PT100698B - Compostos de indol substituidos na posicao 3- com 7-carbonil(piridin-3-il)pirrolo{1,2-c}tiazol, 7-carbonil(piridin-3-il)pirrolo{1,2-c}oxazolina ou 7-carbonil(piridin-3-il)pirrolo{1,2-c}pirrol, composicoes farmaceuticas que os contem e seu uso - Google Patents

Compostos de indol substituidos na posicao 3- com 7-carbonil(piridin-3-il)pirrolo{1,2-c}tiazol, 7-carbonil(piridin-3-il)pirrolo{1,2-c}oxazolina ou 7-carbonil(piridin-3-il)pirrolo{1,2-c}pirrol, composicoes farmaceuticas que os contem e seu uso Download PDF

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Michael B Martin
George M Carrera Jr
James H Holms
Daisy Pireh
Robin H Heyman
George S Sheppard
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Description

Compostos de indol substituídos na posição 3- com 7-carbonil(piridin-3-il)-pirrolo[1,2-c]tiazol, 7-carbonil(piridin-3-il)pirrolo[l,2-c]oxazolina ou 7-carbonil(piridin-3-il)pirrolofl,2-cJpirrol, composições farmacêuticas que os contêm e seu uso
RESUMO presente invento refere-se a compostos de fórmula
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual
R1 é um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre o grupo consistindo em hidrogénio, halogéneo, alquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono, alcoílo com um a sete átomos de carbono, fenilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono, ou halogéneo,
NR7R8 onde R7 e R8 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, ou tomados em conjunto, com o átomo de azoto
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5012.PG.01
ao qual estão ligados, formam um anel saturado contendo azoto, com 5 ou 6 membros,
-COOR9 onde R9 é seleccionado independentemente de entre hidrogénio e alquilo com um a seis átomos de carbono, -CONR7R8 onde R7 e R8 são definidos como acima, e -SO2NR7R8 onde R7 e R8 são definidos como acima,
2- ou 3-furilo,
2- ou 3-tienilo,
2-, 4- ou 5-tiazolilo,
2-, 3- ou 4-piridilo
2- ou 4-pirimidilo, benzoilo, onde a porção fenilo está opcionalmente substituída com halogéneo, alquilo com um a seis átomos de carbono, ou alcoxi com um a seis átomos de carbono, fenoxi opcionalmente substituído com halogéneo, alquilo com um a seis átomos de carbono, ou alcoxi com um a seis átomos de carbono, fenilalquiloxi em que a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono e o fenilo está opcionalmente substituído com halogéneo, alquilo com um a seis átomos de carbono, ou alcoxi com um a seis átomos de carbono, ou fenilalcoílo em que a porção alcoílo contém um a sete átomos de carbono e a porção fenilo está opcionalmente substituída com halogéneo, alquilo com um a seis átomos de carbono, ou alcoxi com um a seis átomos de carbono;
R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, -(CH2)pCOOR9 onde p é 0 ou um número inteiro de 1 a 4 e R9 é definido como acima,
-(CH2)gNR7R8 onde q é um número inteiro de 2 e 4 e R7 e R8 sao definidos como acima,
-(CH2)pCOR9 onde R9 é definido como acima,
-(CH2)qOH,
-(CH2)pSO2R9 onde p e R9 são definidos como acima,
-(CH2)pSO2NR7R8 onde p, R7 e R8 são definidos como acima,
-(CH2)pC0NR10R11 onde p é definido como acima e R10 e R11 são seleccionados independentemente de entre hidrogé74 208
5012.PG.01
nio, alquilo com um a seis átomos de carbono, -(CH2)rCOOR9 onde r é ou número inteiro de 1 a 4 e R9 é definido como acima,
-(CH2)rNR7R8 onde r, R7 e R8 são definidos como acima,
-(CH2)rOH,
-(CH2)rSO2R9 onde r e R9 são definidos como acima, e -(CH2)rSO2NR7R8 onde r, R7 e R8 são definidos como acima, -(CH2)pCN onde p é definido como acima; -(CH2)p~lH-tetrazol-5-il onde p é definido como acima; -CONHNH2; ou
-(CH2)r-fenilo onde r é definido como acima e a porção fenilo está opcionalmente substituída com halogéneo, alquilo com um a seis átomos de carbono, ou alcoxi com um a seis átomos de carbono;
R3, R4 e R5 são independentemente seleccionados de entre hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono;
X é seleccionado de entre o grupo consistindo em S, SO, SO2, O e CH2;
Y é seleccionado de entre os grupos consistindo em N, N+-R^2 onde R12 é um grupo alquilo com um a seis átomos de carbono, N+ 0, N+-OR12, N+-NR7R8, N+-NHCONR7R8, N+-NHCOR9, N+-CR7R8OCOR12, N+-OCR7R8OCOR12, N+-CR7R8OCONR7R8, N+-O-CR7R8OCONR7R8, sendo R7, R8 R9 e R12 definidos como acima; e A é seleccionado de entre o grupo consistindo em O, NOR10, NOCOR10, NNR7R8, onde R7, R8 e R10 são definidos como acima.
Estes compostos são potentes antagonistas de PAF e são úteis no tratamento de desordens relaccionadas com PAF, incluindo asma, choque, síndroma da dificuldade respiratória, inflamação aguda, rejeição a orgãos transplantados, úlcera gastrintestinal, doenças alérgicas da pele, imunidade celular retardada, parto, maturação do pulmão fetal e diferenciação celular. O invento refere-se também a composições farmacêuticas contendo estes compostos.
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MEMÓRIA DESCRITIVA
Âmbito Técnico
O presente invento refere-se a compostos possuidores de actividade farmacológica, a composições contendo estes compostos e a um processo clínico de tratamento, empregando estes compostos e composições. Mais particularmente, o invento refere-se a certos compostos indolcarbonil piridilpirrolotiazol e aos seus sais que exibem actividade antagonista do factor activante de plaquetas (PAF), a composições farmacêuticas contendo estes compostos e a um processo para o tratamento de desordens mediadas pelo PAF.
Antecedentes do Invento
O factor activante de plaquetas (PAF) é um fosfolípido libertado por células humanas e outras células animais e é um éter acetilglicerílico da fosforilcolina, como representado pela seguinte fórmula:
CH2O(CH2)nCH3
I
CH3COO---CH 0
I II
CH2O—P---0 (CH2) 2---N+ (CH3) 3
I
0“ em que n é 15 ou 17.
PAF é fisiologicamente activo e provoca contracção do músculo liso das vias aéreas, aumento de permeabilidade vascular, agregação de plaquetas, hipotensão e perturbações semelhantes. O PAF é agora reconhecido como um mediador potente da inflamação e pode desempenhar um papel fisiológico ou patobiológico numa variedade de condições clínicas, tais como asma e disfunção pulmonar, inflamação aguda, rejeição de órgãos transplantados, choque, trombose, anafilaxia, ulcera gastrintestinal, doenças alérgicas da pele, doenças da retina e
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da córnea, cirrose do fígado induzida quimicamente, e implantação de ovos na gravidez.
Foram já referidos diversos antagonistas do PAF (por exemplo na Patente dos Estados Unidos da América 4 948 795, nos Pedidos de Patente Europeia EP 279 681 e US 4 786 645), mas nenhum recebeu aceitação generalizada. Existe portanto uma necessidade evidente do desenvolvimento de antagonistas potentes, oralmente activos, do PAF.
Sumário do Invento presente invento proporciona, no seu aspecto principal, compostos possuidores de actividade antagonista do PAF, de fórmula:
ou um sal derivado farmaceuticamente aceitável.
Na fórmula acima, representa um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por (A) hidrogénio; (B) halogéneo; (C) alquilo de um a seis átomos de carbono; (D) alcoxi de um a seis átomos de carbono; (E) alcoílo de um a sete átomos de carbono; (F) fenilo, opcionalmente substituído por (1) alquilo de um a seis átomos de carbono, (2) alcoxi de um a seis átomos de carbono, ou (3) halogéneo; (G) NR7R8 em que R7 e R8 são seleccionados independentemente de entre (1) hidrogénio e (2) alquilo de um a seis átomos de carbono ou (3) em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados formam um anel saturado de 5 ou 6 membros, contendo azoto; (H) -C00R9 em que R9 é seleccionado independentemente de
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entre (1) hidrogénio, e (2) alquilo de um a seis átomos de carbono, (I) -CONR7R8 em que R7 e R8 são como definidos acima, (J) -SO2NR7R8 em que R7 e R8 são como definidos acima; (K) 2- ou
3-furilo, (L) 2- ou 3-tienilo, (M) 2-, 4- ou 5-tiazolilo, (N)
2-, 3- ou 4-piridilo, (0) 2- ou 4-pirimidilo, (P) benzoílo em que a porção fenilo se encontra opcionalmente substituída com (1) halogéneo, (2) alquilo de um a seis átomos de carbono ou (3) alcoxi de um a seis átomos de carbono; (Q) fenoxi opcionalmente substituído com (1) halogéneo, (2) alquilo de um a seis átomos de carbono ou (3) alcoxi de um a seis átomos de carbono; (R) fenilalquiloxi em que a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono e o fenilo se encontra opcionalmente substituído com (1) halogéneo (2) alquilo de um a seis átomos de carbono ou (3) alcoxi de um a seis átomos de carbono; e (S) fenilalcoílo em que a porção alcoílo contém um a sete átomos de carbono e a porção fenilo se encontra opcionalmente substituída com (1) halogéneo, (2) alquilo de um a seis átomos de carbono ou (3) alcoxi de um a seis átomos de carbono.
grupo substituinte R2 é seleccionado de entre o grupo constituído por (A) hidrogénio, (B) alquilo de um a seis átomos de carbono; (C) -(CH2)pCOOR9 em que p é 0 ou um número inteiro de 1 a 4 e R9 é como definido acima, (D) -(CH2)gNR7R8 em que q é um número inteiro de 2 a 4 e R7 e R8 são como definidos acima, (E) -(CH2)pCOR9 em que R9 é como definido acima; (F) -(CH2)gOH em que q é como definidos acima; (G) -(CH2)pSO2R9 em que p e R9 são como definidos acima, (H) -(CH2)pSO2NR7R8 em que p, R7 e R8 são como definidos acima, (I) -(CE^JpCONR-^R11, em que p é como definido acima e R-*-9 e R11 são seleccionados independentemente de entre (1) hidrogénio, (2) alquilo de um a seis átomos de carbono, (3) -(CH2)rCOOR9 em que r é um número inteiro de 1 a 4 e R9 é como definido acima (4) -(CH2)rNR7R8 em que r, R7 e R8 são como definidos acima, (5) -(CH2)rOH, (6) -(CH2)rSO2R7 em que r e R9 são como definidos acima, (7) -(CH2)rSO2NR7R8 em que r, R7 e R8 são como definidos acima, (8) -(CH2)pCN em que p é como definido acima; (9) -(CH2)p-lH-tetrazol-5-ilo em que p é como definido acima; (10) -CONHNH2 e (11) -(CH2)r-fenilo em que r é como definido acima e a porção fenilo se encontra opcionalmente
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J
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substituída com halogéneo, alquilo de um a seis átomos de carbono ou alcoxi de um a seis átomos de carbono.
Os grupos R3, R4 e R5 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo de um a seis átomos de carbono.
X representa um átomo ou grupo de átomos, seleccionado de entre o grupo constituído por S, SO, S02, 0 e CH2.
Y representa um átomo ou grupo, seleccionado de entre o grupo constituído por (A) N, (B) N+-R12 em que R12 representa um grupo alquilo de um a seis átomos de carbono, (C) N+ —> O”, (D) N+-OR12 em que R12 é como definido acima, (E) N+-NR7R8 em que R7 e R8 são como definidos acima, (P) N+-NHCONR7R8 em que R7 e R8 são como definidos acima, (G) N+-NHCOR9 em que R9 é como definido acima, (H) N+-CR7R8OCOR12 em que R7, R8 e R12 são como definidos acima, (I) N+-OCR7R8OCOR^2 em que R7, R8 e R-*-2 são como definidos acima, (J) N+-CR7R8OCONR7R8 em que R7 e R8 são como definidos acima e (K) N+-O-CR7R8OCONR7R8 em que R7 e R8 são como definidos acima.
A representa 0, N+0R10, N+OCOR10 ou N+NR7R8, em que R7, R8 e R10 são como definidos acima.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis e os estereoisómeros individuais dos compostos de fórmula estrutural I acima, bem como as suas misturas, são também contemplados e incluídos no âmbito do presente invento.
Segundo outro aspecto, o presente invento proporciona composições farmacêuticas úteis para o tratamento de desordens mediadas pelo PAF, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I acima, em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável.
Segundo outro aspecto, o presente invento proporciona um processo de inibição da actividade do PAF, por administração a um mamífero hospedeiro necessitado desse tratamento, de uma
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estrutura I acima.
Ainda segundo outro aspecto do presente invento, é proporcionado um processo para o tratamento de desordens mediadas pelo PAF, incluindo asma, choque, sindrome da dificuldade respiratória, inflamação aguda, imunidade celular retardada, parto, maturação fetal dos pulmões e diferenciação celular, por administração a um mamífero hospedeiro, necessitado desse tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de estrutura I acima.
Descrição Detalhada e Concretizações Preferidas
Numa concretização preferida, os compostos do presente invento são representados pela fórmula I em que:
R-L é fenilo opcionalmente substituído por (a) alquilo de um a seis átomos de carbono, (b) alcoxi de um a seis átomos de carbono, ou (c) halogéneo; R2 é como definido acima, R3, R4 e R5 são hidrogénio; X é -S-; Y é seleccionado de entre os grupos constituídos por (a) -N-, (b) >N-0, (c) >N-CR7R8OCOR12 ou (d) >N-OCR7R8OCOR-*-2; A é seleccionado de entre os grupos consistindo em (a) =0 ou (b) =N0H. Os compostos de Fórmula I preferidos são aqueles em que X é -S-, -SO- ou SO2-; R2 é hidrogénio, carbamoilo, alquilo de um a seis átomos de carbono, -COOR8 ou -SO2R8; R3 é hidrogénio ou alquilo de um a seis átomos de carbono; e R1 é hidrogénio, fenilo ou fenilalcoxi, ou um sal derivado farmaceuticamente aceitável.
Numa concretização particularmente preferida, os compostos do presente invento são representados pela Fórmula I em que R1 é fenilo ou 4-fluorofenilo; R2 é CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2; e R3, R4, X, Y e A são como definido imediatamente acima.
Os exemplos de compostos contemplados e incluídos no âmbito do presente invento incluem mas não se limitam necessariamente a:
3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[1,2-c]tia-
J
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5012.PG.01 zol;
3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoílindol-3-il)carbonil—1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(5-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(6-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(7-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoí1-5-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(l-N/N-dimetilcarbamoíl-6-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoíl-7-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(l-terc-butiloxicarbonilindol-3-il)carbonil—1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(6-fenilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-(morfolin-4-ilcarbonil)indol-3-il]carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoíl-6-fenilindol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
2-óxido-3-(piridin-3-il)-7-(l-tercbutioxicarbonilindol-3-ilcarbonil)-1H13H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
2- óxido-3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3- (piridin-3-il)-7-(indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]oxazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-diisopropilcarbamoí1-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
1.1- dimetil-3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-ilcarbonil)-lH,3H-pirrolo[1r2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(l-carbometoxicarbamoí1-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil)-1H,3H“pirrolo[1,2-c]tiazol;
1.1- dimetil-3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoíl-indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(l-N-metil-N-fenilcarbamoíl-6-fenilmetoxiin-
208
J
5012.PG.01 dol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(l-metil-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil)—1Ht3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(l-N-metilcarbamoíl-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
2- óxido-3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
1.1- dimetil-3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
1.1- dimetil-3-(piridin-3-il)-7-[6-(4-metoxifenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
1.1- dimetil-3-(piridin-3-il)-7-[l-N,N-dimetilcarbamoíl-6-(4-metoxifenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3- (piridin-3-il)-7-(l-carbofenoxi-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3 -ilcarbonil )-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N-metilcarbamoí1-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-N-metilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
1.1- dimetil-3-(piridin-3-il)-7-[1-N-metilcarbamoí1-6-(4-metoxi- fenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-metilpiridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoíl-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(1-N-metilcarbamoí1-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
1.1- dimetil-3-(piridin-3-il)-7-[6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil ]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N-metilcarbamoí1-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[6-(4-metoxifenil)indol-3-il]carbonil-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-[1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(4-fluoro-
J
208
5012.PG.01
indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(6-pirid-3-ilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pir rolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoíl-6-pirid-4-ilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-N-metilcarbamoí1-6-(4-metoxifenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(l-N,N-diinetilcarbainoílindol-3-ilcar bonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-[l-N,N-dimetilcarbamoíl-6-(4-metoxifenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-(2-carbometoxietil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(6-cloro-indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoi1-6-(3,4,5-trimetoxifenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-(2-carboxietil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-(2-sulfamiletil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-metanossulfoni1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
hidrocloreto de 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoíl-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-(2-N,N-dimetilcarbamoílmetil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
hidrocloreto de 3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilsulfamil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(3-aminofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(l-metil-6-fenilmetoxiindol-3-il-
Ί4 208
5012.PG.01
carbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-(2-aminoetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-il carbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(1-óxido-piridin-3-il)-7-[1-N,N-dimetilsulfamil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-fenilsulfonil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-N-(2-hidroxietil)carbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(6-bromo-indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoíl-6-bromo-indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoíl-6-cloro-indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoíl-6-cloro-indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-amino-piridin-3-il)-7-[l-N,N-dimetilcarbamoíl-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1—(2-metanossulfonilaminoetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[l-hidrazinocarbonil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
hidrocloreto de 3-(piridin-3-il)-7-[1-(2-aminoetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-etanossulfonil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-(2-hidroxietil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(1-óxido-piridin-3-il)-7-[1-fenilsulfonil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoíl-6-pirimid-2-il-indol
-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(1-(2-N,N-dimetilcarbamoílmetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-carbamoi1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil] -1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-( l-carbamoilamino-piridin-3-il)-7- [1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-( 474 208
5012.PG.01
-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3—(1—pirid-3—oilamino—piridin—3—il)—7—(1—N,N—dimetilcarbamoíl—6— -(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(1-(2-aminossulfoniletil)-6-(4-fluorof enil )indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N~dimetilcarbamoíl-6-(3-aminossulfonilfenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[l-(2-N-metilcarbamoílmetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3 -ilcarboniloxima]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-ί1)-7-(6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarboniloxima]-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-(N-metil-N-(dimetilaminoetil)carbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-N-carboximetilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-metil-piridin-3-il)-7-[1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoíl-6-tiazol-2-ilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N-sulfoetilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(2-aminopirimid-5-il)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(1-(2-aminoetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-[1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(4-hidrazinilcarbonilfenil)indol-3-ilcarbonil]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol;
3-(l-acetoximetilpiridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(l-N-metil-N-hidroximetilcarbamoíl-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol; 3-(piridin-3-il)-7-[l-cianometil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil ]-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-carbamoílmetil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazol;
208
5012.PG.01
3-(piridin-3-il)-7-[l-carboximetil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(2,4-(ΙΗ,3H)-pirimidinadion-5-il)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol; 3-(piridin-3-il)-7-[1-N-sulfoetilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoíl-6-tiofen-2-ilindol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(4-hidroximetil)f enilindol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
2- óxido-3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazol;
3- (piridin-3-il)-7-[1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil-hidrazona]-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N-(2-(4-imidazolil)etil)carbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazol; e 3-(piridin-3-il)-7-[1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil-semicarbazida]-lH,3H-pirrolo(l,2-c]tiazol; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Tal como usados ao longo desta descrição e nas reivindicações apensas, os termos que se seguem têm os significados indicados em cada caso particular:
termo alcenilo tal como é aqui utilizado, refere-se a grupos de cadeias lineares ou ramificadas de 2 a 6 átomos de carbono, contendo uma ligação dupla carbono-carbono. Os exemplos representativos de grupos alcenilo incluem vinilo, 1-propenilo, alilo, 1-butenilo e semelhantes.
termo alcoxi tal como é aqui utilizado, refere-se e um grupo alquilo, como aqui definido, que se encontra ligado à porção molecular progenitora por meio de um átomo de oxigénio. Os exemplos representativos de grupos alcoxi incluem metoxi, etoxi, terc-butoxi e semelhantes.
termo alcoílo tal como é aqui utilizado refere-se a
J
208
5012.PG.01 formilo e a radicais com a estrutura -C(O)-alquilo, em que a porção alquilo é um grupo alquilo linear ou ramificado com um a seis átomos de carbono. Os exemplos representativos de grupos alcoílo incluem formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobuti rilo, pivaloílo e semelhantes.
termo alquilo tal como é aqui utilizado refere-se a radicais lineares ou ramificados derivados de hidrocarbonetos saturados por remoção de um átomo de hidrogénio. Os exemplos representativos de grupos alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo. n-butilo, sec-butilo. iso-butilo. terc-butilo e semelhantes.
termo alquilsulfonilo é utilizado para representar -S02(alquilo) em que o grupo alquilo é definido como acima. Exemplos representativos de grupos alquilsulfonilo incluem metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo e semelhantes.
o termo benzilo tal como é aqui utilizado, refere-se especificamente a um grupo metilo substituído com fenilo, em que o grupo fenilo pode estar substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre halo, nitro, ciano, alquilo de um a seis átomos de carbono, alcoxi e alquilo substituído com halo e semelhantes.
O termo carboalcoxi tal como é aqui utilizado refere-se a uma estrutura de fórmula -C(O)OR em que R é um radical alquilo linear ou ramificado de um a seis átomos de carbono, benzilo ou benzilo substituído. Os exemplos representativos de grupos carboalcoxi incluem carbometoxi, carboetoxi, carbo(iso-propoxi), carbobutoxi, carbo(sec-butoxi), carbofiso-butoxi). carbo(terc-butoxi), benziloxicarbonilo e semelhantes.
O termo heterociclo de azoto tal como é aqui utilizado, refere-se a qualquer anel saturado de 5 ou 6 membros contendo de um a três heteroátomos seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por um, dois ou três átomos de azoto, um de oxigénio e um de azoto, e um de enxofre e um de azoto; em que os
)
208
5012.PG.01 heteroátomos azoto e enxofre podem estar opcionalmente oxidados, podendo o heteroátomo azoto estar opcionalmente quaternizado e em que um ou mais átomos de carbono ou de azoto podem estar substituídos com alquilo de um a seis átomos de carbono. Os exemplos representativos de heterociclos de azoto incluem, mas não se limitam a, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo e semelhantes.
termo carbamoilo refere-se a uma estrutura de fórmula —CONJ^R em que R' e R são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado de um a seis átomos de carbono, ou tomados em conjunto podem formar um heterociclo de azoto, como definido previamente. Os exemplos representativos de grupos carbamoilo incluem -C(O)NH2, N,N-dimetilcarbamoílo, N-terc-butilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, (morfolin-4-il)carbonilo, (piperidin-l-il)carbonilo, (4-metilpiperazin-l-il)carbonilo e semelhantes.
O termo fenilalcoxi é aqui utilizado para representar um grupo fenilo apenso a um radical alcoxi, como definido previamente. Os exemplos representativos de grupos fenilalcoxi incluem fenilmetoxi (isto é, benziloxi) 1-feniletoxi, 2-feniletoxi, 2-fenilpropoxi e semelhantes.
termo fenilalcoílo é aqui utilizado para representar um grupo fenilo apenso, por meio de um grupo alquilo ou alcenilo de um a seis átomos de carbono ou por meio de uma ligação de valência, a um radical formilo de estrutura -C(0)- em que o grupo fenilo pode opcionalmente estar substituído com alquilo de um a seis átomos de carbono, halogéneo ou alcoxi, como definido previamente. Os exemplos representativos de grupos fenilalcoílo incluem benzoilo, fenilacetilo, cinamoílo, fenilpropionilo e semelhantes.
Os termos desordens relacionados com o PAF e desordens mediadas pelo PAF são usados para significar desordens relacionadas com o PAF ou mediadas pelo PAF,incluindo asma, choque, sindromes da dificuldade respiratória, inflamação aguda, ulcera
208
5012.PG.01
<ea [-j gástrica, rejeição de órgãos transplantados, psoríase, doença alérgica de pele, isquemia e lesão de reperfusão, imunidade celular retardada, parto, maturação pulmonar fetal e diferenciação celular.
termo sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se aos sais de adição de ácidos orgânicos e inorgânicos, relativamente não tóxicos, dos compostos do presente invento. Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos ou fazendo reagir separadamente o composto purificado na sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado, isolando então o sal formado. Os sais representativos incluem os sais hidrobrometo, hidrocloreto, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, gluco-heptonato, lactiobionato, laurilsulfonato e semelhantes (Veja-se por exemplo S. M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts J. Pharm. Sei., 66: 1-19 (1977), que é aqui incorporado como referência).
As formas enantioméricas individuais dos compostos do presente invento, podem ser separadas das suas misturas por técnicas bem conhecidas na arte. Por exemplo, pode-se formar uma mistura diastereomérica por reacção de compostos do presente invento com uma forma opticamente pura de um ácido, seguida de purificação da mistura de diastereómeros por recristalização ou cromatografia e recuperação subsequente do composto resolvido a partir do sal por basificação. Em alternativa, os enantiómeros dos compostos do presente invento podem ser separados um do outro por técnicas cromatográficas empregando separação num meio cromatográfico quiral.
presente invento proporciona também composições farmacêuticas que compreendem um ou mais dos compostos de fórmula I acima, formulados em conjunto com um ou mais veículos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas podem ser formuladas especificamente para administração oral em
J
208
5012.PG.01
forma sólida ou líquida, para injecção parentérica ou para administração rectal.
As composições farmacêuticas deste invento podem ser administradas a humanos e a outros animais por via oral, rectal, parentérica, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como pós, unguentos ou gotas) bucal ou como uma pulverização oral ou nasal. 0 termo administração parentérica tal como é aqui utilizado refere-se a modos de administração que incluem a injecção e infusão intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutânea e intra-articular.
As composições farmacêuticas deste invento, para injecção parentérica compreendem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões estéreis, aquosas ou não aquosas, farmaceuticamente aceitáveis, bem como pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injectáveis estéreis no momento da utilização. Exemplos de transportadores, diluentes ou solventes aquosos ou não aquosos aceitáveis incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e semelhantes) e suas misturas adequadas, óleos vegetais (como azeite) e ésteres orgânicos injectáveis, tais como oleato de etilo. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento como lecitina, pela manutenção do tamanho de partículas requerido no caso das dispersões e pelo uso de surfactantes.
Estas composições podem também conter adjuvantes tais como conservantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes e agentes dispersantes. A prevenção da acção de microrganismos pode ser assegurada pela inclusão de diversos agentes anti-bacterianos e anti-fúngicos, por exemplo parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e semelhantes. Pode também ser desejável incluir agentes isotónicos tais como açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêutica injectável pode ser promovida pela inclusão de agentes que retardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
J
208
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Nalguns casos,
para prolongar o efeito da droga, é desejá vel diminuir a velocidade de absorção da droga administrada por injecção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A velocidade de absorção da droga depende então da sua velocidade de dissolução que, por sua vez pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Em alternativa, a absorção retardada de uma droga administrada por via parentérica é conseguida dissolvendo ou suspendendo a droga num veículo oleoso.
As formas injectáveis de depósito, são preparadas formando matrizes de microcápsulas contendo a droga, com polímeros biodegradáveis tais como polilactido-poliglicolido. Dependendo da proporção de droga relativamente ao polímero e da natureza do polímero particular empregue, a velocidade de libertação da droga pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injectáveis de depósito são também preparadas por aprisionamento da droga em lipossomas ou microemulsões compatíveis com os tecidos corporais.
As formulações injectáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro que retenha bactérias ou incorporando agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injectável estéril, no momento da utilização.
As formas sólidas de dosagem para administração oral, incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nestas formas sólidas de dosagem, o composto activo é misturado com pelo menos um excipiente ou transportador inerte farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou (a) cargas ou diluentes, como amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol e ácido silícico, (b) ligantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia,
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(c) humectantes tais como glicerol, (d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, (e) agentes retardantes de solução, como parafina, (f) aceleradores de absorção como compostos de amónio quaternário, (g) agentes molhantes como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, (h) absorventes, como caulino e argila bentonítica e (i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio e misturas destes. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes tampão.
Podem também empregar-se composições sólidas de tipo semelhante, como enchimentos em cápsulas de gelatina macia e dura, usando excipientes tais como lactose ou açúcar de leite bem como polietilenoglicóis de massa molecular elevada e semelhantes.
As formas sólidas de dosagem, comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na arte de formulação farmacêutica. Estas formas podem conter, opcionalmente, agentes opacificantes e podem também ter uma composição tal que libertam apenas o(s) ingrediente(s) activo(s), ou preferencialmente numa determinada parte do tracto intestinal, opcionalmente de forma retardada. Exemplos de composições de revestimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
Os compostos activos podem também apresentar-se em forma de microcápsulas, se tal for apropriado, com um ou mais dos excipientes acima mencionados.
As formas líquidas de dosagem para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires, farmaceuticamente aceitáveis. Em adição aos compostos activos, as formas líquidas de dosagem podem conter diluentes inertes usados vulgarmente na arte como, por exemplo, água ou outros
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solventes, agentes solubilizantes e emulsionantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, azeite, rícino e sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos gordos de sorbitano e misturas destes.Além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes molhantes, agentes emulsionantes e de suspensão, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes.
As suspensões, em adição aos compostos activos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, ésteres polioxietileno-sorbitol e sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite, ágar-ágar e tragacanto e misturas destes.
As composições para administração rectal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando os compostos deste invento com excipientes ou veículos não-irritantes adequados tais como, manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório, que é sólida à temperatura ambiente mas líquida à temperatura corporal e que consequentemente se funde na cavidade rectal ou vaginal e liberta o composto activo.
Os compostos do presente invento também podem ser administrados na forma de lipossomas. Tal como é sabido na arte, os lipossomas são geralmente derivados de fosfolípidos ou de outras substâncias lipídicas. Os lipossomas são formados por cristais líquidos hidratados mono- ou multi-lamelares que são dispersos num meio aquoso. Pode utilizar-se qualquer lípido metabolizável não tóxico, fisiologicamente aceitável e capaz de formar lipossomas. As composições do presente invento, em forma de lipossoma, podem conter, em adição a um composto do presente invento, estabilizantes, conservantes, excipientes e semelhantes. Os lípidos preferidos são os fosfolípidos e as fosfatidilcolinas (lecitinas), quer naturais quer sintéticas.
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-22Os métodos de preparação de lipossomas são conhecidos na arte. Veja-se, por exemplo, Prescott, Ed. Methods in Cell Biolo qy. Volume XIV, Academic Press, Nova Iorque, N.Y. (1976), pg. 33 e seguintes.
As formas de dosagem para administração tópica de um composto deste invento, incluem pós, pulverizações, unguentos e inalantes. o composto activo é misturado sob condições estéreis, com um transportador farmaceutícamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propulsores necessários e requeridos. As formulações oftálmicas, unguentos, pós e soluções para os olhos são também contempladas e incluídas no âmbito deste invento.
Os níveis reais de dosagem dos ingredientes activos presentes nas composições farmacêuticas deste invento, podem ser variados de forma a obter uma quantidade do(s) composto(s) activo(s) que seja eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente, composição e modo de administração particulares. 0 nível de dosagem seleccionado dependerá da actividade do composto particular, da via de administração, da gravidade da condição a tratar e da condição e história clínica prévias do paciente a tratar. No entanto, é prática comum na arte iniciar com doses do composto a níveis inferiores ao requerido para alcançar o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até se alcançar o efeito desejado.
Geralmente, administram-se por via oral, a um paciente mamífero, níveis de dosagem de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg, mais preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 20 mg e mais preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg do composto activo, por kilograma de peso corporal, por dia, Se desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida em doses múltiplas para fins de administração, por exemplo, em duas a quatro doses separadas por dia.
Em geral, os compostos do presente invento são sintetizados pelos Esquemas reaccionais 1 a 15, como ilustrado abaixo. Deverá
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entender-se que X, A, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 tal como aqui utilizados, correspondem aos grupos identificados pela Fórmula I.
Os compostos de Fórmula I podem ser preparados usando as reacções e técnicas descritas nesta secção. As reacções são realizadas num solvente apropriado para os reagentes e materiais empregues e adequado para a transformação a efectuar. É sabido pelos peritos na arte da síntese orgânica que a funcionalidade presente no heterociclo e noutras porções da molécula deve ser consistente com a transformação química proposta. Este facto obriga à necessidade frequente de analisar a ordem dos passos de síntese, os grupos protectores requeridos e as condições de desprotecção.
Esquema 1
HCO2H
Ac2O
Esquema 1
De acordo com o Esquema reaccional 1 anterior, L-cisteína, L-serina, L-penicilamina ou um aminoácido relacionado (1) é condensado com nicotinaldeído, para produzir os ácidos tiazolidina ou oxazolidina (2). O átomo de azoto secundário é então formilado pela acção de ácido fórmico/anidrido acético para originar os N-formil-heterociclos (3).
(Segue Esquema 2)
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-24Esquema 2
Esquema 2
De acordo com o Esquema reaccional 2fanterior, o átomo de azoto de ácido L-piroglutâmico pode ser protegido com um grupo apropriado, preferivelmente terc-butiloxicarbonilo (BOC) com dicarbonato de di-terc-butilo, seguido de formação do éster metilico que origina a lactama 5. A adição de brometo de 3-piridilmagnésio origina a clivagem do anel heterocíclico e origina a cetona 6. 0 átomo de azoto é desprotegido sob condições ácidas e a ciclização redutora é conseguida por tratamento com cianoboro-hidreto de sódio. A hidrólise do éster metílico seguida de formilação com ácido fórmico/anidrido acético origina a N-formilpirrolidina, 8.
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-25Esauema 3
De acordo com o Esquema reaccional 3, os N-formil-heterociclos 3 e 8 podem ser aquecidos independentemente com 2-cloroacrilonitrilo na presença de trietilamina e cloreto de p-toluenossulfonilo, para originar o heterociclo bicíclico fundido correspondente, 9. A hidrólise, catalisada por base, do grupo nitrilo, seguida de acidificação origina o ácido 10. 0 grupo indol é introduzido por tratamento dos cloretos de ácido anidros (preparados a partir de 10, por tratamento com hidreto de sódio seguido de cloreto de oxalilo) com indol-Grignard 11 derivado da reacção do indol substituído apropriado com brometo de etilmagnésio.
Esquema 4
MgBr
1
Esquema 4
De acordo com o Esquema reaccional 4, anterior, o grupo indol apropriadamente substituído, é também introduzido por tratamento do sal de indol-magnésio com cloreto de zinco em éter, seguido de reacção com o cloreto de ácido anidro de 10.
(segue Esquema 5)
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Esquema 5
Esquema 5
De acordo com o Esquema reaccional 5, anterior, o átomo de azoto do indol do heterociclo bicíclicó, 12, pode ser funcionalizado com um grupo amida, por reacção com o cloreto de ácido correspondente, usando preferivelmente hidróxido de potássio em 1,2-dimetoxietano, originando N-acil-indois 13. Em
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alternativa, o composto 12 pode ser tratado independentemente com o cloreto de carbamoílo apropriado, sob condições semelhantes, para originar a ureia, 14. O tratamento de uma solução de hidróxido de potássio de 12, em 1,2-dimetoxietano com o cloreto de sulfonilo apropriado, origina a sulfonamida correspondente 15. Finalmente, 12 numa solução de hidróxido de potássio com o cloreto de sulfamoílo apropriado, origina a sulfonilureia 16.
17
Esquema 6
De acordo com o Esquema reaccional 6, anterior, o heterociclo 3-acil-indol 12 é tratado com o isocianato apropriado para originar o indol substituído com ureia, 17.
Esquema 7
De acordo com o Esquema reaccional 7, anterior, o heterociclo 3-acil-indol, 12, é tratado com o dicarbonato de alquilo apropriado, na presença de 4-dimetilaminopiridina, para originar o N-carboalcoxi-indol correspondente, 18.
(segue Esquema 8)
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Esquema 8
Esquema 8
De acordo com o Esquema reaccional 8, anterior, o heterociclo 3-acil-indol, 12, é tratado com hidreto de sódio seguido pela adição do halogeneto de alquilo apropriado, para originar o N-alquil-indol correspondente, 19.
Esquema 9
De acordo com o Esquema reaccional 9, anterior, o heterociclo 3-acil-indol, 12, é tratado com cloroformato de
4-nitrofenilo para originar o derivado acil-indol activado, 20 o qual é subsequentemente reagido com uma amina adequadamente substituída, para originar a ureia, 14.
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Esquema 10
Esquema 10
De acordo com o Esquema reaccional 10, anterior, o heterociclo 3-acil-indol, 12, é tratado com hidreto de sódio e seguidamente feito reagir com um composto de carbonilo a, 0-insaturado para originar 21, com um composto de sulfonilo α,/3-insaturado para originar 22, com um nitrilo α,/3-insaturado para originar 23, ou com uma acil-aziridina para originar 24. R13 em 21 e 22 é aqui utilizado para indicar R9, OR9 ou nrIOrII.
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-30Esquema 11
Esquema 11
De acordo com Esquema reaccional 11, anterior, o heterociclo 3-acil-indol, 25, é tratado com hidroperóxido de terc-butilo, tetra-isopropóxido de titânio e tartarato de (R,R)-dietilo ou ácido m- -cloroperoxibenzóico, para originar o sulfóxido 26 ou sulfona 27, correspondente.
Esquema 12
De acordo com o Esquema reaccional 12, anterior, o
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-31heterociclo 3-acil-indol, 25, é tratado com 4-toluenossulfonato de 2,4- -dinitrofenilo para originar o sal de piridinio, 28. O sal é tratado com hidroxilamina para originar o N-óxido 30 ou, em alternativa, com hidrazina, para originar 29.
Esquema 13
De acordo com o Esquema reaccional 13, anterior, o heterociclo 3-acil-indol 25 é tratado com um halogeneto de alquilo, para originar o sal piridinio 30. R14 é aqui utilizado para indicar R12 ou CR7R8OCOR8.
Esquema 14
De acordo com o Esquema reaccional 14, anterior, o heterociclo 3-acil-indol N-óxido, 30, é tratado com um halogeneto de alquilo para originar o sal de piridinio, 32.
(segue Esquema 15)
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Esquema 15
Ar-B(OH)2
Pd(C6H5)4
com o Esquema reaccional
ArBr
Pd(C6H5P)4
De acordo
15, anterior, heterociclo bromoindol 33 (preparado como descrito no Esquema reaccional 4), é tratado com hexametilestanho na presença de tetraquis(trifenilfosfina)paládio, para originar 34. Este reagente estanoso é então tratado com um halogeneto de arilo também na presença de tetraquis(trifenilfosfina)paládio para originar o aril-indol 35. Em alternativa, 33 pode ser convertido em 35 directamente, usando o ácido arilborónico apropriado, na presença de tetraquis(trifenilfosfina)paládio. Ar é aqui utilizado para indicar fenilo, tiazolilo, piridilo, pirimidilo e grupos semelhantes, substituídos ou não substituídos.
Esquema 16
Ί 4 208
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Esquema 16
De acordo com o Esquema reaccional 16, anterior, o heterociclo indol 25, é tratado com hidroxilamina para originar a oxima 36. Esta oxima pode ser alquilada com um halogeneto de alquilo apropriado para originar 37, ou acilada com um composto de acilo activado, para originar 38.
Actividade Inibidora do PAF dos Compostos do Presente Invento
A capacidade de compostos representativos do presente invento para inibir a actividade do PAF foi determinada num teste in vitro usando o método que se segue.
Obteve-se sangue completo citrado de coelho de Pel-Freez (Rogers, AR). As plaquetas de coelho foram preparadas por centrifugação e lavagem. As plaquetas foram lisadas por congelação-descongelação e sonicação; as membranas das plaquetas foram preparadas por centrifugação e lavagem. As preparações finais de membranas foram armazenadas congeladas em Tris 10 mM/MgC12 5 mM/ /EDTA 2 mM (tampão TME, pH 7,0), com adição de sacarose 0,25 M para estabilização das membranas.
ensaio padrão de ligação ao receptor do PAF continha 10 /xg de proteína de membrana de plaquetas, [3H]C18-PAF 0,6 nM (de Amersham ou New England Nuclear; actividade específica 120-180 ci/mmol), com e sem composto teste, em tampão ligante, consistindo em TME com 0,25% de albumina de soro bovino adicionada (Sigma, grau RIA). 0 volume final para ensaio era de 100 μΐ. 0 ensaio foi conduzido em placas de filtração Millititre(Millipore Corp.); o tempo de incubação foi de 60 minutos à temperatura ambiente (22-23°C). A ligação específica foi operacionalmente definida como a diferença aritmética entre a ligação total de [3H]C18-PAF 0,6 nM (na ausência de PAF adicionado) e a ligação não específica (na presença de PAF 1 μΜ). Após a incubação prescrita, as membranas de plaquetas foram filtradas sob vácuo e lavadas com 1 mililitro de tampão ligante. Os filtros foram secos e removidos. A radioactividade ligada foi quantificada com um Analisador Linear Berthold TLC, modelo LB2842.
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-34As curvas dose-resposta de inibição da ligação específica de [2H]Clg-PAF pelos compostos teste, foram efectuadas em triplicado, com pelo menos quatro doses cobrindo a gama activa. As experiências foram repetidas pelo menos uma vez. Os valores IC^q (concentração que produz 50% de inibição), foram determinados por avaliação ponto a ponto. Os valores Kd das constantes de inibição de ligação foram calculados de acordo com o método de Cheng e Prusoff rBiochem. Pharmacol. 22 (1973) 3099-3107], em que IC50 Ki = -----------------------l+([[3H]PAF]/Kd[3H]PAF) IC50 + (0,6 nM/0,6 nM) IC50
Os valores de Κχ para os compostos representativos do presente invento, são apresentados na Tabela 1.
(segue Tabela 1)
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Tabela 1
Actividade de ligação ao Receptor do PAF
Exemplo K^(nM) Exemplo K^(nM) Exemplo Kj/nM) Exemplo Κχ(ηΜ)
1 53 28 75 55 940 82 0,3
2 2000 29 7,5 56 110 83 10,7
3 180 30 135 57 38 84 6,9
4 64 31 10 58 49 85 129
5 90 32 150 59 27 86 4000
6 120 33 2800 60 210 87 71
7 17 34 14 61 1100 88 680
8 170 35 44 62 7,4 89 280
9 110 36 1100 63 580 90 480
10 95 37 10 64 15,3 91 20
11 225 38 1000 65 89 92 19
12 23 39 3,3 66 38 93 0,8
13 2200 40 26 67 2000 94 40
14 2400 41 2000 68 9,6 95 10
15 5600 42 10,5 69 25 96 18
16 85 43 26 70 2,6 97 19
17 1200 44 40 71 244 98 240
18 35 45 4,1 72 5 99 19
19 100 46 10 73 211 100 >300
20 180 47 590 74 84 101 0,95
21 15 48 8 75 7,5 102 16
22 9 49 160 76 6,1 103 85
23 95 50 3,3 77 100 104 2,2
24 51 51 120 78 123 105 4,3
25 272 52 16 79 18 106 8,0
26 55 53 0,7 80 45
27 200 54 17 81 1,12
A descrição anterior pode ser melhor entendida a partir dos
Exemplos que se seguem, os quais são apresentados com o fim de ilustração, não pretendendo limitar o âmbito do invento.
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Exemplo 1
Preparação de 3-(DÍridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-lH.3H-pirrolori.2-cltiazol
A uma solução de ácido 3-(piridin-3-il)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-carboxílico, preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos da América 4 529 728 (1,00 g) em tetra-hidrofurano anidro (THF) (50 ml) sob azoto seco, adicionou-se hidreto de sódio, a 60% numa dispersão em óleo (0,18 g, 1,1 equivalentes) e agitou-se durante 1,0 hora à temperatura ambiente. À suspensão resultante adicionou-se uma quantidade catalítica de dimetilformamida (DMF), seguida pela adição gota a gota de cloreto de oxalilo (0,43 ml, 1,2 equivalentes). Após se agitar a mistura reaccional durante 2,0 horas à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado in vacuo a 45 °C. 0 resíduo foi suspenso numa mistura de cloreto de metileno e benzeno (3:1 v/v, 30 ml).
Num balão separado, adicionou-se gota a gota uma solução 3,0 M de brometo de metil-magnésio em éter (2,0 ml, 1,5 equivalentes), a uma solução de indol (0,72 g, 1,5 equivalentes) em benzeno (30 ml) à temperatura ambiente e agitou-se durante 0,75 hora. A solução verde resultante de brometo de indolil-magnésio foi conduzida por meio de uma cânula para a suspensão de cloreto de ácido descrita acima. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e seguidamente foi extinta com água (igual volume) e extractada com éter (2 x volume igual). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo a 45°C, para originar o produto bruto que foi purificado por cromatografia flash 103,4 kPa (15 psi) em 250 g de sílica gel, eluindo com THF/hexano 1:1. 0 sólido amarelo resultante foi triturado com cloreto de metileno, filtrado e seco a 50°C in vacuo. para originar o composto em título como um pó branco (112 mg, 8%), p.f. 237-238°C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4,45 (d, J = 15HZ, 1H), 4,63 (dd, J=15, 2Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3Hz, 1H), 6,77 (d, J = 1,5Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3Hz, 1H), 7,20 (d quinteto, J = 7,5HZ, 1H), 7,43 (dd, J = 7,5, 5,3HZ, 1H), 7,48 (d, J = 8HZ, 1H), 7,65 (dt, J=2, 8,4HZ, 1H), 8,21 (d, J = 3HZ, 1H), 8,24-8,28 (m, 1H), 8,53-8,58 (m, 2H), 11,86 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/e 346
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-37Exemplo 2 Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-í1-N,N-dimetilcarbamoilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo Γ1,2-c J tiazol
O composto 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolofl,2-c]tiazol preparado como descrito no Exemplo 1 (0,11
g), foi dissolvido em dimetoxietano (DME) (20 ml) e adicionou-se, numa só porção, hidróxido de potássio em pó (0,09 g, 5 equivalentes). Após se agitar a mistura à temperatura ambiente durante 0,5 hora, adicionou-se cloreto de N,N-dimetilcarbamoilo (0,038 g, 1,1 equivalentes), gota a gota e a mistura reaccional foi agitada durante 1 hora. A mistura reaccional foi vertida em água (50 ml) e extractada com éter (2 x 50 ml). Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados in vacuo a 50 °C, para originar o produto bruto como um óleo âmbar. 0 produto bruto foi dissolvido numa quantidade mínima de tolueno (2 ml) e adicionou-se éter até se obter uma solução turva (20 ml). Após repousar durante 18 horas a -20°C, o sobrenadante foi decantado de um precipitado amarelo. O produto desejado foi então precipitado a partir do sobrenadante, com a adição de um excesso de pentano (50 ml). O precipitado floculento branco foi seco in vacuo a 50 °C para originar o composto em título como um pó branco (28 mg, 21%), p.f. 241-243°C. XH RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 3,05 (s, 6H), 4,48 (d, J = 15Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 15, 2Hz, 1H), 6,73 (d, J = 3Hz, 1H),
6,79 (d, J = 1Hz, 1H), 6,89 (d, J = 3Hz, 1H), 7,28-7,47 (m, 3H),
7,60-7,70 (m, 2H), 8,23-8,28 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,55-8,59 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 417 (M+H)+. IV (KBr) 1600, 1687, 2930, 3440 cm·*·.
Exemplo 3
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(5-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo Γ1.2-c1tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 1, com a excepção de se ter utilizado 5-fenilmetoxiindol em vez de indol. 0 produto bruto foi purificado por cromatograf ia flash 103,4 kPa (15 psi) sobre 250 g de sílica gel
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-38eluindo com THF/hexano 3:2, para originar o p.f. 178-179°C. XH RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 15Hz), 4,62 (dd, 1H, J = 15, 2Hz), 5,13 (s, = 3Hz), 6,76 (d, 1H, J = 1Hz), 6,87 (d, 1H,
4,45 (d, 1H, J = 2H), 6,68 (d, 1H, J J = 3Hz), 6,94 (dd,
1H, J = 9, 3Hz), 7,29-7,53 (m, 7H), 7,65 (dt, 1H, J = 2,4,
8,4Hz), 7,91 (d, 1H, J = 2,5Hz), 8,18 (d, 1H, J = 3Hz),
8,53-8,58 (m, 2H), 11,77 (d, 1H, J = 2,5Hz). Anal. calc. para c27h21n3°2S: c> 71,82; h/ 4,69; N, 9,31. Encontrado: C, 71,41; H, 4,78; N, 9,19. EM (DCI/ /NH3) m/e 452 (M+H)+. IV (KBr) 1422, 1585, 3400 cm1.
Exemplo 4
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(6-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolori,2-cltiazol
O composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 1, usando 6-fenilmetoxiindol em vez de indol. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash 103,4 kPa (15 psi) sobre 250 g de sílica gel, eluindo com THF/hexano 3:2 e seguidamente recristalizado em THF, e um mínimo de metanol e excesso de éter, para originar o composto em título, p.f. 229-231°C. XH RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 4,45 (d, J = 15Hz, 1H),
4,62 (dd, J = 15, 2Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,67 (d, J = 3Hz, 1H),
6,75 (d, J = 2ΗΖ, 1H), 6,85 (d, J = 3Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 9, 2,5Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,5Hz, 1H), 7,30-7,52 (m, 6H), 7,65 (dt, J = 8,2Hz, 1H), 8,09 (S, 1H), 8,13 (d, J = 9Hz, 1H) ,
8,53-8,58 (m, 2H), 11,68 (m, 1H). Anal. calc. para C27H21N3°2S: C, 71,82; H, 4,69; N, 9,31. Encontrado: C, 71,72; H, 4,78; N, 9,16. EM (DCI/NH3) m/e 452 (M+H)+. IV (KBr) 1520, 1570, 1620, 3200, 3420 cm1.
Exemplo 5
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(7-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo Γ1.2-c Ίtiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 1, usando 7-fenilmetoxiindol em vez de indol. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash 103,4 kPa (15 psi) sobre 250 g de sílica gel, eluindo com THF/hexano 1:1 e seguidamente recristalizado em acetato de etilo/éter para
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5012.PG.01
originar o composto em título, p.f. 184-188°C. ^H RMN (DMSO-d6, 300 MHZ) δ 4,45 (d, J = 15Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 15, 2HZ, 1H) ,
5,30 (S, 2H), 6,68 (d, J = 3Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1ΗΖ, 1H), 6,85 (d, J = = 3ΗΖ, 1H), 6,89 (d, J = 8Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8Hz, 1H), 7,31- -7,46 (m, 4H), 7,56-7,67 (m, 3H), 7,83 (d, J = 8HZ, 1H), 8,03 (d, J = 3Hz, 1H), 8,53-8,58 (m, 2H), 12,06 (d, J = 3Hz). Anal. calc. para C27H21N3O2S: C, 71,82; H, 4,69; N, 9,31. Encontrado: C, 71,33; H, 4,70; N, 9,16. EM (DCI/NH3) m/e 452 (M+H)+.
Exemplo 6 Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-5-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo Γ1.2-cltiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 2, usando o composto resultante do Exemplo 3, 3-(piridin-3-il)-7-(5-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol. O produto foi recristalizado em acetato de etilo/pentano, para originar o composto em título, p.f. 87-91°C. ΤΗ RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 3,04 (s, 6H), 4,48 (d, J = 15HZ, 1H), 4,65 (dd, J = 2, 15HZ, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,72 (d, J = 3Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1Hz, 1H), 6,89 (d, J = 3Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 15, 3Hz, 1H), 7,30-7,56 (m, 7H) ,
7,66 (dt, H = 8, 2ΗΖ, 1H), 7,88 (d, J = 3Hz, 1H), 8,28 (s, 1H),
8,55-8,59 (m, 2H). Anal. calc. para C3oH26N4°3S: C, 68,95, H, 5,01; N, 10,72. Encontrado: C, 68,44; H, 5,17; N, 10,43. EM (DCI/NH3) m/e 523 (M+H)+.
Exemplo 7
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-í1-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo Γ1.2-cltiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 2, usando o composto resultante do Exemplo 4, 3-(piridin-3-il)-7-(6-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol. 0 produto foi recristalizado em tolueno/éter/excesso de pentano, para originar o composto em título, p.f. 85-91°C. ^-H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 8 3,01
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5012.PG.01
(s, 6H), 4,47 (d, J = 15Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 15, 2Hz, 1H),
5,17 (s, 2H), 6,71 (d, J = 3Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3Hz, 1H), 7,30-7,52 (m, 6H), 7,66 (dt, J = 8,2Hz, 1H),
8,12 (d, J = 15ΗΖ, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,54-8,58 (m, 2H). Anal, calc. para c3oH26N4°3S: C, 68,95; H, 5,01; N, 10,72. Encontrado: C, 68,66; H, 5,04; N, 10,55. EM (DCI/NH3) m/e 523 (M+H)+.
Exemplo 8 Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-7-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolori,2-cltiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 2, usando o composto resultante do Exemplo 5, 3-(piridin-3-il)-7-(7-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol. O produto foi recristalizado em cloreto de metileno/THF/hexano, para originar o composto em título, p.f. 210-211°C. 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ
2,70 (d, J = 21Hz, 6H), 4,45 (d, J = 15Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 15, 2HZ, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,70 (d, J = 3Hz, 1H), 6,78 (d, J = = 1Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8HZ, 1H), 7,33-7,53 (m, 6H), 7,66 (dt, J = 8,2ΗΖ, 1H), 7,89 (d, J = 8Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,52-8,58 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 523 (M+H)+.
Exemplo 9 Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(1-terc-butiloxicarbonilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo Γ1.2-c1tiazol composto resultante do Exemplo 1 foi feito reagir com dicarbonato de di-t-butilo em acetonitrilo, na presença de 4-dimetilaminopiridina, para originar, após recristalização em éter/pentano a -20°C, o composto em título, p.f. 150-1510C,-*-H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,66 (s, 9H), 4,48 (d, J = 15Hz, 1H),
4,65 (dd, J = 15, 2HZ, 1H), 6,75 (d, J = 3HZ, 1H), 6,83 (d, J = = 3HZ, 1H), 7,34-7,48 (m, 3H), 7,69 (dt, J = 9,2Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,56-8,60 (m, 2H). Anal. calc. para C25H23N3°3S: C, 67,40; H, 5,20; N, 9,43. Encontrado: C, 67,26; H, 5,53; N, 9,10. EM (DCI/NH3) m/e 446 (M+H)+. IV(KBr) 1540, 1605, 1735, 2980 cm-1.
J
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Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(6-fenilindol-3-il)carbonil
-1H,3H-pirrolo Γ1.2-c1tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 1, usando 6-fenilindol em vez de indol. O produto foi recristalizado em THF/metanol/éter e seguidamente triturado em cloreto de metileno para originar o composto em título, p.f. 258°C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4,48 (d, J = 15Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 15, 2Hz, 1H), 6,71 (d, J = 3Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,90 (d, J = 3Hz, 1H), 7,32-7,53 (m, 5H), 7,64-7,73 (m, 4H), 8,27 (d, J = 3Hz, 1H), 8,33 (d, J = 9Hz, 1H), 8,54-8,59 (m, 2H), 11,96 (d, J = 3Hz, 1H). Anal. calc. para C26H19N3OS: C, 74,09; H, 4,54; N, 9,97. Encontrado: C, 73,93; H, 4,57; N, 9,92. EM (DCI/NH3) m/e 422 (M+H)+. IV(KBr) 1505, 1522, 1550, 1580, 3180, 3420 cm-1.
Exemplo 11
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-morfolin-4-ilcarbonil)indol-3-il1carbonil-lH,3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 2, usando o composto resultante do Exemplo 1, 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol, e cloroformato de (morfolin-4-ilo) para originar, após recristalização em acetato de etilo/éter, o composto em título, p.f. 161-163°C. 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 3,53-3,58 (m, 4H) , 3,66—3,72 (m, 4H), 4,48 (d, J = 15Hz, 1H) , 4,65 (d, J = 15Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2HZ, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,90 (d, J = 3Hz, 1H), 7,28-7,47 (m, 3H), 7,68 (d, J = 8Hz, 2H), 8,22-8,30 (m, 2H) ,
8,55-8,59 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 459 (M+H)+. IV(CDC13) 1540, 1605, 1690, 2850, 2920, 2970 cm”1.
Exemplo 12
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolori.2-cltiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 2 usando o composto resultante do Exemplo 10,
3-(piridin-3-il)-7-(6-fenilindol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol, em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbo-
J
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-42— nil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol.
O produto bruto foi purificado por cromatografia flash 103,4 kPa (15 psi) sobre 250 g de sílica gel, eluindo com acetato de etilo, para originar o composto em título como um sólido amorfo, p.f. 115-125°C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHZ) δ 3,09 (S, 6H), 4,50 (d, J = 15Hz, 1H), 4,68 (dd, J = 15, 2Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3Hz, 1H), 6,80 (d, J = 1Hz, 1H), 6,92 (d, J = 3HZ, 1H), 7,34-7,53 (m, 4H), 7,84 (d, J = 1Hz, 1H), 8,33 (d, J = 9ΗΖ, 1H), 8,38 (S, 1H), 8,57-8,60 (m, 2H) . EM (DCI/NHj) m/e 493 (M+H)+. IV(CDC13) 1540, 1610, 1690, 2930 cm1.
Exemplo 13
Preparação de 2-óxido-3-(piridin-3-il)-7-(l-terc-butiloxicarbonilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1.2-cΊ tiazol
A uma solução de 3-f piridin-3-il)-7-(l-terc-butiloxicarbonilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol (270 mg, 0,61 mmol), preparada como descrito no Exemplo 9, em CHC13 (50 ml) a -20°C, adicionou-se uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico em CHC13 (50 ml). A mistura reaccional foi agitada durante três horas a -20°C e seguidamente submetido a partição entre CHC13 e NaHC03 aquoso saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia flash sobre sílica gel (acetato de etilo) originou o sulfóxido desejado (150 mg), p.f. 155-157°C. ΤΗ RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,67 (s, 9H), 4,27 (d, 1H, J=17 Hz),
4,68 (d, 1H, J=17 HZ), 6,72 (S, 1H), 6,97 (d, 1H, J=3 Hz), 7,12 (d, 1H, J=3 Hz), 7,36-7,50 (m, 4H), 8,11-8,16 (m, 1H), 8,20-8,24 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,61 (dd, 1H, J=2, 4 Hz). EM (DCI/NH3) m/e 462 (M+H)+, 479 (M+NH4)+, 414. IV (CDC13) 2980, 1740, 1620, 1545. Anal. calc. para C25H23N3O4S: C, 65,06; H, 5,02; N, 9,10. Encontrado: C, 63,92; H, 5,16; N, 8,72.
Exemplo 14
Preparação de 2-óxido-3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1.2-c Ί tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 13, usando o composto resultante do Exemplo 1, 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol, em vez de 3-(piridino-3-il)-7-(l-terc-butiloxicarbonilin74 208
5012.PG.01 dol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol. p.f. 158°C (decomp). XH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 8 4,25 (d, 1H, J=18 Hz),
4,67 (d, 1H, J=18 Hz), 6,68 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J=3 Hz), 7,06 (d, 1H, J=3 Hz), 7,16-7,27 (m, 2H), 7,39-7,52 (m, 3H), 8,25-8,29 (m, 2H), 8,42 (d, 1H, J=2 Hz), 8,59-8,62 (m, 1H), 11,92 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/e 362 (M+H)+, 379 (M+NH4)+, 346, 315. IV (KBr) 3420, 2920, 1592, 1422. Ana. calc. para C2oH15N302S: C, 66,47; H, 4,18; N, 11,63. Encontrado: C, 63,69; H, 4,64; N, 10,39.
Exemplo 15
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-ilcarbonil)-lH,3H-pirrolo Γ1.2-cloxazol
O composto desejado foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 1, com a excepção de se usar o ácido 3-(3-piridin-3-il)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]oxazol-7-carboxilico, preparado a partir de 3-piridinocarboxaldeido e L-serina, como descrito na Patente dos Estados Unidos 4 529 728, em vez de ácido 3—(3-piridin-3-il)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol-7-carboxílico. ^H RMN (DMSO-d6) 8 5,28 (dd, 1H, J = 1,5, 13,0Hz), 5,44 (dd, 1H, J = 2,0, 13,0Hz), 6,80 (d, 1H, J = 3,0Hz), 6,84 (s, 1H) , 6,90 (d, 1H, J = = 3,0Hz), 7,19 (pd, 2H, J = 1,5, 7,0Hz), 7,47 (d, 1H, J = 7,0Hz), 7,49 (m, 1H), 7,825 (m, 2H) , 8,68 (dd, 1H, J = 2,0, 5,0Hz), 8,71 (d, 1H, J = 2,0Hz). EM (DCI/NH3) m/e 330 (M+l)+.
Exemplo 16
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-diisopropilcarbamoil-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c Ί tiazol
O composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 2, usando o composto resultante do Exemplo 4, 3-(piridin-3-il)-7-(6-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol e usando cloreto de diisopropilcarbamoil em vez de cloreto de dimetilcarbamoil. -^H RMN (CDC13, 300 MHZ) δ 1,30 (d, 12H, J=7 Hz), 3,63 (m, 2H), 4,47 (d, 1H, J=15 Hz), 4,65 (d, 1H, J=15 Hz), 5,18 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J=3 HZ), 6,78 (S, 1H), 6,88 (d, 1H, J=3 Hz), 6,97 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J=10 Hz), 7,29-7,50 (m, 6H), 7,62-7,69 (m, 1H),
8,15 (d, 1H, J=9 HZ), 8,19 (S, 1H), 8,53-8,58 (m, 2H) . EM
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(DCI/NH3) m/e 579 (M+H)+, 457. IV (CDC13) 2970, 1685, 1616. Anal. calc. para C34H34N4O3S: C, 70,56; H, 5,92; N, 9,68. Encontrado: C, 69,08; H, 5,84; N, 9,39.
Exemplo 17
Preparação de 1,l-dimetil-3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol
Passo 1. ácido 2-(3-piridinil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinocarboxílico
A uma suspensão de DL-penicilamina (50 g, 335 mmol) em etanol aquoso 1:1 (500 ml) adicionou-se 3-piridinocarboxaldeído (36 g, 335 mmol). A solução amarela clara resultante foi agitada durante 17 horas à temperatura ambiente, tendo-se formado nesse período um precipitado branco. 0 sólido branco foi removido por filtração e lavado com H2O, etanol e éter 3:1, para originar ácido 2-(3-piridinil)-5,5-dímetil-4-tiazolidinocarboxílico (51 g, 64%).
Passo 2. ácido 2-(3-piridinil)-3-formil-5,5-dimetil-4-tiazolidinocarboxílico
Combinou-se, a O°C, ácido fórmico (17 g, 378 mmol) e anidrido acético (13 g, 126 mmol). Adicionou-se durante cinco minutos uma pasta de ácido 2-(3-piridinil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinocarboxílico (10 g, 42 mmol), preparado como no passo 1, em THF (250 ml). A solução amarela clara resultante foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada durante 17 horas, período durante o qual se tornou numa suspensão branca. 0 THF foi removido in vacuo e a pasta resultante foi filtrada para originar um sólido branco. O sólido foi lavado com éter para originar ácido 2-(3-piridinil)-3-formil-5,5-dimetil-4-tiazolidinocarboxílico (10 g) que foi usado sem purificação adicional.
Passo 3. l,l-dimetil-3-(pirid-3-il)-lH,3H-pirrolori.2-cltiazol-7-carboxilato de metilo
A uma solução de cloreto de p-toluenossulfonilo (18 g, 95 mmol) e 2,3-dicloropropionato de metilo (15 g, 95 mmol) em
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CH2C12 sob refluxo (125 ml), adicionou-se uma mistura de ácido 2—(3-piridinil)-3-formil-5,5-dimetil-4-tiazolidinocarboxílico (5,1 g, 19 mmol) e trietilamina (2,3 g, 22 mol) <m CH2C12 (125 ml). Após uma hora sob refluxo adicionou-se trietilamina (4,6 g, 44 mmol) e a mistura reaccional foi submetida a refluxo durante mais 17 horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e submetida a partição entre NaOH aquoso IN frio e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com NaOH aquoso IN frio e com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. 0 produto bruto foi dissolvido em HC1 aquoso a 5% e a solução foi extractada duas vezes com éter. A fase aquosa foi neutralizada com Na2C03 sólido e extractada duas vezes com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrados in vacuo. A cromatografia sobre sílica gel (150 g, acetato de etilo, hexanos 1:1), originou 1,l-dimetil-3-(pirid-3-il)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-carboxilato de metilo (1,1 g, 20%) como um pó branco sujo.
Passo 4. ácido 1,l-dimetil-3-(pirid-3-il)-lH,3H-pirrolori,2-cltiazol-7-carboxílico
Submeteu-se a refluxo durante 17 horas, uma mistura de
1.1- dimetil-3-(pirid-3-il)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol-7-carboxilato de metilo (1,1 g, 3,8 mmol), NaOH aquoso IN (19 mmol) e metanol (40 ml). A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e levada a pH 4 com HC1 concentrado. A solução espessa foi extractada duas vezes com CHC13, isopropanol 9:1. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo para originar um pó amarelo. O pó foi triturado com éter para originar ácido
1.1- dimetil-3-(pirid-3-il)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol-7-carboxílico como um pó amarelo claro.
Passo 5. 1,l-dimetil-3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol composto desejado foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 1, com a excepção de se ter usado o ácido
1,l-dimetil-3-(pirid-3-il)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol-7-carboxíΊ4 208
5012.PG.01
lico (1,0 g, 3,6 mmol) em vez de ácido 3-(piridin-3-il)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol-7-carboxilico para originar
1,l-dimetil-3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol (183 mg, 14%). p.f. 254-257°C. XH RMN (CDC13,
300 MHz) 6 2,05 (S, 3H), 2,07 (S, 3H), 6,19 (d, J= 3HZ, 1H), 6,50
(S/ 1H), 6,70 (d, J= =3 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H) , 7,35 (m, 1H), 7,43
(m, 1H), 7,70 (dt, J=9,0, 1,5 Hz, 1H), 7, 82 (d, J=3 HZ, 1H),
8,53 (bs, 1H), 8,64 (dd, J=6,0, 1,5 Hz, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 374 (M+l)+, 253, 141, 124.
Exemplo 18
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(l-carbometoxicarbamoil-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c1tiazol
O composto desejado foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 2, com a excepção de se ter usado 3-(piridin-3-il)-7-(6-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol, preparado como no Exemplo 4, em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol e se ter usado o cloroformato de metilo em vez de cloreto de N,N-dimetilcarbamoilo. 152-153°C. XH RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4,03 (S, 3H), 4,47 (d, 1H, J=15 Hz), 4,63 (dd, 1H, J=2, 15 Hz), 5,20 (s, 2H), 6,73 (d, 1H, J=3 Hz), 6,80 (d, J=2 Hz), 6,81 (d, 1H,
J=3 Hz), 7,12 (dd, 1H, J=3, 9 Hz), 7,30-7,52 (m, 6H), 7,67 (dt, 1H, J=8, 2 HZ), 7,79 (d, 1H, J=3 Hz), 8,08 (d, 1H, J=9 Hz), 8,16 (S, 1H), 8,55-8,59 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 510 (M+H)+. Anal.
Cale, para C29H23N3°4S: C, 68,35; H, 4,55; N, 8,25. Encontrado: C, 67,84; H, 4,63; N, 8,04.
Exemplo 19
Preparação de l,l-dimetil-3-(piridin-3-il)-7-(1-N.N-dimetilcarbamoil-indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1.2-c]tiazol
O composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 2, usando o composto resultante do Exemplo 17,
1,l-dimetil-3-(piridin-3-il)-7·-(indol-3-ilearbonil)-1H,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol, 1H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 2,05 (S, 3H), 2,06 (s, 3H), 3,13 (s, 6H), 6,20 (d, 1H, J=3Hz),
6,51 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J=3Hz), 7,36 (m, 3H), 7,58 (m, 1H),
J
208
5012.PG.01
7,69 (dt, 1H, J=7,5, 1,5Hz), 7,91 (S, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,64 (b, 2H). EM (DCI/NH3) 445(M+H)+, 322, 124.
Exemplo 20
Preparação de 3-(piridin-3-iI)-7-(l-N-metil-N-fenilcarbamoil-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1,2-cltiazol
O composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 2 usando o composto resultante do Exemplo 4, 3-(piridin-3-il)-7-(6-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo-[l,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol e usando cloreto de N-metil-N-fenilcarbamoílo em vez de cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbamoílo. 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) S 3,49 (s, 3H), 4,34 (d, 1H, J=15Hz), 4,52 (dd, 1H, J=15, 2Hz), 5,18 (s, 2H), 5,72 (d, 1H, J=3HZ), 6,55 (d, 1H, J=3Hz), 6,72 (d, 1H, J=2Hz), 7,00 (dd, 1H, J=9, 3Hz), 7,18-7,55 (m, 12H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,98 (d, 1H, J=8Hz), 8,52 (d, 1H, J=2Hz), 8,58 (dd, 1H, J=2,8Hz). EM (DCI/NH3) m/e 585 (M+H)+, 463, 452, 372. IV (KBr) 1690, 1610, 1592, 1540, 1485. Anal. calc. para C35H2gN4o3S: c, 71,90; H, 4,83; N, 9,58. Encontrado: C, 71,43; H, 4,95; N, 9,45.
Exemplo 21
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(l-metil-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1,2-cltiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 2 usando o composto resultante do Exemplo 4, 3-(piridin-3-il)-7-(6-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol e usando iodeto de metilo em vez de cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbamoilo. p.f. 172-173°C. RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 6 3,84 (s, 3H), 4,45 (d, 1H, J=5Hz), 4,62 (dd, 1H, J=15, 2Hz), 5,18 (s, 2H), 6,69 (d, 1H, J=3Hz), 6,76 (d, 1H, J=lHz), 6,90 (d, 1H, J=3Hz), 6,95 (dd, 1H, J=9, 2Hz), 7,20 (d, 1H, J=2Hz), 7,32-7,53 (m, 6H), 7,65 (dt, 1H, J=8, 2Hz), 8,15 (d, 1H, 9Hz), 8,17 (s, 1H), 8,53-8,58 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 466 (M+H)+, 436, 374, 345. IV (CDCI3) 1595, 1570, 1525, 1245, 1080. Anal. calc. para C28H23N3°2S: C' 72/24' 4,98; N, 9,03.
Encontrado: C, 72,34; H, 5,06; N, 8,88.
J
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5012.PG.01
Exemplo 22
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(l-N-metilcarbamoil-6-fenil metoxiindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1,2-cltiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 2, usando o composto resultante do Exemplo 4,
3-(piridin-3-il)-7-(6-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol, em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol e usando isocianato de metilo em vez de cloreto de N,N-dimetilcarbamoilo. p.f. 212-214°C. XH RMN (DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 4,45 (d, 1H, J=5Hz),
4,62 (dd, 1H, J=15, 2Hz), 5,18 (s, 2H), 6,69 (d, 1H, J=3Hz),
6,76 (d, 1H, J=lHz), 6,90 (d, 1H, J=3Hz), 6,95 (dd, 1H, J=9, 2Hz), 7,20 (d, 1H, J=2Hz), 7,32-7,53 (m, 6H), 7,65 (dt, 1H, J=8, 2Hz), 8,15 (d, 1H, 9Hz), 8,17 (s, 1H), 8,53-8,58 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 509 (M+H)+, 452. Anal. calc. para C29H24N4O3S: C, 68,49; H, 4,76; N, 11,02. Encontrado: C, 68,43; H, 4,31; N,
11,47.
Exemplo 23
Preparação de 2-óxido-3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 13, usando o composto resultante do Exemplo 12, 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(l-terc-butiloxicarbonilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol. XH RMN (DMSO-dg, 300 MHZ) δ 3,09 (s, 0,12H),
3,11 (S, 0,88H), 4,29 (d, 0,12H, J=17Hz), 4,30 (d, 0,88H,
J=17Hz), 4,72 (d, 0,88H, J=17Hz), 4,82 (d, 0,12H, J=17Hz), 6,72 (S, 0,88H), 6,77 (d, 0,12H, J=3Hz), 6,81 (s, 0,12), 6,96 (d, 0,12, J=3Hz), 7,05 (d, 0,88H, J=3Hz), 7,35-7,44 (m, 1H),
7,45-7,53 (m, 4H), 7,65 (dd, 1H, J=9, 2Hz), 7,72 (dd, 2H, J=9, 1HZ), 7,86 (m, 1H), 8,34 (d, 1H, J=9Hz), 8,43 (m, 2H) , 8,62 (dd, 0,88H, 4, 2Hz), 8,69 (dd, 0,12H, 4Hz, 2Hz). EM (DCI/NH3) m/e 526 (M+NH4)+, 509 (M+H)+, 461, 403, 388. Anal. calc. para C29H24N4°3S: C' 68#49' H, 4,76; N, 11,02. Encontrado: C, 70,44;
H, 5,33; N, 12,05.
J
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5012.PG.01
-49Exemplo 24
Preparação de 1,l-dimetil-3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-ilcarbonil) -1H, 3H-pirrolo r 1,2-c~l tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 19 usando 6-fenilindol em vez de indol. ΧΗ RMN (CDCI3, 300 MHZ) S 2,04 (s, 3H), 2,07 (S, 3H), 6,22 (d, 1H, J=3HZ), 6,53 (S, 1H), 6,75 (d, 1H, J=3Hz), 7,36 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H, J=7,5, 1,5Hz), 7,67 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,92 (S, 1H), 8,37 (d, 1H, J=9Hz), 8,67 (b, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 521 (M+H)+, 398.
Exemplo 25
Preparação de 1,l-dimetil-3-(piridin-3-il)-7-Γ6-(4-metoxifenil )indol-3-ilcarbonilΊ-1H,3H-pirrolo Γ1.2-c1tiazol
Passo 1. Preparação de 6-(4-metoxifenil)-1-terc-butoxicarbonilindol
A uma solução de l-terç-butoxicarbonil-6-bromo-indol (5,0 g, 17 mmol) em tolueno (200 ml), adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O) (0,94 g, 0,84 mmol), Na2CO3 aquoso 2N (100 ml) e uma solução de ácido 4-metoxiborónico em etanol (50 ml). A mistura de 2 fases foi aquecida a 110-125°C durante duas horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extractada duas vezes com éter. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo para originar um óleo castanho. A cromatografia sobre sílica gel (250 g, éter a 5%, hexanos) originou 6-(4-metoxifenil)-1-terc-butoxicarbonilindol (3,2 g, 58%)
Passo 2. Preparação de 6-(4-metoxifenil)indol
A uma suspensão de 6-(4-metoxifenil)-1-terc-butoxicarbonilindol (3,9 g, 12 mmol) em metanol (50 ml), adicionou-se NaOH metanólico IN (60 ml) e CH2C12 (20 ml). A mistura reaccional foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente e durante 1,5 horas em refluxo. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou-se H20 (50 ml) para dissolver
J
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5012.PG.01
todos os sólidos. A mistura de duas fases foi vertida em CHC13 e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. A cromatografia flash sobre sílica gel (100 g, acetato de etilo 25%, hexanos), originou 6-(4-metoxifenil)indol como flocos brancos (2,2 g, 81%).
Passo 3. Preparação de l,l-dimetil-3-(piridin-3-il)-7-r6-(4-metoxifenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo Γ1.2-cltiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 17, usando 6-(4-metoxifenil)indol em vez de indol. p.f. 236-239°C. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) S 2,06 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,19 (d, J=3 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,70 (d, J=3 Hz, 1H), 6,99 (d, J=9 Hz, 2H), 7,36 (dd, J=7,5, 6,0 Hz, 1H),
7,51 (dd, J=7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,71 (dt, J=9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J=3 Hz, 1H), 8,40 (d, J=9 Hz, 1H), 8,62 (b, 3H). EM (DCI/NH3) m/e 480 (M+l)+.
Exemplo 26
Preparação de 1,l-dimetil-3-fpiridin-3-il)-7-Γ1-N,N-dimetilcarbamoí 1-6-(4-metoxifenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirroloΓ1,2-c]tiazol
O composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 2 usando o composto resultante do Exemplo 25,
1,l-dimetil-3-(piridin-3-il)-7-[6-(4-metoxifenil)indol-3-ilcarbonil]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol, em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol. p.f. 271-273’C. XH RMN (CDC13, 300 MHz) S 2,06 (s, 3H), 2,07 (s, 3H),
3,15 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,20 (d, J=3 Hz, 1H), 6,51 (s,1H),
6,73 (d, J=3 HZ, 1H), 6,99 (dd, J=9,0, 6,0 Hz, 2H), 7,37 (m,
1H), 7,55 (dd, J=9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J=9 Hz, 2H),7,70 (dt, J=9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J=l,5 Hz, 1H), 7,89 (s,1H),
8,34 (d, J=9 HZ, 1H), 8,64 (b, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 551 (M+l)+, 428. Anal. calc. para C32H30N4O3S: C, 69,80; H, 5,49; N, 10,17. Encontrado: C, 69,57; H, 5,59; N, 9,89.
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Exemplo 27
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(l-carbofenoxi-6-fenilmeto xiindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1.2-cltiazol
O composto desejado foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 2, com a excepção de se ter usado o 3-(piridin-3-il)-7-(6-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol, preparado como no Exemplo 4, em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol e o cloroformato de fenilo em vez de cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbamoílo. XH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) í 4,45 (d, 1H, J=15Hz), 4,62 (dd, 1H, J=15Hz, 2Hz), 5,16 (s, 2H), 6,69 (d, 1H, J=3Hz), 6,76 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J=3Hz), 7,12 (dd, 1H, J=9Hz, 3Hz), 7,26-7,52 (m, 11H), 7,60-7,68 (m, 1H), 7,77 (d, 1H,
J=3Hz), 8,08 (d, 1H, J=9Hz), 8,30 (s, 1H), 8,51-8,54 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 572 (M+H)+.
Exemplo 28
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol
Passo 1. Preparação de 6-(4-fluorofenil)indol composto desejado foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 25, passo 1, com a excepção de se ter usado o ácido
4-fluorofenilborónico em vez de ácido 4-metoxifenilborónico e o 6-bromo-indol em vez de l-terc-butoxi-6-bromo-indol.
Passo 2. Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil-lH,3H-pirrolori.2-c1tiazol composto 3-(piridin-3-il)-7-[6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol, foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 1, com a excepção de se ter usado o 6-(4-fluorofenil)indol em vez de indol. p.f. 248-252eC. XH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 8 4,47 (d, 1H, J=15Hz), 4,64 (dd, 1H, J=15Hz, 2Hz), 6,71 (d, 1H, J=3Hz), 6,78 (S, 1H), 6,90 (d, 1H, J=3Hz),
7,30 (t, 2H, J=9Hz), 7,41-7,50 (m, 2H), 7,63-7,78 (m, 4H), 8,27 (d, 1H, J=3HZ), 8,31 (d, 1H, J=8Hz), 8,55-8,60 (m, 2H), 11,96 (d, 1H, J=3HZ). EM (DCI/NH3) m/e 440 (M+H)+, 406, 315, 212. IV (KBr) 3420, 1590, 1510, 1425, 1230, 860. Anal. calc. para
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J
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C26H18N3OSF: c' 71,05; H, 4,13; N, 9,56. Encontrado: C, 70,06; H, 4,19; N, 9,31.
Exemplo 29
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-N,N-dimetilcarbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonill-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 2, usando o composto resultante do Exemplo 28, 3-(piridin-3-il)-7-[6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol, em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol. p.f. 212-214°C. 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 3,08 (s, 6H), 4,50 (d, 1H, J=15Hz), 4,67 (dd, 1H, J=15, 2Hz), 6,73 (d, 1H, J=3Hz), 6,80 (d, 1H, J=lHz), 6,92 (d, 1H, J=3Hz), 7,32 (t, 2H, J=9HZ), 7,44 (dd, 1H, J=5, 8HZ), 7,61 (dd, 1H, J=9, 1Hz), 7,68 (dt, 1H, J=8, 1Hz), 7,72-7,84 (m, 3H), 8,32 (d, 1H, J=9Hz), 8,37 (s, 1H), 8,55-8,60 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 511 (M+H)+, 465, 387. IV (KBr) 1690, 1605, 1540, 1515, 1480. Anal. calc. para C29H23FN4O2S: C, 68,22; H, 4,54; N, 10,97. Encontrado: C, 67,46; H, 4,58; N, 10,67.
Exemplo 30
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(l-N-metilcarbamoil-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H.3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol
O composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 2, usando o composto resultante do Exemplo 10, 3-(piridin-3-il)-7-(6-fenilindol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol, em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol e usando isocianato de metilo em vez de cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbamoílo. p.f. 238-240°C. XH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 2,89 (d, 3H, J=4Hz), 4,51 (d, 1H, J=Hz),
4,68 (dd, 1H, J=15, 2Hz), 6,77 (d, 1H, J=3Hz), 6,81 (d, 1H, J=lHz), 7,06 (d, 1H, 3Hz), 7,35-7,53 (m, 4H), 7,63 (dd, 1H, J=9, 1HZ), 7,66 (m, 3H), 8,32 (d, 1H, J=9Hz), 8,53-8,63 (m, 5H). EM (DCI/NH3) m/e 479 (M+H)+, 422, 298. IV (KBr) 1710, 1600, 1530, 1470. Anal. calc. para C23H22N4O2S: C, 70,27; H, 4,63; N, 11,71. Encontrado: C, 69,63; H, 4,87; N, 11,20.
J
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Exemplo 31
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-N-metilcarbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c]tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 2, usando o composto resultante do Exemplo 28, 3-(piridin-3-il)-7-[6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol e usando isocianato de metilo em vez de cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbamoilo. p.f. 227-228°C. 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 2,89 (d, 3H, J=4Hz), 4,51 (d, 1H, J=15Hz), 4,67 (dd, 1H, J=15, 2Hz), 6,78 (d, 1H, J=3Hz),
6,81 (d, 1H, J=lHz), 7,05 (d, 1H, J=3Hz), 7,32 (t, 2H, J=9Hz),
7,45 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 7,61 (dd, 1H, J=9, 1Hz), 7,65-7,77 (m, J=3H), 8,31 (d, 1H, J=8Hz), 8,50-8,63 (m, 5H). EM (DCI/NH3) m/e 497 (M+H)+, 440. IV (KBr) 1712, 1600, 1535, 1510, 1430. Anal, calc. para C28H21N4°2SF: C, 67,73; H, 4,26; N, 11,28. Encontrado: C, 67,05; H, 4,31; N, 10,94.
Exemplo 32
Preparação de l,l-dimetil-3-(piridin-3-il)-7-ri-N-metilcarbamoil-6-(4-metoxifenil)indol-3-ilcarboni11-1H,3H-pirroloΓ1,2-c]tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 2, usando o composto resultante do Exemplo 25,
1,l-dimetil-3-(piridin-3-il)-7-[6-(4-metoxifenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol, em vez de 3-(piridin—3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol e usando isocianato de metilo em vez de cloreto de N,N-dimetilcarbamoílo. XH RMN (CDC13, 300 MHz) δ 2,03 (s, 6H), 3,12 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,16 (b, 1H), 6,19 (d, 1H, J=3Hz),
6,51 (S, 1H), 6,70 (d, 1H, J=3Hz), 6,96 (d, 2H, J=9Hz), 7,49 (m, 1H), 7,50-7,60 (C, 3H), 7,73 (d, 1H, J=9Hz), 7,96 (s, 1H), 8,06 (S, 1H), 8,24 (d, 1H, J=9HZ), 8,58-8,70 (b, 2H). EM (DCI/NH3) 537 (M+H)+, 480.
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Exemplo 33 Preparação de 3-(l-metilpiridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-lH,3H-pirrolori,2-cltiazol
A uma solução de 3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol (100 mg, 0,20 mmol), preparada como no Exemplo 11, em acetona (15 ml), adicionou-se iodometano (19 μΐ, 0,30 mmol) por meio de uma seringa. A mistura reaccional foi agitada sob refluxo durante 18 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou-se iodometano (7 μΐ) e a mistura reaccional foi novamente aquecida até à temperatura de refluxo e agitada durante 18 horas. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e o resíduo tomado em metanol. O material bruto foi precipitado pela adição de éter. Obteve-se, por recristalização em metanol, éter, o produto puro, 3-(l-metilpiridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol (38 mg), p.f. 171-174°C. ΧΗ RMN (D3COD, 300 MHz) δ
3,17 (S, 6H), 4,44 (s, 3H), 4,57 (d, 1H, J=15Hz), 4,76 (dd, 1H, J=15, 2Hz), 6,76 (d, 1H, J=3Hz), 6,87 (d, 1H, J=2Hz), 6,98 (d, 1H, J=3HZ), 7,35 (t, 1H, J=8Hz), 7,47 (t, 2H, J=8Hz), 7,62 (dd, 1H, J=9, 2Hz), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,81-7,82 (m, 1H), 8,10 (dd, 1H, J=6, 8HZ), 8,25 (S, 1H), 8,32 (d, 1H, J=9Hz), 8,45 (d, 1H, J=9Hz), 8,91 (d, 1H, J=6Hz), 8,97 (s, 1H). EM (FAB) m/e 507 (M+l)+. IV (KBr) 1690, 1610, 1535, 1475. Anal. calc. para c30H27IN4°2S: c> 56'79' H» 4,29; N, 8,83. Encontrado: C, 54,50; H, 4,12; N, 8,45.
Exemplo 34
Preparação de 3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol
Passo 1. Preparação de 3-ri-(2.4-dinitrofenil)piridin-3-il]-7-íl-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-il)carbonil-lH,3H-PÍrrolori, 2-c ~l tiazol
Aqueceu-se a 100-110°C durante 23 horas, uma mistura de 3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol (500 mg, 1,01 mmol), preparado como descrito no Exemplo 12 e p-toluenossulfonato de
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2,4-dinitrofenilo (515 mg, 1,5 mmol) preparado de acordo com o método descrito em J. Amer. Chem. Soc. 74 5859 (1952) em acetonitrilo (10 ml). A mistura reaccional heterogénea foi arrefecida até à temperatura ambiente, adicionou-se éter (30 ml) e a pasta foi agitada durante 10 min. O sólido foi removido por filtração e recristalizado em metanol para originar 3-(1-(2,4-dinitrofenil)piridin-3-il]-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil)-6-fenilindol-3-il)-carbonil-lH,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol (608 mg), como um sólido cor de couro.
Passo 2. Preparação de 3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1.2-c]tiazol
A uma suspensão de 3-(l-(2,4-dinitrofenil)piridin-3-il]-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol (250 mg, 0,30 mmol), preparada como no passo 1, em metanol (6 ml), adicionou-se hidroxilamina aquosa (IN, 0,60 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida a 90“C durante três horas. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e triturada com éter para originar um pó encarniçado. Obteve-se o produto puro 3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazol, por cromatografia flash sobre sílica gel (CH2C12, metanol aquoso a 5%, 24:1). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) S 3,18 (s, 6H), 4,52 (d, 1H, J = 15,0Hz), 4,68 (dd, 1H, J = 1,5, 15,0Hz), 6,69 (d, 1H, J = 1,0Hz), 6,72 (d, 1H, J = 3,0Hz), 6,95 (d, 1H, J = 3,0Hz), 7,34 (m, 1H), 7,43-7,50 (c, 3H), 7,55 (dd, 1H, J = 7,0, 8,5Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 1,5, 9,0Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,0Hz), 7,82 (d, 1H, J = 1,0Hz), 8,25 (s, 1H), 8,28 (br s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 8,0Hz), 8,31 (m, 1H). EM (DCI/NH3) 509 (M+l), 493.
Exemplo 35
Preparação de 3-(l-óxido-piridino-3-il)-7-(l-N-metilcarbamoil-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 34, usando o composto resultante do Exemplo 30, 3-(piridino-3-il)-7-(l-N-metilcarbamoíl-6-fenilindol-3-ílcarbonil)-lH,3H-pírrolo[l,2-c]tiazol em vez de 3-(piridino-3-il)-7-
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-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-C]tiazol. ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHz) S 3,00 (s, 3H), 4,52 (d, 1H, J = 15,0Hz), 4,66 (dd, 1H, J = 1,5, 15,0Hz), 6,69 (d, 1H, J = 1,0Hz), 6,73 (d, 1H, J = 3,0Hz), 7,03 (d, 1H, J = 3,0Hz), 7,34 (m, 1H), 7,45-7,48 (c, 3H), 7,55 (dd, 1H, J = 7,0, 9,0Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 1,5, 9,0Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,0Hz),
8,23 (d, 1H, J = 1,5Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8,0Hz), 8,30 (dd, 1H, J = 1,5, 7,0Hz), 8,49 (S, 1H), 8,50 (S, 1H). EM (FAB) 495 (M+l)+ 479.
Exemplo 36
Preparação de 1,l-dimetil-3-fpiridin-3-il)-7-Γ6-(4-fluorofenil )indol-3-ilcarbonilΊ-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol
O composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 17, usando 6-(4-fluorofenil)indol, preparado como no Exemplo 28, em vez de indol. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) 8 2,05 (s, 6H), 6,18 (d, 1H, J=3Hz), 6,51 (s, 1H), 6,69 (d, 1H, J=3Hz),
7,13 (t, 2H, J=14,9Hz), 7,43 (m, 1H), 7,49 (dd, 1H, J=9, 1,5Hz),
7,58 (m, 3H), 7,78 (m, 1H), 7,80 (d, 1H, J=3Hz), 8,42 (d, 1H, J=9Hz), 8,61 (d, 1H, J=1,5Hz), 8,65 (m, 1H), 8,98 (bs, 1H). EM (DCI/NH3) 468 (M+H)+.
Exemplo 37
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(l-carbamoil-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1.2-cltiazol
Passo 1. Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-(4-nitrofenoxicarbonil)-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil-lH,3H-pirrolo Γ1.2-c]tiazol
A uma solução de 3-(piridin-3-il)-7-(6-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol (200 mg, 0,443 mmol), preparada como no Exemplo 4, em DMF (12 ml), adicionou-se NaH (dispersão em óleo a 60%, 19 mg, 0,465 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante 7 min à temperatura ambiente. Adicionou-se cloroformato de 4-nitrofenilo (94 mg, 0,45 mmol) e a solução âmbar foi agitada durante duas horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi submetida a partição entre H20 e acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada
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e concentrada. O composto em título (98 mg) foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (60 g, acetato de etilo, hexano^1:1).
Passo 2. Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(l-carbamoil-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol
Condensaram-se diversas gotas de amoníaco anidro numa solução de 3-(piridin-3-il)-7-[l-(4-nitrofenoxicarbonil)-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol (50 mg) em THF, metanol 1:1 (4 ml) a -78°C. A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora a -78°C. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (50 g, acetato de etilo) para originar 32 mg de 3-(piridin-3-il)-7-(l-carbamoil-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol. ΧΗ RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 4,48 (d, 1H, J=15HZ), 4,55 (dd, 1H, J=15, 2Hz), 5,15 (S, 2H), 6,74 (d, 1H, J=3HZ), 6,79 (d, 1H, J=lHz), 7,01 (d, 1H, J=3Hz), 7,04 (dd, 1H, J=3, 9Hz), 7,30-7,52 (m, 6H), 7,68 (dt, 1H, J=8,2Hz), 7,89 (s, 2H), 7,98 (d, 1H, J=3Hz), 8,11 (d, 1H, J=9Hz), 8,41 (s, 1H) ,
8,55-8,59 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 495 (M+H)+, 452. IV (KBr) 1710, 1600, 1540, 1480. Anal. Cale, para C28H22N4O3S: ct 68,00; H, 4,48; N, 11,33. Encontrado: C, 67,14; H, 4,68; N, 10,87.
Exemplo 38
Preparação de 3-fpiridin-3-il)-7-r6-(4-metoxifenil)indol-3-il1carbonil-lH,3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol composto desejado foi preparado usando o processo do exemplo 28, com a excepção de se usar 4-metoxibromobenzeno em vez de 4-fluorobromobenzeno. p.f. 246-248°C. ^H RMN (DMSO-dg, 300 MHZ) δ 3,81 (s, 3H), 4,47 (d, 1H, J=15Hz), 4,64 (dd, 1H, J=15HZ, 2HZ), 6,70 (d, 1H, J=3Hz), 6,77 (s, 1H), 6,90 (d, 1H, J=3Hz), 7,04 (d, 2H, J=2Hz), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,61-7,69 (m, 4H), 8,23 (d, 1H, J=2HZ), 8,29 (d, 1H, J=9Hz), 8,53-8,59 (m, 2H), 11,90 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/e 452 (M+H)+. IV (KBr) 1605, 1575, 1510. Anal. calc. para C27H21N3O2S: C, 71,82; H, 4,69; N, 9,31. Encontrado: C, 70,97; H, 4,74; N, 9,06.
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-58Exemplo 39
Preparação de 3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-ri-N,N-dimetilcarbamoí1-6-f 4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonill-lH,3H-pirrolori.2-cl tiazol composto em título é preparado pelo processo descrito no Exemplo 34 usando o composto resultante do Exemplo 29, 3-(piridin-3-il)-7-[l-N,N-dimetilcarbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo(l,2-c]tiazol. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 3,15 (s, 6H), A,48 (d, 1H, J=15 Hz), 4,65 (1H, J=15, 2Hz) , 6,68 (d, 1H, J=lHz), 6,73 (d, 1H, J=3Hz), 6,95 (1H, J=4Hz), 7,2 (t, 2H, J=9Hz), 7,45 (m, 1H), 7,5-7,6 (cm, 2H), 7,65-7,75 (m, 2H), 7,8 (d, 1H, J=lHz), 8,23-8,33 (m, 4H). EM (FAB) m/e 527. IV (CDC13) 1690, 1600, 1540, 1510, 1480, 1440, 1390, 1225, 1180.
Exemplo 40 Preparação de 3-fpiridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-f4-metoxifenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo[1,2-c1tiazol
O composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 2, usando o composto resultante do Exemplo 38, 3-(piridin-3-il)-7-(6-(4-metoxifenil)indol-3-il]carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol. p.f. 204-205°C. l-H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 6 3,08 (s, 6H), 3,81 (s, 3H),
4,49 (d, 1H, J=15Hz), 4,68 (dd, 1H, J=15, 2Hz), 6,73 (d, 1H, J=3HZ), 6,80 (s, 1H), 6,91 (d, 1H, J=3Hz), 7,05 (d, 2H, J=9Hz),
7,45 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 7,58 (dd, 1H, J=l, 8Hz), 7,63-7,70 (m, 3H), 7,78 (S, 1H), 8,29 (d, 1H, J=9Hz), 8,33 (s, 1H), 8,55-8,59 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 523 (M+H)+. IV (KBr) 1690, 1605, 1540, 1520, 1480. Anal. calc. para C2oH26N403S: c/ 68,95; H, 5,01; N,
10,72. Encontrado:, C, 67,22; H, 5,05; N, 9,93.
Exemplo 41
Preparação de 3-fpiridin-3-il)-7-f6-pirid-4-ilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo(1,2-c1tiazol
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-59Passo 1. Preparação de ácido 6-indolilborónico
A uma suspensão de hidreto de potássio (dispersão em óleo a 35%, 0,84 g, 7,33 mmol) em THF (10 ml), a 0°C, adicionou-se uma solução de 6-bromo-indol (1,43 g, 7,29 mmol) em THF (6 ml). A mistura reaccional foi agitada durante 15 min a 0°C, seguidamente arrefecida a -78°C e adicionou-se, rapidamente, gota a gota, uma solução de t-butil-litio (1,7 M em pentano, 14,6 mmol). Após se agitar a mistura durante 20 min a -78°C, adicionou-se rapidamente uma solução de borato de tri-n-butilo (3,94 ml, 14,6 mmol) em THF (4 ml). A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora a -78°C e 2 horas a 0°C. A reacção foi extinta pela adição de HC1 aquoso IN (15 ml) e agitação durante 30 min a 0°C. A mistura reaccional foi submetida a partição entre H2O e éter. A fase aquosa foi extractada 3 vezes com éter. Os extractos etéreos combinados foram lavados 3 vezes com NaOH aquoso IN frio e seguidamente rejeitados. Os extractos aquosos básicos foram acidificados com HC1 aquoso IN e extractados 3 vezes com éter. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo para originar ácido 6-indolilborónico (0,86 g) que foi usado sem purificação adicional.
Passo 2. Preparação de 6-f3-piridinil)indol composto desejado foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 25, passo 1, com a excepção de se ter usado o ácido 6-indolilborónico, preparado como no passo 1, em vez de ácido
4-metoxifenilborónico e 3-bromopiridina em vez de 1-terc-butoxicarbonil-6-bromo-indol.
Passo 3. Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(6-pirid-3-ilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1.2-c]tiazol
A uma suspensão de ácido 3-(piridin-3-il-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-carboxílico (0,84 g, 3,43 mmol) preparada como descrito na Patente dos Estados Unidos da América 4 529 728, em CHCI3 seco, sob N2, adicionou-se NaH (dispersão em óleo a 60%, 151 mg, 3,77 mmol) numa única porção. A suspensão foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente, seguidamente adicionaram-se 2 gotas de DMF seguida de cloreto de oxalilo (0,34 ml,
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“ου
3,77 mmol). A suspensão foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente.
Num balão separado, adicionou-se solução de brometo de metilmagnésio (3,0M em éter, 2,3 ml, 6,9 mmol) a uma suspensão de 6-(3-piridinil)indol, preparada no passo 2, em éter (35 ml). A suspensão amarela foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente, após o que se adicionou rapidamente uma solução de cloreto de zinco (l,0M em éter, 6,9 mmol) e a suspensão foi agitada durante mais 20 min.
A solução de cloreto de ácido em CHC13 foi introduzida por meio de uma cânula na suspensão de cloreto de indolilzinco e a mistura reaccional foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A reacção foi extinta com NH4C1 aquoso saturado e extractada com THF, acetato de etilo e novamente com THF. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. A cromatografia flash sobre sílica gel (200 g, metanol a 7%, CHC13), originou 3-(piridin-3-il)-7-(6-pirid-3-ilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol (116 mg), p.f. 270-271°C. RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 6 4,48 (d, 1H, J=15HZ), 4,65 (dd, 1H, J=2, 15Hz), 6,71 (d, 1H, J=3Hz), 6,78 (d, 1H, J=lHz), 6,91 (d, 1H, J=3Hz), 7,45 (dd, 1H, J=8, 5Hz),
7,50 (dd, 1H, J=5, 8HZ), 7,55 (dd, 1H, J=9, 2Hz), 7,66 (dt, 1H, J=9, 2HZ), 7,79 (d, 1H, J=2Hz), 8,30 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J=9Hz), 8,53-8,59 (d, 1H, J=9Hz), 8,53-8,59 (m, 3H), 8,94 (d, 1H, J=2HZ). EM (DCI/NH3) m/e 423 (M+H)+, 223, 195. IV (KBr) 3180, 1585, 1575, 1540. Anal. calc. para C25H18N4OS: C, 71,07; H, 4,29; N, 13,26. Encontrado: C, 70,14; H, 4,28; N, 12,93.
Exemplo 42
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-pirid-4-ilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1.2-cltiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 2, usando o composto resultante do Exemplo 41,
3-(piridin-3-il)-7-(6-pirid-4-ilindol-3-ilcarbonil)-lH,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol. ΧΗ RMN (DMSO-d6, 300
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-61MHz) δ 3,09 (S, 6H), 4,50 (d, 1H, J=15Hz), 4,68 (dd, 1H, J=2, 15Hz), 6,74 (d, 1H, J=3Hz), 6,80 (d, 1H, J=lHz), 6,92 (d, 1H,
J=3Hz), 7,45 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 7,51 (dd, 1H, J=5, 8Hz),
7,65-7,71 (m, 2H), 7,90 (d, 1H, J=lHz), 8,14 (dt, 1H, J=2, 8Hz),
8,36 (d, 1H, J=8Hz), 8,40 (s, 1H), 8,56-8,61 (m, 3H), 8,95 (d, 1H, J=2Hz). EM (DCI/NH3) m/e 494 (M+H)+, 387, 337. IV (KBr) 2920, 1690, 1602, 1530, 1480. Anal. calc. para C2gH23N5O2S: C' 68,14; H, 4,70; N, 14,19. Encontrado: C, 67,27; H, 4,75; N,
14,06.
Exemplo 43
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-Γl-N-metilcarbamoil-6-(4-metoxifenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo Γ1.2-cltiazol
O composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 2, usando o composto resultante do Exemplo 38, 3-(piridin-3-il)-7-[6-(4-metoxifenil)indol-3-il]carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol e usando isocianato de metilo em vez de cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbamoilo. p.f. 251°C. XH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 2,89 (d, 3H, J=5Hz), 3,81 (s, 3H),
4,51 (d, 1H, J=15Hz), 4,68 (dd, 1H, J=2, 15Hz), 6,78 (d, 1H, J=3HZ), 6,81 (d, 1H, J=1HZ), 7,03-7,08 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 7,59 (dd, 1H, J=l, 9Hz), 7,61-7,71 (m, 3H), 8,28 (d, 1H, J=9HZ), 8,48-8,52 (m, 2H) , 8,56-8,62 (m, 3H) . EM (DCI/NH3) m/e 509 (M+H)+, 452. IV (KBr) 1705, 1605, 1530, 1515, 1475.
Anal. calc. para C29H24N4O3S: C, 68,49; H, 4,76; N, 11,02. Encontrado: C, 67,56; H, 4,96; N, 10,58.
Exemplo 44
Preparação de 3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(l-N.N-dimetilcarbamoilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 34 usando o composto resultante do Exemplo 2, 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol. XH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 3,05(s, 6H), 4,46 (d, 1H, J=15Hz), 4,65 (dd, 1H, J=2, 15Hz), 6,70 (d, 1H, J=2Hz), 6,86
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(d, 1H, J=3Hz), 6,91 (d, 1H, J=3Hz), 7,13 (d, 1H, J=8Hz), 7,28-7,47 (m, 3H), 7,62 (d, 1H, J=8Hz), 8,18-8,28 (m, 3H), 8,33 (S, ΙΗ). IV (KBr) 2920, 1690, 1600, 1535, 1480.
Exemplo 45 Preparação de 3-fl-óxido-piridin-3-il)-7-ri-N,N-dimetilcarbamoil-6-f 4-metoxifenil)indol-3-ilcarbonill-1H,3H-pirrolo Γ1.2-cltiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 34, usando o composto resultante do Exemplo 40, 3-(piridin-3-il)-7-[1-N,N-dimetilcarbamoil-6-(4-metoxifenil)indol-3-ilcarbonil]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-il)-carbonÍl-lH,3H-pÍrrolo[l,2-C]tiazol. 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHZ) δ 3,09 (S, 6H), 3,81 (s, 3H), 4,47 (d, 1H, J=15Hz), 4,67 (dd, 1H, J=2, 15HZ), 6,71 (d, 1H, J=lHz), 6,87 (d, 1H, J=3Hz), 6,94 (d, 1H, J=3Hz), 7,05 (d, 2H, J=9Hz), 7,15 (d, 1H, J=8Hz), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,59 (dd, 1H, J=2,9Hz), 7,63-7,70 (m, 2H), 7,78 (d, 1H, J=lHz), 8,19-8,22 (m, 2H), 8,29 (d, 1H, J=9Hz), 8,34 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/e 523 (M+H)+, 539.
Exemplo 46
Preparação de 3-fpiridin-3-il)-7-ri-f2-carbometoxietil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol
Adicionou-se hidreto de sódio (95%, 37,4 mg, 1,48 mmol) a uma solução de 3-(piridin-3-il)-7-[6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol (0,50 g, 1,14 mmol), preparada de acordo com o processo do Exemplo 28, em DMF (30 ml). A mistura reaccional foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente e seguidamente adicionou-se metacrilato de metilo, (0,40 ml, 4,56 mmol). A mistura reaccional foi vertida em salmoura e extractada três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. Após cromatografia flash sobre sílica gel (5 g, 40%, seguidamente 60% e finalmente 80% de acetato de etilo, hexanos), obteve-se o produto 3-(piridin-3-il)-7-[l-(2-carbometoxietil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolofl,2-c]tiazol (190 mg, 32%). ΧΗ RMN (CDC13, 300 MHz, δ
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2,93 (t, 2H, J=6, 8Hz), 3,68 (S, 3H) , 4,53 (dd, 3H, J=6, 11Hz),
4,7 (dd, 1H, J=2, 15HZ), 6,38 (d, 1H, J=3Hz), 6,43 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J=3HZ), 7,15 (t, 2H, J=9, 10Hz), 7,35 (dd, 1H, J=5, 8HZ), 7,5 (dd, 2H, J=3, 10Hz), 7,6-7,1 (m, 3H), 7,95 (S, 1H) ,
8,45 (dd, 1H, J=l, 9HZ), 8,6-8,68 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 526 (M+H)+.
Exemplo 47 Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(6-cloro-indol-3-ilcarbonil)~ -1H,3H-pirrolo Γ1.2-c1tiazol
O composto desejado foi preparado pelo processo do Exemplo 28, usando 6-cloro-indol em vez de 6-fenilindol. p.f. 263-265°C. ΧΗ RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 4,45 (d, 1H, J=15Hz), 4,62 (dd, 1H, J=2, 15Hz), 6,70 (d, 1H, J=3Hz), 6,77 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J=3Hz), 7,20 (dd, 1H, J=2, 9Hz), 7,43 (dd, 1H, J=5, 7Hz), 7,52 (d, 1H, J=2Hz), 7,65 (dt, 1H, J=l, 8Hz), 8,25 (d, 1H, J=9Hz),
8,28 (d, 1H, J=2Hz), 8,53-8,58 (m, 2H), 11,98 (s, 1H). EM (DCI/ /NH3) m/e 380 (M+H)+, 350. Anal. calc. para C20H14C1N3OS: C, 63,24; H, 3,71; N, 11,06. Encontrado: C, 61,98; H, 2,89; N,
10,73.
Exemplo 48
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-N.N-dimetilcarbamoil-6-(3,4,5-trimetoxifenil)indol-3-ilcarbonilΊ-1H,3H-pirrolo Γ1,2-cltiazol composto em título foi preparado pelo processo do Exemplo 2, usando 3-(piridin-3-il)-7-[6-(3,4,5-trimetoxifenil)indol-3-ilcarbonil]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol preparado de acordo com os processos do Exemplo 28, com a excepção de se usar 3,4,5-trimetoxibromobenzeno em vez de 4-fluorobromobenzeno, em vez de 3-(piridin-3-il-7-(indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[1,2-C]tiazol. p.f. 194—196°C. XH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 3,09 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 4,50 (d, 1H, J=15Hz), 4,68 (dd, 1H, J=2, 15HZ), 6,74 (d, 1H, J=3Hz), 6,80 (s, 1H),
6,91-6,95 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 7,62 (dd, 1H, J=l, 9Hz), 7,68 (dt, 1H, J=l, 9Hz), 7,82 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J=8Hz), 8,36 (S, 1H), 8,55-8,60 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 583 (M+H)+, 461, 387. IV (KBr) 2940, 1690, 1605, 1580, 1535. Anal.
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J
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calc. para C32H30N4O5S: C, 65,96; H, 5,19; N, 6,92. Encontrado: C, 64,28; H, 4,06; N, 9,26.
Exemplo 49
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-(2-carboxietil)-6-(4-fluorof enil )indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c]tiazol
Passo 1. Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(1-(2-carboetoxietil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol
O composto desejado foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 46, com a excepção de se usar acrilato de etilo em vez de acrilato de metilo.
Passo 2. Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-(2-carboxietil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil-lH,3H-pirrolo Γ1.2-c1tiazol
Agitou-se uma mistura de 3-(piridin-3-il)-7-[l-(2-carboetoxietil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol (90 mg, 0,17 mmol) e hidróxido de lítio (11 mg) em THF aquoso a 33% (15 ml), durante 45 min. A mistura reaccional foi diluída com H20 e levada a pH 4 com HC1 aquoso 1M. A mistura reaccional foi extractada três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. Por cristalização em acetato de etilo, hexanos, obteve-se o produto 3-(piridin-3-il)-7-[l-(2-carboxietil)6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol (63 mg). 1H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 2,95 (t, 2H, J=6, 7Hz), 4,5-4,65 (m, 4H), 6,14 (d, 1H, J=3HZ), 6,45 (s, 1H), 6,73 (d, 1H, J=3Hz), 7,15 (t, 2H, J=9, 11Hz), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,52 (d, 2H, J=8Hz), 7,6-7,7 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J=9Hz), 8,57 (bs, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 512 (M+H)+. Anal. calc. para C29H22N3O3SF: C, 68,09; H, 4,33; N, 8,21. Encontrado: C, 67,78; H, 3,90; N, 8,06.
Exemplo 50
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-(2-sulfaitiiletil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonilΊ-1H,3H-pirrolo Γ1.2-c Ί tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito
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no Exemplo 46, usando vinilsulfonamida em vez de acrilato de metilo. XH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 3,6 (t, 2H, J=7, 9Hz), 4,48 (d, 1H, J=15Hz), 4,65 (d, 1H, J=15Hz), 4,77 (t, 2H, J=6, 8Hz),
6,73 (d, 1H, J=3Hz), 6,78 (S, 1H), 6,95 (d, 1H, J=3Hz), 7,13 (s, 2H), 7,33 (t, 2H, J=9, 10Hz), 7,45 (dd, 1H, J=5, 9Hz), 7,54 (d, 1H, J=9Hz), 7,67 (d, 1H, J=8Hz), 7,8-7,88 (m, 3H), 8,32 (d, 1H, J=9HZ), 8,39 (S, 1H), 8,55-8,6 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 547 (M+H)+. Anal. calc. para C28H23N4°3S2F: C, 61,52; H, 4,24; N, 10,25. Encontrado: C, 60,82; H, 3,95; N, 9,95.
Exemplo 51
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-metanosulfonil-6-(4-fluorof enil)indol-3-ilcarbonil-lH,3H-pirrolo Γ1.2-c]tiazol composto desejado foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 29, com a excepção de se usar o cloreto de metanossulfonilo em vez de cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbamoílo. XH RMN (DMSO-dg) δ 3,76 (s, 3H), 4,48 (d, 1H, J=15Hz), 4,66 (dd, 1H, J=15, 1,5Hz), 6,78 (d, 1H, J=3Hz), 6,82 (bs, 1H), 6,9 (d, 1H, J=3Hz), 7,35 (t, 2H, J=9Hz), 7,45 (dd, 1H, J=4,5, 6Hz),
7,65-7,74 (cm, 2H), 7,82 (dd, 2H, J=6,3HZ), 8,08 (bs, 1H), 8,2 (S, 1H), 8,3 (d, 1H, J=9HZ), 8,55-9,0 (cm, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 517 (M+H)+ 440. Anal. calc. para C27®*20FN3°3s2·0175H20: C, 51,06; H, 4,08; N, 7,91. Encontrado: C, 51,14; H, 3,69; N, 7,62.
Exemplo 52 Preparação de hidrocloreto de 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N~dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-lH,3H-pirrolori,2-cltiazol
Tratou-se, à temperatura ambiente, uma solução de 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol, preparada como no Exemplo 12, com excesso de HC1 4N em dioxano. Após agitação durante duas horas, o produto hidrocloreto de 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol, foi isolado por filtração. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 3,17 (s, 6H), 4,55 (d, 1H, J = 15,0Hz), 4,72 (dd, 1H, J = 15,0, 1,0Hz), 6,72 (d, 1H, J = 3,0Hz), 6,89 (d, 1H, J = 1,0Hz), 6,98 (d, 1H, J = 3,0Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,5Hz), 7,46 (t, 2H, J = 7,5Hz),
7,61 (dd, 1H, J = 9,0, Ι,ΟΗΖ), 7,69 (d, 2H, J = 8,0Hz), 7,81
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(bs, 1H), 8,09 (dd, 1H, J = 9,0, 6,0Hz), 8,24 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 9,0Hz), 8,49 (dt, 1H, J = 8,5, 1,0Hz), 8,84 (bs, 1H),
8,85 (m, 1H). IV (KBr) 3450, 1695, 1540, 1390. Anal. Cale, para C29H25C1N4°2S: c' 65z84? H, 4,76; N, 10,59. Encontrado: C, 65,96; H, 4,91; N, 10,48.
Exemplo 53 Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-(2-N,N-dimetilcarbamoilmetil)-6-í4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol
O composto desejado foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 46, com a excepção de se usar acrilato de metilo em vez de Ν,Ν-dimetilcloroacetamida. 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ
2,88 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 4,48 (d, 1H, J=15 Hz), 4,65 (dd, 1H, J=15, 2 Hz), 5,37 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J=3 Hz), 6,78 (bs, 1H),
6,85 (d, 1H, J=3 Hz), 7,31 (t, 2H, J=12 Hz), 7,44 (cm, 2H), 7,52 (dd, 2H, J=12, 2Hz), 7,66 (cm, 1H), 7,78 (cm, 3H), 8,25 (s, 1H),
8,32 (d, 1H, J=12 HZ), 8,57 (cm, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 525 (M+H)+, 542 (M+NH4)+. IV (KBr) 1600(s), 1660(s). Anal. cal. para C30H25N4°2SF: 68/69' H, 4,80; N, 10,68. Encontrado: C, 68,20;
H, 4,63; N, 10,68.
Exemplo 54
Preparação de hidrocloreto de 3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirroloΓ1,2-c1tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 52, usando o composto resultante do Exemplo 34, 3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-lH,3H-pírrolo[l,2-c]tiazol. p.f. 122-130eC. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 3,16 (s, 6H), 4,53 (d, 1H, J = 15,0Hz), 4,69 (d, 1H, J = 15,0Hz), 6,73 (s, 1H, J = 3,0Hz), 6,74 (bs, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 3,0Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,5Hz), 7,45 (t, 2H, J = 7,5Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 9,0, 1,0Hz), 7,68 (d, 2H, J = 7,5Hz), 7,81 (m, 2H),
8,23 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 9,0Hz), 8,58 (bs, 1H), 8,60 (m, 1H). IV (KBr) 3410, 1695, 1535, 1395.
J
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5012.PG.01
Exemplo 55
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-N,N-dimetilsulfamil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonilΊ-1H.3H-pirrolo Γ1.2-c1tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 51, usando cloreto de Ν,Ν-dimetilaminossulfonilo em vez de cloreto de metanossulfonilo. p.f. 100°C. •'•H RMN (DMSO-d6, 300 MHZ) δ 3,35 (s, 6H), 4,48 (d, 1H, J=15Hz), 4,67 (d, 1H, J=15Hz), 6,75-6,77 (m, 1H), 6,82 (d, 2H, J=3Hz), 7,35 (t, 2H, J=9Hz), 7,42-7,46 (dd, 1H, J=4,5, J = 3Hz), 7,65-7,73 (cm, 2H), 7,75 (dd, 2H, J=6, 3Hz), 8,08 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,3 (d, 1H, J=9Hz), 8,58 (m, 2H). EM (FAB) m/e 546 (M+l), 563. Anal. calc.
para C2gH23FN4O3S2.0,75H2O: G, 60,04; H, 4,41; N, 10,00. Encon trado: C, 60,84; H, 4,75; N, 9,66.
Exemplo 56
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-N,N-dimetilcarbamoil-6-(3-aminofenil)indol-3-ilcarbonilΊ-1H,3H-pirrolo Γ1.2-c Ί tiazol
A uma solução de 3-(piridin-3-il)-7-(6-bromo-indol-3-ilcarbonil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol (370 mg, 0,75 mmol) preparada como no Exemplo 64, em DME (15 ml), adicionou-se uma solução de ácido 3-aminofenilborónico (182 mg, 1,2 mmol). A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura de refluxo, diluída com DME (15 ml) e agitada sob refluxo durante 17 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e submetida a partição entre NaHCOg aquoso saturado e acetato de etilo. A fase aquosa foi extractada duas vezes com acetato de etilo e seguidamente uma vez com metanol a 3%, cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação por cromatografia sobre sílica gel (metanol 3%, cloreto de metileno) originou 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoíl-6-(3-aminofenil)indol-3-ilcarbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol como uma espuma amarela-pálida, p.f. 86-88°c. RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,57 (m, 2H), 8,28 (d, 1H, J=8,lHz), 7,77 (m, 1H), 7,68 (m, 1H),
7,60 (m, 6H), 7,56 (m, 1H), 6,91 (d, 1H, J=3,0Hz), 6,79 (bds, 1H), 6,73 (d, 1H, J = 3,3Hz), 5,19 (bds, 2H), 4,67 (dd, 1H, J=2,2, 14,7Hz), 4,49 (d, 1H, J=14,7Hz), 3,08 (s, 6H). EM (DCI/NH3) m/e 508 (M+H)+ (75), 182 (100). Anal. calc. para
208
J
5012.PG.01
C29H25N5O2S: Cf 68,62; H, 4,96; N, 13,80. Encontrado: C, 67,20; H, 4,88; N, 11,08.
Exemplo 57
Preparação de 3-(pirídin-3-il)-7-ri-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)-6-(4-fluorofenil)indoI-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirroloΓ1,2-cltiazol
Passo 1. N-terc-butoxicarbonilazida composto desejado foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 9, com a excepção de se usar aziridina em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol.
Passo 2. 3-(piridin-3-il)-7-ri-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo Γ1.2-cltiazol composto desejado foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 46, com a excepção de se usar a N-terc-butoxicarbonilaziridina, preparada no passo 1, em vez de acrilato de metilo. XH RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,5-1,7 (bs, 2H), 3,25 (t, 2H, J=6,8Hz), 4,3 (t, 2H, J=6, 7Hz), 4,56 (d, 1H, J=15Hz), 4,70 (dd, 1H, J=15, 3Hz), 6,35 (d, 1H, J=3Hz), 6,42 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J=3Hz), 7,15 (t, 2H, J=9, 12Hz), 7,35 (dd, 1H, J=5, 9Hz), 7,5 (m, 2H), 7,62 (dd, 3H, J=7, 9Hz), 7,93 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J=9Hz), 8,6 (d, 1H; J=3Hz) 8,65 (dd, 1H, J=3, 5Hz). EM (DCI/NH3) m/e 483 (M+H)+. Anal. calc. para C28H23N4OSF: C, 69,69; H, 4,80; N, 11,61. Encontrado: C, 69,41; H, 4,55; N, 11,46.
Exemplo 58
Preparação de 3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(l-metil-6-fenilmetoxiindol-3-Ílcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol
O composto em título foi preparado pelo processo descrito no exemplo 34, usando o composto resultante do Exemplo 21, 3-(piridin-3-il)-7-(l-metil-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoíl-6-fenilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[1,2-C]tiazol. p.f. 98-100°C. RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 8 8,22
J
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5012.PG.01
(m, 1H), 8,18 (bds, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J=2Hz), 7,12 (bdd, 1H, J = 7,2HZ), 6,94 (dd, 1H, J = 2,8, 6,9Hz), 6,92 (d, 1H, J = 3,0Hz), 6,92 (d, 1H, J = 3,0Hz), 6,67 (bds, 1H), 5,18 (s, 2H),
4,62 (bdd, 1H, J = 15,1Hz), 4,43 (d, 1H, J = 15,1Hz), 3,85 (s, 3H). EM (DCI/NH3) m/e 499 (M+NH4)+ (30), 482 (M+H)+ (50), 466 (100).
Exemplo 59 Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-(2-aminoetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil-lH,3H-pirrolo Γ1.2-cltiazol
Tratou-se uma solução de 3-(piridin-3-il)-7-ri-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol (104 mg), preparado como no Exemplo 57, em CH2C12 a 0°C, com HC1 4N/dioxano (1 ml). A mistura reaccional foi agitada durante 15 min a 0°C e seguidamente concentrada in vacuo. O sólido resultante foi destilado azeotropicamente por três vezes, com CH2C12, para originar hidrocloreto de 3-(piridin-3-il)-7-[1—(2-aminoetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol (115 mg). XH RMN (D3COD, 300 MHz) 6 3,48-3,60 (m, 3H), 3,64-3,75 (m, 4H), 4,53 (d, 1H, J=15Hz), 4,68-4,77 (m, 3H), 6,76 (d, 1H, J=3Hz), 6,9 (d, 1H, J=1,5HZ), 7,55 (dd, 1H, J=l,5, 9Hz), 7,75 (dd, 2H, J=6, 8Hz), 7,83 (S, 1H), 8,13 (dd, 1H, J=6, 8Hz), 8,30 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J=9HZ), 8,49 (d, 1H, J=9Hz), 8,87 (d, 2H, J=7Hz). EM (DCI/NH3) m/e 483 (M+H)+.
Exemplo 60
Preparação de 3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-ri-N,N-dimetilsulfamil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo Γ1.2-c]tiazol
O composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 34 usando o composto resultante do Exemplo 55, 3-(piridin-3-il)-7-[1-N,N-dimetilsulfamil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoi1-6-fenilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol. p.f. 118°C. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 2,95 (s, 6H), 4,57 (d, 1H, J=15Hz), 4,67 (dd, 1H,
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5012.PG.01
-70J=12, 3Hz), 6,34 (s, 1H), 6,48 (d, 1H, J=3Hz), 6,82 (d, 1H, J=3Hz), 7,13-7,2 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,32 (t, 1H, J=6HZ), 7,58-7,64 (cm, 3H), 8,11 (d, 2H, J=4,5Hz), 8,19 (d, 1H, J=6Hz),
8,37 (d, 1H, J=9HZ). EM (DCI/NH3) m/e 562 (M+H)+, 547.
Exemplo 61 Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-fenilsulfonil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo Γ1,2-cltiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 51, usando cloreto de fenilssulfonilo em vez de cloreto de metanossulfonilo. p.f. 115-116°C. XH RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 4,55 (d, 1H, J=12Hz), 4,67 (dd, 1H, J=12, 1,5Hz), 6,42 (d, 1H, J=3Hz), 6,46 (s, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,13-7,2 (cm, 1H),
7,25 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H, J=4,5, 0,75Hz), 8,14 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,28 (d, 1H, J=9Hz), 8,62 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, J=3Hz). EM (FAB) m/e 508 (M+H)+, 307. Anal. calc. para C32H22FN3°3S2,0/25H20: C' H, 3,88; N, 7,19. Encontrado:
C, 65,68; H, 3,93; N, 6,81.
Exemplo 62 Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-N-(2-hidroxietil)carbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol composto desejado foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 37, com a excepção de se usar 3-(piridin-3-il)-7-[6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol, preparado como no Exemplo 28, em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(6-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol e de se usar etanolamina em vez de amoníaco aquoso. 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 3,32-3,42 (m, 2H), 3,60 (q, 2H, J=6Hz), 4,51 (d, 1H, J=15Hz), 4,68 (dd, 1H, J=2, 15Hz), 4,88 (t, 1H, J=6Hz), 6,79 (d, 1H, J=3Hz), 6,81 (d, 1H, J=lHz), 7,09 (d, 1H, J=3HZ), 7,32 (t, 2H, J=9Hz), 7,45 (dd, 1H, J=5, 8Hz),
7,61 (dd, 1H, J=l, 8HZ), 7,69 (dt, 1H, J=l, 8Hz), 7,71-7,76 (m, 2H), 8,32 (d, 1H, J=8Hz), 8,51 (d, 1H, J=lHz), 8,56-8,61 (m, 3H), 8,47 (t, 1H, J=6Hz). EM (FAB) m/e 527 (M+H)+, 440. IV (KBr) 1701, 1601, 1530, 1510, 1475. Anal. Calc. para C29H23FN4O3S: C, 66,15; H, 4,40; N, 10,64. Encontrado: C, 64,93; H, 4,14; N,
208
J
5012.PG.01
10,00.
Exemplo 63
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(6-bromo-indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1.2-cltiazol
O composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 1, usando 6-bromo-indol em vez de indol. p.f. 265°c. ΧΗ RMN (DMSO-dg, 300 MHz) S 4,45 (d, 1H, J=15Hz), 4,52 (dd, 1H, J=l, 15Hz), 6,70 (d, 1H, J=3Hz), 6,77 (S, 1H), 6,89 (d, 1H, J=3Hz), 7,31 (dd, 1H, J=1, 9Hz), 7,43 (dd, 1H, J=5, 8Hz),
7,61-7,69 (m, 2H), 8,20 (d, 1H, J=9Hz), 8,27 (d, 1H, J=3Hz),
8,53-8,59 (m, 2H), 11,98 (S, 1H). EM (DCI/NH3) m/e 443 (M+NH4)+, 441 (M+NH4)+, 426 (M+H)+, 424 (M+H)+, 394. IV (KBr) 1582, 1560, 1530, 1510, 1480. Anal. calc. para C2QH14BrN3OS: C, 56,61; H, 3,33; N, 9,90. Encontrado: C, 55,82; H, 3,25; N, 9,54.
Exemplo 64
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(l-N.N-dimetilcarbamoil-6-bromo-indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1.2-c]tiazol
O composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 2, usando o composto resultante do Exemplo 63, 3-(piridin-3-il)-7-(6-bromo-indo1-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol e usando isocianato de metilo em vez de cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbamoílo. p.f. 199-201°C. 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHZ) 63,05 (s, 6H), 4,48 (d, 1H, J=15Hz), 4,55 (dd, 1H, J=2, 15Hz), 6,73 (d, 1H, J=3Hz), 6,79 (d, 1H, J=lHz),
6,90 (d, 1H, J=3Hz), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,68 (dt, 1H, J=2, 8Hz),
7,82 (d, 1H, J=lHz), 8,19 (d, 1H, J=9HZ), 8,37 (s, 1H),
8,55-8,59 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 497 (M+H)+, 495 (M+H)+. IV (KBr) 3100, 2920, 1680, 1590, 1530. Anal. calc. para c23H19BrN4°2S: Cf SSilG· H, 3,87; N, 11,31. Encontrado: C, 55,63; H, 3,59; N, 11,06.
Exemplo 65
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-fl-N,N-dimetilcarbamoil-6-cloro-indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1.2-c1tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito
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5012.PG.01
no Exemplo 2, usando o composto resultante do Exemplo 47, 3-(piridin-3-il)-7- (6-cloro-indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol e usando isocianato de metilo em vez de cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbamoílo. p.f. 214-215°C. XH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) S 3,05 (s, 6H) , 4,48 (d, 1H, J=15Hz), 4,56 (dd, 1H, J=2, 15Hz), 6,73 (d, 1H, J=3Hz), 6,79 (d, 1H, J=lHz),
6,90 (d, 1H, J=3Hz), 7,36 (dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,43 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 7,65-7,70 (m, 2H), 8,24 (d, 1H, J=9Hz), 8,38 (s, 1H),
8,55-8,59 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 451 (M+H)+, 329, 141, 124. Anal. calc. para C23H1gClN4O2S: C, 61,26; H, 4,25; N, 12,42. Encontrado: C, 60,99; H, 4,16; N, 12,13.
Exemplo 66
Preparação de 3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-cloro-indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1.2-c Ί tiazol
O composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 34, usando o composto resultante do Exemplo 65, 3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoil-6-cloro-indol-3-ilcarbonil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoíl-6-fenilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-C]tiazol. p.f. 192-193°C. XH RMN (DMSO-dg,300 MHz) δ 3,06 (S, 6H), 4,45 (d, 1H, J=2, 15Hz), 4,55 (dd, 1H, J=2, 15HZ), 6,70 (d, 1H, J=lHz), 6,87 (d, 1H, J=3Hz), 6,92 (d, 1H, J=3Hz), 7,14 (d, 1H, J=8Hz), 7,36 (dd, 1H, J=2, 9Hz), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,69 (d, 1H, J=2Hz), 8,18-8,27 (m, 3H), 8,40 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/e 484 (M+NH4)+, 467 (M+H)+, 451. Anal. calc. para C23H19CXN4°3S: C/ 59»16' H, 4,10; N, 12,00. Encontrado: C, 57,61; H, 3,96; N, 11,53.
Exemplo 67
Preparação de 3-(l-amino-piridin-3-il)-7-ri-N,N-dimetilcarbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-iIcarbonil]-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol composto desejado foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 34, usando 3-(piridin-3-il)-7-[l-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol, preparado como no Exemplo 29, em vez de 3-(piridin-374 208
5012.PG.01
-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoíl-6-fenilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol e usando hidrazina aquosa em vez de hidroxilamina aquosa, p.f. 253-258°C. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) S 2,36 (s, 3H), 3,17 (s, 6H), 4,55 (d, 1H, J=15,0Hz), 4,71 (d, 1H, J=15,0, 1,0Hz), 6,78 (d, 1H, J=3,0Hz), 6,82 (d, 1H, J=l,0Hz),
6,98 (d, 1H, J=3,0Hz), 7,20 (t, 2H, J=7,5Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,5Hz), 7,58 (dd, 1H, J=9,0, 1,0Hz), 7,69 (d, 2H, J=8,5Hz),
7,71 (m, 2H), 7,79 (bs, 1H), 7,99 (dd, 1H, J=7,5, 6,0Hz), 8,17 (d, 1H, J=8,5HZ), 8,25 (S, 1H), 8,31 (d, 1H, J=9,0Hz), 8,66 (bs,
1H), 8,71 (bd, 1H, J=6,0Hz). EM (FAB) m/e 526 (M+l)+. IV (KBr)
3410, 1695, 1610, 1210. Anal. calc. para C2gH25FN5O2S: C, 61,18; H, 4,71; N, 9,91. Encontrado: C, 61,19; H, 4,72; N, 9,95.
Exemplo 68 Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-(2-metanossulfonilaminoetil)—6—(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonilΊ-1H.3H-pirrolo[1,2-c]tiazol
A uma solução de 3-(piridin-3-il)-7-[l-(2-aminoetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol (0,20 g, 0,062 mmol), preparado de acordo com o processo do Exemplo 59, e trietilamina (13 μΐ, 0,093 mmol) em THF (15 ml), adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (6 μΐ, 0,074 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante duas horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi extinta com NH4C1 aquoso saturado e extractada com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. 0 produto 3-(piridin-3-il)-7-[l-(2-metanossulfonilaminoetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol, (66 mg) foi obtido por cromatografia flash sobre sílica gel (CHC13, metanol, 98:2). ΤΗ RMN (CDC13, 300 MHz) δ
2,83 (s, 3H), 3,6 (d, 2H, J=6Hz), 4,42-4,52 (m, 3H), 4,65 (d, 1H, J=15Hz), 5,57 (bs, 1H), 6,38 (bs, 1H), 6,46 (bs, 1H), 6,8 (d, 1H, J=3Hz), 7,15 (t, 2H, J=9Hz), 7,47 (d, 2H, J=7Hz),
7,52-7,65 (m, 3H), 7,8 (d, 1H, J=9Hz), 7,95 (s, 1H), 8,38 (d, ΙΗ, 9HZ), 8,55 (bs, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 561 (M+H)+. Anal, calc. para C2gH25FN4O3S2: C, 62,13; H, 4,49; N, 9,99. Encontrado; C, 61,37; H, 4,57; N, 9,58.
208
5012.PG.01
Exemplo 69
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-hidrazinocarbonil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo Γ1.2-c1tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 62, usando hidrazina em vez de etanolamina. ^-H RMN (DMSO-dg, 300 MHZ) δ 4,50 (d, 1H, J=15Hz), 4,60 (bs, 2H), 4,68 (dd, 1H, J=2, 15HZ), 6,78 (d, 1H, J=3Hz), 6,81 (d, 1H, J=lHz), 7,09 (S, 1H), 7,33 (t, 2H, J=9Hz), 7,45 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 7,61 (dd, 1H, J=l, 9Hz), 7,65-7,76 (m, 3H), 8,31 (d, 1H, J=9Hz), 8,47-8,51 (m, 2H), 8,56-8,60 (m, 2H), 9,90 (bs, 1H). EM (DCI/NH3) m/e 498 (M+H)+, 440. Anal. calc. para C27H20FN5O2S: C, 65,18; H, 4,05; N, 14,08. Encontrado: C, 64,18; H, 4,03; N,
13,79.
Exemplo 70 Preparação de hidrocloreto de 3-(piridin-3-il)-7-ri-(2-aminoetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-Pirrolo Γ1,2-c Ίtiazol
O composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 52, usando o composto resultante do Exemplo 59, 3-(piridin-3-il)-7-[1-(2-aminoetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ílcarbonil]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-íl)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoíl-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol. RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,35 (s, 9H),
3,57 (q, 2H, J=15Hz), 4,35-4,45 (m, 2H), 4,57 (d, 1H, J=15Hz),
4,63 (m, 1H), 4,7 (dd, 1H, J=3Hz), 7,15 (t, 2H, J=9Hz, 11Hz),
7,35 (dd, 1H, J=6, 11Hz), 7,5 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 3H), 7,83 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J=9Hz), 8,60 (d, 1H, J=2Hz), 8,65 (d, 1H, J=5Hz). EM (DCI/NH3) m/e 583 (M+H)+.
Exemplo 71
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-etanossulfonil-6-(4-fluorof enil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo Γ1.2-c]tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 51, usando cloreto de etanossulfonilo em vez de cloreto de metanossulfonilo. p.f. 132°c. ^H RMN (cdc13, 300 MHz) δ
1,25 (cm, 2H), 3,4-3,52 (m, 3H), 4,57 (d, 1H, J=13,5Hz), 4,7 (dd, 1H, J=l,5, 13,5Hz), 6,42 (d, 1H, J=3HZ), 6,52 (bs, 1H), 6,8
208
5012.PG.01
(m, 1H), 7,16 (t, 2H, J=6Hz), 7,55-7,68 (cm, 5H), 7,8 (d, 1H, J=4,5Hz), 8,05-8,12 (m, 2H), 8,4 (d, 1H, J=7,5), 8,68 (bs, 1H) . EM (DCI/NH3) m/e 532 (M+H)+, 440, 534. Anal. calc. para C28H22N3FO3S2·1H20: C' 61/19? H, 4,40; N, 7,65. Encontrado: C, 61,37; H, 4,40; N, 6,47.
Exemplo 72
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-(2-hidroxietil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonill-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c]tiazol
Passo 1. Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-(2-dimetil-terc-butilsililoxietil)-6-í 4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolofl.2-c1tiazol composto desejado foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 46, usando 2-bromoetoxidimetil-terç-butilsilano, em vez de acrilato de metilo.
Passo 2. Preparação de 3-fpiridin-3-il)-7-ri-(2-hidroxietil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo Γ1.2-c1tiazol
A uma solução de 3-(piridin-3-il)-7-[l-(2-dimetil-terc-butilsililoxietil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol (365 mg, 0,61 mmol) e 18-coroa-6 (168 mg, 0,64 mmol) em acetonitrilo (8 ml), adicionou-se fluoreto de cério (695 mg, 4,6 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 17 horas à temperatura ambiente. A reacção foi extinta com H20 e a mistura foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi tomado em CH2C12 e filtrado. 0 filtrado foi concentrado in vacuo. O produto 3-(piridin-3-il)-7-[1-(2-hidroxietil)-6-(4-fluorofenil )indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol, foi obtido por cromatografia flash sobre sílica gel. p.f. 170-171°C. -*-H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 3,73 (dd, 2H, J=6,6Hz), 4,37 (t, 2H, J=l,5, 13,5Hz), 4,41 (d, 1H, J=13,5Hz), 4,57 (dd, 1H, J=l,5, 13,5Hz),
4,89 (t, 1H, J=6Hz), 6,65 (d, 1H, J=3Hz), 6,70 (bs, 1H), 6,82 (d, 1H, J=3HZ), 7,20 (t, 2H, J=9HZ), 7,29-7,35 (c, 1H),
7,63-7,70 (c, 2H), 7,85 (bs, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,19 (d, 1H,
J=6HZ), 8,31-8,35 (c, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 484 (M+H)+. IV (KBr)
3440, 1590, 1510, 1480, 1380, 1230, 1230, 1180, 1160, 1080,
1070, 870, 820, 710. Anal. calc. para C28H23FN3O2S: C, 68,27; H,
J
208
5012.PG.01
4,91; N, 8,53. Encontrado: C, 68,57; H, 4,71; N, 8,42.
Exemplo 73 Preparação de 3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-Γ1-fenilsulfonil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonill-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c]tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 34, usando o composto resultante do Exemplo 61, 3-(piridin-3-il)-7-[1-fenilsulfonil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pÍrrolo[l,2-C]tiazol. p.f. 135-137°C. XH RMN (CDC13, 300 MHz) 8 4,55 (d, 1H, J=13,5Hz), 4,62-4,69 (dd, 1H, J=13,5, 3Hz),
6,38 (S, 1H), 6,53 (d, 1H, J=3Hz), 6,85 (d, 1H, J=3Hz), 7,18 (t, 2H, J=7,5HZ), 7,25-7,32 (m, 1H) , 7,43 (t, 1H, J=3Hz), 7,47-7,64 (cm, 6H), 7,95 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J=l,5Hz),
8,22 (S, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,28-8,34 (m, 2H). EM (FAB) m/e 596 (M+l)+.
Exemplo 74
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(6-pirimid-2-ilindol-3- ilcarbonil )-1H,3H-pirrolo Γ1.2-cΊ tiazol
Passo 1. Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoíl-6-trimetilestanilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirroloΓ1,2-cl tiazol
Combinou-se 3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoil-6-bromo-indol-3-il-carbonil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol (2,00 g, 4,04 mmol), preparado de acordo com o processo do Exemplo 64 e hexametildiestanho (1,65 g, 5,04 mmol), sob N2 num balão seco. Adicionou-se tolueno (81 ml) por meio de uma seringa e seguidamente tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,34 g, 0,29 mmol), sob uma corrente de N2. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo e agitada durante 2,5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e submetida a partição entre acetato de etilo e tampão K2HPO4”/NaOH de pH 7. A fase orgânica foi lavada com tampão e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo até um pequeno volume. A suspensão foi filtrada e o filtrado concentrado in vacuo e
208
submetido a destilação azeotrópica com etanol e CH2C12 para originar um sólido laranja. Obteve-se o produto 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-trimetilestanilindol-3-ilcarbonil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol (1,88 g, 80%) puro, como uma espuma amarela-pálida, após cromatografia sobre sílica gel (acetato de etilo, hexanos 3:1 e em seguida 5:1).
Passo 2. Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(6-pirimid-2-ilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1.2-c1tiazol composto 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-trimetilestanilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol (0,23 g, 0,40 mmol), preparado no passo 1 foi combinado com
5-bromopirimidina (76 mg, 0,48 mmol), sob N2 num balão seco. Adicionou-se tolueno (4 ml) por meio de uma seringa e em seguida tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (30 mg, 0,026 mmol) sob uma corrente de N2. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo e aquecida durante 23 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e submetida a partição entre acetato de etilo e tampão K2HPO4“/NaOH de pH 7. A fase orgânica foi lavada uma vez com tampão e as fases aquosas combinadas foram extractadas uma vez com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. A cromatografia flash sobre sílica gel (CHC13, metanol 100:1, seguidamente 65:1, seguidamente 40:1 e em seguida 20:1), originou o produto puro 3-(piridin-3-il)-7-(6-pirimid-2-ilindol-3-ilcarbonil)-lHz3H-pirrolo[l,2-c]tiazol (0,14 g, 70%), p.f. 125-128°C. RMN (CDC13, 300 MHz) δ 3,18 (s, 6H), 4,60 (d, 1H, J=15,l Hz), 4,72 (dd, 1H, J=l,8, 15,1Hz), 6,40 (d, 1H, J=2,9 Hz), 6,49 (s, 1H),
6,79 (d, 1H, J=2,9 Hz), 7,44 (dd, 1H, J=5,0, 7,9 Hz), 7,57 (dd, 1H, J=l,5, 8,5 HZ), 7,74 (d, 1H, J=8,l Hz), 7,87 (s, 1H), 8,04 (S, 1H), 8,48 (d, 1H, J=8,1 Hz), 8,62-8,70 (c, 2H), 9,03 (s, 2H), 9,22 (S, 1H). EM (DCI/NH3) m/e 495 (M+l)+. IV (KBr) 866 (S), 1181 (S), 1226 (m), 1386 (s), 1416 (s), 1484 (m), 1539 (s), 1612 (m), 1695 (s), 3437 (br). Anal. calc. para C27H22N6°2S,0'75H20: C/ 63/82' H, 4,67; N, 16,54. Encontrado: C, 53,45; H, 4,31; N, 16,19.
208
5012.PG.01
-78Exemplo 75
Preparação de 3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-ri-(2-N.N-dimetilcarbamoilmetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H.3H-pirroloΓ1,2-c)tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 34, usando o composto resultante do Exemplo 53, 3-(piridin-3-il)-7-[l-(2-N,N-dimetilcarbamoilmetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-fenilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol. p.f. 180,7°C. 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 4,55 (d, 1H, J=13,5Hz), 4,62-4,69 (dd, 1H, J=13,5, 3Hz), 6,38 (s, 1H), 6,53 (d, 1H, J=3Hz), 6,85 (d, 1H, J=3Hz), 7,18 (t, 2H, J=7,5Hz), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,43 (t, 1H, J=3Hz), 7,47-7,64 (cm, 6H), 7,95 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J=l,5Hz), 8,22 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,28-8,34 (m, 2H). EM (FAB) m/e 541 (M+l)+. IV (KBr) 1600(s), 1660(s). Anal. calc. para C30H25FN4O3S: C, 62,98; H, 5,02; N, 9,79. Encontrado: C, 62,65; H, 3,97; N, 9,47.
Exemplo 76
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-carbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c)tiazol
O composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 37, usando 3-(piridin-3-il)-7-[6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol, preparado como no Exemplo 28, em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(6-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol. XH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 4,50 (d, 1H, J=15Hz), 4,68 (dd, 1H, J=2, 15Hz), 6,78 (d, 1H, J=3Hz), 6,81 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J=3Hz), 7,32 (t, 2H, J=9Hz), 7,45 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 7,61 (dd, 1H, J=l, 9Hz), 7,66-7,77 (m, 3H), 8,00 (bs, 2H), 8,30 (d, 1H, J=9Hz), 8,53-8,60 (m, 4H). EM (DCI/NH3) m/e 483 (M+H)+, 440. Anal. calc. para C27H19FN4°2S: c> 67>21; H' 3/97' N» 11,61. Encontrado: C, 66,92; H, 3,88; N, 11,44.
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5012.PG.01
-79Exemplo 77
Preparação de 3-(l-carbamoilamino-piridin-3-il)-7-ri-N,N-dimetilcarbamoil-6- (4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonilΊ-1H,3H-pirroloΓ1,2-cltiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 67, usando semicarbazida em vez de hidrazina. p.f. 156-163°C. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 3,14 (S, 6H), 4,52 (d, 1H, J=15,OHZ), 4,69 (dd, 1H, J=15,0, 1,0Hz), 6,76 (d, 1H, J=3,0Hz),
6.79 (d, 1H, J=l,0Hz), 6,93 (d, 1H, J=3,0Hz), 7,19 (t, 2H, J=9,0Hz), 7,58 (dd, 1H, J=l,0Hz), 7,70 (dd, 2H, J=9,0, 6,0Hz),
7.80 (d, 1H, J=l,0Hz), 7,81 (m, 1H), 7,98 (d, 1H, J=8,5Hz), 8,26 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J=9,0Hz), 8,57 (d, 1H, J=l,0Hz), 8,58 (m, 1H). IV (KBr) 3410, 1695, 1610, 1480, 1380. EM (FAB) m/e 569 (M+l)+ 552. Anal. calc. para C30H25FN6O3S: C, 63,37; H, 4,43; N, 14,78. Encontrado: C, 60,91; H, 4,99; N, 13,65.
Exemplo 78
Preparação de 3-(l-pirid-3-ilamino-piridin-3-il)-7-[l-N,N-dimetilcarbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol
O composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 62, usando 3-piridin-hidrazida em vez de hidrazina. p.f. 140-149°C. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 3,15 (s, 6H), 4,56 (d, 1H, J=15,0Hz), 4,73 (dd, 1H, J=15,0, 3,0Hz), 6,78 (d, 1H, J=3,0Hz), 6,82 (d, 1H, J=l,0Hz), 6,96 (d, 1H, J=3,0Hz), 7,19 (t, 2H, J=9,0Hz), 7,50 (dd, 1H, J=8,5, 4,5Hz), 7,57 (dd, 1H, J=9,0, 1,0Hz), 7,70 (dd, 1H, J=8,5, 4,5Hz), 7,79 (d, 1H, J=l,0Hz), 7,96 (dd, 1H, J=8,5, 4,5Hz), 8,12 (d, 1H, J=8,5Hz), 8,25 (s, 1H),
8,30 (d, 1H, J=9,0Hz), 8,93 (dt, 1H, J=8,5, 1,0Hz), 8,62 (dd, 1H, J=4,5, 1,0Hz), 8,78 (bd, 1H, J=6,5Hz), 8,80 (bs, 1H), 9,20 (bs, 1H). EM (FAB) m/e 631 (M+l)+. IV (KBr) 3410, 1695, 1600, 1540, 1480, 1390.
Exemplo 79
Preparação de 3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(1-(2-aminossulfoniletil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo-Γ1,2-c] tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito usando o composto resultante do Exemplo 50,
208
5012.PG.01 no Exemplo 34,
3-(piridin-3-il)-7-[1-(2-sulfamiletil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol. p.f. 171-176°C. -*-Η (RMN D3COD, 300 MHz) δ 3,65 (t, 2H, J=7, 81Hz), 4,5 (d, 1H, J=15Hz), 4,65 (dd, 1H, J=2, 15ΗΖ), 4,8 (m, 2H), 6,67 (d, 1H, J=2Hz), 6,73 (d, 1H,
1H, J=9Hz), 7,52-7,6 (m, 2H), 7,7-7,78 (m, 3H), 8,24 (s, 1H),
8,25-8,34 (m, 3H). EM (FAB) m/e 563 (M+H)+. Anal. calc. para c28h23n4°4s2F: C’ 59/77; H, 4,12; N, 9,96. Encontrado: C, 58,83; H, 4,37; N, 9,57.
Exemplo 80
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-N,N-dimetilcarbamoíl-6-(3-aminossulfonilfenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo Γ1.2-cltiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 74, usando 4-bromofenilsulfonamida em vez de 2-bromopirimidina. p.f. 155-160°C. XH RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,09 (S, 6H), 4,50 (d, 1H, J=15,l Hz), 4,68 (d, 1H, J=15,l Hz),
6,74 (d, 1H, J=3,3 Hz), 6,81 (s, 1H), 6,94 (d, 1H, J=2,9 Hz),
7,42 (s, 2H), 7,44 (dd, 1H, J=5,0, 7,9 Hz), 7,66-7,73 (c, 2H),
7,93 (s, 5H), 8,36 (d, 1H, J=8,l Hz), 8,41 (s, 1H), 8,57 (br s, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 572 (M+H)+. IV 865 (s), 1163 (s), 1182 (s), 1226 (m), 1341 (m), 1388 (s), 1433 (m), 1483 (m), 1537 (s), 1595 (m), 1609 (m), 1693 (s), 3427 (br). Anal. calc. para C29H25N5O4S2-°'6H2O: C' 67/09; H, 4,25; N, 11,25. Encontrado: C, 67,17; H, 4,15; N, 11,06.
Exemplo 81
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-(2-N-metilcarbamoilmetiI)-6- (4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonilΊ-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol
O composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 53, usando bromoacetamideto de N-metilo em vez de bromoacetamideto de Ν,Ν-dimetilo. p.f. 166-168°C. RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,62 (d, 3H, J=5 Hz), 4,48 (d, 1H, J=15
Hz), 4,65 (dd, 1H, J=15, 2Hz), 5,02 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J=3
208
5012.PG.01
-81HZ), 6,78 (bs, 1H), 6,89 (d, 1H, J=3 Hz), 7,31 (t, 2H, J=12 Hz), 7,44 (dd, 2H, J=12, 8 Hz), 7,66 (cm, 1H), 7,77 (cm, 3H), 8,15 (bd, 1H, J=5 Hz), 8,33 (d, 2H, J=12 Hz), 8,57 (cm, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 511 (M+H)+, 528 (M+NH4)+. IV (KBr) 1600(s), 1660(s). Anal. calc. para C29H23FN4°2S: C, 66,46; H, 4,71; N, 10,69. Encontrado: C, 66,74; H, 4,38; N, 10,22.
Exemplo 82
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-N,N-dimetilcarbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarboniloximal-1H,3H-pirroloΓ1.2-cltiazol
A uma solução de 3-(piridin-3-il)-7-[l-N,N-dimetilcarbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol (0,33 g, 0,64 mmol), preparado como no Exemplo 29 em piridina, etanol 1:1 (8 ml), adicionou-se hidrocloreto de hidroxilamina (0,36 g, 5,2 mmol). A mistura reaccional foi aquecida durante 30 min a 110°C. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e submetida a partição entre éter e H2O. A fase orgânica foi lavada com tampão de pH 7 e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. A cromatografia flash sobre sílica gel (hexanos, acetato de etilo 3:1 e em seguida aceteto de etilo), originou 3-(piridin-3-il)-7-[1-N,N-dimetilcarbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3 -ilcarboniloxima]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol. p.f. 132°C. XH RMN (D3COD, 300 MHz) δ 3,1 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,93-4,0 (C, 2H), 6,35 (d, 0,5H, J=3Hz), 6,45 (d, 0,5H, J=3HZ), 6,51 (d, 0,5H, J=l,5Hz), 6,52 (s, 0,5H), 6,54 (S, 0,5H), 6,55 (d, 0,5H, J=4,5Hz), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,38-7,45 (m, 2H), 7,53 (s, 1H),
7,61-7,7 (m, 2H), 7,8-7,84 (c, 2H), 7,95 (s, 0,5H), 7,97 (s, 0,5H), 8,43-8,53 (m, 2H). EM (FAB) m/e 526 (M+l)+.
Exemplo 83
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-r6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarboniloxima1-lH,3H-pirrolori.2-c]tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 82 usando 3-(piridin-3-il)-7-[6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-[1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol. p.f. 106-108°C. XH RMN
J
208
5012.PG.01 (CDC13, 300 MHz) S 3,94-4,21 (c, 2H), 6,36 (d, 5H, J=3Hz), 6,46 (d, 0,5H, J=3Hz), 6,54 (s, 0,5H), 6,55 (s, 0,5H), 6,56-6,6 (c, 1H), 7,12-7,2 (m, 2H), 7,4-7,46 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,62-7,7 (m, 4H), 7,8-7,82 (br s, 1H), 7,95 (s, 0,5H), 7,98 (s, 0,5H),
8,42-8,54 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 454 (M+H)+.
Exemplo 84 Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-(N-metil-N-ídimetilaminoetil)carbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil-lH,3H-pjrroloΓ1.2-cltiazol
O composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 62, usando Ν,Ν,Ν'-trimetiletilenodiamina em vez de etanolamina. p.f. 149-152°C. ΧΗ RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 2,08 (s, 6H), 2,50 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,58 (t, 2H, J=6Hz), 4,49 (d, 1H, J=15HZ), 4,68 (dd, 1H, J=l, 15Hz), 6,73 (d, 1H, J=3Hz),
6,80 (s, 1H), 6,91 (d, 1H, J=3Hz), 7,32 (t, 2H, J=9Hz), 7,44 (dd, 1H, J=5, 8HZ), 7,49-7,79 (m, 4H), 7,88 (s, 1H) , 8,32 (d, 1H, J=8Hz), 8,37 (s, 1H), 8,56-8,60 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 568 (M+H)+, 440. IV (CDC13) 1685, 1600, 1540, 1510. Anal. calc. para C32H3qFN5O2S: C, 67,71; H, 5,33; N, 12,34. Encontrado: C, 66,96; H, 5,10; N, 12,06.
Exemplo 85 Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-N-carboximetilcarbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonilΊ-1H,3H-pirrolo Γ1.2-c Ί tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 62, usando glicina em vez de etanolamina. p.f. 255°C. XH RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 4,01 (d, 2H, J=6Hz), 4,52 (d, 1H, J=15HZ), 4,69 (dd, 1H, J=15, 2Hz), 6,79 (d, 1H, J=3Hz), 6,81 (d, 1H, J=lHz), 7,06 (d, 1H, J=3Hz), 7,32 (t, 2H, J=9Hz), 7,45 (dd, 1H, J=5Hz, 8Hz), 7,63 (dd, 1H, J=l, 8Hz), 7,69 (dt, 1H, J=2, 9HZ), 7,72-7,78 (m, 2H), 8,32 (d, 1H, J=8Hz), 8,51 (d, 1H, J=1HZ), 8,5-8,61 (m, 3H), 9,12 (t, 1H, J=6Hz). EM (DCI/NH3) m/e 541 (M+H)+, 440. IV (KBr) 1708, 1600, 1532, 1510, 1475. Anal, calc. para C29H21FN4O4S: C, 64,44; H, 3,92; N, 10,36. Encontrado: C, 63,53; H, 3,82; N, 10,08.
J
208
5012.PG.01
-83Exemplo 86 Preparação de 3-(l-metil-piridin-3-il)-7-ri-N,N-dimetilcarbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonilΊ-1H,3H-pirrolo Γ1.2-c1tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 33, usando o composto resultante do Exemplo 29, 3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol, p.f. 168°C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,08 (s, 6H), 4,37 (s, 3H), 4,54 (d, 1H, J=15Hz), 4,78 (dd, 1H, J=2, 15Hz), 6,83 (d, 1H, J=3Hz), 6,95 (d, 1H, J=lHz), 6,99 (d, 1H, J=3Hz), 7,32 (t, 2H, J=6Hz), 7,61 (dd, 1H, J=2,9Hz), 7,73-7,82 (m, 3H), 8,16 (dd, 1H, J=7, 9Hz), 8,32 (d, 1H, J=9Hz), 8,38 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J=8Hz), 8,98 (d, 1H, J=6HZ), 9,03 (S, 1H). EM (FAB) m/e 525 (M+H)+, 307, 289. Anal, calc. para C3qH25FIN4O2S: C, 55,22; H, 4,02; N, 8,59. Encontrado: C, 53,97; H, 3,88; N, 8,39.
Exemplo 87 Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-tiazol-2-ilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1.2-c1tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 74, usando 2-bromotiazol em vez de 2-bromopirimidina. p.f. 123-126°C. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) 6 3,17 (s, 6H), 4,58 (d, 1H, J=15,4 Hz), 4,71 (dd, 1H, J=2,2, 15,1 Hz), 6,38 (d, 1H, J=3,0 Hz), 6,47 (s, 1H), 6,80 (d, 1H, J=2,9 Hz), 7,36 (d, 1H, J=2,9 Hz), 7,42 (dd, 1H, J=5,0, 7,9 Hz), 7,72 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,88 (d, 1H, J=3,3 Hz), 7,92 (dd, 1H, J=l,6, 8,3 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J=8,l Hz), 8,63 (br s, 1H), 8,65 (br s, 1H). EM (DCI/NH3) m/e 500 (M+H) + . IV (KBr) 857 (s), 1181 (S), 1223 (m), 1388 (s), 1435 (s), 1482 (s), 1538 (s), 1612 (s), 1696 (s), 3439 (br. Anal. calc. para C26H21N5°2S2*0'4H2O: C, 61,61; H, 4,34; N, 13,82. Encontrado: C, 61,59; H, 3,95; N, 13,41.
208
5012.PG.01
Exemplo 88
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-N-sulfoetilcarbamoíl-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo Γ1.2-c1tiazol
O composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 62, usando taurino em vez de etanolamina. p.f. 238°C (dec). 1H RMN (DMSO-dg, 300MHz) δ 2,79 (t, 2H, J=6Hz), 4,51 (d, 1H, J=15HZ), 4,70 (d, 1H, J=15Hz), 6,80 (d, 1H, J=3Hz), 6,85 (S, 1H), 7,05 (d, 1H, J=3HZ), 7,32 (t, 2H, J=2Hz), 7,57-7,65 (C, 2H), 7,73-7,81 (C, 2H), 7,84-7,90 (c, 2H), 8,31 (d, 1H, J=9Hz), 8,49 (S, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,67 (bs, 2H), 8,75 (bs, 1H). IV (KBr cm-1) 3440, 1710, 1610, 1540, 1510, 1475, 1425, 1220, 1040, 875, 820. EM (FAB) m/e 613 (M+Na)+, 591 (M+H)+, 207, 185, 115.
Exemplo 89
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-[l-N,N-dimetilcarbamoil-6-(2-aminopirimid-5-il) indol-3-il) carbonil 1-1H, 3H-pirrolo Γ1,2-c~l tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 74, usando 2-amino-5-bromopirimidina em vez de 2-bromopirimidina. p.f. 145-148°C. XH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 3,07 (S, 6H), 4,49 (d, 1H, J=15,2 Hz), 4,66 (dd, 1H, J=l,6, 15,2 Hz), 6,73 (d, 1H, J=2,9 Hz), 6,77 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,91 (d, 1H, J=3,3 HZ), 7,44 (dd, 1H, J=4,9, 7,8 Hz), 7,56 (dd, 1H,
J=l,6, 8,6 Hz), 7,68 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,76 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J=8,2 HZ), 8,33 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,62 (S, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 510 (M+H) + . IV (KBr) 863 (m), 1183 (m), 1225 (m),
1384 (m), 1437 (m), 1464 (s), 1539 (s), 1612 (s), 1693 (s), 3409 (br), 3438 (br). Anal. calc. para C27H23N7O2S.H2O: C, 51,47; H, 4,78; N, 18,58. Encontrado: C, 51,87; H, 4,74; N, 18,12.
Exemplo 90
Preparação de 3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-ri-(2-aminoetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol
O composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 34, usando o composto resultante do Exemplo 59, 3-(piridin-3-il)-7-[1-(2-aminoetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-fenilindol-3-il)carbonil74 208 | 5012.PG.01
-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol. p.f. 178-190°C. XH RMN (CDC13, 300 MHZ) 8 3,87 (t, 2H, J=9Hz), 4,44 (t, 2H, J=9Hz), 4,59 (d, 1H, J=15Hz), 4,69 (dd, 1H, J=15, 1Hz), 6,37 (bs, 1H), 6,48 (d, 1H, J=3HZ), 6,87 (d, 1H, J=3HZ), 7,15 (t, 2H, J=12Hz), 7,37 (cm, 2H), 7,47 (bS, 1H), 7,53 (bd, 1H, J=12Hz), 7,62 (cm, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,32 (cm, 2H), 8,48 (d, 1H, J=12Hz). EM (FAB) m/e 499 (M+l)+. IV (KBr) 1515 (s), 1600 (s), 3430 (br). Anal. calc. para C28H23FN4°2S: C/ 67,45; H, 4,65; N, 11,24. Encontrado: C, 55,69; H, 4,63; N, 8,40.
Exemplo 91
Preparação de 3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-ri-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(4-hidrazinilcarbonilfenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirroloTl,2-c]tiazol
O composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 74, usando 4-bromobenzoil-hidrazida em vez de 2-bromopirimidina. p.f. 151-154°C. XH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 8 3,09 (s, 6H), 4,50 (d, 1H, J=14,7 Hz), 4,52 (s, 2H), 4,68 (d, 1H, J=14,3 Hz), 6,74 (d, 1H, J=2,9 Hz), 6,80 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J=2,9 Hz), 7,44 (dd, 1H, J=4,8, 7,7 Hz), 7,68 (d, 2H, J=8,l HZ), 7,82 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,92 (d, 2H, J=9,6 HZ), 7,95 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,34 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,39 (s, 1H), 8,57 (br S, 2H), 9,85 (br s, 1H). EM (DCI/NH3) m/e 551 (M+H)+. IV (KBr) 864 (s), 1182 (m), 1226 (m), 1387 (s), 1433 (m), 1480 (s), 1538 (s), 1609 (s), 1692 (s), 3431 (br). Anal, calc. para C30H2gNgO3S.0,85H2O: C, 63,66; H, 4,94; N, 14,85. Encontrado: C, 63,99; H, 4,86; N, 14,47.
Exemplo 92
Preparação de 3-(l-acetoximetilpiridin-3-il)-7-ri-N,N-dimetilcarbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirroloΓ1,2-σ1tiazol
A uma solução de 3-(piridin-3-il)-7-[l-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol (206 mg, 0,41 mmol), preparado como no Exemplo 29, em acetona (8 ml), adicionou-se acetato de bromometilo (60 μΐ, 0,62 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a refluxo e agitada durante quatro horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à
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temperatura ambiente e concentrada até uma espuma. A espuma foi dissolvida em metanol e provocou-se, pela adição de éter, a precipitação de 3-(l-acetoximetilpiridin-3-il)-7-[l-N,N-dimetilcarbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-C]tiazol. p.f. 218-223°C. 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 2,18 (s, 3H), 3,09 (s, 6H), 4,55 (d, 1H, J=15,0Hz), 4,75 (dd, 1H, J=15,0, 1,0Hz), 6,41 (S, 2H), 6,86 (d, 1H, J=3,0Hz), 7,00 (d, 1H, J=3,OHZ), 7,01 (S, 1H), 7,32 (t, 2H, J=8,5Hz), 7,62 (dd, 1H, J=8,5, 1,0Hz), 7,77 (m, 2H), 7,81 (bS, 1H), 8,26 (dd, 1H, J=8,5, 1,0Hz), 8,31 (d, 1H, J=8,5Hz), 8,39 (s, 1H), 8,61 (bd, 1H, J=8,5HZ), 9,20 (d, 1H, J=6,0Hz), 9,22 (bS, 1H). EM (FAB) m/e 583, 511. IV (KBr) 3450(br), 1685, 1480, 1220.
Exemplo 93 Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-N-metil-N-hidroximetilcarbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo-Γ1.2-cjtiazol
A uma solução de 3-(piridin-3-il)-7-[l-(2-N-metilcarbamoilmetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol (100 mg, 0,20 mmol), preparado como no Exemplo 81, em THF (5 ml), adicionou-se uma solução de K2CO3 (13 mg, 0,098 mmol) em H2O (5 ml). Adicionou-se formaldeído (solução aquosa a 37%, 10 ml, 123 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O THF foi removido in vacuo e o resíduo foi extractado três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado e concentradas in vacuo. A purificação por cromatografia flash sobre sílica gel (metanol a 2%, acetato de etilo), originou 3-(piridin-3-il)-7-[l-N-metil-N-hidroximetilcarbamoil-6-(4-fluorofenil )indol-3-ilcarbonil]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol (32 mg), p.f. 172-182°C (decomp). XH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 2,89 (s, 2,25H), 3,15 (s, 0,75H), 4,48 (d, 1H, J=15Hz), 4,62 (dd, 1H, J=15, 1Hz), 4,71 (d, 0,5H, J=10Hz), 4,92 (d, 1,5H, J=10Hz), 5,39 (S, 0,5H), 5,47 (S, 1,5H), 5,9 (t, 0,25, J=10Hz), 6,21 (t, 0,75H, J=10Hz), 6,71 (d, 1H, J=3HZ), 6,78 (s, 1H), 6,87 (d, 0,25H, J=3HZ), 6,88 (d, 0,75, J=3Hz), 7,312 (t, 2H, J=12Hz), 7,44 (cm, 1H), 7,51 (d, 1H, J=12Hz), 7,65 (d, 1H, J=12Hz), 7,75 (cm, 3H), 8,27 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J=12Hz), 8,57 (d, 2H,
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-87J=9Hz). EM (FAB) m/e 541 (M+l)+. Anal. calc. para C30H25N4O3SF: C, 63,48; H, 4,97; N, 9,87. Encontrado: C, 63,77; H, 5,87; N,
7,45,
Exemplo 94
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-cianometil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonilΊ-1H,3H-pirrolo Γ1.2-c1tiazol composto desejado foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 46, usando iodoacetonitrilo em vez de acrilato de metilo. p.f. 219-223. ΧΗ RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 4,5 (d, 1H, J=l,5Hz), 4,65 (dd, 1H, J=l,5, 0,3Hz), 5,7 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J=0,3Hz), 6,8 (d, 1H, J=0,2Hz), 6,93 (d, 1H, J=0,3Hz), 7,35 (t, 2H, J=0,9, 1,2Hz), 7,4 (dd, 1H, 0,6, 0,9Hz), 7,63 (dd, 1H, J=0,9, 0,3Hz), 7,68 (dd, 1H, J=0,9, 0,3Hz), 7,83 (dd, 2H, J=0,3, 0,9Hz), 8,2 (S, 1H), 8,35 (d, 1H, J=0,9HZ), 8,48 (s, 1H) ,
8,55-8,60 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 479 (M+H)+. IV (KBr) 2200.
Exemplo 95
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-carbamoilmetil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo Γ1.2-cltiazol
A uma solução de 3-(piridin-3-il)-7-[l-cianometil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol (290 mg, 0,607 mmol), preparado como no Exemplo 94 em isopropanol, metanol 2:1 (60 ml), adicionou-se uma solução de borax (tetraborato de sódio deca-hidratado, 0,693 g, 1,82 mmol) em H20 (20 ml). A mistura reaccional foi aquecida durante quatro horas a 80°C. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi tomado em CHC13 e filtrado através de uma almofada de celite. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel, para originar 3-(piridin-3-il)-7-[l-carbamoilmetil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-C]tiazol (20 mg), p.f. 215-225°C. XH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 6 4,49 (d, 1H, J=15Hz), 4,65 (d, 1H, J=15Hz), 5,03 (s, 2H), 6,73 (d, 1H, J=3Hz), 6,79 (s, 1H), 6,9 (d, 1H, J=3Hz), 7,28-7,39 (m, 3H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,53 (d, 1H, J=9Hz), 7,6-7,8 (m, 5H),
8,33 (m, 1H), 8,58 (m, 1H). EM (DCI/NH3) m/e 497 (M+H)+. Anal.
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calc. para C28H21FN4°2S: C, 67,73; H, 4,26; N, 11,28. Encontrado: C, 65,63; H, 4,37; N, 10,31.
Exemplo 96
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-carboximetil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonill-1H,3H-pirrolo Γ1.2-cltiazol
Passo 1. Preparação de 3-(piridín-3-il)-7-ri-carboetoximetil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol
O composto desejado foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 46, usando cloroacetato de etilo em vez de acrilato de metilo.
Passo 2. Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-carboximetil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo Γ1,2-cltiazol
O composto desejado foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 49, passo 2, usando 3-(piridin-3-il)-7-[l-carboetoximetil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol, preparado no passo 1 em vez de 3-(piridin-3-il)-7-[1—(2-carbometoxietil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H, 3H-pírrolo[l, 2-c] tiazol. p.f. 240-249 °C. -*-H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 8 4,45 (d, 1H, J=l,5Hz), 4,65 (dd, 1H, J=l,5, 0,3Hz),
4,84 (S, 2H), 6,7 (d, 1H, J=0,3Hz), 6,78 (s, 1H), 6,87 (d, 1H, J=0,3Hz), 7,3 (t, 2H, J=0,9, 1,5Hz), 7,4-7,5 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 4H), 8,25-8,33 (m, 2H), 8,5-8,6 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 498 (M+H)+.
Exemplo 97
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonill-1H,3H-pirrolo Γ1,2-cltiazol
Aqueceu-se sob refluxo durante três horas, uma mistura de 3-(piridin-3-il)-7-[l-cianometil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol (77 mg, 0,161 mmol), preparada como no Exemplo 94, óxido de dibutilestanho (40 mg, 0,161 mmol) e trimetilsililazida (47,3 /il, 0,322 mmol) em tolueno (15 ml). A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O produto bruto foi submetido a destilação azeotrópica com CH2C12 e purificado por
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cromatografia flash sobre sílica gel (CHC13, metanol, 9:1), para originar 3-(piridin-3-il)-7-[1-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol (53 mg), p.f. 110-118°C. 1H RMN (D3COD, 300 MHz) δ 4,5 (d, 1H, J=15Hz), 4,63 (dd, 1H, 15, 3HZ), 5,75 (S, 2H), 6,57 (d, 1H, J=3Hz), 6,67 (bs, 1H), 6,98 (d, 1H, J=3Hz), 7,15 (t, 2H, J=9Hz),
7,45-7,51 (m, 2H), 7,67-7,77 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, 9Hz), 8,55 (bs, 2H). EM (FAB) m/e 522 (M+H)+.
Exemplo 98
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-N,N-dimetilcarbamoíl-6-(2,4(1H.3H)—pirimidinadiona—5—il)indol-3-il)carbonil]-1H,3H-pirrolori,2-c1tiazol
O composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 74, usando 5-bromo-uracil em vez de 2-bromopirimidina. XH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 3,06 (s, 6H), 4,48 (d, 1H, J=15,l Hz), 4,66 (d, 1H, J=15,4 Hz), 6,72 (d, 1H, J=3,3 Hz), 6,79 (s, 1H), 6,90 (d, 1H, J=2,9 Hz), 7,40-7,47 (c, 2H) ,
7,65-7,70 (C, 2H), 7,83 (S, 1H), 8,20 (d, 1H, J=8,l Hz), 8,32 (S, 1H), 8,55-8,59 (C, 2H), 11,17 (br S, 0,67H), 11,24 (br S, 0,33H), 11,27 (s, 0,67H), 11,52 (br s, 0,33H). EM (DCI/NH3) m/e 527 (M+H)+.
Exemplo 99
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-N-sulfoetilcarbamoíl-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo Γ1.2-cltiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 62, usando etilamina em vez de etanolamina. p.f. 210-213°C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,21 (t, 3H, J=7Hz),
3,35-3,42 (m, 2H), 4,51 (d, 1H, J=15Hz), 4,68 (dd, 1H, J=2, 15HZ), 6,78 (d, 1H, J=3Hz), 6,81 (S, 1H), 7,05 (d, 1H, J=3Hz),
7,32 (t, 2H, J=9HZ), 7,45 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 7,61 (dd, 1H, J=l, 9Hz), 7,65 (m, 3H), 8,31 (d, 1H, J=8Hz), 8,50-8,61 (m, 4H), 8,68 (t, 1H, J=6Hz). EM (DCI/NH3) m/e 511 (M+H) + , 441, 417. IV (KBr) 1710, 1600, 1532, 1512, 1475. Anal. calc. para C29H23FN4O2S: C, 68,22; H, 4,54; N, 10,97. Encontrado: C, 67,96; H, 4,42; N,
10,73.
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-90Exemplo 100 Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-N-sulfoetilcarbamoíl-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo Γ1,2-c1tiazol composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 62, usando leucina em vez de etanolamina. p.f. 214-215°C. 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 0,91 (bs, 6H), 1,24 (bs, 3H), 1,72 (bs, 3H), 4,25 (bs, 1H), 4,51 (bd, 1H, J=15Hz), 4,67 (bd, 1H, J=15Hz), 6,80 (bs, 2H), 7,09 (bs, 1H), 7,33 (t, 2H, J=9Hz), 7,40-7,48 (c, 1H), 7,61 (bd, 1H, J=9Hz), 7,67-7,81 (c, 3H), 8,32 (d, 1H, J=7,5Hz), 8,51-8,62 (c, 4H), EM (DCI/NH3) m/e 597 (M+H)+, 440, 228, 200. IV (KBr) 3420, 2950, 2940, 1710, 1600, 1535, 1515, 1480, 1430, 1380, 1220, 1160, 1140, 820, 710.
Exemplo 101 Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoíl-6-tiofen-2-ilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1.2-c]tiazol
O composto desejado foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 74, usando 2-bromotiofeno em vez de 5-bromopirimidina. p.f. 115-118°C. XH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 3,08 (s, 6H), 4,50 (d, 1H, J=15,l Hz), 4,66 (dd, 1H, J=l,8, 15,1 Hz),
6,72 (d, 1H, J=2,9 Hz), 6,80 (d, 1H, J=l,5 Hz), 6,91 (d, 1H, J=3,3 HZ), 7,16 (dd, 1H, J=3,8, 5,0 Hz), 7,44 (dd, 1H, J=5,0,
7,9 HZ), 7,55 (d, 1H, J=5,5 Hz), 7,56 (d, 1H, J=3,7 Hz), 7,64 (dd, 1H, J=l,5, 8,4 Hz), 7,68 (dt, 1H, J=l,9, 8,1 Hz), 7,85 (dd, 1H, J=0,7, 1,5 HZ), 8,26 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,35 (S, 1H) ,
8,54-8,60 (c, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 499 (M+H)+. IV (KBr) 707 (m), 862 (m), 1180 (s), 1224 (m), 1387 (s), 1435 (m), 1483 (s), 1539 (s), 1611 (m), 1694 (s) , 3439 (br). Anal. calc. para C27H22N4°2S2*°'1C5H12: 65,30; H, 4,62; N, 11,08. Encontrado:
C, 65,23; H, 4,73; N, 10,72.
Exemplo 102
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoil-6-(4-hidroximetil)fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo Γ1.2-c1-tiazol composto desejado foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 74, usando álcool 4-bromobenzílico em vez de
5-bromopirimidina. p.f. 134-137°C. 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ
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3,08 (S, 6H), 4,50 (d, 1H, J=15,l Hz), 4,56 (d, 2H, J=5,5 Hz), 4,67 (dd, 1H, J=2,0, 15,2 Hz), 5,20 (t, 1H, J=5,7 Hz), 6,74 (d, 1H, J=3,3 Hz), 6,80 (d, 1H, J=l,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J=3,3 Hz),
7,41-7,47 (m, 1H), 7,42 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,62 (dd, 1H, J=l,8,
8,4 HZ), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,68 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,83 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,35 (s, 1H), 8,56-8,59 (c, 2H). EM (FAB) m/e 523 (M+l)+. IV (KBr) 866 (s), 1182 (s), 1225 (m), 1388 (S), 1433 (m), 1482 (s), 1538 (s), 1610 (m), 1694 (s), 3436 (br). Anal. calc. para C30H26N4O3S.0,75H2O: C, 67,21; H, 5,17; N, 10,45. Encontrado: C, 67,44; H, 4,83; N, 10,46.
Exemplo 103
Preparação de 2-óxido-3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-ri-N,N-dimetilcarbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirrolo[1,2-cltiazol
O composto desejado foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 13, usando 3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-[l-N,N-dimetilcarbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol, preparado como no Exemplo 39, em vez de 3-(piridin-3-il)-7-(l-terc-butiloxicarbonilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol. p.f. 187-206°C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 3,10 (S, 6H), 4,29 (d, 1H, J=17,0Hz), 4,75 (d, 1H, J=17,0Hz),
6,61 (S, 1H), 6,92 (bd, 1H, J=8,0Hz), 7,04 (d, 1H, J=3,0Hz),
7,18 (d, 1H, J=3,0Hz), 7,31 (t, 2H, J=8,5Hz), 7,45 (dd, 1H, J=7,0, 8,0Hz), 7,52 (dd, 1H, J=l,5, 8,5Hz), 7,78 (m, 2H), 7,82 (d, 1H, J=1,5HZ), 8,09 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J=6,0Hz), 8,31 (d, 1H, J=8,0Hz), 8,43 (S, 1H). EM (FAB) m/e 543 (M+l)+. IV (KBr) 1695, 1480.
Exemplo 104
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-N,N-dimetilcarbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil-hidrazonal-1H,3H-pirrolo Γ1.2-cltiazol
A uma solução de 3-(piridin-3-il)-7-[l-N,N-dimetilcarbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol (0,30 g, 0,59 mmol), preparado como no Exemplo 29, em n-butanol, adicionou-se hidrato de hidrazina (solução a 55% em H20, 0,20 ml, 2,9 mmol) e ácido acético (0,20 ml). A mistura
J
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5012.PG.01
reaccional foi aquecida a 80-90°C durante 72 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. Após cromatografia flash sobre sílica gel, obteve-se 3-(piridin-3-il)-7-[l-N,N-dimetilcarbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil-hidrazona]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol. p.f. 150-151°C. XH RMN (D3COD, 300 MHz) δ 3,1 (s, 6H), 3,95-4,1 (dd, 2H, J=l,5, 12HZ), 6,5 (d, 1H, J=3Hz), 6,63 (br S, 1H), 6,66 (d, 1H, J=3HZ), 7,13-7,2 (c, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H, J=l,5, 6HZ), 7,45-7,5 (c, 1H), 7,64-7,59 (c, 2H) , 7,75-7,78 (c, 1H), 7,79-7,8 (c, 1H), 8,08 (d, 1H, J=7,5Hz), 8,5 (br s, 1H),
8,54 (d, 1H, J=3Hz). EM (FAB) m/e 525 (M+l)+.
Exemplo 105
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-N-(2-(4-imidazolil)etil)carbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil1-1H,3H-pirroloΓ1.2-cltiazol composto desejado foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 62, usando histamina em vez de etanolamina. p.f. 156-158°C. XH RMN (D3COD, 300 MHz) δ 2,97 (t, 2H, J=7,5Hz), 3,68 (t, 2H, J=7,5HZ), 4,50 (d, 1H, J=15Hz), 4,65 (dd, 1H, J=3, 15Hz), 6,60 (d, 1H, J=3Hz), 6,79 (d, 1H, J=l,5Hz), 6,92 (bs, 1H), 6,96 (d, 1H, J=3Hz), 7,19 (t, 2H, J=9Hz), 7,45-7,51 (c, 1H), 7,55 (dd, 1H, J=l,5, 9Hz), 7,59 (d, 1H, J=lHz), 7,63-7,70 (c, 2H), 7,75 (dt, 1H, J=l,5, 7,5Hz), 8,26 (d, 1H, J=7,5Hz),
8,34 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J=lHz), 8,52 (d, 1H, J=l,5Hz), 8,55 (dd, 1H, J=l,5, 4,5Hz). EM (FAB) m/e 577 (M+H)+, 460, 440, 154,
136. IV (KBr) 3410, 1710, 1600, 1530, 1510, 1475, 1430, 1220,
875, 820. Anal. calc. para C32H27FN6°3S: C, 64,63; H, 4,58; N, 14,13. Encontrado: C, 64,88; H, 4,28; N, 14,16.
Exemplo 106
Preparação de 3-(piridin-3-il)-7-ri-N.N-dimetilcarbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonilsemicarbazida1-1H,3H-pirrolori,2-cltiazol
A uma suspensão de 3-(piridin-3-il)-7-[l-N,N-dimetilcarbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol (0,62 g, 1,21 mmol), preparado como no Exemplo 29, em etanol, piridina 1:1 (12 ml), adicionou-se hidrocloreto de semi74 208
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carbazida (1,08 g, 9,72 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida durante 24 horas a 105°C. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi tomado em CH2CI2 e a solução foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. A cromatografia flash sobre sílica gel (metanol a 20%/acetona) originou 3-(piridin-3-il)-7-[1-N,N-dimetilcarbamoil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonilsemicarbazida]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol (30 mg), p.f. 160—161°C. ΧΗ RMN (D3COD, 300 MHz) 8 3,3 (s, 6H) , 4,03-4,35 (2H), 6,45-6,67 (3H), 7,07-7,2 (3H), 7,35-7,5 (4H), 7,6-7,75 (4H), 8,4-8,53 (2H). EM (FAB) m/e 567 (M+l)+.

Claims (9)

1 - Composto caracterizado por ter a fórmula:
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-94—
REIVINDICACÕES ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual
R1 é um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre o grupo consistindo em hidrogénio, halogéneo, alquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono, alcoílo com um a sete átomos de carbono, fenilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono, ou halogéneo,
NR7R8 onde R7 e R8 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, ou tomados em conjunto, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado contendo azoto com 5 ou 6 membros
-COOR9 onde R9 é seleccionado independentemente de entre hidrogénio e alquilo com um a seis átomos de carbono,
-CONR7R8 onde R7 e R8 são definidos como acima, e
-SO2NR7R8 onde R7 e R8 são definidos como acima,
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J) 5012.PG.01
2- ou 3-furilo,
2- ou 3-tienilo,
2-, 4- ou 5-tiazolilo,
2-, 3- ou 4-piridilo
2- ou 4-pirimidilo, benzoílo, onde a porção fenilo está opcionalmente substituída com halogéneo, alquilo com um a seis átomos de carbono, ou alcoxi com um a seis átomos de carbono, fenoxi opcionalmente substituído com halogéneo, alquilo com um a seis átomos de carbono, ou alcoxi com um a seis átomos de carbono, fenilalquiloxi em que a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono e o fenilo está opcionalmente substituído com halogéneo, alquilo com um a seis átomos de carbono, ou alcoxi com um a seis átomos de carbono, ou fenilalcoílo em que a porção alcoílo contém um a sete átomos de carbono e a porção fenilo está opcionalmente substituída com halogéneo, alquilo com um a seis átomos de carbono, ou alcoxi com um a seis átomos de carbono;
R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, -(CH2)pCOOR9 onde p é 0 ou um número inteiro de 1 a 4 e R9 é definido como acima,
-(CH2)gNR7R8 onde q é um número inteiro de 2 e 4 e R7 e
R8 são definidos como acima,
-(CH2)pCOR9 onde R9 é definido como acima,
-(CH2)qOH,
-(CH2)pSO2R9 onde p e R9 são definidos como acima, “(CH2)pSO2NR7R8 onde p, R7 e R8 são definidos como acima,
-(CH2)pCONRX8Rxx onde p é definido como acima e RX8 e R11
J
74 208
5012.PG.01 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono,
-(CH2)rC00R9 onde r é ou número inteiro de 1 a 4 e R9 é definido como acima,
-(CH2)rNR7R8 onde r, R7 e R8 são definidos como acima,
-(CH2)rOH,
-(CH2)rSO2R9 onde r e R9 são definidos como acima, e -(CH2)rSO2NR7R8 onde r, R7 e R8 são definidos como acima,
-(CH2)pCN onde p é definido como acima; -(CH2)p-lH-tetrazol-5-il onde p é definido como acima; -CONHNH2; ou
-(CH2)r-fenilo onde r é definido como acima e a porção fenilo está opcionalmente substituída com halogéneo, alquilo com um a seis átomos de carbono, ou alcoxi com um a seis átomos de carbono;
R3, R4 e R5 são independentemente seleccionados de entre hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono;
X é seleccionado de entre o grupo consistindo em S, S0, S02, 0 e CH2;
Y é seleccionado de entre os grupos consistindo em
N,
N+-R12 onde R12 é um grupo alquilo com um a seis átomos de carbono,
N+—>0“,
N+-OR12 onde R-*·2 é definido como acima,
N+-NR7R8 onde R7 e R8 são definidos como acima,
N+-NHCONR7R8 onde R7 e R8 são definidos como acima, N+-NHCOR9 onde R9 é definido como acima,
N+-CR7R8OCOR12 onde R7, R8 e R12 são definidos como acima, N+-OCR7R8OCOR12 onde R7, R8 e R12 são definidos como acima, N+-CR7R8OCONR7R8 onde R7 e R8 são definidos como acima, N+-O-CR7R8OCONR7R8 onde R7 e R8 são definidos como acima; e
A é seleccionado de entre o grupo consistindo em
0/ NOR10, NOCOR10,
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-97NNR7R8, onde R7, R8 e R10 são definidos como acima.
2 - Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por
R1 ser fenilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono, ou halogéneo,
R2 ser seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono,
-(CH2)pCOOR9 onde p e R9 são definidos como acima, -(CH2)qNR7R8 onde q, R7 e R8 são definidos como acima, -(CH2)pCOR9 onde p e R9 são definidos como acima, -(CH2)gOH onde q é definido como acima,
-(CH2)pSO2R7 onde p e R7 são definidos como acima, -(CH2)pSO2NR7R8 onde p, R7 e R8 são definidos como acima, -(CH2)pCONRX8Rxx onde p, R10 e R11 são definidos como acima,
-(CH2)rCN;
-(CH2)r-lH-tetrazol-5-il onde r é definido como acima; -CONHNH2; ou
-(CH2)r-fenilo onde r é definido como acima e a porção fenilo está opcionalmente substituída com halogéneo, alquilo com um a seis átomos de carbono, ou alcoxi com um a seis átomos de carbono;
R3, R4 e R5 serem hidrogénio;
X ser S;
Ϊ ser seleccionado de entre o grupo consistindo em
N,
N+->0,
N+-CR7R8OCOR12 onde R7, R8 e R12 são definidos como acima, e N+-OCR7R8OCOR12 onde R7, R8 e R12 são definidos como acima, e
A ser seleccionado de entre o grupo consistindo em
O, ou
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-98ΝΟΗ.
3 - Composto definido como na reivindicação 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por R1 ser fenilo ou
4-fluorofenilo e R2 ser seleccionado de entre o grupo consistindo em CONH2, CONHCH3 e CON(CH3)2.
4 - Composto definido como na reivindicação 1, caracterizado por ser seleccionado de entre o grupo consistindo em
3—(piridin—3-il)-7-(indol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoílindol-3-il)carbonil-1H,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(5-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(6-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(7-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoíl-5-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoíl-6-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoí1-7-fenilmetoxiindol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(l-terc-butiloxicarbonilindol-3-il)carbonil-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(6-fenilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-(morfolin-4-ilcarbonil)indol-3-il]carbonil-lH,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoíl-6-fenilindol-3-il)carbonil-lH,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
2-óxido-3-(piridin-3-il)-7-(l-terc-butioxicarbonilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
2-óxido-3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
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3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]oxazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-diisopropilcarbamoí1-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
1.1- dimetil-3-(piridin-3-il)-7-(indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(l-carbometoxicarbamoíl-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
1.1- dimetil-3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoíl-indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N-metil-N-fenilcarbamoí1-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3- (piridin-3-il) -7 -(l-metil-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil) -1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N-metilcarbamoí1-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
2- óxido-3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoíl-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
1.1- dimetil-3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
1.1- dimetil-3-(piridin-3-il)-7-[6-(4-metoxifenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
1.1- dimetil-3-(piridin-3-il)-7-[1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(4-metoxifenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3- (piridin-3-il)-7-(l-carbofenoxi-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(l-N-metilcarbamoíl-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-N-metilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
1.1- dimetil-3-(piridin-3-il)-7-[1-N-metilcarbamoí1-6-(4-metoxifenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol;
3-(l-metilpiridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
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-100-
3-(l-óxido-piridin-3-il) -7-(1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(l-N-metilcarbamoíl-6-fenilindol-3-ilcarbònil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
1,l-dimetil-3-(piridin-3-il)-7-[6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(l-N-metilcarbamoíl-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[6-(4-metoxifenil)indol-3-il]carbonil-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-[1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil )indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(4-metoxifenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3—(piridin—3—il)-7-(6-pirid-3-ilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoíl-6-pirid-4-ilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-N-metilcarbamoí1-6-(4-metoxifenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoílindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(4-metoxifenil )indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-(2-carbometoxietil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(6-cloro-indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(3,4,5-trimetoxifenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-(2-carboxietil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-(2-sulfamiletil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-metanossulfonil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazol;
hidrocloreto de 3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoíl-6-fenilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
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-101
3-(piridin-3-il)-7-(1-(2-N,N-dimetilcarbamoílmetil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
hidrocloreto de 3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoí 1-6-f enilindol-3-ilcarbonil )-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilsulfamil-6-(4-fluorofenil)indol-3 -ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(3-aminofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazol; 3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(l-metil-6-fenilmetoxiindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-(2-aminoetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilsulfamil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[l-fenilsulfonil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N-(2-hidroxietil)carbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(6-bromo-indol-3-il)carbonil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoíl-6-bromo-indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoíl-6-cloro-indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-(l-N,N-dimetilcarbamoíl-6-cloro-indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-amino-piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-(2-metanossulfonilaminoetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(l-hidrazinocarbonil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
hidrocloreto de 3-(piridin-3-il)-7-[l-(2-aminoetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-etanossulfonil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
74 208
5012.PG.01
-102-
3-(piridin-3-il)-7-[1-(2-hidroxietil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(1-óxido-piridin-3-i1)-7-[1-fenilsulfonil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoíl-6-pirimid-2-il-indol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-[1-(2-N,N-dimetilcarbamoílmetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-carbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil ] -1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-carbamoilamino-piridin-3-il)-7-[1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3—(l-pirid-3-oilamino-piridin-3-il)-7-[l-N,N-dimetilcarbamoíl-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-[l-(2-aminossulfoniletil)-6-(4-fluorof enil )indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(3-aminossulfonilfenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-(2-N-metilcarbamoílmetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarboniloxima]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(pirídin-3-il)-7-[6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarboniloxima]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-(N-metil-N-(dimetilaminoetil)carbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol; 3-(piridin-3-il)-7-[1-N-carboximetilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(l-metil-piridin-3-il)-7-[1-N,N-dimetilcarbamoí1-6—(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoíl-6-tiazol-2-ilindol-3-ilcarbonil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-N-sulfoetilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[l-N,N-dimetilcarbamoíl-6-(2-aminopirimid-5-il)indol-3-ilcarbonil]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol;
3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-[l-(2-aminoetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
74 208
J 5012.PG.01
-103-
3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-[1-N,N-dimetilcarbamoíl-6-(4-hidrazinilcarbonilfenil)indol-3-ilcarbonil]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol;
3-(l-acetoximetilpiridin-3-il)-7-[l-N,N-dimetilcarbamoíl-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H , 3H-pirrolo[1,2-c]tiazol; 3-(piridin-3-il)-7-[1-N-metil-N-hidroximetilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol; 3-(piridin-3-il)-7-[l-cianometil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil ]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[l-carbamoílmetil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[l-carboximetil-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[l-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H , 3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[l-NzN-dimetilcarbamoí1-6-(2, 4-(1Η,3H)-pirimidinadion-5-il)indol-3-ilcarbonil]-1H , 3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[1-N-sulfoetilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1H , 3H-pirrolo[1z 2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-(1-N,N-dimetilcarbamoíl-6-tiofen-2-ilindol-3-ilcarbonil]-1H , 3H-pirrolo[1z 2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[l-N,N-dimetilcarbamoíl-6-(4-hidroximetil)fenilindol-3-ilcarbonil]-1H , 3H-pirrolo[1, 2-c]tiazol;
2- óxido-3-(l-óxido-piridin-3-il)-7-[l-N,N-dimetilcarbamoíl-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1HZ 3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3- (piridin-3-il)-7-[1-N,N-dimetilcarbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil-hidrazona]-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol;
3-(piridin-3-il)-7-[l-N-(2-(4-imidazolil)etil)carbamoí1-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil]-1HZ 3H-pirrolo[1,2-c]tiazol; e 3-(piridin-3-il)-7-[l-N,N-dimetilcarbamoíl-6-(4-fluorofenil)indol-3-ilcarbonil-semicarbazida]-1HZ 3H-pirrolo[ 1, 2-c]tiazol; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5 - Composição farmacêutica útil para inibir PAF em mamíferos que necessitem de tal tratamento, caracterizada por compreender uma quantidade eficaz inibidora de PAF de um composto definido como na reivindicação 1, em combinação com um portador farmaceuticamente aceitável.
-10474 208 J 5012.PG.01
6 - Composto definido como na reivindicação 1 para a inibição da actividade de PAF.
7 - Composto definido como na reivindicação 1 para o tratamento de desordens mediadas por PAF.
8 - Uso de um composto definido como na reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para a inibição da actividade de PAF.
9 - Uso de um composto definido como na reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de desordens mediadas por PAF.
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