HU208131B

HU208131B - Process for producing quinezoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HU208131B
Application number: HU917A
Authority: HU
Inventors: Norihiko Shimazaki; Hitoshi Yamazaki; Takumi Yatabe; Hirokazu Tanaka; Yoshikuni Itoh; Masashi Hashimoto
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1990-01-02
Filing date: 1991-01-02
Publication date: 1993-08-30
Also published as: CA2033363A1; IE904580A1; US5264438A; EP0436157B1; ATE126796T1; EP0436157A1; DE69021855T2; CN1053063A; JPH0578349A; KR910014368A; AU635099B2; AU6820790A; NO905620D0; DE69021855D1; PT96404A; NO905620L; HUT56089A

Description

A találmány tárgya eljárás új kinazolin származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására.

Részletesebben, a találmány tárgya eljárás új kinazolinszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek a perifériás és a központi idegrendszerre fejtenek ki hatást, valamint eljárás gyógyszerészeti formált alakok előállítására, amelyek ezeket az anyagokat tartalmazzák.

A találmány tárgya eljárás új kinazolin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek a perifériás és a központi idegrendszerre fejtenek ki hatást, különösképpen a perifériás idegrendszerre hatnak.

A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészetileg elfogadható formált alakok előállítására, amelyek aktív hatóanyagként a fenti kinazolin származékokat és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat tartalmazzák.

A fenti kinazol in-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik alkalmazhatók, mint dopamin receptor antagonisták, a, receptor antagonisták és hasonló antagonista anyag és eljárás dopamin receptorok; 5-HT receptor különösen 5-HT₂ receptor; a, receptor által kiváltott betegségek, különösen magas vérnyomás, szív-érrendszeri betegségek (például Angina pectoris, szívizominfarktus stb.), Parkinson-kór és hasonlók kezelésére emberben vagy állatokban.

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű kinazolin-származékok és sóik, főleg gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására. Az általános képletben

R¹ hidrogénatom halogénatom, nitro-, amino-, hidroxi-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsoport, Ιό halogénatomot tartalmazó 1-6 szénatomos alkanoilaminocsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, 1-6 szénatomos alkilamino-karbonil-amino-, aminokarbonil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, szulfamoil-, karboxi-, karbamoil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, morfolino-karbonil-, piperazino-karbonil-, piperidinokarbonil-, pirrolidino-karbonilcsoport, vagy hidroxi-, morfolino-, piperazino-, piperidino-, trifenil-( 1-6 szénatomos)-alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R³ adott esetben egy halogénatommal vagy egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és

A jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport.

Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek alkalmas sói főleg gyógyszerészetileg elfogadható szokásos nem toxikus sók, és lehetnek bázissal képzett sók, mint például szervetlen bázissal képzett sók, például valamely alkálifém-só (pl. nátriumsó, kálium-só stb.) alkáli földfém-só (pl. kalciumsó, magnézium-só stb.), valamely ammónium-só, szerves bázissal képzett só, például valamely szerves aminnal képzett só (pl. trietilaminnal képzett só, piridin-só, pikolin-só, etanolamin-só, trietanol-amin-só, diciklohexilamin-só, N,N’dibenzil-etilén-diamin só stb.); valamely savval képzett só, mint például szervetlen savaddíciós só (pl. hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát stb.), valamely szerves savaddíciós só (pl. formiát, acetát, trifluór-acetát, maleát, tartarát, fumarát, metánszulfonát, benzolszulfonát stb.); bázisos vagy savas aminosavval képzett valamely só (pl. arginin-só, aszparaginsav-só stb.) és hasonló sók.

A találmányszerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóit az alábbi reakcióvázlatokon bemutatott módon állíthatjuk elő.

1. eljárás (Π) (III) (I) vagy sóik -> vagy sóik

2. eljárás (I-a) az Rí, nitrocsoport (I-b) vagy sóik redukciója vagy sóik

3. eljárás (I-c) aminocsoport (I-d) vagy sóik acilezése vagy sóik

-->

4. eljárás (IV) bázis (I) vagy sóik -> vagy sóik

5. eljárás az R( csoportból a hidroxilcsoport védőcsoport (I—e) eltávolítása (I-f) vagy sóik -> vagy sóik

HU 208 131 Β

6. eljárás (I-g) vagy sóik az Rg csoportból a karboxil-védőcsoport eltávolítása

-> (I-h) vagy sóik

A találmány szerinti vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő.

a) egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R¹, R³ és A a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X jelentése lehasadó csoport, vagy/és

b) az (I-b) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R³ és A a fenti, és Rjamino- vagy hidroxilamino-csoport, egy (I-a) általános képletű vegyület vagy sója nitrocsoportját redukáljuk, ahol R³ és A a fenti, és Rj nitrocsoport vagy/és

c) az (I-d) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol A és R³ a fenti és Rj, 1-6 szénatomos alkanoilaminocsoport, 1-5 halogénatomot tartalmazó 1-6 szénatomos alkanoilaminocsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilamino-, 1-6 szénatomos alkilamino-karbonil-amino-, amino-karbonil-aminovagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-aminocsoport, egy (I-c) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol Rjaminocsoport, és R³ és A a fenti, acilezünk, vagy

d) egy (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R¹, R³ és A a fenti, és R⁴ észterezett karboxicsoport, valamely bázissal reagáltatunk, vagy/és

e) az (I—f) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol Rj hidroxi- vagy hidroxi-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport, és R³ és A a fenti, egy (I-e) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R³ és A a fenti és Rj hidrolízissel lehasítható védőcsoporttal védett hidroxi- vagy védett hidroxi-(l—6 szénatomos)-alkilcsoport, hidrolizálunk, vagy

f) az (I-h) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R³ és A a fenti, és Rj, karboxicsoport, egy (I-g) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol A és R³ a fenti és Rjhidrolízissel lehasítható karboxivédőcsoporttal védett karboxicsoport, hidrolizálunk.

Az 1. és 4. eljárásokban alkalmazott (II) és (IV) általános képletű vegyületek új anyagok, és ezek például az alábbi eljárásokkal, illetve szokásos eljárásokkal állíthatók elő.

A) eljárás (V) vagy sóik

B) eljárás (VII) vagy sóik

C) eljárás (Vili) vagy karboxilcsoporton reaktív származékai vagy sóik (VI)

-->

vagy sóik a nitrocsoport vagy -csoportok redukciója -->

(VI) vagy sóik (Π) vagy sóik (II) vagy sóik (IV) vagy sóik ahol az általános képletekben R¹, R³, R⁴ és A jelentése a fent megadott. 45

A fenti A) eljárásban alkalmazott néhány kiindulási anyag új vegyület, és például az alábbiaknak megfelelően vagy más szokásos eljárásokkal állítható elő.

A fenti és a következő leírásban alkalmazott elnevezések részletes meghatározását és definíciókat az 50 alábbiakban megadjuk.

Alkalmas „1-6 szénatomszámú alkilcsoport” lehet egyenes vagy elágazó szénláncú csoport, mint például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butil-csoport, t-butil-csoport, pentil-csoport, hexil-csoport és hasonló csoport.

Alkalmas „1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport” lehet egyenes vagy elágazó szénláncú csoport, mint például metoxi-csoport, etoxi-csoport, propoxi-csoport, izopropoxicsoport, butoxi-csoport, t-butoxicsoport, pentiloxi-csoport, hexiloxi-csoport, és hasonló csoport, legelőnyösebben lehet metoxi-csoport.

Alkalmas „védett karboxilcsoport” lehet karbamoilcsoport, észterezett karboxilcsoport, ahol „az észterezett karboxilcsoport” elnevezés alatt az alábbiakban megadottakat értjük, és hasonló csoport.

Az észterezett karboxilcsoporton alkalmas észtercsoport lehet például kis szénatomszámú alkil-észtercsoport (pl. metil-észter, etil-észter, propil-észter, izopropil-észter, butil-észter, izobutil-észter, t-butil-észter, 55 pentil-észter, hexil-észter stb.), amelyek legalább egy alkalmas szubsztituenst tartalmazhatnak, ilyen lehet például kis szénatomszámú alkanoiloxi-kis szénatomszámú alkil-észter-csoport (pl. acetoxi-metil-észter, propioniloxi-metil-észter, butiriloxi-metil-észter, vale60 riloximetil-észter, pivaloiloxi-metil-észter, hexanoil3

HU 208 131 Β oxi-metilészter, l-(vagy 2-)acetoxi-etil-észter, l-(vagy 2- vagy 3-)acetoxi-propil-észter, l-(vagy 2- vagy 3vagy 4-)acetoxi-butil-észter, l-(vagy 2-)propioniloxietil-észter, l-(vagy 2- vagy 3-)propioniloxi-propil-észter, l-(vagy 2-) butiriloxi-etil-észter, l-(vagy 2)izobutiriloxi-etilészter, l-(vagy 2-)pivaloilox i-etil-észter, l-(vagy 2-) hexanoiloxi-etil-észter, izobutirioloximetil-észter, (2-etil-butiriloxi)-metil-észter, (3,3-dimetil-butiriloxi)metil-észter, l-(vagy 2-)pentanoiloxi-etilészter stb.), kis szénatomszámú alkán-szulfonil-kis szénatomszámú alkilészter-csoport (pl. 2-mezil-etilészter stb.), mono(vagy di- vagy tri-)-halo-kis szénatomszámú alkil-észter-csoportok (pl. 2-jód-etil-észter, 2,2,2-triklór-etil-észter stb.); kis szénatomszámú alkoxi-karboniloxi-kis szénatomszámú alkil-észter-csoportok [pl. metoxi-karboniloxi-metil-észter, etoxikarboniloxi-metil-észter, propoxi-karboniloxi-metilészter, t-butoxi-karboniloxi-metilészter, l-(vagy 2-)metoxi-karboniloxi-etil-észter, l-(vagy 2-)etoxi-karboniloxi-etil-észter, l-(vagy 2-)izopropoxi-karboniloxi-etil-észter stb.], ftalidilidén kis szénatomszámú alkil-észter-csoportok vagy (5-kis szénatomszámú alkil2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-kis szénatomszámú alkil-észtercsoportok [pl. (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilészter, (5-etil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metilészter, (5propil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-etil-észter stb.]; kis szénatomszámú alkenil-észter-csoportok (pl. vinil-észter, allil-észter stb.); kis szénatomszámú alkinil-észtercsoportok (pl. etinil-észter-csoport, propinil-észtercsoport stb.); kis szénatomszámú észter-csoportok (pl. monovagy di- vagy tri-fenil-kis szénatomszámú alkil-észter stb.), amelyek legalább egy alkalmas szubsztituenst tartalmazhatnak (amely lehet például kis szénatomszámú alkoxi-csoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport stb.), például mono- vagy di- vagy tri-fenil-kis szénatomszámú alkil-észter-csoport, amely kis szénatomszámú alkoxi-csoport szubsztituenst tartalmazhat [pl. benzil-észter, benzhidril-észter, tritilészter, fenetil-észter, 4-metoxi-benzil-észter, 3,4-dimetoxi-benzil-észter, bisz(metoxi-fenil)-metilészter stb.], nitro-fenil-kis szénatomszámú alkil-észterek (pl. 4-nitro-benzil-észter, stb.), hidroxi-kis szénatomszámú alkil-fenil-kis szénatomszámú alkil-észterek [pl. 4-hidroxi-3,5-di-(t-butil)-benzil-észter stb.]; aril-észtercsoportok, amelyek legalább egy alkalmas szubsztituenst tartalmazhatnak (pl, fenil-észter, 4-klórfenil-észter, tolil-észter, t-butil-fenil-észter, xilil-észter, mezitil-észter, kumenil-észter stb.), ftalidil-észter, és hasonló észterek.

Előnyös fent megadott védett karboxilcsoportok lehetnek a karbamoilcsoport és a kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport.

A „védett hidroxilcsoport” elnevezés alatt szokásos hidroxilcsoport védőcsoporttal ellátott csoportokat értünk. Alkalmas „hidroxilcsoport védőcsoport” lehet kis szénatomszámú alkilcsoport a fent leírtak szerint, acilcsoport a fent leírtak szerint, a kis szénatomszámú alkilcsoport, mint például mono-, di- vagy trifenil-kis szénatomszámú alkilcsoport (például tritilcsoport stb.), előnyösen kis szénatomszámú alkilcsoport és trifenilkis szénatomszámú alkilcsoport, legelőnyösebben metilcsoport és tritilcsoport.

A „halogénatom” elnevezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot és jódatomot, előnyösen klóratomot értünk.

A „2-6 szénatomszámú alkiléncsoport” lehet egyenes vagy elágazó szénláncú csoport, mint például metiléncsoport, etiléncsoport, trimetiléncsoport, tetrametiléncsoport, pentametiléncsoport, hexametiléncsoport, metil-metilén-csoport, etil-etilén-csoport, propiléncsoport és hasonló csoport, amelyek közül legelőnyösebb a tetrametiléncsoport.

A „lehasadó csoport” elnevezés alatt imidazo-csoportot, kis szénatomszámú alkil-imidazolil-csoportot (pl. 2-metil-imidazolil-csoportot stb.), valamely savmaradékot, mint például halogénatomot a fentiek szerint (pl. klóratomot stb.) és hasonló csoportokat értünk.

Alkalmas „észterezett karboxilcsoport” lehet a fent a védett karboxilcsoportra leírt csoport, amelyek közül előnyös csoportok az 1-6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportok, és legelőnyösebb az etoxi-karbonilcsoport.

Alkalmas „hidroxi-(l-6 szénatomszámú)-alkil-csoport” lehet hidroxi-metil-csoport, hidroxi-etil-csoport, hidroxi-propil-csoport, hidroxi-hexil-csoport és hasonló csoportok.

Alkalmas „védett hidroxi-(l-6 szénatomszámú)-alkil-csoport” lehet például az 1-6 szénatomszámú alkoxi-(l-6 szénatomszámú)-alkil-csoport és a trifenil-(l— 6 szénatomszámú)-alkoxi-kis szénatomszámú alkilcsoport. Legelőnyösebb csoport lehet a metoxi-metil-csoport és a tritiloxi-metil-csoport.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárások szerint állítjuk elő.

(1) 7. eljárás

Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a (II) általános képletű vegyület vagy sóik és a (III) általános képletű vegyület reagáltatásával állíthatjuk elő.

Alkalmas (II) általános képletű vegyület-sók lehetnek az (I) általános képletű vegyületben megadott savaddíciós sók.

A (III) általános képletű vegyület alkalmas példái lehetnek az Ν,Ν-karbonil-diimidazol, az N,N-karbonil-bisz(2-metil-imidazol), a foszgén vagy ennek reaktív ekvivalense (pl. dimer vagy trimer formája stb.) és hasonló vegyületek.

A reakciót szokásosan alkalmazott oldószerben hajthatjuk végre, amely azt ellentétesen nem befolyásolja. Ilyen oldószer lehet például a diklórmetán, a piridin, az Ν,Ν-dimetil-formamid, a 4-metil-2-pentanon, a tetrahidrofurán stb. vagy ezek keveréke.

A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, és általában melegítés vagy fűtés mellett hajtjuk végre.

(2) 2. eljárás

Az (I-b) általános képletű vegyületeket vagy sókat az (I-a) általános képletű vegyület vagy sóik R.!, nitrocsoportjának redukciójával állíthatjuk elő.

Az (I-a) és (I-b) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek az (I) általános képletre megadott sók.

HU 208 131 Β

A reakciót általában a szokásos eljárással az alábbiak szerint hajtjuk végre.

A reakcióban alkalmazható redukciós eljárás lehet szokásos eljárás, amely alkalmas nitrocsoportot hidroxiamino-csoporttá alakítására. Például alkalmazhatunk ón (Il)kloridot vagy cinkport alkalmazó eljárást; valamely fém (pl. cink, cinkamalgám stb.) vagy krómsó [pl. króm (II) klorid, króm (II) acetát stb.] és valamely szerves vagy szervetlen sav (pl. ecetsav, propionsav, sósav, kénsav stb.) elegyét alkalmazó eljárást; szokásos katalitikus redukciót, amelyet szokásos fém katalizátor, mint például palládium katalizátor (pl. palládium szivacs, fekete palládium, palládiumoxid, palládium, amely aktív szénre leválasztott, kolloid palládium, báriumszulfátra leválasztott palládium, báriumkarbonátra leválasztott palládium, aktív szénre leválasztott palládium stb.), nikkel katalizátorok (pl. redukált nikkel, nikkeloxid, Raney-nikkel stb.), platina katalizátorok (pl. platinalemez, platina szivacs, fekete platina, kolloid platina, platinaoxid, platinaszál stb.) alkalmazásával végzünk; alumínium-amalgám alkalmazásával végzett redukciós eljárást elektrolitikus redukció és hasonlók segítségével végezhetjük.

Amennyiben katalitikus redukciós eljárást alkalmazunk, a reakciót előnyösen körülbelül semleges körülmények között végezzük.

A reakciót általában szokásos oldószerben hajtjuk végre, amely azt nem befolyásolja. Ilyen oldószer lehet például víz, valamely alkohol (pl. metanol, etanol, propanol stb.), dioxán, tetrahidrofurán, ecetsav, pufferoldat (pl. foszfát puffer, acetát puffer stb.) és hasonlók, vagy ezek keverékei.

A reakció hőmérséklete nem kiritikus és a reakciót általában melegítés vagy fűtés mellett végezzük.

(3) 3. eljárás

Az (I-d) általános képletű vegyületeket vagy sóikat az (I—c) általános képletű vegyületekbe vagy sóikba a megfelelő aminocsoport acilezőcsoportot bevezetve állíthatjuk elő.

Alkalmas (I—c) és (I-d) általános képletű vegyületsók lehetnek az (I) általános képletű vegyületre leírt sók.

Alkalmas aminocsoport acilezőcsoport bevezető reagens ebben a reakcióban lehet bármely szokásosan alkalmazott reagens, amely alkalmas bevezetni valamely fentiek szerinti aminocsoport acilezőcsoportot.

A reakciót bázis vagy sav jelenlétében hajthatjuk végre az acilezőcsoportot bevezető reagenstől függően.

Alkalmazható bázis lehet valamely szerves vagy szervetlen bázis, mint például alkálifém (pl. lítium, nátrium, kálium stb.), valamely alkáli földfém (pl. kalcium stb.), valamely alkálífém-hidrid (pl. nátriumhidrid stb.), valamely alkáliföldfém-hidrid (pl. kalciumhidrid stb.), valamely alkálifémhidroxid (pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid stb.), valamely alkálifém-karbonát (pl. nátriumkarbonát, káliumkarbonát stb.), valamely, alkálifém-hidrogénkarbonát (pl. nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát stb.), valamely alkálifém-alkoxid (pl. nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-t-butoxid, stb.), valamely alkánsav alkálifém sója (pl. nátriumacetát stb.), trialkilamin (pl. trietilamin stb.), piridin vegyület [pl. piridin, lutidin, pikolin, 4-(dimetil-amino)-piridin stb.], kinolin és hasonló bázisok.

Alkalmas sav lehet valamely szerves sav (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluór-ecetsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb.) és valamely szervetlen sav (pl. sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav stb.).

Amennyiben az amino acilezőcsoportot bevezető reagenst szabad formában vagy só formájában alkalmazzuk ebben a reakcióban, a reakciót előnyösen kondenzáló szer, mint például valamely karbodiimid-vegyület [pl. Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexiI-N’-(4-(dietil-amino)-ciklohexil)-karbodiimid, N,N’dietil-karbodiimid, Ν,Ν’-diizopropil-karbodiimid, Netil-N’-(3-(dimetil-amino)-propil)-karbodiimid stb.], valamely ketén-imin vegyület [pl. N,N’-karbonilbisz(2-metil-imidazol), pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imin, difenil-ketén-N-ciklohexil-imin stb.]; valamely olefin vagy acetilén éter vegyület (pl. etoxi-acetilén, β-klór-vinil-etil-éter), valamely szulfonsavészter, amelyet N-hidroxi-benzotriazol származékkal képezünk [pl. l-(4-klór-benzolszulfoniloxi)-6-klór-lHbenzotriazol stb.], trialkil-foszfit vagy trifenil-foszfin és széntetraklorid széndiszulfid vagy diazén-dikarboxilát elegyének alkalmazásával (pl. dietil-diazén-dikarboxilát stb.), valamely foszforvegyület (pl. etil-polifoszfát, izopropil-polifoszfát, foszforilklorid, foszfortriklorid stb.), tionilklorid, oxalil-klorid, N-etilbenzízoxazólium-só, N-etil-5-fenil-izoxazólium-3szulfonát, úgynevezett „Wilsmeier-reagens”, amelyet valamely amid vegyület, mint például N,N-di-kis szénatomszámú alkil-formamid (pl. dimetil-formamid stb.) N-metil-formamid vagy hasonlók és halogénvegyület, mint például tionilklorid, foszforilklorid, foszgén vagy hasonlók reakciójával állítunk elő, jelenlétében végezzük.

A reakciót általában szokásos oldószerben hajtjuk végre, amely ellentétesen nem befolyásolja. Ilyen oldószer lehet például víz, aceton, diklórmetán, valamely alkohol (pl. metanol, etanol stb.) tetahidrofurán, piridin, Ν,Ν-dimetil-formamid stb. vagy ezek keveréke, és továbbá amennyiben az amino védőcsoportot bevezető reagens folyékony halmazállapotú, ez is alkalmazható oldószerként.

A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük.

(4) 4. eljárás

Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a (IV) általános képletű vegyületek vagy sóik bázissal történő reakciójával állíthatjuk elő.

A (IV) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek az (I) általános képletre megadott sók.

A reakcióban alkalmazható bázisok lehetnek a 3. eljárásban megadott bázisok.

A reakciót általában szokásos oldószerben hajtjuk végre, amely azt nem befolyásolja, és ilyen oldószer lehet például tetrahidrofurán, dioxán, víz, metanol, etanol stb., vagy ezek keveréke.

A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, és a reakciót általában melegítés vagy fűtés mellett végezzük.

HU 208 131 Β (5) 5. eljárás

Az (I-f) általános képletű vegyületeket vagy sóikat az (I—e) általános képletű vegyületek vagy sóik R], csoportjából a hidroxilcsoport védőcsoportot eltávolítva állíthatjuk elő.

Alkalmas sók az (I—e) és (I-f) általános képletű vegyületek esetében lehetnek az (I) általános képletre megadott sók.

A hidrolízis-reakciót általában szokásosan alkalmazott eljárással hajtjuk végre, előnyösen valamely sav vagy bázis jelenlétében végezzük, Alkalmazható bázisok lehetnek például alkálifém-hidroxid (pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid stb.), alkáliföldfémhidroxid (pl. magnéziumhidroxid, kalciumhidroxid stb.), alkálifém hidrid (pl. nátrium-hidrid, káliumhidrid stb.), alkáli-földfém-hidrid (pl. kalciumhidrid stb.), alkálifém-alkoxid (pl. nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-t-butoxid stb.), alkálifémkarbonát (pl. nátriumkarbonát, káliumkarbonát stb.), alkáliföldfém karbonát (pl. magnéziumkarbonát, kalciumkarbonát stb.), alkálifém hidrogénkarbonát (pl. nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát stb.) és hasonló bázisok.

Alkalmas savak lehetnek szerves savak (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb.), valamely szervetlen sav (pl, sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav stb). A trifluorecetsavat alkalmazó savas hidrolízist általában kation befogó reagenssel meggyorsíthatjuk (pl. fenol, anizol stb. alkalmazható).

A reakciót általában szokásos oldószerben hajtjuk végre, amely azt nem befolyásolja ellentétesen. Ilyen oldószer lehet például víz, diklórmetán, valamely alkohol (pl. metanol, etanol stb.); tetrahidrofurán, dioxán, aceton stb. vagy ezek keveréke. Folyékony halmazállapotú bázis vagy sav ugyancsak alkalmazható oldószerként.

(6) 6. eljárás

Az (I-h) általános képletű vegyületeteket vagy sóikat az (I-g) általános képletű vegyületek vagy sóik Rj, csoportjából a karboxilesöpört védőcsoportot eltávolítva állíthatjuk elő.

Az (I-g) és az (I-h) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek az (I) általános képletű vegyületre megadott sók.

A reakciót szokásosan hidrolízissel végezzük.

A hidrolízis, valamint a reakció körülményei (pl. a reakció hőmérséklete, az alkalmazott oldószer stb.) lényegében megegyeznek a hidroxilcsoport védőcsoport eltávolításra megadott reakciókkal, az (I-a) általános képletű vegyület esetében az 5. eljárásban. Ennélfogva az ottani leírást kell figyelembe venni.

Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet, amelyet az 1-6. eljárásokkal állítunk elő, szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, amely célra például extrakció, lecsapás, frakcionált kristályosítás, átkristályosítás, kromatográfia és hasonlók alkalmazhatók.

Az alábbiakban részletesen bemutatjuk az A)-C) eljárásokat, amelyekkel az új (II) és (IV) általános képletű kiindulási anyagok vagy sóik állíthatók elő.

(A) A) eljárás

A (II) általános képletű vegyületek vagy sóik az (V) általános képletű vegyületek vagy sóik és a (VI) általános képletű vegyületek vagy sóik reakciójával állíthatók elő.

Az (V) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek az (I) általános képletű vegyületekre megadott bázisokkal képzett sók.

A (VI) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek az (I) általános képletű vegyületekre megadott savaddíciós sók.

A reakciót általában szokásos oldószerben hajtjuk végre, amely azt nem befolyásolja ellentétesen. Ilyen oldószerek lehetnek például a diklórmetán, a piridin, az Ν,Ν-dimetil-formamid, a 4-metil-2-pentanon, a tetrahidrofurán stb. vagy ezek keveréke.

A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, és a reakciót általában melegítés mellett végezhetjük.

(Β) B) eljárás

A (II) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a (VII) általános képletű vegyületek vagy sóik nitrocsoportjának redukciójával állíthatjuk elő.

A (VII) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek az (I) általános képletű vegyületre megadott sók.

A redukció eljárása és a reakció körülményei (pl. a reakció hőmérséklete, az alkalmazott oldószer stb.) lényegében megegyeznek a 2. eljárásban megadott módszerekkel és körülményekkel, ennélfogva azokat referenciaként kell figyelembe venni.

(C) C) eljárás

A (IV) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a (VIII) általános képletű vegyületek vagy karboxilcsoporton reaktív származékaik vagy sóik és a (VI) általános képletű vegyületek vagy sóik reakciójával állíthatjuk elő.

A (VIII) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek az (I) általános képletű vegyületre megadott sók.

A (VIII) általános képletű vegyület alkalmas reaktív származékai lehetnek például savhalogenid, savanhidrid, aktivált amid, aktivált észter és hasonlók.

Ilyen alkalmas vegyület lehet például egy savklorid; egy savazid; egy kevert savanhidrid, amelyet például szubsztituált foszforsavval (pl. dialkil-foszforsavval, fenil-foszforsavval, difenil-foszforsavval, dibenzil-foszforsavval, halogénezett foszforsavval stb.), dialkil-foszforos savval, kis szénatomszámú alkánszulfonsavval (pl. metánszulfonsavval, etánszulfonsavval stb.), kénessavval, tiokénsavval, kénsavval, alkilszénsavval, alifás karbonsavval (pl. pivalinsavval, pentánsavval, izopentánsavval, 2-etil-butánsavval vagy triklór-ecetsavval stb.) vagy aromás karbonsavval (pl. benzoesavval stb.) képzünk; egy szimmetrikus savanhidrid; aktivált amid, amelyet imidazollal, 4-szubsztituált-imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal képzünk; vagy egy aktivált észter (pl. ciano6

HU 208 131 Β metil-észter, metoxi-metil-észter, dimetil-imino-metilészter [(CH₃)₂ N⁺ = CH-], vinil-észter, propargil-észter, p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, triklór-feni-észter, pentaklór-fenil-észter, mezil-fenil-észter, fenil-azofenil-észter, fenil-tioészter, p-nitro-fenil-tioészter, p-krezil-tioészter, karboximetil-tioészter, piranilészter, piridil-észter, piperidil-észter, 8-kinolil-tioészter stb.) vagy N-hidroxi vegyülettel képzett észter (pl. Ν,Ν-dimetil-hidroxilaminnal, l-hidroxi-2(lH)-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftáliniddel, l-hidroxi-6-klór-lH-benzotriazollal stb. képzett észter) és hasonló származék. Ezt a reaktív származékot aszerint választhatjuk meg, hogy milyen típusú (VIII) általános képletű vegyületet alkalmazunk.

Amennyiben a (VIII) általános képletű vegyületet szabad sav formában vagy só formában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen szokásos kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. Ilyen kondenzálószer lehet például az Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid; az N-ciklohexil-N’(morfolino-etil)-karbodiimid; az N-ciklohexil-N’-(4(dietil-amino)-ciklohexil)-karbodiimid; N,N’-dietilkarbodiimid, az Ν,Ν’-diizopropil-karbodiimid; az N,etil-N’-(3-(dimetil-amino)-propil)-karbodiimid; az N,N-karbonil-bisz(2-metil-imidazol); a pentametilénketén-N-ciklohexil-imin; a difenil-ketén-N-ciklohexilimin; az etoxi-acetilén; az 1-alkoxi-1-klór-etilén; a trialkil-foszfit; az etil-polifoszfát; az izopropil-polifoszfát; a foszforoxiklorid (foszforilklorid); a foszfortriklorid; a tionílklorid; az oxalil-klorid; a trifenil-foszfin; a 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazólium só; a 2-etil-5-(mszulfo-fenil)-izoxazóriumhidroxid belső só; az l-(pklór-benzolszulfoniloxi)-6-klór-lH-benzotriazol; az úgynevezett Vilsmeier-reagens, amelyet N,N-dimetilformamid és tionílklorid, foszgén, foszforoxiklorid stb. reakciójával képezünk; és hasonló reagensek.

A reakciót végrehajthatjuk szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében, amely lehet például a 3. eljárásban leírt bázis.

A reakciót általában szokásosan alkalmazott oldószerben hajtjuk végre, amely azt nem befolyásolja ellentétesen. Ilyen oldószer lehet például a víz, a metanol, az etanol, az aceton, a dioxán, az acetonitril, a kloroform, a diklórmetán, az etilénklorid, a tetrahidrofurán,, az etil-acetát, az Ν,Ν-dimetil-formamid, a piridin stb. vagy ezek keveréke.

A találmány szerinti (I) általános képletű kinazolin származékok stimulálják a presynapsisos (vascularis) dopamin receptorokat, amely receptorok szerepet játszanak a catecholamin idegi felszabadulásában és/vagy a vese érrendszer tágulásban, valamint a Parkinson-kór enyhülésben. Az (I) általános képletű kinazolin származékok a szív-érrendszerre fejtenek ki hatást, mivel a dopamin és az adrenalin receptorokkal lépnek kölcsönhatásba.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik új anyagok és dopamin receptor stimuláló hatással; 5-HT receptor antagonista, különösen 5-HT₂ receptor antagonista hatással; a, receptor antagonista hatással rendelkeznek, ennélfogva alkalmasak dopamin receptor agonista anyagként 5-HT receptor antagonista különösen 5HT₂ receptor antagonista anyagként, a a, receptor antagonista anyagként való alkalmazásra. Ebből eredően alkalmasak magas vérnyomás és más szív-érrendszeri betegségek (pl. angina pectoris, pangásos szívkimaradás, szívizom infarktus stb.); Parkinson-kór; hyperprolactinemia; perifériás perfusio rendellenességek, mint például Raynaud-szimptóma, Burger-betegség és claudicatio intermittens; trombózisos és/vagy sima izomsejt túlburjánzási betegség, mint például percutan transluminalis koronaér érplasztika utáni restenosis; hypercholesteraemia; vizelési zavar és hasonló betegségek megelőzésére és kezelésére.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik továbbá alkalmazhatók adrenalingátló, nyugtató, hányáselleni, alacsony testhőmérséklet elleni szerként, csontvázizom görcsoldóként, gyulladásgátlószerként, alacsony vércukorszint ellenes szerként és vírusellenes szerként is.

Hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sói dopamin receptor stimuláló hatását kimutassuk, az alábbi tesztvizsgálatnak vetettük alá. A tesztvizsgálatban reprezentatív (I) általános képletű vegyületeket alkalmaztunk.

Tesztvizsgálati vegyületek:

A vegyület (2. példa terméke)

B vegyület (12. példa terméke)

1. tesztvizsgálat [Dopamin receptorhoz (DA₂ receptor) való kötődési vizsgálat]

1. tesztvizsgálati eljárás

A tesztvizsgálati vegyület DA₂ receptorhoz való affinitását az alábbi in vitro kötődési kísérlettel határozzuk meg.

Hím 150-300 g tömegű patkányokat lefejezünk és agyukból a corpus striatumot kimetsszük. A szövetet 30 térfogat pufferben homogenizáljuk, amely puffer 50 mmól Tris-HCl (pH 7,4, 25 °C hőmérsékleten), 120 mmól nátriumklorid, 5 mmól káliumklorid, 1 mmól kalciumklorid, 1 mmól magnéziumklorid, 10 mikromól pargirin és 0,1% aszkorbinsav tartalmú.

A homogenizátumot 50000 g mellett 15 percig centrifugáljuk. A labdacsot 30 térfogat pufferben újra szuszpendáljuk. A szövet szuszpenziót centrifugáljuk és ismét szuszpendáljuk a fenti módon.

Inkubáló csövekbe helyezünk 100 μΐ (fenil-4-³H)spiperont, 100 μΐ tesztvizsgálati vegyületet és 0,8 ml szövet-szuszpenziót. A (fenil-4-³H)-spiperon koncentrációja 0,2 nm. A patkány striatum szövet végső koncentrációja 160 μg/ml. A csöveket 10 percig 37 ’C hőmérsékleten inkubáljuk, majd Whatman GF/B szűrőpapíron keresztül vákuumban leszűrjük. Háromszor három ml jegesen hűtött pufferrel mossuk. A szűrletet folyadék szcintillációs számlálóval mérjük.

A (³H)-spiperon specifikus kötődését meghatározzuk 1 mikromól butaclamol jelenlétében. A tesztvizsgálati vegyület IC₅₀ értékét a (³H)-spiperon-kötődés

HU 208 131 B

10^-9 m, 10~⁸ m, 10~⁷ m és 10⁶ m koncentrációjú tesztvizsgálati vegyület jelenlétében való kötődése alapján számítjuk.

1. tesztvizsgálat eredménye:

Tesztvizsgálati vegyület	IC⁵⁰ (m)
A vegyület	8,lxl0“⁹

2. tesztvizsgálat (Rezerpin indukált DOPA akkumuláció inhibiálása)

2. tesztvizsgálati eljárás:

Hím 300-400 g tömegű patkányokat alkalmaztunk a kísérletben. A patkányokat a megölésük előtt 17-19 órával rezerpinnel (1 mg/kg, S.C.) előkezeljük, majd éheztetjük. A patkányoknak két órával megölésük előtt orálisan tesztvizsgálati vegyületet adagolunk. [30 perccel a lefejezés előtt m-hidroxi-benzil-hidrazint (100 mg/kg, i.p.) adagolunk a patkányoknak.] Minden patkányt mikrohullám besugárzásnak vetünk alá, fejre fókuszált mikrohullám berendezésben 1,5 másodpercig. A teljes agyat eltávolítjuk, és ezután a striatumot elválasztjuk.

A DOPA mennyiséget az alábbiak szerint határozzuk meg: a striatumot 9 térfogat 0,1 n perklórsavoldatban (0,4% EDTAx2 Na) homogenizáljuk. A homogenizátumot 10000 ford/perc mellett egy percig centrifugáljuk. A felúszót nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével analizáljuk.

2. tesztvizsgálat eredményei

Tesztvizsgálati vegyület	dózis mg/kg	Inhibiálás %
A vegyület	3,2	33

3. Tesztvizsgálat (Spontán magas vérnyomású patkányokra kifejtett vérnyomáscsökkentő hatás)

3. tesztvizsgálati eljárás:

15-25 hetes hím, spontán magas vérnyomású patkányokat alkalmazunk, amelyek fő artériás vérnyomása körülbelül 160-200 Hgmm, és 300-350 g tömegűek. Az állatok bal combi artériájába kanült vezetünk, és a fő vérnyomást, valamint a szívverési sebességet nyomásátalakítóval mérjük. Az állatokat körülbelül 18 óráig éheztetjük az orálisan adagolt dózis beadagolásáig. A tesztvizsgálati vegyületet 0,5%-os metil-cellulózban szuszpendáljuk és orálisan adagoljuk.

3. tesztvizsgálati eredmény

A vérnyomás maximális csökkenési százalékát mutatjuk be.

Tesztvizsgálati vegyület	dózis mg/kg	Maximális vérnyomás csökkenés (%)
A vegyület	0,32	34

4. tesztvizsgálat: [Serotonin (5-HT) antagonista hatás]

4. tesztvizsgálati eljárás:

Hím 250-300 g tömegű normális vémyomású Wistar patkányokat érzéstelenítünk pentabarbital nátrium (50 mg/kg, i.p.) segítségével. Ezután a nyaki verőérbe és a külső nyaki vénába kanült vezetünk. Vérnyomásmérés céljából nyomásátalakítóval összekapcsolva, illetve tesztvizsgálati hatóanyag beadagolása céljából.

A nyelőcsőbe kanült vezetünk, majd a patkányokba a spirális vezetékbe acélrudakat vezetünk be egy szemnyíláson keresztül, majd az állatokat közvetlen ezután mesterségesen lélegeztetjük. A kanülön keresztül 1 mg/kg dózis atropint és 1 mg/kg dózis d-tubocurarint adagolunk intravénásán. A tesztvizsgálati vegyületek antagonista hatását úgy határozzuk meg, hogy mérjük a vémyomásnövelő válasz 5-HT intravénás injektálására (3,2, 10, 32 mikrog/kg) a tesztvizsgálati vegyületek dózisainak intravénás adagolása előtt és 10 perccel ezután. Minden egyes 5-HT vémyomásnövelő válaszfüggvényt ábrázoljuk és a tesztvizsgálati vegyület antagonista hatásosságát az 5-HT ED₃₀ értékben való változásként fejezzük ki (az az érték, amely intravénás 5-HT dózis 30 Hgmm növekedést eredményez a diastolés vérnyomásban).

Tesztvizsgálati eredmények:

Tesztvizsgálati vegyület	dózis g/kg	ED₃₀ (mikrog/kg)
pre	post
A vegyület	0,32	14	25
B vegyület	0,32	8	32

5. toztv/z5ga/ar(l-adrenoreceptor kötődési vizsgálat)

5. tesztvizsgálati eljárás:

200-250 g tömegű hím Wistar patkányokat lefejezünk és az agyat jegesen hűtött pufferbe helyezzük (0,25 m szukróz, 5 mmól Tris/HCl, 1 mmól MgCl₂, pH 7,5). A teljes agyat homogenizáljuk 10-20 térfogat (tömeg/térfogat) jegesen hűtött pufferben 20 rázatással motorral hajtott teflon-üveg homogenizátorban. A homogenizátumot 1000 g mellett 10 percig 4 °C hőmérsékleten centrifugáljuk, majd a labdacsot eldobjuk. A felúszót 20 percig 4 °C hőmérsékleten 30 000 g mellett centrifugáljuk. A nyert labdacsot újra szuszpendáljuk 20 ml jegesen hűtött 50 mmól Tris/HCl, 10 mmól MgCl₂ pufferben (pH 7,5), majd újra centrifugáljuk 30000 g mellett 20 percig 4 °C hőmérsékleten. A végső labdacsot újra szuszpendáljuk az eredeti nedves tömeg 15 térfogatnyi pufferben, amely 50 mmól Tris/HCl, 10 mmól MgCl₂ puffer (pH 7,5).

Hogy a ³H-prazosin patkány agyhoz való kötődését mérjük, a patkány teljes agyából készített membrán szuszpenziót (0,3-0,4 mg fehérje) inkubáljuk állandó rázás mellett 20 percig 30 °C hőmérsékleten 3H-prazosin (0,6 pm) és növekvő koncentrációjú tesztvizsgálati vegyület (1(T⁶, 10~⁹ m) jelenlétében teljes mennyiségig 550 pl pufferben, amely 50 mmól Tris/HCl, 10 mmól

HU 208 131 B

MgCl₂ és amely 0,1 mg/ml marha szérum albumint tartalmaz (pH 7.5). Az inkubálás, amelyet két párhuzamos kísérletben hajtunk végre, 4 ml jegesen hűtött 5 mmól Tirs/HCl, 10 mmól MgCl₂ puffer (pH 7,5) hozzáadásával, majd gyors Whatman GF/C üvegszűrő lemezeken történő gyors szűréssel fejeződik be. A szűrőlemezeket háromszor 4 ml jegesen hűtött 50 mmól Tris/HCl, 10 mmól MgCl₂ pufferrel (pH 7,5) mossuk, majd két óráig 80 ’C hőmérsékleten szárítjuk. A szűrőlemezeket folyadék szcintillációs számlálóval mérjük, amelynek hatásossága 40%. A nem specifikus kötődést mint nem helyettesíthető kötődést határozhatjuk meg 10 mmól phentolamin jelenlétében, míg a specifikus kötődést a teljes, és a nem specifikus kötődés különbségeként adjuk meg. A tesztvizsgálat! vegyület koncentrációját meghatározzuk, amely a ³H-prazosin specifikus kötődését 50%-ban inhibiálja. A meghátározást a kötődési adatok 10 g profit analízisével végezzük.

5. tesztvizsgálati eredmények:

Tesztvizsgálati vegyület	IC50 (m)
A vegyület	2,0xl0^-8
B vegyület	3,8x 1CT⁸

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható sóit terápiásán szokásos gyógyszerészetileg formált alakban alkalmazhatjuk, amely a fenti vegyületet aktív hatóanyagként tartalmazza és ezen túlmenően gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat, mint például szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmaz, amelyek alkalmasak orális, parenterális és külső adagolásra. A gyógyszerészeti formált alakok lehetnek szilárdak, mint például tabletta, granulátum, por, kapszula alakok, vagy folyékonyak, mint például oldat, szuszpenzió, szirup, emulzió, limonádé és hasonló alakok.

Amennyiben kívánatos, a fenti formált alakokba további segéd anyagokat elegyíthetünk, amelyek lehetnek például stabilizálószerek, nedvesítőszerek és más, szokásosan alkalmazott adalékanyagok, mint például laktóz, szterarinsav, magnézium-sztearát, fehérföld, szukróz, kukoricakeményítő, talkum, zselatin, agar-agar, pektin, mogyoróolaj, olívaolaj, kakaóvaj, etilén-glikol, borkősav, citromsav, furmársav és hasonlók.

Az (I) általános képletű vegyület dózisa változhat és függ a beteg korától, betegségétől, betegségének súlyosságától, valamint az alkalmazott (I) általános képletű vegyület fajtájától. Általában napi dózisként körülbelül 0,001 mg és körülbelül 300 mg, előnyösen körülbelül 0,1 mg-50 mg hatóanyag adagolható. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület átlagos egyszeres dózisa, amely körülbelül 0,001 mg, 0,01 mg, 0,03 mg, 0,1 mg, 0,3 mg, 0,6 mg, 1,0 mg, 3,0 mg, 10,0 mg, 50,0 mg, 100,0 mg lehet, adagolható adrenalinellenes, vérnyomáscsökkentő, szív-érrendszer javító, nyugtató, hányingercsökkentő, hőmérséklet csökkentő, csontváz izomzat relaxáns, gyulladásgátló és vírusellenes szerként.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban és előállításokban részletesen bemutatjuk.

I. előállítás

1. 11,5 g 4-(4-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridinhidroklorid, 5,7 g 4-klór-butironitril, 7,5 g nátriumjodid, 13,8 g káliumkarbonát és 100 ml 2-butanon elegyét 8 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A nyers maradékot etil-acetátban oldjuk, telített NaCl-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldatot bepároljuk és 15,6 g olajos maradékot kapunk. Az olajos maradékot 450 g szilikagélen kromatografájuk és 13,0 g kristályos 4-(4-(4klór-fen il) -1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il)-butironitrilt kapunk.

Op.: 71-73 ’C

IR (Nujol): 2900, 1490, 1400 cm^-1

NMR (CDC1₃, δ): 1,84-1,97 (2H, m), 2,43-2,65 (6H, m), 2,70 (2H, t, J=5 Hz), 3,17 (2H, t, J=5 Hz), 6,02-6,09 (1H, m), 7,27-7,34 (4H, m)

2. 13,0 g 4-(4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il)-butironitril 130 ml száraz tetrahidrofuránban készült kevert oldatához 60 ml 1 M lítiumalumínium-hidrid tetrahidrofurános oldatot adagolunk, majd az elegyet 1 óráig keverjük. Ezután 10 ml telített vizes ammóniumklorid oldatot adunk az elegyhez keverés közben, és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 7,18 g olajos 4-(4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin- 1 -il)-butilamint kapunk.

IR (Neat): 3250, 2930, 1660 cm¹

NMR (CDCI3, δ): 1,47-1,68 (4H, m), 2,14 (2H, sz s),

2,42-2,78 (6H, m), 3,14 (2H, t, J=5 Hz), 3,78 (2H, t, J=5 Hz), 6,03-6,09 (1H, m), 7,23-7,37 (4H, m)

2-1 előállítás

0,62 g 4-nitro-izatinsav-anhidrid 0,83 g 4-(4-fenill,2,3,6-tetrahídro-piridin-l-il)-butilamin 10 ml kloroformban készült elegyét 1 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a nyers maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 0,56 g kristályos 2-amino-4-nitro-N-(4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil)- benzamidot kapunk.

Op.: 135-137 ’C

IR (Nujol): 3450, 3300, 1630 cm^-1

NMR (CDCI3, δ): 1,72-1,82 (4H, m), 2,50-2,60 (4H,

m), 2,73 (2H, t, J=5 Hz), 3,17 (2H, t, J=5 Hz), 3,47, (2H, d, J=5 Hz), 6,75 (2H, s), 6,00-6,07 (1H, m),

7,16-7,43 (8H, m), 8,12 (1H, sz s)

2-2. előállítás

A 2-1. előállítás eljárása szerint 94,7% termeléssel 2-amino-N-(4-(4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil)-benzamidot állítunk elő.

Op.: 140-142 ’C

HU 208 131 B

IR (Nujol): 3320, 3260, 1605 cm^-1

NMR (CDC1₃, δ): 1,77 (4H, t, J=5 Hz), 2,50-2,62 (4H, m), 2,72 (2H, t, J=5 Hz), 3,12-3,18 (2H, m),

3,45 (2H, d, J=5 Hz), 5,52 (2H, sz s), 6,02-6,07 (1H, m), 6,51 (1H, t, J=8 Hz), 6,65 (1H, d, J=5

Hz), 6,95 (1H, sz s), 7,14 (1H, t, J=8 Hz), 7,257,31 (5H, m)

Az alábbi vegyületeket a 2-1 előállítás eljárása szerint állítjuk elő.

3. előállítás

2-amino-5-klór-N-(4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il)-butil)-benzam id IR (Nujol): 3400 (sz), 1620, 1570 cm^-1

4. előállítás

2-amino-4-klór-N-4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin- l-il)-butil)-benzamid

NMR (CDC1₃, δ): 1,65-1,80 (4H, m), 2,45-2,60 (4H, m), 2,70 (2H, t, J=5 Hz), 3,15 (2H, dd, J=6 Hz,

Hz), 3,45 (2H, dd, J=12 Hz, 6 Hz), 5,60 (1H, sz s), 6,05-6,10 (1H, m), 6,40 (1H, dd, J=8 Hz, 1,5 Hz), 6,60 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,20 (1H, d, J=8 Hz), 7,25-7,40 (7H, m)

5-7 előállítás

0,85 g N-(4-bróm-butil)-ftálimid 0.63 g 4-(4-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-hidroklorid és 0,91 g trietilamin 10 ml száraz acetonitrilben készült oldatát három óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a nyers maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel, telített ammóniumklorid oldattal és végül telített NaCl-oldattal mossuk. Ezután magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Sárga szilárd N-(4-(4-(4-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil)-ftálimidet kapunk (0,99 g).

NMR (CDC1₃, δ): 1,60-1,85 (4H, m), 2,35 (3H, s),

2,50-2,60 (4H, m), 2,70 (2H, t, J=5 Hz), 3,10-3,20 (2H, m), 3,25 (2H, t, J=7 Hz), 5,95-6,05 (1H, m),

7,10 (2H, d, J=8 Hz), 7,25 (2H, d, J=8 Hz), 7,707,85 (4H, m)

5-2 előállítás

0,98 g N-(4-(4-(4-metil-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil-ftálimid és 0,17 g hidrazin-hidrát 10 ml metanolban készült oldatát 4 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a nyers maradékot kloroformmal és 1 n nátriumhidroxidoldattal elegyítjük. A kloroformos fázist elválasztjuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 0.96 g olajos 4-(4-(4-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butilamint kapunk.

NMR (CDC1₃): 1,55-1,70 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,452,60 (4H, m), 2,70 (2H, t, J=5 Hz), 3,60-3,70 (4H, m), 5,95-6,05 (1H, m), 7,10 (2H, d, J=8 Hz), 7,25 (2H, d, J=8 Hz)

5-3 előállítás

2-amino-N-(4-(4-(4-metil-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il)-butil)-benzamid NMR (CDC1₃, δ): 1,65-1,75 (4H, m), 2,35 (3H, s),

2,45-2,60 (4H, m), 2,70 (2H, t, J=5 Hz), 3,10-3,15 (2H, m), 5,5 (2H, sz s), 5,95-6,05 (1H, m), 6,50 (1H, td, J=8 Hz, 1,5 Hz), 6,65 (1H, dd, 3=8 Hz, 1,5

Hz), 7,00 (1H, sz s), 7,05-7,30 (6H, m)

6. előállítás

2-amino-N-(4-(4-(4-fluor-fenil)-l, 2,3,6- tetrahidropiridin-1 -il)-butil)-benzamid NMR (CDC1₃ δ): 1,65-1,75 (4H, m), 2,45-2,60 (4H,

m), 2,70 (2H, t, J=5 Hz), 3,15 (2H, dd, J=6 Hz, 2,5

Hz), 3,40-3,50 (2H, m), 5,45-5,55 (2H, sz s), 5,555,65 (1H, m), 6,50 (1H, td, J=8 Hz, 1,5 Hz), 6,65 (1H, dd, J=7 Hz, 1 Hz), 6,40-7,05 (3H, m), 7,15 (1H, td, J=8 Hz, 1,5 Hz), 7,25-7,40 (2H, m)

7-1 előállítás

Jeges hűtés mellett 1.32 g 2-amino-4-szulfamoil-benzoesav 6 ml 2 n nátriumhidroxidban készült oldatához 1,9 ml etil-klór-formiátot és 2 n nátriumhidroxidot csepegtetünk. Az elegyet három óráig keverjük, majd 1 n sósav segítségével megsavanyítjuk. Ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sorrendben vízzel, majd telített NaCl-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 1,99 g amorf 2-(etoxi-karbonil-amino)-4-szulfamoil-benzoesavat kapunk. NMR (CDC1₃, δ): 1,33 (3H, t, J=7 Hz), 2,80 (2H, sz s),

4.20 (2H, q, J=7 Hz), 7,70 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz),

8.20 (2H, m), 9,00 (1H, d, J=2 Hz)

7-2 előállítás

A 9-1 előállítás eljárása szerint 2-(etoxi-karbonilamino)-4-szulfamoil-N-(4-(4-feníl-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il)-butil)-benzamidot állítunk elő.

NMR (CDC1₃, δ): 1,25 (3H, t, J=6 Hz), 1,70-2,30 (4H,

m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,10-3,60 (6H, m), 4,10 (2H, d, J=6 Hz), 6,00-6,10 (1H, m), 7,30-7,40 (5H, m), 7,50 (1H, d, J=7 Hz), 8,10-8,20 (1H, m), 8,60 (1H, d, J=l,5 Hz)

8. előállítás

A 2-1 előállítás eljárása szerint 2-amino-5-nitro-N(4-(4-fen il -1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il)-butil)-benzamidot állítunk elő.

NMR (CDCI₃, δ): 1,70-1,85 (4H, m), 2,35-2,45 (2H, m), 2,55 (2H, t, J=6 Hz), 2,70 (2H, t, J=6 Hz), 3,25 (2H, dd, J=6 Hz, 2,5 Hz), 3,45 (2H, dd, J=12 Hz, 6 Hz), 5,95-6,00 (1H, m), 6,35-6,45 (2H, sz s),

6,45 (1H, d, J=9 Hz), 7,15-7,35 (5H, m), 7,85 (1H, dd, J=9 Hz, 2,5 Hz), 8,10-8,20 (1H, m), 8,25 (1H, d, J=2,5 Hz)

9-1 előállítás

1,3 g 4-metoxi-2-nitro-benzoesav 15 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 2,86 ml tionilkloridot adunk, majd az elegyet 1,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert és a felesleg

HU 208 131 B tionikloridot elpárologtatjuk és a maradékot 10 ml száraz diklórmetánban oldjuk. Ezt az oldatot 0,87 g 4-(4fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butilamin és 2,0 g trietilamin 20 ml száraz diklórmetánban készült jegesen hűtött oldatához adagoljuk. Az elegyet 1,5 óráig keverjük, majd vízzel, ezután telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, és végül telített NaCl-oldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A nyers maradékot szilikagélen [20 g, kloroform-metanol (50: 1-9:1, tf/tf) eluens alkalmazásával] kromatográfia segítségével tisztítjuk. 1,2 g olajos 4-metoxi-2-nitro-N-(4-(4-fenil-l,2,3,6tetrahidro-piridin-l-il)-butil)-benzamidot kapunk. NMR (CDC1₃, δ): 1,70-1,85 (4H, m), 2,20-2,35 (2H,

m), 2,45-2,55 (2H, m), 2,60 (2H, t, J=6 Hz), 3,00 (2H, dd, J=6 Hz, 3 Hz), 3,40-3,50 (2H, m), 3,60 (3H, s), 5,75-5,85 (1H, m), 6,80 (1H, dd, J=9 Hz), 7,15-7,35 (7H, m), 8,80 (1H, sz s)

9-2 előállítás

1,0 g 4-metoxi-2-nitro-N-(4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il)-butil)-benzamid 1,39 g ón(II)klorid és 20 ml etanol elegyét 0,5 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, és az elegyhez telített nátriumhidrogénkarbonát oldatot adunk, majd 50 ml kloroformmal hígítjuk. A kloroformos fázist elválasztjuk, és sorrendben vízzel, majd telített NaCl-oldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot megszárítjuk magnéziumszulfát segítségével és bepároljuk. A 0,93 g nyers maradékot szilikagélen [13 g, kloroform-metanol (50:1-20:1, tf/tf) eluens alkalmazásával] kromatográfia segítségével tisztítjuk. 0,54 g 2-amino-4-metoxi-N-(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridinl-il)-butil)-benzamidot kapunk.

NMR (CDCI3, δ): 1,65-1,75 (4H, m), 2,50-2,65 (4H, m),

2,70 (2H, t, J=5 Hz), 3,15 (2H, dd, J=6 Hz, 2 Hz),

3,35-3,45 (2H, m), 3,70 (3H, s), 5,70 (1H, sz s),

6,00-6,10 (2H, m), 6,90 (1H, sz s), 7,20-7,40 (7H, m)

10. előállítás

A 2-1 előállítás eljárása szerint 2-amino-N-(4-(4fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil)-benzamidot állítunk elő.

NMR (CDCI3, δ): 1,65-1,80 (4H, m), 2,55-2,65 (4H, m), 2,80 (2H, t, J=5 Hz), 3,25 (2H, dd, J=5 Hz, 2,5 Hz), 3,45 (2H, dd, J=12 Hz, 6 Hz), 5,50 (1H, sz s), 6,00-6,10 (1H, m), 6,55 (1H, td, J=7,5 Hz, 1 Hz), 6,65 (1H, dd, J=8 Hz, 1,5 Hz), 7,10 (2H, sz s), 7,15 (1H, td, J=8 Hz, 1,5 Hz), 7,15-7,40 (6H, m)

11-1 előállítás

2,25 g 4-(metoxi-karbonil)-2-nitro-benzoesav, 50 ml mólos tetrohidrofurános boránoldat és 45 ml száraz tetrahidrofurán elegyét 48 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 2 ml metanolt és 10 ml 1 n sósavat adunk, majd az oldószereket elpárologtatjuk. A nyers maradékot etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot sorrendben vízzel és telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk. Ezután magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk, és a kapott olajos maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítjuk. Az elúciót toluolkloroform (1:1) eluenssel végezzük. 1,85 g metil-4(hidroxi-metil)-2-nitro-benzoátot kapunk.

NMR (CDC1₃, δ): 3,95 (3H, s), 4,82 (2H, s), 7,63 (1H, dd, J=8H, 2 Hz), 7,70 (1H, d, J=8 Hz), 7,88 (1H, d,

J=2 Hz)

11-2 előállítás

1.49 g metil-4-(hidroxi-metil)-2-nitro-benzoát, 1,8 g tionilklorid, 0,1 g száraz piridin és 70 ml száraz valamint dietil-éter 20 ml száraz tetrahidrofurán elegyét éjjelen át keverjük. A reakcióelegyét ezután sorrendben 1 n sósavval és telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk. Az elegyet magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 1,60 g metil-4-(klór-metil)-2-nitro-benzoátot kapunk. NMR (CDC1₃, δ): 3,93 (3H, s), 4,65 (2H, s), 7,70 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7,77 (1H, d, J=8 Hz), 7,95 (1H, d, J=2 Hz)

11-3 előállítás

1,6 g metil-4-(klór-metil)-2-nitro-benzoát, 2,5 ml 28%-os nátrium-metoxid metanolos oldat és 16 ml metanol elegyét 24 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyhez 5 ml vizet adunk, majd az elegyet 2 óráig keverjük, és ezután 1 n sósavval megsavanyítjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 0,84 g 4-(metoxi-metil)-2-nitro- benzoesavat kapunk. NMR (CDClj, δ): 3,48 (3H, s), 4,60 (2H, s), 7,63 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7,80 (1H, d, J=2 Hz), 7,90 (1H, d, J=8 Hz)

11-4. előállítás

A 9-1. előállítás eljárása szerint 2-nitro-4-(metoximetil)-(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il)-butíl)benzamidot állítunk elő.

NMR (CDC1₃, δ): 1,75 (4H, m), 2,25 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,65 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,32 (3H, s),

3,47 (2H, m), 4,22 (2H, s), 5,73 (1H, m), 7,1-7,4 (7H,m), 7,68 (lH,s), 8,90 (1H, m)

11- 5 előállítás

A 9-2 előállítás eljárása szerint 2-amino-4-(metoximetil)-N-(4-(4-fenil-l ,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil)-benzamidot állítunk elő.

NMR (CDClj, δ): 1,70 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,55 (4H, m), 2,72 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,32 (3H, s),

3,45 (2H, m), 4,30 (2H, s), 6,03 (1H, m), 6,45 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 6,60 (1H, d, J=2 Hz), 7,00 (1H, m), 7,2-7,4 (6H, m)

12— 1 előállítás

A 9-1 előállítás eljárása szerint 4-karbamoil-2-nitro-N-(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il)-butil)benzamidot állítunk elő.

NMR (DMSO-d₆, δ): 1,70 (4H, m), 1,85 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,75 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,40 (2H, m),

6,30 (1H, m), 7,35-7,60 (4H, m), 7,83 (1H, d, J=8

Hz), 7,95 (1H, m), 8,35 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz),

8.50 (1H, m), 8,60 (1H, m), 8,95 (1H, m)

HU 208 131 Β

12- 2. előállítás

A 9-2 előállítás eljárása szerint 2-amino-4-karbamoil-N-(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil)-benzamidot állítunk elő.

NMR (DMSO-d₆, δ): 1,55 (4H, m), 2,35-2,7 (6H, m),

3,05 (2H, m), 3,25 (2H, m), 6,15 (1H, m), 6,50 (2H, m), 7,00 (1H, d, J=8 Hz), 7,2-7,6 (8H, m), 7,90 (1H, sz s), 8,37 (1H, m)

13- 1 előállítás

A 9-1 előállítás eljárása szerint 4-(morfolino-karbonil)-2-nitro-N-(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridinl-il)-butil)-benzamidot állítunk elő.

IR (Nujol): 1660, 1640 cm⁴

13- 2 előállítás

A 9-2. előállítás eljárása szerint 2-amino-4-(morfolino-karbonil)-N-(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridinl-il)-butil)-benzamidot állítunk elő.

NMR (DMSO-d₆, δ): 1,55 (4H, m), 2,35-2,65 (6H, m),

3,05 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,60 (8H, m), 6,15 (1H, m), 6,50 (3H, m), 6,70 (1H, d, J=2 Hz), 7,2-7,6 (6H, m), 8,34 (1H, t, J=6 Hz)

14- 1 előállítás

A 11-3 előállítás eljárása szerint metil-4-(morfolino-metil)-2-nitro-benzoátot állítunk elő.

NMR (CDC1₃, δ): 2,50 (4H, m), 3,61 (2H, s), 3,75 (4H,

m), 3,93 (3H, s), 7,6-8,0 (3H, m)

14-2 előállítás

A 11-3 előállítás eljárása szerint 4-(morfolino-metil)-2-nitro-benzoesavat állítunk elő.

NMR (CDC1₃, δ): 2,40 (2H, m), 2,51 (2H, m), 3,60 (4H, m), 7,7-7,9 (3H, m)

14-3 előállítás

A 11-4 előállítás eljárása szerint 4-(morfolino-metil)-2-nitro-N-(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1il)-butil)-benzamidot állítunk elő.

NMR (CDC1₃, δ): 1,83 (4H, m), 2,37 (4H, m), 2,95 (2H, m), 2,71 (2H, m), 2,87 (2H, m), 3,25 (2H, m),

3,33 (2H, s), 3,50 (2H, m), 3,68 (4H, m), 5,82 (1H, m), 7,2-7,4 (7H, m), 7,82 (1H, s), 8,49 (1H, m)

14-4. előállítás

A 11-5 előállítás eljárása szerint 2-amino-4-(morfolino-metil)-N-(4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridinl-il)-butil)-benzamidot állítunk elő.

NMR (CDC1₃, Ö): 1,75 (4H, m), 2,40 (4H, m), 2,65 (4H, m), 2,85 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,33 (2H, s),

3,45 (2H, m), 3,70 (4H, m), 5,55 (2H, sz s), 6,02 (1H, m), 6,50 (1H, dd, J=8 Hz, 1 Hz), 6,64 (1H, s),

7,04 (1H, m), 7,2-7,4 (6H, m)

15. előállítás

A 2-1 előállítás eljárása szerint 2-amino-5-(metoxikarbonil)-N-(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin- 1-il)butil)-benzamidot állítunk elő.

IR (CHC1₃ δ): 3500,3350,2940, 1700,1640,1615 cnr¹

16-1 előállítás

1,06 g metil-4-(hidroxi-metil)-2-nitro-benzoát, 1,67 g tritil-klorid száraz piridinben (20 ml) készült elegyét 8 óráig 80 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, majd 6 n sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 1 n sósavval telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal és végül telített NaCl-oldattal mossuk. Ezután magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. így olajos maradékot kapunk, amelyet metanolból kristályosítunk. 1,87 g metil-2-nitro-4-(tritiloxi-metil)-benzoátot kapunk.

NMR (CDC1₃, δ): 3,41 (3H, s), 4,32 (2H, s), 7,32 (9H,

m), 7,50 (6H, m), 7,64 (1H, dd, J=8, 1,5 Hz), 7,72 (1H, d, J=8 Hz), 7,85 (1H, d, J= 1,5 Hz)

16-2 előállítás

A 11-3 előállítás eljárása szerint 2-nitro-4(tritiloximetil)-benzoesavat állítunk elő.

NMR (CDC1₃, δ): 4,23 (2H, s), 7,25 (9H, m), 7,43 (6H,

m), 7,52 (lH,m), 7,75 (2H, m)

16-3 előállítás

A 11-4 előállítás eljárása szerint 2-nitro-N-(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirídin-l-il)-butil)-4-(tritiloxi-metil)-benzamidot állítunk elő.

NMR (CDC1₃, δ): 1,80 (4H, m), 2,25 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,68 (2H, m), 3,06 (2H, m), 3,49 (2H, m),

4,00 (2H, s), 5,76 (1H, m), 7,07 (5H, m), 7,25-7,50 (17H, m), 7,70 (1H, s), 8,83 (1H, m)

16-4 előállítás

A 11-5 előállítás eljárása szerint 2-amino-N-(4-(4fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil)-4-(tritiloximetil)-benzamidot állítunk elő.

NMR (CDC1₃, δ): 1,71 (4H, m), 2,57 (4H, m), 2,75 (2H, m), 3,19 (2H, m), 3,45 (2H, m), 4,01 (2H, s),

5,60 (2H, brs), 6,05 (1H, m), 6,50 (1H, dd, J=8, 1,5

Hz), 6,73 (IH, d, J=l,5 Hz), 6,97 (1H, m), 7,157,40 (14H,m), 7,47 (6H, m)

1-1. példa

0,52 g 2-amino-4-nitro-N-(4-(4-fenil-l,2,3,6tetrahidro-piridin-1-il)-butil) -benzamid és 0,43 g karbonil-diimidazol száraz tetrahidrofuránban (10 ml) készült elegyét két óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a nyers maradékot etanolból kristályosítjuk és átkristályosítjuk. 0,32 g kristályos 7-nitro-3-(4-(4-fenil1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil)-l ,2,3,4-tetrahidrokinazolin-2,4-diont kapunk.

Op.: 170-171 °C

IR (Nujol): 3270, 1720, 1640 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, δ): 1,42-1,72 (4H, m), 2,38-2,49 (4H, m), 2,61 (2H, t, J=5 Hz), 3,07 (2H, d, J=5 Hz),

3,97 (2H, t, J=5 Hz), 6,11-6,17 (1H, m), 7,19-7,43 (5H, m), 7,91-7,95 (2H, m), 8,15 (1H, d, J=8 Hz)

1-2 példa

Az 1-1 példa szerinti eljárással 41%-os termeléssel

HU 208 131 B

3-(4-(4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il)butil)-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-diont állítunk elő.

Op.: 220 ’C (bomlik)

IR (Nujol): 3100, 1705, 1650 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, δ): 1,56-1,82 (4H, m), 2,43-2,75 (6H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 4,02 (2H, t, J-5 Hz),

6,27-6,33 (1H, m), 7,32 (1H, t, J=8 Hz), 7,45-7,59 (5H, m), 7,75 (1H, t, J=8 Hz), 8,03 (1H, d, J=8 Hz)

2. példa

0,2 g 7-nitro-3-(4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil)-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-dion 10 ml etanolban készült kevert oldatához 0,46 g ón(II)kloridot adunk, majd az elegyet 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük és vizes nátriumhidrogénkarbonát hozzáadással pH értékét 7 értékre állítjuk be. A kivált szervetlen sókat leszűrjük, szűrési segédanyag segítségével. A szűrőlepényt forró etanollal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot bepároljuk és a nyers maradékot sorrendben vízzel, hideg etanollal mossuk, majd megszárítjuk. 85 mg kristályos 7-(hidroxi-amino)-3-(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il)-bu til)-1,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-diont kapunk.

Op.: 187-189 ’C

IR (Nujol): 3250, 1700 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, δ): 1,42-1,68 (4H, m), 2,38-2,52 (4H, m), 2,60 (2H, t, J=5 Hz), 3,05 (2H, d, J=5 Hz),

3,88 (2H, t, J=5 Hz), 6,10-6,15 (1H, m), 6,51 (1H, d, J=8 Hz), 6,54 (1H, s), 7,30-7,45 (6H, m), 7,65 (1H, d, J=8 Hz), 8,75 (1H, s), 9,15 (1H, s)

3. példa

0,34 g 7-nitro-3-(4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridinl-il)-butil)-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4- dión és 0,76 g ón (II) klorid 16 ml etanolban készült elegyét 1 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük és 1 n nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá, majd keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 0,33 g szilárd maradékot kapunk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítunk. 0,18 g 7-amino-3-(4-(4-fenill,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil)-l,2,3,4-tetrahidrokinazolin-2,4-diont kapunk.

Op.: 250 ’C (bomlik)

IR (Nujol): 3400, 3300, 3200, 1610, 1580, 1520 cm^-1NMR (DMSO-d₆, δ): 1,45-1,65 (2H, m), 1,70-1,90 (2H, m), 2,80 (2H, t, J=5 Hz), 3,20 (4H, t, J=5 Hz),

3,40 (2H, t, J=5 Hz), 3,85 (2H, d, J=5 Hz), 5,80 (1H, s), 6,20 (1H s), 7,25-7,50 (8H, m)

4. példa

A 12. példa eljárása szerint a metán-szulfonilklorid helyett acetil-kloridot alkalmazva 7-acetamido-3-(4(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil)-l,2,3,4tetrahidro-kinazolin-2,4-diont állítunk elő.

Op.: 250-251 ’C

IR (Nujol): 3450, 1710, 1630, 1605 cm^-1

NMR (DMSD-d₆, δ): 1,45-1,72 (4H, m), 2,42-2,68 (6H, m), 3,10 (2H, d, J=5 Hz), 3,43 (3H, s), 3,94 (2H, t, J=5 Hz), 6,18 (1H, s), 7,22-7,50 (6H, m),

7,73 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=10Hz)

5. példa

A 12. példa szerinti eljárással trifluorecetsavanhidridet alkalmazva 3-(4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il)-butil)-7-(trifluor-acetamido)-l ,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-diont állítunk elő.

Op.: 263-265 ’C

IR (Nujol: 3200, 1710, 1650,1620, 1560 cm^-1NMR (DMSO-d₆, δ): 1,45-1,75 (4H, m), 2,67 (2H, t,

J=5 Hz), 3,10 (2H, t, J=5 Hz), 3,45-3,95 (6H, m),

6,07 (1H, s), 7,20-7,40 (6H, m), 7,65 (1H, s), 7,85 (lH,s)

6. példa

A 12. példa szerinti eljárással etil-klór-formiát alkalmazásával 7-(etoxi-karbonil-amino)-3-(4-(4-fenil1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butíl)-l ,2,3,4-tetrahidrokinazolin-2,4-diont állítunk elő.

Op.: 200-202 ’C (bomlik)

IR (Nujol): 3270, 1700, 1640, 1550 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, δ): 1,05 (3H, t, J=8 Hz), 1,20-1,47 (4H, m), 2,20 (4H, t, J=5 Hz), 2,40 (2H, t, J=5 Hz),

2,85 (2H, d, J=5 Hz), 3,68 (2H, t, J=5 Hz), 3,97 (2H, q, J=8 Hz), 5,93 (1H, s), 6,90-7,25 (6H, m),

7,35 (1H, s),7,60(lH, d, J=8 Hz)

7. példa

0,39 g 7-amino-3-(4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il).butil)-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-dion 0,21 g etil-izocianát 40 ml száraz tetrahidrofuránban készült elegyét 24 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a nyers maradékot szilikagélen kloroform-metanol (50:1) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 0,17 g kristályos anyagot kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítjuk. 0,09 g 7-(3-etilureido)-3-(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-b util)-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4diont kapunk.

Op.: 220 ’C

IR (Nujol): 3330, 1700,1640, 1540 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, δ): 1,02 (3H, t, J=8 Hz), 1,421,70 (4H, m), 2,40-2,60 (6H, m), 3,05 (2H, t, J=5

Hz), 3,20 (2H, q, J=8 Hz), 3,88 (2H, t, J=5 Hz),

6,12 (1H, s), 6,30 (1H, t, J=5 Hz), 7,05 (1H, d,

J=8 Hz), 7,20-7,48 (5H, m), 7,76 (1H, d, J=8

Hz), 9,02 (1H, s)

8. példa

0,39 g 7-amino-3-(4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil)-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-dion 5 ml ecetsav és 10 ml víz elegyében készült oldatához 0,16 g káliumcianát 2 ml vízben készültoldatát adagoljuk, majd az elegyet tovább három óráig keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és a kivált csapadékot leszűrjük. A csapadékot vízzel, majd etanollal mossuk és megszárítjuk. 0,12 g 3-(4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro13

HU 208 131 Β piridin-l-il)-butil)-7-ureido-1,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-diont kapunk.

Op.: 260 ’C

IR (Nujol): 3420, 1700, 1640, 1550 cm’¹

NMR (DMSO-d₆, δ): 1,52-1,75 (4H, m), 2,72 (2H, t,

J=5 Hz), 3,00-3,50 (4H, m), 3,72 (2H, t, J=5 Hz),

3,92 (2H, t, J=5 Hz), 6,18 (2H, s), 7,09 (IH, d, J=8

Hz), 7,32-7,53 (5H, m), 7,75 (IH, d, J=8 Hz), 9,34

OH, s)

9. példa

A 12. példa eljárása szerint 7-(metil-szulfonil-amino)-3-(4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil)l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-diont állítunk elő.

Op.: 213-215 °C

IR (Nujol): 3250, 1700, 1640, 1590 cmNMR (DMSO-d₆, δ): 1,25-1,50 (4H, m), 2,20 (6H, t,

J=5 Hz), 2.42 (2H, t, J=5 Hz), 2,72 (3H, s), 3,70 (2H, t, J=5 Hz), 5,93 (IH, s), 6,33 (IH, s), 6,58 (IH, d, J=8 Hz), 6,98-7,22 (5H, m), 7,55 (IH, d, J=8 Hz), 7,65 (IH, s)

10. példa

A 12. példa szerinti eljárással 3-(4-(4-fenil-l,2,3,6tetrahidro-piridin-1 -il)-butil)-6-(trifluor-acetamido)l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-diont állítunk elő.

Op.: 245 °C

IR (Nujol): 3220, 1720, 1690, 1630, 1560 cnr¹NMR (DMSO-d₆, δ): 1,40-1,70 (4H, m), 2,41 (4H, t,

J=5 Hz), 2,7 (2H, t, J=5 Hz), 3,05 (2H, d, J=5 Hz),

3,94 (2H, t, J=5 Hz), 6,10 (IH, s), 7,17-7,43 (6H, m), 7,90 (IH, d, J=8 Hz), 8,30 (IH, s).

11. példa

Az 1-1 példa szerinti eljárással 6-klór-3-(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il)-butil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-diont állítunk elő.

Op.: 214-222 °C

IR (Nujol): 1700, 1640, 1590 cmNMR (CDC1₃, δ): 1,65-1,85 (4H, m), 2,60-2,75 (4H, m), 2,85 (2H, t, J=5 Hz), 3,30 (2H, d, J=l,5 Hz),

4,10 (2H, t, J=5 Hz), 6,00-6,10 (IH, m), 7,10 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,20-7,40 (5H, m), 7,50 (IH, dd, J=8,5 Hz, 2,5 Hz), 8,05 (IH, d, J=2,5 Hz)

72. példa

390 mg 6-amino-3-(4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il)-butil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4dion, 229 mg metán-szulfonil-klorid, 276 mg káliumkarbonát és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután vízbe öntjük, majd 1 n nátriumhidroxidoldat segítségével semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített NaCl-oldattal mossuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A nyers maradékot szilikagélen (50 g) 10% metanol tartalmú diklórmetán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 292 mg 3-(4-(4-fenil-l,2,3,6tetrahidro-piridin-l-il)-butil)-6-(metilszulfonil-amino)-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-diont kapunk. Az anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk és 202 mg kristályt kapunk.

Op.: 193-195 °C

IR (Nujol): 3230, 1700, 1620, 1505, 1305, 1140, 975, 820, 740 cmNMR (DMSO-d₆, δ): 1,40-1,70 (4H, m), 2,42 (4H, t, J=5 Hz), 2,60 (2H, t, J=5 Hz), 2,93 (3H, s), 3,06 (2H, d, J=5 Hz), 3,92 (2H, t, J=5 Hz), 6,14 (IH, s), 7,05-7,53 (7H, m), 7,78 (IH, s)

13. példa

158 mg 3-(4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-lil)-butil)-6-(metil-szulfonil-amino)-1,2,3,4-tetrahidrokinazolin-2,4-dion metanolban készült kevert oldatához 5 °C hőmérsékleten 10%-os metanolos sósavoldatot adunk (123 mg). Az elegyet egy óráig 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot izopropanol-etil-acetát oldószerelegyből kikristályosítjuk és 81 mg 3-(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil)-6-(metil-szulfonil-amino)-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-dion-hidrokloridot kapunk.

Op.: 115 °C

IR (Nujol): 1700, 1650, 1140,970, 740 cm-¹NMR (DMSO-d₆, δ): 1,60-1,87 (4H, m), 2,80 (2H, t,

J=5 Hz), 2,93 (3H, s), 3,12-3,40 (6H, m), 3,93 (2H, t, J=5 Hz), 6,20 (IH, s), 7,18-7,80 (8H, m), 9,87 (lH,s)

Az alábbi vegyületeket (14-16. példák) az 1-1 példa szerinti eljárással állítjuk elő.

14. példa

7-klór-3-(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin- 1-il)butil)-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-dion Op.: 195-197 °C

IR (Nujol): 1720, 1650 cm’¹

NMR (CDC1₃, δ): 1,65-1,85 (4H, m), 2,60 (4H, m),

2,80 (2H, t, J=5 Hz), 3,20 (2H, d, J=3 Hz), 4,10 (2H, t, J=7 Hz), 6,05-6,10 (IH, m), 7,10 (IH, d,

J=1,5 Hz), 7,20 (IH, dd, J=8 Hz, 1,5 Hz), 7,25-7,40 (5H,m), 8,05 (lH,d,J=8,5 Hz)

75. példa

3-(4-(4-(4-metil-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-lil)-butil)-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-dion Op.: 190-192 °C

IR (Nujol): 1720, 1650 cmNMR (CDC1₃, δ): 1,65-1,85 (4H, m), 2,30 (3H, s),

2,55-2,65 (4H, m), 2,25 (2H, t, J=5,5 Hz), 3,153,25 (2H, m), 4,10 (2H, t, J=8 Hz), 5,95-6,05 (IH, m), 7,05 (2H, d, J=7 Hz), 7,15 (2H, d, J=7 Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,60 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz),

8,10 (IH, dd, J=8 Hz, 1 Hz), 9,50-9,70 (IH, sz s)

16. példa

3-(4-(4-(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-lil)-butil-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-dion Op.: 196-198 ’C

IR (Nujol): 1710, 1650 cnr¹

NMR (CDC1₃, δ): 1,60-1,90 (4H, m), 2,50-2,60 (4H,

m), 2,75 (2H, t, J=6 Hz), 3,15-3,25 (2H, m), 4,10

HU 208 131 B (2H, td, J=7,5 Hz, 1 Hz), 5,95-6,05 (1H, m), 6,957,10 (3H, m), 7,20-7,35 (3H, m), 7,60 (1H, td,

J=7 Hz, 1 Hz), 8,10 (1H, dd, J=8 Hz, 1,5 Hz),

9,25-9,35 (1H, sz s)

17. példa

0,16 g 2-(etoxi-karbonil-amino)-4-szulfamoil-N(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil)-benzamid 54 mg káliumhidroxid és 10 ml etanol elegyét 4 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és az oldathoz kis mennyiségű vizet adunk, majd 1 n sósav segítségével semlegesítjük. A kivált csapadékot leszűrjük, etanollal eldolgozzuk és etanolból átkristályosítjuk. 63 mg kristályos 3 - (4- (4-feni 1-1,2,3,6-tetrah idro-p irid in-1 - i l)-butil)-7-szulfamoil-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-diont kapunk.

Op.: 213-215 ’C

IR (Nujol): 1750, 1710, 1220, 1150 cmNMR (DMSO-d₆, 8): 1,15 (3H, t, J=5 Hz), 1,60-1,90 (4H, m), 2,65-3,00 (2H, m), 3,10-3,50 (4H, m),

3,55-4,10 (4H, m), 4,05 (2H, q, J=5 Hz), 6,15-6,25 (1H, m), 7,30-7,50 (5H, m), 7,65 (1H, dd, J=7 Hz,

1,5 Hz), 7,80 (1H, s), 8,20 (1H, d, J=7 Hz)

18. példa

Az 1-1 példa szerinti eljárással 6-nitro-3-(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il)-butil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4 diont állítunk elő.

Op.: 184-186 ’C

IR (Nujol): 1720, 1660, 1620, 1600 cm¹

NMR (CDClj): 1,60-1,85 (4H, m), 2,55-2,65 (4H, m),

2,80 (2H, t, J=6 Hz), 3,25 (2H, d, J=2,5 Hz) 4,15 (2H, t, J=7,5 Hz), 6,10 (1H, t, J=2,5 Hz), 7,15-7,40 (6H, m), 8,40 (1H, dd, J=8 Hz, 2,5 Hz), 8,90 (1H, d,

J=2,5 Hz)

19. példa

A 3. példa eljárása szerint 6-amino-3-(4-(4-fenil1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil)-l ,2,3,4-tetrahidrokinazolin-2,4-diont állítunk elő.

Op.: 215 ’C (bomlik)

IR (Nujol): 1710, 1640 cmNMR (CD₃OD, δ): 1,60-1,80 (4H, m), 2,50-2,65 (4H m), 2,75 (2H, t, J=5 Hz), 3,20 (2H, d, J=2 Hz), 4,05 (2H, d, J=7 Hz), 6,05-6,10 (1H, m), 6,90-7,05 (2H, m), 7,25-7,40 (8H, m)

20. példa

A 28. példa szerinti eljárással 6-(hidroxi-amino)3-(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il)-butil)l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-diont állítunk elő.

Op.: 234 ’C

IR (Nujol): 1710, 1650, 1600 cm¹

21. példa

Az 1-1 példa szerinti eljárással 7-metoxi-3-(4-(4fenil- 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-diont állítunk elő.

Op.: 210-212 ’C

NMR (CDCI3, δ): 1,65-1,85 (4H, m), 2,55-2,65 (4H, m), 2,80 (2H, t, J=5 Hz), 3,20-3,30 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,05-4,15 (2H, t, J=7 Hz), 6,00-6,10 (1H, m), 6,50 (1H, d, J=2 Hz), 6,75 (1H, dd, J=9 Hz,

Hz), 7,25-7,40 (5H, m), 8,00 (1H, d, J=9 Hz),

9,70 (1H, szs)

22. példa

0,2 g 7-metoxi-3-(4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-dion, 2,6 ml 47%-os hidrogénbromid és 6 ml ecetsav elegyét 28 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és etanollal hígítjuk, majd a kivált kristályos anyagot leszűrjük. A kristályos anyagot etanolból átkristályosítjuk és 0,1 g Ίhidroxi-3-(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il)butil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-dion-hidrobromidot kapunk.

Op.: 278-279 ’C

IR (Nujol): 3600-3300, 3300-3000, 1710, 1620 cm’¹NMR (DMSO-d₆, δ): 1,55-1,85 (4H, m), 2,70-2,85 (2H m), 3,15-3,40 (4H, m), 3,55-4,00 (4H, m),

6,15-6,25 (1H, sz s), 6,55 (1H, d, 1=1,5 Hz), 6,60 (1H, dd, J=9 Hz; 1,5 Hz), 7,30-7,55 (5H, m), 7,75 (1H, d, J=9 Hz), 9,50-9,70 (1H, sz s)

Az alábbi vegyületeket (23-25. példák) az 1-1 példa szerinti eljárással állítjuk elő.

23. példa

-(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il)-buti 1) 1,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4 dión

Op.: 186-187 ’C

IR (Nujol): 1730, 1700, 1630 cm¹

NMR (CDCI3, δ): 1,65-1,85 (4H, m), 2,55-2,65 (4H, m), 2,80 (2H, t, J=5 Hz), 3,25 (2H, d, J=2,5 Hz), 4,15 (2H, t, J=7 Hz), 6,00-6,10 (1H, m), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,15-7,40 (6H, m), 7,55-7,65 (1H, m),

8,10 (1H, dd, J=8 Hz, 1,5 Hz)

24. példa

7-(metoxi-metil)-3-(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin- l-il)-butil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-dion

Op.: 194-198 ’C

IR (Nujol): 1705, 1645, 1595 cm¹

NMR (DMSO-d₆ δ): 1,55 (4H, m), 2,40 (4H, m), 2,60 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,90 (2H, m),

4,49 (2H, s), 6,12 (1H, m), 7,10 (2H, m), 7,2-7,4 (5H, m), 7,90 (1H, d, J=8 Hz)

25. példa

7-karbamoil-3-(4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridinl-il)-butil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-dion-hidroklorid

Op.: 273-281 ’C

IR (Nujol): 3350, 3250, 1725, 1635, 1585 cm¹NMR (DMSO-d₆, δ): 1,65 (4H, m), 2,75 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,5-4,0 (6H, m), 6,10 (1H, m), 7,1-7,7 (8H, m), 7,90 (1H, d, J=8 Hz), 8,15 (1H, s), 10,30 (1H, sz s)

HU 208 131 B

26. példa

0,15 g 7-karbamoil-3-(4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il)-butil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4dion 5 ml 1 n nátriumhidroxidoldat és 5 ml etanol elegyét 10 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük és 6 ml 1 n sósavat adunk hozzá, majd a kivált kristályos anyagot leszűrjük. 0,15 g 7-karboxi-3-(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il)-butil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinazolin2.4- diont kapunk

Op.: 296-305 ’C

IR (Nujol): 3250, 2700-2500, 1720, 1640 cm¹NMR (DMSO-d₆, δ): 1,6-1,9 (4H, m), 2,80 (2H, m),

3,15 (4H, m), 3,80 (2H, m), 3,95 (2H, m), 6,15 (1H, m), 7,3-7,6 (5H, m), 7,70 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz),

7.80 (1H, d, J=2 Hz), 8,03 (1H, d, J=8 Hz)

27. példa

Az 1-1. példa szerinti eljárással 7-(morfolino-karbonil)-3-(4-(4-fenil-l ,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il)-butil)-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-diont állítunk elő. Op.: 206-210 ’C

IR (Nujol): 3200, 1715, 1645, 1625, 1600 orr¹NMR (CDC1₃, δ): 1,75 (4H, m), 2,65 (4H, m), 2,85 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,45 (2H, m), 3,65 (2H, m),

3.80 (4H, m), 4,10 (2H, m), 6,05 (1H, m), 7,1-7,4 (7H, m),8,12(lH,d,J=8 Hz)

28. példa

2,1 g 7-nitro-3-(4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridinl-il)-butil)-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-dion 210 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránban készült oldatához 2,68 g ammóniumklorid 27 ml vízben készült oldatát adagoljuk keverés közben. Az elegyhez 1,65 g cinkport adunk 5 részletben három óra időtartam alatt. A hőmérséklet a reakció során 32 °C értékre emelkedik. Az elegyet további két óráig keverjük, a kivált anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és dimetilfonnamiddal (100 ml) nitrogén atmoszférában extraháljuk. A szerves extraktumot leszűrjük és a szűrőlepényt 20 ml dimetilformamiddal mossuk. Az egyesített szerves oldatot 24 ml vízzel hígítjuk, jégszekrényben lehűtjük, majd 1,05 g aktív szénnel és 2,1 g szilikagéllel kezeljük. Az aktív szenet és a szilikagélt leszűrjük és 80%-os vizes dimetilformamiddal mossuk (5 ml). Az egyesített oldathoz 96 ml vizet csepegtetünk keverés közben jégfürdőben, és a kivált kristályos anyagot leszűrjük. A kristályos anyagot vízzel mossuk, majd 50 ml metanolban szuszpendáljuk. Ehhez az elegyhez 50 ml 10%-os metanolos sósavoldatot adunk és az elegyét egy óráig keverjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, metanollal mossuk, vízzel elkeverjük majd leszűrjük és megszárítjuk. 0,60 g 7-(hidroxi-amino)-3-(4(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 - i 1) - bu t i 1) -1,2,3,4-tetrahidrokinazolin-2,4-diont kapunk.

Op.: 265-270 ’C

29. példa

Az 1-1. példa szerinti eljárással 7-(morfolino-metil)-3-(3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil)1.2.3.4- tetrahidro-kinazolin-2,4 diont állítunk elő.

Op.: 154-156 ’C

IR (Nujol): 1710, 1640, 1595 cnT*

NMR (DMSO-d₆, δ): 1,55 (4H, m), 2,40 (8H, m), 2,60 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,52 (2H, s), 3,60 (4H, m),

3,92 (2H, m), 6,15 (1H, m), 7,15 (2H, m), 7,2-7,45 (5H,m),7,90(lH,d,J=8 Hz)

30. példa

Az 1-1. példa szerinti eljárással 6-(metoxi-karbonil)-3-(4-(4-fenil-l ,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil)l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-diont állítunk elő.

Op.: 138 ’C

31. példa

A 26. példa szerinti eljárással 6-karboxi-3-(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin- l-il)-butil-1,2,3,4-tetrahidro-kínazoIin-2,4-diont állítunk elő.

Op.: 237 ’C

NMR (DMSO-d_ő δ): 1,68 (4H, sz s), 2,69 (2H, sz s),

3,32 (6H, m), 3,95 (2H, t, J=7 Hz), 6,17 (1H, t, J=4

Hz), 7,27 (1H, d, J=9 Hz), 7,31 (1H, d, J=8 Hz),

7,37 (2H, t, J=8 Hz), 7,47 (2H, d, J=8 Hz), 8,16 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz), 8,49 (1H, d, J=2 Hz), 11,78 (lH,s)

32. példa

A 12. példa szerinti eljárással 6-(etil-szulfonil-amino)-3-(4-(4-fenil- 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil)l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4-diont állítunk elő.

Op.: 210 ’C (bomlik)

IR (Nujol): 3250, 1705, 1620, 1505, 1310, 1140 cm¹NMR (DMSO-d₆, δ): 1,20 (3H, t, J=8 Hz), 1,47-1,70 (4H, m), 2,40-2,50 (4H, m), 2,62 (2H, d, J=5 Hz),

3,05 (2H, q, J=8 Hz), 3,09 (2H, d, J=5 Hz), 3,92 (2H, t, J=5 Hz), 6,14 (1H, sz s), 7,14-7,57 (7H, m),

7,80 (1H, s)

33. példa

Az 1-1 példa szerinti eljárással 3-(4-(4-fenil1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil)-7-(tritiloxi-metil)1.2.3.4- tetrahidro-kinazolin-2,4-diont állítunk elő, NMR (CDC1₃, δ): 1,70 (4H, m), 2,57 (4H, m), 2,72 (2H, m) 3,16 (2H, m), 4,10 (2H, m), 4,27 (2H, s),

6,01 (1H, m), 7,0-7,5 (21H, m), 7,71 (1H, s), 8,03 (1H, d,J=8 Hz), 8,19 (1H s)

34. példa

1,1 g 3-(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1-il)butil)-7-(tritiloxi-metil)-l ,2,3,4-tetrahidro-kinazolin2.4- dion és 10 ml trifluor-ecetsav, 10 ml száraz diklórmetánban készült oldatát éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a nyers maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Szilárd maradékot kapunk, amelyet szilikagélen kloroformmetanol (20: 1) eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítunk, és 0,53 g kristályos anyagot kapunk. A kristályos anyagot etanolból átkristályosítjuk és 0,16 g 7-(hidroxi-metil)-3-(4-(4-fenil-l,2,3,6-tetra16

HU 208 131 Β hidro-piridin-1 -il)-butil)-1,2,3,4-tetrahidrokinazolin2.4- diont kapunk.

Op.: 224-226 °C

IR (Nujol): 3250, 1700, 1620 cmNMR (DMSO-d₆ δ): 1,60 (4H, m), 2,43 (4H, m), 2,60 (2H, m), 3,07 (2H, m), 3,92 (2H, m), 4,58 (2H, d,

J=7 Hz), 5,48 (1H, t, J=7 Hz), 6,15 (1H, m), 7,1-7,5 (7H, m),7,89(lH,d, J=8 Hz)

35. példa

Az 1-1 vagy 17. példa szerinti eljárással 7-(hidroxi-amino)-3-(4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-iI)butil)-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4 diont állítunk elő.

Op.: 187-189 °C

IR (Nujol): 3250, 1700 cnT¹

36. példa

Az 1-1 vagy 17. példa szerinti eljárással 3-(4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il)-bu ti l)-6- (me til-szu 1fonil-amino)-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin- 2,4-diont állítunk elő.

Op.: 193-195 °C

IR (Nujol): 3230, 1700, 1620, 1505, 1305, 1140, 975,

820, 740 cm-¹

NMR (DMSO-d₆, δ): 1,40-1,70, (4H, m), 2,42 (4H, t,

J=5 Hz), 2,60 (2H, t, J=5 Hz), 2,93 (3H, s), 3,06 (2H, d, J=5 Hz), 3,92 (2H, t J=5 Hz) 6,14 (1H, s),

7,05-7,53 (7H, m), 7,78 (1H, s)

37. példa

40,9 g 6-etilszulfonilamino-3-(4-(4-fenil-l, 2,3,6tetrahidropiridin-l-il)-butil)-l,2,3,4-tetrahidrokinazolin2.4- dion 800 ml 10% metanolt tartalmazó kloroformmal készített oldatához 10,1 g kénsav 100 ml metanollal készített oldatát adjuk 15 percen át, 25 °C hőmérsékleten. Az oldószert lepároljuk, majd a kristályos maradékot 600 ml 10%-os vizes acetonitrilből átkristályosítjuk, és így 39,2 g halványbama kristályos 6-etiIszulfonil-amino-3(4-(4-fenil-l, 2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il)-butil]-l, 2,3,4tetrahidrokinazolin-2,4-dion-szulfátot kapunk.

Op.: 154-155 °C

NMR (DMSO-d₆, δ): 1,18 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,4-1,7 (4H, m), 1,84-2,55 (4H, m), 2,62 (2H, t, J=5 Hz),

2,98-3,13 (2H, m), 4,94 (2H, t, J=6 Hz), 6,14 (1H, széles), 7,16 (1H, d, J=9 Hz), 7,22-7,48 (5H, m), 7,54 (1H, dd, J=2,9 Hz), 7,76 (1H, d, J=2 Hz).

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol

R¹ hidrogénatom halogénatom, nitro-, amino-, hidroxi-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsoport, Ιό halogénatomot tartalmazó 1-6 szénatomos alkanoilaminocsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, 1-6 szénatomos alkilamino-karbonil-amino-, aminokarbonil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, szulfamoil-, karboxi-, karbamoil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, morfolino-karbonil-, piperazino-karbonil-, piperidinokarbonil-, pirrolidino-karbonilcsoport, vagy hidroxi-, morfolino-, piperazino-, piperidino-, trifenil-( 1—6 szénatomos)-alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,

A jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R¹, R³ és A a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X jelentése lehasadó csoport, vagy és

b) az (I-b) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R³ és A a fenti és Rbamino- vagy hidroxilaminocsoport, egy (I-a) általános képletű vegyület vagy sója nitrocsoportját redukáljuk, ahol R³ és A a fenti, és Rj nitrocsoport, vagy/és

c) az (I-d) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol A és R³ a fenti és Rj 1-6 szénatomos alkanoilaminocsoport, 1-5 halogénatomot tartalmazó 1-6 szénatomos alkanoilaminocsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilamino-, 1-6 szénatomos alkilamino-karbonil-amino-, amino-karbonil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-aminocsoport, egy (I—c) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R*. aminocsoport, és R³ és A a fenti, acilezünk, vagy

e) az (I-f) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R'_f hidroxi- vagy hidroxi-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport, és R³ és A a fenti, egy (I—e) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R³ és A a fenti és Rj hidrolízissel lehasítható védőcsoporttal védett hidroxi- vagy védett hidroxi-(l—6 szénatomos)-alkilcsoport, hidrolizálunk, vagy

f) az (I-h) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R³ és A a fenti, és Rj karboxicsoport, egy (I-g) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol A és R³ a fenti és Rjhidrolízissel lehasítható karboxivédőcsoporttal védett karboxicsoport, hidrolizálunk.

(Elsőbbsége: 1990. 11. 19.)

2. Az 1. igénypont szerinti a) és b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol

R¹ hidrogénatom, halogénatom, nitro-, amino-, hidroxi-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, 1-6 szénatomos alkilamino-karbonil-amino-, amino-karbonil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, szulfamoil-, karboxi-, karbamoil-, vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport,

HU 208 131 B

R³ a gyűrű 4-helyzetében kapcsolódó, adott esetben egy halogénatommal vagy egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és

Ajelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk, (Elsőbbsége: 1990. 01. 02.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol

R¹ hidrogénatom, halogénatom, nitro-, amino-, hidroxi-amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-aminocsoport, trihalogén-(l-6 szénatomos alkanoilj-aminocsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, ureido-, N’-(l-4 szénatomos alkil)-ureido-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, szulfamoil-, karboxi-, karbamoil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, morfolino-karbonil-, morfolino-(l-4 szénatomos)-alkil-, hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy trifenil-( 1—4 szénatomos)-alkoxi(1-4 szénatomos)-alkilcsoport,

R³ adott esetben egy halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és

Ajelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1990. 11. 19.)

4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol

R¹ hidrogénatom, halogénatom, nitro-, amino-, hidroxi-amino-, acetamido-, trifluor-acetamido-, etoxikarbonil-amino-, ureido-, Ν’-etil-ureido-, metilszulfonil-amino-, etilszulfonil-amino-, metoxi-, hidroxi-, szulfamoil-, karboxi-, metoxi-karbonil-, karbamoil-, morfolino-karbonil-, morfolino-metil-, hidroxi-metil-, metoxi-metil- vagy tritiloxi-metilcsoport,

R³ fenil-, 4-tolil- vagy 4-fluor-fenilcsoport, és

A tetrametiléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1990. 11. 19.)

5. A 3. igénypont szerinti eljárás a 3-[4-(4-fenil1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il)-butil]-6-metilszulfonilamino-l,2,3,4-tetrahidrokinazolin-2,4-dion és 7-hidroxiamino-3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il)butil]-1,2,3,4-tetrahidrokinazolin-2,4-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1990. 11. 19.)

6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, ahol R¹, R³ és A az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal és/vagy más segédanyagokkal dózisformává alakítunk.