CN103739596A - 用于心脑血管疾病的喹唑啉衍生物 - Google Patents

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CN103739596A CN201310665396.7A CN201310665396A CN103739596A CN 103739596 A CN103739596 A CN 103739596A CN 201310665396 A CN201310665396 A CN 201310665396A CN 103739596 A CN103739596 A CN 103739596A
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Abstract

本发明涉及用于心脑血管疾病的喹唑啉衍生物。具体地说，本发明涉及式I所示的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物例如水合物、酯、前药，其中各取代基如说明书所述。本发明还涉及所述化合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物(例如人)脑血管疾病的药物中的用途，以及所述在制备用于预防和/或治疗哺乳动物(例如人)心血管疾病或心脏疾病的药物中的用途。本发明化合物可以有益地用于脑血管疾病包括但不限于脑血栓、脑缺血、脑梗塞等，以及用于心血管疾病包括但不限于心肌梗塞、心肌缺血、心肌损伤、冠心病、心绞痛、心力衰竭等。

Description

用于心脑血管疾病的喹唑啉衍生物
技术领域
本发明涉及一类可用于心脑血管疾病的喹唑啉衍生物，还涉及喹唑啉衍生物的新制药用途，特别涉及喹唑啉衍生物例如特拉唑嗪等在制备用于心脑血管疾病的药物中的用途。
背景技术
心脑血管疾病是影响人类健康最为广泛的疾病之一。典型的有脑血栓、脑缺血、脑梗塞等脑血管疾病以及心肌梗塞、心肌缺血、冠心病、心绞痛、心力衰竭等心血管疾病。
脑血栓是指由于各种原因导致的脑内血管堵塞，致使脑血管功能障碍，引起相关症状。由于脑内血管严重狭窄或闭塞，导致脑血流阻断而使脑组织发生缺血坏死和软化。引起脑血栓的原因较多，主要的是脑血管阻塞及脑部血液循环障碍，即脑血管和血液共同作用的结果。它的形成也有多重因素。脑血栓形成通常与以下三方面因素有关：血管病变、血液成分的改变；血液动力学改变有关。
此外，与脑血栓有关联的病症是，脑缺血又称缺血性卒中、脑梗塞，是一类由于脑血流供应障碍引起缺血、缺氧、导致脑局限性坏死或脑软化的疾病。缺血性脑损伤包括缺血期原发性损伤和再灌注期继发性损伤，其病理过程中的始动环节是缺血，恢复脑组织的血液灌注是其治疗基础，但再灌注继发性损伤则不可避免。缺血性脑血管病危害极大。资料显示，在57个国家中，有40个国家把缺血性脑血管疾病的死亡率列入了前3位，其中在日本和中国已居首位。在发达国家，急性缺血性脑卒中死亡率超过多种恶性肿瘤，是第2大致死病因，也是致成人长期严重残疾的最常见疾病。除了对患者及家庭的打击外，还造成了沉重的经济负担。国内每年死于中风(脑卒中)者有160万之众，并有新发病例150万人，总患病人数超过1500万人，其中缺血性中风的发病率远高于出血性脑中风，占中风总数的70％-80％，而且随着人口老龄化的进程，缺血性脑卒中发病率逐年上升。因此，研究脑缺血及再灌注损伤机制，研究和开发防治脑缺血及再灌注损伤的药物，降低缺血性脑血管病的死亡率和致残率，研究一种治疗心脑血管疾病，并且特别用于治疗缺血性脑病的药物，是当前是卫生工作和科学研究的一项重要课题。
与心肌缺血有关联的心血管疾病有心肌梗塞、、冠心病、心绞痛、心力衰竭等。心肌梗塞一般应理解为由于区域性血液供应的持续性完全中断或显著性降低造成的局部心肌区域坏死。除一般的治疗方法(镇痛和镇静、供氧、卧床及特种饮食)外，在急性心肌梗塞中尤其还采用血栓溶解及纤维蛋白溶解的治疗，其目的在于通过局部缺血区域尽可能多(首要的)的再灌注使局部缺血的心肌免于最后的细胞死亡(即最后的坏死)并因此将梗塞面积限制在尽可能小的区域。在急性心肌梗塞阶段和在心肌梗塞后应用其它(辅助的)方法可能有助于改善心肌状态，尤其是在梗塞的区域内。
迄今为止，临床上仍然需要有有效的药物以应用治疗和/或预防心脑血管疾病例如脑血栓、脑缺血、脑梗塞等脑血管疾病以及心肌梗塞、心肌缺血、冠心病、心绞痛、心力衰竭等心血管疾病。
发明内容
本发明的目的是提供治疗和/或预防心脑血管疾病新方法。本发明人令人惊奇地发现，一类喹唑啉衍生物可以有效治疗和/或预防心脑血管疾病特别是例如脑血栓、脑缺血、脑梗塞等脑血管疾病以及心肌梗塞、心肌缺血、冠心病、心绞痛、心力衰竭等心血管疾病。
本发明第一方面涉及式I所示的化合物，
Figure BDA0000433820850000021
或其药学可接受的盐、溶剂合物例如水合物、酯、前药，其中
R1a和R1b各自独立地选自H、NH2、OH、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷基酰基-、芳基酰基-、C6-10芳基-、C5-6环烷基-，或者R1a和R1b与它们连接的氮原子一起形成5-或6-元环，其中所述烷基任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素；
R2和R3各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基-、卤代C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、CN、NO2、NH2、OH、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、C1-6烷酰基氨基-、芳基酰基氨基-、饱和或不饱和的5-或6-元碳环或杂环基、C1-6烷基酰基-，或者R2和R3与它们连接的环原子一起形成5-或6-元碳环或杂环；
R4和R5各自独立地选自H、卤素、CN、NO2、NH2、OH、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、卤代C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氨基-、芳基酰基氨基-、饱和或不饱和的5-或6-元碳环或杂环基、饱和或不饱和的5-或6-元碳环或杂环基氧基-、C1-6烷基酰基。
根据本发明第一方面的化合物，其中R1a和R1b各自独立地选自H、NH2、OH、C1-6烷基-、C1-4烷氧基-C1-4烷基-、C2-4烯基-、C2-4炔基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷基酰基-、苯基酰基-、苯基-、C5-6环烷基，或者R1a和R1b与它们连接的氮原子一起形成5-或6-元环，其中所述烷基任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素。在一个实施方案中，所述R1a和R1b各自独立地选自H、-NH2、-OH、CH3C(O)-、-(CH2)2-O-(CH2)2-OH、-CH2-CH=CH2、-CH2-C≡CH、-(CH2)5CH3、-(CH2)4-CF3、环己基、-CH2-(CH2)3-CH2-、-(CH2)2O(CH2)2-OH、-Ph、CH3、-C(O)-CF3、-C(O)-Ph。
根据本发明第一方面的化合物，其中R2和R3各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基-、卤代C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、C1-6烷酰基氨基-、芳基酰基氨基-、饱和或不饱和的5-或6-元碳环或杂环基，或者R2和R3与它们连接的环原子一起形成5-或6-元碳环或杂环。在一个实施方案中，所述R2和R3各自独立地选自H、CH3O-、-CH2-O-CH2-、-O(CH2)2OC2H5、-OC(O)CH3、-F、-CF3、并1,2-吡啶环、-NHCOCH3、-(CH2)2CH3、-NHCOPh、
Figure BDA0000433820850000032
根据本发明第一方面的化合物，其中R4和R5各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、卤代C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氨基-、芳基酰基氨基-、饱和或不饱和的5-或6-元碳环或杂环基、饱和或不饱和的5-或6-元碳环或杂环基氧基。在一个实施方案中，所述R4和R5各自独立地选自H、-O(CH2)2OC2H5、-OC(O)CH3、-OCH3、
Figure BDA0000433820850000033
-CF3、-F、-NHCOCH3、-(CH2)3CH3、-NHCOPh、
根据本发明第一方面的化合物，其中R1a和R1b各自独立地选自H、NH2、OH、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、C1-6烷基酰基-、C5-6环烷基，或者R1a和R1b与它们连接的氮原子一起形成6-元环，其中所述烷基任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素。
根据本发明第一方面的化合物，其中R2和R3各自独立地选自卤素、C1-6烷基-、卤代C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、C1-6烷酰基氨基-，或者R2和R3与它们连接的环原子一起形成5-或6-元杂环。
根据本发明第一方面的化合物，其中R4和R5各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、卤代C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氨基-。
根据本发明第一方面的化合物，其中R1a和R1b各自独立地选自H、NH2、OH、C1-6烷基-、C1-4烷氧基-C1-4烷基-、C2-4烯基-、C2-4炔基-、C1-4烷基酰基-、苯基-、C5-6环烷基，其中所述烷基任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素。
根据本发明第一方面的化合物，其中R2和R3各自独立地选自卤素、C1-6烷基-、卤代C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、C1-6烷酰基氨基-。
根据本发明第一方面的化合物，其中R4和R5各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、卤代C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氨基-。
根据本发明第一方面的化合物，其中R1a和R1b各自独立地选自H、NH2、OH、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷基酰基-、苯基-、C5-6环烷基，其中所述烷基任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素。
根据本发明第一方面的化合物，其中R2和R3各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基-、卤代C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、C1-6烷酰基氨基-、。
根据本发明第一方面的化合物，其中R4和R5各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、卤代C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氨基-。
根据本发明第一方面的化合物，其中R1a和R1b各自独立地选自H、-NH2、-OH、CH3C(O)-、-(CH2)2-O-(CH2)2-OH、-CH2-CH=CH2、-CH2-C≡CH、-(CH2)5CH3、-(CH2)4-CF3、-CH2-(CH2)3-CH2-、-Ph、-CH3、-C(O)-CF3。
根据本发明第一方面的化合物，其中R2和R3各自独立地选自H、CH3O-、-O(CH2)2OC2H5、-OC(O)CH3、-F、-CF3、-NHCOCH3、-(CH2)2CH3。
根据本发明第一方面的化合物，其中R4和R5各自独立地选自H、-O(CH2)2OC2H5、-OC(O)CH3、-OCH3、-CF3、-F、-NHCOCH3、-(CH2)3CH3。
根据本发明第一方面的化合物，其中R1a和R1b各自独立地选自H、NH2、OH、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、C1-6烷基酰基-、C5-6环烷基，或者R1a和R1b与它们连接的氮原子一起形成6-元环，其中所述烷基任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素。
根据本发明第一方面的化合物，其中R2和R3各自独立地选自卤素、C1-6烷基-、卤代C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、C1-6烷酰基氨基-，或者R2和R3与它们连接的环原子一起形成5-或6-元杂环。
根据本发明第一方面的化合物，其中R4和R5各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、卤代C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氨基-。
根据本发明第一方面的化合物，其中R1a和R1b各自独立地选自H、NH2、OH、C1-6烷基-、C1-4烷氧基-C1-4烷基-、C2-4烯基-、C2-4炔基-、C1-4烷基酰基-、C5-6环烷基，其中所述烷基任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素。
根据本发明第一方面的化合物，其中R2和R3各自独立地选自卤素、C1-6烷基-、卤代C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、C1-6烷酰基氨基-。
根据本发明第一方面的化合物，其中R4和R5各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、卤代C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氨基-。
根据本发明第一方面的化合物，其中R1a和R1b各自独立地选自H、-NH2、-OH。
根据本发明第一方面的化合物，其中R4和R5各自独立地选自H。
根据本发明第一方面的化合物，其中所述烷基、烯基和炔基，或者所述烷氧基、烷基酰基等基团部分上的烷基，它们是直链或者支链的。在一个实施方案中，所述C1-6烷基或者所述C1-6烷氧基、C1-6烷基酰基等基团部分上的C1-6烷基部分，其选自C1-5烷基、C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。在一个实施方案中，所述C2-6烯基选自C2-5烯基、C2-4烯基，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基。在一个实施方案中，所述C2-6炔基选自C2-5炔基、C2-4炔基。
根据本发明第一方面的化合物，其中所述C5-6环烷基选自环戊基和环己基。
根据本发明第一方面的化合物，其中所述芳基或者所述芳基酰基上的芳基，其选自苯基、萘基，优选苯基。
根据本发明第一方面的化合物，其中所述卤素选自氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
根据本发明第一方面的化合物，其为选自下列编号为Co.1至Co.33的化合物：
Figure BDA0000433820850000051
Figure BDA0000433820850000061
Figure BDA0000433820850000071
或其药学可接受的盐、溶剂合物例如水合物、酯、前药
进一步地，本发明第二方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物(例如人)脑血管疾病的药物中的用途。
根据本发明第二方面的用途，其中所述脑血管疾病包括但不限于脑血栓、脑缺血、脑梗塞等。
根据本发明第二方面的用途，其中所述哺乳动物是以每日剂量低于100μg/kg的量连续施用本发明化合物至少7日的方式施用的，例如是以每日剂量低于75μg/kg的量连续施用本发明化合物至少7日的方式施用的，例如是以每日剂量低于50μg/kg的量连续施用本发明化合物至少7日的方式施用的。
根据本发明第二方面的用途，其中所述哺乳动物是以每日剂量0.1～100μg/kg的量连续施用本发明化合物至少7日的方式施用的，例如是以每日剂量0.1～75μg/kg的量连续施用本发明化合物至少7日的方式施用的，例如是以每日剂量0.1～50μg/kg的量连续施用本发明化合物至少7日的方式施用的。
根据本发明第二方面的用途，其中所述哺乳动物以白细胞降低在可接受范围内的量施用所述化合物。
根据本发明第二方面的用途，其中所述短语“白细胞降低在可接受范围内”是指：所述哺乳动物在每日施用并连续施用所述化合物7日之后时血中白细胞数量相对于施用所述化合物之前血中白细胞数量的百分数，该百分数在30%以上，例如在40%以上，例如在50%以上。当然通常会在150%以下，例如在130%以下。即，该百分数=(用药7日后血中白细胞浓度÷用药前血中白细胞浓度)×100%，在本文中亦可称为“7日白细胞百分数”。该百分数越接近于100%(例如在50～150%范围内，特别是在70%～130%范围内)则表明动物血中白细胞数变化越小，对于维持人体正常生理功能是有益的；但是当该百分数降低时，表明用药之后血中白细胞浓度降低。血中白细胞数量，即血中白细胞浓度，通常是以单位体积中白细胞的数目表示的，这种数据在临床实验室检查中是极普遍并且容易获得的，例如是可以容易地通过检查外周血而获得。
已经发现，所述哺乳动物以每日剂量低于100μg/kg的量连续施用本发明化合物至少7日，例如以每日剂量低于75μg/kg的量连续施用本发明化合物至少7日，例如以每日剂量低于50μg/kg的量连续施用本发明化合物至少7日；特别是所述哺乳动物是以每日剂量0.1～100μg/kg的量连续施用本发明化合物至少7日，例如以每日剂量0.1～75μg/kg的量连续施用本发明化合物至少7日，例如以每日剂量0.1～50μg/kg的量连续施用本发明化合物至少7日，在此施用方式下不但可以获得优良的预防和/或治疗脑血栓的效果，而且可以避免因使用所述化合物而引起的白细胞减少的不良反应，特别是在上述施用方式下可以获得所述哺乳动物血液中的白细胞降低在可接受范围内，特别是所述7日白细胞百分数在30%以上，例如在40%以上，例如在50%以上。例如通常会在150%以下，例如在130%以下。这种在获得优良预防和/或治疗脑血栓效果的基础上同时避免药物副作用的结果是完全出人意料的。
根据本发明第二方面的用途，其中所述式I化合物是特拉唑嗪或其药学可接受的盐或者其溶剂合物如水合物。例如可以是特拉唑嗪的盐酸盐或其水合物，例如是特拉唑嗪盐酸盐的二水合物。
进一步地，本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物(例如人)心血管疾病或心脏疾病的药物中的用途。
根据本发明第三方面的用途，其中所述心血管疾病或心脏疾病包括但不限于心肌梗塞、心肌缺血、心肌损伤、冠心病、心绞痛、心力衰竭等。
根据本发明第三方面的用途，其中所述化合物用于制备在急性心肌梗塞和/或心肌梗塞后的治疗中治疗心肌梗塞造成的心肌损伤的药物。
根据本发明第三方面的用途，其中所述化合物用于制备在慢性的心肌梗塞后的治疗中治疗心肌梗塞造成的心肌损伤的药物。
根据本发明第三方面的用途，其中所述化合物对心肌梗塞病人的心肌状态产生有益的、促进康复和/或恢复的影响，并因此适合于在心肌梗塞和/或心肌梗塞后的治疗范围内治疗心肌梗塞造成的心肌损伤。令人吃惊地发现，本发明化合物对遭受心肌梗塞之后的心肌状态产生有益的、促进康复和/或恢复的影响，并因此适合于在人类和较大的哺乳动物中治疗心肌梗塞造成的心肌损伤。
根据本发明第三方面的用途，其中所述化合物是特拉唑嗪或其药学可接受的盐或者其溶剂合物如水合物。例如可以是特拉唑嗪的盐酸盐或其水合物，例如是特拉唑嗪盐酸盐的二水合物。
心肌梗塞一般应理解为由于区域性血液供应的持续性完全中断或关键性的减低造成的局部心肌区域坏死。除一般的治疗方法(镇痛和镇静、供氧、卧床及特种饮食)外，在急性心肌梗塞中尤其还采用血栓溶解及纤维蛋白溶解的治疗，目的在于，通过局部缺血区域尽可能多(首要的)的再灌注使局部缺血的心肌免于最后的细胞死亡(即最后的坏死)，并因此将梗塞面积限制在尽可能小的区域。在急性心肌梗塞阶段和在心肌梗塞后应用其它(辅助的)方法可能有助于改善心肌状态，尤其是在梗塞的区域内。
本发明的为治疗心肌梗塞造成的心肌损伤而使用的本发明化合物在这种情况下一般适合于在心肌梗塞治疗范围内应用。因此这些化合物可以在治疗急性心肌梗塞并且特别在心肌梗塞后的治疗范围內，既可以在已经进行了纤维蛋白溶解治疗的病人中使用，又可以在没有进行这种溶解治疗的病人中使用。在进行了溶解治疗的梗塞后病人中本发明化合物对治疗，特别是还对预防形成心肌造成的心机能不全(心肌机能不全)有效。这也适用于那些已经用p—肾上腺素能受体阻断剂进行过治疗的病人。
没有进行溶解的梗塞后的病人转入心肌梗塞的慢性阶段。对于处于慢性阶段的梗塞后病人特别有意义的是：交感神经系统(SNS)在心血管的调节中起重要的作用。交感神经的刺激是提高心脏喷射特别重要的机制，因为这一刺激既提高心肌收缩力又提高心率。此外，怠性心肌梗塞导致SNS的激活以维持灌注压力及组织灌注。这种急性状态可发展成更慢性阶段，在这一阶段中交感神经的激活会导致未受伤害的心肌的肥大和重建(Remodeling)。但这一过程可能超过所希望的程度并且由于各种原因持续的SNS激活可能是有害的：(1)考虑到心脏机能不全的发展可认为中枢交感神经系统的慢性激活是不利的。在持续性肾上腺素能的刺激中会导致心脏上补偿性的肾上腺素能受体的减少。但这种免于长久提高儿茶酚胺水平的心脏保护机制的后果是心率和心力通过自主神经系统调节的严重损害。(2)SNS-刺激提高血管紧张并因此提高心脏的后持续(Nachlast)。(3)升高的、循环的儿茶酚胺水平引起心脏中病灶坏死并促进心的肥大的产生。(4)升高的血浆-儿茶酚胺水平促进心率的不利的提高和有生命危险的心率不齐的时而出现。
因此，阻止或禁止过强的交感神经激活可能是治疗心肌梗塞病人，特别也是预防性治疗心肌梗塞后心脏衰弱的发展有价值的策略。
现已令人惊奇地发现，本发明用于治疗心肌梗塞和/或心肌梗塞后所用的本发明化合物由于其对心肌梗塞病人，尤其是心肌梗塞后的病人在慢性阶段的心肌功能状态产生令人惊奇的、促进康复和/或恢复的、有益的影响而出众。在心肌梗塞后给以本发明化合物使心脏重量减少并降低交感神经的激活，通过血浆-去甲肾上腺素-水平测得。因此本发明化合物适合于减少心脏的过度肥大，特别是在心肌梗塞后病人的后期治疗阶段。此外，本发明化合物降低血浆-去甲肾上腺素-水平，由此极为有效的使心肌梗塞后交感神经刺激正常化。
可通过口服(因为已知本发明化合物可容易地通过胃肠道吸收)、肌注、静脉注射方式施用本发明化合物，以治疗心肌梗塞引起的心肌损伤。
此外，尽管脑血栓、脑缺血等脑部疾病与心肌梗塞、心肌缺血等心脏部位疾病均与器官供血障碍有关，然而众所周知的，由于脑和心脏两种器官在工作模式等方面有极大的差异，两类疾病的治疗方式通常并不相同或相似，特别是众所周知的许多用于心脏疾病的药物根本不能适用于脑部疾病；同样地许多用于脑部疾病的药物亦根本不能适用于心脏疾病，即两个器官的治疗方式并不任何关联性。然而在本发明中完全出人意料地发现，可用于如本发明所述脑部疾病的本发明化合物，还可适用于某些心脏疾病。
本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本文中使用的术语“约”，其通常是指包括本领域允许的误差范围，例如±10%，例如±5%，例如±2%。
如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。
如本文所述的，术语“药物组合物”，其可与“组合物”互换使用，是指可用于在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病、病症、症状的物质。
如本文所述的，术语“受试者”或“患者”，可以指接受本发明组合物和提取物以治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病、病症、症状的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
如本文所述的，术语“疾病或症状”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病或症状有关。
如本文所述的，“%”，如未特别指明，对于总物料是固体时一般是指重量/重量的百分比，对于总物料是液体时一般是指重量/体积的百分比。当然，对于总物料是液体并且溶质是液体时，表征该液态溶质的百分比一般是指体积/体积的百分比。
特拉唑嗪(Terazosin，TZ，(4-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮，C19H25N5O4)，其为本发明所述编号Co.33的化合物。在本发明中，当提及特拉唑嗪时，其不但包括以上结构所示的Co.33化合物，还包括上述结构化合物的药学可接受的盐(例如盐酸盐)，以及上述结构化合物及其盐的溶剂合物例如水合物例如二水合物。在本发明的一个优选实施方案中，所述特拉唑嗪是指盐酸特拉唑嗪二水合物。本发明下文使用作为式I化合物典型示例的特拉唑嗪进行了大量研究以表明本发明出人意料的效果；在下文试验特别是生物学试验中，如未另外指明，所用的试药特拉唑嗪是指盐酸特拉唑嗪二水合物，但众所周知的，是否呈盐形式以及呈何种盐形式以及是否是水合物，这些要素通常并不影响药物的治疗效果。
附图说明
图1：大鼠MCAO模型试验结果。
具体实施方式
以下详细实例用于描述本发明，但并不是用于限制本发明范围。
A、化合物制备例部分
以下制备例示例性地制备了本发明的部分式I化合物，各化合物分别以Co.1至Co.32表示，而Co.33表示特拉唑嗪，其是已知化合物(购自贵州威门,国药准字H20103323)。以下制备例的反应流程中，“reflux”表示回流，“1-pentanol”表示1-戊醇。
制备例1：Co.1的制备
Figure BDA0000433820850000111
步骤1：向溶有化合物1a(50mmol)的200mL四氢呋喃溶液中通入氨气，反应在25oC下进行36小时。体系中有大量白色固体析出，过滤所得白色固体用四氢呋喃洗涤后得最终产品1f。产率为：63%。
步骤2：向化合物1f(10mmol)加入15mL醋酸酐，反应回流2小时。冷却到室温，体系中有大量白色固体析出，过滤所得白色固体用四氢呋喃洗涤后得最终产品1g。产率为：63%。
步骤3：在氩气氛的情况下，向溶有1g(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1h(2mmol)。反应体系回流4.5小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品1i即为化合物Co.1。产率为：60%。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.84(m,2H,thf-H),2.03(m,2H,thf-H),d2.61(s,3H,CH3),3.47–4.07(m,11H,thf-H,pip-H和CH2CH2O),3.93(s,3H,OCH3),3.97(s,3H,OCH3),4.82(m,1H,thf-2H),7.16(s,1H,Ar-5H),7.72(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):430.20928(M+H)(计算值：430.20904);元素分析：(C,58.74;H,6.34;N,16.30;O,18.63);计算值：(C,58.73;H,6.34;N,16.31;O,18.63)。
制备例2：Co.2的制备
Figure BDA0000433820850000114
步骤1：向溶有化合物1a(20mmol)的100mL甲醇溶液中加入化合物1b(20mmol)，反应在25℃下进行4小时。薄板层析指示1a转化完全后，向体系中加入100mL乙醚、混匀后放入-20℃环境中静置结晶。所得白色固体用石油醚/乙酸乙酯重结晶后得最终产品1c。产率为：41%。
步骤2：在氩气氛的情况下，向溶有1c(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流4.5小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品1e即为化合物Co.2。产率为：62%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.84(m,2H,thf-H),2.03(m,2H,thf-H),3.47–4.07(m,14H,thf-H,pip-H和CH2CH2O),3.84(s,3H,OCH3),3.87(s,3H,OCH3),4.73(m,1H,thf-2H),7.16(s,1H,Ar-5H),7.72(s,1H,Ar-8H);13C NMR(DMSO-d6):d25.2,27.9,40.9,44.1,44.6,55.8,56.2,60.1,68.1,68.2,72.1,74.9,102.4,104.4,106.9,146.2,154.4,154.2,158.6,169.6;HR-MS(ESI-正性):476.25120(M+H)(计算值：476.25091);元素分析：C,58.08;H,7.00;N,14.73;O,20.19;计算值：(C,58.09;H,6.99;N,14.73;O,20.19)。
制备例3：Co.3的制备
Figure BDA0000433820850000122
步骤1：向溶有化合物1a(20mmol)的100mL甲醇溶液中加入水合肼(20mmol)，反应在25℃下进行4小时。薄板层析指示1a转化完全后，向体系中加入100mL乙醚、混匀后放入-20℃环境中静置结晶。所得白色固体用石油醚/乙酸乙酯重结晶后得最终产品3a。产率为：61%。
Figure BDA0000433820850000123
步骤2：在氩气氛的情况下，向溶有3a(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流4.5小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品3b即为化合物Co.3。产率为：31%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):d1.87(m,2H,thf-H),2.03(m,2H,thf-H),3.43–4.07(m,6H,thf-H,pip-H),3.86(s,3H,OCH3),3.88(s,3H,OCH3),4.63(m,1H,thf-2H),7.16(s,1H,Ar-5H),7.82(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):403.20938(M+H)(计算值：403.20946)。
制备例4：Co.4的制备
Figure BDA0000433820850000131
步骤1：向溶有化合物1a(20mmol)的100mL甲醇溶液中加入水合羟氨(20mmol)，反应在25℃下进行3小时。薄板层析指示1a转化完全后，向体系中加入100mL乙醚、混匀后放入-20℃环境中静置结晶。所得白色固体用石油醚/乙酸乙酯重结晶后得最终产品4a。产率为：88%。
Figure BDA0000433820850000132
步骤2：在氩气氛的情况下，向溶有4a(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流4.5小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品4b即为化合物Co.4。产率为：75%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.81(m,2H,thf-H),2.03(m,2H,thf-H),3.47–4.07(m,6H,thf-H,pip-H),3.87(s,3H,OCH3),3.94(s,3H,OCH3),4.43(m,1H,thf-2H),7.26(s,1H,Ar-5H),7.74(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):404.19339(M+H)(计算值：404.19341)。
制备例5：Co.5的制备
Figure BDA0000433820850000133
步骤1：向溶有化合物1a(20mmol)的100mL甲醇溶液中加入烯丙基胺(22mmol)，反应在25℃下进行8小时。薄板层析指示1a转化完全后，向体系中加入100mL乙醚、混匀后放入-20℃环境中静置结晶。所得白色固体用石油醚/乙酸乙酯重结晶后得最终产品5a。产率为：31%。
Figure BDA0000433820850000134
步骤2：在氩气氛的情况下，向溶有4a(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流4.5小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品5b即为化合物Co.5。产率为：75%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.82(m,2H,thf-H),2.03(m,2H,thf-H),3.47–4.07(m,6H,thf-H,pip-H),3.87(s,3H,OCH3),3.94(s,3H,OCH3),4.04(d,2H),4.43(m,1H,thf-2H),5.19-5.23(m,2H),5.82-5.88(m,1H),7.26(s,1H,Ar-5H),7.74(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):428.22978(M+H)(计算值：428.22986)。
制备例6：Co.6的制备
Figure BDA0000433820850000141
步骤1：向溶有化合物1a(20mmol)的100mL甲醇溶液中加入烯丙基胺(28mmol)，反应在25℃下进行10小时。薄板层析指示1a转化完全后，向体系中加入100mL乙醚、混匀后放入-20℃环境中静置结晶。所得白色固体用石油醚/乙酸乙酯重结晶后得最终产品6a。产率为：44%。
Figure BDA0000433820850000142
步骤2：在氩气氛的情况下，向溶有4a(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流4.5小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品6b即为化合物Co.6。产率为：75%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.82(m,2H,thf-H),2.03(m,2H,thf-H),3.47–4.07(m,6H,thf-H,pip-H),3.80(s,2H)，3.87(s,3H,OCH3),3.94(s,3H,OCH3),4.04(d,2H),4.43(m,1H,thf-2H),7.26(s,1H,Ar-5H),7.74(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):426.21413(M+H)(计算值：426.21408)。
制备例7：Co.7的制备
Figure BDA0000433820850000143
步骤1：向溶有化合物1a(20mmol)的100mL甲醇溶液中加入化合物7a(20mmol)，反应在25℃下进行3小时。薄板层析指示1a转化完全后，向体系中加入100mL乙醚、混匀后放入-20℃环境中静置结晶。所得白色固体用石油醚/乙酸乙酯重结晶后得最终产品7b。产率为：61%。
步骤2：在氩气氛的情况下，向溶有7b(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流4.5小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品7c即为化合物Co.7。产率为：62%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):0.86-1.62(m,11H,)，1.84(m,2H,thf-H),2.03(m,2H,thf-H),3.46–4.07(m,8H,thf-H,pip-H),3.86(s,3H,OCH3),3.83(s,3H,OCH3),4.75(m,1H,thf-2H),7.16(s,1H,Ar-5H),7.72(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):472.29238(M+H)(计算值：472.29229)。
制备例8：Co.8的制备
Figure BDA0000433820850000151
步骤1：向溶有化合物1a(20mmol)的100mL甲醇溶液中加入化合物8a(20mmol)，反应在25℃下进行1.5小时。薄板层析指示1a转化完全后，向体系中加入100mL乙醚、混匀后放入-20℃环境中静置结晶。所得白色固体用石油醚/乙酸乙酯重结晶后得最终产品8b。产率为：71%。
Figure BDA0000433820850000152
步骤2：在氩气氛的情况下，向溶有8b(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流4.5小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品8c即为化合物Co.8。产率为：42%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.22-1.72(m,11H,)，1.84(m,2H,thf-H),2.03(m,2H,thf-H),3.47–4.05(m,8H,thf-H,pip-H),3.82(s,3H,OCH3),3.73(s,3H,OCH3),4.43(m,1H,thf-2H),7.54(s,1H,Ar-5H),7.86(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):512.24846(M+H)(计算值：512.24859)。
制备例9：Co.9的制备
Figure BDA0000433820850000153
步骤1：向溶有化合物1a(20mmol)的100mL甲醇溶液中加入化合物9a(20mmol)，反应在25℃下进行2.5小时。薄板层析指示1a转化完全后，向体系中加入100mL乙醚、混匀后放入-20℃环境中静置结晶。所得白色固体用石油醚/乙酸乙酯重结晶后得最终产品9b。产率为：21%。
Figure BDA0000433820850000154
步骤2：在氩气氛的情况下，向溶有9b(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流4.5小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品9c即为化合物Co.9。产率为：43%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.32-1.52(m,10H,)，1.86(m,2H,thf-H),2.03(m,2H,thf-H),3.47–4.07(m,9H,thf-H,pip-H),3.82(s,3H,OCH3),3.79(s,3H,OCH3),4.46(m,1H,thf-2H),7.33(s,1H,Ar-5H),7.78(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):470.27673(M+H)(计算值：470.27658)。
制备例10：Co.10的制备
Figure BDA0000433820850000161
步骤1：向溶有化合物1a(20mmol)的100mL甲醇溶液中加入化合物10a(20mmol)，反应在25℃下进行5小时。薄板层析指示1a转化完全后，向体系中加入100mL乙醚、混匀后放入-20℃环境中静置结晶。所得白色固体用石油醚/乙酸乙酯重结晶后得最终产品9b。产率为：36%。
Figure BDA0000433820850000162
步骤2：在氩气氛的情况下，向溶有9b(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流4.5小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品10c即为化合物Co.10。产率为：43%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.33-1.47(m,6H,)，1.86(m,2H,thf-H),2.04(m,2H,thf-H),3.57–4.09(m,12H,thf-H,pip-H),3.82(s,3H,OCH3),3.77(s,3H,OCH3),4.48(m,1H,thf-2H),7.37(s,1H,Ar-5H),7.79(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):456.26108(M+H)(计算值：456.26119)。
制备例11：Co.11的制备
Figure BDA0000433820850000163
步骤1：向溶有化合物1a(20mmol)的100mL甲醇溶液中加入化合物11b(20mmol)，反应在25℃下进行5小时。薄板层析指示1a转化完全后，向体系中加入100mL乙醚、混匀后放入-20℃环境中静置结晶。所得白色固体用石油醚/乙酸乙酯重结晶后得最终产品11c。产率为：41%。
Figure BDA0000433820850000164
步骤2：在氩气氛的情况下，向溶有11b(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流4.5小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品11c即为化合物Co.11。产率为：62%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.79(m,2H,thf-H),2.06(m,2H,thf-H),3.27–4.08(m,17H,thf-H,pip-H和CH2CH2O),3.85(s,3H,OCH3),3.88(s,3H,OCH3),4.73(m,1H,thf-2H),7.26(s,1H,Ar-5H),7.72(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):490.26656(M+H)(计算值：490.26658)。
制备例12：Co.12的制备
Figure BDA0000433820850000171
步骤1：在氩气氛的情况下，向溶有12a(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流4.5小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品12b即为化合物Co.12。产率为：62%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.79(m,2H,thf-H),2.06(m,2H,thf-H),3.47–4.08(m,11H,thf-H,pip-H),3.85(s,3H,OCH3),3.88(s,3H,OCH3),4.73(m,1H,thf-2H),6.86-7.62(m,7H,Ar-H);HR-MS(ESI-正性):464.22978(M+H)(计算值：464.22996)。
制备例13：Co.13的制备
步骤1：向化合物1f(10mmol)加入20mL13a，反应回流2小时。冷却到室温，体系中有大量白色固体析出，过滤所得白色固体用四氢呋喃洗涤后得最终产品13b。产率为：82%。
Figure BDA0000433820850000173
步骤2：在氩气氛的情况下，向溶有13b(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流5.5小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品13c即为化合物Co.13。产率为：62%。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.80(m,2H,thf-H),2.06(m,2H,thf-H),3.47–4.07(m,13H,thf-H,pip-H),3.93(s,3H,OCH3),3.97(s,3H,OCH3),4.82(m,1H,thf-2H),7.16(s,1H,Ar-5H),7.72(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):484.18078(M+H)(计算值：484.18084)。
制备例14：Co.14的制备
Figure BDA0000433820850000174
步骤1：向化合物1f(10mmol)加入22mL14a，反应回流2小时。冷却到室温，体系中有大量白色固体析出，过滤所得白色固体用四氢呋喃洗涤后得最终产品14b。产率为：55%。
Figure BDA0000433820850000175
步骤2：在氩气氛的情况下，向溶有14b(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流4.5小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品14c即为化合物Co.14。产率为：48%。1H NMR(300MHz,CDCl3):d1.84(m,2H,thf-H),2.03(m,2H,thf-H),3.45–4.47(m,13H,thf-H,pip-H),3.93(s,3H,OCH3),3.97(s,3H,OCH3),4.82(m,1H,thf-2H),6.89-7.72(m,7H,Ar-H);HR-MS(ESI-正性):492.22469(M+H)(计算值：492.22478)。
制备例15Co15的制备
步骤1：在氩气氛的情况下，向溶有15b(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流4.5小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品15b即为化合物Co.15。产率为：55%。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.84(m,2H,thf-H),2.03(m,2H,thf-H),3.49–4.27(m,13H,thf-H,pip-H),4.82(m,1H,thf-2H),6.07(s,2H,CH2OCH2)7.27(s,1H,Ar-5H),7.68(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):372.16718(M+H)(计算值：372.16726)。
制备例16：Co.16的制备
Figure BDA0000433820850000182
步骤1：在氩气氛的情况下，向溶有16a(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流4.5小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品16b即为化合物Co.16。产率为：45%。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.15-1.26(t,6H,CH3-H)1.87(m,2H,thf-H),2.03(m,2H,thf-H),3.45–4.17(m,25H,thf-H,pip-H),4.79(m,1H,thf-2H),7.27(s,1H,Ar-5H),7.68(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):504.28215(M+H)(计算值：504.28221)。
制备例17：Co.17的制备
Figure BDA0000433820850000183
步骤1：在氩气氛的情况下，向溶有17a(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流4小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品17b即为化合物Co.17。产率为：55%。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.83(m,2H,thf-H),2.03(m,2H,thf-H),d2.61(s,3H,CH3),3.47–4.07(m,11H,thf-H,pip-H和CH2CH2O),3.94(s,3H,OCH3),4.82(m,1H,thf-2H),7.18(s,1H,Ar-5H),7.72(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):416.19344(M+H)(计算值：416.19339)。
制备例18：Co.18的制备
Figure BDA0000433820850000191
步骤1：在氩气氛的情况下，向溶有18a(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流3小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品18b即为化合物Co.18。产率为：75%。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.80(m,2H,thf-H),2.03(m,2H,thf-H),3.57–4.07(m,11H,thf-H,pip-H),3.94(s,3H,OCH3),4.85(m,1H,thf-2H),7.23(s,1H,Ar-5H),7.80(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):376.17853(M+H)(计算值：376.17849)。
制备例19：Co.19的制备
Figure BDA0000433820850000192
步骤1：在氩气氛的情况下，向溶有19a(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流3小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品19b即为化合物Co.19。产率为：54%。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.15-1.26(m,6H),1.89(m,2H,thf-H),2.03(m,2H,thf-H),3.07–4.07(m,15H,thf-H,pip-H),4.85(m,1H,thf-2H),7.63(s,1H,Ar-5H),7.89(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):479.23836(M+H)(计算值：479.23823)。
制备例20：Co.20的制备
Figure BDA0000433820850000193
步骤1：在氩气氛的情况下，向溶有20a(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流3小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品20b即为化合物Co.20。产率为：54%。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.83(m,2H,thf-H),2.03(m,2H,thf-H),3.07–4.07(m,11H,thf-H,pip-H),4.88(m,1H,thf-2H),7.58(m,1H,Ar-H),7.63(s,1H,Ar-H),7.89(s,1H,Ar-H),8.38(d,1H,Ar-H)8.83(d,1H,Ar-H);HR-MS(ESI-正性):379.18833(M+H)(计算值：379.18825)。
制备例21：Co.21的制备
Figure BDA0000433820850000194
步骤1：在氩气氛的情况下，向溶有21a(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流4小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品21b即为化合物Co.21。产率为：54%。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.86(m,2H,thf-H),2.01(m,2H,thf-H),2.62(s,3H,CH3),3.17–4.07(m,11H,thf-H,pip-H),3.97(s,3H,OCH3),4.85(m,1H,thf-2H),7.89(s,1H,Ar-H),8.83(d,1H,Ar-H);HR-MS(ESI-正性):379.18833(M+H)(计算值：379.18825)。
制备例22：Co.22的制备
Figure BDA0000433820850000201
步骤1：在氩气氛的情况下，向溶有22a(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流5小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品22b即为化合物Co.22。产率为：61%。1H NMR(300MHz,CDCl3):0.88-0.93(t,3H)，1.62(m,2H)，1.88(m,2H,thf-H),2.03(m,2H,thf-H),2.64(t,2H)，3.57–4.07(m,11H,thf-H,pip-H),3.94(s,3H,OCH3),4.85(m,1H,thf-2H),7.23(s,1H,Ar-5H),7.82(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):400.23464(M+H)(计算值：400.23486)。
制备例23：Co.23的制备
步骤1：在氩气氛的情况下，向溶有23a(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流5小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品23b即为化合物Co.23。产率为：48%。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.87(m,2H,thf-H),2.01(m,2H,thf-H),3.17–4.07(m,11H,thf-H,pip-H),3.97(s,3H,OCH3),4.87(m,1H,thf-2H),6.86-7.62(m,7H,Ar-H);HR-MS(ESI-正性):477.22497(M+H)(计算值：477.22503)。
制备例24：Co.24的制备
Figure BDA0000433820850000203
步骤1：在氩气氛的情况下，向溶有25a(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流4小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品24b即为化合物Co.24。产率为：24%。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.86(m,2H,thf-H),1.94-2.58(m,8H),3.17–4.07(m,12H,thf-H,pip-H),3.97(s,3H,OCH3),4.85(m,1H,thf-2H),5.56(m,2H),7.15(s,1H,Ar-5H),7.71(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):454.24499(M+H)(计算值：454.24543)。
制备例25：Co.25的制备
Figure BDA0000433820850000204
步骤1：在氩气氛的情况下，向溶有25a(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流4.5小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品25b即为化合物Co.25。产率为：45%。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.15-1.26(t,6H,CH3-H)1.88(m,2H,thf-H),2.03(m,2H,thf-H),3.44–4.17(m,25H,thf-H,pip-H),3.85(s,3H,OCH3),3.87(s,3H,OCH3),4.87(m,1H,thf-2H),7.27(s,1H,Ar-5H),7.68(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):564.30330(M+H)(计算值：564.30334)。
制备例26：Co.26的制备
Figure BDA0000433820850000211
步骤1：在氩气氛的情况下，向溶有26a(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流4小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品26b即为化合物Co.26。产率为：55%。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.86(m,2H,thf-H),2.03(m,2H,thf-H),d2.61(s,3H,CH3),3.47–4.07(m,11H,thf-H,pip-H和CH2CH2O),3.91(s,3H,OCH3),3.95(s,3H,OCH3),3.99(s,3H,OCH3),4.82(m,1H,thf-2H),7.16(s,1H,Ar-5H),7.72(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):476.21445(M+H)(计算值：476.21452)。
制备例27：Co.27的制备
Figure BDA0000433820850000212
步骤1：在氩气氛的情况下，向溶有27a(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流3小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品27b即为化合物Co.27。产率为：53%。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.15-1.26(m,6H),1.88(m,2H,thf-H),2.03(m,2H,thf-H),3.07–4.07(m,15H,thf-H,pip-H),3.86(s,3H,OCH3),3.88(s,3H,OCH3),4.85(m,1H,thf-2H),7.63(s,1H,Ar-5H),7.89(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):539.25942(M+H)(计算值：539.25936)。
制备例28：Co.28的制备
Figure BDA0000433820850000213
步骤1：在氩气氛的情况下，向溶有28a(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流3小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品28b即为化合物Co.28。产率为：75%。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.78(m,2H,thf-H),2.03(m,2H,thf-H),3.57–4.07(m,11H,thf-H,pip-H),3.86(s,3H,OCH3),3.88(s,3H,OCH3),3.94(s,3H,OCH3),4.85(m,1H,thf-2H),7.23(s,1H,Ar-5H),7.82(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):436.19955(M+H)(计算值：436.19962)。
制备例29：Co.29的制备
Figure BDA0000433820850000221
步骤1：在氩气氛的情况下，向溶有29a(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流3小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品29b即为化合物Co.29。产率为：44%。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.84(m,2H,thf-H),2.01(m,2H,thf-H),2.62(s,3H,CH3),3.17–4.07(m,11H,thf-H,pip-H),3.82(s,3H,OCH3),3.85(s,3H,OCH3),3.97(s,3H,OCH3),4.85(m,1H,thf-2H),7.89(s,1H,Ar-H),8.83(d,1H,Ar-H);HR-MS(ESI-正性):475.23050(M+H)(计算值：475.23051)。
制备例30：Co.30的制备
Figure BDA0000433820850000222
步骤1：在氩气氛的情况下，向溶有30a(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流5小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品30b即为化合物Co.30。产率为：65%。1H NMR(300MHz,CDCl3):0.88-0.93(t,3H)，1.62(m,2H)，1.84(m,2H,thf-H),2.03(m,2H,thf-H),2.64(t,2H)，3.57–4.07(m,11H,thf-H,pip-H),3.71(s,3H,OCH3),3.76(s,3H,OCH3),3.91(s,3H,OCH3),4.85(m,1H,thf-2H),7.23(s,1H,Ar-5H),7.82(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):400.23464(M+H)(计算值：474.27164)。
制备例31：Co.31的制备
Figure BDA0000433820850000223
步骤1：在氩气氛的情况下，向溶有31a(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流4小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品31b即为化合物Co.31。产率为：24%。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.864(m,2H,thf-H),1.93-2.58(m,8H),3.17–4.07(m,12H,thf-H,pip-H),3.80(s,3H,OCH3),3.83(s,3H,OCH3),3.94(s,3H,OCH3),4.85(m,1H,thf-2H),5.56(m,2H),7.15(s,1H,Ar-5H),7.71(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):536.25085(M+H)(计算值：536.25091)。
制备例32：Co.32的制备
Figure BDA0000433820850000231
步骤1：在氩气氛的情况下，向溶有32a(2mmol)的1-戊醇的溶液中加入1d(2mmol)。反应体系回流4小时后，将其置于0-5℃环境中静置结晶。用10mL丙酮洗涤所得白色晶体两次，再用乙醚/甲醇重结晶后得最终产品32b即为化合物Co.32。产率为：45%。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.860(m,2H,thf-H),1.95-2.58(m,8H),3.17–4.07(m,12H,thf-H,pip-H),3.80(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),3.93(s,3H,OCH3),4.85(m,1H,thf-2H),5.56(m,2H),7.15(s,1H,Ar-5H),7.71(s,1H,Ar-8H);HR-MS(ESI-正性):514.26655(M+H)(计算值：514.26656)。
B、生物学试验例部分
试验例1、脑血栓症的药物治疗
用以下的方法，对于脑血栓症的急性期及亚急性期患者，给与化合物Co.33(配制成无菌注射液)。
对象患者：经明确诊断为脑血栓且在发病后7日以内的急性患者、以及(超过7日)未满1个月的亚急性期患者。
药剂：化合物Co.33用注射用水按常规的注射液配制方法配制成0.5mg/ml的注射液。
试验药剂和剂量：以上配制的药剂用100ml的0.9%氯化钠注射液稀释，按体重计给予化合物Co.33的量为20μg/kg/天，每日一次，在30min内静脉点滴输注。
给药时间：14天
分析对象的例数：109例
i)病情改善程度
治疗进程中的改善程度如表1(给药7天后)及表2(给药14天后)所示，表中括号外的数字是患者例数，括号内的百分数是该例数占总患者的百分数。
表1：给药7天后
显著改善 中等程度改善 轻度改善 不变 恶化 合计
5(4.6%) 44(40.4%) 41(37.6%) 12(11.0%) 7(6.4%) 109(100%)
表2：给药14天后
显著改善 中等程度改善 轻度改善 不变 恶化 合计
10(9.2%) 63(57.8%) 29(26.6%) 5(4.6%) 2(1.8%) 109(100%)
另外，在给药后3天时初步统计，显著改善+中等程度改善+轻度改善的患者总数低于10%，远低于7日时达82%以上的改善效果。可见，以上述20μg/kg/天的剂量给药时间达7天或7天以上时是有益的。
其中，改善程度可用以下方式判断：对于神经症状、日常生活活动障碍、精神症状、自觉症状、意识水平等各项、预先在正常和重症间分为5个阶段的症状等级。把给药前患者的症状及停药时患者的症状分别判定等级，判定的等级的结果来判断轻度改善、中等程度改善及明显改善。从各项的判断结果综合地求出全面改善程度。
ii)白细胞变化
每名患者在给药前取外周血，按常规细胞计数法(使用美国Coulter公司生产的血常规自动分析仪测定)对血中的白细胞计数，该时间点的白细胞数计为WN0(即血中白细胞浓度，下同)；接着在给药7天后检查白细胞计数，该时间点的白细胞数计为WN7；接着在给药14天后检查白细胞计数，该时间点的白细胞数计为WN14。
对于每名患者，用下式计算其7日白细胞百分数和14日白细胞百分数：
7日白细胞百分数=(WN7÷WN0)×100%；
14日白细胞百分数=(WN14÷WN0)×100%
然后计算在7日时全部患者7日白细胞百分数的平均值，以及在14日时全部患者14日白细胞百分数的平均值。结果：7日白细胞百分数的平均值为78%，14日白细胞百分数的平均值86%，均在50%以上，表明按上述给药方案施用本发明化合物以治疗脑栓不但疗效确切，而且未出现不能令人接受的副作用。
iii)安全性汇总
结果见表3所示，从表3可以看出"基本安全”和“安全”约占98%。
表3：
安全 基本安全 安全上有问题 不安全 合计
94(86.2%) 13(11.9%) 2(1.8%) 0(0%) 109(100%)
此外，安全性汇总是考虑了发生副作用的安全性。
可见本发明化合物例如特拉唑嗪可以用作有效脑血栓治疗剂。本发明化合物对于急性和亚急性脑血栓的治疗特别有显著效果，并且显示出低的副作用。
试验例2、副作用考察
18～25岁男性健康志愿者12人，随机分组，每组4人。
使用试验例1的化合物Co.33药剂，以2μg/kg/天、50μg/kg/天、400μg/kg/天的剂量，参照试验例1的给药方法分别给予各组，连续14天。
参照试验例1的计算方法计算各组7日白细胞百分数的平均值、14日白细胞百分数的平均值，结果见表4。
表4：
2μg/kg/天组 50μg/kg/天组 400μg/kg/天组
7日白细胞百分数的平均值 114% 106% 36%
14日白细胞百分数的平均值 97% 91% 13%
可见，对于低于50μg/kg/天的给药组，在给药14天后仍未见有白细胞显著降低的现象，然而对于400μg/kg/天的给药组，在给药7天后即见有显著的白细胞降低现象，已经脱离了正常的范围，这是不可接受的。
试验例3、大鼠MCAO模型考察治疗脑梗塞的效果
本试验例进行大鼠MCAO模型即中脑动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion)模型试验，使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠(250～270g，北京维通利华公司)，照文献O'Donnell,M.E.,Tran,L.,Lam,T.I.,Liu,X.B.&Anderson,S.E.Bumetanide inhibition of the blood-brain barrier Na-K-Cl cotransporter reducesedema formation in the rat middle cerebral artery occlusion model of stroke.J Cereb Blood Flow Metab24,1046-56(2004)，以及文献Zuo,X.L.,Wu,P.&Ji,A.M.Nylon filament coated with paraffin for intraluminalpermanent middle cerebral artery occlusion in rats.Neurosci Lett519,42-6(2012)中公开的方法进行试验。简而言之，将缝线穿过麻醉大鼠的左颈外动脉进行处理。使用激光多普勒血流监视仪以确认成功实现梗塞(由卒中前基线下降>80%)。为了检测特拉唑嗪的效果，在梗塞操作之前30min，将特拉唑嗪(以0.9%氯化钠注射液配制成适应浓度，无菌)和0.9%氯化钠注射液(对照)腹腔注射，剂量及组别见表5和图1(10μg/kg剂量组)。4小时之后通过TTC染色(1%，37℃，15min)，使用Image2软件进行分析。
表5
剂量组/μg/kg 对照 1000 400 100 50 10 1 0.1
梗塞体积(%) 27% 26% 24% 14% 8% 5% 7% 9%
以上表5结果，完全令人意外的是，特拉唑嗪在低剂量下显示出抗血栓有效的结果，而高剂量时反而完全未显示出抗血栓效果。在极低的浓度下(低于50μg/kg)，腹腔注射特拉唑嗪就可以抑制大鼠脑卒中过程中的组织损伤。
另外，从图1结果可见，在大鼠MCAO中，特拉唑嗪具有明显疗效。这种TTC染色中，白色的脑区代表线粒体功能已损伤，无法反应而产生甲腊(formazan，一种红色物质)(左图)。与对照组相比，特拉唑嗪(TZ)明显减少了细胞损伤，梗塞面积显著低于对照组(右图)。
在增加的试验中，分别使用Co.1、Co.14、Co.15、Co.17照上述表5结果的方法进行测试，同样发现象些化合物均在0.1～100μg/kg的剂量时可使梗塞体积降到15%以下，特别是0.1～75μg/kg的剂量时可使梗塞体积降到10%以下，与对照组有显著性差异(p<0.05)；同样发现完全令人意外的结果是当药物剂量大于250μg/kg时梗塞体积均在25%以上，显示与对照组没有显著性差异。
本试验例3的结果结合上文试验例1的结果，完全可以预期，当本发明化合物用于人类脑血栓患者时，以每日剂量低于100μg/kg的量连续施用本发明化合物至少7日，例如是以每日剂量低于75μg/kg的量连续施用本发明化合物至少7日，例如是以每日剂量低于50μg/kg的量连续施用本发明化合物至少7日；或者，以每日剂量0.1～100μg/kg的量连续施用本发明化合物至少7日，例如是以每日剂量0.1～75μg/kg的量连续施用本发明化合物至少7日，例如是以每日剂量0.1～50μg/kg的量连续施用本发明化合物至少7日，将可以获得有效的治疗脑梗塞效果，并且对人体将具有低的不良影响。
试验例4、小鼠抗脑血栓模型试验
制作小鼠脑血栓模型，在小鼠因血栓死亡后，对脑组织进行染色，结果显示在脑片中部呈现白色（其为脑死亡的典型现象）；在一次注射特拉唑嗪(0.4mg/kg i.p.)时可明显降低死亡组织面积。对结果进行统计，以%死亡组织=白色区域面积/总面积为考察指标，每种条件下小鼠数量=6。结果：血栓组的%死亡组织平均值为13%，血栓+TZ组的%死亡组织平均值为6%，经t-检验，P<0.05，表明特拉唑嗪可以明显降低脑死亡组织的面积。但是在该试验中，参照上文试验例2的方法测定动物在给药前后的白细胞变化，结果显示给药后(相对于给药前)的白细胞百分数均值为1.2%，表明呈现完全不能令人接受的白细胞降低的不良反应。
试验例5、对心肌梗塞的治疗效果
本发明化合物在心肌梗塞尤其是心肌梗塞后的治疗中的有益作用，可在标准试验中通过测定测试物质对那些影响经历心肌梗塞后心肌的功能状态的因素的作用的药理学表征来证明。对证明特别是在心肌梗塞的慢性阶段影响心肌的功能状态的因素的作用合适的动物模型例如有慢性心肌梗塞(MI)的Wister-大鼠。
用这一动物模型(MI-大鼠)发现血浆去甲肾上腺素水平在心肌梗塞后急剧上升。在心脏机能不全的病情加重阶段血浆去甲肾上腺素水平会继续上升。MI-大鼠试验能看出甚至梗塞三周后，即在所谓的恢复阶段后仍显示出心率提高(体内非限制的状态测定，醒着的大鼠)，同时剩余的血浆去甲肾上腺素水平还比假手术大鼠高出约50%(见下文：假动过手术的大鼠，没有结扎冠状动脉)。此外，在这种动物的中枢神经系统中，在脑室旁的下丘脑和蓝斑中观察到升高的代谢，在其中的交感神经对周围系统作用被调节。行为研究表明在梗塞大鼠中恐惧感升高。因此这些观察结果表明在这种梗塞大鼠模型中存在缓慢升高的交感神经活化。
(1)试验动物和剂量：
下列试验是在雄性Wister大鼠(270-320克)上进行的。这些大鼠用12小时照明/黑暗循环并用标准大鼠饲料和水(都可随意获取)饲养。这些动物将经受冠状动脉结扎(MI-大鼠)或者未结扎的假手术大鼠(假-大鼠)。24小时后将MI-大鼠随机分开，然后移植渗透微泵(Alzet，型号2001)，以按每μg/kg/天的剂量皮下给以本发明化合物(盐酸特拉唑嗪，TZ，用生理盐水配制成无菌注射液)或只给以赋型剂。本发明化合物治疗将连续进行直到手术后第三个周末。
(2)冠状动脉结扎：
在戊巴比妥麻醉(60m/kg，i.p.)下进行左前下行冠状动脉结扎。简而言之：在气管插管后在第四肋间区做一皮肤切口。将平滑肌分开并固定到一边。然后对动物进行正压换气(频率65-70/分钟，活塞排气量3ml)，并且其胸腔通过分开肋间肌肉而打开。打开心包，心脏就地保持并用6-0丝线在左冠状动脉下侧在肺动脉开始的附近缝合。将缝拉紧。假大鼠也进行相同的过程，但不进行真正的结扎。将肋骨用3-0丝线集中到一起，然后将肌肉恢复原位并缝合皮肤。
(3)血液样品的准备和采集：
在使冠状动脉结扎的外科手术后19天重新用戊巴比妥将大鼠麻醉，并将一根导管(PE-10，用PE-50热焊接)经股动脉插到腹部主动脉。将该导管从皮下引导至动物脖颈，让它从那里向外穿出并将其固定并封闭。让大鼠休息两天。在取样品那天用一根肝素处理的、充满盐水的软管将导管加长并在至少60分钟后取2个1毫升的血样。将血液收集在预冷却的样品小瓶(注射器)中，里面含有10μl的EDTA(0.1M)。离心后将血浆收集到预冷的、装有或者1.2mg谷胱甘肽(Gluthation)或者10μl抑肽酶(100KIU；KIU=千国际单位)的小管中，以测定儿茶酚胺或前房的促尿钠排泄因子(ANF)。将小管在-80℃保存。去甲肾上腺素的血浆浓度、肾上腺素和多巴胺将通过HPLC测定，同时在另一方面用RIA-试验分析ANF的浓度。
(4)心的胶原蛋白的测定：
随机从每个实验组中选取6到7个心脏测定间质胶原蛋白的量。为此通过灌注3.6%重量的磷酸盐缓冲的甲醛固定心脏。在除去心房和大血管后，将心室从心尖开始到心底切成4片并至少在甲醛中保存切片24小时。固定后将切片脱水并包入石蜡中。将去掉石蜡的5μm薄肘用0.2%重量/体积的磷钼酸水溶液温育5分钟，然后用0.1%重量的天狼星红F3BA(Polysciencies Inc.，英国)的饱和三硝基苯酚溶液温育45分钟，然后用0.01M的盐酸洗涤2分钟，去水，并为了显微镜检测包入Entellan(Merk公司，德国)中。除去梗塞区域，在心室间的隔膜作为天狼星红阳性区域在40倍的放大倍数下测定每个心脏的间质胶原蛋白。
(5)数据处理：
若无另外说明，所得数据用组平均值±S.E.M(标准平均偏差)表示。只处理带包含左心室自由心壁的主要部分的梗塞区域的梗塞心脏的数据，因为较小的梗塞区域通常在血液动力学上被全部代偿。通过“变量的单向分析(Einweganalyse)(ANOVA)”，随后按照Bonferroni的post-hoc-Analyse分析这些数据。在本发明化合物治疗过的和未治疗过的梗塞心脏中血管的结构参数的差别用学生t试验(Student'st-Test)对两组分别确定。
(6)结果：
对4组大鼠进行了研究：两组为本发明化合物(TZ)治疗过的梗塞大鼠(剂量为5μg/kg/天和50μg/kg/天)，一组未治疗过的梗塞大鼠和一组假手术对照大鼠(假大鼠或假-大鼠或类似称谓)。冠状动脉结扎产生左心室自由心壁主梗塞。试验动物的总死亡率为28%并且在两组梗塞大鼠之间没有区别。将50μg/kg/天和5μg/kg/天剂量的试验的结果概括于表6中并将在随后说明。在表6中给出的结果包含每组大鼠为7-14只的组数据，胶原蛋白测定除外，其数据是基于每组大鼠为6-7只的数据。
尽管实验动物在试验开始时体重近似，但本发明化合物治疗的梗塞大鼠与未治疗的梗塞大鼠相比显示出微小的体重降低，但与假-大鼠相比体重明显下降。本发明化合物治疗的梗塞大鼠的心脏重量明显低于未治疗的梗塞大鼠。从这些数据得出的结论是给以本发明化合物可阻止过度的心肌肥大。
根据血浆-去甲肾上腺素水平和ANF水平测得的神经递质的活性在未治疗的梗塞大鼠中明显升高。用本发明化合物治疗的大鼠的ANF-血浆水平与未治疗的梗塞大鼠相比没有变化。通过本发明化合物治疗使血浆去甲肾上腺素水平降低到约为对假大鼠测得的血浆去甲肾上腺素水平的一半。
在未治疗的梗塞大鼠中测得的血浆去甲肾上腺素水平明显升高而且高达假大鼠测定值的三倍。通过在50μg/kg/天组中用本发明化合物治疗，血浆去甲肾上腺素水平降低到几乎是假大鼠值的一半。在5μg/kg/天组中血浆去甲肾上腺素水平明显下降。这表明50μg/kg/天和5μg/kg/天剂量的本发明化合物能在大鼠心肌梗塞后有效降低交感神经的活化。
对于50μg/kg/天和5μg/kg/天剂量组，从表6中同样可获得心的胶原蛋白的测定结果。
在醒着的动物中测得的心率为梗塞大鼠比假大鼠明显升高。给以本发明化合物不仅降低心动过速，而且经过治疗的梗塞大鼠与假大鼠相比显示出心脏活动变慢(心动徐缓)。
表6：假手术对照动物(SHAM)、未治疗梗塞大鼠(INFARKT)和本发明化合物治疗的梗塞大鼠(INF+TZ)的试验结果；剂量为50μg/kg/天和5μg/kg/天
SHAM INFARKT INF+TZ(5μg/kg/d) INF+TZ(50μg/kg/d)
试验动物数 8-14 7-12 7 6-7
体重(g) 332±7 322±9 314±5 307±8*
心脏重(mg) 1173±36 1543±74* 1123±45# 1078±23#
心脏重/体重比 3.5±0.2 4.7±0.3* 3.8±0.4# 3.6±0.2#
心率(次/分钟) 352±16 387±8* 334±12# 321+6*#
MAP(mmHg) 113±2 98±3* 94±3 102±5
血浆NA-水平(pg/ml) 198±30 578±143* 136±48# 96±20#
血浆ANF(pg/ml) 39±4 53±5 56±2 60±7
间质胶原蛋白(%) 1.3±0.1 2.2±0.4* 1.6±0.2 1.4±0.1
缩写：MPA=平均动脉血压；NA=去甲肾上腺素；ANF=动脉促尿钠排泄因子；*=与假-大鼠明显不同；#=与未治疗的梗塞大鼠明显不同
在增加的试验中，分别使用Co.1、Co.14、Co.15、Co.17照上述表6结果的方法进行测试，同样发现象些化合物均在25μg/kg/天的剂量时可以达到以上表6特拉唑嗪5μg/kg/天和50μg/kg/天剂量所呈现的结果范围。
这些试验结果清楚地表明，在心肌梗塞治疗范围内尤其是在心肌梗塞后的治疗范围内，通过给以本发明化合物对心肌的功能状态产生了有益的影响。从测得的血浆儿茶酚胺水平可以看出本发明化合物能有效地使心肌梗塞大鼠的交感神经活化正常。这些结果可通过心率数据(体内，在醒着的大鼠上测得)证明，因为在本发明化合物治疗的大鼠中，心率甚至低于假-大鼠的心率值。这可能更是归因于本发明化合物的慢性作用而不是急性作用，因为在急性治疗中心率的降低伴随着动脉血压平均值的上升，这种情况在缓慢治疗中没有观察到。考虑到本发明化合物的作用，虽然测得的心脏重/体重比(肥大)的积极效果看起来不显著并且间质胶原蛋白的测定最多能推断出小的重建(Remodeling)效应，但这些结果表明本发明化合物对心的肥大和不希望的重建有明显的预防作用趋势。
因此上述试验结果表明，本发明化合物对经受心肌梗塞后的心肌状态产生有益的、促进康复和/或恢复的影响并因此适合于在人类和大的哺乳动物中、在治疗急性心肌梗塞的范围内并且特别是也在心肌梗塞后的治疗范围内治疗心肌梗塞造成的心肌损伤。此外，考虑到心肌梗塞后心脏衰弱(例如心力衰减)的进行，本发明化合物特别能在心肌梗塞后的治疗范围内也起到预防作用。本发明化合物的应用剂量可依个别情况而异并自然随要治疗的状态的类型和给药形式而变。一般对人类心肌梗塞治疗或心肌梗塞后的治疗口服或注射给药的日剂量为0.01～5mg，例如0.01～3mg。

Claims (10)

1.式I所示的化合物，
Figure FDA0000433820840000011
或其药学可接受的盐、溶剂合物例如水合物、酯、前药，其中
R1a和R1b各自独立地选自H、NH2、OH、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷基酰基-、芳基酰基-、C6-10芳基-、C5-6环烷基-，或者R1a和R1b与它们连接的氮原子一起形成5-或6-元环，其中所述烷基任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素；
R2和R3各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基-、卤代C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、CN、NO2、NH2、OH、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、C1-6烷酰基氨基-、芳基酰基氨基-、饱和或不饱和的5-或6-元碳环或杂环基、C1-6烷基酰基-，或者R2和R3与它们连接的环原子一起形成5-或6-元碳环或杂环；
R4和R5各自独立地选自H、卤素、CN、NO2、NH2、OH、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、卤代C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氨基-、芳基酰基氨基-、饱和或不饱和的5-或6-元碳环或杂环基、饱和或不饱和的5-或6-元碳环或杂环基氧基-、C1-6烷基酰基。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
R1a和R1b各自独立地选自H、NH2、OH、C1-6烷基-、C1-4烷氧基-C1-4烷基-、C2-4烯基-、C2-4炔基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷基酰基-、苯基酰基-、苯基-、C5-6环烷基，或者R1a和R1b与它们连接的氮原子一起形成5-或6-元环，其中所述烷基任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素；
R2和R3各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基-、卤代C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、C1-6烷酰基氨基-、芳基酰基氨基-、饱和或不饱和的5-或6-元碳环或杂环基，或者R2和R3与它们连接的环原子一起形成5-或6-元碳环或杂环；和/或
R4和R5各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、卤代C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氨基-、芳基酰基氨基-、饱和或不饱和的5-或6-元碳环或杂环基、饱和或不饱和的5-或6-元碳环或杂环基氧基。
3.根据权利要求1的化合物，其中：
R1a和R1b各自独立地选自H、-NH2、-OH、CH3C(O)-、-(CH2)2-O-(CH2)2-OH、-CH2-CH=CH2、-CH2-C≡CH、-(CH2)5CH3、-(CH2)4-CF3、环己基、-CH2-(CH2)3-CH2-、-(CH2)2O(CH2)2-OH、-Ph、CH3、-C(O)-CF3、-C(O)-Ph；
R2和R3各自独立地选自H、CH3O-、-CH2-O-CH2-、-O(CH2)2OC2H5、-OC(O)CH3、-F、-CF3、
Figure FDA0000433820840000021
并1,2-吡啶环、-NHCOCH3、-(CH2)2CH3、-NHCOPh、
Figure FDA0000433820840000022
和/或
R4和R5各自独立地选自H、-O(CH2)2OC2H5、-OC(O)CH3、-OCH3、-CF3、-F、-NHCOCH3、-(CH2)3CH3、-NHCOPh、
4.根据权利要求1的化合物，其中：
R1a和R1b各自独立地选自H、NH2、OH、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、C1-6烷基酰基-、C5-6环烷基，或者R1a和R1b与它们连接的氮原子一起形成6-元环，其中所述烷基任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素；
R2和R3各自独立地选自卤素、C1-6烷基-、卤代C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、C1-6烷酰基氨基-，或者R2和R3与它们连接的环原子一起形成5-或6-元杂环；和/或
R4和R5各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、卤代C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氨基-。
5.根据权利要求1的化合物，其中：
R1a和R1b各自独立地选自H、NH2、OH、C1-6烷基-、C1-4烷氧基-C1-4烷基-、C2-4烯基-、C2-4炔基-、C1-4烷基酰基-、苯基-、C5-6环烷基，其中所述烷基任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素；
R2和R3各自独立地选自卤素、C1-6烷基-、卤代C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、C1-6烷酰基氨基-；和/或
R4和R5各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氧基-、卤代C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基氨基-。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其为选自编号为Co.1至Co.33的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物例如水合物、酯、前药。
7.权利要求1-6任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物(例如人)脑血管疾病的药物中的用途；进一步地，其中所述脑血管疾病包括但不限于脑血栓、脑缺血、脑梗塞等。
8.根据权利要求7的用途，其中所述哺乳动物是以每日剂量低于100μg/kg的量连续施用本发明化合物至少7日的方式施用的。
9.权利要求1-6任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物(例如人)心血管疾病或心脏疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9的用途，其中所述心血管疾病或心脏疾病包括但不限于心肌梗塞、心肌缺血、心肌损伤、冠心病、心绞痛、心力衰竭等；进一步地，所述化合物用于制备在急性心肌梗塞和/或心肌梗塞后的治疗中治疗心肌梗塞造成的心肌损伤的药物；进一步地，所述化合物用于制备在慢性的心肌梗塞后的治疗中治疗心肌梗塞造成的心肌损伤的药物。
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