoílo, isopropil-sulfonil-carbamoílo, butil-sulfonil-carbamoílo, t-butil-sulfonil-carbamoílo, pentil-sulfonil-carbamoílo, t-pentil-sulfonil-carbamoílo, hexil-sulfoni1-carbamoílo, etc.), aril-sulfonil-carbamoí1 o (por exemplo, fenil-sulfonil-carbamoílo, naftenil-sulfoni1-carbamoílo, etc.) ou semelhantes; carboxi esterificafo em que o mencionado éster pode ser um éster derivado de alquilo inferior (por exemplo, éster de metilo, éster de etilo, éster de propilo, éster de isopropilo, éster de butilo, éster de isobutilo, éster de t-butilo, éster de pentilo, éster de t-pentilo, éster de hexilo, etc.), éster de alcenilo inferior (por exemplo, éster de vinilo, éster de alilo, etc.), éster de alcinilo inferior (por exemplo, éster de etinilo, éster de propinilo, etc.), éster de mono (ou di ou tri)-halogéneo-(alquilo inferior) (por exemplo, éster de 2-iodo-et ilo, éster de 2,2,2-tricloroet ilo, etc.), éster de alcanoiloxi infe rior-(alquilo inferior) (por exemplo, éster de acetoxi-metilo, éster de propiniloximetilo, éster de 1-acetoxipropilo,
BAD ORIGINAL ’ οι.‘W
3CP/P5 -1711
/ éster de valeriloximetilo, éster de pivaloiloximetilo, éster de haxanoiloximetilo, éster de 1-acetoxietilo, éster de 2-pro pionoxietilo, éster de 1-isobutiriloxietilo, etc.), éster de alcano inferior-sulfonil-(alquilo inferior) (por exemplo, éster de mesilmetilo, éster de 2-mes ilet ilo, etc.), éster de aril-(alquilo inferior), por exemplo, éster de fenil-(alquilo inferior) que pode ser substituído por um ou mais substituinte ou substituintes apropriados (por exemplo, éster de benzilo, éster de 4—metoxibenzilo, éster de 4-nitrobenzilo, éster de fenetilo, éster de tritilo, éster de difenilmetilo, éster de bis-(metoxifenil)-met ilo, éster de 3,4-dimetoxibenzilo, é_s ter de 4-hidroxi-3,5-di-tercieril-butilo, etc.), éster de alcoxi inferior-carboniloxi-(alquilo inferior) (por exemplo, és ter de metoxicarboniloxi-metilo, éster de etoxicarboniloxi-me tilo, éster de etoxicarboniloxi-etilo, etc.), éster de aliloxi-(alquilo inferior) (por exemplo, éster de benziloximetilo, éster de benziloxietilo, éster de toluoiloxietilo, etc.), éster de arilo que pode ter um ou mais substituinte ou substitu intes apropriados (por exemplo, éster de fenilo, éster de tolilo, éster de tereiário-butil-fenilo, éster de xililo, éster de mesitilo, éster de cumenilo, etc.); e semelhantes.
termo halogéneo apropriado pode incluir clcr ro, bromo, flúor e iodo.
A expressão grupo de protecção de imino apropriado pode incluir um grupo acilo, como se mencionou acima, e semelhantes .
A expressão metal alcalino apropriado pode in cluir sódio, potássio e semelhantes.
Os sais farmaceuticamente apropriados do compos to de fórmula (i) de acordo com a presente invenção são sais não tóxicos convencionais e incluem sais de metais tais como sais de metais alcalinos (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio, etc.), e os sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio , etc.), o sal de amí nio, o sal de uma base orgânica (por exemplo, sal de trimetiBAD ORIGINAL
Ol.-ϊy
BCP/ΡΞ -1711
lamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina sal de diciclo-hexilamina, sal de N,N’-dibenzil-etilenodiamina, etc.), um sal de ácido orgânico (por exemplo, acetato, ma leato, tartarato, metano-sulfonato, benzeno-sulfonato, formia to, tolueno-sulfonato, triflúor-acetato, etc.), um sal de um ãcido inorgânico (por exemplo, cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, etc.), um sal de derivado de um aminoácido (por exemplo, arginina, ácido aspàrtico, ácido glutâmico, lisina, etc.) e semelhantes.
As formas de realização preferidas dos compostos de fórmula geral (l) de acordo com a presente invenção são os seguintes:
R representa um radical hétero-monocíclico-(alquilo inferio^ não saturado pentagonal ou hexagonal, em que o grupo héteromonocícl ico contém um até quatro átomo ou átomos de azoto (m is preferivelmente, piridil-(alquilo inferior), pirazinil-(a quilo inferior), pirroli1-(alquilo inferior) ou imidazolil-(alquilo inferior), mais preferivelmente ainda piridil-(alquiloem C-,-^), pirazinil-falquilo em pirrolil-(alqui
Im liv '4' lo em 7^-7^) ou imidazol il-(alquilo em 7^-7^.) , um radical héero-bicícl ico-(alquilo inferior) não saturado condensado, err que o grupo hétero-bicíclo contém um até quatro átomo ou átomos de azoto (mais preferivelmente, quinoli1-(alquilo inferior), mais preferivelmente quinolil-(alquilo em 7^-7^) , um agrupamento hétero-bicíclico-(alquilo inferior) não saturado condensado, em que o grupo hétero-bicíclico contém um ou dois átomo ou átomos de oxigénio e um até três átomo ou átomos de azoto (mais preferivelmente, benzoxalil-(alquilo inferior) e, ainda mais preferivelmente, benzoxazolil-(alqui1 o em 7^-7^)), um agrupamento hetero-monocíclico-(alquilo inferior) pentago nal ou hexagonal não saturado, em que o grupo hétero-monocícdi co contém um cu dois ãtomo ou átomos de enxofre e um até três átomo ou átomos de azoto (mais preferivelmente , tiazolil-(alquil inferior) e, mais preferivelmente ainda, tiazolil-(alquilo em 7^-7^)), um agrupamento héteromonocíclico-(alquiBAD ORIGINAL .499
BCP/PE -1711
lo inferior) pentaconal ou hexagonal nSo saturado, em que o grupo hétero-monoclclico contêm um átomo de enxofre (mais pe ferivelmente, tienil-(alquilo inferior) e, mais preferi velmer te ainda, tienil-(alquilo em C^-C^)), um agrupamento hétero-monocíclico-(alquilo inferior) pentagonal ou hexagonal nSo saturado, em que o grupo hétero-monocíclico contém um átomo de oxigénio (mais preferivelmente, furil-(alquilo inferior) e, ainda mais preferivelmente, furil-(alquilo em 0.,-0^)), um agrupamento hétero-bicíclico-(alquilo inferior) condensado nZo saturado, em que o grupo hétero-bicíclico contém um ou dois átomo ou átomos de enxofre e um até três átomo ou átomos de azoto (mais preferivelmente, benzotiazolil-(alquilo inferi or) e, ainda mais preferivelmente, benzotiazo1il-(alquilo em C^-C^)), alquilo em (mais preferivelmente, alquilo em
C^-C.^), ^enil-(âlqull° inferior) que pode ter um até três substituinte ou substituintes escolhidos do grupo que consis te em ciano, hidroxi, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi in ferior, arilo, amino, di-(alquilo inferior)-amino e amino protegido (mais preferivelmente, fenil-(alqui lo inferior) que pode ter um ou dois substituinte ou substituintes escolhidos do grupo que consiste em ciano, hidroxi, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo,amino, di-(alquilo inferior)-amino e acilamino, e, mais preferivelmente ainda, fenil-(alquilo inferior), ciano-fenil-(alquilo inferior), hidroxifenil-(alquilo inferior) , mono (ou di)-halogéneo-(alquilo inferior), (alquilo inferior)-fenil-(alquilo inferior), (alcoxi inferior)-fenil-(alquilo inferior), fenil-fenil-(alquilo inferior), difenil-(alquilo inferior), aminofenil-(alquilo ir ferior), di-(alquilo inferior)-amino-fenil-(alquilo inferior^ ou (alcanoílo inferior)-amino-feni1-(alquilo inferior) ou naftil-(clquilo inferior);
R representa hidrogénio, aril-(alcoxi inferior)-carbonilo (mais preferivelmente, fenil-(alcoxi inferior)-carbonilo) ou aril-sulfonilo, que pode ter um até três substituinte ou sute tituintes escolhidos do grupo que consiste em halogéneo, al.1
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J
7 ox .evy fCP/p3 -1711 quilo inferior, alcoxi inferior e mono (ou di ou tri)-halogéneo-falquilo inferior) (mais preferivelmente, fenil-sulfonilo, que pode ter um ou dois substituinte ou substituintes escolhidos do grupo de substituintes que consiste em halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior e mono (ou di ou tri)-halo géneo-(alquilo inferior), mais preferivelmente ainda, fenil-sulfonilo que pode ter halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou mono (ou di ou tri )-halogéneo-( alquilo inferior);
P é carboxi-(alquilo inferior), carboxi-(alquilo inferior)-protegido (msis preferivelmente, carboxi-(alquilo inferior) esterificado, mais preferivelmente ainda, alcoxi-carbonilo inferior-(alquilo inferior)), carboxifenilo ou carboxi fenilo protegido (mais preferivelmente, carboxifenilo esterificado, e ainda mais preferivelmente, alcoxicarbonilo inferior-feniiq.
Os processos para a preparação dos compostos de fórmula geral (l) de acordo com a presente invenção e dos cori postos de partida (ll) são explicados pormenorizadamente em seguida.
Processo 1 composto de fórmula geral (i) ou um seu sal pc de preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula (ll) ou um seu sal com um composto de fórmula (iii) ou um dos seus sais .
A reacção realiza-se neralmente no seio de um dissolvente convencional, tal como acetona, dioxano, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etileno, tetr a-hidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetil-formamida, sulfóxido de dimetilo ou qualquer outro dissolvente que não influencie adversamente a reacção .
valor da temperatura de realização da reacção não é crítico e a reacção realiza-se normalmente ò temperatu ra ambiente, sob ligeiro aquecimento ou a alta temperatura.
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Processo 2 composto de fórmula geral (l) ou um seu sal podem preparar-se submetendo o composto de fórmula (la) ou um seu sal è reacção de eliminação do grupo de protecção do carboxi .
A presente reacção realiza-se de acordo com um mé todo convencional, tal como hidrólise, redução ou semelhante.
No caso de o grupo de protecção ser um éster, o grupo de protecção pode ser eliminado por hidrólise. Λ hidrólise realiza-se, preferivelmente, na presença de uma base ou de um ácido, incluindo um ácido de Lewis . A base apropriada pode incluir uma base inorgânica ou uma base orgânica, tal cc mo um metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio, etc.), ur metal alcalino-terroso (por exemplo, magnésio, cálcio, etc.), o seu hidróxido ou carbonato ou bicarbonato, trialquilamina (por exemplo, trimetilemino, trietilamina, etc.) ou semelhantes .
ácido apropriado pode incluir um ácido orgânico (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloro-acético, ácido triflúor-acético, etc.) e um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, etc.).
A redução pode aplicar-se, preferivelmente, para a eliminação do grupo de protecção tal como 4-nitrobenzilo, 2-iodo-et ilo , 2,2,2-dicloro-et ilo ou semelhantes. 0 método de redução aplicável à reacção de eliminação pode incluir, por exemplo, a redução usando uma combinação de um metal (por exemplo, zinco, amálgama de zinco, etc.) ou um sal de um com posto de crómio (por exemplo, cloreto cromoso, acetato cromoso, etc.) e um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo, áci. do acético, ácido propiónico, ácido clorídrico, etc.); e a re dução catalítica convencional na presença de um catalisador metálico convencional (por exemplo, paládio-carbono, etc.).
A reacção realiza-se correntemente no seio de um dissolvente tal como água, um álcool (por exemplo, metanol,
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SCP/PE -1711 etanol, etc.), cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, uma sua mistura ou qualquer outro dissolvente que não influencie adversamente a reacção.
Como dissolvente, pode também empregar-se uma base ou um ácido líquidos. A temperatura de realização da reacção não é crítica e a reacção realiza-se, normalmente, sob arrefecimento ou ligeiro aquecimento.
Processo 3
Mod. 71 10000 ex. 89/07 composto de fórmula geral (ic) ou um seu sal podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula (ll) ou um seu sal ccmo o composto de fórmula (XIV) ou um seu sal.
A reacção realiza-se na presença de um agente redutor, tal como um ciano-boro-hidreto de um metal alcalino (por exemplo, ciano-boro-hidreto de sódio, etc.), boro-hidre to de um metal alcalino (por exemplo, boro-hidreto de sódio, etc.), diborano ou semelhantes.
A reacção realiza-se usualmente no seio de um dissolvente, tal como álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, clorofórmio, uma sua mistura ou qualsuer outro dissolvente que não influem cie adversamente a reacção. A temperatura de realização da reacção não é crítica e a reacção realiza-se, normalmente, sob arrefecimento ou até ligeiro aquecimento.
Processo 4 composto de fórmula (ie) ou um seu sal podem preparar-se submetendo o composto de fórmula (id) ou um seu sal a uma reacção de desacilação.
A presente reacção de desacilação realiza-se de acordo com a maneira de proceder convencional, tal como hidrólise, redução ou semelhante.
Esta reacção realiza-se de acordo com uma mane/ ra semelhante è descrita no processo 3 - ^2^e, portanto, as condiçóes da reacção podem referir-se ès do mencionado Proces so B - .
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- PO ól .499
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Processo 5
Pode preparar-se o composto de fórmula (ig) ou um seu sal submetendo o composto de fórmula (lf) ou um seu sal à reacção de eliminação do grupo de protecção da amina.
fi presente reacção de eliminação realiza-se de acordo com um método convencional, tal como hidrólise, redução ou semelhante.
Esta reacção realiza-se de acordo com uma maneira de proceder semelhante â que se descreveu no Processo 3 -(^2 e, portanto, as respectivas condiçóes de reacção são as mesmas que se referiram no mencionado Processo 3 - €)·
Processo 6
Pode preparar-se o composto de fórmula (Id) ou um seu sal fazendo reagir um composto de fórmula (le) ou um re_s pectivo sal com um agente de acilação.
agente de acilação pode incluir um ácido orgSni co (isto é, Pp -CH, em que R é um grupo acilo) ou um seu de d d — rivado reactivo ou um seu sal reactivo.
derivado reactivo apropriado do ácido orgânico pode ser um derivado reactivo convencional, tal como um halo geneto de ácido (por exemplo, cloreto de ácido, brometo de ácido, etc.), uma azida de ácido, um anidrido de ácido, uma amida activada, um éster activado, um isocianeto (por exemplo, isocianato de arilo (por exemplo, isocianato de fenilo, etc .)) .
Quando se usa ácido livre como um agente de aciLa ção, a reacção de acilação pode realizar-se, preferivelmente, na presença de um agente de condensação convenciona 1, tal co mo N,N-diciclo-hexil-carbodiimida ou semelhante.
fi reacção pode realizar-se, preferivelmente, na presença de uma base inorgânica ou orgânica, como se exemplj fica na descrição do Processo 3 - ·
Esta reacção realiza-se usualmente no seio de um dissolvente que não influencie adversamente a reacção, tal
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como metanol, etanol, propanol, diclorometano, tetra-hidrofu rano, clorofórmio e semelhantes.
A temperatura de realização da reacçao não é crítica e a reacção pode realizar-se sob arrefecimento ou set aquecimento.
Processo A - Çl)
Pode preparar-se o composto (VI) ou um seu sal fazendo reagir o composto de fórmula (vi) ou um seu sal com um composto de fórmula (v).
A reacção realiza-se usualmente no seio de um dissolvente convencional, tal como diclorometano ou qualquer outro dissolvente que não influencie adversamente a reacção.
A reacção efectua-se, preferivelmente, ba presença de uma base inorgânica ou orgânica, como é exemplifica do na explicação do Processo 3 - (2} .
Processo A. - (jT)
Pode preparar-se um composto de fórmula (VIIl) ou um seu sal fazendo reagir um composto de fórmula (Vi) ou um seu sal com um composto de fórmula (Vil) .
A. reacção realiza-se, usualmente, no seio de um dissolvente convencional, tal como sulfóxido de dimetilo ou de qualquer outro dissolvente que não influencie adversamente a reacção.
A temperatura de realização da reacção não é crítica e a reacção realiza-se, usualmente, sob aquecimento a uma temperatura ligeiramente elevada até uma temperatura alta .
Processo A - JÓL
Pode preparar-se o composto de fórmula (IX) ou um seu sal submetendo um composto de fórmula (VIIl) ou um res pectivo sal a hidrogenação . Esta reacção efectua-se, geralmente, na presença de um catalisador, tal como paládio em
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BCP/ΡΞ -1711 caroono ou semelhante .
A reacção realiza-se, usualmente, no seio de um dissolvente convencional, tal como álcool (por exemplo, meta nol, etanol, etc.) ou de qualquer outro dissolvente que não
influencie adversamente a re A temperatura de tica e efectua-se usualmente mento .
Processo A - (4) cção .
realização da reacção não ê crí sob arrefecimento ou sob aqueci
Pode preparar-se o composto de fórmula (Xa) ou un. seu sal fazendo reagir um composto de fórmula (IX) ou um seu sal com um agente de acilação.
Esta reacção realiza-se substancialmente usando o mesmo método que se descreveu no Processo 6 e, portanto, as condiçães de realização da reacção são as referidas no citado Processo 6.
Processo A - (V)
Pode preparar-se o composto de fórmula (xia) ou um seu sal reduzindo o composto de fórmula (Xa) ou um seu sal
A redução realiza-se,usualmente, utilizando um agente redutor, tal como um hidrogeneto de di-(alquilo inferior)-alumínio (por exemplo, hidrogeneto de di-isobut il-alumínio, etc.), alumínio-hidreto de metal alcalino (por exemplei alumínio-hidreto de lítio, alumínio-hidreto de sódio, alumínio-hidreto de potássio, etc.) ou um redutor semelhante.
A reacção realiza-se usualmente no seio de um dij, solvente convencional, tal como tolueno, tetra-hidrofurano oi. qualquer outro dissolvente que não influencie adversamente a realização da reacção.
A temperatura de realização da reacção não é crítica e a reacção realiza-se usualmente sob arrefecimento ou è temperatura ambiente.
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Processo 3 - (Τ)
Pode preparar-se o composto de fórmula (XIIl) ou um seu sal a partir de um composto de fórmula (XI) ou de um seu sal com um composto de fórmula (XII) ou um seu sal.
A reacção realiza-se, usualmente, no seio de um dissolvente convencional, tal como acetona, dioxano, acetoni trilo, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto deetileno, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, M,N-dimetil-formamida, sulfóxido de dimetilo ou qualquer outro dissolvente que não influencie adversamente a realização da reacção.
A temperatura de realização da reacção não é cri tica e a reacção efectua-se usualmente sob arrefecimento até sob aquecimento.
Processo 3
Pode preparar-se o composto (ll) ou um seu sal submetendo um composto de fórmula (XIIl) ou um seu sal a uma reacção de eliminação do qrupo de protecção do radical imino
A presente reacção de eliminação realiza-se de acordo com o método convencional, tal como hidrólise, redução ou semelhante . A hidrólise pode incluir um método que utiliza um ácido ou uma base e semelhante. Estes métodos podem escolher-se dependendo do tipo dos grupos de protecção a serem eliminados.
De entre estes métodos, a hidrólise usando um ácido é um dos métodos vulgares e preferíveis para a elimina ção do grupo de protecção tal como alcoxi-carboni1 o substituído ou não substituído (por exemplo, t-pentiloxi-carbonilc, t-butoxi-carbonilo, etc.), alcanoílo (porexemplo, formilo, etc.), ciclo-alcoxi-carbonilo, aralcoxi-carbonilo substituído ou não substituído (por exemplo, benziloxi-carbonilo, ben ziloxi-carbonilo substituído, etc.) ou semelhantes.
ácido apropriado pode incluir um ácido orgânico ou inorgânico, por exemplo, ácido fórmico, ácido triflúoi -acético, ácido benzeno-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónicc
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Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 ácido clorídrico e semelhantes e os ácidos preferidos são, por exemplo, ácido fórmico, ácido triflúor-acético, ãcido clc rídrico, etc.
ãcido apropriado para a realização da reacção pode ser escolhido de acordo com o tipo de grupo de protecçãc a ser eliminado. Quando a reacção de eliminação se realiza com um ãcido, pode realizar-se na presença ou na ausência de um dissolvente. 0 dissolvente apropriado pode incluir um dissolvente orgânico convencional (por exemplo, metanol, etanol, tetra-hidrofurano, etc.), ãgua ou uma sua mistura.
A hidrólise com uma base aplica-se, preferivelmente, para eliminação do grupo acilo, por exemplo, halógeno-alcanoílo (por exemplo, dicloro-acet ilo, tri flúor-acét ilo, etc .), etc.
A.s bases apropriadas podem incluir, por exemplo, uma base inorgânica, tal como um hidróxilo de metal alcalino (por exemplo, hidróxilo de sódio, hidróxido de potássio, etc) hidróxido de metal alcalino-terroso (por exemplo, hidróxido de magnésio, hidróxidods cãlcio, etc), carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio, carboneto de potássio, carbonato de césio, etc.), carbonato de metal alcalino-terroso (por exemplo, carbonato de magnésio, carbonato de cãlcio, etc.), bicarbonato de metal alcalino (por exemplo, bi carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, etc.), acetato de metal alcalino (por exemplo, acetato de sódio, acetato de potássio, etc.), fosfato de metal alcalino-terroso (por exem pio, fosfato de magnésio, fosfato de cálcio, etc.), hidrogeno-fosfato de metal alcalino (por exemplo, hidrogeno-fosfato de dissódio, hidrogeno-fosfato de dipotássio, etc.) ou semelhantes e uma base orgânica tal como trialquilamina, (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.) ou semelhantes .
A hidrólise usando uma base efectua-se muitas vezes no seio de água, de um dissolvente orgânico convencional ou de uma sue mistura. No caso de o grupo acilo ser alcoxi-carbonilo substituído por halogêneo ou 8-quinolinoxi-car35
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bonilo, eles são eliminados por tratamento com um metal pesa do, tal como cobre, zinco, ou semelhantes.
A eliminação em condiçóes redutores é geralmente aplicada para eliminar o grupo de protecção, por exemplo, halogéno-alcoxi-carbonilo (por exemplo, tricloroetoxicarbonilo, etc.), aralcoxi-carbonilo substituído ou não substituí do (por exemplo, benziloxicarbonilo, benziloxicarbonilo subs tituído, etc.) ou semelhantes. A redução apropriada pode incluir, por exemplo, redução com boro-hidreto de metal alcalj no (por exemplo, boro-hidreto de sódio, etc.) e semelhantes.
A temperatura de realização da reacção não é crítica e pode ser escolhida, apropriedamente, de acordo corr o tipo de grupo de protecção do radical imino e do método de eliminação, como se mencionou acima e a presente reacção re_c liza-se, preferivelmente, em condições suaves, tais como so: arrefecimento, à temperatura ambiente ou a uma temperatura ligeiramente elevada.
Os compostos de fórmula (l) que são objecto da presente invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são antagonistas do tromboxano A2(TXA-2) e inibidores da TXA2 sintetase .
Para finalidades de ilustração, referem-se seguidamente alguns dados biologicos dos compostos de fórmula (l) que são objecto da presente invenção.
No ensaio seguinte, o 9,ll-metano-epoxi-PGH2 (U46619) caracteriza-se farmacologicamente como agente mimético TXA2 largamente utilizado para avaliar o antagonismo de ΤΧΑ·2 dos compostos ensaiados (por exemplo, veja-se The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 234, páginas 435-441).
Composto Ensaiado
Empregou-se (2S,4R)-2-/7^)-5-carbóxi-l-pentenil 7-4-(4-clorofenil-sulfonilamino)-l-(3-piridil-metil)-pir rolidina (daqui por diante designado na presente memória
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descritiva como composto (de ensaio (l)). Ensaio 1
Inibição de TXA2 sintetase
a) Método de Ensaio
Como fonte de TXA2 sintetase, utilizou-se microj soma de plaquetas humanas tratadas com aspirina (APM, Ean Piochem, Israel).
Suspendeu-se APM em tampão 50 mM Tris/lOO mM NaCl (pH 7,5). Adicionaram-se 10 microlitros da solução doem posto de ensaio a 90 microlitros de suspensão de APM e incubou-se a 25°O durante três minutos. Em seguida, adicionaram-se 2 microlitros de POH2 (10 microgramas/mililitro em acetona, Pan 3iochem). Depois de decorrido um período de incubaçãc de três minutos, terminou-se a reacção adicionando 10 microlitros de solução de FeCl2 (25 mM em H2C) e deixou-se repousar è temperatura ambiente durante quinze minutos e depois en gelo. Centrifugou-se a mistura reaccional a 10 000 rpm durante cinco minutos a 4°0 . Mediu-se o TXA^, existente no sobrenaa dante por ensaio de radio-imunidade . De^erminou-se graficamer te a Ol^p (concentração de inibição de 50% da formação de TXA2) .
b) Resultado do Ensaio :
— 3
Clc~ do comDosto de ensaio (l) : 4,6 x 10 (M).
‘
Ensaio 2
Inibição da Agregação de Plaguetas Humanas
Provocada por U46619
a) Método de Ensaio
Qbteve-se sangue humano de voluntários do sexo maculino saudáveis e misturou-se com 3,8% (em peso/voluma) de citrato de sódio numa proporção igual a 9 : 1. Preparou-se
BAD ORIGINAL í
61.499 gcp/.ps -1711
/ plasma rico em plaquetas (PRP) a partir do sangue tratado corr citrato per centrifugação a 150 χ g durante quinze minutos. Estudou-se fotometricamente a agregação das plaquetas em PRP usando um agragómetro (NKK HAEMATRACER l).
Aos 225 microlitros de PRP adicionaram-se 25 m_i crolitros da solução do composto de ensaio e, em seguida, agi tou-se a 1 000 rpm durante dois minutos a 37°O . A esta solução, adicionaram-se 5 microlitros de U46619 (final 1,0 μΚ) cc mo agente provocador da agregação. Determinou-se graficamente a 01ç-0 (concentração de inibição da agregação de plaquetas en 50%) .
b) Resultado do Ensaio
01^,-, do composto de ensaio (l) : 2,7 χ 10 (M) .
Os compostos de fórmula geral (i) objecto da presente invenção ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados , usualmente, a mamíferos, incluindo seres humanos, sob a forma de uma composição fermacêutica convencional, como, por exemplo , cápsulas, microcâpsulas, comprimidos, grânulos, pós, trociscos, xaropes, aerossóis, composições para inalação, soluções, injecções, suspensões, emulsões, supositórios, pomadas, gotas nasais, gotas oculares e semelhantes .
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem conter vários materiais veiculares 02 gânicos ou inorgânicos que são convennientemente utilizados para finalidades farmacêuticas, tais como excipientes (por exemplo, sacarose, amido, manite, sorbite, lactose, glucose, celulose, talco, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, etc.) agentes ligantes (por exemplo, celulose, metil-celulose, hidroxipropil-celulose, polipropil-pirrolidona, gelatina, goma arábica, polietilenoglicol, sacarose, amido, etc.), agentes desintegrantes (por exemplo, amido, carboximetil-celulose, sal de cálcio de carboximetil-celulose, hidroxipropil-amido, sal de glicol-amido de sódio, bicarbonato de sódio, fosfato
BAD ORIGINAL ox .UU
3CP/PE -1711
/ de cálcio, citrato de cálcio, etc.), agentes lubrificantes (por exemplo, estereato de magnésio, talco, lauril-sulfato d= sódio, etc.), agentes apaladantes (por exemplo, ácido cítricc, mentol, glicina, aroma de laranja, etc.), agentes preservantes (por exemplo, benzoato de sódio, bissulfito de sódio, metil-paraben, propil-paraben, etc.), agentes estabilizantes (por exemplo, ácido cítrico, citrato de sódio, ácido acético, etc,), agentes de suspensão (por exemplo, meti1-celulose, po1ivinil-pirrolidona, estearato de alumínio, etc.), agentes dispersantes, agentes diluentes aquosos (por exemplo, água), ceras de base (por exemplo, manteiga de cacau, polietilenogl: col, vaselina branca, etc.).
ingrediente activo pode normalmente ser adminis trado com uma dosagem unitária de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg, uma a quatro vezes por dia. No entanto, a referida dosagem pode ser aumentada ou diminuída de acordo com a idade, o peso, o estado do paciente e o método de administração utilizado.
As seguintes preparações e Exemplos são apresentados apenas com a finalidade de ilustrar a presente invenção mais pormenorizadamente.
Preparação 1
A. uma solução de ( 2S , 4R )-l-t-but oxi-ca rbonil-4-hidroxi-2-metoxi-carbonil-pirrolidina (53,4 gramas) em diclo rometano (500 ml) adicionou-se trietilamina (36 ml) e cloreto de metanol-sulfonilo (19,3 ml) sob arrefecimento em banho de gelo e agitou-se a mistura à mesma temperatura durante três horas . Lavou-se a solução sucessivamente com ácido clorídrico diluído, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente em vácuo e cristalizou-se o resíduo em n-hexano para se obter (2S,4R)-l-butoxicarbonil-4-metil-sulfoniloxi-2-metoxicarbonil-pirrolidina (56,2 gramas) sob a forma de cristais incolores.
i
BAD ORIGINAL 1
oí
BOp/PE -1711
/ o
Ponto de fusão : 73 - 75 C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (CPC13) sppm : 1,43 (9x2/3H, s), 1,47 (9x1/3H, s), 2,23 (1H, ddd, J=5, 8, 14Kz),
2,63 (1H, m), 3,05 (3H, s), 3,7-3,9 (2H, m) ,
3,77 (3H, s), 4,41 (2/3H, t, J=8Hz), 4,48 (l/3H, t, J=8Hz), 5,28 (1H, m)
Preparação 2
Agitou-se uma mistura de ( 23,4R )-1-t-butoxicarbc ni1-4-met il-sulfoni1oxi-2-metoxicarbonil-pirrolidina (32,3 gramas) e benzoato de sódio (23,8 gramas) em sulfôxido de dimetilo (320 ml) 90°0 durante a noite e deixou-se arrefecer até â temperatura ambiente . Diluíu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (600 ml) e levou-se sucessivamente com água e com salmoura de cloreto de sódio. Secou-se a fase organica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente em vácuo para se obter um óleo. nristalizou-se o óleo em n-hexano para se obter ( 25,43 )-4-benzoiloxi-l-t-butoxicarbonil -2-metoxicarbonil-pirrolidina (31,0 gramas) com a forma de cristais incolores.
Ponto de fusão : 89 - 90°C
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (0D013) 5ppm : 1,45 (9/2H,s), 1,48 (9/2H, s), 2,4-2,7 (2H, m), 3,68 (3/2H, s), 3,69 (3/2H, s), 3,69 (1H, m), 3,82 (1H, m), 4,43 (l/2H, dd,
J=2, 11Hz), 4,61 (1/2H, dd, J=4, 11Hz) , 5,53 (1H, m), 7,43 (1H, t, J=7,5Hz), 7,57 (2H, t,
J=7,5Hz), 7,93 (2H, d, J=7,5Hz)
Preparação 3
A. uma solução de ( 2S , 4R )-4-benzoi loxi-l-t-butoxicarbonil-2-metoxicarbonil-pirrolidina (30,0 gramas) em meão _ '7
BAD OFUG'nAL
PCP/PE -1711 '/ L tf' tanol (600 ml) adicionou-se carbonato de potássio (ll,9 gramas) e agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante uma hora. Diluíu-se a solução com acetato de etilo (l litro) e la vou-se com água . Levou-se a fase orgânica com salmoura. Saturou-se a fase aquosa com cloreto de sódio, extraíu-se com clc rofórmio e lavou-se com salmoura. Secaram-se os extractos orgânicos, depois de reunidos, sobre sulfato de sódio e evaporou-se em vácuo para se obter um óleo. 5ubmeteu-se o óleo a cromatografia numa coluna contendo gel de sílica (500 gramas) com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo (1 : l) como eluente, para se obter (2S,43)-l-t-butoxicarboni1-4-hidroxi-2-metoxicarbonil-pirrolidina (20,7 gramas) sob a forma de cri st ais incolores.
Ponto de fusão : 59 - 62°Ç.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDC13) gppm : 1,45 (9x3/5H, s), 1,47 (9Χ2/5Η, s), 2,10 (IH, m) , 2,33 (lH, m),
3,5-3,7 (3H, m), 3,73 (3x3/5H, s), 3,80 (3x2/5H, s) , 4,35 (IH, m)
Preparação 4
A uma solução de (23,45'-1-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-metoxicarboni1-pirrolidina (20,0 gramas) em diclorometano (500 ml), adicionou-se ietilamina (13,5 ml) e cloreto de metano-sulfonilo (7,4 ml) com agitação num banho de gelo e agitou-se a mistura reaccional â mesma temperatura durante quatro horas. Lavou-se a solução sucessivamente com ác_i do clorídrico diluído, solução aquosa saturada de bicarbonatc de sódio e salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Eva porou-se o dissolvente em vácuo para se obter ( 25,43 )-l-t-butoxicarboni1-4-met i1-sulfoniloxi-2-metoxicarboni1-pirrolidina (27,7 gramas) sob a forma de óleo castanho pálido.
BAD ORIGINAL ' J .499
BCP/PP -1711
/
Sspectro de Ressonância Magnética Protónica (?D^13) jpprn : 1,43 (9x3/5H, s), 1,46 (9x2/5H, s), 2,53 (2H, m), 3,03 (3H, s),
3,76 (3H, s), 3,80 ( 2H, m), 4,4-4,8 (lH, m) ,
5,75 (lH, m)
Preparação 5
Agitou-se a 90°C durante a noite uma mistura de (2S,45)-1-t-butoxicarboni1-4-met il-sulfoniloxi-2-met oxicarbo nil-pirrolídina (27,7 grames) a azida de sódio (10,6 grames) em sulfóxido de dimetilo (350 ml) e diluíu-se a solução com acetato de etilo (600 ml). Lavou-se a solução sucessivamente com âgua e salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Svaporou-se o dissolvente em vácuo para se obter (2S,4R)-4-azido-1-t-butoxicarboni1-2-metoxicarboni1-pirro1idina (20,0 gramas) sob a forma de óleo castanho pálido.
Sspectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (^P013) 5ppm : 1,41 (9x2/2H, s), 1,47 (9xl/3K, s), 2,20 (1H, m), 2,32 (lH, (3H, m), 3,76 (3H, s), 4,20 (lH, m),
m), 3,4-3,7 4,36 (lH,
Preparação 5
Hidrogenou-se à pressão ambiente, durante cinco horas, uma solução de (2S,4R)-4-azido-l-t-butoxicarbonil-2-metoxicarbonil-pirrolidina (112 gramas) no seio de metanol (870 ml) na presença de 10% de paládio sobre carbono (20,2 gramas) .
Depois de se separar o catalisador por filtraçãq evaporou-se o filtrado em vácuo para se obter (23,4R)-4-amino-l-t-butoxicarbonil-2-metoxicarbonil-pirrolidina (93,8 gra mas) sob a forma de óleo.
BAD ORIGINAL
Ol
ΒΟΡ,/ΡΞ -1711
/
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDC13) sppm : 1,41 (9x2,/3H, s) , 1,46 (9xl/3H, s), 1,9-2,2 (2H, m), 3,2-3,4 (IH, m) ,
3,6-3,3 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,40 (lK, m)
Preparação 7
Num banho de gelo, adicionou-se trietilamina (3,44 ml) e cloreto de p-clorobenzeno-sulfonilo (6,26 gramas) a uma solução de (2S,4R)-4-smino-l-t-butoxicarbonil-2-metoxicarbonil-pirrolidina (6,04 gramas) em diclorometano (60 ml). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante a noite, lavou-se a solução sucessivamente com ácido clorídrico diluído, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissol vente em vácuo e cristalizou-se o resíduo em n-hexano para se obter (23,4R)-l-t-butoxicarboni1-4-(4-clorofenil-sulfonilamino)-2-metoxicarbonil-pirrolidina (9,13 gramas) sob a forma de cristais amarelos pálidos.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDC13) jppm : 1,37 (9x2/3H, s), 1,40 (9xl/3H, s), 2,0-2,4 (2H, m), 3,20 (IH, m),
3,63 (1K, m), 3,95 (lK, m), 4,30 (IH, m),
5,0-5,2 (IH, m), 7,52 (2H, d, J=10Hz), 7,83 (2H, d, J=10Kz)
Preparação 3
A uma solução de (23,4R)-l-t-butoxicarbonil-4-(4-clorofenil-sulfonilamino)-2-metoxicarbonil-pirrolidina (9,01 gramas) em tolueno (70 ml) adicionou-se gota a gota uma solu ção 1,5 molar de hidreto de di-isobutil-alumínio (61,2 milimo les) em tetra-hidrofurano (40,3 ml) a -7S°C. Depois de se ter agitado a mistura a -78°O durante 1,5 horas, adicionou-se solução aquosa saturada de tartarato duplo de potássio e sódio â mistura reaccional e filtrou-se a mistura através de CeliΊ
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QZ .499
BOP/.PE -1711 te. Lavou-se o sólido com acetato de etilo e lavaram-se as sc luções orgânicas depois de combinadas e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente em vácuo e cromatografou-se o resíduo numa coluna contendo gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e n-hexano (l : 2-2 :l) como eluente, para se obter (2S,4R)-l-t-butoxicerbonil-4(4-clorofenil-sulfonilamino)-2-formil-pirrolidina (5,51 gramas) sob a forma de cristais amarelos pálidos.
Ponto de fusão : 120 - 122°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDC13) jpprn : 1,43 (9H, s), 2,16 (2H, m),
3,33 (ÍH, m), 3,60 (ÍH, m) , 3,?5 (1H, m),
4,26 (ÍH, m), 4,87 (1H, m) , 7,53 (2H , d,
J=10Hz), 7,82 (2H, d, J: = 10n z) , 9, ,4-9,5 (ÍH, m)
Mod. 71-10000 ex. 89/07
Preparação 9
A uma suspensão de cloreto de trifenil-(4-metoxicarbonil-benzil)-fosfónio (83,49 gramas) em tetra-nidrofuranc (500 ml) adicionou-se hidreto de sódio (4,75 gramas) em várias porções, sob arrefecimento com banho de gelo e agitou-se a mistura no banho de gelo durante uma hora. A. suspensão amarela resultante adicionou-se gota a gota uma soluçãocé (25,4^ -1-t-butoxicarboni1-4-(4-clorofenil-sulfonilamino)-2-formi1-pirrolidine (70,0 gramas) em tetra-hidrofurano (200 ml) sob arrefecimento em banho de gelo e agitou-se a mistura sob arre fecimento em banho de gelo durante uma hora. A mistura adicic nou-se solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50 ml) e acetato de etilo (1,5 litros) e lavou-se a solução sucessivamente com água e salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sul fato de magnésio e evaporou-se o dissolvente em vácuo para se obter (2S,4R)-l-t-butoxicarboni1-4-(4-clorofeni1-sulfonilamiηο)-2-/(θ e 7)-2-(4-metoxicarbonil-feni1)-vinil _7-pirrolidine impura.
5eparou-se o produto bruto usando uma soluna con- 34
BAD ORIGINAL οι .4yy
BOP/.PE -1711
tendo gel de sílica (l quilograma) com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo (4 : 1 - 2 : l) como eluente, para se obter (2S,4R)-1-t-butoxicarboni1-4-(4-clorofeni1-sulfonilamino )-2-/7Z)-2-(4-metoxicarbonil-fenil)-vinil_7-p irrolidina (isómero Z, 15,98 gramas, menos polar) sob a forma de pó brar co e (2S,4R)-l-t-butoxicarbonil-4-(4-clorofeni1-sulfonilamino)-2-/*(5)-2-(4-metoxicarbonil-fQnil)-vinil_7-p irrol idina (isómero Ξ, 21,94 gramas, mais polar) sob a forma de pó branco .
Isómero Z
Ponto de fusão : 178 - 179°O.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica
(CDC1 ) (jppm : 1,29 (9H, s) dd, , 1,3-2,3 (2H, m)
3,26 (1H, m), 3,51 (ÍH, J=6, HHz) ,
3,89 (ÍH, m), 3,93 (3H, 5 ! t 4,73 (ÍH, m),
5,10 (ÍH, m), 5,60 (lH, dd, J=9, 11,5Hz),
6,48 (lH, d, J=ll,5nz), 7,2- -7,4 (2H, m),
7,48 (2H, d, J=8,5h’z), 7,8 2 ( 2H , d, J=3,5Hz)
8,02 (2H, d, J=8,5Hz)
Isómero 5
Ponto de fusão : 164 - I55°n.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDZ13) sppm : 1,39 (9H, s), 1,9-2,2 (2H, m) , 3,24 (ÍH, dd, J=5, 11Hz), 3,55 (lH, dd, J=6, ll,5Kz), 3,91 (3H, s), 3,8-4,0 (1H, m), 4,49 (ÍH, m), 4,91 (ÍH, m), 6,12 (lH, dd, J= 6,5 , 15,5Hz), 7,37 (2H, d, J=8,5Hz), 7,50 (2H, d, J=8,5Kz), 7,82 (2H, d, J=8,5Hz), 7,97 ( 2K, d, J-8,5Hz)
Preparação 10
Obtiveram-se os seguintes compostos procedendo ds acordo com uma maneira de proceder semelhante à que se descre
BAD ORIGINAL ol .E99
30P/PE -1711
veu na Preparação 9:
(2S ,4P)—1—t-3utoxicarbonil-4-(4-clorofenil-sulfonilamino)-2-[X Z)-2-(3-metoxicarbonil-fenil)-vinil_y~pirrolidina
Ponto de fusão : 154 - 156°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (ZDC13) fppm : 1,28 (9H, s), 1,8-2-1 (2H, m), 3,30 (lH, dd, J=5, 12Kz), 3,56 (lH, dd,
J=6, 12Hz), 3,89 (lH, m) , 3,93 ( 3H, s), 4,79 (1H, m), 4,93 (lH, d, J=7Kz), 5,53 (lH, dd, J=9, 12,5Hz), 6,48 (lH, d, J=12,5Hz),
7,3-7,5 (4H, m), 7,83 (2H, d, J=8,5Hz),
7,92 ( 2H, m)
Mod. 71-10000ex. -89/07 { 23,4R)—l—t—3utoxicarboni1—4—{4-clorofeni1-sulfon ilamino)-2-/7E) - 2- ( 3-metoxicarbonil-fenil )-vini 1 _7-pirrol idina Ponto de fusão : 126 - 128°0.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (rDCl3) Sppm : 1,40 (9H, s), 1,8-2,1 (2H, m) 3,24 Í1H, dd, J=5,5, 11Hz), 3,57 (lH, dd,
J=6, 11Hz), 3,92 (3K, s), 3,97 (lK, m),
4,49 (1H, m), 4,38 (lH, m), 6,09 (lH, dd, J=6,5, 16Hz), 6,43 (lH, d, J=16Hz), 7,49 (lH, t, J=7,5Hz), 7,4-7,6 (3H, m), 7,33 (2H, d, J=8,5Kz), 7,92 (lH, d, J=7Hz), 8,03 (lH, s)
Preparação 11
l) Agitou-se à temperatura ambiente durante trinta minu30 tos uma solução de ( 2S , 4R )-l-t-but oxicarbonil-4-(4-clor ofenil amino)-2-/7(2)-2-(4-metoxicarbonil-fenil )-vinilJ7-pirrol idina (15,5 gramas) em solução aquosa a 90% de ácido triflúor-acét_: co (100 ml) e evaporou-se o dissolvente em vácuo. Suspendeu-se o resíduo em clorofórmio (200 ml) e ajustou-se a solução a pH 8 com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio.
ΒΑΓ) ORIGINAL^ ojl .e-yy
BCP/PE -1711
Separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente em vácuo e colectou-se o sólido residual por filtração para se obter (2S,4R)-4-(4-clorofenil-sulfoni1amino)-2-/1Z)-2-(4-metoxicar bonil-fenil)fenil)-vinilJ7-pirrolidina (ll,9 gramas) sob a forma de pó branco.
Ponto de fusão : 189 - 190°C
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDC13) flppm : 1,7-2,2 (2H, m), 2,66 (lH, dd, J=4,5, 11,5Hz), 3,18 (lH, dd, J=ó, 11,5Hz),
3,88 (1H, m), 3,93 ( 3H, s), 4,08 (lH, m),
5,61 (1H, dd, J=9,5, 11,5Hz), 6,52 (lH, d, J=ll,5Hz), 7,23 (2H, d, J=8,5Hz), 7,49 (lH, d, J=3,5Hz), 7,80 (lH, d, J=8,ÓHz), 3,00 (2H, d, J=8,5Hz)
Obteve-se o seguinte composto procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante à que se descreveu na Preparação 11 (l):
2) (2S, 4p)-4- (4-Clorofeni 1-sulfonilamino)-2-/*(Z ) - ( 3-met oxicarboni1-feni1)-vini1_7-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (ODC13) <fppm : 1,75 (lH, dd, J=7,5, 14Hz),
1.91 (1H, m), 2,74 (lH, dd, J=5, 12Hz),
3,26 (1H, dd, J=6, 12Hz), 3,90 (lH, m),
3.92 (3K, s), 4,13 (lH, m), 5,62 (lH, dd,
J=9,5 12Hz), 6,51 (lH, d, J=12Hz),
7,3-7,5 (5H, m), 7,7-8,0 (3H, m)
Preparação 12
A uma suspensão de brometo de (4-carboxi-butil)-trifenil-fosfónio (13,3 gramas) numa mistura de tetra-hidrofura no (80 ml) e hexametil-fosforamida (20 ml) adicionou-se uma
BAD ORIGINAL f L----------- J
PCP/PE -1711
Mod. 71-10000 ex. -89/07 solução (60 ml, solução 1 molar) de bis-(trimetil-silil)-amida de lítio em tetra-hidrofurano a 0°C e agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante uma hora . Depois dí se ter arrefecido a solução até -25°C, adicionou-se gota a gc ta uma solução de (2S,4R)-l-t-butoxicarbonil-4-(4-clorofenil-sulfonilamino)-2-formil-pirrolidina (3,89 gramas) em tetra-hidrofurano (20 ml) e agitou-se a solução reaccional a -20 C durante trinta minutos. Adicionou-se água (100 ml) e acetato de etilo (100 ml) à solução e separou-se a fase aquosa. Ajustou-se a solução a pH 2 com ácido clorídrico IN e extraíu-se com acetato de etilo (200 ml). Lavou-se c fase orgânica duas vezes com água e, em seguida, com salmoura e secou-se sobre sulfato de maqnésio. Evaporou-se o dissolvente em vácuo e cro matografou-se o resíduo numa coluna contendo gel de sílica (150 gramas) com uma mistura de clorofórmio e metanol (30 :1' como agente eluente, para se obter (23,4R)-l-t-butoxicarboni' -2-/7z)-5-carbóxi-l-pentenilj7-4-(4-clorofenil-sulfonilaminoi -pirrolidina (2,98 gramas) sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Ressonância Magnética Niclear Protónica (CD013) jppm : 1,42 (9K, s), 1,6-1,8 ( 3H, m) , 2,0-2,2 (3H, m), 2,35-2,45 (2H, m), 3,3-3,45 (2H, m), 3,84 (IH, m), 5,2-5,45 (2H, m), 5,75 (largo, IH)
Preparação 13
Agitou-se à temperatura ambiente durante a noite uma solução de (2S,4R)-l-t-butoxicarbonil-2-/?Z)-5-carbóxi-l-pentenil_/-4-(4-clorofenil-sulfonilamino)-pirrolidina (2,90 gramas ) em metanol (50 ml) saturado com cloreto de hidrogénio, à temperatura ambiente, durante a noite e evaporou-se o dissolvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (50 ml) e lavou-se a solução sucessivamente com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. Secou-se a fc se orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o dissol35 0AD OR/GfNALl
- 3« ol· .499
ΡΟΡ/.ΡΞ -1711 vente em vácuo para se obter (2S,4R)-4-(4-clorofenil-feni1ami no)-2-/7Z)-5-metoxicarbonil-l-pentenil_7-pirrolidina (2,28 gramas) sob a forma de óleo castanho-pálido.
Expectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (^DC13) sppm : 1,6-1,9 (m, J=4Hz),
2,05-2,15 (2H, m), 2,32 (2H, t, J=7,5Hz), 2,72 (1K, dd, J=4, 12Hz), 3,23 (lH, dd,
J=6, 12Hz), 3,69 (3H, s), 3,35 (lH, m),
4,00 (1H, q, J=7Hz), 5,3-5,5 (2H, m),
7,51 (2K, d, J=8,5Hz), 7,83 (2H, d, J=8,5Hz)
Exemplo 1
1) Aqueceu-se a refluxo uma mistura de (2S,4R)-4-(4-clorofeni1-sulfonilamino )-2-/7 Z)-5-metoxicarbonil-l-penteni1J-pirrolidina (l,CQ grama), cloridrato de cloreto de 3-picolilo (509 mg) e trietilamina (0,43 ml) em tetra-hidrofurano (25 ml) durante quarenta e oito horas e diluíu-se a solução com clorofórmio (40 ml). Lavou-se a solução sucessivamente com sc lução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente em vácuo e cromatografou-se o resíduo numa coluna contendo gel de sílica (50 gramas) com uma mistura de clorofórmio e metanol (100 : l) como eluente, para se obter ( 23,4R)-4-(4-clorofenil-sulfoni lamino)-2-/(Z )-5-metoxicarbonil-pentenil 7-1-(3-piridil-metil)-pirrolidina (700 mg) sob a forma de óleo castanho-pálido.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CD013) £ppm : 1,6-1,9 (3H, m), 2,0-2,15 (3H, m), 2,32 (2H, t, J=7,5Hz), 3,05-3,2 (2H, m),
3,42 (1H, q, J=7,5Hz), 3,67 (3H, s), 3,65-3,3 (2H, m), 3,88 (lH, d, J=13,5Hz), 5,2-5,4 (2H, m), 5,54 (1K, m), 7,22 (lP, m), 7,47 (2H, d, J=8,5Hz), 7,58 (1H, m), 7,79 (2K, d, J=8,5Hz), 8,45-3,55 (2H, m)
BAD ORIGINAL .499
37P/PE -1711
Procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante è que se descreveu no Exemplo 1 (l), obtiveram-se os seguintes compostos:
2) (25,4R)-4-(4-71orofenil-sulfonilamino)-2-/7 Z)-5-metoxi carbonil-l-pentenil_7-l-(2-piri dil-met il-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (7D^13) £ppm : 1,55-1,70 (2H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 1,9-2,05 (2H, m), 2,22 (2K, t, J=7Hz), 2,34 (1K, dd, J=5, 10Hz), 3,23 (1H, dd, J=6,5, 10Hz), 3,54 (1K, d, J=15Hz), 3,65 (3H, s),
3,67 (1H, m), 3,73 (lH, m), 4,01 (1H, d,
J=15Hz), 5,27 (1H, t, J=lCHz), 5,43 (lK, dt,
J=7,5, 10Hz), 6,30 (lH, d, J=8h'z), 7,15-7,25 (2H, m), 7,4-7,3 (5H, m), 3,57 (lH, m)
3) (2S,4R)-4—(4-71orofeni1-sulfonilamino-2-/7Z)-5-metoxicarboni1-1-pentenil/7-1-(4-piridil-met il)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (7D713) £ppm : 1,6-1,9 (4H, m), 2,0-2,15 (2H, m), 2,31 ( 2H, t, J=7Hz), 3,05-3,15 (2H, m) , 3,42 (IP, m), 3,57 (lH, m), 3,63 (3H, s),
3,77 (1H, m), 3,85 (lH, d, J=14Hz), 5,2-5,4 (2H, m), 5,51 (1H, dt, J=7,5, 10,5Hz),
7,16 (2H, d, J=5,5Hz), 7,44 (2H, d, J=3,5Hz),
7,73 (2H, d, J=8,5Kz), 8,49 (2H, d, J=5,5Hz)
4) (2S,4R)-4-(4-71orofenil-sulfonilamino)-2-/7 7)-2-(4-metoxicarbonil-fenil)-vinil _/-l-(3-piridil-metil)-pirro1i dina íspectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (7DO13) £PPm : 1,9-2,2 (3H, m), J=8Hz), 3,14 (1H, d, J=l3,5Hz), J=9Hz), 3,80 (1H, d, J=13,5Hz), 3,95 (3H, s), 5,32 (lH, largo),
3,10 (1H,
3,57 (1H, q.
3,82 (1H , m),
5,66 (1H, dd,
BAD ORIGINAL
oi .4^9
37?/?E -1711
/ /
(5) (2S,4R)-4-(4-71orofeni1-sulfonilamino)-2-/77)-2-(3-metoxicarboni1-fenil)-vinil_/-l-(3-piridilmetil)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica
Exemplo 2
Agitou-se â temperatura ambiente durante quatro horas uma solução de (23,4R)-4-(4-clorofeni1-sulfoni1amino)-27)-5-metoxicarboni1-1-penteni 1^7-1- ( 3-pi ridi 1-met i 1 )-pirrclidina (677 mc) numa mistura de metanol (5 ml) e solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (3 ml). Ajustou-se a solução a pH 5 com ácido clorídrico a 10% e extraíu-se com cloro fórmio e lavou-se a solução orgânica com salmoura. 5ecou-se a solução sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o dissol-^n te em vácuo. Oromatografou-se o resíduo numa coluna contendo gel de sílica (20 gramas) com uma mistura de clorofórmio e metanol (20 : l) como agente eluente, para se obter (2S,4R)-2-//(7 )-5-carboxi-l-penteni 1/7-4- (4-cloroféni 1- sulf on il amino) —1—(3-piridi1-meti1)-pirrolidina (403 mg) sob a forma de um sólido amorfo amarelo pálido.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CD-^lg) íppm ; 1,6-1,75 (2H, m), 1,3-1,9
BAD ORIGINAL <
.499
ΡΟΡ./ΡΕ -1711 ( 2H, m) , 2,1-2,25 (2n , m), 2,38 (2H, m),
3,13 (IH, dd, J=7,5, 10Hz), 3,41 (lH, d,
J=13,5Hz), 3,67 (lH, q, J=8Hz), 3,82 (lH, m),
3,94 (IH, d, J-13,5Hz) . 5,36 (IH, t, J-lOHz),
5,62 (IK, dt , J=io, 11 ,5Kz), 7,34 (IH, m),
7,42 ( 2H , d, J=S,5Hz), 7,74 (IH, m) ,
7,76 ( 2H, d, J-8,5Hz), 8,45- 3,55 ( 2H , m) .
Obtiveram-se os seguintes compostos procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante c que se descre veu no Exemplo 2 (l) :
2) ( 2S , 4R. )-2-/( Z )-5-0arboxi-l-pentenil /-4- (4-clorofeni 1-sulf onilamino)-l-( 2- piridi 1-metil )-pirrolidina .
3) (23,4P)- 2-/7 Z )-5-r'arboxi-l-pentenil/7-4- (4-clorofeni1-sulfonilamino)-l-(4-piridilmet il)-pirroli dina.
4) (2S ,4R)-2-/7z)-2-(4-Oarboxifenil)-vinil 7-4-(4-olorofeni1-sulfonilamino)-l-(4-piri diImet il)-pirroli dina.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (DM3C-dg) <y ppm : 1,80 (2H, t, J=6,5Hz), 1,90 (IH, t, J=8,5Hz), 2,83 (IH, t, J-3,5Hz), 3,12 (IH, d, J=13,5Hz), 3,35-3,65 ( 3H, m), 3,68 (lH, d, J=13,5Hz), 5,62 (lH, dd, J-11,5, 9Hz),
6,62 (lK,d, J=ll,5Kz), 7,24 (lH, dd, J=4,5,
7,5Hz), 7,31 (2H, d, J=7,5Hz), 7,44 (lH, d,
J=7,5Hz), 7,62 (2K, d, J=8,5Hz), 7,88 (2H, d,
J=8,5Hz), 7,94 (2H, d, J=7,5Hz), 8,03 (lH, m),
8,28 (IH, s), 8,39 (IH, d , J=4,5Hz)
5) í 23, 4R )-2-/(Z )-2-(3-Carboxifenil)-vinil_7-4-(4-clorofen il-sulfonilamino )-1-(3-piri di1-met il)-pirrolidi na .
BAD ORIGINAL 1
61 .499
BC?/PS -1711
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Proténica
Exemplo 3
l) A uma solução de ( 2S , 4R )-2-/~(Z )-5-carboxi-1-pentenil
-4-(4-clorofenil-sulfonilamine)-l-(3-piridilmetil)-pirrolidina (104 ma) em acetato de etilo (5 ml) adicionou-se uma solução de cloreto de hidrogénio 1 N em acetato de etilo (O,25ml) e colectou-se o precipitado castanho que assim se formou e ss cou-se em vácuo para se obter cloridrato de (23,4R)-2-/(z)-5-carboxi-l-pentenil_7-4-(4-clorofenil-sulfonilami no)-l-(3-piridil-met il )-pirrol idina (10C mg), sob a forme, de um pé cast anho .
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Proténica
Obtiveram-se os seguintes compostos procedendo de acar do com uma maneira de proceder semelhante à que se descreveu no Exemplo 3 (1):
BAD ORIGINAL
3CP/PE -1711
2) Cloridrato de (25,4R)-2-/*(z)-5-carboxi-l-pentenil _7-4- (4-clorofeni 1-sulf oni Iam ino )-l-(2-piridilme nt il)-pirrol id_i na
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Proténica (D2O-DC0 ppm : 1,4-1,6 (2H, m) , 1,85-2,05 4H, m) , 2,17 (2H, t, J=7Hz), 3,20 (lH, dd,
J=5, 12,5Kz), 3,62 (1H, dd, J=8, 12,5Hz),
3,94 (1K, m), 4,5-4,65 (3H, m), 5,21 (1H, t,
J=10Hz), 5,77 (1H, dt, J=7,5, 10Hz), 7,44 (2H, d, J=8,5Hz), 7,68 (2K, d, J=8,5Hz), 7,35-7,95 (2K, m), 8,41 (1H, dt, J=l, S,5Hz), 3,70 (lH, m)
3) Cloridrato de ( 23,4R )-2-/~(z )-5-carboxi-l-pentenil__/-4-(4-clorofenil-sulfonilamino)-!-(4-piri dilme t il)-pirrolidi
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (D2C-DCjp) jppm : 1,45-1,55 (2H, m) , 1,85-2,0 (4H, m) , 2,13 (2Η, t, J=7,5Hz), 3,04 (lH, dd, J=5,5, 12Kz), 3,49 (1H, dd, J=7,5, 12Hz), 3,91 flH, rn) , 4,4-4,65 (3H, m), (lH, t, J=10Hz), 5,75 (1K, dt, J=1C, 7,5Hz), 7,40 (2H, d, J=8,5Kz), 7,62 (2H, d, J=8,5Hz), 7,97 (2H, d, J=6,5Hz), 8,70 (2H, d, J=6,5Hz)
Preparação 14
Obtiveram-se os seguintes compostos procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante è que se descre veu na Preparação 12:
1) ( 23,4R )-l-t-Butoxi carboni 1-2-/72 )-4-carboxi-l-butenij?
-4-(4-clorofeni1-sulfoniIamino)-pirrolidina.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (CDO13) £ppm : 1,40 (9H,s), 1,7-1,85 ( 3H,
m), 2,3-2,5 (4H, m), 3,3-3,45 (2H, m), 3,85 (lH,
BAD ORIGINAL
/1 /1
61.499
POP/PE -1711
/ /
m), 5,28 (lH, t, J=10Kz), 5,42 (lH, dt, J=1O,
7Hz), 7,50 (2H, d, J=8,5Kz), 7,83 (2K, d,
J=8,5Hz)
2) (2S,4R)-l-t-Rutoxicarboni1-2-/V Z)-5-carboxi-l-pen tenil^7-4-feni1-sulfoni1amino-pirrolidina.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica:
á ppm : 1,40 (9H, s), 1,6-1,8 (3K, m; , 2,05-2,2 (3H, m), 2,38 (2H, t, J=7H.z) , 3,29 (lH, dd, J=3, 11Hz), 3,42 (lH, dd, J=5,5 11Hz), 3,85 (IK, m), 4,58 (IH, m), 5,2-5,45 (2H, m), 5,77 (IK, d, J=óHz), 7,5-7,65 (3H, m), 8,85-8,95 (2K, m)
Preparação 15
Obtiveram-se os seguintes compostos procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante à que se descreveu na Preparação 13:
1) ( 2S , 4R )-4-( 4-Clorofeni 1-sulfoni la mino)-2-/”(z)-4-metoxi carbonil-l-buteni1 _/-pirrol idina.
2) (2S.4R)- Z)-5-Metoxicarboni1-1-penteni1J-4-fe nil-sulfonilamino-pirrolidina.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica:
(CD0i3)ÍPpm : 1,55-1,6 (3K, m), 1,82 (IK, ddd, J=3, 7, 14Hz), 2,09 (2H, q, J=7,5Hz), 2,29 (2H, t, J=7,5Hz), 2,73 (lH, dd, J=4, 11Hz), 3,21 (IH, dd, J=5,5, 11Hz), 3,67 (3H, s), 3,85 (lK, m), 4,02 (IH, q, J=7,5Hz), 5,25-5,5 (2H, m) ,
7,45-7,6 (3H, m), 7,85-7,9 (2H, m)
Exemplo 4
Obtiveram-se os seguintes compostos procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante à que se descre
BAD ORIGINAL _ AS
Β^Ρ/ΡΕ -1711 o i .499
veu no Exemplo 1 (l) :
1) ( 23,4P )-4- (4-01orofenil-sulfonilamino )-2-/~(Z )-5-met oxicarbonil-l-pentenil_7-l-(2-quinolil-met il}-pirrolidina . Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDci3) £Ppm: 1,5-1,65 (2H, m), 1,8-2,05 (4H, m), 2,18 (2H , t, J=7Hz), 2,41 (lH, dd,
J=4,5, 10Hz), 3,26 (IH, dd, J=6, 10,5Kz), 3,62 (3H, s), 3,6-3,95 (3H, m), 4,17 (lH, d, J=15Hz),
5,29 (lH, t, J=10Hz), 5,50 (lH, m), 6,34 (IH, d, J=7,5Hz), 7,3-7,4 (2H, m), 7,4-7,6 (2H , m) ,
7,7-7,85 (4K, m), 8,11 (lH, d, J=8,5Hz), 3,21 (IK, d, J=8,5Hz)
2) (2S,4R)-1-(2-Oenzot iazolil-met i1)-4-(4-clorofenil-sulf oni lamino )-2-//7. )-5-me tox icarboni 1-1-pent enil _/-pirrol_i dina .
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica:
(ODC13) gppm : 1,59 (2H, m), 1,7-2,0 (4K, m) ,
2,08 (2H, t, J=7Kz), 2,55 (lH, dd, J=4, 10Hz),
3,40 (IK, dd, J=6, 10Hz), 3,52 (3K, s), 3,92 (2H, m), 4,05 (lH, d, J=l6Hz), 4,26 (lH, d,
J=l6Hz), 5,27 (IH, t, J=10Hz), 5,53 (lH, dt,
J=10, 7Hz), 6,95 (lH,d, J=8Hz), 7,35-7,55 (4H, m), 7.78 (2H, d, J=3,5Kz), 7,38 (lH, d, J=8Hz),
8,17 (IH, d, J=8Hz)
3) (2S,4R)-l-(2-3enzoxazolil-met il)-4-(4-clorofenil-sul foniiamino)-2-/7 Z)-5-metoxicarbonil-l-pentenil/7-pirrolidina Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl3)£ppm : 1,60 (2H, m) , 1,7-2,0 (4H, m) ,
2,11 (2H, t, J=7Hz), 2,57 (IH, dd, J=2, 10Hz),
QAD ORIGINAL /1~ _
P0?/PE -1711
--7/
3,40 (lH, dd, J=7, 10Hz), 3,61 (3H, s), 3,90 (2H, m), 3,99 (lH, d, J=lóHz), 4,13 (iH, d,
J=l6Hz), 5,27 (lH, t, J=10Hz), 5,53 (lH, dt,
J=10, 7Hz), 7,3-7,5 (, m), 7,50 (lH, m), 7,76 (1H, d, j=8,5Hz), 7,80 (ih, m)
4) (2S, 42 )-2-/77 )-5-Metoxiccrbonil-l-pentenil J7-4—fenil-sulf on ilamino-l-(3-pi r id i1-meti1)-pirrolidina.
ispectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica □1.499
(7DC13) ppm : 1,65- 2,0
J=8Hz), 2,30 (2H, t, J=
J=8Hz), 3,12 (IH, d, J=
J=8Hz), 3,69 (3H, s) , 3
J=13,5Hz), 5, 18 (IH, d,
J=10Hz), 5,52 (lH,dt, J=10, 7Hz), 7,21 (lH, dd, J=4,5, 7Kz), 7,45-7,55 (4H, m), 7,3-7,35 (2H, m), 8,42 (lH, m), 3,47 (lH, m)
Exemplo 5
l) A uma mistura constituida por (25,4R)-4-(4-clorofenil-sulfoni1amino)-2-/7 7)-5-metoxicarbon il-l-penten i1 / - pirrolidina (356 mg) e aldeído nicotínico (98,6 mg) em metanol (5-T.l) adicionaram-se ácido acético (0,1 ml) e ciano-boro-hidrato de sódio (58 mg) e agitou-se a mistura reaccional í temperatura ambiente durante três horas. Adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonatocè sódio (20 ml) è solução reaccional e extraíu-se a solução aquosa com clorofórmio (50 ml). Lavou-se a fase orgânica com salmoura e secou-se sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente em vácuo e cromatografou-se o resíduo numa coluna contendo gel de sílica (10 gramas) com uma mistura de clorofórmio e metanol (99 : l) para se obter (2S,4R)-4-(4-clorofenil-sulfonilamino)-2-/7^)-5-metox icarboni1-1-pentenil_7_i_(3-piridil-metil)-pirrolidina (340 mg).
8AD ORIGINAL/
-1711 .499 PCP/.PE
/
Obtiveram-se os seguintes compostos procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante o que se descreveu no Exemplo 5 (l) :
2) (2S,4R)—1—ρθηζ i1-4-(4-clorofen il-sulfonilamino)-2-/7~L )-5-metoxicarbonil-l-pentenil _7-pirrol id ina .
Sspectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDC13) £ppm : 1,5-2,0 (5H, m), 2,07 (2H, q, J=6,5Hz), 2,31 ( 2H, t, J=6,5Hz), 3,0-3,2 (2H, m), 3,33 (lH, q, J=S,5Kz), 3,63 (3H, s), 3,63 (1H, m), 3,36 (IP, d, J=12,5Hz), 4,96 (lH, d, J=8,5Pz), 5,31 flH, dd, J=9,5, 10Hz), 5,53 (lH, dt, J=10,5, 7,5Kz), 7,1-7,3 (5H, m), 7,44 ( 2H, d, J=S,5Hz), 7,77 (2H, d, J=8,5Hz)
3) (2S,4R)-1-(4-dorofeni 1-metil)-4-(4-clorofenilsulfon ilamino )-2-/77)-5-metoxicarboni1-1-pente nil_/-pirrolidina .
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (~l>~13) £ ppm : Ι,β-2,0 (5K, m) , 2,08 ( 2H, m) ,
2,28 (2H, t, J=7,0Hz), 3,04 (2H, m), 3,32 (lH, q, J=7Pz), 3,63 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,32 (lK, d, J=12,5Hz), 4,33 (lH, d, J=7,5Hz), 5,29 (lH, t, J=10Hz), 5,50 (1H, dt, J=10, 8Hz), 7,12 (2H, d, T=8Hz), 7,32 (29, d, J=8Hz), 7,48 (2H, d, J=8,5Hz), 7,79 (2K, d, J=8,5Hz)
4) ( 2S, 4R )-4- (4-r'lorofenil-sulfonilamino)-2-/7'E)-5-metoxicarbonil-l-penteni1^7-1-(4-met i1-feni1-metil)-pirro1i dina .
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDC13) ppm : Ι,β-1,8 (4H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,1-2,4 (3H, m), 2,34 (3H,
8AD ORIGINAL ' .499
BCP/PE -1711
5), 2,9-3,1 (2H, m), 3,29 (IH, q, J=9Hz), 3,68 (3H, s), 3,10 (IH, m), 3,82 (lH, d, J=13Hz), 4,85 (lH, m), 5,32 (lH, d, J=10Hz), 5,52 (IH, dt, J=ll, 7,-Pz), 7,0-7,15 (4H, m), 7,54 (IH, J=9Kz), 7,76 (2H, d, J=9h’z) d, ) ( 2S , 4R )-4- (4-01 oro fen i1-sulfoni1amino )-2-/””(Z )-5-met όχι carbonil-l-pent eni !_/-!-(4-met oxif enil-met il)-pirrolidina.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDO13) sppm ; 1,6-1,9 (5H, m), 2,05-2,15 (2K, m), 2,30 (2K, t, J=7,5Pz), 3,00 (IH, d,
J=13Hz), 3,06 (lH, dd, J=10, 7,5Hz), 3,29 (lH, q, J=9Hz), 3,69 (3H, s), 3,7-3,85 (2H , m), 3,30 (3H, s), 4,84 (IH, d, J=7,5Hz), 5,30 (ln, t,
J=10Hz), 5,52 (IH, dt, J=10, .7,5Hz), 6,81 (2H, d, J=9Hz), 7,09 (2H, d, J=9Hz), 7,45 (2K, d, J=9Hz), 7,77 ( 2H, d, J=9Hz)
6) (2S,4R)-4-(4-01orofeni1-sulfonilamino)-!-(3,4-dicloro fenil-metil)- 2-/( 7 )-5-met oxicarboni 1-1-pent eni 1 _7-pirrol idina .
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (ODC13) £PPm : 1,6-2,0 (5H, m), 2,0-2,15 (2H, m), 2^30 (2K, t, J=7Hz), 3,04 (lH, d, J=14Kz),
3,09 (IH, dd, J=7,5, 10Hz), 3,35 (ih, q,
J=10Hz), 3,67 (3H, s), 3,73 (IP, m), 3,30 (IH, d, J=14Hz), 4,80 (IH, d, J=7,5Hz), 5,27 (lH, d, J=llHz), 5,53 (IH, dt, J=ll, 7,5Hz), 7,02 (IH, dd, J=3, 10Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,47 (2H, d, J=9Hz), 7,78 (2H, d, J=9Hz)
7) (2S,4R)-4-(4-Clorofenil-sulfonilamino)-2-/7Z)-5-metόχι carbonil-l-pent enil J-l-(4-fenil-fenil-met il)-pirrolidina.
BAD ORIGINAL _ /!Q _
POP/PE -1711
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDC13) δρρπι : 1,6-1,8 (3H, m), 1,95 (ÍH, m) ,
2,08 (2K, m), 2,31 (1H, t, J=7,5Hz), 3,11 (1H, d, J=14KZ), 3,15 (lH, t, J=7Hz), 3,36 (1H, q, J=7,5Kz), 3,71 (lK,s), 3,85 (lH, m), 3,91 (1H, d, J=14Kz), 4,80 (lH, d, J=7,5Hz), 5,34 (1H, t, J=10Hz), 5,55 (lH, dt, J=10, 7,5Hz), 7,19 (2H, d, J=9Hz), 7,3-7,65 (9H, m), 7,83 (2H, d, J=9Hz) ) (2S ,4R)-4-(4-01orofenil-sulfonilamino)-1-( 4-cianofeni1-rr.et il )-2-/”(Z)-5-metoxicarboni1-1-pentenil _/-pirrol idina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (0DC3) çppm : 1,55-1,80 (4H, m), 1,9-2,15 (3H, m), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 3,08 (1K, m),
3,15 (ÍH, d, J=14Hz), 3,38 (lH, q, J=9Hz) , 3,69 (3H, s), 3,76 (ÍH, m), 3,92 (lH, d, J=14Hz),
5.00 (ÍH, m), 5,25 (ÍH, dd, J=10, 11Hz), 5,53 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,32 (2K, d, J=9Hz), 7,46 ( 2K, d, J=9Hz), 7,59 (2H, d, J=9Hz), 7,7 3 (2K, d, J=9Hz)
9) (2S,4R)-4-(4-Clorofeni1-sulfonilamino)-l-(2-hidroxifenil-metil)-2-/7Z)-5-metoxicarboni1-1-pentenilJ7-pirrolidina .
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (0D03) sppm : 1,6-1,75 (2H, m), 1,87 (2H,
m), 2,05 (2H, t, J=7Hz), 2,16 (lH, m), 2,28 (2H, t, J=7Hz), 3,23 (ÍH, d, J=13Hz), 3,25 (lH, dd,
J=6, 11Hz), 3,52 (ÍH, q, J=7,5Hz), 3,72 (3H, s),
3,81 (ÍH, m), 4,17 (lH, d, J=13Hz), 5,32 (lH, t, J=10Hz), 5,51 (ÍH, dt, J=6, 7,5Hz), 6,77 (2H, d, J=9Hz), 6,91 (1H, d, J=7Hz), 7,14 (1K, dt, J=7 ,
1Hz), 7,47 (2H, d, J=9Hz), 7,78 (2H, d, J=9Hz)
BAD ORIGINAL
- SO ·??<Ύ .499
Ε^Ρ/ΡΕ -1711
10) (25,4Ρ )-4- (4-Olorofeni 1-sulfoni lamino )-2-/*( Z )-5-me toxicarbonil-l-pentenil.7-1-(2-t ienil-met il)-pirrolidina Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica <OD-13) Sppm : 1,6-1,9 (4H, m), 2,05-2,15 (3H,m), 2,30 (2K, t, J=7,5Hz), 3,19 (lH, dd,
J=7,5, 10Hz), 3,39 (lH, q, J=7,5Hz), 3,^7 (lH, d, J=15Hz), 3,63 ( 3H, s), 3,80 (lH, m), 3,96 (lH, d, J=15Hz), 4,82 (lK, larco s), 5,30 (lH, t, J=10Hz), 5,54 (lH, dt, J=10, 7,5Hz), 6,80 (lH, d, J=5Hz), 6,92 (lH, dd, J=5, 3,5Hz), 7,20 (lH, dd, J=l, 5Hz), 7,56 (2K, d, J=9Hz), 7,73 ( 2K, d, J=9Hz)
11) (2S,4R)-4-(4-01orofeni1-sulfonilamino)-!-(2-furi1-meti1)-2-/7z)-5-metoxicarbonil-l-penteni1_7-pirro1idi na
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (~D013)sppm: 1,5-1,95 (5H, m) , 2,0-2,15 (2K, m), 2,30 ( 2H, t, J=7,5Hz), 3,15-3,4 (3H, m), 3,63 (3H, s), 3,73 (lH, d, J=15Hz), 3,31 (lH, m), 4,32 (lH, d, J=9Hz), 5,27 (lH, t,
J=10Hz), 5,52 (lK, dt, J=10, 7,5Hz), 6,11 (lH, s), 6,30 (lH, s), 7,34 (ÍH, s), 7,47 (2H, d,
J=9Hz), 7,78 (2H, d, J=9Hz)
12) (23,4R)-4-(4-01orofeni1-sulfonilamino )-2-/7Z)-5-met oxi carbon il-l-pent eni 1_/-l- ( 2-pirazinil-met il) -pirrol id_i na
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (0D01 ) 5ppm : 1,6-1,9 (4H, m), 2,05 (2H , m), 2,25 (ÍH, m) , 2,28 ( 2H , t, J=6,5Hz), 3,25 (lH, dd, J=10, 7,5Hz), 3,51 (lH, d, J=14PIz), 3,53 (lH, m), 3,68 (3H, s), 3,84 (lH, m), 4,02 (lH, d, J=14Hz), 5,2-5,35 (2H, m) , 5,52 (lK, dt,
BAD ORIGINAL
El
HC?/ PE
-1711
J=10, 7Hz), 7,47 (2Η, d, J=3,5Hz), 7,78 (2H, d,
J=8,5Hz), 8,45-8,55 (3H, m) o l·
13) (25,4R)-4-(4-Clorofenil-sulfornilamino)-l-hexi1-2-/(z )-5-metoxiearbonil-l-penteni 1 -pirrolidina
Ispectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CD?13) áppm : 0,37 (3H, t, J=7Hz), 1,2-1,4 (8H, m), 1,6-1,8 (4H, m), 1,9-2,1 (4H, m), 2,30 (2H, t, T=7Hz), 2,59 (IH, dt, J=7, 13Kz), 3,17 (IH, q, J=SHz), 3,36 (IH, dd, J=7,5, 10Hz), 3,70 (3H, s), 3,30 (IH, m), 4,86 (IH, largo), 5,20 (IH, dd, J=10, 11Hz), 5,47 (lK, dt, J=ll,
7,5Hz), 7,50 (2H, d, J=9Hz), 7,81 (2H, d, J=9Hz)
14) (25,4R)-4-(4-01 orofeni 1-sulfoni lamino)-2-Λ(7)-5-πιθ t οχicarboni1-1-oenteni1_7-1-(2-fenil-et il)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (OITI ) £PPm : 1,6-1,3 5 (4H, m) , 2,0-2,1 (3H , m), 2,25-2,4 (3H, m), 2,6-2,75 (2H, m) , 2,35 (IH, dd, J=10, 13Hz), 3,38 (lH, q, J=SHz), 3,43 (IH, dd, j=10, 7,5Hz), 3,65 (3H, s), 3,81 (lH, m), 4,95 (IH, d, J=7,5Hz), 5,21 (lH, t, J=10Hz),
5,48 (IH, dt, J=10, 7,5Hz), 7,05-7,35 (5H, m),
7,50 (2H, d, J=9Hz), 7,71 (2H, d, J=9Kz)
15) ( 2S ,4R )-4-( 4-nlorofeni 1-sul f oni lamino )-2-/(z )-5-me toxicarbon i1-1-penten il _7-i-(3-fen il-prop il)-pirroli dina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (OOCI3) yPPm ’ 1,6-1,85 (6H, m) , 1,95-2,1 (4H, m), 2)28 (2H, t, J=7,5Hz), 2,5-2,7 (3H, m), 3,19 (IH, q, J=9Hz), 3,37 (IH, J=10, 7,5Kz), 3,63 (3H, s), 3,80 (IH, m), 5,20 (lH, t, J=10Hz),
BAD ORIGINAL
- 19 BCP/PE -1711
5,46 (ÍH, dd, J=7,5, 12Hz), 7,1-7,3 (5H, m),
7,50 (2H, d, J=9Hz), 7,80 (2K, d, J=9Hz) oi
) (23,41?)-4-(4-01orofenil-sulf on i lamino)- 2-/(z )-4-me to xicarboni1-1-buteni 1^-1-(3-piridil-met i1)-pirro1idina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (ODC13) áppm : 1,7-1,9 (2H, m), 2,00 (lH, m),
2.3- 2,4 (4H, m), 3,08 (lH, dd, J=6, 10Hz), 3,13 (1H, d, J=14Hz), 3,42 (ÍH, q, J=9Hz), 3,66 (3H, s), 3,78 (lH, m), 3,35 (lH,d, J=14Hz), 5,24 (1H, d, J=7,5Hz), 5,28 (ÍH, t, J=10Hz), 5,4-5,6 (IB, m), 7,22 (IB, dd, J=5, 7,5Hz), 7,45 (2H, d, J=9Hz), 7,56 (ÍH, m), 7,78 (2B, d, J=9Hz),
3.4- 3,6 (2H, m)
Exemplo 6
Agitou-se à temperatura ambiente durante três horas uma solução de (2S,4R)-l-benzil-4-(4-clorofenil-sulfonilamino)-2-/(Z )-5-metoxicarbon il-l-pentenil _/-p irrol i dina ( 320 mg) numa mistura de metanol (5 ml) e de solução 1 N de hidróxido de sódio (3 ml) e evaporou-se o dissolvente volátil em vácuo. Adicionou-se água (20 ml) ao resíduo e ajustou-se a solução aquosa a pH 7 com ácido clorídrico 1 N. Oolectou-se por filtração o sólido precipitado e secou-se em vácuo para se obtei ( 23,4R.)-l-benzil-2-/7z )-5-carbóxi-l-penteni 1 _7-4-(4-clorofenil-sulfonilamino)-pirrolidina (176 mg).
Ponto de fusão : 87 - 91°
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (OD013) Sppm : 1,71 (2H, m), 2,02 (2B, m),
2,17 ( 2H, m), 2,26 (2H, t, J=6,5Hz), 2,46 (ÍH, dd, J=5, 11Hz), 3,10 (lB, dd, J=6,5, 11Hz), 3,65
BAD ORIGINAL ’ (IH, d, J=12,5Hz), 3,9-4,0 (2H, m), 4,11 (lH,
m), 5,45 (IH, t, J=10Hz), 5,73 (lH, dt, J=10,
7,5Hz), 7,23 (5H, s), 7,38 (2H, d, J=3,5Hz),
7,76 (2H, d, J=8,5Hz) .499
BCP/PE -1711
/
Exemplo 7
Obtiveram-se os sequintes compostos procedendo de acordo com maneiras de proceder semelhante ás que se descreveram nos Exemplos 2 (l) e 6 :
1) ^25,4R)-2-/(z)-5-0arboxi-l-pentenil^^-4-(4-clorofenil-sulfonilamino)»1-(2-quinolil-met il)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (ODOl3) jppm ; 1,6-1,75 (2H, m) , 2,05-2,2 (4H, m), 2,3-2,4 (2H, m), 2,92 (lH, m), 3,54 (IH, m), 4,03 (IH, m), 4,12 (lH, d, J=14Hz),
4,40 (IH, d, J=14Hz), 4,48 (lH, m), 5,5-5,7 (2H, m), 7,35 (2H, d, J=8,5Hz), 7,5-7,35 (6H, m) ,
9,07 (IH, d, J=8,5Hz), 3,13 (IH, d, J=8,5Hz).
2) (2S,4R)_i-(2-nenzoxazoli1-metil)-2-/7 Z)-5-carboxi-1-penten i1J{4-clorofen i1-sulfonilamino)-pirrolidin a
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDO13) &PPm ; 1,55-1,7 (2H, m), 1,75-2,05 (4H, m), 2,26 (2H, t, J=7Hz), 2,58 (lH, dd, J=2, 10Hz), 3,44 (IH, dd, J=7, 10Hz), 3,95-4,05 ( 2H, m), 3,97 (IH, d, J=l6Hz), 4,12 (lH, d, J=l6Hz),
5,28 (IH, t, J=lCHz), 5,53 (lH, dt, J=10, 7Hz), 7,3-7,45 (4H, m), 7,52 (lH, m), 7,78 (lH, d, J=8,5Hz), 7,80 (IH, m)
3) ( 2S , 4R)-2-/7z )-5-0arboxi-l-pentenil _/-4-(4-clorofenil-sulfonilamino)-1-(2-pirazinil-met il)-pirrolidina
BAD ORIGINAL
3CP/PE -1711 α
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica
4) (~DC13) &Dpm : Ι,ββ (2H, m), 1,37 (2H, m),
2,10 (2H, m), 2,3-2,4 (3H, m), 3,21 (1H, m),
3,57 (1H, d, J=14Hz), 3,68 (lH, m), 3,85 (lH, m), 4,02 (lH,d, J=14Hz), 5,30 (lH, t, J=10Hz),
5,54 (1H, dt, J=1C·, 7Hz), 7,45 (2H, d, J=8,5Hz),
7,78 (2H, d, J=3,5Hz), 3,5-3,55 (2H, m) , 3,53 (1K, m) ( 23,4R )-2-/7Z )-4-r'crboxi-l-butenil _/-4- (4-clorofenililamino )-1-(3-piridi1-metil)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (~DC1 ) ^ppm : 1,85 (2H, m), 2,10 ( 2H , m)
2,3-2,5 (4H, m), 3,05 (lK, dd, J=10, 7Hz), 3,28 (1H, d, J=13Hz), 3,65 (1K, q, J=9Hz), 3,70 (lH, m), 3,82 (lH, d, J=13Hz), 5,30 (lK, t, J=10Hz), 5,58 (lH, m), 7,27 (lK, m), 7,41 (2H, d, J=9Hz), 7,53 (1H, d, J=7,5Hz), 7,75 (2H, d, J=9Hz), 8,35-3,5 (2H, m) ) (23,4R )-2-/7Z ) -5-Carboxi- 1-pentenil _/-4- (4-feni 1-sulfoni lam ino-1-( 3-piridiImet il)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CD013) <SPPm : 1,54 (2H, m) , 1,85 (2H, m) ,
2,14 (2H, m), 2,2-2,4 (3H, m), 3,12 (lH, dd,
J=7, 9Hz), 3,41 (lH, d, J=13,5Hz), 3,63 (lH, m),
3,35 (lH, m), 3,96 (lH, d, J=13,5Hz), 5,36 (lH, t, J=10Kz), 5,60 (1H, dt, J=10, 7Hz), 7,30 (lH, . dd, J=5, 7Hz), 7-,4-7,55 (3H, m) , 7,7-7,3 ( 3H, m), 8,4-3,5 (2H, m)
6) (23,4R)-2-/7z)-5-0arboxi-l-pentenil _/-l-(4-clorofenilmetil)-4-(4-c1orofeni1-sulfonilamino)-pirrolidina BAD ORíg/NAL ’
Ò1
30?/?E -1711
Ponto de fusão : 84 - 86°O
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (CDC13) £ppm : 1,69 (2H, m), 1,93 (2H, m),
2,15 (2H, m), 2,28 (2H, m) , 2,43 (lH, dd, J=5,
11Hz), 3,16 (1H, m), 3,57 (lH, d, J=12,5Hz),
3,85-4,1 (3H, m), 5.43 (lH, t, J=10Kz), 5,53 (1H, m), 7,15-7,25 (4K, m), 7,42 (2H, d,
J=8,5Hz), 7,77 (2H, d, J=8,5Hz) ) (23,4R )-2-/7 7 )-5-0arboxi-l-penten il _7-4- (4- c loro fen i 1-sulfonilamino)-l-(4-met il-fenil-met il)-pirrolidin a Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (RD213) $PPm : 1,6-1,8 '2H, m), 1,9-2,1 ( 2H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,43 (lH, dd,
J=5, HPz), 3,05 (lH, dd, J=7, 11Hz), 3,64 (1H, d, J=13Hz), 3,93 (lH, d, J=13Hz), 3,95 (lH, m),
4,12 (1H, m), 5,45 (1K, t, J=10Kz), 5,74 (lH, dt, J=10, 7,5Hz), 7,08 (2H , d, J=7Hz), 7,15 (2H, d, J=7Kz), 7,40 (2H, d, J=9Hz), 7,75 (2H, d,
J=9Hz) ) (2S,4R)-2-/7Z)-5-parboxi-l-pentenil_/-4-(4-clorofenil-sulfoni1amino)-1-(4-metoxifeni1-metil)-pirrolidina íspectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (CD013) ppm : 1,6-1,8 (2H, m) , 2,00 (2H, m) , 2,15-2,3 (4H, m), 2,45 (lH, dd, J=5, 12Kz), 3,03 (1H, dd, J=7,5, 12Hz), 3,59 (lH, d, J=13Hz),
3,78 (3H, s), 3,82 (ln, d, J=13Hz), 3,95 (lH, m), 4,06 (1H, q, J=7,5Hz), 5,42 (lH, t, J = 10h’z) , 5,72 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 6,80 (2H, d, J=9Hz),
7,16 Í2H, d, J=9Kz), 7,40 (2H, d, J=9Kz), 7,77 (2H, d, J=9Hz) <
BAD ORIGINAL
oi .<yy
5CP/PE -1711
9) (2S,4R)- 2-/(z)-5- Oarboxi-l-pentenil./-4-(4-clorofenil -sulfonilamino )-1-(3,4-diclorofenil-metil)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDC13) sppm : 1,6-1,75 (2H, m), 1,9-2,05 (2H, m), 2,1-2,25 (2H, m), 2,3-2,45 (3K , m) ,
3,17 (1H, m), 3,42 (lK, m), 3,7 5-4,0 (3H, m) ,
5,42 (1K, t, J=10Hz), 5,67 (lH, dt, J=1C, 7Hz), 7,1-7,4 (3H, m), 7,46 (2H, d, J=9Hz), 7,73 (2H, d, J=9Hz)
10) (2S,4R)-2-/?Z)-5-Oarboxi-l-pentenil 7-4-{ 4-clorofenil -sulfonilamino)-!-(4-fen il-feni1-met il)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética NuclearProtónica (0D013) £Ppm : 1,55-1,3 (2H, m), 1,35-2,0 (2H, m), 2,15-2,3 (2K, m), 2,3-2,4 (3H, m), 3,11 (1H, dd, J=7,5, 12Hz), 3,52 (lH, d, J=13Hz),
3,8-4,0 (3H, m), 5,40 (lH, t, J=12Hz), 5,69 (lH, dt, J=12, 7,5Hz), 7,15 (2H, d, J=9Hz), 7,35-7,6 (9H, m), 7,83 (2H, d, J=9Hz)
11) ( 23,4P. )-2-/*(z )-5-arboxi-l-pentenil J-4- ( 4-cl orofen i 1 -sulfonilamino)-1-(4-c ianofeni1-met i1)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Frotónica (ODC13) 2ppm : 1,67 (2H, m), 1,38 (2K, m),
2,0-2,4 (5H, m), 3,10 (lH, m), 3,36 (lK, d,
J=14Hz), 3,37 (1H, m), 3,70 (lH, m), 3,35 (lK, m), 3,95 (1H, d, J=14Kz), 5,35 (lH, t, J=10Hz),
5,62 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,37 (2H, d, J=9Hz), 7,43 (2H, d, J=9Hz), 7,56 (2H, d, J=9Hz), 7,78 (2H, d, J=9Hz)
12) (23,4R )-2-/7 Z)-5-0arboxi-l-pentenil_/-4-(4-clorofenil -sulfonilamino )-1-(2-hidroxifeni1-met il)-pirrolidina SAD ORIGINAL ’
POP/PE -1711
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDC13 + CD30D) sppm : 1,6-1,75 (2H, m),
2,0-2,2 (4H, m), 2,33 (2H, t, J=ó,5Hz), 2,70 (IK, dd, J=5,5, 11Hz), 3,41 (lH, dd, J=6,5,
11Hz), 3,64 (lH, d, J=13Hz), 3,35-4,05 (2H, m),
4,77 (1H, d, J=13Hz), 5,47 (lH, t, J=lCHz) , 5,73 (IK, dt, J=10, 7,5Hz), 6,81 (2K, d, J=7,5Hz),
7,10 (IH, dd, J=7,5, 1Hz), 7,21 (lH, td, J=l,
7,5Hz), 7,48 (IH, d, J=9Hz), 7,73 (lH, d, J=9Hz)
13) ( 2S ,4R )-2-/7^ )-5-0arboxi-l-pentenil 7-E- (4-cl orof eni
-sulfonilamino)-!-(2-t ienil-met il)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (0DC1 ) jppm : 1,6-1,85 (2H, m), 1,9-2,05 (2K, m), 2,1-2,25 (2H, m), 2,34 (2H, t, J=7Hz),
2,48 (lH, dd, J=5, 11Hz), 3,21 (lH, dd, J=7,5,
11Hz), 3,85 (IK, d, J=15Hz), 3,85-3,95 ( 2H , m) ,
4,08 (IH, d, J=15Hz), 5,44 (lH, t, J=10Hz) , 5,70 (IH, dt, J=10, 7,5Hz), 6,93 (2H, m), 7,23 (lH, dd, J=2, 4Hz), 7,42 (2H, d, J=9Hz), 7,78 (2H, d, J=9Hz)
14) (23,4R )-2-/7 7 )-5-0arbox i-l-penten il/O-4- (4-cl orof eni -sulfonilamino)-!-(2-furi1-meti1)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (ODC13) gppm : 1,6-1,75 (2H, m), 1,8-2,95 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,25-2,4 (3H, m), 3,20 (IK, dd, J=ll, 7,5Hz), 3,51 (lH, d, J=14Kz) ,
3,6-4,0 (3H, m), 5,32 (lH, t, T=10Hz), 5,65 (lH, dt, J=10, 7,5h'z), 6,19 (lH, d, J=3Hz), 6,30 (lH, dd, J=3, 1,5Hz), 7,32 (lH, d, J=l,5Hz), 7,43 (2H, d, J=9Hz), 7,80 (2H, d, J=9Hz)
15) (23,4R)-2-/7z)-5-0arboxi-l-pentenil _7-4-(4-clorofenil -sulfonilamino)-l-hexil-pirrolidina
BAD ORIGINAL 1
PCP/PE -1711
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (7DC13) δppm : 0,83 (3H, t, J=7Hz), 1,15-1,35
(SH, m), 1,5-1,3 (4H, m), 2,05-2,3 (5H, m), 2,73
(lH, m), 3,06 (1H, dd, J=4, 13Hz), 3,33 (lH, dd,
J=7, 10Hz), 4,09 (1H, m), 4,35 (1H, m), 5,40
(1H, t, J=10Hz), 5,79 (1H, dt, J=10, 7,5Hz),
7,49 (1H, d, J=9Hz), 7 ,85 (lH, d, J=9Hz)
16) (2S , 4R )-2-//2 )-5-0 ar boxi-l-pentenil _/-4- (4- c lor o feni
-sulfonilamino)-!-(2-fen il-etil)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica
Mod. 71 10000 ex. -89/07 (CD~13) δppm : 1,55-1,8 (2H, m) , 2,0-2,35 (5H, m), 2,48 (lH, m), 2,8-3,1 (4H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 4,15 (lH, m) , 4,37 (lH, m), 5,41 (lH, t, J=10Hz), 5,72 (lH, dt, J=10, 7,5Hz), 7.O-7.3 (5H, m), 7,45 (2H, d, J=9Hz), 7,81 (2H, d, J=9Hz) ) ( 23,4R )-2-/7 Z )-5-Carbóxi- 1-penteni 1/7-4- (4-c lor o fenil
-sulfonilamino)-l-(3-feni1-prop il)-pirrolidina Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica <00Cl3) £ppm : 1,5-1,3 (2H, m), 1,9-2,3 (7H, m), 2,55-2,65 ( 3H, m), 2,91 (2H, m), 3,18 (lH, d, J=13Hz), 3,63 (lH, m), 4,08 (lH, m), 4,48 (1H, m), 5,51 (lH, t, J=10Hz), 5,79 (lH, dt,
J=10, 7,5Hz), 7,05-7,3 (5H, m), 7,41 (2H, d,
J=9Kz), 7,81 (2H, d, J=9Kz)
13) (23,4R)-1-(2-Renzot iazoli1-met i1)-2-/7z)-5-c arboxi-1-pentenil /-4-(4-clorofenil-sulfonilamino)-pirrolid ina
Exemplo 8
Dissolveu-se (2S,4R)-1-(2-benzot iazoli1-met il )-2-/(z )-5-carboxi-l-pentenil /-4- (4-clorofenil-sulf on i lamino)
BAD ORIGINAL oi
BCP/PE -1711
0^0 /
-pirrolidina em hidróxido de sódio 1 N e aplicou-se a solução a uma coluna de Diaion HP 20. Lavou-se a coluna com água e efectuou-se a eluição com metanol aquoso a 70%. Colectaral-se as fracções pretendidas e evaporou-se o dissolvente volátil em vácuo.Liofilizou-se a solução aquosa resultante para se obter o sal de sódio de (23,4R)-!-(2-benzotiazolil-metί1)-2-/7z)-5-carboxi-l-pentenil4-(4-clorofeni1-sulfonilamino)-pirroli dina .
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica op) sppm : 1,45 (2H, m) , 1,70 (2H, t,
J=7Hz), 1,9-2,1 (5H, m), 2,81 (lH, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,61 (ÍK, d, J=14Hz), 4,00 (lH, d,
J=14Hz), 5,15 (1H, t, J=10Hz), 5,42 (lH, dt,
J=10, 7Hz), 7,25 (2H, d, J=8,5Hz), 7,25-7,45 ( 2H, m) , 7,52 (29, d, J=8,5Hz), 7,31 (2H, d,
J=8,5Hz)
Preparação 16
Obteve-se o secuinte composto procedendo de maneira semelhante è que se descreveu na Preparação 7 :
(23,4R)-4-Benz iIoxicarbonilamino-1-t-b ut oxi-carbonil -2-metoxicarbonil-pirrolidina.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica
(ODC13) £ppm : 1,40 (9H, s), 1,94 (2H, rn 1 ,n / 1
3,32 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,78 (1H, m) ,
4,25-4,40 (2H, m), 5,03 (lH, m) , 5,10 (2H,
7,33 (5H, m)
Preparação 17
Obteve-se o seguinte composto procedendo de acordo com a maneira de proceder semelhante à que se descreveu na Preparação 8 :
bad original ' o i . u y y
3Cp/P5 -1711
/ (2S,4R)-i-qenziloxi-carboniIamino-l-t-butoxicarboni1-2-formil-pirrolidίηο .
Preparação 13
Obteve-se o seguinte composto procedendo de acor do com uma maneira de proceder semelhante à que se descreveu na Preparação 12 :
(23,4R)-4-Panziloxi-carbonilamino-l-t-butoxicarbonil-2-/(z)-5-carboxi-l-pentenil_7-pirrolidina .
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (CDCip çjppm m), 2,13 (2H, 3,62 (lH, m), 5,15 ( 3H, m),
1,40 (9H, s), m), 2,34 (2H , 4,23 (lK, m), 5,33 (2H, m),
1,60-1,96 (4H, m) , 3,40 (lK, m 4,60 (lH, m), 7,34 (5H, m)
Preparação 19
Obtiveram-se os seguintes compostos procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante à que se descreveu na Preparação 13:
1) (2S,4R)-4-(4-01orofenil-sulfonilamino)-2-/7 7)-6-metoxicarboni1-1-hexenil^7-pirrolidina.
2) (23,4R )-2-/(Z )-5-Metoxicarbonil-l-penteni 1 _/-4-(4-tri f luormet il )-fenil-sulfonilaminjJ-pirrol idina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (0D013) ppm : 1,6-1,75 (3H, m), 1,55 (lH, ddd, J=3,5, 6,5, 10Hz), 2,08 (2H, q, J=6,5Hz) ,
2,31 (1H, dd, J=6, HKz), 3,68 (3H, s), 3,89 (1H, m), 4,01 (1H, q, J=7,5Hz), 5,25-5,5 (2H , m), 7,78 (2H, d, J=8Hz), 8,02 (2H, d, J=8Hz)
3) (2S ,4R )-4-Benziloxi-carbonilamino-2-/(Z )-5-metôxi-l-pentenil^-pirrol idina .
BAD ORIGINAL .499
30Ρ/ΡΞ -1711
Exemplo 9
Obtiveram-se os seguintes compostos procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante a que se descie veu no Exemplo 5 (l) :
1) (23,43)-4-( 4-ci oro fen i1-sul f onil ami no)- 2-/( Z )- 5-met οχ icarboni1-1-penteni1_/-!-(3-quinoli1-met il)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (0DCl3)<ppm : 1,65-1,9 (4H, m) , 2,0-2,2 (3H, m), 2,33 (2H, t, J=7Hz), 3,15 (lH, dd, J=7, lCnz), 3,30 (lH, d, J=13,5Hz), 3,43 (lH, q,
J=9Hz), 3,68 (3H, s), 3,77 (lK, m), 4,05 (lH, d, J=13,5Hz), 4,91 (IH, d, J=7,5Hz), 5,35 (lH, t, J=10Hz), 5,58 (lH,dt, J=10, 7,5Hz), 7,42 (2H , d, J=3,5Hz), 7,55 (lH, m), 7,65-7,3 (4H, m) ,
7,96 (IH, m), 8,10 (lH, d, J=5Hz), 8,81 (lK, d,
J=1,5Hz)
2) (2S,4R)-4-(4-riorofeni1-sulfonilamino)-2-/7Z )-5-metoxica rbonil-1-pentenilJ7-l-(l-naft i1-meti 1)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (ODC13) £ppm 2,33 (2H, t, 3,30 (IH, d, 3,68 (3K, s), s), 5,46 (IH, J=10, 7,5Hz), • 1,6-2,0 J=7,5Hz), J=12,5Hz),
4,40 (IH, dd, J=10, 7,1-7,9 ( (4H, m), 2,13 (2H, m) , 2,91 (lH, dd, J=5, 10Hz)
3,44 (IH, q, J=10Hz), d, J=12,5Hz), 4,95 (IH, 9Hz), 5,63 (IH, dt,
10K, m), 8,15 (IH, m) largo
3) (2S,4R)-4-(4-01orofenil-sulfonilamino)-2-/7z)-5-metοχ icarboni 1-1-pentenil J7-1- (2-neft i1-met i1)-pirrolid ina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDO13) 5ppm : 1,66-2,03 (4H, m), 2,10 (2H, q, J=7,5Hz), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 3,08 (lH,
BAD ORIGINAL
-1711
.499 30Ρ/ΡΕ
Mod. 71 · 10000 ex. · 89/07 dd, J=10, 7,5Hz). 3,21 (lH, d, J=12,5Pz), 3,39 (1K, q, J=7,5Hz), 3,63 (3H, s), 3,75 (lH, m),
4,02 (IH, d, J=12,5Kz), 4,92 (IH, largo s), 5,36 (IH, dd, J=10, 11Hz), 5,56 (lH, dt, J=ll,
7,5Kz), 7,3-7,5 (5H, m), (5H, m), 7,60 (IH, largo s), 7,67-7,90 (5H, m)
4) (2S,4R)-1-/7 4-Acetilaminofenil)-meti1j(4-clorofe nil-sulfonilamino)-2-/7z)-5-metoxicarbonil-l-pentenilJ7’-piric 1idina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (0D013) Sppm : 1,55-1,95 (4H, m), 2,03 ( 2H , m), 2,16 (3H, s), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz),
2,95-3,10 (2H, m), 3,30 ( 2H, q, J=7,5Hz ) , 3,63 (3K, s), 3,75 (IH, m), 3,8 (lH, d, J=12Hz), 5,30 (lH, m), 5,50 (ln, dt, J=1C, 7,5Hz), 7,10 (2H, d, J=9,5Hz), 7,41 (2K, d, J=9,5Hz), 7,45 (2H, d, J=10Hz), 7,58 (IH, largo s), 7,76 (2H, d, J=lCHz)
5) (2S,4R)-4-(4-Clorofeni1-sulfonilamino)-1-/74-hidroxj fenil)-me til ,/-2-/7 Z )-5-me t ox icarbonil-l-pent en i 1 _/-pírrol ιό ina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDC13) gppm : 1,60-2,20 (8H, m), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 3,02 (IH, d, J=12Hz), 3,09 (1K, dd, J=7,5, 10Hz), 3,31 (IH, q, J=7,5Hz), 3,69 (3H, s), 3,70 (IH, m), 3,80 (IH, d, J=12Hz), 5,33 (IH, t, J=10Hz), 5,54 (IH, dt, J=10, 7,5Kz),
6,64 (2H, d, J=10Hz), 7,00 (2H, d, J=10Hz),
7,44 (2H, d, J=10Hz), 7,75 (2H, d, J=10Hz)
6) (23,4R)-4-(4-2Ί orofeni1-sulfonilamino)-1- [ 4- (dime t ilamino)-fenil ^-metil _/-2-/7z)-5-metoxicarbon il-l-pentenij6 7 -pirrolidina 5AD OR/G/NAL
- 63 30Ρ/?Ξ -1711
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica
ÍCDC13) áppm : 1,60-1,95 (4H, m), 2,10 (2H, q, J=7,5Hz), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 2,95 (6K, s), 2,90-3,10 (2H, m), 3,27 (lH, q, J=7,5Hz),
3,69 (3H, s), 3,72 (IH, m), 3,73 (lH, d,
J=12Hz), 4,30 (lK, largo s), 5,32 (lK, t, J=10Kz), 5,51 (lH,dt, J=10, 7,5Hz), 6,60 (2H, d,
J-lOHz), 7,01 (2H, d, J=10Hz), 7,45 (2H, d,
J=10Hz), 7,75 (2K, d, J=10Hz)
7) (23,4R)-4-(4-Clorofenil-sulfonilamino)-2-/7z )-5-meto xicarbonil-l-pentenil _/-!-(2-pirroli1-met il)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (0D013) /ppm : 1,60-1,85 (4H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 3,10 (lH, dd,
J=7,0, 10Hz), 3,20 (lH, d, J=12Kz), 3,32 (lri, q, J=7,5Hz), 3,69 (3H, s), 3,33 (lH, m), 3,73 (lH, d, J=12Hz), 5,10 (lH, largo s), 4,25 (lH, t,
J=10Hz), 5,50 (IH, dt, J=10, 7,5Hz), 5,92 (lH, m), 6,09 (IH, dd, J=2,5, 5,0Hz), 6,69 (lH, dd,
J=3,C 5,0Hz), 7,46 (2H, d, J=10Hz), 7,73 (2H , d, J=10Hz), 8,40 (lH, largo s)
8) (2S, 4R )-1-/7 2-01orofenil )-met il _/-4- (4-clorofenil- sul foni lamino)-2-/7l)-5-met oxi carbonil-l-pent enil J-pi rrol_i dina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (0D013) jppm ; 1,60-1,90 (4H, m), 2,10 (3H, m), 2,30 (2H, t, J=7,5Kz), 3,12 (lH, dd, J=10, 7,5Hz), 3,30 (IH, d, J=12Hz), 3,43 (lH, q,
J=7,5Kz), 3,70 (3K, s), 3,80 (lH, m), 3,83 (lH, d, J=12Hz), 4,80 (IH, largo s), 5,33 (lH, t,
J=10Hz), 5,52 (IH, dt, J=10, 7,5Hz), 7,13-7,37 (4H, m), 7,45 (2H, d, J=10Hz), 7,76 (2H, d,
J=10Hz)
SAD ORIGINAL .499
BCP/PE -1711
9) (2S,4R)-4-(4-Clorofenil-sulfonilamino)-l-etil-2-/(z)-5-metoxi carbonil-l-pentenil _7-p irrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDC13) gppm : 1,00 (3H, t, J=7,OKz),
1,56-1,85 (4H, m), 1,37-2,15 (4H, m), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 2,71 (IH, m), 3,20 (lH, m), 3,40 (IH, dd, J-7,5, 10Hz), 3,69 (3H, s), 3,81 (lH, m), 5,20 (lH, t, J-lOHz), 5,49 (lH, dt, J=1O,
7,5Hz), 7,50 (2H, d, J=10Hz), 7,81 (2H, d,
J=10Hz)
10) ( 2S r 4R)-4-(4-01 orofeni 1-sul foni lam ino)-1-dodeci 1-2-/(z)-5-me t oxi carbonil-l-pentenil_7-p irrol idina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (nD013) ^ppm : 0,38 (3H, t, J=7,5Hz),
1,15-1,40 (20H, m), 1,55-1,80 (4H, m), 1,85-2,15 (4H, m), 2,30 (2K, t, J=7,5Hz), 2,60 (IH, dt,
J=7,5, 13Hz), 3,18 (lH, q, J=7,5Hz), 3,37 (lH, dd, J=8,0, 10Hz), 3,70 (3H, s), 3,80 (lH, m),
4,88 (IH, m), 5,20 (lH, t, J=10Hz), 5,47 (lH, dt, J=10, 7,5Hz), 7,50 (2H, d, J-lOHz), 7,82 (2H, d, J-lOHz)
11) (2S,4R)-4-(4-01orofeni1-sulfoni1amino)-2-/(Z)-5-metοχ icarbon il-l-pent enil _7-l-( 5-fenil-pent il)-pirrolidina Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (0D013) gppm : 1,20-1,45 (4H, m), 1,50-1,80 (6H, m) , 1,85-2,10 (4H, m), 2,29 (2H, t,
J=7,5Hz), 2,58 Í1H, m), 2,58 (2H, t, J=8,0Hz),
3,15 (IH, q, J=8,0Hz), 3,36 (lH, dd, J-7,5,
10Hz), 3,68 (3H, s), 3,80 (lH, largo s), 4,97 (lH, largo s), 5,18 (lH, t, J=10Hz), 5,46 (lH, dt, J-10, 7,5Hz), 7,10-7,35 (5H, m), 7,50 (2H, d, J=10Hz),
7,82 (2H, d, J=10Hz)
BAD ORIGINAL
- 4S .499
PC?/PE -1711
12) (2S, 4P )_4~(4-0lorcfeni 1-sulfonilamino)-2-/~(z )-5-metoxicarbonil-l-pentenil J7-!-(4_fenil-but il)-pirrolidina. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica
Mod. 71 10000 ex. 89/07 (ODOl ) £PPm : 1,30-1,80 (6K, m) , 1,33-2,12 (4H, m) , 2,23 (2H, t, J=7,5Hz), 2,50-2,70 (4H, m), 3,16 (lH, q, J=7,5Hz), 3,34 (lH, dd, J=7,5, 10Hz), 3,67 (3H, s), 3,80 (lH, m), 4,98 (lH, m), 5,17 (lK, t, J=lCHz), 5,46 (lH, dt, J=10,
7,5Hz), 7,10-7,34 (5H, m), 7,49 ( 2H , d, J=10Hz), 7,80 (2K, d, J=lCHz)
13) (2S , 4R )-4- (4-01orofeni 1-sulf oni lamino )-2-/*(Z )-5-me toxi carbon il-l-pentenil/7-1-/2-( 3-piridil)-etil_/-p irrolidina Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CD013) Appm : 1,6-1,9 (4H, m), 2,0-2,2 (3H, m), 2,2-2,4 (3H, m), 2,63 ( 2H , t, J=6Hz), 2,84 (lH, m), 3,29 (ÍH, q, J=3,5Hz), 3,44 (lH, dd, >6, 9,5Hz), 3,63 (3H, s), 3,80 (lH, m) ,
5,05-5,20 ( 2H , m), 5,47 (lK, dt, J=7,5, 11Hz),
7,17 (ln, dd, J=5, 7,5Hz), 7,45 (IP, m), 7,48 (2x4, d, J=8Hz), 7,80 (2H, d, J=3Hz), 3,42 ( 2H, m)
14) (23,4R)-4~(4_piorofeni1-sulfonilamino )-1-/2-(1-imidazol il)-et il/7-2-//z )-5-me toxi carbon il-l-pentenil V-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDC13) ^ppm : 1,6-1,8 (4K, m) , 2,0-2,2 (3K, m), 2,29 (2K, t, J=6,5Hz), 2,50 (lH, m), 2,94 (1K, m) , 3,25-3,4 (2H, m), 2,68 ( 3H, s), 3,73 (ÍH, m), 3,94 (2H, t, J=6Hz), 5,07 (lH, t, J-lOHz), 5,47 (dt, J=10, 7,5Hz), 5,63 (ÍH, largo d, J=7Hz), 6,33 (lH, s), 7,0 (lK, s),
- 66 - BAD ORIGINAL '
3CP/PE -1711
/
7,49 (2Η, d, J=8Hz), 7,50 (lH, s), 7,73 (2H, d,
J=8Hz)
15) (2S,4R)-4-(4-01orofenil-sulfonilamino)-2-/(Z)-6-metoxi carbonil-l-hexenil_7_i_(3-piridiImet il)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (ODC13) £ppm: 1,3-1,45 (2H, m), 1,55-1,7 (2H, m) , 1,76 (lH, m), 1,85 (lH, m), 1,95-2,1 (3H, m), 2,33 (2H, t, J=7Hz), 3,08 (lH, m), 3,11 (IH, d, J=13,5Hz), 3,36 (lH, q, J=8,5Kz), 3,65 (3H, s), 3,75 (IH, m), 3,88 (lH, d, J=13,5Hz),
5,24 (lH, t, J=8Kz), 5,54 (IH, dt, J=8, 11Hz),
7,23 (lH, dd, J=4,5, 7,5Hz), 7,46 (2H, d,
J=3Kz), 7,54 (IH, m), 7,78 (2n, d, J=8Hz ),
8,4-8,5 (2H, m)
16) (23,4R )-2-/(Z )-5-metoxi carbonil-l-pentenil J7-l-(3-piri dilmet il )-4-/4- (trifluormetil )-fenil-sulfonilamino_/-pirrol_i dina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDOlJ ^ppm : 1,65-1,90 (4H, m), 2,0-2,15 (3H, m), 2,32 (2H, t, J=6,5Hz), 3,10 (lH, m),
3,13 (IH, d, J=13Hz), 3,40 (lH, q, J=SHz) , 3,69 (3H, s), 3,27 (IH, m), 3,38 (lH, d, J=13Hz),
5,2-5,35 (2H, m), 5,55 (IK, dt, J=ll, 7Hz), 7,22 (IH, dd, J=45, 7,5Kz), 7,53 (lH, d, J=7,5Hz),
7,77 (2H, d, J=3Hz), 7,98 (2H, d, J=8Hz),
8,4-8,5 (2H, m)
17) (2S,4R)-2-/(z)-5-Metoxicarbonil-l-penten il/7-l-feni1-met i1-4—/4-(trifluormet il)-feni1-sulfonilamino_/-p irrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica
BAD ORIGINAL .499 .3CP/PE -1711
(CDC13) £ppm : 1,65-1,89 (4H, m) , 1,80-1,95 (2H, m), 2,00-2,15 (2H, m) , 2,29 (2H, t,
J=7,5Hz), 3,05 ClH, d, J=12Kz), 3,09 (ÍH, t,
J=8,0Hz), 3,30 (lH, m), 3,67 (3H, s), 3,75 ÇlK, m), 3,86 (ÍH, d, J=12Hz), 5,00 (lH, m), 5,30 (1H, t, J=10Hz), 5,53 (ÍH, dt, J=10, 7,5),
7,10-7,40 (5H, m), 7,73 (2H, d, J=9,0Hz), 7,95 (2H, d, J=9,0Hz)
18) (2S , 4R )-4-3enziloxi-carbonilàmino-2-/(ã)-5-metoxicarboni1-pentenil_7-l-(fenil-met il)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (0D013) çppm · 1,60-1,30 Í4H, m), 1,90-2,20 (4K, m), 2,33 (2H, t, J=8Hz), 3,12 (lH, d,
J=12,5Hz), 3,30 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,94 (lH, d, J=12,5Hz), 4,18 (ÍH, m), 4,85 (lH, m), 5,07 (2H, s), 5,30-5,60 (2H, m) , 7,20-7,35 (5H, m)
19) Cloridrato de (2S ,4R)-2-/’(z)-5-carboxi-l-pentenil/^-4-(4-clorofenil-sulf onilamino)-l-(3-piridil-met i1)-pirrolidire
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (D20-D0l ) 5ppm · 1,5-1,65 (2H, m) ,
1,95-2,15 (4H, m), 2,24 (2H, t, J=6,5Hz), 3,18 (ÍH, dd, J=5,5, 12,5Hz), 3,60 (lH, dd, J=7,5,
12,5Hz), 4,02 (lH, m), 4,5-4,7 (2H, m), 5,33 (ÍH, t, J=10Hz), 5,83 (lH, dt, J=10, 11,5Hz) ,
7,51 (2H, d, J=8Hz), 7,83 (2H, d, J=8Hz), 8,08 (ÍH, dd, J=5,5, 8Hz), 8,63 (lH, m), 8,82 (lH, d, J=5,5Hz), 8,90 (lH, s)
Exemplo 10
Obtiveram-se os seguintes compostos procedendo de acordo com maneiras de proceder semelhante às que se descrebad original 1 ol .499 ppp/pp _1711
veram nos Exemplos 2 (l) e 5 :
1) (23,4R)-2-/7Z)-5-Carboxi-1-pentenil_/-4_(4-clorofeni1-sulfonilamino)-1-(3-quinolil-met i1)-pirrolidina
Esoectro de
Magnética Nuclear Protónica (PDP13) £ppm : 1,6-1,8 (2H, m) , 1,85-1,95 ( 2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,25-2,4 (3H, m), 3,16 (IH, dd, J=7,5, 9Hz), 3,55 (lH, d, J=13,5Hz), 3,65-3,9 (2H, m), 4,08 (lP, d,
J=13,5Hz), 5,40 (lH, t, J=10Kz), 5,62 (IK, dt, J=10, 7,5Hz), 7,34 (2H, d, J=8,5Hz), 7,52 (lH, m), 7,6-7,8 (4H, m), 3,05 (lH, d, J=8,5Hz), 8, (IH, m), 3,81 (IH, d, J=l,5Hz)
2) (25,4R)-2-/7 z)-5-Ccrboxi-l-penten il^7-4-(4_clorofen i1-sulfonilamino)-1-(4-ti azoli1-metil)-pirroli di na
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDC13) ^ppm : Ι,β-1,8 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,1-2,2 (2P., m) , 2,25-2,35 ( 2H, m) , 2,65 (IH, dd, J=4,5, 11Hz), 3,34 (lH, dd, J=6, HKz), 3,35-3,95 (2P , m) , 4,05-4,15 (2H, m) ,
5,45 (IH, t, J=10Hz), 5,63 (lH, dt, J=10, 7,5Hz), 7,42 (IH, m), 7,43 (2H, d, J=8Hz), 7,77 (2H, d, J=8Hz), 8,30 (IH, d, J=l,5Hz)
3) (23,4R)-2-/7 Z)-5-0arboxi-l-pentenil_7-4-(4-clorofen i1-sulfonilamino)-!-(5-ti adi azolil-met i1)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (0D013) J^ppm·. 1,65-1,9 (4K, m) , 2,1-2,25 (3H, m), 2,32 (2H, t, J=7Hz), 3,19 (lH, dd, J=7, 9Hz), 3,55 (IH, q, J=9Hz), 3,65 (2H, d, J=14Hz) , 3,81 (IH, m), 4,03 (lH, d, J=14Hz), 5,29 (lH, t, J=10Hz), 5,58 (IH, dt, J=10, 7,5Hz), 7,45 (2H, βΑ0 ORIGINAL .499
POP/PE -1711
d, J=8,5Hz), 8,68 (lH, s), 7,77 (lP, s), 8,80 (lP, s)
4) (2S ,4R)-2-/7Z )-5-Oarboxi-l-pentenil _/-4-(4-cl orofenii -sulfonilamino )-1-/2-(3-piridi1)-etil^7-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (COC13) sppm : 1,55-1,75 (2H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,05-2,2 (2H, m), 2,29 (2P, t, J=ÕPz),
2.6- 2,7 (2H, m), 2,8-3,0 (3H, m), 3,50 (lH, m), 3,8-4,0 (2Η, m), 5,31 (lH, t, J=10Hz), 5,62 (lH, dt, J=7,5, 11Hz), 7,03 (lK, m), 7,45 (2H, d,
J=8Hz), 7,55 (IP, m), 7,83 (2H, d, J=8Hz), 8,44 (2K, m)
5) (25,4R)- 2-/~(Z )-5-0arboxi-l-pentenil }-4-(4-cl orofenilj -sul foni lamino )-1-/(2-( 1-imi dazoli1)-et il ^7-pirrolidin a Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDC13 + CD3OD) áppm : 1,5-1,7 (4Η, m),
2,0-2,15 (3Η, m), 2,23 (2H, t, J=7Hz), 2,50 (1Η, m), 2,92 (1H, m), 3,2-3,4 (2P, m), 3,70 (lH, m) ,
3,95 ( 2H, t, J=6Pz), 5,10 (1Η, t, J=10Hz), 5,45 (1H, dt, J=7,5, 10Hz), 6,96 Í2H, s), 7,45 (2P, d, J=8Hz), 7,63 (1Η, s), 7,77 (2Η, d, J=8Hz)
6) ( 2S , 4R )-2-/7 Z )-6-0 arboxi-l-hexeni 1,(7-4- (4-clorofenil-sulfonilamino)-l-(3-piridi1-met i1)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CD013 + CD30D) jppm : 1,35-1,45 (2Η, m),
1.6- 1,65 (2Η, m), 1,65-1,85 (2H, m) , 2,0-2,15 (3H, m), 2,30 (2Η, t, J=8Hz), 3,04 (lH, dd,
J=7,5, 10Hz), 3,13 (lH, d, J=13,5Hz), 3,37 (lH, q, J=7,5Hz), 3,23 (lH, m), 3,90 (1H, d,
J=13,5Hz), 5,22 (1H, t, J=8Pz), 5,58 (1Η, dt,
BAD ORIGINAL '
3 -L . ~rz) 3
3OP/PE -1711
J=1O,5, 8Hz), 7,29 (lH, dd, J=4,5, 8Hz), 7,46 (2H, d, J=3Hz), 7,63 (lH, dt, J=7,5, 1,5Hz),
7,77 (lH, d, J=3Hz), 8,35-8,45 (2H, m) ) ( 2S ,4R )-2-/77 )-5-rarboxi-l-penfenil 1 -l-( 3-piridil-rr.et i 1 )-4-/4- (trifluormet il)-fenil-sulfonilamino /-pirrol i di na
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (~DC13) 5ppm : 1,6-1,7 (2H, m), 1,3-1,9 (2H, m), 2,1-2,25 (3H, m), 2,3-2,4 ( 2H , m), 3,10 (lH, dd, J=6,5, 10Hz), 3,32 C1H, d, J=13Hz), 3,52 Í1H, q, J=8Hz), 3,81 (1H, m), 3,92 (lH, d,
J=13Hz), 5,30 (lH, t, J=10Hz), 5,59 (lH, dt,
J=1C, 7,5Hz), 7,30 (lH, dd, J=5, 8Hz), 7,65-7,75 (3H, m), 7,97 (2H, d, J=3Hz), 8,45-3,55 (2H, m)
8) Cloridrato de (2S,4R)-/7z)-5-carboxi-l-pentenil_/-4·
-(4-clorofenil-sulfonilamino )-1-(3-piridi1-metil)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (D20-C-l) £ppm : 1,5-1,65 (2H, m), 1,95-2,15 (4H, m), 2,24 (2H, t, J=6,5Hz), 3,18 (lH, dd,
J=5,5, 12,5Hz), 3,60 (1H, dd, J=7,5 , 12,5Hz),
4,02 (1H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 5,33 (lH, t,
J=10Hz), 5,8 3 (1K, dt, J=10, 11,5Hz), 7,51 (2H, d, J=8Hz), 7,33 (2K, d, J=8Hz), 8,08 (lH, dd,
J=5,5, 8Hz), 8,63 (lH, m), 8,83 (lH, d,
J=5,5Hz), 8,90 (1H, s)
9) ( 25,4R )-2-/7z )-5-0arboxi-l-penten i 1 _/-4- (-- clor o fenil-sulfonilamino)-!-(1-naft i1-met il)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl ) gppm : 1,63 (2H, m), 1,90 (2H, m),
2,15 (2H, m), 2,30 (2H, t, J=7Hz), 2,95 (lH, dd,
BAD ORIGINAL
L- . . . - -- — .499
BCP/PE -1711
J=7,5, 10Hz), 3,59 (lH, d, J=12,5Hz), 3,75 (29,
m), 4,60 (19, d, J=12,5Hz), 5,49 (lH, t,
J=10Hz), 5,63 (lK, dt, J=10,6Kz), 7,20-7,55 (6H,
m) , 7,60-7,90 (49, m) , 8,00-8,15 (lH, m)
Mod. 71 · 10000 ex. 89/07 ( 23, 4R )-2-/(7 )-5-0arboxi-l-penteni1 J-4- ( 4-cl orofen il -sulfonilamino)-1-(2-naft il-metil)-pirrolidina Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (CD013) Sppm : 1,65 (2H, m) , 1,90 (2H, m),
2,13 (29, m), 2,28 (2H, m), 3,10 (19, dd, J=9,0,
10Hz), 3,56 (1H, d, J=13Hz), 3,91 (lH, m), 4,03 (1H, d, J=13Kz), 5,39 (19, t, J=109z), 5,64 (lH, dt, J=1C, 8,0Hz), 7,20-7,90 (119, m)
11) ( 23,4R )-1-/74-Acet ilaminofenil )-met i l_7-2-/*(z)-5-car boxi-l-penten il_7-4-(4-clorofen i1-sulfoni1amino)-p irrolidina Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (DMSO-d.) £ppm : 1,43-1,70 (49, m), 1,75-2,10 (29, m), 2,00 (3H, s), 2,19 (2H, t, J=7,5Hz),
2,79 (19, m), 2,96 (lH, d, J=12Hz), 3,7
J=12Kz), 5,22 (19, m), 5,48 (19, m), 7,04 (29, d, J=10Hz), 7,48 (29, d, J=10Hz), 7,63 (29, d,
J=9Hz), 7,76 (29, d, J=9Hz), 7,98 (lH, largo s
12) ( 23,4R )-2-/(Z )- 5-Oarboxi-l-penten i 1 J-4- ( 4-c lorof enil, -sul foni lamino)-!-/(4-hidroxi fenil )-met il _7-p irrol idina Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (DMSO-dg) ppm : 1,50-1,75 (49, m), 2,09 (2H, m), 2,20 (29, t, J=7,5Hz), 2,86 (lH, largo s), 5,25 (19, m), 5,50 (19, m), 6,67 (29, d, J=9,09z),
6,95 (29, d, J=9,O9z), 7,60 (2H, d, J=10Hz),
7,78 (29, d, J=109z), 7,95 (19, largo s), 9,22 (lH, largo s)
10) (19, d, l______
bad original
13} ( 23 , 4Κ) - 2-/?7)-5-0crboxi-l-penten.il ^7-4-(4-clorof eni_l
-sul f on i lam ino )-1-7{4- (di me tila mino)-feni ij-met i 1 J - pi rrol i dd na
ΒΟΡ/ΡΞ -1711
Bspectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (DMSO-dg) yppm : 1,45-1,77 (4H, m), 2,06 (2H, m), 2,20 (2H, t, J=7,5Kz), 2,35 (6H, s), 5,30 (lH, m), 5,53 (1H, m), 6,54 (2H, d, J=10Hz),
6,97 (2H, m), 7,65 (2H, d, J=10Hz), 7,79 (2H, d, J=10Hz)
14) ( 23,4R )-2-7(7 )-5-0arboxi-l-penten i 1 _7-4- (4-clorofeniJ -sulfonilamino)-l-(2-pirrolil-met il)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (DMSO-dg) £ppm : 1,37 (2n, m), 1,48 ( 2H, m),
1,86 (2K, m), 2,00 ( 2H, t, J=7,5Hz), 2,70-3,75 (6H, m), 5,12 (lH, t, J=10Hz), 5,35 (lH, dt,
J=1C, 7,5Kz), 5,63 (lH, largo s), 5,75 (lH, largo s),
6,45 (ÍH, largo s), 7,46 (2K, d, J=10Hz), 7,60 (2H, d, J=10Hz), 7,93 (lH, largo s)
15) ( 2S , 4R )-2-/7Z ) - 5- '''arboxi-l-penten i 1 7-1-/( 2-cl orofen i1)-metil_/-4-(4-clorofenil-sulfonilamino)-p irrolidin a
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (0D013) ξppm : 1,70 (2H, m), 1,90 (2H, m),
2,15 Í2K, m), 2,30 (2H, m), 3,11 (lH, m), 3,50 (ÍH, m), 3,85 (2H, m), 3,97 (lH, d, J=12Hz),
4,78 (ÍH, s), 5,38 (lH, t, J=10Hz), 5,62 (lH, dt, J=1C, 8,0Hz), 7,11-7,55 (6H, m), 7,76 (2H, d, J=10Hz)
16) (23,4R)—2—/7Z)—5—Oarboxi—1—penteni lJ-4- (4-clorof enil -sulfonilamino)-!-(difenil-met il)-pirrolidina ‘“5
BAD ORIGINAL
9 □ 1
3CP/PE -1711
/
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (CDO13) &ppm : 1,4-1,65 (4H, m) , 1,9-2,05 (2H, m), 2,1-2,2 (3H, m), 2,32 (lH, m) , 2,90 (1H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 4,73 (lH, s),
5,35-5,45 (2H, m) , 7,2-7,4 (12H, m) , 7,74 (2H, d, J=8Hz) ) (2S, 4R)- 2-/77 )-5-^ ar boxi-l-penteni1 .7-4-( 4-c lorof enil
-sulfoni1amino)-l-etil-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (DMSC-d6) jppm : 1,05 ( 3H, m), 1,50 (4H, m),
2,00 (4H, m), 2,18 (2H, m) , 5,2-5,7 ( 2H , m) ,
7,69 (2H, m), 7,35 (2H, m) ) ( 25,4R )-2-/77 )- 5-7arboxi-l-penten i 1 .,7-4-( 4-clorofen i 1
-sulfonilamino)-l-dodec11-p i rrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (0Dr'l3) 3 ppm : 0,38 (3H, t, J=7,5Hz),
1,14-1,36 (20f • » *“ / , 1,36-1,55 ( 2H, m) , 1, 55-1,74
(2H, m), 1,86- •2,15 (4K, m), 2,20 (2H, m), 2,55
(1H, m) , 2,85 (1H, m), 3,15 (1H, m), 4,03 (1H,
m), 5,24 <ih, m) , 5,68 (lH, m), 7,4? (2H, '-1 ♦
J=10Hz), 7,35 ( 2H , d, J=10Hz)
19) ( 2S , 4R )-2-/7 7 )-5-r’arboxi-l-penteni 1 .7-4-( 4-c lorof enil
-sulfonilamino)-1-(5-fenil-pent il)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (CDC13) jppm : 1,10-1,40 (2H, m), 1,40-1,80 (6H, m), 1,95-2,30 (6H, m), (6H, m), 2,50 (2H, t, J=7,5Hz), 2,90 (2H, m), 3,18 (lH, m), 3,70 (lH, m), 4,10 (1H, m), 4,50 (lH, m), 5,15 (lH, t, J=10Hz), 5,81 (1H, dt, J=10, 7,0Kz), 7,05-7,30 (5H, m), 7,45 (2H, d, J=lCHz), 7,86 (2H, d, J=10Hz) “Λϋ ORIGINAL1
T A
80?/PE
-1711
4% iS>
20) (23,40)-2-/7 7)-5-Oarboxi-1-penten il_/-4-(4-clorofenil
-sulfonilamino)-l-(4-fenil-but il)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (^0Ί3) çppm: 1,4-1,8 (5H, m) , 2,03 (4H, m),
2,20 (2H, m), 2,55 (2H, m) , 2,78 (2H, m) , 3,05 (IN, m), 3,33 (lH, m), 4,05 (lH, m), 4,33 (lH, m), 5,40: (in, t, J=10Hz), 5,75 (ln, t, J = 10,
7,5Hz), 7,00-7,34 (5H, m), 7,45 (2H, d, J=10Hz),
7,84 (2H, d, J=10Hz)
21) (23,40 )-2-/77 )-5-Carboxi-1-pent en i 1 _7-l-feni 1-met i 1-4-/4- (tri f luorme t i 1) - fen i 1-sul fon i lamino _7-p ϊ rrol i dina Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (0D'l3) £ ppm : 1,40-1,3 5 (2H, m) , 2,10-2,40 (6n, m), 2,85 (ln, dd, J=5,0, 11Hz), 3,10-3,45 (1H, m), 3,94 (lK, d, J=12Hz), 4,05 (lH, m),
4,13 (1K, d, J=12Hz), 4,43 (lH, q, J=7,5Kz),
5,63 (1H, t, J=lCr!z), 5,82 (lH, d, ,J=10, 7,5Hz), 7,20-7,40 (5H, m), 7,70 (2H, d, J=9,0Hz),
7,96 (2H, d, J=9,3Kz)
22) (23,40)-2-/77)-5-Carboxi-1-penteni1 7-A-(4-met il-fen il-sulfon ilamino)-1-(feni1-met i1)-p irrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (0D013) jppm : 1,71 (2H, m), 2,07 (2H, m),
2.20 (2H, m), 2,34 (2K, t, J=7,5Hz),
2,40 (3H, s), 2,64 (1H, dd, J=5,0, HKz),
3.20 (1H, dd, J=7,5, 10Hz), 3,73 (lH, d, J=12Hz), 4,00 (1H, m), 4,04 (lH, d, J=12Hz), 4,25 (1H, dt, J=7,5, 7,5Hz), 5,57 (lK, t, J=10Hz), 5,73 (ln, dt, J=10, 7,5Hz), 7,20-7,40 (7H, m), 7,74 (2H, d, J=10Hz)
BAD ORIGINAL *7 c;
3CP/?E -1711
23) ( 2S , 4P )-2-/7Z )-5-<>arboxi-l-pentenil .7-4-(4-met oxi fen il
-sulfonilamino)-l-(fenil-met i1)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (^3~1 ) á ppm : 1,69 (2K, m) , 1,93 2K, m) ,
2,17 (2H, m), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 2,50 (lH, dd, J=5,0, 10Hz), 3,14 (ÍH, dd, J=7,5, 10Hz),
3,61 (lH, d, J=12Hz), 3,85 (3H, s), 4,00 (lH, d, J=12Kz), 4,10 (2H, m), 5,49 (lH, t, J=10Hz),
5,72 (lH, dt, J=10, 7,5Hz), 6,91 (2H, d, J=9Hz),
7,28 (5H, largo s), 7,76 (2H, d, J=9Kz )
Exemplo 11
Obtiveram-se os seguintes compostos procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante à que se descre veu no Exemplo 1 (l) :
1) (2S,4R)-4-(4- c i orofen i 1-sulfoni lamino)- 2-/7 Z )-5-me t ox_i carboni1-1-pentenil ./-1-( 4-tiazoli1-meti1)-pirrolidina
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (οροί./ 5 ppm : 1,6-1,35 (4H, m) , 2,02 (23, q,
J=7Hz), 2,25 (ÍH, m) , 2,23 (2H, t, J=7iiz), 3,26 <1H, dd, J=6,5, 10Hz), 3,52 (lH, q, J=7Hz), 3,56 (1H, d, J=15Hz), 3,67 (3H, s), 3,31 (IP, m) ,
3,99 (ÍH, d, J=15Hz), 5,23 (lH, dd, J=9,5,
10Hz), 5,45-5,6 (2H, m) , 7,07 (lH, d, J=l,5Kz),
7,46 (2H, d, J=8,5Hz), 7,77 (2H, d, J=3,5Hz),
8,31 (ÍH, d, J=l,5Hz)
2) (2S,4R)-4-(4-01orofen i1-sulfonilamino)-2-/7 z)-5-metoxj carbonil-l-pentenil _7-l-(5-t iazoli1-meti1)-pi rrolidina Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl3)gppm : 1,6-1,9 (4H, m), 2,05-2,15 (3H, m), 2,30 (2K, t, J=7Hz), 3,18 (lH, dd, J=7,
3AD ORIGINAL .a £
30Ρ/ΡΕ -1711
ΙΟΗζ), 3,40 (IH, q,J=8Hz), 3,54 (lH, d,
J=14,5Kz), 3,69 (3H, s), 3,78 (lH, m), 3,98 (lH, d, J=14,5Hz), 5,07 (lH, d, J=7Hz), 5,27 (lH, dd, J=10, 11Hz), 5,5 3 (lH, dt, J=10, 7Hz), 7,47 (2H, d, J=8,5Hz), 7,63 (lH, s), 7,89 (2H, d,
J=8,5Hz), 8,72 (IH, s)
3) (2S,4R)-4-(4-Clorofenil-sulfonilamino)-l-dιfenil-met il-2-/~(Z )-5-met oxicarbonil-l-pentenil _/-pirrol idi na Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (ODO13) sppm : 1,4-1,5 (3H, m) , 1,83 (lH, t,
J=8Hz), 2,0-2,15 (4H, m) , 2,81 (lH, dd, J=6,
10Hz), 3,64 (3H, s), 3,72 (lH, m), 3,89 (lH, m),
4,66 (lH, s), 4,73 (IH, d, J=8Hz), 5,25-5,35 (2H, m), 7,15-7,3 (m, J=10Hz), 7,40 (2H, d,
J=8Hz), 7,71 (2H, d, J=8Hz)
Exemplo 12
Aqueceu-se a refluxo durante quatro horas uma solução de (23,4R)-l-/~(4-acetilamino-fenil)-metil_7-2-/7z)-5-carboxi-l-penteni1J-4-(4-c1orofenil-sulfonilamino)-pirroli dina (200 mg) em ácido clorídrico 6 N (5 ml). Arrefeceu-se a mistura em banho de gelo e ajustou-se a pH 7 com soluçSo IN de hidróxido de sódio. Colectou-se o sólido que precipitou por filtração, de maneira a obter-se ( 2S , 4R )-1-/74-amino fenil )-met il _7-2-/7z )-5-carboxi-l-pentenil _7-4-(4-clorofeni/ -sulfonilamino)-pirrolidina (95 mg).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (DMSO-dg) £ppm : 1,45 (2H, m), 1,78 (2H, m),
1,97 (2H, m), 2,11 (2H, t, J=7,5Hz), 2,54 (lH, largo s), 3,05 (ln, largo s), 3,30 (lH, largo s),3,65 (2H, largo s), 3,84 (lH, d, J=12Hz) , 4,09 (lH, laigo s), 5,44 (lK, t, J=10Hz), 5,61 (lH, dt, J=10,
BAD ORIGINAL
7,5Hz), 6,40 (2K, d, J=10Hz), 6,86 ( 2K, d,
J=10Hz), 7,55 (2H, d, J=10Hz), 7,71 (2n , d,
J=10Pz), 8,43 (lH, largo s) ol .
BOP/PE -1711
Exemplo 13
Agitou-se à temperatura ambiente durante duas horas unio solução de (23,4R )-4-(benziloxi-carboni 1 amino-2-/(z) -5-met oxi carboni1-1-penten il /-1-(fen i1-met il)-pirrolid ina (700 mg) e brometo de hidrogénio a 30% em ácido acético (2ml e evaporou-se o dissolvente em vácuo para se obter bromidrato de ( 23,4R )-4-amino-2-/(Z )-5-metoxioarbcnil-l-pentenil /-1· -(feni1-meti1)-pirrolidina (300 mg) sob a forma de óleo .
Mod. 71-10000 ex. -89/07
ExemDlo 14 ,* , _____
A uma solução de bromidrato de (23,4P)-4-amino-2-/(Z)-5-met oxi carbon i1-1-penten il /-1-(feni1-met i1)-p i rrolidina r371 mg) em diclorometano (4 ml) adieionaram-se trietilamina (D,67 ml) e cloreto de p-tolueno-sulfonilo (2 <> u mg) a 0°C e açitou-se a mistura c mesma temperatura durante 1,5 ho ras. Lavou-se a solução sucessivamente com água e com salmou ra e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissol vente em vácuo e cromatografou-se o resíduo numa coluna contendo gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e n-hexano '1 : 2) como eluente, para se obter (23,4K)-2-/7z)-5-metoxi carboni1-1-pentenil/-4-(4_meti1-feni1-sulfonilamino)-1-(feni1-metil)-pirrolidina (249 mg) sob a forma de óleo.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica /0~/) g ppm : 1,40-2,00 (4H, m) , 2,09 ( 2K, m), 2,30 f2H, t, J=7,5Hz), 2,41 (3H, s), 3,04 (1H, d, J=12Hz), 3,08 (1H, t, J=8Hz), 3,31 (lH, q, J=7,5Hz), 3,70 (3H, s), 3,88 (lK, d, J=12Hz),
4,73 (1H, d, J=8,0Hz), 5,31 (lH, t, J=10Hz),
5,50 (1H, dt, J=1C, 7,5Hz), 7,14-7,35, (7H, m) ,
7,70 (2H, d, J=10Hz) r
BAD ORIGINAI ’ η O
Ufa?
1/
Obtiveram-se os seguintes compostos procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante è que se descre veu no Exemplo 14 :
1) (23,4E)-2-/*( 7)-5-Me toxi carbon il-l-pent enil J - 4- (4-met οχ ifenil-sulfonilamino)-!-(feni1-met i1)-pirrolidina .--99
30Ρ/ΡΞ -1711
Exemplo 15
Ispectro de Ressonância Magnética Nuclear Protóni (CDO13) 5ppm : 1,60-1,95 (4H, m), 2,10 ( 2H,
( 2H , t, J=7,5Hz), 3,05 (1 - ‘ 1 d, = 1 2Hz) ,
m), 3,30 (lr , q, J=/, 5Hz A ! I 3, 69 ! ; 3H,
(IH, m), 3,86 (3H, s), 3, 87 (1 v • - » G
4,72 (IH, d, J=9,0Hz), 5, 30 (1 rj ~ 1 t t
5,50 (IH, dt, J=10, 7, 5Hz ), 6, 93 ( 2H,
), 7, ,11-7,33 (5H, m),
7,75 ( 2H, d, J=10Hz) ) ( 2S , 4R ^-2-/77. )-5-^arbox i-l-penten i 1 _7-4- (4- cl orof eni sulfonilamino)-1-(3-piri di1-meti1)-pirroli na spec^ro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (D^-D^l) ^ppm : 1,5-1,65 (2H, m) ,
I, 95-2,15 (4H, m), 2,24 (2H, t, J=6,5Hz),
3,18 (IH, dd, J=5,5, 12,5Hz), 3,60 (lH, dd, J=7,5, 12,5Hz), 4,02 (lH, m), 4,5-4,7 (2H, m), 5,33 (IH, t, J=10Hz), 5,83 (lH, dt, J=10,
II, 5Hz), 7,51 (2H, d, J=8Hz), 7,83 (2H, d, J=8Hz), 8,08 (IH, dd, J=5,5, 8Hz), 3,63 (lH, m), 8.82 (IH. d. J=5.5Hz). 8.90 (lH. s) iDÓsito dos correspondentes pedidos par<
inven to acima descrito foram efectuados na Grã-Bretanha em 31 de Outubro de 1988 sob o No. 8825454.5 e em 13 de Abril de 1989 sob o No . 89CS387 .7 .
BAD 0RfGíNAP

Claims (7)

1?. - Processo par^ c preparação de um composto de fórmula :
NH-E em que „1 é alquilo, ari1-(alquilo inferior) que pode ter substituinte(s) apropriado(s) ou heterocíclico-alquilo(inferior),
P é hidrogénio ou um grupo acilo, e
O
RJ é carboxifalquilo-inferior), carboxi(alquilo inferior) protecido, carboxiarilo ou oarboxiarilo protegido ou um seu sal, caracterizado por (l) se fazer reagir um composto de fórmula
N
H
2 3 em que R e R são cada um como se definiu atrás, ou um seu sal, com um composto de fórmula :
em que R é como se definiu atrás e X é halogéneo, ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula
BAD ORIGINAL 1 _ Β O _
-171
-NH-R τ
Ρ7''-Η=0Η
12 3 em que R , R e R são cada um como se definiu a^rás, ou um seu sal, ou (2) se submeter um composto de fórmula:
1 2 em que R e R são cada um como se definiu atrás,
O
R. é carboxi-alquilo(inferior) protegido ou carboxiarilo protegido, ou um seu sal, á reacção de eliminação do grupo de protecção carboxi de maneira a obter-se um composto de fórmula:
R7-cH=<-h_ b
•NH-R'
1 2 em que R e R são cada um como se definiu atrás,
O
R^ é carboxi-alquilo(inferior) ou carboxiarilo, ou um seu sal, ou (3) se fazer reagir um composto de fórmula:
BAD ORIGINAL '
- °l
-1711
9no/pp . J - - /
NH—R
9 3 ;m que P e P são cada um como se definiu atrás, iu um seu sal com um comoosto de fórmula:
em que P. é hidrogénio, alquilo em fc -? )f arilo que pode :er substituintes apropriados, aril-alqi ilo em que
Mod. 71 -10000 ex. 89/07 pode cr substituintes adequados, um grupo heterocíclico, um grupo heterocíclico-alquilo em (C,-'V ) , ou um seu sal, de for ma a obter-se um composto de fórmula:
NH-R'
PH,
Po
9 3 8 em que R“, R e R são cada um como se definiu atrás ou um seu sal, ou (4) se submeter um composto de fórmula:
R -PH=CH
NH—PP
R
1 3 em que R e R são cada um como se definiu atrás
ΡΛΟ OPIGOMAL _ Q 9
BC?/?E -1711
P? é um grupo acilo, ou um seu sal, a uma reacção de desacilação de modo a obter-se um composto de fórmula:
ί 3 em que R e R são cada um como se definiu atras, ou um seu sal, ou (5) se submeter um composto de fórmula:
2 3 em que R e R são como se definiu atrás, é aril-elquilo(inferior) tendo um grupo amino proO te g i do, ou um seu sal, a uma reacção de eliminação do grupo de protec ção amino para originar um composto de fórmula:
p 3 em que R“ e R são cada um como se definiu atrás, r! é um grupo aril-alquilofinferior) tendo um grupo amino, ou um seu sal, ou (6) se fazer reagir um composto de fórmula:
BAD ORIGINAL
O o ‘1 ' V — P H <7 NHa . '-7J irp/PE -1711 em que R
R são cada um como sdefiniu atrás, ou um seu sal, com um agente acilante de medo a obter-se um composto de fórmula:
NH-R'
Mod. 71 10000 ex. - 89/07
I?
em que R seu sal.
P 3
R_ e R são cada um como se definiu atrás, ou um
2?. - Processo de acordo com o reivindicação 1 :aract erizado por se preparar um composto em que é um grupo heteromonocíclico pentagonal ou hexagonal ins_ç turado-alquilo1) inferior) em que o grupo heteromonocícl ico contém 1 a 4 átomos de azoto, um heterobiciclo condensado insaturado-cilqui lo( inferior) em que o grupo heterobicíclico contém 1 a 4 átomos de azoto, heterobiciclo densado insaturadofalquilo inferior) em que o grupo heterobicíclico contém 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, um heteromonociclo pentagonal ou hexagonal insaturado-alquilof i nferior) em que o grupo heteromonocíclico contém 1 a 2 átomo(s) de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, um heteromonociclo pentagonal ou hexagonal insatu rado alquilofinferior) em que o grupo heteromonocíclico contém um átomo de enxofre, um heteromonociclo pentagonal ou hexagonal insaturado-alquilo(inferior) em que o grupo heteromonocíclico contém um átomo de oxigénio, um
BAD ORIG/NAL. ' _ P4 _
3ΓΡ/Ρ5 -1711 heterobiciclo condensado insaturado-alquilo(inferior) em que o heterobiciclo contém 1 a 2 átomos de enxofre ela fenil-alquilo(in- grupo que consiste em ciano, hidroxi, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, amino, di-(alquilo inferior )-amino e amino protegido, ou naftil-alquilo(inferior) ;
é hidrogénio, aril-alcoxi(inferior)-carbonilo ou arilsulfonilo que pode ter 1 a 3 substituintes escolhidos do gr;. po que consiste em halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior e mono (ou di ou tri)-halogeno-alquilo(inferior) ri di1-alquilo(inferior), pirazini1-alquilo (inferior), pirrolil-alqu.ilo(inferior), imidazolil-alquilofinferior), quinolil-alquilo(inferior), benzoxazolil-alquilo(inferior), tiazo 1i1-alquilo(inferior), tienilelquilofinferior), furil-alquilo(inferior), benzotiazoli1-alquilo(inferior) alquilo em (θΊ-712, fenil-alquilo(inferior) que pode ter 1 a 2 substitu intes escolhidos do grupo que consiste em ciano, hidroxi, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, amino, di-alquilo(inferior)amino e acilamino, ou naftil-alquilo(inferior) ;
ρ λ
R' é hidrogénio, feni1-alcoxi (inferior)-carbonilo ou fenilsulfonilo que pode ter 1 a 2 substituintes escolhidos do grupo que consiste em halogéneo, alquilo inferior, alcox: inferior e mono (ou di ou tri )-halogeno-alquilo( inferior);
é carboxi-alquilo(inferior), carboxi-alquilo(inferior) es terifiçado, carboxifenilo ou carboxifenilo esterifiçado .
4? . - Processo de acordo com a reivindicação
BAD ORIGINAL
BCP/PE -1711 z
Mod. 7Μ 0000 ex. 89/07
3, caracterizado por se preparar um composto em que
R1 é piridil-(alquilo em 0 -O^), pirazinil-(aIquilo em 7^-Cj pirrolil-(alquilo em ?-.), imidazol i 1-/a lq.uilo em Ci-C,,} cuinoli1-/alquilo em ^^-c^), benzoxazolil-(alquilo em /0^-^4), t iazol il-(alquilo em 0-|_-74) , tieni1-alquilo em (0^—7^), furi1-(alquilo em C -C^), benzotiazoli1-alquilo em (0^-0^), alquilo em (7^-0^2), fenil-alquilo-( inferior) c i anofeni1-aIquilo/inferior), hidroxifenil-alquilo(inferior), mono (ou di)-halogenofenil-alquilo(inferior), alquilo/ inferior)-fenil-alquilo(inferior), alcoxi inferior -fenil-alquilo/inferior), fenil-feni1-alquilo(inferior), difenil-alquilo/inferior), aminofeni1-alquilo/inferior), di-alquilo/inferior)-aminofen il-alquilo/inferior), alcanoilamino inferior-feni1-alquilo/inferior) ou naftil-alquilo(inferior) ;
R“ é hidrogénio, fenil-alcoxi/inferior)-carbonilo ou fenilsulfonilo que pode ter halogéneo, alquilo inferior, alco xi inferior ou mono /ou di ou tri)-halogeno-alquilo(infe rior) ; e
R é carboxi-alquilo/inferior), alcoxi inferior-carboni1-al quilo(inferior), carboxifenilo ou alcoxi inferior-carboni Ifenilo .
53. - Processo de acordo com a reivindicanão 4, caracterizado por se preparar um composto em que R é piridd -alquilo em (Ç^-C ), pirazinil-alquilo em (0^-7^), pirrolil-alquilo em (0^-0^), imidazoli1-alquilo em (l^-C ), quinoli_L -alquilo em (C^-C^), benzoxazolil-alquilo em (C^-C^), tiazolil-alquilo em (c^-C^), tienil-alquilo em (c -C^), benzotiazolil-alquilo em /0^-^), alquil0 θ™ ^1^^12^ 1-alquilo em(g 1-C5), cianofenil-alquilo em (c^-g^.), hidroxifenil-alqui lo em (C^-C ), mono (ou di )-halogenofenil-alquilo em (C^-C^), alquilo em (c -C^)-fenilalquilo em (0^-°^), alcoxi em() -fenil-alquilo em (c^-C-, fenilfeni1-alquilo em /C^-C^), difenil-alquilo em (C^-C^), aminofenil-alquilo em (C^-C^), di-alquilo em /e^-ç^-aminofenil-alquilo em (0^-0^), alcanoil_a
BAD ORlGiNAL
oi .4? 9
3CP/?E -1711 mino em (7/-7/)-fenilalquilo em (C^-C/), ou naft il-alquilo em
5, ,3 é hidrooénio. fenil-alcoxi em (7.-7,)-carbonilo cu fenilsulfonilo que pode ter halogéneo, alquilo em (C^-C/) ou mono (ou di ou tri)halogeno-alquilo em (C^-C/J ; e é carboxi-alquilo em fT/-~4) , alcoxi em (g/-C/)-carbonil-alquilo em (:/-(0) carboxi fenilo ou alcoxi em (/-7/)-carbonilfenilo.
óa. - Processo de acordo com a reivindicação caracterizado por se preparar um composto em que é piri dil-alquilo em (-/-7/), é fenilsulfonilo que pode ter halogéneo, alquilo em (/-7 alcoxi em (74-74) ou mono (ou di ou tri)-halogéno-alquilc em (71-^4), e
Mod. 71-10000 ex. -89/07 é carboxi-(alquilo em 7^-/) .
7? . - Processo de acordo com a reivindicação , caracterizado por se preparar (2S ,4R)-2-/~(z)-5-carboxi-l-penteni1J-4-(4-clorofenilsulfonilamino)-l-(3-piridilmet il)-pirrolidina ou o seu cloridrato.
8a. - Processo para e preparação de uma composição farmaeêutica, caracterizado por compreender como ingrediente activo, um composto preparado de acordo com a reivindj cação 1 ou um seu sal farmacèuticamente aceitável em mistura com substâncias veiculares farmaeêuticamente aceitáveis.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL86173A (en) * 1987-05-01 1992-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrrolidine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5264453A (en) * 1988-10-31 1993-11-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives
FR2685325B1 (fr) * 1991-12-20 1994-02-04 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2687146B1 (fr) * 1992-02-12 1994-04-01 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HUT70217A (en) * 1992-07-02 1995-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Process for producing pyrrolidine derivative and salt thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3433801A (en) * 1966-03-22 1969-03-18 Robins Co Inc A H 1-aryl-3-(n-lower alkyl amino) pyrrolidines
US3509171A (en) * 1967-09-14 1970-04-28 Robins Co Inc A H 3-amino-1-carbamyl and thiocarbamyl pyrrolidines
US4210660A (en) * 1978-12-20 1980-07-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
US4785119A (en) * 1985-10-11 1988-11-15 Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. 3-aminopyrrolidine compound and process for preparation thereof
GB2205255B (en) * 1987-04-29 1991-07-24 Pilot Ink Co Ltd Color changing toy
IL86173A (en) * 1987-05-01 1992-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrrolidine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same

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Publication number Publication date
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