PT96404A - Processo para a preparacao de novos derivados de quinazolina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

FUJISAWA PHARMACEUTICAL GO., LTD «PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ROTOS DERIVADOS DE QUIRA-ZOLIRA Ξ DE COMPOSIÇÕES MRMACÊUIICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção refere-se a novos derivados de quinazolina e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, mais especialmente aos novos derivados de quinazolina e aos sais dos mesmos que manifestam acção sobre o sistema nervoso periférico ou central, a processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm, à sua utilização como medicamentos e a um método de tratamento terapêutico de doenças que afligem o homem ou outros animais.

De acordo com o que acabamos de afirmar um dos objectivos da presente invenção consiste em fornecer novos derivados de quinazolina ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que manifestam acção sobre o sistema nervoso periférico ou central especialmente sobre o sistema nervoso periférico.

Um objjectivo da presente invenção consiste em fornecer processos para a preparação de novos derivados de quinazolina e dos seus sais.

Um outro objectivo da presente invenção consiste em fornecer composições farmacêuticas que contêm, como ingrediente activo, os derivados de quinazolina citados - 2 antes ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Ainda um outro objectivo da presente invenção refere-se à utilização dos derivados de quinazolina citados antes e dos seus sais aceitáveis sobre o ponto de vista farmacêutico como agonístas dos receptores da dopamina, antagonistas dos receptores da 5-HT, especialmente antagonistas dos receptores da 5-1^5 antagonistas dos receptores ou outros similares e a um método para o tratamento terapêutico de doenças mediadas pelos receptores da dopamina, doenças mediadas pelos receptores da 5-HT, especialmente pelos receptores da S-HTgS ou doenças mediadas pelos receptores especialmente da hipertensão, de perturbações cardiovasculares (por exemplo, angina de peito, enfarte de miocárdio, etc), da doença de Parkinson ou de outras similares, no homem ou em outros animais.

Os derivados de quinazolina que constituem o ob^ectivo da presente invenção são novos e podem represen-tar-se pela fórmula geral seguinte:

R H 2 (I) na qual R-^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogé nio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidroxiamino, alquilo inferior, hidroxi eventualmente protegido, sul-famoílo, carboxi, carboxi eventualmente protegido, mereapto, heterociclo-carbonilo, hetero-cielo-alquilo inferior, alquilo inferior-tio ou hidroxi-alquilo inferior eventualmente protegido, representa um grupo arilo comportando, eventualmente, um ou mais substituintes apropriados, e A. representa um grupo alquileno inferior, ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os sais apropriados derivados de compostos de fórmula geral (I), que constituem o objectivo da presente invenção, são sais convencionais não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e podem incluir um sal derivado de uma base como, por exemplo, um sal alcalino inorgânico tal como um sal de um metal alcalino (por exemplo, um sal de sódio, de potássio, etc), um sal de um metal alcalino--terroso (por exemplo, um sal de cálcio, de magnésio, etc), um sal de amónio, um sal alcalino orgânico como, por exemplo, um sal derivado de uma amina orgânica (por exemplo um sal de trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, trietano-lamina, di-ciclo-hexilamina, 1,1'-dibenziletilenodiamina, etc); um sal derivado de um ácido como, por exemplo, um sal de adição de ácido inoogânico (por exemplo, um cloridrato, um bromidrato, um sulfato^ um fosfato, etc), um sal de adição de ácido orgânico (por exemplo, um formiato, um acetato, um trifluoro-acetato, um maleato, um tartarato, um fumarato, um metanossulfonato, um benzenossulfonato, etc); um sal derivado de um aminoácido alcalino ou ácido (por exemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico, etc); ou outros - 4 - similares.

De acordo com a presente invenção os compostos de fórmula geral (I) ou os seus sais, qúe constituem o obgec-tivo da mesma, podem preparar-se por processos exemplificados nos esquemas de reacção seguintes. ·*Processo 1 :

(II) ou os seus sais

Processo 2:

(I-a) ou os seus sais

Processo 3·

(I-c) ou os seus sais

Redução do(s) grupo(s)

ou os seus sais

Introdução do grupo protector do radical amino >

ou os seus sais

ou os seus sais ou os seus sais

Processo 5:

(I-e)

Eliminação do(s) grupo(s) protector(es) do radical hi-droxi nos grupos representados pelos sílbolos R1ee/ou R2e

A-N (I-f) 3 ou os seus sais ou os seus sais

Processo 6:

(I-g)

Eliminação do(s) grupo(s) protec-tor(es) do ra- R dical carboxilo nos grupos repre sentados pelos símbolos R_ e/ou R

R 1g 2g

R 2h

(I-h) ou os seus sais ou os seus sais 3 - 7 - vr em que R-^, Rg, R^ e A têm os significados definidos antes, um dos símbolos R^a e R2a representam um grupo nitro quando o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo nitro, amino eventual mente protegido, hidroxiamino, alquilo inferior, hidroxi eventualmente protegido, sulfamílo, car-boxilo eventualmente protegido, mercapto, hete-rocielo-carbonilo, heterocielo-alquilo inferior, alquil(inferior)tio, ou hidroxi-alquilo inferior eventualmente protegido; um dos símbolos R-^ e Rg·^ representa um grupo hidroxiamino ou amino quando o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidroxiamino, alquilo inferior, hidroxi eventualmente protegido, sulfamoílo, carboxilo eventualmente protegido, mercapto, heterociclo-carbonilo, heterociclo-alquilo inferior, alquil(inferior)tio ou hidroxi-alquilo inferior eventualmente protegido; um dos símbolos R^c e Rgc representa um grupo amino quando o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidroxiamino, alquilo inferior, hidroxi eventualmente protegido, sulfamoílo, carboxilo eventualmente protegido, mercapto, heterociclo-carbonilo, heteroeiclo-alquilo inferior, alquil(inferior)tio ou hidroxi-alquilo inferior eventualmente protegido; - 8 \ um dos símbolos Rlà e R2d representa um grupo amino protegido quando o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidroxiamino, alquilo inferior, hidroxi eventualmente protegido, sulfamoílo, carboxilo eventualmente protegido, mercapto, heterociclo-carbonilo, heteroeielo--alquilo inferior, alquil(inferior)tio ou hidroxi -alquilo inferior eventualmente protegido; um dos símbolos R^Q e R2e representa um grupo hidroxi protegido ou hidroxi-alquilo inferior protegido quando o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidroxi-amino, alquilo inferior, hidroxi eventualmente protegido, sulfamoílo, carboxilo eventualmente protegido, mercapto, heterociclo-carbonilo, heterociclo-alquilo inferior, alquil(inferior)tio ou hidroxi-alquilo inferior eventualmente, protegido; um dos símbolos Rlf e R2f representa um grupo hidroxi ou hidroxi-alquilo inferior quando o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidroxi-amino, alquilo inferior, hidroxi eventualmente protegido, sulfamoílo, carboxilo eventualmente protegido, mercapto, heterociclo--carbonilo, heterociclo-alquilo inferior, al-quil(inferior)tio ou hidroxi-alquilo inferior eventualmente protegido; ura dos símbolos R^ e R2^ representa um grupo carboxilo protegido quando o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidroxi--amino, alquilo inferior, hidroxi eventualmente protegido, sulfamoílo, carboxilo eventualmente protegido, mercapto, heterociclo-carbonilo, he-terociclo-alquilo inferior, alquil(inferior)tio ou hidroxi-alquilo inferior eventualmente protegido; um dos símbolos e R^^ representa um grupo car-boxilo quando o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidroxi-amino, alquilo inferior, hidroxi eventualmente protegido, sulfamoílo, carboxilo eventualmente protegido, mercapto, heterociclo-carbonilo, hete-rociclo-alquilo inferior, alquil(inferior)tio ou hidroxi-alquilo inferior eventualmente protegido; representa um grupo carboxilo esterificado e X representa um grupo eliminável.

Os compostos de fórmulas'gerais (II) e (IV) utilizados nos processos 1 e 4 são novos e podem preparar--se, por exemplo, pelos métodos seguintes utilizando um processo convencional. 10 Método A :

(V) ou os seus sais (II) ou os seus sais ou os seus sais Método B:

Redução do(s) _ gru-po(s) nitro -â».

ou os seus sais

Método C

(VIII) (VI) ou os seus sais

ou os seus sais ou o seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou os seus sais - 11

em que R^, Rg» R^» R^ e A têm os significados definidos antes.

Alguns dos materiais iniciais do método A citado antes são novos e podem preparar-se, por exemplo, de acordo com o método de preparação que se descreve seguidamente ou de um modo convencional.

Nas descrições citadas antes e nas que seguidamente se expõem na memória descritiva da presente invenção, explicam-se detalhadamente exemplos apropriados e ilustrações das diferentes definições incluidas no âmbito da mesma invenção. 0 termo "inferior" significa 1 a 6 átomos de carbono, de preferêneia 1 a 4 átomos de carbono, excepto quando se fornece outra informação.

Grupos "alquilo inferior" apropriados podem incluir grupos lineares ou ramificados tais como os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo, hexilo ou outros similares.

Grupos "alcoxi inferior" apropriados podem incluir grupos lineares ou ramificados tais como os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, penti-loxi, hexiloxi, ou outros similares, dos quais o preferido ê o grupo metoxi.

Grupos "arilo que podem comportar substituin-tes apropriados" adequados podem incluir grupos fenilo, toli-lo, xililo, cumenilo, mesitilo, naftilo ou outros similares cada um dos quais pode comportar como substituinte(s) um ou mais grupo(s), de preferência um ou dois grupo(s), escolhidos entre átomos de halogéneo (por exemplo, átomos de flúor, cloro, - 12 - bromo, iodo), ou grupos alquilo inferior como os citados antes (por exemplo, metilo, etc), ou outros similares, preferindo-se entre os grupos exemplificados um grupo fenilo comportando, eventualmente, um substituinte escolhido entre um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, ou preferivelmente um grupo fenilo, 4-cloro (ou fluoro) fenilo ou 4-tolilo.

Os grupos "carboxilo protegido" apropriados podem incluir' grupos carbamoilo, ou carboxilo esterificado referindo-se a expressão "carboxilo esterificado" a um dos grupos que seguidamente se mencionam, ou outro similar.

Exemplos apropriados de um radical éster de um carboxilo esterificado são grupos tais como ésteres al-quílicos inferiores (por exemplo, éster metilico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico, éster hexílico, etc) que podem comportar, pelo menos, um ou mais substituinjres apropriados como, por exemplo, éster aleanoi-loxi(inferior) alquílico inferior /por exemplo, éster ace-toximetílico, éster propioniloximetílico, éster butiriloxi-metílico, éster valeriloximetílico, éster pivaloiloximetílico éster hexano-iloximetílico, éster l-(ou 2) acetoxietílico, éster l-(ou 2- ou 3-) acetoxipropílieo, éster l-(ou 2- ou 3- ou 4-) acetoxibutílico, éster l-(ou 2-) propioniloxietí-lico, éster l-(ou 2- ou 3-) propioniloxipropilico, éster l-(ou 2-) butiriloxietílico, éster l-(ou 2-) isobutiriloxi-etílico, éster l-(ou 2-) pivaloiloxietílico, éster l-(ou 2-) hexanoiloxietílico, éster isobutiriloximetílico, éster 2-etil > - 13 /

butiriloximetílieo, éster 3,3-dimetilbutiriloximetílico, éster l-(ou 2-) pentanoiloxietílico, ete7, éster alcanossul-fonil(inferior) alquílico inferior (por exemplo, éster 2--mesiletílico, etc), éster mono (ou di- ou tri-) halogenoal-quílico inferior (por exemplo, éster 2-iodoetílico, éster 2,2,2-tricloroetílico, etc); éster alcoxicarboniloxi (inferior) alquílico inferior /”por exemplo, éster metoxicarbo-niloximetílico, éster etoxicarboniloximetílico, éster pro-poxicarboniloximetílico, éster t-butoxicarboniloximetílico, éster l-(ou 2-) metoxicarboniloxietílico, éster l-(ou 2») etoxicarboniloxietílico, éster l-(ou 2-) isopropoxicarbonil-oxietílico, etç/, éster ftalidilideno-alquílico (inferior) ou éster (5-alquilo inferior-2-oxo-l,3-di-oxol-4-il) alquílico inferior /por exemplo, éster (5-metil-2-oxo-l,3-di-oxol-4--il) metílico, éster (5-etil-2-oxo-l,3-dioxo-4-il) metílico, éster (5-propil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il) etílico, etc/; éster alcenílico inferior (por exemplo, éster vinílico, éster alí-lico, etc); éster alcenílico inferior (por exemplo, éster etinílico, éster propinílico, etc); éster aralquílico inferior /por exemplo, éster mono- ou di- ou trifenil-alquílico inferior, etç7 que podem comportar, pelo menos,· um substi-tuinte apropriado (por exemplo, alcoxi inferior, nitro, hidroxi, alquilo inferior, etc), por exemplo éster mono-ou di- ou trifenil-alquílico inferior que pode comportar um grupo alcoxi inferior /por exemplo, éster benzílico, éster tritílico, éster fenetílico, éster 4-metoxibenzílico, éster 3,4-dimetoxibenzílico, éster bis(metoxifenil) metílico, etç7, éster nitrofenil-alquílico inferior (por exemplo, éster 4-nitrobenzílico, etc.), éster /Eidroxi7-alquil(inferior) - Η - fenil-alquílico inferior (por exemplo, éster 4-hidroxi-3,5--di-t-butilbenzílico, etc); éster arílico que pode comportar, pelo menos, um substituinte apropriado (por exemplo, éster fenílico, éster 4-clorofenílico, éster tolílico, éster t-butilfenílico, éster xilílico, éster mesitílieo, éster cumenílico, etc); éster ftalidílico; ou outro similar.

Os exemplos preferidos dos grupos carboxilo protegidos, tal como definidos, são os grupos carbamoílo e alcoxi (inferior)-carbonilo.

Os grupos "amino protegidos" apropriados podem incluir grupos amino protegidos por um grupo protector do radical amino convencional tal como os que seguidamente se mencionam. "Grupos protectores do radical amino" podem incluir grupos acilo tal como grupos acilo alifático, acilo aromático, acilo heterocíclico ou acilo alifático contendo como substituintes grupos aromáticos ou heterocíclicos derivados de ácidos carboxílicos, carbónicos, sulfónieos ou ear-bamicos.

Os grupos acilo alifático podem incluir grupos eíclicos ou acíclicos eventualmente saturados como, por exemplo, grupos alcanoílo tal como alcanoílo inferior (por exemplo, um grupo formilo, acetilo, propionilo, buti-rilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexa-noílo, etc.), alquil-sulfonilo tal como alquil(inferior)--sulfonilo (por exemplo, mesílo, etil-sulfonílo, propil--sulfonílo, isopropil-sulfonílo, butil-sulfonílo, isobutil--sulfonílo, pentil-sulfonílo, hexil-sulfónílo, etc.), carbamoílo, H-alquil-carbamoílo (por exemplo, metil-carbamoílo, - 15 - ;9 tf etil-carbamoílo, etc.), alcoxicarbonilo tal como um grupo alcoxi( inferior )-carbonilo (por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, t-butoxi-carbonilo, etc.), alceniloxicarbonilo tal como alceniloxi(inferior )-carbonilo (por exemplo, viniloxicarbonilo, aliloxi-carbonilo, etc.), alcenoilo tal como acenoilo inferior (por exemplo, um grupo acriloílo, metacriloílo, crotonoílo, etc.), ciclo-alcanocarbonilo tal como ciclo-alcano(inferior)-earbo-nilo (por exemplo, ciclopropanocarbonilo, cielopentanocarbo-nilo, ciclo-hexanocarbonilo, etc.) ou outros similares.

Os grupos acilos alifáticos contendo como substituintes um ou mais grupo(s) aromático(s) podem incluir grupos aralcoxicarbonilo tal como um grupo fenilalcoxi(inferior )-carbonilo (por exemplo, benziloxicarbonilo, fenetiloxi-carbonilo, etc.), ou outros similares.

Estes grupos acilos podem comportar ainda um ou mais substituinte(s) apropriado(s) tais como átomos de halogéneo ou grupos nitro como se definiu antes ou outros similares, podendo os grupos acilo preferidos que comportam estes substituintes ser grupos nitr-aralcoxicarbonilo (por exemplo, nitrobenziloxicarbonilo, etc.), tri-halogeno:-alquilo inferior (por exemplo, trifluoroaeetilo, etc.) ou outros similares.

Um exemplo preferido de um grupo protector do radical amino como definido antes pode ser: - alcanoílo inferior (por exemplo, acetilo, etc.); - tri-halogeno-aleanoilo inferior tal como trifluoro--alcanoílo inferior (por exemplo, trifluoro-acetilo, etc.); - 16 -

- alcoxi(inferior)-carbonilo (por exemplo, etoxicarbo-nilo, etc.); - carbamoílo; - I-alquil(inferior)-carbamoílo (por exemplo, I-etil--carbamoílo, etc.); - alquil(inferior)-sulfunílo (por exemplo, mesilo, etil-sulfonilo, etc.); ou outros similares. A expressão "hidroxi protegido" significa um grupo hidroxi protegido por um grupo protector do radical hidroxi convencional, podendo um "grupo protector do radical hidroxi" incluir um grupo alquilo inferior tal como se definiu antes, acilo tal como se definiu antes, aralquilo inferior tal como um grupo mono-, di- ou tri-fenil-alquilo inferior (por exemplo, tritilo, etc.), de preferencia um grupo alquilo inferior e tri-fenilalquilo inferior sendo o grupo preferido um grupo metilo ou tritilo.

Ias expressões "carbonilo heterocíelico" e "alquilo(inferior)heterocíclico" o grupo heterocíelico apropriado pode incluir 3 a 10, de preferência um grupo hete-romonocíclico com 5 ou 6 membros contendo pelo menos um hetero átomo tal como um átomo de oxigénio, átomos de azoto e átomos de enxofre (por exemplo, um grupo morfolino, etc.) ou outro similar.

Grupos "alquilo inferior" apropriados refe-rem-se na expressão "alquilo inferior heterócíelico" aos grupos referidos antes. Átomos de "halogéneo" apropriados podem ser átomos de flúor, cloro, bromo, iodo, preferivelmente átomos de cloro

Os grupos "alquileno inferior" apropriados podem incluir grupos de cadeia linear ou ramificada tal como grupos metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, penta-metileno, hexametileno, metilmetileno, etiletileno, propileno ou outros similares sendo o de maior preferência o grupo tetrametileno.

Os "grupos elimináveis" apropriados podem incluir grupos imidazol, alquil(inferior)-imidazol (por exemplo, um grupo 2-metilimidazol, etc.), um resíduo de um ácido tal como um átomo de halogéneo como definido antes (por exemplo, um átomo de cloro, etc.), ou outros similares.

Os grupos "alquil(inferior)-tio" apropriados podem incluir grupos de cadeia linear ou ramificada tais como grupos metil-tio, etil-tio, propil-tio, isopropil-tio, butil-tio, t-butil-tio, pentil-tio, hexil-tio ou outros similares.

Os grupos "earboxi esterificados" apropriados tem o significado dos definidos antes aquando da explicação de grupos earboxi protegidos, em que o exemplo preferido pode ser um grupo alcoxi(inferior)-carbonilo sendo o mais preferido o etoxicarbonilo.

Os grupos "hidroxi-alquilo inferior" apropriados podem incluir grupos hidroximetilo, hidroxi-etilo, hidroxipropilo, hidroxi-hexilo, ou outros similares.

Os grupos "hidroxi-alquilo inferior protegidos" apropriados são por exemplo grupos hidroxi-alquilo inferior protegidos por um grupo protector de um radical hidroxi convencional como os mencionados aquando da expli- - 18 - cação dos grupos "hidroxi protegidos” em que o exemplo preferido pode ser um grupo alcoxiCinferior)-alquil inferior ou tri-fenilalcoxi( inferior)-alquilo inferior sendo o grupo preferido o grupo metoximetilo ou tritiloximetilo.

Os processos para a preparação dos compostos de fórmula geral I que constituem o objjectivo da presente invenção encontram-se explicados detalhadamente nas páginas seguintes. (1) Processo 1:

Os compostos de fórmula geral I ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral II ou um seu sal com um composto de fórmula geral III.

Sais apropriados dos compostos de fórmula geral II podem ser sais de adição de ácido tais como os citados para os compostos de fórmula geral I.

Um exemplo apropriado de um composto de fórmula geral III pode incluir um grupo 1,1'-earbonil-diimida-zol, 1,1' -carbonil-bis(2-metilimidazol), fosgênio ou um seu equivalente reactivo (por exemplo, um seu dímero ou trímero, etc.) ou outros similares.

Esta reacção pode realizar-se no seio de um solvente convencional que não exerça sobre a mesma qualquer efeito adverso como, por exemplo, o diclorometano, a piri-dina, a 1,1-dimetilformamida, a 4-metil-2-pentanona, o tetra-hidrofurano, ou uma mistura destes solventes. A temperatura de reacção não constitui um factor crítico, realizando-se a reacção na generalidade, entre temperaturas correspondentes a um ligeiro aquecimento até temperaturas mais altas (2) Processo 2:

Os compostos de fórmula geral I-b ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral X-a ou um seu sal a uma reacção de redução de um ou mais grupo(s) nitro do grupo representado pelo símbolo Rla e/ou R2a·

Sais apropriados dos compostos de fórmula geral I-a e I-b podem ser iguais aos referidos para os compostos de fórmula geral I.

Esta reacção realiza-se de preferência utilizando um método convencional que se descreve seguidamente. Método de reductor: 0 método reductor utilizado nesta reacção pode incluir processos convencionais susceptíveis de converter um grupo nitro num grupo hidroxi-amino como, por exemplo, uma redução utilizando cloreto de estanho (II) ou zinco em pó; uma redução utilizando uma associação de um metal (por exemplo, zinco, amalgama de zinco, etc.) ou um sal de um composto de cromo (por exemplo, cloreto de cromoso, acetato de cromoso, etc.) e um ácido orgânico ou inogânico (por exemplo, o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido clorídrico, o ácido sulfúrieo, etc.); uma redução catalítica convencional na presença de um catalizador metálico convencional tal como paládio (por exemplo, paládio esponjoso, negro de paládio, óxido de páladio, paládio sobre carvão, paládio coloidal, paládio sobre sulfato de bário, paládio - 20 / y sobre carbonato de bário, hidróxido de paládio sobre carvão, etc.), níquel (por exemplo, níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.), platina (por exemplo, lâminas de platina, platina esponjosa, negro de platina, platina coloi-dal, óxido de platina, fio de platina, etc.); redução utilizando uma amalgama de alumínio; uma redução electrolítica; ou outra similar.

Quando se utiliza uma reacção catalítica a mesma decorre de preferência em condições neutras.

Esta reacção realiza-se, na generalidade, no seio de um solvente convencional que não influencie negativamente a reacção tal como a água, o álcool (por exemplo, o metanol, o etanol, o propanol, etc.), o dioxano, o tetra--hidrofurano, ó ácido acético, uma solução de um tampão (por exemplo, um tampão de fosfato, um tampão de acetato, etc.) ou outro similar ou uma mistura destes solventes. A temperatura reaccional não constitui um factor crítico realizando-se esta reacção a uma temperatura compreendida entre uma temperatura correspondendo a um ligeiro aquecimento e uma temperatura correspondendo a um aquecimento mais elevado. (3) Processo 3:

Os compostos de fórmula geral I-d ou os seus sais podem preparar-se introduzindo um ou mais grupo(s) protector(es) do radical amino num composto do radical I-c ou um seu sal.

Sais apropriados dos compostos de fórmula geral I-c e I-d podem ser iguais aos descritos antes para '9 - 21 - \ os compostos de fórmula geral I·

Agentes apropriados susceptiveis de introduzirem grupos protectores do radical amino e que se utilizam nesta reacção podem ser agentes convencionais susceptiveis de introduzirem um grupo protector do radical amino como, por exemplo, um grupo acilo tal como designado antes, por exemplo, um grupo isocianato alquílico inferior (por exemplo, o isocianato de etilo, etc.); um cianato de um metal alcalino (por exemplo, cianato de potássio, etc.); um halogeno--alcanato inferior de um alquilo inferior (por exemplo, cloroformato de etilo, etc.); ácido earboxílico, ácido carbónico, ácido sulfónico ou um derivado reactivo destes ácidos (por exemplo, um halogeneto de um ácido, um anidrido de um ácido, uma amida activada, um éster activado, etc.); ou outro similar. Um exemplo preferido destes derivados reactivos podem incluir um halogeneto de um ácido alcanóico inferior (por exemplo, o cloreto de acetilo, etc.); um halogeneto de um alcano(inferior)-sulfonilo (por exemplo, o cloreto de mesilo, o cloreto de etano-sulfonilo, etc.); um anidrido de ácido misto derivado de um ácido como, por exemplo, um ácido fosfórico substituido (por exemplo, o ácido di-alquil-fosfôrico, o ácido fenil-fosfórico, o ácido di-fenil-fosfórico, o ácido di-benzil-fosfôrico, um ácido fosfórico halogenado, etc.), um ácido di-alquil-fosforoso, o ácido sulforoso, o ácido tio-sulfúrico, o ácido sulfúrieo, o ácido sulfónico (por exemplo, ácido metanossulfónico, o ácido toluenossulfônico, etc.), o éster mono-alquílico inferior do ácido carbónico, o ácido earboxílico alifático (por exemplo, o ácido piválico, o ácido pentanóico, o ácido isopentanôico, o ácido 2-etilbutírico, o ácido tricloroaeêtico, etc.), um ácido carboxílico aromático (por exemplo, o ácido benzóico, etc.); um anidrido de ácido semétrico tal como o anidrido alcanóico, inferior (por exemplo, o anidrido acético, etc.), um anidrido tri-halogeno-alcanóico inferior (por exemplo, o anidrido trifluoroacético, etc.); uma amida de ácido activada derivado de um composto heterocíclico contendo uma função imino tal como o imidazol, o imidazol 4-substituído, o dimetil-pirazol, o triazol e o tetrazol; um éster activado (por exemplo, o éster p-nitrofenílico , o éster 2,4-dinitrofenílico, o éster triclorofenílico, o éster pentaclorofenílico, o éster mesilfenílico, o éster fenilazo-fenílico, o tioêster fenílico, o tioéster p-nitrofenílico, o tioéster p-cresílico, o tioêster carboximetílico, o éster piridílico, o éster piperidinílico, o tioéster 8-quinolílico ou um éster derivado de um composto U-hidroxi tal como uma NjH-dimetil-hidroxilamina, a l-hidroxi-2( 1H)-piridona, a N-hidroxissuccinimida, a N-hidroxiftalimida, o 1-hidroxi-benzotriazol, o l-h.idroxi-6-clorobenzo triazol, etc.); ou outro similar.

Esta reacção pode realizar-se na presença de uma base ou de um ácido de acordo com o agente utilizado susceptível de introduzir um grupo protector do radical amino.

Uma base pode incluir uma base orgânica ou inorgânica tal como de um metal alcalino (por exemplo, litio, sódio, potássio, etc.), de um metal alcalino terroso (por exemplo, do cálcio, etc.), um hidreto de um metal alcalino (por exemplo, um hidreto de sódio, etc.), um hidreto de um metal alcalino terroso (por exemplo, um hidreto de cálcio, - 23 - etc.), um hidróxido de um metal alcalino (por exemplo, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, etc.), o carbonato de um metal alcalino (por exemplo, o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, etc.), um bicarbonato e de metal alcalino (por exemplo, o bicarbonato de sódio, o bicarbonato de potássio, etc.), um alcóxido de um metal alcalino (por exemplo, o metóxido de sódio, o etóxido de sódio, o t-butôxido de potássio, etc.), um ácido alcanóico de um metal alcalino (por exemplo, o acetato de sódio, etc.), uma tri-alquilamina (por exemplo, a trietilamina, etc.), um composto de piridínico (por exemplo, a piridina, a lutidina a pieolina, a 4-dimetilaminopiridina, etc.), a quinolina, ou outra similar. ilcidos apropriados podem incluir um ácido orgânico (por exemplo, o ácido fórmico, o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido tri-fluoro-acêtico, o ácido ben-zenossulfônico, o ácido p-toluenossulfónico, etc.) e um ácido inorgânico (por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido brômídrieo, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, etc.).

Quando o agente susceptível de introduzir um grupo protector do radical amino se utiliza, nesta reae-ção sob uma forma livre ou sob a forma de um seu sal, a mesma reacção realiza-se de preferência na presença de um agente de condensação tal como um derivado da carbodiimida (por exemplo, a JJ,I-diciclo-hexilcarbodiimida, a I-ciclo--hexil-U-(4-dietilaminociclo-hexil)carbodiimida, a Ν,ϋΓ'-die tilcarbodiimida, a Ι,ΐ'-diisopropilcarbodiiinida, a I-etil--N^O-dimetilaminopropil)carbodiimida, etc.), um derivado de uma cetenimida (por exemplo, o 1,1'-carbonilbis(2-metil- - 24 - imidazol), a pentametilenocetona-H-ciclo-hexilimina, a dife-nilceteno-U-ciclo-hexilimina, etc.); um composto olefínico ou um éter acetilênico (por exemplo, o etoxiacetileno, o éter β -cloroviniletílico), o éter do ácido sulfônico de um derivado do N-hidroxibenzotriazol /por exemplo, o l-(4~ -clorobenzenossulfoniloxi)^6-cloro-lH-benzotriazol, etc./, uma associação de tri-alquilfosfito ou trifenilfosfina e tetracloreto de carbono, dissulfureto ou diazenodicarboxilato (por exemplo, o diazenodicarboxilato de dietilo, etc.), um composto de fósforo (por exemplo, o polifosfato de etilo, o polifosfato de isopropilo, o cloreto de fosforilo, o tricloreto de fósforo, etc.), o cloreto de tionilo, o cloreto de oxalilo, um sal de 1-etilbenzisoxazólio, o I-etil--5-fenilisoxazólio-3-sulfonato, um reagente (designado por "reagente de Vilsmeier") formado pela reacção de um composto amido tal como uma E,I-di-alquil(inferior)-formamida (por exemplo, a dimetilformamida, etc.), a 1-metilformamida ou outra similar com um derivado de um halogeno tal como o cloreto de tionilo, o cloreto de fosforilo, o fosgeno ou outro similar.

Esta reacção realizasse de preferencia no éeio de um solvente convencional que não interfere de um modo desfavorável na reacção como, por exemplo, a água, a acetona, o diclorometano, um álcool (por exemplo, o metanol, etanol, etc.), o tetra-hidrofurano, a piridina, a Ν,Ι-dimetilformamida, etc., ou uma mistura destes solventes podendo ainda utilizar-se como solvente um agente susceptível de introduzir um grupo amino quando este se apresenta sob a forma de um liquido.

% A temperatura reaccional não constitui um factor critico podendo essa reacção realizar-se a temperaturas que correspondem a situações de arrefecimento a aquecimento. (4) Processo 4:

Os compostos de fórmula geral I ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral IV ou um seu sal com uma base.

Sais apropriados de um composto de fórmula geral IV são iguais aos referidos antes para os compostos de fórmula geral I.

Uma base apropriada utilizada nesta reacção pode ser igual à descrita na explicação do Processo 3·

Esta reacção realiza-se, na generalidade, no seio de um solvente convencional que não afecte a reacção como, por exemplo, o tetra-hidrofurano, o dioxano, a água, o metanol, o etanol, etc., ou uma mistura destes reagentes. A temperatura reaccional não constitui um factor critico e a reacção realiza-se na generalidade a temperaturas que vão desde situações de aquecimento ligeiro a aquecimento mais intenso. (5) Processo 3?

Os compostos de fórmula geral I-f ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral I-e ou um seu sal a uma reacção de remoção do(s) gru-po(s) protectorCes) do radical hidroxi nos radicais representados pelos simbolos R^e e/ou R2e· / * 26 —4

Sais apropriados dos compostos de fórmula geral I-e e I-f são iguais aos descritos para os compostos de fórmula geral.

Ssta reacção realiza-se de preferência utilizando um método convencional como, por exemplo, uma hidrólise, uma redução ou outro similar. (i) Hidrólise:

Uma hidrólise realiza-se de preferência na presença de uma base ou de um ácido. Uma base apropriada pode incluir um hidróxido de um metal alcalino (por exemplo, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, etc.), um hidróxido de um metal alcalino terroso (por exemplo, o hidróxido de magnésio, o hidróxido de cálcio, etc.), um hidreto de um metal alcalino (por exemplo, o hidreto de sódio, o hidreto de potássio, etc.), um hidreto de um metal alcalino terroso (por exemplo, o hidreto de cálcio, etc.), um alcóxido de um metal alcalino (por exemplo, o metôxido de sódio, o etóxido de sódio, o t-butóxido de potássio, etc.), um carbonato de um metal alcalino (por exemplo, o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, etc.) ou um carbonato de um metal alcalino terroso (por exemplo, o carbonato de magnésio, o carbonato de cálcio, etc.), um bicarbonato de metal alcalino (por exemplo, o bicarbonato de sódio, o bicarbonato de potássio, etc.), ou outro similar.

Um ácido pode incluir um ácido orgânico (por exemplo, o ácido fôrmico, o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido trifluoro-acético, o ácido benzenossulfónico, o ácido p-toluenossulfónico, etc.) ou um ácido inorgânico (por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bromídrieo, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, etc.)· Uma hidrólise ácida utilizando o ácido trifluoro-acétieo ê, na generalidade acelarada pela adição de um agente susceptível de aprisionar catiões (por exemplo, o fenol, o anisol, etc.).

Esta reacção realiza-se na generalidade no seio de um solvente convencional que não afecta a reacção como, por exemplo, a água, o diclorometano, o álcool (por exemplo, o metanol, o etanol, etc.), o tetra-hidrofurano, o dioxano, a acetona, ete., ou uma mistura destes solventes. Como solvente pode utilizar-se também uma base ou um ácido líquido. A temperatura reaccional não constitui um factor critico realizando-se a reacção na generalidade entre temperaturas que correspondem desde processos de arrefecimento a processos de aquecimento. (ii) Redução: 0 método de redução aplicado a esta reacção de remoção pode incluir, por exemplo, uma redução utilizando uma associação de um metal (por exemplo, zinco, amálgama de zinco, etc.), ou um sal de um composto de cromo (por exemplo, cloreto eromoso, acetato cromoso, etc.) e um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo, o ácido acético, o ácido pro-piónico, o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico, etc.); e uma redução catalítica convencional na presença de um cata-lizador metálico convencional tal como o paládio (por exemplo, o paládio esponjoso, o negro de paládio, óxido de paládio, páládio sobre carvão, paládio coloidal, paládio sobre - 28 sulfato de bário, paládio sobre carbonato de bário, hidróxido de paládio sobre carvão, etc.), catalizador de níquel (por exemplo, níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.), platina (por exemplo, uma placa de platina, platina esponjosa, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, fio de platina, etc.), ou outro similar.

Quando se utiliza uma redução catalítica essa reacção realiza-se de preferência em condições neutras.

Essa reacção realiza-se, na generalidade, no seio de um solvente convencional que não afecta a reacção tal como a a£ua, o álcool (por exemplo, o metanol, o etanol, o propanol, etc.), o dioxano, o tetra-hidrofurano, o ácido acético, uma solução de um tampão (por exemplo, um tampão de fosfato, um tampão de acetato, etc.), ou outro similar ou uma mistura destes solventes. A temperatura reaccional não constitui um factor crítico podendo a reacção utilizar-se, na generalidade, entre temperaturas que vão desde processos de arrefecimento a processos de aquecimento. A reacção de remoção pode escolher-se de acordo com o tipo de grupo protector do radical hidroxi que se pretende remover. (6) Processo 6:

Os compostos de fórmula geral I-h ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral I-g ou um seu sal a uma reacção de remoção do( s) gru-po(s) protector(es) do radical carboxilo nos grupos representados pelos símbolos R-^ e/ou R2g* - 29 -

Sais apropriados dos compostos de fórmula geral I-g e I-h podem ser iguais aos descritos para os compostos de fórmula geral I.

Esta reacção realiza-se de preferencia utilizando um método convencional tal como uma hidrólise, uma redução ou outro similar. A hidrólise e a redução bem como as condições reaccionais (por exemplo, a temperatura reaccional, o solvente, etc.) são fundamentalmente iguais às exemplificadas na reacção de remoção do grupo protector do radical hidròxi dos compostos de fórmula geral I-a descrita no Processo 5 e consequentemente faz-se referencia a essa explicação.

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção que se obtem realizando-se os Processos 1 a 6 pode isolar-se e purificar-se utilizando técnicas convencionais como, por exemplo, extraeção, precipitação, cristalização fraccionada, recristalização, cromatografia, ou outro similar.

Seguidamente explicam-se detalhadamente os Métodos A a C que permitem prepara os novos compostos iniciais de fórmula geral II e IV ou os seus sais. (A) Método A;

Os compostos de fórmula geral II ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral V ou um seu sal com um composto de fórmula geral VI ou um seu sal.

Sais apropriados dos compostos de fórmula geral V podem ser sais derivados de uma base como, por exemplo, os descritos para os compostos de fórmula geral I.

Sais apropriados dos compostos de fórmula geral VI podem ser sais de adição de ácido iguais aos descritos antes para os compostos de fórmula geral I.

Esta reaçção realiza-se de preferencia no seio de um solvente convencional que não influencie a reac-ção tal como o diclorometano, a piridina, a ϊΓ,ΪΙ-dimetilfor-mamida, a 4-metil-2-pentanona, o tetra-hidrofurano, etc·, ou. uma mistura destes solventes. A temperatura reaccional não constitui um factor crítico e a reacção realiza-se de preferência a temperaturas situadas entre as que correspondem a aquecimento ligeiro e a aquecimento mais intenso. (B) Método B;

Os compostos de fórmula geral II ou os seus sais podem preparar-se mediante redução do grupo nitro de um composto de fórmula geral VII ou um seu sal.

Sais apropriados dos compostos de fórmula geral VII podem ser iguais aos descritos para os compostos de fórmual geral I. 0 método de redução e as condições reaccionais (por exemplo, a temperatura reaccional, o solvente, etc.) são fundamentalmente iguais aos exemplificados no Processo 2 e consequentemente são referidos nesta explanação. (C) MêtodoC:

Os compostos de fórmula geral IV ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral VIII ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um seu sal com um composto de fórmula geral VI ou um seu sal.

Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral VIII podem ser iguais aos descritos para os compostos de fórmula geral I.

Os derivados reactivos apropriados dos compostos de fórmula geral VIII podem incluir um halogeneto de um ácido, um anidrido de um ácido, uma amina activada, um éster activado, ou outro similar. 0 exemplo apropriado pode ser um cloreto de um ácido; uma azida de um ácido; um anidrido de um ácido misto derivado de um ácido tal como o ácido fosfórico sub-tituído (por exemplo, o ácido di-alquil-fosfórico, o ácido fenilfosfôrico, o ácido difenilfosfórico, o ácido dibenzilfosfó rico, o ácido fosfórico halogenado, etc.), o ácido di-alquil--fosfórico, o ácido alcano(inferior)-sulfónico (por exemplo, o ácido metanossulfónico, o ácido etanossulfónico, etc.), o ácido sulforoso, o ácido tio-sulfúrico, o ácido sulfúrico, o ácido alquil-carbónico, o ácido carbôxilico alifático (por exemplo, o ácido piválico, o ácido pentanóico, o ácido isopentanóico, o ácido 2-etilbutírico ou o ácido tricloro-acético, etc.) ou o ácido carboxílico aromático (por exemplo, o ácido benzóico, etc.); um anidrido de um ácido simétrico; uma amina activada do imidazol, de um imidazol 4-substituído, de um dimetilpirazol, do triazol ou do tetrazol; ou um éster - 32 - activado (por exemplo, o éster cianometílico, o éster meto- + ximetílico, o éster dimetiliminometílico 2N=CH^7, o éster vinílico, o éster propargílico, o éster p-nitrofenili-co, o éster 2,4-dinitrofenílico, o éster triolorofenílico, o éster pentaclorofenilico, o éster mesilfenílico, o éster fenilazofenílico, o tioêster fenílieo, o tioêster p-cresíli-co, o tioêster carboximetílico, o éster peranílico, o éster piridílico, o éster piperidílico, o éster 8-quinolllico, etc.), ou um éster derivado de um composto 1-hidroxilado (por exemplo, a Η,ΪΤ-dimetilhidroxilamina, a l-hiároxi-2--(lH)-piridona, a JT-hidroxissuccinimida, a JT-hidroxiftal-imida, o 1-hidroxi-ô-cloro-lH-benzotriazol, etc.), ou outro similar. Estes derivados reactivos podem escolher-se eventualmente de acordo com o tipo do composto YIII que se pretende utilizar.

Quando na reacção se utiliza um composto de fórmula geral YIII na forma de um ácido ou na forma de um seu sal a reacção realiza-se de preferencia na presença de um agente de condensação convencional tal como al,l --diciclo-hexilcarbodiimida; a N-ciclo-hexil-U'-morfolino-etilcarbodiimida; a l-ciclo-hexil-H·' -(4-dietilaminociclo--hexil)carbodiimida; a 1,1' -dietilcarbodiimida; a Ν,ϊί'-diiso propilcarbodiimida; a I-etil-I'-(3-dimetilaminopropil)car-bodiimida; o H,l-carbonilbis-(2-metilimidazol); a penta-meti 1 enocetona-1'Ι-eic 1 o-hexi 1 imina; a difenil-ceteno-N-ciclo--hexilimina; o etoxiacetileno; o 1-aleoxi-l-cloro-etileno; fosfito de tri-alquilo; o polifosfato de etilo; o polifos-fato de isopropilo; o oxicloreto de fósforo (cloreto de fosforilo); o tricloreto de fósfor; o cloreto de tionilo; -33-. o cloreto de oxalilo; a trifenilfosfina; um sal de 2-etil--7-h.idroxibenzisoxazôlio; sal intramolecular do hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfonil)isoxazólio; o l-(p-clorobenzenossul-foniloxi)-6-cloro-lH-benzotriazol; o reagente de Vilsmeier preparado mediante reacção da I,I-dimetilformamida com o cloreto de tionilo, o fosgénio, o oxicloreto de fósforo, etc.; ou outro similar. A reacção pode realizar-se também na presença de uma base inorgânica ou orgânica tal como a descrita antes durante a explicação do Processo 3*

Esta reacção realiza-se, na generalidade, no seio de um solvente convencional que não influencie a reac-ção tal como a agua, o metanol, o etanol, a acetona, o dio-xano, o acetonitrilo, o clorofórmio, o cloreto de metileno, o cloreto de etileno, o tetra-hidrofurano, o acetato de etilo, a H,U-àinLetilformamida, a piridina, etc. ou uma mistura destes solventes. A temperatura reaccional não constitui um factor crítico e a reacção realiza-se de preferência entre temperaturas que correspondem, a processos de aquecimento ligeiro pu a aquecimentos mais intensos.

Os derivados da quinazolina de fórmula geral X que constituem o objectivo da presente invenção estimulam os recptores da dopamina pré-sinápticos(neuroniais) e/ou pós-sinápticos(vasculares) que medeiam a inibição da libertação neurogénica da catecolamina e/ou a dilatação da vas-culatura renal e a remissão do parkinsonismo, respectivamen-te. Os derivados da quinazolina de fórmula geral I aetuam sobre o sistema vascular como consequências da sua interacção - 34 - com os receptores dopaminêrgicos e adrenérgieos.

Os compostos de fórmula geral I que constituem o objectivo da presente invenção e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são novos e actuam como estimulantes dos receptores da dopamina; antagonistas dos receptores da 5-HT, especialmente antagonistas dos receptores da 5-HT2» antagonistas dos receptores e acordo com outras acções, sendo úteis como agonistas dos receptores da dopaminina; antagonistas dos receptores da 5-HT, especialmente antagonistas dos receptores da 5-HT2» antagonistas dos receptores e outras acções no trata mento ou prevenção da hipertensão e de outras doenças cardiovasculares (por exemplo, angina de peito, insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio, etc.); parkinso-nismo; hiperprolactinêmia; acções da circulação periférica como, por exemplo, o fenômeno de Raynaud, a doença de Burger e claudicação intermitente; doenças trombôticas e/ou proli-ferativas das células do músculo liso tal como restenoses após angioplastia coronária transluminal percutânea; hiper-colesterolémia; pertubação urinária; ou outras similares.

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem também ser úteis como agentes adrenolíticos, tranquilizantes, sedativos, anti-eméticos, hipotérmicos, relaxantes músculo esquelético, anti-inflamatôrio, hipoglicêmico, ou anti--virais.

Para mostrar a utilidade dos compostos de fórmula geral I e dos seus sais aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico mostram-se seguidamente os dados dos - 35 - ensaios relativos aos efeitos estimulantes sobre receptores da dopamina de um composto representativo dos compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção.

Composto em Ensaiot

Composto A (o produto do Exemplo 2)

Composto B (o produto do Exemplo 12)

Ensaio 1 /Ensaio de ligação aos receptores da dopamina (receptores DA^)J Método do Ensaio 1: A afinidade para os receptores DAg de um composto em ensaio foi determinada seguindo in vitro os ensaios de ligação aos receptores.

Decapitaram-se ratos machos pesando entre 150 e 300 g e dissecaram-se os seus cérebros separando o es triato « Homogeneizou-se o tecido em 30 volumes de tampãò que consistia em 50 ml de tris-ácido clorídrico (pH 7,4 à temperatura de 25°C), 120 ml de cloreto de sódio, 5 Λ de cloreto de potássio, lmM de cloreto de cálcio, 1 ml de cloreto de magnésio, 10 uM de pargirina e ácido ascórbio a 0,1%. Centrifugou-se o homogeneizado a 50 000 g durante 15 minutos. Suspendeu-se o bolo resultante em 30 volumes do tampão. A suspensão contendo o tecido foi centrifugada e fez-se a suspensão novamente utilizando a mesma técnica.

Durante os ensaios de ligação colocaram-se nos cubos de incubação 100 ul de /fenil-4- H/espiperona, 100 ul do composto em ensaio e 0,8 ml de suspensão contendo / .* Ο o tecido. A concentração de /fenil-4- H/espiperona era de 0,2 nM. A concentração final de tecido de estriato do rato era de 160 ug/ml. Incubaram-se os tubos durante 10 minutos à temperatura de 37°C e filtraram-se depois sob vácuo através de filtros Whatraan GP/B e lavaram-se trés vezes com 3 ml de tampão gelado. Submeteram-se os filtros a um contador de cintilação de líquidos.

Determinou-se a ligação específica de espiperona na presença de 1 uM de butaclamol. 0 valor de CI^Q do composto em ensaio calculou-se a partir dos valores da ligação de / jH/espiperona na presença de 10 3 M, 10 M, —T —6 10”' M e 10 1 do composto em ensaio.

Resultados <do ensaio li

Composto em ensaio 0150 CM) Composto A 8,1 x 10 "9

Ensaio 2 /inibição da acumulação de DOPA induzida por re-serpina7 Método do Ensaio 2:

Deste ensaio utilizaram-se ratos SD machos pesando entre 300 e 400 g. Tratam-se os ratos inicialmente com reserpina (l mg/Kg, por dia subcutâneo) 17 a 19 horas antes de se sacrificarem e apôs serem mantidos em jejum. 0 composto em ensaio foi administrado por via oral aos ratos 2 horas antes do sacrifício. /Ã m-hidroxibenzil-hidrazina (100 mg/Kg, dia intraperitoneal) foi administrada 30 minutos - 37 < antes do sacrifício/. Expõe-se cada um dos ratos a micro-ondas utilizando durante 90 segundos um aplicador de micro-ondas com foco em ogiva. Removeu-se a totalidade do cérebro e separou-se depois o estriato.

Determinou-se a DOPA do seguinte modo; homogenei zou-se o estriato em 9 volumes de um solução de ácido per-clôrico (EDTA.2Ia a 0,4%). Gentrifugou-se o homogeneizado a 10 000 rpm por 1 minuto. Submeteu-se o sobrenadante a uma cromatografia líquida de alta resolução.

Resultados do· ensaio 2:

Composto em ensaio dose (mg/Kg) Inibição (%) Composto A 3,2 33

Ensaio 3 £Ãcção hipotenosora sobre ratos hipertensos espontâneos/ Método do Ensaio 3:

Utilizaram-se ratos hipertensos espontâneos machos em 15 a 20 semanas de idade e pesando entre 300 a 350 g cuja pressão sanguínea arterial média estava aproxi-madamente entre 160 e 200 mmHg. Introduziram-se canulas na artéria artéria femoral e mediu-se a pressão sanguínea média e a frequência cardiaca com um transdutor de pressão. Privaram--se os animais de alimentos durante 18 horas antes da administração por via oral. Pez-se a suspensão do composto em ensaio em metilcelulose a 0,5% e administrou-se por via oral. - 38 ./·

Resultados do ensaio 3: A diminuição máxima da pressão sanguínea (%) mostra-se no quadro.

Composto em ensaio dose (mg/Kg) Diminuição máxima da pressão sanguínea {%) Composto A 0,32 34

Ensaio 4 /Loção antagonista da serotonina (5HT)J/. Método do Ensaio 4:

Utilizando pentabarbital de sódio (50 mg/Kg, via intraperitoneal) anestesiaram-se ratos de Wistar normo-tensos masculinos, pesando entre 250 e 300 g, e introduziram--se canulas na artéria earôtica comum e na veia jugular externa, respectivamente, para determinar a pressão sanguínea com um transdutor de pressão e para administrar-se o composto.

Colocou-se uma canula na traqueia e sacrifi-caram-se os ratos seccionando a medula espinal mediante a inserção de uma vareta de aço no canal espiral via uma orbita ocular e reanimaram-se artificialmente imediatamente. Através da canula administraram-se por via intravenosa 1 mg/Kg de atropina e 1 mg/Kg de d-iubocurarina. Para avaliar o efeito antagonista dos compostos em ensaio, obtiveram-se respostas vasoconstritoras à injecção intravenosa de 5ΗΪ (3,2, 10, 32 ug/Kg) antes e 10 minutos depois das doses intravenosas dos compostos em ensaio. Desenharam-se os grá- - 39 - ficos de cada uma das curvas correspondentes às respostas vasoconstritoras relativamente à 5HT e exprimiu-se a potência antagonista do composto em ensaio como a alteração dos valores de DEda 5ΗΪ (doses intravenosas da 5HT que produzem um aumento de 30 mmHg na pressão sanguínea diastôlica).

Resultados do ensaio 4:

Composto em ensaio dose (g/Kg) DEjo (ug/Kg) pré pôs Composto A 0,32 14 25 Composto B 0,32 8 32

Ensaio 5 /Determinação da ligação aos receptores adrenér-gicos Ij Método do Ensaio 5:

Sacrificaram-se ratos listar machos pesando entre 200 e 230 g, por deeapitação e colocou-se o cérebro num tampão gelado (0,25 M de sacarose, 5 ml de tris/HCl, 1 mM de flureto de magnésio, pH 7,5)· Homogeneizou-se todo o cérebro em 10 a 20 volumes (p/v) de tampão gelado à razão de 20 pancadas utilizando um homogeneizador em Teflon/ /vidro motorizado, Centrifugou-se o homogeneizado a 1 000 g durante 10 minutos à temperatura de 4°C e rejeitou-se o bolo* resultante. Gentrifugou-se sobrenadante 30 000 g durante 20 minutos à temperatura de 4°C. 0 bolo obtido lavou-se mediante uma nova suspensão em 20 ml de tampaõ gelado de - 40 - 50 mM tris/HCl e 10 mM de cloreto de magnésio (pH 7,5) e centrifugou-se novamente a 30 000 g durante 20 minutos à temperatura de 4°C, Fez-se de novo a suspensão do bolo resultante em 15 volumes do peso seco original de tampão de 50 iriBS tris/HCl e 10 nil de cloreto de magnésio (pH 7,5) utilizado nas determinações. - 3

Para a ligaçao de H-prazosina ao cerebro do rato, incubaram-se suspensões de membranas preparadas a partir do cérebro total do rato, (0,3 a 0,4 mg de proteínas) com agitação constante durante 20 minutos à temperatura de 30°C com ^H-prazosina (0,6 uM) e concentrações crescentes —6 —d dos compostos em ensaio (10 - 10 M num volume total de 550 ul de tampão 50 mmM tris/HCl, 10 nM de cloreto de magnésio contendo 0,1 mg/ml e albumina sérica de boi (pH 7,5). A incubação, que se realizou em duplicado, ficou concluída adicionando-se 4 ml de tampão gelado 50 mM tris/HCl, 10 ml de cloreto de magnésio (pH 7,5) seguida por uma filtrção rápida através de discos filtrantes em vidro Whatman GF/C. Lavaram-se os vidros filtrantes tres vezes com 4 ml de tampão gelado 50 mM tris/HCl, 10 ml de cloreto de magnésio (pH 7,5) e secaram-se durante 2 horas â temperatura de 80°C, Contaram--se estes discos filtrantes utilizando um contador de cintilação em líquidos com uma eficácia de 40%. Definiu-se ligação não específica como a ligação não deslocável na presença de 10 uM de pentolamina, enquanto a ligação específica foi definida como a diferença entre a ligaçãortotal e a ligação não específica. A concentração do composto em ensaio que faz inibir 50% da ligação específica de ^H-prazosina calculou-se pela análise do rendimento logarítmico dos va- - 41 - lores de ligação.

Resultados do ensaio 5:

Compostos em ensaio CI50 (!) Composto A 2,0 x 10~8 Composto B 3,8 x 10“8

Para administração terapêutica os compostos de fórmula geral I que constituem o objectivo da presente invenção e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico utilizam-se sob a forma de composições farmacêuticas convencionais que contem os citados compostos como ingrediente activo em associação com veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico tais como excepientes sólidos ou líquidos, orgânicos ou inorgânicos apropriados para administrar-se por via oral, parentêrica ou para aplicação externa. As composições farmacêuticas podem apresen-tar-se sob a forma sólida como, por exemplo, comprimidos, grânulos, pôs, cápsulas ou sob a forma líquida como, por exemplo, soluções, suspensões, xaropes, emulsões, limonadas, ou outras similares. - 42 - /

V

Eventualmente, pode incluir-se nas composições citadas antes substâncias auxiliares, agentes estabi-lizantes, agentes humectantes ou outros que vulgarmente se utiliza como aditivos tal como a lactose, o ácido esteárico, o estearato de magnésio, a terra alba, a sacarose, o amido de milho, o talco, a gelatina, o agar, a pectina, o ôleo de amendoim, o azeite, a manteiga de cacau, o etilenoglicol, o ácido tartárico, o ácido cítrico, o ácido fumárico, ou outro similar. A posologia, dos compostos de fórmula geral I, pode variar dependendo também da idade, da situação do doente tipo de doença, tipo do composto de férmula geral I a admi-nistrar-se, etc.. Ia generalidade, pode administrar-se diariamente a um doente uma quantidade compreendida entre 0,001 mg e aproximadamente 300 mg,de preferencia 0,1 mg e aproximadamente 50 mg. Uma dose única média de aproximadamente 0,001 mg, 0,01 mg, 0,03 mg, 0,1 mg, 0,3 mg, 0,6 mg, 1,0 mg, 3,0 mg, 10,0 mg, 100,0 mg de um composto de fórmula geral I de acordo com a presente invenção pode utilizar-se como agente adrenolítico, hipotensor, cardiovascular, tranquilizante, sedativo, anti-emêtico, hipotérmieo, relaxante do músculo esquelético, anti-inflamatôrio e anti-viral. - 43 - f

As preparações dos exemplos seguintes apresentam-se para a exemplificar a presente invenção mais de-talhadamente.

Preparação 1 1) Durante 8 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 11,5 g de cloridrato de 4-(4-clorofenil)--1,2,3,6-tetra-hidropiridina, 5,7 g de 4-clorobutironitrilo, 7,5 g de iodeto de sódio, 13,8 g de carbonato de potássio e 100 ml de 2-butanona. Após filtração e evaporação do filtrado, dissolveu-se o resíduo bruto em acetato de etilo, lavou--se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se obtendo-se 15,6 g de um óleo. Cromatografou-se este óleo sob 450 g de gel de sílica até à obtenção 13,0 g de cristais de 4-/4-(4-eloro-f enil )-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il/buiironitrilo. p.f. ϊ 71 - 73°0 IV OJugol) ; 2900, 1490, 1400 cm-1 mm (CDC13,/) : 1,84 - 1,97 (2H,m), 2,43 - 2,65 (6H, m), 2,70 (2H, t, J=5Hz), 3,17 (2H, t, J=5Hz), 6,02 - 6,09 (1H, m), 7,27 - 7,34 (4H, m) 2) A uma solução agitada de 13,0 g de 4-Z4-(4-clorofenil)· -l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il7butironitrilo em 130 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionaram-se 60 ml de uma solução 1M de hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura durante 1 hora. Oom agitação adicionaram-se 10 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de - 44 - s<5dio depois do que se separou a camada orgânica por decantação, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secura obtendo-se 7,18 g de 4-Z4-(4-elorofenil)-l,2,3,6--tetra-hidropiridin-l-il7butilamina sob a forma de um óleo. IV (puro) : 3250, 2930, 1660 cm”1 RMU (GDG13, <0 : 1,47 - 1,68 (4H, m), 2,14 (2H, br s), 2,42 - 2,78 (6H, m), 3,14 (2H, t, J=5Hz), 3,78 (2H, t, J=5Hz), 6,03 - 6,09 (1H, m), 7,23 - 7,37 (4H, m)

Preparação 2-1) à temperatura de refluxo agitou-se durante 1 hora uma mistura de 0,62 g de anidrido 4-nitroisatónico, 0,83 g de 4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil-amina e 10 ml de clorofórmio. Após evaporação do solvente, cromatografou-se o resíduo bruto sobre gel de sílica obten-do-se 0,56 g de cristais de 2-amino-4-nitro-U-/4-(4-fenil--1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7benzamida,

p.f. : 135 - 137°C IV (mgol) : 3450, 3300, 1630 cm"1 RIU (GDGl3,i·) : 1,72 - 1,82 (4H, m), 2,50 - 2,60 (4H, m), 2,73 (2H, t, J=5Hz), 3,17 (2H, t, J=5Hz), 3,47 (2H, d, J=5Hz), 6,75 (2H, s), 6,00 - 6,07 (1H, m), 7,16 - 7,43 (8H, m), 8,12 (1H, s br)

Preparação 2-2)

Utilizando uma técnioa similar à utilizada na Preparação 2-1), obteve-se 2-amino-U-/4-(4-(4-cloro fe-nil)-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butil7benzamida com rendimento de 94,7%.

p.f. : 140 - 142°G IV (Hujol) : 3320, 3260, 1605 cm"1 ROT (CDC13, 4) : 1,77 (4H, t, J=5Hz), 2,50 - 2,62 (4H, m), 2,72 (2H, t, J=5Hz), 3,12 - 3,18 (2H, m), 3,45 (2H, d, J=5Hz), 5,52 (2H, s br), 6,02 - 6,07 (1H, m), 6,51 (1H, t, J=8Hz), 6,65 (1H, d, J=5Hz), 6,95 (1H, br s), 7,14 (1H, t, J=8Hz), 7,25 - 7,31 (5H, m)

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando fundamentalmente a mesma técnica na Preparação 2-1).

Preparação 3 2-amino-5-cloro-U-/4-(4-fenil-1,2,3,6-te- tra-hidropiridin-l-il)butil7benzamida. IV (Hujol) : 3400 (br), 1620, 1570 cm"1

Preparação 4 2-amino-4-cloro-]J-/4-( 4-f enil-1,2,3,6-te-tra-hidropiridin-l-il)butil7benzamida. -46 / .¾ m (CD013, J): 1,65 - 1,80 (4H, m), 2,45 - 2,60 (4H, m), 2,70 (2H, t, J=5Hz), 3,15 (2H, dd, J=6Hz, 3Hz), 3,45 (2H, dd, J=12Hz, 6Hz), 5,60 (1H, br s), 6,05 - 6,10 (1H, m), 6,40 (1H, dd, J=8Hz, 1,5Hz), 6,60 (1H, d, J=l,5Hz), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,25 - 7,40 (7H, m)

Preparação 5-1)

Durante 3 horas aqueceu-se à temperatura de refluxo uma solução de 0,85 g de N-(4-bromobutil)ftali-mida, 0,63 g de cloridrato de 4-(4-metilfenil-l,2,3,6-te-tra-hidropiridina e 0,91 g de trietilamina em 10 ml de ace-tonitrilo anidro. Após a evaporação do solvente, dissoIveu--se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com água, uma solução saturada de cloreto de amónio e uma solução saturada de cloreto de sódio, sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se obtendo-se 0,99 g de N-^4-(4-*(4--metilfenil)-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7ftalimida sob a forma de um sólido amarelo. RMH (GDC13, £) : 1,60 - 1,85 (4H, m), 2,35 (3H,s), 2,50 - 2,60 (4H, m), 2,70 (2H, t, J*5Hz), 3,10 - 3,20 (2H, m), 3,25 (2H, t, J=7Hz), 5,95 - 6,05 (1H, m), 7,10 (2H, d, J=8Hz), 7,25 (2H, d, J=8Hz), 7,70 - 7,85 (4H, m) - 47

Preparação 5-2)

Durante 4 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma solução de 0,98 g de N-/4-(4-(4-metilfenil)--l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil/ftalimida, 0,17 g de hidrato de hidrazina em 10 ml de metanol· Após a evaporação do solvente, misturou-se o resíduo bruto com clorofórmio e hidróxido de sódio IN. Separou-se a camada de clorofórmio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se obtendo-se 0,96 g de 4-Z4-(4-metilfenil)-1,2,3» 6-tetra-hidropiridin-l--il/butilamina sob a forma de um óleo.

RffiN (CDC13, S) : 1,55 - 1,70 (4H, m), 2,30 (3H,s), 2.45 - 2,60 (4H, m), 2,70 (2H, t, J=5Hz), 3,60 - 3,70 (4H, m), 5,95 - 6,05 (1H, m), 7.10 (2H, d, J=8Hz), 7,25 (2H, d, J=8Hz)

Os compostos seguintes obtiveram fundamentalmente utilizando a mesma técnica descrita na Preparação 2-1).

Preparação 5-3) 2-amino-N-/4-(4-(4-metilfenil)-l,2,3,6-te-tra-hidropiridin-l-il)-butil7benzamida HMN (CDC13, i) í 1,65 - 1,75 (4H, m), 2,35 (3H,s), 2.45 - 2,60 (4H, m), 2,70 (2H, t, J=5Hz), 3.10 - 3,15 (2H, m), 5,5 (2H, s br), 5,95 - - 6,05 (1H, m), 6,50 (1H, td, J=8Hz, 1,5Hz), 6,65 (1H, dd, J=8Hz, 1,5Hz), 7,00 (1H, br s), 7,05 - 7,30 (6H, m) - 48 ί

Preparação 6 2-amino-lT-/4- (4-( 4-f luorof enil )-1,2,3,6--tetra-hidropiridin-l-il)butil7benzamida RMU (0DG13, : 1,65 - 1,75 (4H, m), 2,45 - 2,60 (4H, m), 2,70 (2H, t, J=5Hz), 3,15 (2H, dd, J=6Hz, 2,5Hz), 3,40 - 3,50 (2H, m), 5,45 - - 5,55 (2H, s br), 5,55 - 5,65 (1H, m), 6,50 (1H, td, J=8Hz, 1,5Hz), 6,65 (1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 6,40 - 7,05 (3H, m), 7,15 (1H, td, J=8Hz, 1,5Hz), 7,25 - 7,40 (2H, m)

Preparação 7-1) A uma solução de 1,32 g de ácido 2-amino--4-sulfamoilbenzóico em 6 ml de hidróxido de sódio 23J sobre um banho de gelo adicionaram-se, gota a gota, 1,9 ml de cloroformato de etilo e hidróxido de sódio 2H. Após agitação durante 3 horas, acidificou-se a mistura reaeeional com ácido clorídrico 1ΙΓ e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram--se os extractos orgânicos reunidos sucessivamente com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se até à obtenção de 1,99 g de ácido 2-etoxicarbonilamino-4-sulfamoilbenzóico amorfo ΉΜ (CDC13, <£) : 1,33 (3H, t, J=7Hz), 2,80 (2H, s br), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 7,70 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 8,20 (2H, m), 9,00 (1H, d, J*2Hz) - 49 -

Preparação 7-2)

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica utilizada na Preparação 9-1) obteve-se a 2-etoxiearbonilami-no-4-sulfamoil-^-^-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l--il)butil7benzamida. RMI (0D013, c£) : 1,25 (3H, t, J=6Hz), 1,70 - 2,30 (4H, m), 2,80 - 3,00 (2H, m), 3,10 - 3,60 (6H, m), 4,10 (2H, d, J=6Hz), 6,00 - 6,10 (1H, m), 7,30 - 7,40 (5H, m), 7,50 (1H, d J=7Hz), 8,10 - 8,20 (1H, m), 8,60 (1H, d, J=l, 5Hz)

Preparaoao 8

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica utilizada na Preparação 2-1) obteve-se a 2-amino-5-nitro-U--Z4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7benzamida. mm ÍCD013, i) í 1,70 - 1,85 (4H, m), 2,35 - 2,45 (2H, m), 2,55 (2H, t, J=6Hz), 2,70 (2H, t, J=6Hz), 3,25 (2H, dd, J=6Hz, 2,5Hz), 3,45 (2H, dd, J=12Hz, 6Hz), 5,95 - 6,00 (1H, m), 6,35 - 6,45 (2H, s br), 6,45 (1H, d, J=9Hz), 7,15 - 7,35 (5H, m), 7,85 (1H, dd, J=9Hz, 2,5Hz), 8,10 - 8,20 (1H, m), 8,25 (1H, d, J=2,5Hz) - 50 -

Preparação 9-1) A uma solução de 1,3 g de ácido 4-metoxi-2--nitrobenzóico em 15 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionaram-se 2,86 ml de cloreto de tionilo e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 90 minutos, Após a evaporação do dissolvente e do cloreto de tionilo em excesso, dissolveu-se o resíduo em 10 ml de cloreto de metileno anidro que se adicionaram a uma solução de 0,87 g de cloridrato de 4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butilamina e 2,0 g de trietilsmina em 20 ml de cloreto de metileno anidro utilizando um banho de gelo. Após agitação durante 90 minutos, lavou-se a mistura reaccional, sucessivamente, com água, uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 20 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio e metanol (50:1 - 9:1, V/V). Obtive-ram-se 1,2 g de 4-metoxi-2-nitro-U-/4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra--hidropiridin-l-il)butil7benzamida sob a forma de um óleo. ROT (.GlXSlyá ) : 1,70 - 1,85 (4H, m), 2,20 - 2,35 (2H, m), 2,45 - 2,55 (2H, m), 2,60 (2H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, dd, J=6Hz, 3Hz), 3,40 - - 3,50 (2H, m), 3,60 (3H, s), 5,75 - 5,85 (1H, m), 6,80 (1H, dd, J=9Hz, 2ffz), 7,15 - - 7,35 (7H, m), 8,80 (1H, br s) - 51 -

Preparação 9-2)

Durante 30 minutos agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 1 g de 4-metoxi-2-nitro-U-/4- (4--fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7benzamida, 1,39 g de cloreto de estanho (II) e 20 ml de etanol. Ap<5s arrefecimento, adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato de s<5dio e diluiu-se a mistura com 50 ml de clorofórmio. Separou-se a camada clorofórmica, lavou-se, sucessivamente, com água e tona solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Sobre 13 g de gel de sílica utilizando como agente de eluiçio uma mistura de clorofórmio e metanol (50í1 - 20:1, Y/Y) cromato-grafaram-se 0,93 g do resíduo bruto 0,54 g de 2-amino-4-me-toxi-I-Z4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7-benzamida. RMN (CDC13,£ ) : 1,65 - 1,75 (4H, m), 2,50 - - 2,65 (4H, m), 2,70 (2H, t, J=5Hz), 3,15 (2H, dd, J=6Hz, 2Hz), 3,35 - 3,45 (2H, m), 3,70 (3H, s), 5,70 (1H, s br), 6,00 - 6,10 (2H, m), 6,90 (1H, s br), 7,20 - 7,40 (7H, m)

Preparação 10 A 2-amino-lT-/4- (4-fenil-1,2,3,6-tetra-hi-dropiridin-l-il)butil7benzamida obteve-se fundamentalmente utilizando a mesma técnica descrita na Preparação 2-1) - 52 - ΉΜ (ODGl^ji) í 1,65 - 1,80 (4Η, m), 2,55 - 2,65 (4Η, m), 2,80 (2H, t, J=5Hz), 3,25 (2H, dd, J=5Hz, 2,5Hz), 3,45 (2H, dd, J=12Hz, 6Hz), 5,50 (1H, s br), 6,00 - 6,10 (1H, m), 6,55 (1H, td, J=7,5Hz, 1Hz), 6,65 (1H, dd, J=8Hz, 1,5Hz), 7,10 (2H, br s), 7,15 (1H, td, J=8Hz, 1,5Hz), 7,15 - 7,40 (6H, m)

Preparação 11-1) Â temperatura ambiente agitou-se durante 48 horas uma mistura de 2,25 g de ácido 4-metoxicarbonil--3-nitrobenzáieo, 50 ml de uma solução 1M de borano em 50 ml de tetra-hidrofurano e 45 ml de tetra-hidrofurano anidro. A esta mistura adicionaram-se 2 ml de metanol e 10 ml de ácido clorídrico II e evaporaram-se seguidamente os solventes. Tratou-se o resíduo bruto com acetato de eti-lo, lavou-se, sucessivamente, com água e uma solução saturada de bicarbonato de sádio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se obtendo-se um áleo que se cromato-grafou sobre gel de sílica. A eluição com uma mistura de tolueno e clorofármio (1:1) forneceu 1,85 g de 4-hidroxime-til-2-nitrobenzoato de metilo. RMN (ODCl^,S ) : 3,95 (3H, s), 4,82 (2H, s), 7,63 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,70 (1H, d, J=8Hz), 7,88 (1H, d, J=2Hz)

Preparação 11-2)

Durante toda a noite agitou-se uma mistura de 1,49 g de 4-hidroximetil-2-nitrobenzoato de metilo, 1,08 g de cloreto de tionilo, 0,1 g de piridina anidra, 70 ml de éter anidro e 20 ml de tetra-Mdrofurano anidro, lavou-se a mistura reaccional, sucessivamente, com ácido clorídrico 11 e uma solução saturada de bicarbonato de s<5-dio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se obten-do-se 1,60 g de 4-clorometil-2-nitrobenzoato de metilo. mm (gdoi3, I) ·. 3,93 (3H, s), 4,65 (2H, s), 7,70 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,77 (1H, d, J=8Hz), 7,95 (1H, d, J=2Hz)

Preparação 11-3) λ temperatura de refluxo agitou-se durante 24 horas uma mistura de 1,6 g de 4-clorometil-2-nitrobenzoa to de metilo, 2,5 ml de uma solução a 28% em metanol de me-téxido de sádio e 16 ml de metanol. A esta mistura adicionaram-se 5 ml de água e agitou-se a mistura durante 2 horas depois do que se acidificou com ácido clorídrico 11 e se extraiu com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se obtendo-se 0,84 g de ácido 4-metoxime-til-2-nitrobenzéico. - 54 / * ,% RMN (GD013, <0 : 3,48 (3Η, s), 4,60 (2H, s), 7,63 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,80 (1H, d, J=2Hz), 7,90 (1H, d, J=8Hz)

Preparação 11-4)

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita na Preparação 9-1) obteve-se a 2-nitro-4-metoxime-til-U-^4-(4-metil-*l, 2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il )butil7-benzamida. RMU (συσΐ3> S) : 1,75 (4H, m), 2,25 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,65 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,47 (2H, m), 4,22 (2H, s), 5,73 (1H, m), 7,1 - 7,4 (7H, m), 7,68 (1H, s), 8,90 (1H, m)

Preparação 11-5)

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita na Preparação 9-2) obteve-se a 2-amino-4-metoxime-til-U-/4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7-benzamida. mm (CDC13,^) ϊ 1,70 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,55 (4H, m), 2,72 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,45 (2H, m), 4,30 (2H, s), 6,03 (1H, m), 6,45 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6,60 (1H, d, J=2Hz), 7,00 (1H, m), 7,2 - 7,4 (6H, m)

Preparação 12-1)

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita na Preparação 9-1) obteve-se a 4-carbamoil-2-nitro· —W—Z4— (4-f enil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il )butiiL7benza-mida. RMN (OD013, S) í 1,70 (4H, m), 1,85 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2,75 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,40 (2H, m), 6,30 (1H, m), 7,35 - 7,60 (4H, m), 7,83 (1H, d, J=8Hz), 7,95 (1H, m), 8,35 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 8,50 (1H, m), 8.60 (1H, m), 8,95 (1H, m)

Preparação 12-2)

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita na Preparação 9-2) obteve-se a 2-amino-4-carbamoil -N-/4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7benza-mida ΉΜ (0DC13, £) : 1,55 (4H, m), 2,35 - 2,7 (6H, m), 3,05 (2H, m), 3,25 (2H, m), 6,15 (1H, m), 6,50 (2H, m), 7,00 (1H, d, J=8Hz), 7,2 -- 7,6 (8H, m), 7,90 (1H, s br), 8,37 (1H, m)

Preparação 13-1)

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita na Preparação 9-1) obteve-se a 4-morfolinoearbonil--2-nitro-U-Z4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)bu-til7benzamida. 56 IV (Uujol) : 1660, 1640 cm_±

Preparação 13-2)

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita na Preparação 9-2) obteve-se a 2-amino-4-morfolino-carbonil-U-^-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)bu-t il7b enzarni da. mm (GDC13, <f) : 1,55 (4H, m), 2,35 - 2,65 (6H, m), 3,05 (2H, ra), 3,25 (2H, m), 3,60 (8H, m), 6,15 (1H, m), 6,50 (3H, m), 6,70 (1H, d, J=2Hz), 7,2 - 7,6 (6H, m), 8,34 (1H, t, J=6Hz)

Preparação 14-1)

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita na primeira parte da Preparação 11-3) obteve-se o 4-morfolinometil-2-nitrobenzoato de metilo. mm (GDG13, S ) : 2,50 (4H, m), 3,61 (2H, s), 3,75 (4H, m), 3,93 (3H, s), 7,6 - 8,0 (3H, ra)

Preparação 14-2)

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita na última parte da Preparação 11-3) obteve-se o ácido 4-morfolinometil-2-nitrobenz<5ieo. RMU (GDG13, S) : 2,40 (2H, m), 2,51 (2H, m), 3,60 (4H, m), 7,7 - 7,9 (3H, m) - 57

Preparação 14-3)

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita na Preparação 11-4) obteve-se a 4-morfolinometil--2-nitro-I-/4- (4-f enil-1,2,3,6-t etra-Mdropiridin-l-il )bu-til7benzamida. RMU (CDC13, : 1,83 (4H, m), 2,37 (4H, m), 2,95 (2H, m), 2,71 (2H, m), 2,87 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,33 (2H, s), 3,50 (2H, m), 3,68 (4H, m), 5,82 (1H, m), 7,2 - 7,4 (7H, m), 7,82 (1H, s), 8,49 (1H, m)

Preparação 14-4)

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita na Preparação 11-5) obteve-se a 2-amino-4-morfoli-nometil-lT-/4-( 4-f enil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il )bu-til7benzamida. RMN (GD013, £) : 1,75 (4H, m), 2,40 (4H, m), 2,65 (4H, m), 2,85. (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,33 (2H, s), 3,45 (2H, m), 3,70 (4H, m), 5,55 (2H, s br), 6,02 (1H, m), 6,50 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 6,64 (1H, s), 7,04 (1H, m), 7,2 - 7,4 (6H, m)

Preparação 15

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita na Preparação 2-1) obteve-se a 2-amino-5-metoxiear-bonil-U-Z4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7- V, - 58 - benzamida. IV (CHC13) : 3500, 3350, 2940, 1700, 1640, 1615 cm""^

Preparação 16-1)

Durante 8 horas à temperatura de 80°0 tuna mistura de 1,06 g de 4-hidroximetil-2-nitrobenzoato e 1,67 g de cloreto de tritilo em 20 ml de piridina anidra. Diluiu-se a mistura reaccional com água, acidificou-se com ácido clorídrico e extraiu-se com acetato de etilo, Lavaram--se os extractos orgânicos reunidos, sucessivamente, com ácido clorídrico ÍU, uma solução saturada de bicarbonato de sédio e uma solução saturada de cloreto de s<5dio, secaram--se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se obtendo-se um <5leo que se cristalizou no metanol que forneceu 1,87 g de 2-nitro-4-tritiloximetilbenzoato de metilo. mm (CDGl3,i) : 3,41 (3H, s), 4,32 (2H, s), 7,32 (9H, m), 7,50 (6H, m), 7,64 (1H, dd, J=8, 1,5Hz), 7,72 (1H, d, J=8Hz), 7,85 (1H, d, J=l,5Hz)

Preparação 16-2)

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita na Preparação 11-3) obteve-se o ácido 2-nitro-4--tritiloximetilbenzéico. mim (OVOlyá) : 4,23 (2H, s), 7,25 (9H, m), 7,43 (6H, m), 7,52 (1H, m), 7,75 (2H, m) - 59 -

Preparação 16-3)

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita na Preparação 11-4) obteve-se a 2-nitro-lT-/4-(4“fe“ nil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7-4-tritiloximetil-benzamida. RMU (CDGl^, £ ) ϊ 1,80 (4H, m), 2,25 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,68 (2H, m), 3,06 (2H, m), 3,49 (2H, m), 4,00 (2H, s), 5,76 (1H, m), 7,07 (5H, m), 7,25 - 7,50 (17H, m), 7,70 (1H, s), 8,83 (1H, m)

Preparação 16-4)

Utilizando funcfementalmente a mesma técnica descrita na Preparação 11-5) obteve-se a 2-amino-¥-44-*(4-fe-nil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7-4-tritiloximetil-benzamida. BMW (0DGl3,cO : 1,71 (4H, m), 2,57 (4H, m), 2,75 (2H, m), 3,19 (2H, m), 3,45 (2H, m), 4,01 (2H, s), 5,60 (2H, s br), 6,05 (1H, m), 6,50 (1H, dd, J=8, 1,5Hz), 6,73 (1H, d, J=l,5Hz), 6,97 (1H, m), 7,15 - 7,40 (14H, m), 7,47 (6H, m)

Exemplo 1-1)

Durante 2 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 0,52 g d© 2-amino-4-nitro-II-/4-(4-fe-nil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7benzamida e 0,43 g de carbonildiimidazol em 10 ml de tetra-hidrofurano. Após a - 60 - evaporação do solvente, cristalizou-se o resíduo bruto e cristalizou-se novamente no metanol obtendo-se 0,32 g de cristais do 7-nitro-3-/4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiri-din-l-il)butil7-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-2,4-diona· p.f.í 170 - 171°G 17 (Buáol) í 3270, RM1 (DMSO-dg, £) : - 2,49 (4H, m) (2H, d, J=5Hz) - 6,17 (1H, m) - 7,95 C2H, m) 1720, 1640 cm”1 1,42 - 1,72 (4H, m), 2,38 - , 2,61 (2H, t, J=5Hz), 3,07 , 3,97 (2H, t, J=5Hz), 6,11 -, 7,19 - 7,43 (5H, m), 7,91 -, 8,15 (1H, d, J=8Hz)

Exemplo 1-2)

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita ησ Exemplo 1-1) obteve-se com um rendimento de 42,1% a 3-Z4-(4-clorofenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-buti!l7-l ,2,3,4-t etra-hidro quinazolina-2,4-diona· p.f. : 220°C (ponto de composição) 17 (Uujol) : 3100, 1705, 1650 cm”*1 (DMS0-d6,J): 1, 56 - 1,82 (4H, m), 2, 43 - - 2,75 (6H, m), 3,10 - 3,20 (2H, m), 4,02 (2H, t, J=5Hz), 6,27 - 6,33 (1H, m), 7,32 (1H, t, J=8Hz), 7,45 - 7,59 (5H, m), 7,75 (1H, t, J=8Hz), 8,03 (1H, d, J=8Hz)

Exemplo 2 A uma solução agitada de 0,2 g de 7-nitro-3--/4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7-l,2,3,4--tetra-hidroquinazolina-2,4-diona em 10 ml de etanol adicionou-se 0,46 g de cloreto estanoso e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 30 minutos. Apds arrefecimento, adicionou-se uma solução aquosa de bicarbonato de sódio para ajustar o pH até 7 e separaram-se os sais inorgânicos por filtração utilizando uma célula filtrante. Lavou-se o bolo resultante com etanol quente. Evaporaram-se os filtrados reunidos e as lavagens e lavou-se o produto bruto, sucessivamente, com água e etanol gelado depois do que se secou obtendo-se 85 mg de cristais de 7-hidroxiamino-3-/4-(4--fenil-1,2,3,6-t etra-hidropiridin-l-il)butil7-l,2,3,4-tetra--hidro quinazolina-2,4-diona.

p.f. í 187 - 189°C IV (Nujol) : 3250, 1700 cm”1 mm (DMS0-dg, $ ): 1,42 - 1,68 (4H, m), 2,38 - - 2,52 (4H, m), 2,60 (2H, t, J=5Hz), 3,05 (2H, d, J=5Hz), 3,88 (2H, t, J=5Hz), 6,10 - - 6,15 (1H, m), 6,51 (1H, d, J=8Hz), 6,54 (1H, s), 7,30 - 7,45 (6H, m), 7,65 (1H, d, J=8Hz), 8,75 (1H, s), 9,15 (1H, s)

Exemplo 3

Durante 1 hora agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 0,34 g de 7-nitro-3-Z4-(4-fenil--1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7-l,2,3,4-tetra-hi- - 62 droquinazolina-2,4-diona e 0,76 g de cloreto de estanho(II) em 16 ml de etanol. Ap<5s arrefecimento, adicionou-se hidró-xido de sódio IN e agitou-se a solução. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se obtendo-se 0,33 g de um sólido que se recristalizou novamente na mistura acetato de etilo/hexano obtendo-se 0,18 g de 7-amino-3-/4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7 -1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-2,4-diona. p.f. : 250°G (ponto de composição) IV (Itgol) : 3400, 3300, 3200, 1610, 1580, 1520 cm"1 (DMS0 -de : 1 ,45 - 1,65 (2H, m), 1,70 - - 1, 90 (2H, m), 2,80 (2H, t, J=5Hz), . 3, 20 (4H, t, J=5Hz), 3,40 (2H, t, J=5Hz), - 3, 85 (2H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, s), 6,20 (1H, s 7,25 - 7,50 (8H, m)

Exemplo 4

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita no Exemplo 12 mas utilizando cloreto de acetilo em vez de cloreto de metanossulfonilo obteve-se a 7-acetamido--3-/4-(4-fenil-l,2,3,β-tetra-hidropiridin-l-il)butil7--1,2,3,4-tetra-hidro quinazolina-2,4-diona. p.f. : 250 - 251°0 IV (Uuâol) : 3450, 1710, 1630, 1605 cm”1 ROT (DMSO-dg, £) ϊ 1,45 - 1,72 (4H, m), 2,42 - -2,68 (6H, m), 3,10 (2H, d, J=5Hz), 3,43 / -63-1 -·;ν^ (3Η, s), 3,94 (2Η, t, J=5Hz), 6,18 (1H, s), 7,22 - 7,50 (6H, m), 7,73 (1H, s), 7,88 (1H, cL, J=10Hz)

Exemplo 5

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita no Exemplo 12 mas utilizando anidrido trifluoroacé· tico obteve-se a 3-Z4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l· -il)butil7-7-trifluoroacetamido-l,2,3,4-tetra-hidroquinazo-lina-2,4-diona. p.f. : 263 - 265°0 (ponto de composição) IV (Hujol) : 3200, 1710, 1650, 1620, 1560 cm”1 RMH (HIS0-d6$ : 1,45 - 1,75 (4H, m), 2,67 (2H, t, J=5Hz), 3,10 (2H, t, J=5Hz), 3,45 - 3,95 (6H, m), 6,07 (1H, s), 7,20 - 7,40 (6H, m), 7,65 (1H, s), 7,85 (1H, s)

Exemplo 6

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita no Exemplo 12 mas utilizando cloroformato de etilo obteve-se a 7-etoxicarbonilarnino-3-/4-(4-fenil-l,2,3,6-te-tra-Mdropiridin-l-il )butil/-l ,2,3,4-tetra-hidro quinazolina--2,4-diona. p.f. : 200 - 202°0 (ponto de composição) IV (Uujol) í 3270, 1700, 1640, 1550 cm”1 mm (IMSO-dg, £) : 1,05 (3H, t, J=8Hz), 1,20 -- 1,47 (4H, m), 2,20 (4H, t, J=5Hz), 2,40 (2H, t, J=5Hz), 2,85 (2H, d, J=5Hz), 3,68 - 64 - (2Η, t, J=5Hz), 3,97 (2H, q, J=8Hz), 5,93 (1H, s), 6,90 - 7,25 (6H, m), 7,35 (1H, s), 7,60 (1H, d, J=8Hz)

Exemplo 7

Durante 24 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 0,39 g de 7-amino-3-/^-(4-fenil--1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7-l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolina-2,4-diona e 0,21 g de isocianato de etilo em 40 ml de tetra-hidrofurano anidro. Após a evaporação dos solventes, cromatografou-se o resíduo bruto sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio e metanol (50:1) obtendo-se 0,17 g de cristais. A recristalizaçio destes cristais no álcool isopropílico forneceu 0,09 g de 7-(3-etilureido)-3-/3-(4-fenil-l,2,3,6--tetra-hidropiridin-l-il)butil/-l,2,3,4-tetra-hidroquinazo-lina-2,4-diona.

p.f. : 220°C IV (ITujol) : 3330, 1700, 1640, 1540 cm"1 W (DMSO-dg, £) ; 1,02 (3H, t, J=8Hz), 1,42 - - 1,70 (4H, m), 2,40 - 2,60 (6H, m), 3,05 (2H, t, J-5HZ), 3,20 (2H, q, J=8Hz), 3,88 (2H, t, J=*5Hz), 6,12 (1H, s), 6,30 (1H, t, J=5Hz), 7,05 (1H, d, J=8Hz), 7,20 - 7,48 (5H, m), 7,76 (1H, d, J=8Hz), 9,02 (1H, s) i

Exemplo 8 A uma mistura de 0,39 g de 7-amino-3-Z4-(4--f enil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il )butil7-l ,2,3,4-tetra--hidroquinazolina-2,4-diona, 5 ml de ácido acético e 10 ml de água adicionou-se uma solução de 0,16 g de cianato de potássio em 2 ml de água e agitou-se a mistura resultante durante 3 horas· Verteu-se a mistura reaccional sobre água e filtrou-se o precipitado sólido, lavou-se, sucessivamente, com água e etanol e secou-se obtendo-se 0,12 g de 3-Z4-(4--fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil/-7-ureido--1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-2,4-diona.

p.f. : 260°C IV (Hujol) : 3420, 1700, 1640, 1550 cm"1 RMN (DMS0-d6, «O : 1,52 - 1,75 (4H, m), 2,72 (2H, t, J=5Hz), 3,00 - 3,50 (4H, m), 3,72 (2H, t, J=5Hz), 3,92 (2H, t, J=5Hz), 6,18 (2H, s), 7,09 (1H, d, J=8Hz), 7,32 - 7,53 (5H, m), 7,75 (1H, d, J=8Hz), 9,34 (1H, s)

Exemplo 9

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita no Exemplo 12 obteve-se a 7-metilssulfonilamino-3--Z4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7-l,2,3,4--1 etra-hidroquinazolina-2,4-diona. p.f. : 213 - 215°0 IV (Uujol) : 3250, Γ700, 1640, 1590 cm"1 EM (DMSO-dg, ; 1,25 - 1,50 (4H, m), 2,20 (6H, t, J=5Hz), 2,42 (2H, t, J=5Hz), 2,72 -66-¾ Í (3H, s), 3,70 (2H, t, J*5Hz), 5,93 (1H, s), 6,33 (1H, s), 6,58 (1H, d, J=8Hz), 6,98 -- 7,22 (5H, m), 7,55 (1H, d, J=8Hz), 7,65 (1H, s)

Exemplo 10

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita no Exemplo 12 obteve-se a 3-/4-(4-fenil-l,2,3,6--tetra-hldropiridin-l-il)butil/-6-trifl uoroacetamido-1,2,3,4· -tetra-hidroquinazolina-2,4-diona. p. f« : 245°0 IV (Hujol) : 3220, 1720, 1690, 1630, 1560 cm”1 ΗΜΒΓ (DMSO-dg, á ) : 1,40 - 1,70 (4H, m), 2,41 (4H, t, J=5Hz), 2,57 (2H, t, J=5Hz), 3,05 (2H, d, J=5Hz), 3,94 (2H, t, J=5Hz), 6,10 (1H, s), 7,17 - 7,43 (6H, m), 7,90 (1H, d, J=8Hz), 8,30 (1H, s)

Exemplo 11

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita no Exemplo 1-1) obteve-se a 6-cloro-3-/4-(4-fenil--1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7-l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolina-2,4-diona. p.f. : 214 - 222°0 IV (Eujol) : 1700, 1640, 1590 cm"1 RI® (CDQI3,£) ϊ 1,65 - 1,85 (4H, m), 2,60 - - 2,75 (4H, m), 2,85 (2H, t, J=5Hz), 3,30 (2H, d, J=l,5Hz), 4,10 (2H, t, J=5Hz), - 67 - / - 67 - /

6,00 - 6,10 (1Η, m), 7,10 (1H, d, J=8Hz), 7,20 - 7,40 (5H, m), 7,50 (1H, dd, J=8Hz, 2,5Hz), 8,05 (1H, d, J=2,5Hz)

Exemplo 12

Durante 1 hora agitou-se, à temperatura ambiente, uma mistura de 390 mg de 6-amino-3-Z4-(4-fenil--1,2,3,6-1 etra-hidropiridin-l-il )butil7-l ,2,3,4-t etra-hidro-quinazolina-2,4-diona, 229 mg de cloreto de metanossulfo-nilo, 276 mg de carbonato de potássio e 10 ml de ΪΓ,ΪΓ-dime-tilformamida anidra. Verteu-se a mistura sobre água, neutra-lizou-se com hidróxido de sódio 1ST e extraiu-se com acetato de etilo e lavou-se o extracto com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica e evaporou-se. Oromatografou-se o resíduo bruto sobre 50 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 10% em dicloro-metano obtendo-se 292 mg de 3-Z4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hjU-dropiridin-l-il)butil7-6-metilssulfonilamino-1,2,3,4-tetra--hidroquinazolina-2,4-diona. A recristalização no acetato de etilo forneceu 202 mg de cristais. p.f. : 193 - 195°0 IV (Nujol) : 3230, 1700, 1620, 1505, 1305, 1140, 975, 820, 740 cm*1 ΗΜ35Γ (DMSO-dg, £ ) : 1,40 - 1,70 (4H, m), 2,42 (4H, t, J=5Hz), 2,60 (2H, t, J=5Hz), 2,93 (3H, s), 3,06 (2H, d, J=5Hz), 3,92 (2H, t, J=5Hz), 6,14 (1H, s), 7,05 - 7,53 (7H, m), 7,78 (1H, s) - 68 -

Exemplo 13 A uma solução agitada de 158 mg de 3-/4-(4--f enil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il) but il7- 6-me t il s sul-fonilamino-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-2,4-diona em metanol adicionaram-se 123 mg de ácido clorídrico a 10% em solução metanálica, à temperatura de 5°0. Apás agitação durante 1 hora à mesma temperatura evaporou-se a solução. Cristali-zou-se 0 resíduo na mistura álcool isopropílico/acetato de etilo obtendo-se 81 mg de cloridrato de 3-/4-(4-fenil-1,2,3,6--tetra-hidropiridin-l-il)butil7-6-metilssulfonilamino-l,2,3,4--tetra-hidro quinazolina-2,4-diona. p.f. : 115°0 (ponto de composição) IV (lujol) : 1700, 1650, 1140, 970, 740 em”1 mm (DMSO-dgO : 1,60 - 1,87 (4H, m), 2,80 (2H, t, J*5Hz), 2,93 (3H, s), 3,12 - 3,40 (6H, m), 3,93 (2H, t, J=5Hz), 6,20 (1H, s), 7,18 - - 7,80 (8H, m), 9,87 (1H, s)

Exemplo 14 7-cloro-3-/4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropi-ridin-l-il)butil7-l,2,3,4-tetra-hidro quinazolina-2,4-diona. p.f. : 195 - 197°0 IV (Hujol) : 1720, 1650 cm"1 mm (CDCl^,) : 1,65 - 1,85 (4H, m), 2,60 (4H,m), 2,80 (2H, t, J=5Hz), 3,20 (2H, d, J=3Hz), 4.10 (2H, t, J=7Hz), 6,05 - 6,10 (1H, m), 7.10 (1H, d, J=l,5Hz), 7,20 (1H, dd, J=8Hz, 1,5Hz), 7,25 - 7,40 (5H, m), 8,05 (1H, d, J=8,5Hz) / - 69 - / Λ

Exemplo 15 3-/4-(4-metilfenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiri-din-l-il)butil7-l,2,3,4-te tra-hidro quinazolina-2,4-diona. p.f. : 190 - 192°C IV (Uurjol) : 1720, 1650 em”1 RMU (CD013, £) í 1,65 -2,55 - 2,65 (4H, m), 3.15 - 3,25 (2H, m), 5,95 - 6,05 (1H, m), 7.15 (2H, d, J=7Hz), 7,60 (1H, td, J=8Hz, J=8Hz, 1Hz), 9,50 - ,85 (4H, m), 2,30 (3H,s), 2,25 (2H, t, J=5Hz), 4,10 (2H, t, J=8Hz), 7,05 (2H, d. J=7Hz), 7,20 - 7,30 (2H, m), 1Hz), 8,10 (1H, dd, 9,70 (1H, s br)

Exemplo 16 3-/4-(4-(4-fluorofenil)-l,2,3,6-tetra-hidro-piridin-l-il)butil7-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-2,4--diona.

p.f. í 196 - 198°C IV (Uujol) : 1710, 1650 onf1 RM (0D013, : 1,60 - 1,90 (4H, m), 2,50 - - 2,60 (4H, m), 2,75 (2H, t, J=6Hz), 3,15 - - 3,25 (2H, m), 4,10 (2H, td, J=7,5Hz, 1Hz), 5,95 - 6,05 (1H, m), 6,95 - 7,10 (3H, m), 7,20 - 7,35 (3H, m), 7,60 (1H, td, J=7Hz, 1Hz), 8,10 (1H, dd, J=8Hz, 1,5Hz), 9,25 - - 9,35 (1H, s br)

Exemplo 17

Durante 4 horas agitou-se a temperatura de refluxo uma mistura de 0,16 g de 2-etoxicarbonilamino-4-sul-f amoil-U-^- (4-f enil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il )butil7-benzamida, 54 mg de hidróxido de potássio e 10 ml de etanol Após a evaporação do solvente adicionou-se uma pequena quantidade de água e neutralizou-se a solução com ácido clorídrico 11T. Separaram-se os materiais precipitados, trituraram-se com etanol e recristalizaram-se também em etanol obtendo-se 63 mg de cristais de 3-Z4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra--hidropiridin-l-il)butil7-7-sulfamoil-l,2,3,4-tetra-hidro-quina zo 1 ina- 2,4- dio na. p.f. : 213 - 215°C IY (Httjol) : 1750, RMI (DMSO-dg, £) : - 1,90 (4H, m) - 3,50 (4H, m) (2H, q, J=5Hz) - 7,50 (5H, m) 7,80 (1H, s),

1710, 1220, 1150 cm A 1,15 (3H, t, J=5Hz), 1,60 - , 2,65 - 3,00 (2H, m), 3,10 , 3,55 - 4,10 (4H, m), 4,05 , 6,15 - 6,25 (1H, m), 7,30 , 7,65 (1H, dd, J=7Hz, 1,5Hz) 8,20 (1H, d, J=7Hz)

Exemplo 18

Utilizando uma técnica fundamentalmente igual a descrita no Exemplo 1-1) obteve-se a 6-nitro-3--Z4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7-l,2,3,4 - 71

tetra-hldroquinazolina-2,4-diona. p.f. : 184 - 186°0 IV (ffujol) : 1720, 1660, 1620, 1600 cnf1 RMU (CIXJ13, $) : 1,60 - 1,85 (4H, m), 2,55 - - 2,65 (4H, m), 2,80 (2H, t, J=6Hz), 3,25 (2H, d, J=2,5Hz), 4,15 (2H, t, J=7,5Hz), 6,10 (1H, t, J=2,5Hz), 7,15 - 7,40 (6H, m), 8,40 (1H, dd, J=8Hz, 2,5Hz), 8,90 (1H, d, J=2,5Hz)

Exemplo 19

Utilizando uma técnica fundamentalmente igual à descrita no Exemplo 3 obteve-se a 6-amino-3-/4-(4--fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7-l,2,3,4-tetra--hidroquinazolina-2,4-diona. p.f. : 215°C (ponto de composição) IV (Hujol) : 1710, 1640 cnf1 RMH (CD^OD, S) : 1,60 - 1,80 (4H, m), 2,50 - - 2,65 (4H, m), 2,75 (2H, t, J=5Hz), 3,20 (2H, d, J=2Hz), 4,05 (2H, d, J=7Hz), 6,05 - - 6,10 (1H, m), 6,90 - 7,05 (2H, m), 7,25 - 7,40 (8H, m)

Exemplo 20

Utilizando uma técnica fundamentalmente igual à descrita no Exemplo 28 obteve-se a 6-hidroxilamino--3-Z4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7- - 72 - -1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-2,4-diona. p.f. : 234°0 IV (Iiqol) : 1710, 1650, 1600 cm"1

Exemplo 21

Utilizando uma técnica fundamentalmente igual à descrita no Exemplo 1-1) obteve-se a 7-metoxi-3--£K-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7-l,2,3,4--1 e tra-hi dro quinazo1ina-2,4-diona. p.f. : 210 - 212°0

Eli (CDC13, S) ϊ 1,65 - 1,85 (4H, m), 2,55 - - 2,65 (4H, m), 2,80 (2H, t, J=5Hz), 3,20 - - 3,30 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,05 - 4,15 (2H, t, J=7Hz), 6,00 - 6,10 (1H, m), 6,50 (1H, d, J=2Hz), 6,75 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7,25 - 7,40 (5H, m), 8,00 (1H, d, J=9Hz), 9,70 (1H, s br)

Exemplo 22

Durante 28 horas aqueceu-se a refluxo uma mistura de 0,2 g de 7-metoxi-3-Z4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra--hidropiridin-l-il)butil7-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolina--2,4-diona, 2,6 ml de ácido bromídrico a 47% e 6 ml de ácido acético. Após arrefecimento, diluiu-se a mistura reaccional com etanol e separaram-se os cristais precipitados. A recris talização no metanol forneceu 0,1 g de bromidrato de 7-hi-droxi-3-^4-(4-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7-l,2,3,4

t etra-bidro quinazolina-2,4-diona

p.f. : 278 - 279°C IV (Bujol) : 3600 - 3300, 3300 - 3000, 1710, 1620 cm"1 RMH (DMSO-dg, ) : 1,55 - 1,85 (4H, m), 2,70 - - 2,85 (2H, m), 3,15 - 3,40 (4H, m), 3.55 - 4,00 (4H, m), 6,15 - 6,25 (1H, s br), 6.55 (1H, d, J=l,5Hz), 6,60 (1H, dd, J=9Hz, 1,5Hz), 7,30 - 7,55 (5H, m), 7,75 (1H, d, J=9Hz), 9,50 - 9,70 (1H, s br)

Os compostos seguintes (Exemplos 23-25) obtiveram-se utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita no Exemplo 1-1).

Exemplo 23 3-/4-(4“fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin--1-il)butil7-l,2,3,4-tetra-bidro quinazolina-2,4-diona. p.f. : 186 - 187°0 IV OíudoI) : 1730, 1700, 1630 cm"1 M (0D013, £) : 1,65 -1,85 (4H, m), 2,55 - - 2,65 (4H, m), 2,80 (2H, t, J=5Hz), 3,25 (2H, d, J=2,5Hz), 4,15 (2H, t, J=7Hz), 6,00 - 6,10 (1H, m), 7,10 (1H, d, J=8Hz), 7,15 - 7,40 (6H, m), 7,55 - 7,65 (1H, m), 8,10 (1H, dd, J=8Hz, 1,5Hz)

Exemplo 24 7-metoximetil-3-/4-(4~fenil-1,2,3,6-tetra--hidropiridin-l-il )butil7-l ,2,3,4-1 e tra-hi dro quinazolina--2,4-diona. p.f. s 194 - 198°C IV (Hujol) .· 1705, 1645, 1595 cm”1 ROT (DMS0-d6, S) : 1,55 (4H, m), 2,40 (4H, m), 2,60 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,90 (2H, m), 4,49 (2H, s), 6,12 (1H, m), 7,10 (2H, m), 7,2 - 7,4 (5H, m), 7,90 (1H, d, J=8Hz)

Exemplo 25

Cloridrato de 7-carbamoil-3-/4-(4-fenil--1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil/-l,2,3,4-tetra-hidro-quinazo1ina-2,4-diona. p.f. í 273 - 281 0 IV (Eujol) : 3350, 3250, 1725, 1635, 1585 ROT (DMSO-dg, í) * 1,65 (4H, m), 2,75 (2H, m) 3,15 (2H, , m), 3,5 - 4,0 (6H, m), 6,10 (1H, m), 7,1 - 7,7 (8H, m), 7,90 (1H, d, J=8Hz), 8,15 (1H, s), 10,30 (1H, s br)

Exemplo 26

Durante 10 horas agitou-se à temperatura de refluxo una mistura de 0,15 g de 7-earbamoil-3-^4-(4--fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7-l,2,3,4-t e-tra-hidroquinazolinar2,4-diona, 5 ml de uma solução de hi- - 75 dróxido de sódio IS e 5 ml de etanol. Após arrefecimento, adicionaram-se 6 ml de ácido clorídrico e separaram-se os cristais precipitados obtendo-se 0,15 g de 7-earboxi-3--/4-(4-fenil-1,2,3,β-tetra-hidropiridin-l-il)butil7-l,2,3,4--tetra-hidroquinazolina-2,4-diona.

p.f. : 296 - 305°G 1720, 1640 cm"1 m), 2,80 (2H, m) 3,95 (2H, m), m), 7,70 (1H, J=2Hz), 8,03 17 (Hujol) : 3250, 2700 - 2500, RMH (DMSO-dg, £) : 1,6-1,9 (4H, 3.15 (4H, m), 3,80 (2H, m), 6.15 (1H, m), 7,3 - 7,6 (5H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,80 (1H, d, (1H, d, J=8Hz)

Exemplo 27

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita no Exemplo 1-1) obteve-se a 7-morfolinoearbonil-3--/4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7-l,2,3,4--tetra-hidro quinazolina-2,4-diona. p.f. : 206 - 210°0 IY (Uujol) : 3200, 1715, 1645, 1625, l600 cm"1 RMN (0DG13, S-) : 1,75 (4H, m), 2,65 (4H, m), 2,85 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,45 (2H, m), 3,65 (2H, m), 3,80 (4H, m), 4,10 (2H, m), 6,05 (1H, m), 7,1 - 7,4 (7H, m), 8,12 (1H, d, J=8Hz) - 76 -

Exemplo 28 A uma solução agitada de 2,1 g de 7-nitro--3-/4- (4-f enil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il )butil7--l,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-2,4-diona em 210 ml de uma solução aquosa a 50% de tetra-hidrofurano adicionaram-se 2,68 g de cloreto de amónio em 27 ml de água. A esta mistura adicionaram-se, por cinco vezes, 1,65 g de limalha de zinco durante mais de 3 horas. Durante a reacção à temperatura aumentou até 32°C. Após uma agitação adicional de 2 horas, separaram-se os precipitados por filtração, lavaram-se com água e extraíram-se com 100 ml de dimetilformamida sob atmos fera de azoto. Filtrou-se o extracto orgânico e filtrou-se e lavou-se o bolo filtrado com 20 ml de dimetilformamida. Diluiram-se as soluções orgânicas reunidas com 24 ml de água, arrefeceram-se no frigorífico e trataram-se seguidamente com 1,05 g de carvão activado e 2,1 g de gel de sílica. Separaram-se por filtração o carvão e a gel de sílica e lavaram-se com 5 ml de uma solução aquosa a 80% de dimetilformamida. As soluções reunidas adicionaram-se, gota a gota, 96 ml de água gelada com agitação sob um banho de gelo e recolheram-se os cristais precipitados, lavaram-se com água e suspenderam-se depois em 50 ml de metanol. A esta mistura adicionaram-se 50 ml uma solução metanólica a 10% de ácido clorídrico e agitou-se a mistura durante 1 hora. Separaram-se os cristais precipitados, lavaram-se com metanol, agitaram-se com água e filtraram-se seguidamente e secaram-se obtendo-se 0,60 g de 7-hidroxiamino-3-A-(4fenil--1,2,3,6-t etra-hidropiridin-l-il)butil7-l,2,3,4-tetra-hidro- - 77

quinazolina-2,4-diona.

p.f. : 265 - 270°C

Exemplo 29

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita no Exemplo 1-1) obteve-se a 7-morfolinometil-3--Z4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7-l,2,3,4--tetra-hidroquinazolina-2,4-diona.

p.f. : 154 - 156°C IV (Uujol) Ϊ 1710, 1640, 1595 cm"1 RMU (DMS0-d6,£ ) : 1,55 (4H, m), 2,40 (8H, m) 2,60 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,52 (2H, s) 3,60 (4H, m), 3,92 (2H, m), 6,15 (1H, m) 7,15 (2H, m), 7,2 - 7,45 (5H, m), 7,90 (1H, d, J=8Hz),

Exemplo 30

Utilizando fundamentalmente a mesma téenica descrita no Exemplo 1-1) obteve-se a 6-metoxicarbonil-3--βτ~(4-fenil-1,2,3,β-tetra-hidropiridin-l-il)butil7-l,2,3,4--t etra-bidro quinazolina-2,4-diona.

p.f. : 138°C - 78

Exemplo 31

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita no Exemplo 26 obteve-se a 6-carboxi-3-/4-(4-fenil--1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)butil7-l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolina-2,4-diona.

p.f. : 237°G RMU (DMSO-dg,£ ) : 1,68 (4H, s br), 2,69 (2H, s br), 3,32 (6H, m), 3,95 (2H, t, J=7Hz), 6,17 (1H, t, J=4Hz), 7,27 (1H, d, J=9Hz), 7,31 (1H, d, J=8Hz), 7,37 (2H, t, J=8Hz), 7,47 (2H, d, J=8Hz), 8,16 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8,49 (1H, d, J=2Hz), 11,78 (1H, s)

Exemplo 32

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita no Exemplo 12 obteve-se a 6-etilssulfonilamino-3--Z4-(4-fenil-1,2,3,6-t etra-hidropiridin-l-il)butil7-l,2,3,4--1 e tra-hidro quina zolina-2,4-diona. p.f. : 210°C (ponto de composição) 17 (Hujol) : 3250, 1705, 1620, 1505, 1310, 1140 em"1 (DMSO "d6 ..£> * 1,20 (3H, t, J =8Hz), 1,47 - - 1, 70 (4H, m), . 2, 40 - 2,50 (4H, m), , 2,62 (2H, d, J=5Hz), . 3, 05 (2H, q, J=8Hz), , 3,09 (2H, d, J=5Hz), . 3, 92 (2H, t, J=5Hz), , 6,14 (1H, s to), 7, ,14 - 7, 57 (7H, m), 7, ,80 (lH,s) - 79

Exemplo 33

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita no Exemplo 1-1) obteve-se a 3-/4-(4-fenil-l,2,3,6--tetra-hidropiridin-l-il)butil7-7-tritiloximetil-l,2,3,4--tetra-hidro quinazolina-2,4-diona. RMI (CDG13, £) : 1,70 (4H, m), 2,57 (4H, m), 2,72 (2H, m), 3,16 (2H, m), 4,10 (2H, m), 4,27 (2H, s), 6,01 (1H, m), 7,0 - 7,5 (21H, m), 7,71 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8Hz), 8,19 (1H, s)

Exemplo 34 A temperatura ambiente agitou-se durante toda a noite de 1,1 g de 3-/4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidro-piridin-l-il)butil7-7-tritiloximetil-l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolina-2,4-diona e 10 ml de ácido trifluoroacético em 10 ml de cloreto de metileno anidro. Após a evaporação do solvente, tratou-se o resíduo bruto com acetato de etilo, lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se obtendo-se um sólido que se cromatografou sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio e de metanol (20:1). Obteve-se 0,53 g de cristais. Recrista-lizaram-se esses cristais em etanol obtendo-se 0,16 g de 7-hidroximetil-3-Z4-(4-fenil-1,2,3,6-t etra-hidropiridin-1- - 80 -

-il )but il7-l ,2,3,4-tetra-hidro quinazolina-2,4-diona. p.f. : 224 - 226°C IV (Mujol) : 3250, 1700, 1620 cm"1 mm (DMSO-dg, /) : 1,60 (4H, m), 2,43 (4H, m), 2,60 (2H, m), 3,07 (2H, m), 3,92 (2H, m), 4,58 (2H, d, J=7Hz), 5,48 (1H, t, J=7Hz), 6,15 (1H, m), 7,1 - 7,5 (7H, m), 7,89 (1H, d, J=8Hz)

Exemplo 35

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita no Exemplo 1-1) ou no Exemplo 17 obteve-se a 7-M-droxi-amino-3-/4~(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-butil7-l,2,3,4-tetra-hidro quinazolina-2,4-diona. p.f. í 187 - 189°C (ponto de composição) IV (lugol) : 3250, 1700 cm"1 HM (DM30-dg, £)i 1,42 - 1,68 (4H, m), 2,38 - - 2,52 (4H, m), 2,60 (2H, t, J=5Hz), 3,05 (2H, d, J=5Hz), 3,88 (2H, t, J=5Hz), 6,10 - - 6,15 (1H, m), 6,51 (1H, d, J=8Hz), 6,54 (1H, s), 7,30 - 7,45 (6H, m), 7,65 (1H, d, J=8Hz), 8,75 (1H, s), 9,15 (1H, s) 81 - ,,*β& f

Exemplo 36

Utilizando fundamentalmente a mesma técnica descrita no Exemplo 1-1) ou. no Exemplo 17 obteve-se a 3_74-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il )butil7-6--metilssulfonilamino-1,2,3,4-tetra-Mdro quinazolina-2,4--diona. p.f. : 193 - 195°C I? (flujol) í 3230, 1700, 1620 i, 1505, η 1305 1140, 975, 820, 740 cnfx mm (DMS0-d6, , á) : 1,40 - 1,70 (4H, m), 2,42 (4H, t, J=5Hz), , 2,60 (21, t, J=5Hz)s \ 2, (3H, s), , 3,06 (2H, d. , J=5Hz), 3,92 (2H, t, J=5Hz), 6,14 (1H, s), 7,05 - 7,53 (7H,m), 7,78 (1H, s).

Claims (8)

1. R E IVINDICAÇÕ E S 1.- Processo para a preparação âe compostos de fórmula

   geral na qual e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino eventualmen te protegido, hidroxiamino, alquilo inferior, hidro-xi eventualmente protegido, sulfamoílo, carboxilo

   eventualmente protegido, mercapto, heterociclo-carboni lo, heterociclo-alquilo inferior, alquil(inferior)-tio ou hidroxi-alquilo inferior eventualmente protegido, representa um grupo arilo comportando, eventualmente, um ou mais substituintes apropriados, e A representa um grupo alquileno inferior, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral R 0

   na qual R^, R2, R^ e A têm os significados definidos antes, ou os seus sais, com um composto de fórmula geral CO(X)2 na qual X representa um grupo eliminável, para se obter um composto de fórmula geral

   na qual R^, Rj, e A têm os significados definidos antes, ou os seus sais; ou (b) de se reduzir o(s) grupo(s) nitro representados pelos símbolos R^a e/ou de um composto de fórmula geral

   na qual um dos símbolos R^a e R^a representa um grupo nitro enquanto o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidroxiamino, alquilo inferior, hidroxi eventualmente protegido, sulfamoílo, carboxilo eventualmente protegido, mercapto, heterociclo-carbonilo, heterociclo-alquilo inferior, alquil(inferior)-tio ou hidroxi-alquilo inferior eventualmente protegido, e Rj e A têm os significados-definidos antes, ou dos seus sais, para se obter um composto de fórmula geral

   R. 2b -85-

   na qual um dos símbolos e R2^ representa um grupo hidroxiamino ou amino enquanto o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidroxiamino, alquilo inferior, hidroxi eventualmente protegido, sulfamoí-lo, carboxilo eventualmente protegido, mercapto, he-terociclo-carbonilo, heterociclo-alquilo(inferior), alquil(inferior)-tio ou hidroxi-alquilo inferior even tualmente protegido, e Rj e A têm os significados definidos antes, ou os seus sais, ou (c) de se introduzir(em) grupo(s) protectores do radical amino em um composto de fórmula geral

   na qual um dos símbolos R^c e R2C representa um grupo amino enquanto o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidroxiamino, alquilo inferior, hidroxi eventualraente protegido, sulfamoílo, carboxilo eventualmente protegido, mercapto, heterociclo-carbonilo, heterociclo-alquilo inferior, alquil(inferior)-tio ou hidroxi-alquilo inferior eventualmente protegido, e R^ e A têm os significados definidos antes, ou nos seus sais, para se obter um composto de fórmula geral

   na qual um dos símbolos e R2d representa um grupo amino protegido enquanto o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidroxiamino, alquilo inferior, hidroxi eventualmente protegido, sulfamoílo, carboxilo eventualmente protegido, mercapto, heterociclo-carbonilo, heterociclo-alquilo inferior, alquil (inferior) -tio ou hidroxi-alquilo inferior eventualmente protegido, e Rj e A têm os significados definidos antes, ou os seus sais, ou (d) de se fazer reagir um composto de fórmula geral -87-

   na qual R^, R2, ^2 e A têm os significados definidos antes, e R^ representa um grupo carboxilo esterifiçado, ou os seus sais, com uma base para se obter um composto de fórmu la geral

   na qual R^, R2, R3 e A têm os significados definidos antes, ou os seus sais, ou (e) de se submeter um composto de fórmula geral

   -88- na qual

   protegido enquanto o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidroxiamino, alquilo inferior, hidroxi eventualmente protegido, sulfamoilo, carboxilo protegido, mercapto, heterociclo-carbonilo, heterociclo-alquilo-inferior, alquil(inferior)-tio ou hidroxi-alquilo inferior eventualmente protegido, e e A têm os significados definidos antes, ou os seus sais, a uma reacção de remoção do(s) grupo(s) protec-tor(es) do radical hidroxi nos grupos representados pelos símbolos R^e e/ou &2e' Para se °^ter um composto de fórmula geral

   R. 2f na qual um dos símbolos R^ e R2f representa, um grupo hidroxi ou hidroxi-alquilo inferior enquanto o outro represen ta um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino eventualmente protegido, hidroxiamino, alquilo inferior, hidroxi eventualmente protegido, sulfamoilo, carboxilo eventualmente protegido, merca£ 89 / V to, heterociclo-carbonilo, heterociclo-alquilo inferior, alquil(inferior)-tio ou hidroxi-alquilo inferior eventualmente protegido, e e A têm os significados definidos antes, ou os seus sais, ou (f) de se submeter um composto de fórmula geral

   na qual um dos símbolos R^ e R£g. representa um grupo carbo-xilo protegido enquanto o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, ami no eventualmente protegido, hidroxiamino, alquilo inferior, hidroxi eventualmente protegido,· sulfamoílo, carboxilo eventualmente protegido, mercapto, heterociclo-carbonilo, heterociclo-alquilo inferior, alquil (inferior) -tio ou hidroxi-alquilo inferior eventualmente protegido, e R^ e A têm os significados definidos antes, ou os seus sais, a uma reacção de remoção do(s) grupo(s) protec-tor(es) do radical carboxilo nos grupos representados pelos sím bolos e/ou R. para se obter um composto de fórmula geral -90

   na qual um dos símbolos e R£k representa um grupo carboxi lo enquanto o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo nitro, amino, eventualmen te protegido, hidroxiamino, alquilo inferior, hidroxi eventualmente protegido, sulfamoílo, carboxilo eventualmente protegido, mercapto, heterociclo-carbonilo, heterociclo-alquilo inferior, alquil(inferior)-tio ou hidroxi-alguilo inferior eventualmente protegido, e Rj e A têm os significados definidos antes, ou os seus sais.
2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual e R£ represen tam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo nitro, amino, acilamino, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi, sulfamoílo, carboxilo eventualmente esterifiçado, carba-moílo, mercapto, morfolinocarbonilo, morfolino-alquilo inferior, alquil(inferior)-tio, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi(inferior)- -91- -alquilo inferior ou trifenil-alcoxi(inferior)-alquilo inferior e representa um grupo fenilo comportando, eventualmente, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino,. alcanoil (inferior)-amino, tri-halogeno-alca noll(inferior)-amino, alcoxi(inferior)carbonilamino, ureido, N*-alquil(inferior)-ureído, alquil(inferior)-sulfonilamino, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi, sulfamoílo, carboxi-lo, alcoxi(inferior)-carbonilo, carbamoílo, mercapto, morfolino carbonilo,. morfolino-alquilo.inferior, alquil (inferior)-tio ou hidroxi-alquilo inferior eventualmente protegido, e R3 represen ta um grupo fenilo comportando, eventualmente, como substituinte, um átomo de halogéneo ou um grupo alq.uilo inferior, caracte rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspon dentemente substituídos.
4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual R^ e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino, alcanoil(C^_^)-amino, tri-halogeno-alca- / -92- V: noíl (C-^J-amino, alcoxi (C·^ 4)-carbonilamino, ureído, N'-al-guil (<2^_4)-ureído, alquiMC-^ 4)-sulfonilamino, alcoxi C^_4, al quilo C^_4, hidroxi, sulfamoílo, carboxilo, alcoxi(C^_4)-carbo nilo, carbamoílo, mercapto, morfolinocarbonilo, morfolino-al-quilo C^_4, alquil(C1_4)-tio, hidroxi-alquilo 4, alcoxi (C-j__4) -alquilo C^_4 ou trifenil-alcoxi(C^ 4)-alquilo C^_4; representa um grupo fenilo comportando, eventualmente, um substituinte escolhido entre átomos de halogineo ou grupos alquilo 4; e A representa um grupo alquileno C-^_g, caracteri zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. 5.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino, acetamido, trifluoroacetamido, etoxicarboni lamino, ureido, N'-etilureído, metilsulfonilamino, etilsulfoni-lamino, metoxi, hidroxi, sulfamoílo, carboxilo, carbamoílo, mor folinocarbonilo, morfolinometilo, hidroximetilo, metaximetilo ou tritiloximetilo; R^ representa um grupo fenilo, 4-tolilo ou 4-fluorofenilo; e A representa um grupo tetrametileno, caracte-rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspon dentemente substituídos.
6. 6.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a pre I “93- / / / paração de 3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)-bu-til]-6-metilsulfonilamino-1,2,3,4-tetra-hidroguinazolina-2,4--diona e de 7-hidroxiamino-3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidro--piridin-l-il)-butil]-1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolina-2,4-dio na, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 7. - Processo para a preparação de composições farmacêu ticas apropriadas para o tratamento de doenças mediadas pelos receptores da dopamina, doenças mediadas pelos receptores da 5-HT ou doenças mediadas pelos receptores ¢(, 1, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 e que apresenta uma acção agonista dos receptores da dopamina, antagonista dos receptores da 5-HT ou antagonista dos receptores <Xl, com um veículo ou um excipiente aceitável em farmácia.
8. 8. - Método para o tratamento de doenças mediadas pelos receptores da dopamina, doenças mediadas pelos receptores da 5-HT ou doenças mediadas pelos receptores 0(1, caracterizado pe lo facto de se administrar a um doente uma quantidade eficaz compreendida entre aproximadamente 0,001 mg e cerca de 300 mg de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 e -que apresenta uma acção agonis- ta dos receptores da dopamina, antagonista dos receptores da 5-HT ou antagonista dos receptores dXl. Lisboa, 31 de Dezembro de 1991 O Agente Oficio! da Propriedade Industria!