HU204033B - Process for producing pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU204033B
HU204033B HU895612A HU561289A HU204033B HU 204033 B HU204033 B HU 204033B HU 895612 A HU895612 A HU 895612A HU 561289 A HU561289 A HU 561289A HU 204033 B HU204033 B HU 204033B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
phenyl
formula
compound
salt
Prior art date
Application number
HU895612A
Other languages
English (en)
Other versions
HU895612D0 (en
HUT52044A (en
Inventor
Setoi Hiroyuki
Sawada Akihiko
Tanaka Hirokazu
Hashimoto Masashi
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888825454A external-priority patent/GB8825454D0/en
Priority claimed from GB898908387A external-priority patent/GB8908387D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HU895612D0 publication Critical patent/HU895612D0/hu
Publication of HUT52044A publication Critical patent/HUT52044A/hu
Publication of HU204033B publication Critical patent/HU204033B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

A találmány tárgya eljárás új pirrolidinszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására.
Közelebbről meghatározva a találmány tárgya eljárás olyan új pirrolidinszármazékok és győgyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek tromboxán A2 (TXA2) antagonista és TXA2 szintetázbénító hatással rendelkeznek és trombózisos betegségek, mint múló agyi ischaemiás roham, agyvérzés, nem tartós angina, szívizom-infarktus, perifériás keringési elégtelenség, perkután transzluminális koszorúér-plasztika utáni trombuszképződés, disszeminált éren belüli alvadási szindróma vagy hasonlók; allergiás betegségek, mint asztma vagy hasonló; vesegyulladás; peptikus fekély; migrén; cukorbajban mutatkozó idegbántalom; cukorbajban mutatkozó érbetegség; perkután transzluminális koszorúér-plasztika utáni ismételt sztenózis; felnőttkori légzészavar szindróma; sokk; májgyulladás; szubarachnoidális vérzést követő agyérgörcs; magas vérnyomás; érelmeszesedés; daganatos áttét, trombuszképződés extrakorporális keringés során; trombuszképződés transzplantáció során; és hasonlók kezelésére és/vagy megelőzésére, valamint immunválaszt visszaszorító anyagok, mint veseátültetéskor használt ciklosporin vesepusztítő hatásának csökkentésére, továbbá fibrinoldő anyagokkal együtt használva azok fíhrinolifikus hatásának fokozására használhatók.
A 4 210 660 számú amerikai szabadalmi leírás olyan l-benzil-3-benzamido-pirrolidin-származékokat ír le, melyekben a benzilcsoport fenilgyúrűje adott esetben halogénatommal helyettesített, a benzamidocsoport fenilgyűrűje egy rövidszénláncú alkoxicsoporttal, egy halogénatommal és egy mono- vagy di(rövídszénláncú)-alkil-amino-csoporttal triszubsztituált, és a pinolidingyűrű egy rövidszénláncú alkilszubsztituenst is tartalmaz.
A 4 785 119 számú amerikai szabadalmi leírásban olyan pirrolidinszármazékokat ismertetnek, melyekben a nitrogénatomon adott esetben alkil-, aralkil- vagy arilcsoport, és a 3-helyzetben adott esetben egy monoaikil-, monoaralkil- vagy monoaril-amino-csoport áll.
A találmány szerinti pirrolidin-származékok (I) általános képletnek, ahol
R1 1-12 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l-7 szénatomos)alkil-csoport, amely a fenilcsoporton adott esetben fenilcsoporttal, egy vagy két cianocsoporttal, hidroxicsoporttal, egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, (2-5 szénatomos)alkanoilamino-csoporttal, di(l-4 szénatomos)alkilamino-csoporttal vagy aminocsoporttal helyettesített; difenil- metil-csoport, naftil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy piridil-, pirazolil-, imidazolil-, tiazolil-, tienil-, furil-, pirrolil-, kinolil-, benztiazolil- vagy benzoxazo111-(1-4 szénatomosjalkil-csoport.
R2 fenil-szulfonü-csoport, amely a fenilcsoporton adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, fenil-(l-4 szénatomos)alkoxikarbonil-csoport vagy hidrogénatom, és
R3 karboxi-(l-4 szénatomos)alkil-, karboxi-fenil-, (1-4 szénaíomos)alkoxi-kaibonil-(l-4 szénatomos)alkü-csoport vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-fenil-csoport.
. - . A találmány szerint úgy járunk el, hogy a) valamely (Π) általános képletú vegyületet - ahol R2ésR3 jelentése a fenti vagy e vegyület sóját egy (Hl) általános képletú 0 vegyülettel - ahol
R1 jelentése a fenti, és
X halogénatomot jelent vagy e vegyület sójával reagáltatjuk, vagy
b) az (lb) általános képletú vegyületek vagy sóik előállítására-ahol ___
R1 és R2 jelentése aleníirés—Rl karboxi-(l-4 szénatomos)alkil- vagy karboxi- fenil-csoportot jelent 0 egy (la) általános képletú vegyületről - ahol
R1 és R2 jelentése a fenti, és Rl védett karboxi-(l-4 szénatomos)alkil- vagy védett karboxi-fenil-csoportot jelent vagy e vegyület sójáról a karboxivédőcsoportot eltá5 volítjuk, vagy
c) az (Ic) általános képletú vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
R8 hidrogénatom, 1-11 szénatomos alkilcsoport, 30 fenilcsoport, mely adott esetben fenil-, ciano-, hidroxicsoporttal, egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkanoil-amíno-, 1-4 szénatomos alkoxi-, di(l-4 szénatomos)alkil-amino- vagy 35 aminocsoporttal helyettesített, piridil-, pirazinil-, imidazolil, tiazolil-, tienil-, furil-, pirroIil-, kinolil-, benzotiazolil- vagy benzoxazoIilcsoport, vagy piridil-, pirazinil-, imidazolil-, tiazolil-, tienil-, furil-, piirolil-, kinolil-, 40 benzotiazolil- vagy benzoxazolil-(l-3 szénatomos)alkil-csoport, egy (Π) általános képletú vegyületet - ahol
R2ésR3 jelentése a fenti vagy e vegyület sóját a (XTV) általános képletú ve45 gyűlettel-ahol
R8 jelentése a fenti vagy ennek sójával redukálószer jelenlétében reagáltatjuk, vagy
d) az (lg) általános képletú vegyületek - ahol
R2 és R3 jelentése a fenti, és Rl aminocsoportot tartalmazó fenil-(l-4 szénaíomos)alkil-csoportot jelent vagy ennek sói előállítására egy (If) általános képle55 tú vegyületről - ahol
R2 és R3 jelentése a fenti, és
Rl védett aminocsoportot tartalmazó feniI-(l-4 szénatomos)alkil-csoportot jelent vagy ennek sójáról az aminovédőcsoportot eltávolítθθ juk, vagy
HU 204033 Β
e) az (Id) általános képletű vegyületek - ahol
Rl fenil-szulfonil-csoport, melynek fenilgyűrűje adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor- metil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy fenü-(l-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoport vagy sóik előállítására egy (Id) általános képletű vegyületet-ahol Rl és R3 jelentése a fenti vagy e vegyület sóját acilezőszerrel reagáltatjuk, vagy
f) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
R^sR3 a fenti, és R2 hidrogénatom egy olyan (I) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol
R'ésR3 a fenti, és
R2 a fenti, azonban hidrogénatomtól eltérő, dezacilezünk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk.
A fenti módszereket a rajzokon szereplő 1-6. eljárások szemléltetik, amelyekben R1, R2, R3, Rl, Rl, R8, Rl, Rl és X jelentése a fenti.
A (II) általános képletű kiindulóanyag az A vagy B eljárással állítható elő, ahol R2, Rl és R3 jelentése a fenti,
R4 iminovédőcsoportot,
R5 rövidszénláncú alkilcsoportot,
X1 halogénatomot,
M alkálifématomot és R7 arilcsoportot jelent.
A találmány szerinti eljárás fenti és alábbi leírásában előforduló különböző meghatározásokat megfelelő részletes példákkal illusztráljuk.
Az alkalmas „alkilcsoportok” közé egyenes vagy elágazó, 1-12 szénatomos csoportok, mint a metil-, etil-, propil-, izopropü-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, terc-pentü-, hexil-, heptü-, oktil-, nonil-, decü-, undecil-, dodecü- és hasonlók tartoznak.
Alkalmas „1-4 szénatomos alkücsoport” a metil-, etil-, propü-, izopropü-, butü-, izobutil-, szek-butil- és terc-butü-csoport.
Az alkalmas „rövidszénláncú” csoportok 1-6, célszerűen 1-4 szénatomot tartalmaznak.
Halogénatom a klór-, bróm-, fluor- és jódatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-csoport, di(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoport például a dimetil-amino-, dietü-amino-, dipropil-amino-, dibutil-amino-csoport és hasonló lehet.
Alkalmas „védett aminocsoport például az acüamino-csoport.
Az „acü-amino-csoport” megjelölésben alkalmas „acilcsoport” például egy 2-5 szénatomos alkanoücsoport (például formil-, acetü-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloücsoport), (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, például a metoxi-karbonü-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxikarbonü-, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-csoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport (például metü-szulfonil-, etü-szulfonil-, propil-szulfonil-, izopropü-szulfonil-, butil-szulfonil-, terc-butil-szulfonil-, pentil-szulfonü-, terc-pentil-szulfonil-, hexil-szulfonilcsoport), aril-szulfonil-csoport (például fenil-szulfonil-, nafül-szulfonil-csoport), aroilcsoport (például benzoü-, naftoücsoport), aril-(rövidszénláncú alkanoü)-csoport (például fenü-acetil-, fenil-propionil-csoport), ciklo-(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkanoil)-csoport (például ciklohexil-acetil-, ciklopentilacetü-csoport), arÜ-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonilcsoport, (például benzil-oxi-karbonil-, fenetil-oxi-karbonil-csoport), arü-karbamoü-csoport (például fenilkarbamoü-, naftÜ-karbamoil-csoport), heterociklusos szulfonücsoport, mint heteromonociklusos szulfonilcsoport (például tienü-szulfonil-, furil-szulfonil-, piridil-szulfonil-csoport) és hasonlók; és az acilcsoportokat 1-3 alkalmas szubsztituens, mint például halogénatom (például klór-, bróm-, fluor- és jódatom), rövidszénláncú alkücsoport (például metil-, etil-, propil-, izopropü-, butü-, izobutil-, szek-butil-, tere- butil-, pentil-, terc-pentü-, hexücsoport), rövidszénláncú alkoxicsoport (például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi-, terc-pentiloxi-, hexil-oxi-csoport), nitrocsoport, monohalogén-, dihalogén- vagy trihalogén-(rövidszénláncú)alkil-csoport (például klór-metil-, bróm-metil-, klór-propil-, 1,2-diklór-etil-, 1,2-dibróm-etil-, 2,2-diklór-etil-, trifluor-metil-, 1,2,2-triklór-etü-csoport) vagy hasonló helyettesítheti.
A „védett karboxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport” és a „védett karboxi-fenil-csoport” megnevezésben alkalmas „védett karboxilrész” például a karbamoilcsoport; acü-karbamoü-, mint rövidszénláncú alkil-szulfonilkarbamoil-csoport (például metü-szulfonü-karbamoil-, etü-szulfonil-karbamoil-, propil-szulfonü-karbamoil-, izopropil-szulfonil-karbamoil-, butil-szulfonil-karbamoü-, terc-butil-szulfonil-karbamoü-, pentil-szulfonükarbamoü-, terc-pentü-szulfonil-karbamoil-, hexilszulfonü-karbamoü-csoport), aril-szulfonil-karbamoilcsoport (például fenü-szulfonü-karbamoü-, naftil-szulfonü-karbamoücsoport) és hasonlók; észterezett karboxilcsoport, ahol az észterrész rövidszénláncú alkil-észter (például metil-észter, etil-észter, propil-észter, izopropü-észter, butü-észter, izobutü-észter, terc-butilészter, pentü-észter, terc-pentü-észter, hexil-észter), rövidszénláncú alkenÜ-észter (például vinil-észter, allilészter), rövidszénláncú alkinil-észter (például etinilészter, propinil-észter), monohalogén-, dihalogénvagy trihalogén-(rövidszénláncú)alkil-észter (például 2-jód-etü-észter, 2,2,2-triklőr-etil-észter), rövidszénláncú alkanoil-oxi-(rövidszénláncú)alkil-észter (például acetoxi-metil-észter, propionil-oxi-metü-észter, 1acetoxi-propil-észter, valeril-oxi-metil-észter, pivaloiloxi-metil-észter, hexanoü-oxi-metil-észter, 1-acetoxietil-észter, 2-propionü-oxi-etil-észter, 1-izobutiril-oxietil-észter), rövidszénláncú alkán-szulfonil-(rövidszénláncú)alkil-észter (például mezil-metil-észter, 2-mezil3
HU 204033 Β etil-észter), aril-(rövidszénláncú)alkil-észter, például fenil-(rövidszénláncú)alkil-észter, amelyet egy vagy több alkalmas szubsztituens helyettesíthet (például benzil-észter, 4-metoxi-benzil-észter, 4-nitro-benzilészter, fenetil-észter, tritil-észter, difenil-metil-észter, 5 bisz(metoxi-fenil)-metil-észter, 3,4-dimetoxi-benzilészter, 4-hidroxi-3,5-diaril-butii-benziI-észter), rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxi-(rövidszénláncú)alkilészter (például metoxi-karbonil-oxi-metil-észter, etoxikarbonil-oxi-metil-észter, etoxi-karbonil-oxi-etil-ész- 1C tér), aroil-oxi-(rövidszénláncú)alkil-észter (például benzoil-oxi-metil-észter, benzoil-oxi-etil-észter, toluoií-oxi-etil-észter), aril-észter, amelyet egy vagy több alkalmas szubsztituens helyettesíthet (például fenilészter, tolil-észter, terc-butil-fenil-észter, xilil-észter, 15 mezitil-észter, kumenil-észter) és hasonló lehet Alkalmas „alkálifématom” például a nátrium-, káliumatom és hasonlók.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható sói szokványos nem mérgező 20 sók; közéjük tartoznak fémsók, mint alkálifémsók (például nátrium-, káliumsó), és alkáliföldfémsók (például kalcium-, magnéziumsó), ammóniumsók, szerves bázikus sók (például trimetil-amin-só, trietü-amin-ső, piridinsó, pikolinső, diciklohexil-amin-só, N,N’-dibenzil- 25 etilén- diamin-ső), szerves savak sói (például acetát, maleát, tartarát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, formiát, íoluol-szulfonát trifluor-acetát), szervetlen savak sói (például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, -szulfát -foszfát), aminosavak (például arginin, aszparagin- 30 sav, glutaminsav, lizin) sói és hasonlók.
Előnyben részesített (I) általános képletű vegyületek, melyekben
R1 piridil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport,
R2 a fenti, és 35
R3 karboxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és a (Π) általános képletűkiindulóanyagok előállítására szolgáló eljárásokat az alábbiakban részletesen ismertetjük. 40
L eljárás
Az (í) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a (H) általános képletű vegyületet vagy sóját a (ΠΙ) általános képletű vegyűlettel vagy 45 sójával reagáltatjuk.
A reakciót általában szokványos oldószerben, mint acetonban, dioxánban, kloroformban, metilén-kloridban, etilén-kloridban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, Ν,Ν-dimetil-forrnamidban, dimetil-szulfoxidban 50 vagy bármely más oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja kedvezőtlenül a reakciót.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót általában szobahőmérsékleten, melegítés vagy hevítés közben hajtjuk végre. 55
2. eljárás
Az (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az (la) általános képletű vegyületből vagy sójából a karboxivédőcsoportot eltávolítjuk. 60 il E reakciót szokásos eljárással, mint hidrolízissel, y redukcióval vagy hasonlóval hajtjuk végre, ii Ha védőcsoportként észtercsoportot alkalmaztunk, [- az utóbbi hidrolízis útján távolítható eL A hidrolízist r, 5 előnyösen bázis vagy sav, például Lewis-sav jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként például szervetlen vagy
- szerves bázist mint alkálifémet (például nátrium, kálium), alkáliföldfémet (például magnézium, kalcium), ezek hidroxidjait vagy karbonátjait vagy hidrogén-kar- 10 bonátjait, trialkil-amint (például trimetil-amin, trietíl1 amin) vagy hasonlókat alkalmazunk.
Az alkalmas savak közé tartoznak szerves savak ) (például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklőr-ecetsav, trifluor- ecetsav) és szervetlen savak (például hid, 15 rogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav).
Védőcsoportok, mint a 4-nitro-benzil-, 2-jód-etil-, 2,2,2- triklór-etil-csoport és hasonlók például redukció útján távolíthatók el. A redukcióhoz például fém (például cink, cink-amalgám) vagy krómvegyület sót 20 ja [például króm(II)-klorid, krőm(II)-acetát] és valamely szerves vagy szervetlen sav (például ecetsav, propionsav, hidrogén-klorid) kombinációját használjuk, vagy szokványos katalitikus redukciót végzünk ismert fémkatalizátor jelenlétében (például palládi25 um-szén).
A redukciót általában oldószerben hajtjuk végre, így vízben, alkoholban (például metanol, etanol), metilén-kloridban, tetrahidrofuránban, ezek keverékében vagy a reakciót hátrányosan nem befolyásoló 30 más oldószerben. Oldószerként folyékony bázis vagy sav is használható. A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben hajtjuk végre.
3. eljárás
Az (Ic) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a (Π) általános képletű vegyületet vagy sóját a (XIV) általános képletű vegyűlettel vagy sójával reagáltatjuk.
A reakciót redukálószer, mint alkálifém-ciano-bórhidrid (például nátrium-ciano-bór-hidrid), alkálifémbór-hidrid (például nátrium-bór-hidrid), diborán vagy hasonló jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót általában oldószerben, mint alkoholban (például metanol, etanol), metilén-kloridban, tetrahidrofuránban, kloroformban, ezek keverékében, vagy más, a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásoló más oldószerben hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben hajtjuk végre.
4. eljárás
Az (le) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az (ld) általános képletű vegyület 55 vagy sójának acilcsoporíját eltávolítjuk.
A dezacilezési reakciót szokásos módon, mint hidrolízis, redukció útján hajtjuk végre.
E reakciót a B-(2)eIjárást bemutató reakcióvázlat szerint hajtjuk végre, ezért a B-(2)eljárás reakcióköriil60 ményeit alkalmazzuk
HU 204033 Β
5. eljárás
Az (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az (If) általános képletű vegyület vagy sója aminovédőcsoportját eltávolítjuk.
E reakciót szokásos eljárással, mint hidrolízissel, - redukcióval vagy hasonlóval hajtjuk végre.
A reakciót aB-(2) eljárást bemutató reakcióvázlat szerint hajtjuk végre, azért a B-(2)eljárás reakciókörülményeit alkalmazzuk.
6. eljárás
Az (Id) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az (le) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezőszerrel reagáltatjuk.
Acilezőszerként például szerves savat (például R%OH általános képletű vegyületet, ahol R% acilcsoportot jelent) vagy annak reakcióképes származékát vagy sóját használunk.
A szerves sav reakcióképes származéka szokványos származék, mint savhalogenid (például savklorid, savbromid), savazid, savanhidrid, aktivált amid, aktivált észter, izocianát [például aril-izocianát (például fenil-izocianát) vagy hasonló] lehet.
Ha acilezőszerként szabad savat alkalmazunk, az acilezési reakciót előnyösen szokásos kondenzálószer, mint N,N’-diciklohexil-karbodiimid vagy hasonló jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót előnyösen szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében hajtjuk végre, például a B-(^eljárásban leírtaknak megfelelően.
E reakcióhoz általában a reakciót nem befolyásoló oldószert, mint metanolt, etanolt, propanolt, diklór-metánt, tetrahidrofüránt, kloroformot vagy hasonlót használunk.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót hűtés vagy melegítés közben hajtjuk végre,
A-óeljárás
A (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a (ÍV) általános képletű vegyületet vagy sóját az (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
A reakciót általában szokványos oldószerben, mint diklór- metánban hajtjuk végre, vagy a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásoló más oldószerben.
A reakciót előnyösen szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében hajtjuk végre, például a B-© eljárásban leírtak szerint.
Adóeljárás
A (VIH) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a (VT) általános képletű vegyületet vagy sóját a (VH) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
A reakciót általában szokásos oldószerben, mint dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre, vagy a reakciót hátrányosan nem befolyásoló más oldószerben.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót általában melegítés vagy hevítés közben hajtjuk végre.
Adóeljárás
A (IX) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet vagy sóját hidrogénezzük. A reakcióhoz általában katalizátort, mint szénre lecsapott palládiumot vagy hasonlót alkalmazunk.
A reakciót általában szokásos oldószerben, mint alkoholban (például metanol, etanol) hajtjuk végre, vagy a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásoló más oldószerben.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben, vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
Adóeljárás
A (Xa) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a (IX) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezőszerrel reagáltatjuk.
A reakciót alapvetően a 6. eljárás szerint hajtjuk végre és ezért az ott leírt reakciókörülményeket alkalmazzuk.
Adóeljárás
A (Xla) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a (Xa) általános képletű vegyületet vagy sóját redukáljuk.
A redukcióhoz általában a következő redukálószereket használjuk: di(rövidszénláncú alkil)-alumíniumhidrid (például diizobutil-alumínium-hidrid), alkálifém-alumínium-hidrid (például lítium-alumínium-hidrid, nátrium-alumínium-hidrid, kálium-alumíniumhidrid) vagy hasonlók.
A reakciót általában szokványos oldószerben, mint toluolban, tetrahidrofuránban, vagy más, a reakciót hátrányosan nem befolyásoló oldószerben hajtjuk végre.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót szokásosan hűtés közben, vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
B-Q)eljárás
A (XHI) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a (XI) általános képletű vegyületet vagy sóját a (ΧΠ) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
A reakciót általában szokványos oldószerben, mint acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, metilén-kloridban, etilén-kloridban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban, vagy más, a reakciót hátrányosan nem befolyásoló oldószerben hajtjuk végre. ,
A reakcióhőmérséklet nem kritikus, általában hűtést vagy melegítést alkalmazunk.
B-O)eljárás
A (II) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a (ΧΙΠ) általános képletű vegyületből vagy sójából az iminovédőcsoportot eltávolítjuk.
A védőcsoportot szokásos eljárással, mint hidrolízissel; redukcióval vagy más módon távolítjuk el. A hid5
HU 204033 Β rolízishez például savat vagy bázist használhatunk. E módszereket az eltávolítandő védőcsoport természetétől függően választjuk ki.
E módszerek közül a sav használatával járó hidrolízis szokásos és előnyös eljárás védőcsoportok, mint 5 szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkoxi-karbonilcsoport, (például terc-pentil-oxí-karbonil-, terc-butoxikarbonil-csoport, alkanoilcsoport (például formilcsoport), cikloalkoxi-karbonil-csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkoxi-karbonil-csoport (például 10 benzil-oxi-karbonil-, helyettesített benzil-oxi-karbonilcsoport) vagy hasonlók eltávolítására.
Az alkalmas savak közé tartoznak szerves vagy szervetlen savak, például hangyasav, trifluor-ecetsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, hidrogén-klorid 15 és hasonlók; előnyös sav például a hangyasav, trifluorecetsav, hidrogén-klorid. A reakcióhoz alkalmazható savat az eltávolítandő védőcsoport minőségétől függően választjuk ki. Ha az eliminációs reakciót savval hajtjuk végre, a reakciót oldószer jelenlétében vagy 20 anélkül hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek a szokásos szerves oldószerek (például metanol, etanol, tetrahidrofurán), víz vagy keverékeik.
Lúgos hidrolízist előnyösen acilcsoport eltávolítására, mint halogén-alkanoil-csopoit (például diklór-acetil-, 25 trifluor-acetil-csoport) eltávolításakor alkalmazunk.
Alkalmas bázisok például a szervetlen bázisok, mint alkálifém-hidroxidok (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid), alkáliföldfém-hidroxidok (például magnézium-hidroxid, kalcium-hidroxid), alkálifém-karbo- 30 nátok (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, cézium-karbonát), alkáliföldfém-karbonátok (például magnézium-karbonát, kalcium-karbonát), alkálifémhidrogén-karbonátok (például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát), alkálifém-acetátok 35 (például nátrium-acetát, kálium-acetát), alkálifóldfémfoszfátok (például magnézium-foszfát, kalcium-foszfát), alkálifém-hidrogén-foszfátok (például dinátriumhidrogén-foszfát, dikálium-hidrogén-foszfát) vagy hasonlók, és szerves bázisok, mint trialkil-aminok (példá- 40 ul trimetil-amin, trietil-amin) vagy hasonlók. A lúgos hidrolízist gyakran vízben, vagy szokványos szerves oldószerben vagy ezek keverékében hajtjuk végre. Ha az acilcsoport halogénszubsztituált alkoxi-karbonilcsoport vagy 8-kinolil-oxi-karbonil-csoport, eltávolítá- 45 sához nehézfémet, mint rezet, cinket vagy hasonlót alkalmazunk.
Védőcsoportokat, mint például halogén-alkoxi-karbonil-csoportot (például triklór-etoxi-karbonil-csoport), szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkoxi-kar- 50 j bonil-csoportot (például benzil-oxi-karbonil-, helyette- 1 sített benzil-oxi-karbonil-csoport) vagy hasonlókat re- <
dukció útján távolítunk el. Alkalmas redukáló eljárás ' végezhető például alkálifém-bór-hidrid (például nátri- 1 um-bőr- hidrid) és hasonló segítségével. 55 1
A reakcióhőmérséklet nem kritikus és az immovédőcsoport természetétől, valamint a használt eliminációs reakciótól függ; a reakciót előnyösen kíméletes körülmények között, mint hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben hajtjuk végre. 60 s
A találmány szerinti (I) általános képletű célvegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sói tromboxán A2 (TXA2) antagonistákés TXA2 szintetázbénítók.
Az alábbiakban illusztráció céljából az (I) általános i képletú céívegyület néhány biológiai adatát ismertetjük.
A következő próbában a használt 9,11-metán-epöXiPGH2 (U46 619) fannakolőgiáilág TXA2 mimetikus szerként jellemezhető, amelyet széles körben alkalmaznak tesztvegyületek TXA2 antagonizmusának kiér3 tékeléséhez (lásd például J. Pharmacol. Exper. Ther. 234,435-441).
Tesztvegyület (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-kIór5 -fenil-szulfonil-amino)-l-(3-piridil-metil)-pirrolidin [a következőkben (1) tesztvegyület]
I. próba
TXA2 szintetáz gátlása I (a) Kísérleti módszer:
Aszpirinnal kezelt emberi vériemezke-mikroszómát (APM, Ran Biochem, Israel) használunk TXA2 szintetáz forrásként. Az APM-et 50 mM trisz/100 mM NaCl pufferben (pH-7,5) szuszpendáljuk. A vizsgálandó vegyület oldatából 10 pl-t adunk 90 μΐ APM szuszpenzióhoz és 25 ’C-on 3 percig inkubáljuk. Utána 2 μΐ PGH2-t (10 pg/ml aceton, Ran Biochem) adunk hozzá.
perc inkubálási idő után a reakciót 10 pl FeCU-oldat (25 mM, vízben) hozzáadása útján leállítjuk és a keveréket 10 percen át szobahőmérsékleten, majd jégen állni hagyjuk. A reakcióelegyet 5 percen át 4 ’C-on, percenkénti 10 000 fordulattal centrifugáljuk. A felülúszó TXB2-tartalmat radioimmunassay segítségével meghatározzuk. Az ICjo-értéket (a TXB2-képzódést 50%-kal gátló koncentráiót) grafikus úton határozzuk meg.
(b) Kísérleti eredmény:
Az (1) tesztvegyület ICjo-értéke 4,640-8 (M).
2. próba (a) Kísérleti módszer:
Emberi vért egészséges férfi véradóktól nyerünk és 9:1 arányban elkeverjük 3,8% (tömeg/térfogat) nátrium-citráttal. A citrátos vérből vérlemezkedús plazmát (PRP) állítunk elő, a vért 150 g-vel 15 percen át centrifugálva. A PRP-ben fotometriásan vizsgáljuk a vérlemezke-ősszetapadást aggregométer (NKK HAEMATRACER1) segítségével. 225 pl PRP-hez 25 pl tesztvegyület-oldatot adunk, majd percenkénti 1000 fordulattal 2 percen át 37 ’C-on keverjük. Az oldathoz aggregációt fokozó vegyületként 5 pl U46 619-et (1,0 pM végkoncentráciő) adunk. Az ICjo-értéket (a vérlemezke- összetapadást 50%-kal gátló koncentrációt) grafikusan határozzuk meg.
(b) Kísérleti eredmény;
Az (1) tesztvegyület ICjo-értéke 2,740-7 (M).
Az (I) általános képletú vegyület és annak gyógyszerészetileg elfogadható sói emlősöknek - beleértve
HU 204033 Β az embert - általában szokványos gyógyszerkészítmény, mint kapszula, mikrokapszula, tabletta, szemcse, por, pirula, szirup, aeroszol, belélegzendó készítmény, oldat, injekció, szuszpenzió, emulzió, végbélkúp, kenőcs, orrcsepp, szemcsepp és hasonlók formájában alkalmazzuk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény gyógyszerészeti célokra szokásosan használt különböző szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazhat, így segédanyagokat (például szacharóz, keményítő, mannit, szorbit, laktóz, glükóz, cellulóz, talkum, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát), kötőanyagot (például cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, polipropil-pirrolidon, zselatin, arabmézga, polietilénglikol, szacharóz, keményítő), szétesést elősegítő anyagot (például keményítő, karboxi-metil-cellulóz, karboximetil-cellulóz kalciumsója, hidroxi-propil-keményítő, nátrium-glikol-keményítő, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-foszfát, kalcium-citrát), síkosítószert (például magnézium-sztearát, talkum, nátrium-lauril-szulfát), ízesítőszert (például citromsav, mentol, glicin, narancsporok), tartósítószert (például nátrium-benzoát, nátrium-biszulfit, metil-parabén, propil-parabén), stabilizálószert (például citromsav, nátrium-citrát, ecetsav), szuszpendálószert (például metil-cellulóz, polivinilpirrolidon, alumínium-sztearát), diszpergálószert, vizes hígítót (például víz), viaszalapot (például kakaóvaj, polietilénglikol, fehér vazelin).
A hatóanyag általában 0,01-50 mg/kg egységdózissal napi 1-4 alkalommal alkalmazható. A fenti dózis azonban a beteg korától, testtömegétől, állapotától vagy az alkalmazás módjától függően növelhető vagy csökkenthető.
A következő preparálások és példák kizárólag a találmány részletesebb bemutatására szolgálnak.
1. preparálás (2S,4R)-l-terc-Butoxi-karbonil-4-hidroxi-2-metoxikarbonil-pirrolidin (53,4 g) diklór-metánnal (500 ml) készült oldatához trietil-amint (36 ml) és metánszulfonil-kloridot (19,8 ml) adunk jeges hűtés közben és az elegyet ezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldatot egymás után híg sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva és a maradékot n-hexánból kristályosítva (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-metilszulfonÍl-oxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidint (56,2 g) kapunk színtelen kristályok formájában.
Olvadáspont: 73-75 °C.
Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,43 (9·2/3Η, s), 1,47 (9-1/3H, s) 2,28 (1H, ddd, J-5, 14 Hz), 2,63 (1H, m), 3,05 (3H, s), 3,7-3,9 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,41 (2/3H, t, J-8 Hz), 4,48 (1/3H, t, J-8 Hz), 5,28 (1H, m).
2. preparálás (2S,4R)-l-terc-Butoxi-karbonil-4-metil-szulfoniloxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidin (32,3 g) és nátriumbenzoát (28,8 g) keverékét dimetil-szulfoxidban (320 ml) 90 ’C-on éjszakán át keverjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A keveréket etil- acetáttal hígítjuk (600 ml) és egymás után vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva olajat kapunk; n-hexánból kristályosítva (2S,4S)-4-benzoil-oxi-l-terc-butoxi-karbonil-2-metoxi-karbonil-pirrolidm (31,0 g) képződik színtelen kristályok alakjában.
Olvadáspont 89-90 ’C.
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,45 (9/2H, s), 1,48 (9/2H, s), 2,4-2,7 (2H, m), 3,68 (3/2H, s), 3,69 (3/2H, s), 3,69 (1H, m), 3,82 (1H, m), 4,48 (1/2H, dd, J-2,11 Hz), 4,61 (1/2H, dd, J-4, 11 Hz), 5,53 (1H, m), 7,43 (1H, t, J-7,5 Hz), Tfil (2H, t, J-7,5 Hz), 7,98 (2H, d, J-7,5 Hz).
3. preparálás (25.45) -4-benzoil-oxi-l-terc-butoxi-karbonil-2-metoxi-karbonil-pirrolidin (30,0 g) metanollal (600 ml) készült oldatához kálium-karbonátot (11,9 g) adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldatot etil-acetáttal (1 liter) hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, kloroformmal extraháljuk és sóoldattal mossuk. Az egyesített szerves kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt olajat szilikagél (500 g) oszlopon kromatografálva és n-hexán/etil-acetát (1:1) eluenst használva (2S,4S)-l-terc-butoxi-karbonil-4-hidroxi-2-metoxikarbonil-pirrolidint (20,7 g) kapunk színtelen kristályok alakjában.
Olvadáspont: 59-62 ’C.
Ή-NMR (CDCla) delta ppm: 1,45 (9·3/5Η, s), 1,47 (9·2/5Η, s), 2,10 (1H, m), 2,33 (1H, m), 3,5-3,7 (3H, m),
3,78 (3-3/5H, s), 3,80 (3·2/5Η, s), 4,35 (1H, m).
4. preparálás (25.45) -l-terc-butoxi-karbonil-4-hidroxi-2-metoxikarbonil-pirrolidin (20,0 g) diklór-metánnal (500 ml) készült oldatához keverés és jeges hűtés közben trietilamint (13,5 ml) és metánszulfonil-kloridot (7,4 ml) adunk és ezen a hőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az oldatot egymást követően híg sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva (2S,4S)-l-terc-butoxi-karbonil-4-metil-szulfonil-oxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidint (27,7 g) kapunk halványbama olaj formájában.
Ή-NMR (CDCI3) delta ppm: 1,43 (9-3/5H, s), 1,46 (9·2/5Η, s), 2,53 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 5,75 (1H, m).
5. preparálás , (25.45) -l-terc-Butoxi-karbonil-4-metil-szulfoniloxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidin (27,7 g) és nátriumazid (10,6 g) keverékét dimetil-szulfoxidban (350 ml) éjszakán át 90 ’C-on keverjük, majd az oldatot etil-acetáttal (600 ml) hígítjuk. Az oldatot egymás után vízzel és sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva (2S,4R)-4azido-l-terc-butoxi-karbonil-2-metoxi-karbonil-pirrolidint (20,0 g) kapunk halványbama olaj alakjában.
HU 204033 Β
Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,41 (9·2/3Η, s), 2,20 (IH, m), 2,32 (IH, m), 3,4-3,7 (3H, m), 3,76 (3H, s),
4,20 (IH, m), 4,36 (lH,m).
6. preparálás 5 (2S,4R)-4-azido-l-terc-butoxi-karbonÍl-2-metoxikarbonil-pirrolidin (112 g) metanollal (870 ml) készült oldatát környezeti hőmérsékleten és nyomáson, 10% Pd/C jelenlétében (20,2 g) 5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítva és a szúrletet vákuum- 10 bán bepárolva (2S,4R)-4-amino-l-terc-butoxi-karboηϊΙ-2-metoxi-karbonií-piirolidint (93,8 g) kapunk olaj alakjában.
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,41 (9·2/3Η, s), 1,46 (9Ί/3Η, s), 1,9-2,2 (2H, m), 3,2-3,4 (IH, m), 3,6-3,8 15 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,40 (IH, m).
7. preparálás (2S,4R)-4-amino-l-terc-butoxi-karboniI-2-metoxikarbonil-pirrolidin (6,04 g) diklór-metánnal (60 ml) 20 készült oldatához jeges fürdőn trietil-amint (3,44 ml) és p-klőr-benzol-szulfonil-kloridot (6,26 g) adunk. Szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd az oldatot egymás után híg sősavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, 25 majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva és a maradékot n-hexánból kristályosítva (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-(4-klór-fenil-szuIfonil-amino)-2-metoxi-karboniI-piirolidint (9,13 g) kapunk halványsárga kristályok alakjában. 30 Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,37 (9·2/3Η, s), 1,40 (9·1/3Η, s), 2,0-2,4 (2H, m), 3,20 (IH, m), 3,63 (IH, m),
3,95 (IH, m), 4,30 (IH, m), 5,0-5,2 (IH, m), 7,52 (2H, d,
J-10 Hz), 7,83 (2H, d, J-10 Hz).
8. preparálás (2S,4R)-l-terc-Butoxi-karbonil-4-(4-kIór-fenil-szulfonil-amino)-2-metoxi-karbonil-pirrolidin (9,01 g) toluollal (70 ml) készült oldatához cseppenként tetrahidrofuránnal (40,8 ml) készült 1,5 mólos diizobutil-alumínium- 40 hidrid-oldatot (61,2 mmól) adunk -78 °C-on. Ezen a hőmérsékleten 15 órán át keveq’ük, majd telített vizes kálium-nátrium-tartarát-oldatot adunk hozzá és a keveréket Celite-en átszűrjük. A szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk és az egyesített szerves oldatokat sóoldattal mossuk 45 és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva és a maradékot szilikagéloszlopon etilacetát/n-hexán (1:2-2:1) eleggyel eluálva (2S,4R)-1terc-butoxi-karbonil-4-(4-kIőr-fenil-szulfonil-amino)-2foimil-pirrolidint (5,51 g) kapunk halványsáiga kris- 50 tályok alakjában.
Olvadáspont: 120-122 °C.
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,43 (9H, s), 2,16 (2H, i m), 3,33 (IH, m), 3,60 (IH, m), 3,85 (IH, m), 4,26 <
(IH, m), 4,87 (IH, m), 7,53 (2H, d, J-10 Hz), 7,82 55 ' (2H, d, J-10 Hz), 9,4-9,6 (IH, m).
j
9. preparálás j
Trifenil-(4-metoxi-karbonil-benziI)-foszfőnium-klorid (88,49 g) és tetrahidroíurán (500 ml) sznszpenziójá- 60 ) hoz részletekben, jeges hűtés közben nátrium-hidridet , (4,75 g) adunk és a keveréket jeges fürdőn 1 órán át keverjük.
—' A képződött sárga szuszpenzióhoz cseppenként (2S,4R)-1 -terc-butoxi-kaiboniI-4-(4-kIór-feml-szuIfoniI-amino)-2-formiI-pirrolidin (70,0 g) tettahidrofuránnal (200 ml) készült oldatát adjuk jeges hűtés közben és jeges fürdőn 1 órán át keverjük. A keverékhez telített vizes ammónium-klorid-oldatot (50 ml) és etibaeetátor 10 (1,5 liter) adunk és az oldatot egymás után vízzel és sőoldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva nyers (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-(4-klór-fenilszulfoniI-amino)-2-[(E és Z)-2-(4-metoxi-karboniI-fe15 nil)-vinil]-pirrolidint kapunk. A nyersterméket szilikagéloszlopon (1 kg) tisztítjuk n-hexán/etil-acetát (4:12:1) eluenst használva. (2S,4R)-l-terc-butoxi-kaibonil4-(4-klór-feniI-szuIfonil-amino)-2-[(Z)-2-(4-metoxikarbonü-fenil)-vinil]-pirrolidint (Z-izomer, 15,98 g ke20 vésbé poláris) (fehér por) és (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-(4-klór-feniI-szuIfoniI-amino)-2-[(E)-2-(4metoxi-karboml-fenil)-vinil]-piirolidint (E-izomer, 21,94 g, polárisabb) (fehér por) kapunk.
Z-izomer
Olvadáspont: 178-179 ’C.
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,29 (9H, s), 1,8-2,3 (2H, m), 3,26 (IH, m), 3,51 (IH, dd, J-6, 11 Hz), 3,89 (IH, m), 3,93 (3H, s), 4,78 (IH, m), 5,10 (IH, m), 5,60 (IH, dd, J-9,115 Hz), 6,48 (IH, d, J-11,5 Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,48 (2H, d, J-8,5 Hz), 7,82 (2H, d, J-8,5 Hz), 8,02 (2H,d, J-85 Hz).
E-izomer
Olvadáspont: 164-165 ’C.
Ή-NMR (CDCb) delta ppm 1,39 (9H, s), 1,9-2,2 (2H, m), 3,24 (IH, dd, J-5,11 Hz), 355 (IH, dd, J-6, 11,5 Hz), 3,91 (3H, s), 3,8H,0 (IH, m), 4,49 (IH, m), 4,91 (IH, m), 6,12 (IH, dd, J-6,5,155 Hz), 7,37 (2H, d,
J-8,5 Hz), 7,50 (2H, d, J-8,5 Hz), 7,82 (2H, d, J-85 Hz), 7,97 (2H, d, J-85 Hz).
10. preparálás
A 9. preparálásban leírt módon a következő vegyüle45 teket állítjuk elő.
(2S,4R)-l-terc-Butoxi-karboniI-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-2-(3-metoxi-karbonil-fenil)-vínÍl]púrolidin
Olvadáspont: 154-156 ’C.
“H-NMR (CDCb) delta ppm 1,28 (9H, s), 1,8-2,1 (2H, m), 3,30 (IH, dd, J-5,12 Hz), 3,56 (IH, dd, J-6,
Hz), 3,89 (IH, m), 3,93 (3H, s), 4,79 (IH, m), 4,93 (IH, d, J-7 Hz), 5,58 (IH, dd, J-9,12,5 Hz), 6,48 (IH, d, J-12,5 Hz), 7,3-75 (4H, m), 7,83 (2H, d, J-8,5 Hz),
7,92 (2H,m).
(2S,4R)-l-terc-Butoxi-karbonil-4-(4-klór-fenil-szuIfoniI-amino)-2-[(E)-2-(3-metoxi-karbonil-fenil)-vinil]pirrolidin
Olvadáspont: 126-128 ’C.
HU 204033 Β
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,40 (9H, s), 1,8-2,1 (2H, m), 3,24 (1H,-tfcU-53, 11 Hz), 3,57 (1H, dd, J-6,11 Hz), 3,92 (3H, s), 3,97 (1H, m), 4,49 (1H, m),
4.88 (1H, m), 6,09 (1H, dd, J-6,5,16 Hz), 6,43 (1H, d, J-16 Hz), 7,49 (1H, t, J-7,5 Hz), 7,4-7,6 (3H, m), 7,33 (2H, d, J-8,5 Hz), 7,92 (1H, d, J-7 Hz), 8,03 (1H, s).
11. preparálás (1) (2S ,4R)-1 -terc-Butoxi-karbonil-4-(4-klór-fenilszulfonil-amino)-2-[(Z)-2-(4-metoxi-karbonil-fenil)vinil]-pirrolidin (15,5 g) 90% vizes trifluor-ecetsavval (100 ml) készült oldatát szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot kloroformban (200 ml) szuszpendáljuk és pH-ját telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva és a szilárd maradékot szűréssel összegyűjtve (2S,4R)-4-(4-klór-fenil-szulfonilamino)-2-[(Z)-2-(4-metoxi-karbonil-fenil)-vinil]pirrolidint (11,9 g) kapunk fehér por alakjában.
Olvadáspont: 189-190 °C.
Ή-NMR (CDCb) delta ppm 1,7-2,2 (2H, m), 2,66 (1H, dd, J-4,5, 11,5 Hz), 3,18 (1H, dd, J-6, 11,5 Hz),
3.88 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,08 (1H, m), 5,61 (1H, dd, J-9,5, 11,5 Hz), 652 (1H, d, J-ll,5 Hz), 7,28 (2H, d, J-8,5 Hz), 7,49 (1H, d, J-8,5 Hz), 7,80 (1H, d, J-8,5 Hz), 8,00 (2H, d, J-85 Hz).
A következő vegyületet all (1) preparálásban leírt módon állítjuk elő.
(2) (2S ,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)2-(3-metoxi-karbonil-fenil)-vinil]-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,75 (1H, dd, J-7,5, 14 Hz), 1,91 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J-5,12 Hz), 3,26 (1H, dd, J-6,12 Hz), 3,90 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,13 (1H, m), 5,62 (1H, dd, J=9,5, 12 Hz), 6,51 (1H, d, J-12 Hz), 7,3-7,5 (5H, m), 7,7-8,0 (3H, m).
12. preparálás (4-Karboxi-butil)-trifeml-foszfónium-bromid (13,3 g) tetrahidrofiirán (80 ml) és hexametil-foszfor-amid (20 ml) elegyével készült szuszpenziójához 0 ’C-on lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid tetrahidrofurános oldatát (60 ml, 1 M oldat) adjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldatot lehűtjük -25 ’C-ra, majd (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-2-formil-pirrolidin (3,89 g) tetrahidrofuránnaL(20 ml) készült oldatát csepegtetjük hozzá és az oldatot -20 ’C és -25 ’C közötti hőmérsékleten 30 percig keverjük. Vizet (100 ml) és etil-acetátot (100 ml) adunk hozzá és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes oldat pH-ját 1 n sósavoldattal 2-re állítjuk be és etil-acetáttal (200 ml) extraháljuk. A szerves réteget kétszer vízzel, majd sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva és a maradékot szilikagél (150 g) oszlopon kloroform/metanol (30:1) eleggyel eluálva (2S ,4R)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-2-[(Z)-5-karboxi-1pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-pirrolidint (2,98 g) kapunk színtelen olaj alakjában.
Ή-NMR (CDCb) delta ppm 1,42 (9H, s), 1,6-1,8 (3H, m), 2,0-2,2 (3H, m), 2,35-2,45 (2H, m), 3,3-3,45 (2H, m), 3,84 (1H, m), 5,2-5,45 (2H, m), 5,75 (széles,
1H).
13. preparálás (2S ,4R)-1 -terc-Butoxi-karbonil-2- [(Z)-5 -karboxi-1 pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-ammo)-pirrolldint (2,90 g) hidrogén-klorid-gázzal telített metanolban (50 ml) oldunk, éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot kloroformban (50 ml) oldjuk és az oldatot egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. A szerves réteget magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva (2S,4R)-4-(4-klór-fenil-szulfonil- amino)-2-[(Z)5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-pirrolidint (2,28 g) kapunk halványbama olaj alakjában.
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,6-1,9 (m, J=4 Hz), 2,05-2,15 (2H, m), 2,32 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,72 (1H, dd, J-4,12 Hz), 3,23 (1H, dd, J=6,12 Hz), 3,69 (3H, s), 3,85 (1H, m), 4,00 (1H, q, J=7 Hz), 5,3-5,5 (2H, m), 7,51 (2H, d, J-8,5 Hz), 7,83 (2H, d, J-8,5 Hz).
1. példa (1) (2S ,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfoml-amino)-2[(Z)-metoxi-karbonil-l-pentenil]-pirrolidin (1,00 g), 3pikolil-klorid-hidroklorid (509 mg) és trietil-amin (0,43 ml) keverékét tetrahidrofuránban (25 ml) 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk és az oldatot kloroformmal (40 ml) hígítjuk, majd egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva és a maradékot szilikagél (50 g) oszlopon kromatografálva kloroform/metanol (100:1) eluens segítségével (2S,4R)-4(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5-metoxi-karbon il-l-pentenil]-l-(3-piridil-metil)-pirrolidint (700 mg) kapunk halványbama olaj formájában.
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,6-1,9 (3H, m), 2,02,15 (3H, m), 2,32 (2H, t, J-7,5 Hz), 3,05-3,2 (2H, m), 3,42 (1H, q, J-7,5 Hz), 3,67 (3H, s,), 3,65-3,8 (2H, m),
3,88 (1H, d, J—13,5 Hz), 5,2-5,4 (2H, m), 5,54 (1H, m), 7,22 (1H, m), 7,47 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,58 (1H, m),
7,79 (2H, d, J-8,5 Hz), 8,45-8,55 (2H, m).
A következő vegyületeket az 1 (1) példában leírt módon állítjuk elő.
(2) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-(2-piridil-metil)pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm 1,55-1,70 (2H, m),
1,75-1,85 (2H,m), 1,9-2,05 (2H,m), 2,22 (2H, t,~J7 Hz), 2,34 (1H, dd, J-5,10 Hz), 3,23 (1H, dd, J-6,5, 10 Hz), 3,54 (1H, d, J-15 Hz), 3,66 (3H, s), 3,67 (1H, m), 3,73 (1H, m), 4,01 (lH,d, J-15 Hz), 5,27 (lH,t, ΙΙΟ Hz), 5,48 (1H, dt, J-7,5, 10 Hz), 6,80 (1H, d, J-8 Hz),
7,15-7,25 (2H, m), 7,4-7,8 (5H, m), 8,57 (1H, m).
(3) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-(4-piridil-metil)pirrolidin
HU 204033 Β
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,6-1,9 (4H, m), 2,02,15 (2H, m), 2,31 (2H, t, J=7 Hz), 3,05-3,15 (2H, m),
3,42 (IH, m), 3,67 (IH, m), 3,68 (3H, s), 3,77 (IH, m),
3,85 (IH, d, J-I4 Hz), 5,2-5,4 (2H, m), 5,51 (IH, dtf
J-7,5, 10,5 Hz), 7,16 (2H, d,J=5,5Hz), 7,44 (2H,d,
J=8,5Hz), 7,78 (2H, d, J-8,5 Hz), 8,49 (2H,d,J5,5 Hz).
(4) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szuIfonil-amino)-2[(Z)-2-(4-metoxi-karboniI-fenil)-vinil]-l-(3-piridil-metil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,9-2,2 (3H, m), 3,10 (IH, t, J-8 Hz), 3,14 (IH, d, J-134 Hz), 3,57 (IH, q,
J-9 Hz), 3,80 (IH, d, J-134 Hz), 3,82 (IH, m), 3,95 (3H, s), 5,32 (IH, széles), 5,66 (IH, dd, J-9, 11 Hz),
6,62 (d, J-ll Hz), 1,1-13 (3H, m), 7,4-7,5 (3H, m),
7,76 (2H, d, J-9 Hz), 7,98 (2H, d, J-8 Hz), 8,35 (IH, m), 8,44 (lH,m).
(5) (2S,4R)-4-(4-Klór-feniI-szulfonil-amino)-2[(Z)-2-(3-metoxi-karbonil-fenil)-vinill-l-(3-piridiI-metil)-piirolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,9-2,2 (3H, m), 3,03,15 (2H,m), 3,56 (IH, q, J-8 Hz), 3,83 (lH,d, J=
13,5 Hz), 3,86 (IH, m), 3,92 (3H, s), 5,45 (IH, d,
J-8 Hz), 5,62 (IH, dd; J-9,5, 11 Hz), 6,62 (IH, d,
J-ll Hz), 7,15 (IH, dd, J-4,5, 7 Hz), 7,3-7,5 (5H, m), 7,7-8,0 (4H, m), 8,37 (IH, m), 8,44 2. példa (1) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-(3-piridil-metiI)piirolidint (670 ml) metanol (5 ml) és 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat (3 ml) elegyében oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át keveqük. Az oldat pH-ját 10%-os sósavoldat segítségével 5-re állítjuk be, kloroformmal extraháljuk és a szerves oldatot sóoldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagél (20 g) oszlopon kromatografáljuk kloroform/metanol (20:1) eluenst használva. (2S,4R)-2-[(Z)5-karboxi-l-pentenil]-4-(4-kIór-fenil-szulfonil-amino)l-(3-piridil-metil)-pirrolidint (408 mg) kapunk halványsárga amorf anyag alakjában.
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,6-1,75 (2H, m), 1,81,9 (2H, m), 2,1-2,25 (2H, m), 2,38 (2H, m), 3,13 (IH, dd, J-7,5,10 Hz), 3,41 (IH, d, J-13,5 Hz), 3,67 (IH, q, J-8 Hz), 3,82 (IH, m), 3,94 (IH, d, J-13,5 Hz), 5,36 (IH, t, J-10 Hz), 5,62 (IH, dt, J-10, 11,5 Hz), 7,34 (IH, m), 7,42 (2H, d, J-8,5 Hz), 7,74 (IH, m), 7,76 (2H, d, J-8,5 Hz), 8,45-8,55 (2H, m).
A következő vegyületeket a 2 (1) példában leírt módon állítjuk elő.
(2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-l-(2-piridiI-metil)-pirrolidin (3) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-l-(4-pmdil-metil)-pirrolidin (4) (2S,4R)-2-[(Z)-2-(4-Karboxi-fenil)-vinil]-4-(4kIór-fenil-szulfonil-amino)-l-(3-piridil-metil)-pirrolidin
Ή-NMR (DMSO-cb) delta ppm: 1,80 (2H, t, J64 Hz), 1,90 (IH, t, J-8,5 Hz), 2,83 (IH, t, J84 Hz), 3,12 (IH, d, J-134 Hz), 3,35-3:65J3H.m).
3,68 (IH, d, J-13,5 Hz), 5,62-(ffiraí, J-11,5,9 Hz), 6,62 (IH, drltXHz), 7,24 (IH, dd, J-4,5, 7,5 Hz), - 7,31 (2H, d, J-7,5 Hz), 7,44 (IH, d, J-7,5 Hz), 7,62 (2H, d, J-8,5 Hz), 7,88 (2H, d, J-8,5 Hz), 7,94 (2H, d, J-7,5 Hz), 8,03 (IH, m), 8,28 (IH, s), 8,39 (IH, d, J-4,5 Hz).
(5) (2S,4R)-2-[(Z)-2-(3-Karboxi-fenil)-vinil]-4-(4kIór-fenil-szuIfoniI-amino)-l-(3-piridiI-metil)-piiroli10 din
Ή-NMR (DMSO-de) delta ppm 1,78 (2H, t, J-6,5 Hz), 1,90 (IH, t, J-8,5 Hz), 2,72 (IH, t, J-8,5 Hz), 3,13 (IH, d, J-13,5 Hz), 3,3-3,6 (2H, m), 3,72 (IH, d, J-13,5 Hz), 5,60 (IH, dd, J-ll,6, 9 Hz), 6,62 (IH, d, 15 J-11,5 Hz), 7,20 (IH, dd, J-4, 74 Hz), 7,4-7,6 (3H, m), 7,64 (2H, d, J-8 Hz), 7,75-7,9 (4H, m), 8,06 (IH, d, J-7,5 Hz), 8,27 (IH, m), 8,38 (IH, m).
3. példa (1) (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboxi-l-penteniI]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-l-(3-pirídiI-metil)-pirroIidin (104 g) etil-acetáttal (5 ml) készült oldatához etil-acetátos 1 n sősavoldatot (0,25 ml) adunk. A kivált barna csapadékot összegyűjtve és vákuumban megszárítva (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboxi-l-pentenil]-4-(4-klőr-fenilszulfonil-amino)-l-(3-piridil-metil)-pirrolidin-hidrokloridot (100 mg) kapunk barna por alakjában.
Ή-NMR (DiO-DCl) delta ppm: 1,5-1,65 (2H, m), 1,95-2,15 (4H, m), 2,24 (2H, t, J-64 Hz), 3,18 (IH, dd, J-5,5,12,5 Hz), 3,60 (IH, dd, J-7,5.124 Hz), 4,02 (IH, m), 4,5-4,7 (2H, m), 5,33 (IH, t, J-10 Hz), 5,83 (IH, dt, J-10,11,5 Hz), 7,51 (2H, d, J-8 Hz), 7,83 (2H, d, J-8 Hz), 8,08 (IH, dd, J-5,5, 8 Hz), 8,63 (IH, m),
8,82 (IH, d, J-5,5 Hz), 8,90 (IH, s).
A következő vegyületeket a 3 (1) példában leírt módon állítjuk elő.
(2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-penteniI]-4-(4klór-fenil-szuIfonil-amino)-l-(2-píridiI-metiI)-piiroíidin-hidroklorid
Ή-NMR (D2O-DCI) delta ppm 1,4-1,6 (2H, m),
1.85- 2,05 (4H, m), 2,17 (2H, t, J-7 Hz), 3,20 (IH, dd, J-5,12,5 Hz), 3,62 (IH, dd, J-8, 12,5 Hz), 3,94 (IH, m), 4,5-4,65 (3H, m), 5,21 (IH, t, J-10 Hz), 5,77 (IH, dt, J-7,5,10 Hz), 7,4 (2H, d, J-8,5 Hz), 7,68 (2H, d,
J-84 Hz), 7,85-7,95 (2H, m), 8,41 (IH, dt, J-l, 8,5 Hz), 8,70 (lH,m).
(3) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4klór-fenil-szuIfonil-amino)-l-(4-piridil-metil)-pinOlidin-hidroklorid
Ή-NMR (D2O-DC1) delta ppm 1,45-1,55 (2H, m),
1.85- 2,0 (4H, m), 2,13 (2H, t, J-7,5 Hz), 3,04 (IH, dd, J-5,5, 12 Hz), 3,49 (IH, dd, J-7,5, 12 Hz), 3,91 (IH, m), 4,4-4,65 (3H, m), 5,23 (IH, t, J-10 Hz), 5,75 (IH, dt, J-10, 7,5 Hz), 7,40 (2H, d, J-8,5 Hz), 7,62 (2H, d,
J-8,5 Hz), 7,97 (2H, d, J-6,5 Hz), 8,70 (2H, d, J64 Hz).
14. preparálás
A következő vegyületeket állítjuk elő a 12. prepará60 lásban leírt eljárással.
HU 204033 Β (1) (2S,4R)-l-terc-Butoxi-karbonil-2-[(Z)-karboxil-butenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,40 (9H, s), 1,7-1,85 (3H, m), 2,3-2,5 (4H, m), 3,3-3,45 (2H, m), 3,85 (IH, m), 5,28 (IH, t, J-10 Hz), 5,42 (IH, dt, J-10, 7 Hz),
7,50 (2H, d, J-8,5 Hz), 7,83 (2H, d, J-8,5 Hz).
(2) (2S,4R)-l-terc-Butoxi-karbonil-2-[(Z)-6-karboxi-l-pentenil]-4-fenil-szulfonil-amino-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,40 (9H, s), 1,6-1,8 (3H, m), 2,05-2,2 (3H, m), 2,38 (2H, t, J-7 Hz), 3,29 (IH, dd, J-3,11 Hz), 3,42 (IH, dd, J-5,5,11 Hz), 3,85 (IH, m), 4,58 (IH, m), 5,2-5,45 (2H, m), 5,77 (IH, d, J-6 Hz), 7,5-7,65 (3H, m), 8,85-8,95 (2H, m).
15. preparálás
A következő vegyületet a 13. preparálásban leírt eljárás segítségével állítjuk elő.
(1) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Metoxi-karbonil-l-pentenil]4-fenil-szulfonil-amino-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,55-1,6 (3H, m), 1,82 (IH, ddd, J-3, 7,14 Hz), 2,09 (2H, q, J-7,5 Hz), 2,29 (2H, t, J-7,5 Hz), 2,73 (IH, dd, J-4,11 Hz), 3,21 (IH, dd, J-5,5,11 Hz), 3,67 (3H, s), 3,85 (IH, m), 4,02 (IH, q, J-7,5 Hz), 5,25-5,5 (2H, m), 7,45-7,6 (3H, m),
7,85-7,9 (2H,m).
4. példa
A következő vegyületeket az 1 (1) példában leírt módon állítjuk elő.
(1) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2[(Z)-5-metoxi-karboml-l-pentenil]-l-(2-kinolil-metil)pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,5-1,65 (2H, m), 1,82,05 (4H, m), 2,18 (2H, t, J-7 Hz), 2,41 (IH, dd, J-4,5,
10,5 Hz), 3,26 (IH, dd, J-6, 10,5 Hz), 3,62 (3H, s), 3,6-3,95 (3H, m), 4,17 (IH, d, J-15 Hz), 5,29 (IH, t, J-10 Hz), 5,50 (IH, m), 6,34 (IH, d, J-7,5 Hz), 7,37,4 (2H, m), 7,4-7,6 (2H, m), 7,7-7,85 (4H, m), 8,11 (IH, d, J-8,5 Hz), 8,21 (IH, d, J-8,5 Hz).
(2) (2S,4R)-l-(2-Benzotiazolil-metil)-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-lpentenilj-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ρρπκ 1,59 (2H, m), 1,7-2,0 (4H, m), 2,08 (2H, t, J-7 Hz), 2,55 (IH, dd, J-4,10 Hz),
3,40 (IH, dd, J-6, 10 Hz), 3,62 (3H, s), 3,92 (2H, m), 4,05 (IH, d, J-16 Hz), 4,26 (IH, d, J-16 Hz), 5,27 (t, IH, J-10 Hz), 5,53 (IH, dt, J-10,7 Hz), 6,96 (IH, d, J-8 Hz), 7,35-7,55 (4H, m), 7,78.(2H, d, J-8,5 Hz), 7,88 (IH, d, J-8 Hz), 8,17 (lH,d, J-8 Hz).
(3) (2S,4R)-l-(2-Benzoxazolil-metil)-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-lpentenil]-pinolidin _ „— ’ Ή-NMR (CDCbfdeíta ppm: 1,60 (2H, m), 1,7-2,0 (4H, m), 2,11 (2H, t, J-7 Hz), 2^7 (IH, dd, J-2,10 Hz),
3,40 (IH, dd, J-7, 10 Hz), 3,61 (3H, s), 3,90 (2H, m), 3,99 (IH, d, J-16 Hz), 4,18 (IH, d, J-16 Hz), 5,27 (IH, t, J-10 Hz), 5,53 (IH, dt, J-10, 7 Hz), 7,3-7,5 (4H, m),
7,50 (IH, m), 7,76 (IH, d, J-8,5 Hz), 7,80 (IH, m).
(4) (2S ,4R)-2-[(Z)-5-Metoxi-karbonil-1 -pentenil]4-fenil-szulfonil-amino-l-(3-piridil-metil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,65-2,0 (5H, m), 2,08 (2H, q, J-8 Hz), 2,30 (2H, t, J-7 Hz), 3,07 (IH, t, J-8
Hz), 3,12 (IH, d, J-13,5 Hz), 3,35 (IH, q, J-8 Hz), 3,69 (3H, s), 3,77 (IH, m), 3,85 (IH, d, J-13,5 Hz), 5,18 (IH, d, J-8 Hz), 5,28 (IH, t, J-10 Hz), 5,52 (IH, dt, J-10,7 Hz), 7,21 (IH, dd, J-4,5, 7 Hz), 7,45-7,55 (4H, m), 7,8-7,85 (2H, m), 8,42 (IH, m), 8,47 (IH, m).
5. példa (1) (2S ,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-pirrolidin (356 mg), nikotin-aldehid (98,6 mg) és metanol (5 ml) keverékéhez ecetsavat (0,1 ml) és nátrium-ciano-bór-hidridet (58 mg) adunk és szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldathoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát- oldatot (20 ml) adunk és a vizes oldatot kloroformmal (50 ml) extraháljuk. A szerves réteget sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot szilikagél (10 g) oszlopon kromatografáljuk eluensként kloroform/metanol (99:1) elegyet használva. (2S,4R)-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-(3-piridilmetil)-piirolidint kapunk (340 mg).
A következő vegyületeket az 5 (1) példában leírt módon állítjuk elő.
(2) (2S,4R)-l-Benzil-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,5-2,0 (5H, m), 2,07 (2H, q, J-6,5 Hz), 2,31 (2H, t, J-6,5 Hz), 3,0-3,2 (2H, m), 3,33 (IH, q, J-8,5 Hz), 3,68 (3H, s), 3,63 (IH, m), 3,86 (IH, d, J-12,5 Hz), 4,96 (IH, d, J-8,5 Hz), 5,31 (IH, dd, J-9,5,10,5 Hz), 5,53 (IH, dt, J-10,5,7,5 Hz),
7,1-7,3 (5H, m), 7,44 (2H, d, J-8,5, Hz), 7,77 (2H, d, J-8,5 Hz).
(3) (2S,4R)-l-(4-Klór-fenil-metil)-4-(4-klór-fenilszulfonil-amino)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenilj-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,6-2,0 (5H, m), 2,08 (2H, m), 2,28 (2H, t, J-7,0 Hz), 3,04 (2H, m), 3,32 (IH, q, J-7 Hz), 3,68 (IH, m), 3,69 (3H, s), 3,82 (IH, d, J-12,5 Hz), 4,83 (IH, d, J-7,5 Hz), 5,29 (IH, t, J-10 Hz), 5,50 (IH, dt, J-10, 8 Hz), 7,12 (2H, d, J=8 Hz),
7,32 (2H, d, J-8 Hz), 7,48 (2H, d, J-8,5 Hz), 7,79 (2H, d, J-8,5 Hz).
(4) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-(4-metil-fenilmetil)-pirrolidin ’H-NMRJCDGljjxieltappm: 1,6-1,8 (4H, m), 1,824L(2Hf m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,1-2,4 (3H, m), 2,34 -(3H, s), 2,9-3,1 (2H, m), 3,29 (IH, q, J-9 Hz), 3,68 (3H, s), 3,10 (IH, m), 3,82 (IH, d, J-13 Hz), 4,85 (IH, m), 5,32 (IH, d, J-10 Hz), 5,52 (lH,dt, J-ll, 7,5 Hz), 7,0-7,15 (4H, m), 7,54 (IH, d, J-9 Hz), 7,76 (2H, d, J-9 Hz).
(5) (2S ,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2[(Z)-5-metoxi-karbonil-1 -pentenil]-1 -(4-metoxi-fenÍlmetil)-pinrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,6-1,9 (5H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 2,30 (2H, t, J-7,5 Hz), 3,00 (IH, d, J-13 Hz), 3,06 (IH, dd, J-10,7,5 Hz), 3,29 (IH, q,
HU 204033 Β
J-9 Hz), 3,69 (3H, s), 3,7-3,85 (2H, m), 3,80 (3H, s),
4,84 (1H, d, J-7,5 Hz), 5,30 (1H, t, J-10 Hz), 5,52 (1H, dt, J-10, 7,5 Hz), 6,81 (2H, d, J-9 Hz), 7,09 (2H, d, J-9 Hz), 7,45 (2H, d J-9 Hz), 7,77 (2H, d,
J-9 Hz).
(6) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szuIfonil-amino)-l(3,4-diklór-fenil-metil)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-lpente-ml]-pirrolidin
Ή-NMR (CDC13) delta ppm 1,6-2,0 (5H, m), 2,02.15 (2H, m), 2,30 (2H, t, J-7 Hz), 3,04 (1H, d, J-14 Hz),
3,09 (1H, dd, J-7,5,10 Hz), 3,35 (1H, q, J-10 Hz), 3,67 (3H, s), 3,73 (1H, m), 3,80 (1H, d, J-14 Hz), 4,80 (1H, d,
J-7,5 Hz), 5(21 (1H, d, J-ll Hz), 5,53 (1H, dt, J-ll,
1$ Hz), 7,02 (1H, dd, J-3,10 Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,47 (2H, d, J-9 Hz), 7,78 (2H, d, J-9 Hz).
(7) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-(4-fenil-fenilmetil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm 1,6-1,8 (3H,m), 1,95 (1H, m), 2,08 (2H, m), 2,31 (1H, t, J-7,5 Hz), 3,11 (1H, d, J-14 Hz), 3,15 (1H, t, J-7 Hz), 3,36 (1H, q, J-7,5 Hz), 3,71 (1H, s), 3,85 (lH,m), 3,91 (1H, d, J-14 Hz), 4,80 (1H, d, J-7,5 Hz), 5,34 (1H, t, J-10 Hz), 5,55 (1H, dt, J-10, 7,5 Hz), 7,19 (2H, d, J-9 Hz) 7,3-7,65 (9H, m), 7,83 (2H, d, J-9 Hz).
(8) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szuIfoniI-amino)-l-(4ciano-fenil-metil)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,55-1,80 (4H, m), 1,9-2,15 (3H, m), 2,30 (2H, t, J-7,5 Hz), 3,08 (1H, m),
3.15 (1H, d, J-14 Hz), 3,38 (1H, q, J-9 Hz), 3,69 (3H, s), 3,76 (1H, m), 3,92 (1H, d, J-14 Hz), 5,00 (1H, m), 5(25 (1H, dd, J-10,11 Hz), 5,53 (1H, dt, J-10,7,5 Hz), 7,32 (2H, d, J-9 Hz), 7,46 (2H, d, J-9 Hz), 7,59 (2H, d, J-9 Hz), 7,78 (2H, d, J-9 Hz).
(9) (2S,4R)-4-(4-Klór-feniI-szuIfonil-amino)-l-(2hidroxi-fenil-metil)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenilj-pinolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,6-1,75 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,05 (2H, t, J-7 Hz), 2,16 (1H, m), 2,28 (2H, t, J-7 Hz), 3,23 (1H, d, J-13 Hz), 3,25 (1H, dd, J-6,11 Hz), 3,52 (1H, q, J-7,5 Hz), 3,72 (3H, s), 3,81 (1H, m), 4,17 (1H, d, J-13 Hz), 5,32 (1H, t, J-10 Hz), 5,61 (1H, dt, J-6,7,5 Hz), 6,77 (2H, d, J-9 Hz), 6,91 (1H, d, J-7 Hz), 7,14 (1H, dt, J-7,1 Hz), 7,47 (2H, d, J-9 Hz), 7,78 (2H,d, J-9 Hz).
(10) (2S,4R)-4-(4-Klőr-feniI-szulfonil-amino)-2[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenilj-i-(2-tíeBÍI-metil)piirolídin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm 1,6-1,9 (4H, m), 2,052,15 (3H, m), 2,30 (2H, t, J-7,5 Hz), 3,19 (1H, dd, J-7,5, 10 Hz), 3,39 (1H, q, J-7,5 Hz), 3,47 (1H, d, J-15 Hz), 3,68 (3H, s), 3,80 (1H, m), 3,96 (1H, d, J-15 Hz), 4,82 (IH, széles s), 5,30 (1H, t, J-10 Hz), 5,54 (1H, dt, J-10, 7,5 Hz), 6,80 (1H, d, J-5 Hz), 6,92 (1H, dd, J-5,3,5 Hz), 7,20 (1H, dd, J-l, 5 Hz), 7,56 (2H, d, J=9 Hz), 7,78 (2H, d, J-9 Hz).
(11) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szuIfonil-amino)-l(2-furil-metil)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonÍl-l-pentenil]pirroüdin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm 1,6-1,95 (5H, m), 2,02,15 (2H, m), 2,30 (2H, t, J-7,5 Hz), 3,15-3,4 (3H, m),
3,68 (3H, s), 3,78 (1H, d, J-15 Hz), 3,81 (1H, m), 4,82 (1H, d, J-9 Hz), 5,27 (1H, t, J-10 Hz), 5/52 (1H, dt,
J-10,7,5 Hz), 6,11 (1H, s), 6,30 (1H, s), 7,34 (1H, s),
7.47 (2H, d, J-9 Hz), 7,78 (2H, d, J-9 Hz).
(12) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szirifoniI-amino)-2[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-(2-pirazinilmetil)-pirrolidin i Ή-NMR (CDCb) delta ppm 1,6-1,9 (4H, m), 2,05 (2H, m), 2(25 (1H, m), 2,28 (2H, t, J-6(5 Hz), 3,25 (1H, dd, J-10, 7,5 Hz), 3,51 (1H, d, J-14 Hz), 3,53 (1H, m),
3,68 (3H, s), 3,84 (1H, m), 4,02 (1H, d, J-14 Hz), 5,25,35 (2H, m), 5,52 (1H, db J-10, 7 Hz), 7,47 (2H, d, J-8,5 Hz), 7,78 (2H, d, J-8,5 Hz), 8,45-8,55 (3H, m).
(13) (2S,4R)-4-(4-KIór-feniI-szuIfoniI-amino)-lhexil-2-[(Z)-5-metoxi-karboniI-l-penteniI]-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm 0,87 (3H, t, J-7 Hz),
12-1,4 (8H, m), 1,6-1,8 (4H, m), 1,9-2,1 (4H, m), 2,30 (2H, t, J-7 Hz), 2,59 (1H, db J-7,13 Hz), 3,17 (1H, q,
J-8 Hz), 3,36 (1H, dd, J-7,5,10 Hz), 3,70 (3H, s), 3,80 (1H, m), 4,86 (1H, széles), 5(20 (1H, dd, J-10,11 Hz),
5.47 (1H, db J-ll, 7,5 Hz), 7,50 (2H, d, J-9 Hz), 7,81 (2H, d, J-9 Hz).
(14) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-(2-fenil-etiI)piirolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm 1,6-1,85 (4H, m), 2,02,1 (3H, m), 2,25-2,4 (3H, m), 2,6-2,75 (2H, m), 2,85 (1H, dd, J-10,13 Hz), 3,38 (1H, q, J-8 Hz), 3,43 (1H, dd, J-10,7,5 Hz), 3,65 (3H, s), 3,81 (1H, m), 4,95 (1H, d, J-7,5 Hz), 5,21 (1H, t, J-10 Hz), 5,48 (1H, dt, J-10,
7,5 Hz), 7,05-7,35 (5H, m), 7,50 (2H, d, J-9 Hz), 7,71 (2H, d, J-9 Hz).
(15) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szuIfonil-amino)-2[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-(3-feniI-propil)piirolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm 1,6-1,85 (6H,m), 1,952,1 (4H, m), 2,28 (2H, b J-7,5 Hz), 2,5-2,7 (3H, m), 3,19 (1H, q, J-9 Hz), 3,37 (1H, J-10, 7,5 Hz), 3,68 (3H, s),
3,80 (1H, m), 5,20 (1H, t, J-10 Hz), 5,46 (1H, dd, J=7,5, 12 Hz), 7,1-7,3 (5H, m), 7,50 (2H, d, J-9 Hz), 7,80 (2H, d, J-9 Hz).
(16) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amijiol-2[(Z)-4-metoxí-karbonil-l-butenil]-l-(3-piridil-metil)piirolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm 1,7-1,9 (2H, m), 2,00 (1H, m),2,3-2,4 (4H, m), 3,08 (1H, dd, J-6,10 Hz), 3,13 (IH, d, J-14 Hz), 3,42 (1H, q, J-9 Hz), 3,66 (3H, s), 3,78 50-fübm), 3,35 (1H, d, J-14 Hz), 5,24 (1H, d, J-7,5 Hz), 528¾ ^10^5,4-5,6 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J-5, 75 Hz), 7,45 (2H,d, J-9 Hz), 7,56 (ÍH,m), 728(2H,d~ J-9 Hz), 8,4-8,6 (2H,m)r—
6. példa (2S,4R)-l-BenziI-(4-klőr-fenil-szulfoníl-amino);2r'~~ [(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenilJ-pirrolidint (320 mg) metanol (5 ml) és 1 n nátrium-hidroxid-oldat (3 ml) elegyében oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán 60 át keveqük, majd az illékony oldószert vákuumban Iepá12
HU 204 033 Β roljuk. A maradékhoz vizet (20 ml) adunk és a vizes oldat pH-ját 1 n sósavoldatta 17-re állítjuk be. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtve és vákuumban megszántva (2S,4R)-l-benzil-2-[(Z)-5-karboxi-l-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-pirrolidint kapunk (176 mg).
Olvadáspont: 87-91 °C.
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,71 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,17 (2H, m), 2,26 (2H, t, J-6,5 Hz), 2,46 (1H, dd, J-5,11 Hz), 3,10 (1H, dd, J=6,5,11 Hz), 3,65 (1H, d, J-12,5 Hz), 3,9-4,0 (2H, m), 4,11 (1H, m), 5,45 (1H, t, J-10 Hz), 5,73 (1H, dt, J-10,7,5 Hz), 7,23 (5H, s), 7,38 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,76 (2H, d, J-8,5 Hz).
7. példa
A következő vegyületeket a 2 (1) és a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő.
(1) 2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-1 -(2-kinolil-metil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,6-1,75 (2H, m), 2,05-2,2 (4H, m), 2,3-2,4 (2H, m), 2,92 (1H, m), 3,54 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,12 (1H, d, J-14 Hz), 4,40 (1H, d, J-14 Hz), 4,48 (1H, m), 5,5-5,7 (2H, m), 7,35 (2H, d, J-8,5 Hz), 7,5-7,85 (6H, m), 8,07 (1H, d, J-8,5 Hz), 8,18 (1H, d, J-8,5 Hz).
(2) (2S,4R)-l-(2-Benzoxazolil-metil)-2-[(Z)-5karboxi-l-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,55-1,7 (2H, m),
1,75-2,05 (4H, m), 2,26 (2H, t, J-7 Hz), 2,58 (1H, dd, J-2,10 Hz), 3,44 (1H, dd, J-7,10 Hz), 3,85-4,05 (2H, m), 3,97 (1H, d, J-16 Hz), 4,12 (1H, d, J-16 Hz), 5,28 (1H, t, J-10 Hz), 5,53 (1H, dt, J-10, 7 Hz), 7,3-7,45 (4H, m), 7,52 (1H, m), 7,78 (1H, d, J-8,5 Hz), 7,80 (lH,m).
(3) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-l-(2-pirazinil-metil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,66 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,3-2,4 (3H, m), 3,21 (1H, m), 3,57 (1H, d, J-14 Hz), 3,68 (1H, m), 3,85 (1H, m), 4,02 (1H, d, J-14 Hz), 5,30 (1H, t, J-10 Hz), 5,54 (1H, dt, J-10,7 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,78 (2H, d, J-8,5 Hz), 8,5-8,55 (2H, m), 8,58 (1H, m).
(4) (2S,4R)-2-[(Z)-4-Karboxi-l-butenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-l-(3-piridil-metil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm 1,85 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,3-2,5 (4H, m), 3,05 (1H, dd, J-10, 7 Hz), 3,28 (1H, d, J-13 Hz), 3,65 (1H, q, J-9 Hz), 3,70 (1H, m), 3,82 (1H, d, J-13 Hz), 5,30 (1H, t, J-10 Hz), 5,58 (1H, m), 7,27 (1H, m), 7,41 (2H, d, J-9 Hz), 7,53 (1H, d, J-7,5 Hz), 7,76 (2H, d, J-9 Hz), 8,35-8,5 (2H, m).
(5) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(fenüszulfonil-amino)-l-(3-pÍridil-metil)-pÍrrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,54 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,2-2,4 (3H, m), 3,12 (1H, dd, J-7, 9 Hz), 3,41 (1H, d, J-13,5 Hz), 3,68 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,96 (1H, d, J-13,5 Hz), 5,36 (1H, t, J-10 Hz), 5,60 (1H, dt, J-10, 7 Hz), 7,30 (1H, dd, J-5, 7 Hz), 7,4-7,55 (3H, m), 7,7-7,8 (3H, m), 8,48,5 (2H, m).
(6) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l-(4-klórfenil-metil)- 4-(4-klór-fenil-szulfonü-amino)-pirrolidin
Olvadáspont 84-86 °C.
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,69 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,28 (2H, m), 2,43 (1H, dd, J-5,
Hz), 3,16 (1H, m), 3,57 (1H, d, J-12,5 Hz), 3,854.1 (3H, m), 5,43 (1H, t, J-10 Hz), 5,68 (1H, m),
7,15-7,25 (4H, m), 7,42 (2H, d, J-8,5 Hz), 7,77 (2H, d, J-8,5 Hz).
(7) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-l-(4-metil-fenil-metil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,6-1,8 (2H, m), 1,92.1 (2H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,43 (1H, dd, J-5,11 Hz), 3,05 (1H, dd, J-7,11 Hz), 3,64 (1H, d, J-13 Hz), 3,93 (1H, d, J-13 Hz), 3,95 (1H, m), 4,12 (1H, m), 5,45 (1H, t, J-10 Hz), 5,74 (1H, dt, J-10,7,5 Hz), 7,08 (2H, d, J-7 Hz), 7,15 (2H, d, J7 Hz), 7,40 (2H, d, J-9 Hz), 7,75 (2H, d, J-9 Hz).
(8) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-anuno)-l-(4-metoxi-fenil-metil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,6-1,8 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,15-2,3 (4H, m), 2,45 (1H, dd, J-5,12 Hz),
3,08 (1H, dd, J-7,5, 12 Hz), 3,59 (1H, d, J-13 Hz),
3,78 (3H, s), 3,82 (1H, d, J-13 Hz), 3,95 (1H, m), 4,06 (1H, q, J-7,5 Hz), 5,42 (1H, t, J-10 Hz), 5,72 (1H, dt, J-10, 7,5 Hz), 6,80 (2H, d, J-9 Hz), 7,16 (2H, d, J-9 Hz), 7,40 (2H, d, J-9 Hz), 7,77 (2H, d, J-9 Hz).
(9) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-l-(3,4-diklór-fenil-metil)pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,6-1,75 (2H, m), 1,92,05 (2H, m), 2,1-2,25 (2H, m), 2,3-2,45 (3H, m), 3,17 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,75-4,0 (3H, m), 5,42 (1H, t, J-10 Hz), 5,67 (1H, dt, J-10, 7 Hz), 7,1-7,4 (3H, m),
7,46 (2H, d, J-9 Hz), 7,78 (2H, d, J=9 Hz).
(10) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4klór-fenil-szulfonil-amino)-l-(4-fenil-fenil-metil)pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,55-1,8 (2H, m),
1,85-2,0 (2H, m), 2,15-2,3 (2H, m), 2,3-2,4 (3H, m),
3,11 (1H, dd, J-7,5, 12 Hz), 3,52 (1H, d, J-13 Hz), 3,8-4,0 (3H, m), 5,40 (1H, t, J-12 Hz), 5,69 (1H, dt, J-12,7,5 Hz), 7,15 (2H, d, J-9 Hz), 7,35-7,6 (9H, m),
7,83 (2H, d, J-9 Hz).
(11) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4klór-fenil-szulfonil-amino)-l-(4-ciano-fenil-metil)pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,67 (2H, m), 1,88 (2H, m), 2,0-2,4 (5H, m), 3,10 (1H, m), 3,36 (1H, d,
J-14 Hz), 3,37 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,95 (1H, d, J-14 Hz), 5,35 (1H, t, J-10 Hz), 5,62 (1H, dt, J-10, 7,5 Hz), 7,37 (2H, d, J-9 Hz), 7,43 (2H, d,
J-9 Hz), 7,56 (2H, d, J-9 Hz), 7,78 (2H, d, J-9 Hz).
(12) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4klór-fenil-szulfonil-amino)-l-(2-hidroxi-fenil-metil)pirrolidin
Ή-NMR (CDCI3+CD3OD) delta ppm: 1,6-1,75 (2H, m), 2,0-2,2 (4H, m), 2,33 (2H, t, J-6,5 Hz), 2,70 i
HU 204 033 Β (1H, dd, J-5,5, Π Hz), 3,41 (1H, dd, J-6,5, 11 Hz),
3,64 (1H, d, J-13 Hz), 3,85-4,05 (2H, m), 4,77 (1H, d, J-13 Hz), 5,47 (1H, t, J-10 Hz), 5,73 (1H, dt, J-10, 7,5 Hz), 6,81 (2H, d, J-7,5 Hz), 7,10 (1H, dd,
J-7,5,1 Hz), 7,21 (1H, td, J-l, 7,5 Hz), 7,48 (1H, d, 5 J-9 Hz), 7,78 (1H, d, J-9 Hz).
(13) . (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4klór-fenil-szuIfonil-amino)-l-(2-tienil-metil)-piirolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm 1,6-1,85 (2H, m), 1,92,05 (2H, m), 2,1-2,25 (2H, m), 2,34 (2H, t, J-7 Hz), 10
2,48 (1H, dd, J=5,11 Hz), 3,21 (1H, dd, J-7,5,11 Hz),
3,85 (1H, d, J-15 Hz), 3,85-3,95 (2H, m), 4,08 (1H, d,
J-15 Hz), 5,44 (1H, t, J-10 Hz), 5,70 (1H, dt, J-10,7,5
Hz), 6,93 (2H, m), 7,23 (1H, dd, J-2,4 Hz), 7,42 (2H, d, J-9 Hz), 7,78 (2H, d, J-9 Hz). 15 (14) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxx-l-penteníl]-4-(4klór-fenil-szulfonil- amino)-l -(2-furil-metíl)-piirolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm 1,6-1,75 (2H, m), 1,82,95 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,25-2,4 (3H, m), 3,20 (1H, dd, J-ll, 7,5 Hz), 3,51 (1H, d, J-14 Hz), 3,6-4,0 20 (3H, m), 5,32 (IH, t, J-10 Hz), 5,65 (1H, dt J-10, 7,5
Hz), 6,19 (1H, d, J-3 Hz), 6,30 (1H, dd, J-3,1,5 Hz),
7,32 (1H, d, J-l,5 Hz), 7,43 (2H, d, J-9 Hz), 7,80 (2H, d, J-9 Hz).
(15) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4- 25 klór-fenil-szulfonil-amino)-l-hexil-pirrolidin
Ή-NMR (CDCI3) delta ppm 0,83 (3H, t, J-7 Hz),
1,15-1,35 (8H, m), 1,5-1,8 (4H, m), 2,05-2,3 (5H, m),
2,73 (1H, m), 3,06 (1H, dd, J-4,13 Hz), 3,38 (1H, dd,
J-7,10 Hz), 4,09 (1H, m), 4,35 (1H, m), 5,40 (1H, t, 30 J-10 Hz), 5,79 (1H, dt, J-10,7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J-9 Hz), 7,85 (1H, d, J-9 Hz).
(16) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4klór-fenil-szuIfonil-amino)-l-(2-fenil-etil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm 1,55-1,8 (2H, m), 35 2,0-2,35 (5H, m), 2,48 (1H, m), 2,8-3,1 (4H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 4,15 (1H, m), 4,37 (1H, m), 5,41 (1H, t, J-10 Hz), 5,72 (1H, dt, J-10,7,5 Hz), 7,0-7,3 (5H, m), 7,45 (2H, d, J-9 Hz), 7,81 (2H, d, J-9 Hz).
(17) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4- 40 klór-fenil-szulfoniI-amino)-l-(3-feniI-propil)-pirroIidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,5-1,8 (2H, m), 1,9—
2,3 (7H, m), 2,55-2,65 (3H, m), 2,91 (2H, m), 3,18 (1H, d, J-13 Hz), 3,63 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,48 (1H, m), 5,51 (1H, t, J-10 Hz), 5,79 (1H, dt, J-10, 45
7,5 Hz), 7,05-7,3 (5H, m), 7,41 (2H, d, J-9 Hz), 7,81 (2H, d, J-9 Hz).
(18) (2S,4R)-l-(2-Benzotiazolil-metil)-2-[(Z)-5karboxi-l-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfoniI-amino)- j pirrolidin 50
8. példa (2S,4R)-l-(2-Benzotiazolil-metil)-2-[(Z)-5-karboxil-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfoml-amino)-piirolidint 1 n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk és az oldatot 55 „Diaion HP 20” oszlopra visszük fel. Az oszlopot vízzel mossuk és 70% vizes metanollal eluáljuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és az illékony oldószert vákuumban lepároljuk. A képződött vizes oldatot liofilizálva (2S,4R)-l-(2-benzotíazolil-metil)-2-[(Z)-5-kar- 60 boxi-l-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)pirrolidin-nátriuni-sót kapunk.
Ή-NMR (D2O) delta ppm: 1,45 (2H, m), 1,70 (2H, t, J-7 Hz), 1,9-2,1 (5H,m), 2,81 (1H, m), 3,4-3,6 (2H, 5 m), 3,61 (1H, d, 14 Hz), 4,00 (1H, d, J-14 Hz), 5,15 (1H, t, J-10 Hz), 5,42 (1H, dt, J-10,7 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,25-7,45 (2H, m), 7,52 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,81 (2H, d, J=8,5 Hz).
16. preparálás
A kővetkező vegyületet a 7. preparálásban lent módon állítjuk elő.
(2S,4R)-4-Benzil-oxi-karbonil-amino-l-terc-butoxlkarbonil-2-metoxi-karboníI-pirrolídin 15 Ή-NMR (CDCb) delta ppm 1,40 (9H, s), 1,94 (2H, m), 3,32 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,78 (1H, m), 4,25-4,40 (2H, m), 5,03 (1H, m), 5,10 (2H, s), 7,33 (5H, m).
17. preparálás
A következő vegyületet állítjuk elő a 8. preparálásban leírtak szerint (2S,4R)-4-Benzil-oxi-karbonil-amino-l-terc-butoxikarbonil-2-fonnil-pirrolidin 25 18. preparálás
A következő vegyületet állítjuk elő a 12. preparálásban leírtak szerint (2S,4R)-4-Benzil-oxi-karbonil-amino-l-terc-butoxikarbonil-2-[(Z)-5-karboxi-l-pentenil]-pirrolidin 30 Ή-NMR (CDCI3) delta ppm 1,40 (9H, s), 1,601,96 (4H, m), 2,13 (2H, m), 2,34 (2H, m), 3,40 (1H, m), 3,62 (1H, m), 4,28 (1H, m), 4,60 (1H, m), 5,15 (3H, m), 5,38 (2H, m), 7,34 (5H, m).
19. preparálás
A következő vegyületeket állítjuk elő a 13. preparálásban leírt módon.
(1) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfoniI-amino)-2[(Z)-6-metoxi-kaibonil-l-hexenil]-pirrolidin 40 (2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Metoxi-karboniI-l-peníenil]4-[4-(trifluor-metil)-feniI-szulfonil-amino]-pÍrrolidÍn
Ή-NMR (CDCb) delta ppm 1,6-1,75 (3H,m), 1,85 (1H, ddd, J-3,5, 6(5, 10 Hz), 2,08 (2H, q, J=6,5 Hz), 2,31 (2H, t J-6,5 Hz), 2,73 (1H, dd, J-4,10 Hz), 3,24 ¢5 (1H, dd, J-6,11 Hz), 3,68 (3H, s), 3,89 (1H, m), 4,01 (1H, q, J-7,5 Hz), 5,25-5,5 (2H, m), 7,78(2H,d, J8 Hz), 8,02 (2H, d, J-8 Hz).
(3) (2S,4R)-4-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-[(Z)-5metoxi-l-pentenil]-piirolidin
9. példa
A következő vegyületeket állítjuk elő az 5 (1) példa szerint.
(1) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-(3-kinolil-metil)pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,65-1,9 (4H, m), 2,02,2 (3H, m), 2,33 (2H, t, J-7 Hz), 3,15 (1H, dd, J-7, 10 Hz), 3,30 (1H, d, J-13,5 Hz), 3,43 (1H, q, J-9 Hz), 3,68 (3H, s), 3,77 (1H, m), 4,05 (1H, d, J-13,5 Hz),
HU 204033 Β
4,91 (IH, d, J-7,5 Hz), 5,35 (IH, t, J-10 Hz), 5,58 (IH, dt, J-10,7,5 Hz), 7,42 (2H, d, J-8,5 Hz), 7,55 (IH, m), 7,65-7,8 (4H, m), 7,96 (IH, m), 8,10 (IH, d, J-8 Hz),
8,81 (IH, d, J-1,5 Hz).
(2) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2[ (Z)-5-metoxi-karbonil-1 -pentenil] -1 -(1 -naftil-metil) pirrolidin
Ή-NMR (CDClj) delta ppm 1,6-2,0 (4H, m), 2,18 (2H, m), 2,33 (2H, t, J-7,5 Hz), 2,91 (lH,dd,J=6,
Hz), 3,30 (IH, d, J-12,5 Hz), 3,44 (IH, q, J-10 Hz),
3,68 (3H, s,), 4,40 (IH, d, J-12,5 Hz), 4,95 (IH, széles s),
5,46 (IH, dd, J-10, 9 Hz), 5,63 (IH, dt, J-10, 7,5 Hz),
7,1-7,9 (10H,m), 8,15 (lH,m).
(3) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2[(Z)-5-metoxi-karbonil-1 -pentenil]-1 -(2-naftil-metil)pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm 1,66-2,03 (4H, m),
2,10 (2H, q, J-7,5 Hz), 2,30 (2H, t, J-7,5 Hz), 3,08 (IH, dd, J-10, 7,5 Hz), 3,21 (IH, d, J-12,5 Hz), 3,39 (IH, q, J-7,5 Hz), 3,68 (3H, s), 3,75 (IH, m), 4,02 (IH, d, J-12,5 Hz), 4,92 (IH, széles s), 5,36 (IH, dd, J-10,
Hz), 5,56 (IH, dt, J-ll, 7,5 Hz), 7,3-7,5 (5H, m), 7,60 (IH, széles s), 7,67-7,90 (5H, m).
(4) (2S,4R)-l-(4-Acetil-amino-fenil-metil)-4-(4klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonill-pentenil]-piiTolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,55-1,95 (4H, m), 2,08 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,30 (2H, t, J-7,5 Hz),
2.95- 3,10 (2H, m), 3,30 (2H, q, J-7,5 Hz), 3,68 (3H, s), 3,75 (IH, m), 3,8 (IH, d, J-12 Hz), 5,30 (IH, m),
5,50 (IH, dt, J-10, 7,5 Hz), 7,10 (2H, d, J-9,5 Hz),
7,41 (2H, d, J-9,5 Hz), 7,45 (2H, d, J-10 Hz), 7,58 (IH, széles s), 7,76 (2H, d, J-10 Hz).
(5) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-l[(4-hidroxi-fenil)-metil]-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-lpentenil]-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,60-2,20 (8H, m), 2,30 (2H, t, J-7,5 Hz), 3,02 (IH, d, J-12 Hz), 3,09 (IH, dd, J-7,5,10 Hz), 3,31 (IH, q, J-7,5 Hz), 3,69 (3H, s), 3,70 (IH, m), 3,80 (IH, d, J-12 Hz), 5,33 (IH, t, J-10 Hz), 5,54 (IH, dt, J-10, 7,5 Hz), 6,64 (2H, d, J-10 Hz), 7,00 (2H, d, J-10 Hz), 7,44 (2H, d, J-10 Hz), 7,75 (2H, d, J-10 Hz).
(6) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szuífonil-amino)-l{[4-(dimetil-amino)-fenil]-metil}-2-[(Z)-metoxi-karbonil-l-pentenil]-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm 1,60-1,95 (4H, m), 2,10 (2H, q, J-7,5 Hz), 2,30 (2H, t, J-7,5 Hz), 2,95 (6H, s), 2,90-3,10 (2H, m), 3,27 (IH, q, J-7,5 Hz), 3,69 (3H, s), 3,72 (IH, m), 3,78 (IH, d, J-12 Hz), 4,80 (IH, széles s),
5,32 (IH, t, J-10 Hz), 5,51 (IH, dt, J-10, 15 Hz), 6,60 (2H, d, J-10 Hz), 7,01 (2H, d, J-10 Hz), 7,45 (2H, d, J-10 Hz), 7,75 (2H, d, J-10 Hz).
(7) (2S,4R)-4-(l-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-(2-pirrolilmetil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDC13) delta ppm: 1,60-1,85 (4H, m),
1.95- 2,15 (2H, m), 2,30 (2H, t, J-7,5 Hz), 3,10 (IH, dd, J-7,0, 10 Hz), 3,20 (IH, d, J-12 Hz), 3,32 (IH, q, J-7,5 Hz), 3,69 (3H, s), 3,33 (IH, m), 3,78 (IH, d,
J-12 Hz), 5,10 (IH, széles s), 5,25 (IH, t, J-10 Hz),
5,50 (IH, dt, J-10,7,0 Hz), 5,92 (IH, m), 6,09 (IH, dd, J-2,5,5,0 Hz), 6,69 (IH, dd, J-3,0,5,0 Hz), 7,46 (2H, d, J-10 Hz), 7,78 (2H, d, J-10 Hz), 8,40 (IH, széles s).
(8) (2S,4R)- l-[(2-Klór-fenil)-metil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-2-[(Z)-5-metoxi-karboiiil-l-pentenil]-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,60-1,90 (4H, m),
2,10 (3H, m), 2,30 (2H, t, J-7,5 Hz), 3,12 (IH, dd, J-10, 7,5 Hz), 3,30 (IH, d, J-12 Hz), 3,43 (IH, q, J-7,5 Hz), 3,70 (3H, s), 3,80 (IH, m), 3,88 (IH, d, J-12 Hz), 4,80 (IH, széles s), 5,33 (IH, t, J-10 Hz), 5,52 (IH, dt, J-10, 7,5 Hz), 7,13-7,37 (4H, m), 7,45 (2H, d, J-10 Hz), 7,76 (2H, d, J-10 Hz).
(9) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-letil-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,00 (3H, t, J-7,0 Hz), 1,56-1,85 (4H, m), 1,87-1,85 (4H, m), 1,87-2,15 (4H, m), 2,30 (2H, t, J-7,5 Hz), 2,71 (IH, m), 3,20 (IH, m), 3,40 (IH, dd, J-7,5,10 Hz), 3,69 (3H, s), 3,81 (IH, m), 5,20 (IH, t, J-10 Hz), 5,49 (IH, dt, J-10,7,5 Hz), 7,50 (2H, d, J-10 Hz), 7,81 (2H, d, J-10 Hz).
(10) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-ldodecil-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm 0,88 (3H, t, J-7,5 Hz),
1,15-1,40 (20H, m), 1,55-1,80 (4H, m), 1,85-2,15 (4H, m), 2,30 (2H, t, J-7,5 Hz), 2,60 (IH, άζ J-7,5,13 Hz), 3,18 (IH, q, J-7,5 Hz), 3,37 (IH, dd, J-8,0,10 Hz), 3,70 (3H, s), 3,80 (IH, m), 4,88 (IH, m),5,20(lH, t, J-10 Hz),
5.47 (IH, dt, J-10,7,5 Hz), 7,50 (2H, d, J-10 Hz), 7,82 (2H, d, J-10 Hz).
(11) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfoml-amino)-2[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-(5-fenil-pentil)pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,20-1,45 (4H, m), 1,50-1,80 (6H, m), 1,85-2,10 (4H, m), 2,29 (2H, t, J-7,5 Hz), 2,58 (IH, m), 2,58 (2H, t, J-8,0 Hz), 3,15 (IH, q, J-8,0 Hz), 3,36 (IH, dd, J-7,5, 10 Hz), 3,68 (3H, s), 3,80 (IH, széles s), 4,97 (IH, széles s), 5,18 (IH, t, J-10 Hz), 5,46 (IH, dt, J-10,7,5 Hz), 7,10-7,35 (5H, m), 7,50 (2H, d, J-10 Hz), 7,82 (2H, d, J-10 Hz).
(12) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-(4-fenil-butil)pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,30-1,80 (6H, m), 1,83-2,12 (4H, m), 2,28 (2H, t, J-7,5 Hz), 2,50-2,70 (4H, m), 3,16 (IH, q, J-7,5 Hz), 3,34 (IH, dd, J-7,5, 10 Hz), 3,67 (3H, s), 3,80 (IH, m), 4,98 (IH, m), 5,17 (IH, t, J-10 Hz), 5,46 (IH, dt, J-10,1(5 Hz), 7,10-7,34 (5H, m), 7,49 (2H, d, J-10 Hz), 7,80 (2H, d, J-10 Hz).
(13) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2[(Z)-5-metoxi-karbonil-1 -pentenil]- l-]2-(3-piridil)etil]-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,6-1,9 (4H, m), 2,0-2,2 (3H, m), 2,2-2,4 (3H, m), 2,68 (2H, t, J-6 Hz), 2,84 (IH, m), 3,29 (IH, q, J-8,5 Hz), 3,44 (IH, dd, J-6, 9,5 Hz), 3,63 (3H, s), 3,80 (IH, m), 5,05-5,20 (2H, m), 5,47 (IH, dt, J-7,5,11 Hz), 7,17 (IH, dd, J-5,7,5 Hz) 7,45 (IH, m),
7.48 (2H, d, J-8 Hz), 7,80 (2H, d, J-8 Hz), 8,42 (2H, m).
HU 204033 Β (14) (2S,4R)-4-(4-Klór-feniI-szulfoníl-amíno)-l[2-(l-imidazolil)-etíl]’2-[(Z)-5-metoxi-kaxboml-lpentenil]-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ρρπκ 1,6-1,8 (4H, m), 2,02,2 (3H, m), 2,29 (2H, t, J-63 Hz), 2,50 (1H, m), 2,94 (1H, m), 3,25-3,4 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,78 (1H, m),
3,94 (2H, t, J-6 Hz), 5,07 (1H, t, J-10 Hz), 5,47 (dt,
J-10,73 Hz), 5,68 (1H, széles d, J-7 Hz), 6,88 (1H, s),
7,0 (1H, s), 7,49 (2H, d, J-8 Hz), 7,50 (1H, s), 7,78 (2H, d, J-8 Hz).
(15) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfoml-ammo)-2[(Z)-6-metoxi-karbonil-l-hexenil]-l-(3-piridil-metil)pirrolidin.
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,3-1,45 (2H, m), 1,551,7 (2H, m), 1,76 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,95-2,1 (3H, ’ m), 2,33 (2H, t, J-7 Hz), 3,08 (1H, m), 3,11 (1H, d, J-133 Hz), 3,36 (1H, q, J=8,5 Hz), 3,65 (3H, s,), 3,75 (1H, m), 3,88 (1H, d, J-133 Hz), 5,24 (1H, t, J=8 Hz), 534 (1H, dt, J=8,11 Hz), 7,23 (1H, dd, J-43,7,5 Hz), 7,46 (2H, d, J=8 Hz), 734 (1H, m), 7,78 (2H, d, J-8 Hz), £ 8,4-83 (2H,m).
(16) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Metoxi-karbonil-l-pentenilI-l-(3-píridiI-metil)-4-[4-(trifluor-metil)-fenil-szulfonil-amino]-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ρρπκ 1,65-1,90 (4H, m), 2,0- 2 2,15 (3H, m), 2,32 (2H, t, J-6,5 Hz), 3,10 (1H, m), 3,13 (1H, d, J-13 Hz), 3,40 (1H, q, J-8 Hz), 3,69 (3H, s), 3,27 (1H, m), 338 (1H, d, J-13 Hz), 5,2-535 (2H, m), 535 (1H, dt, J-ll, 7 Hz), 7,22 (1H, dd, J-4,5,73 Hz), 7,53 (IH, d, J-73 Hz), 7,77 (2H, d, J-8 Hz), 7,98 (2H, d, J- 3 8 Hz), 8,4-83 (2H,m).
(17) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Metoxi-karboniI-l-pentenil]-l-fenií-metiI-4-[4-(trifluor-metil)-fenil-szulfomlaminoj-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm: 1,65-1,80 (4H, m), 3í 1,80-1,95 (2H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 2,29 (2H, t, J-73 Hz), 3,05 (IH, d, J=12 Hz), 3,09 (1H, t, J=
8,0 Hz), 3,30 (1H, m), 3,67 (3H, s), 3,75 (1H, m), 3,86 (1H, d, J-12 Hz), 5,00 (1H, m), 5,30 (1H, t, J-10 Hz), 5,53 (1H, dt, J-10, 73 Hz), 7,10-7,40 (5H, m), 7,73 4( (2H, d, J=9,0 Hz), 7,95 (2H, d, J=9,0 Hz).
(18) (2S,4R)-4-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-[(Z)-5metoxi-karbonil-l-penteml]-l-(fenil-metil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ρρπκ 1,60-1,80 (4H, m), 1,90-2,20 (4H, m), 2,33 (2H, t, J-8 Hz), 3,12 (1H, d, 4í J-12,5 Hz), 3,30 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,94 (1H, d, J-12,5 Hz), 4,18 (1H, m), 4,85 (1H, m), 5,07 (2H, s), 5,30-5,60 (2H, m), 7,20-7,35 (5H, m).
(19) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4klór-fenil-szulfoniI-amino)-l-(3-piridíl-metil)-puroIi- 5C din-hidroklorid
Ή-NMR (D2O-DC1) delta ppm: 13-1,65 (2H, m), 1,95-2,15 (4H, m), 2,24 (2H, t, J-63 Hz), 3,18 (IH, dd, J-5,5,123 Hz), 3,60 (1H, dd, J-73,123 Hz), 4,02 (IH, m), 43-4,7 (2H, m), 5,33 (1H, t, J-10 Hz), 5,83 55 (1H, dt, J-10,113 Hz), 7,51 (2H, d, J-8 Hz), 7,83 (2H, d, J-8 Hz), 8,08 (IH, dd, J-5,5, 8 Hz), 8,63 (IH, m),
8,82 (IH, d, J-53 Hz), 8,90 (IH, s).
10. példa
A következő vegyületeket állítjuk elő a 2 (1) és 6. példában leírt módon.
(1) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenilJ-4-(45 {dór-fenil-szulfonil-amino)-l-(3-kmolil-metil)-piiroIidin
Ή-NMR (CDCb) delta ppm 1,6-1,8 (2H, m), 1,851,95 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,25-2,4 (3H, m),
3,16 (IH, dd, J-73, 9 Hz), 3,55 (IH, d, J-133 Hz), 10 3,65-3,9 (2H, m), 4,08 (IH, d, J-13,5 Hz), 5,40 (IH, t,
J-10 Hz), 5,62 (IH, dt, J-10, 73 Hz), 7,34 (2H, d,
J=8,5 Hz), 7,52 (IH, m), 7,6-7,8 (4H, m), 8,05 (IH, d,
J=8,5 Hz), 8,08 (IH, m), 8,81 (IH, d, J-13 Hz).
(2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4> kIór-fenil-szulfonil-amino)-l-(4-tiazolil-metil)-piirolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ρρπκ 1,6-1,8 (2H, m), 1,952,05 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,25-2,35 (2H, m), 2,65 (IH, dd, J-4,5, 11 Hz), 3,34 (IH, dd, J-6, 11 Hz), l 3,85-3,95 (2H, m), 4,05-4,15 (2H, m), 5,45 (IH, t,
J-10 Hz), 5,68 (IH, dt, J-10 Hz), 7,42 (IH, m), 7,43 (2H, d, J-8 Hz), 7,77 (2H, d, J-8 Hz), 8,80 (IH, d,
J-13 Hz).
(3) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4klór-fenil-szulfonil-amino)-l-(5-tiazolil-metil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDCb) delta ρρπκ 1,65-1,9 (4H, m), 2,12,25 (3H, m), 2,32 (2H, t, J-7 Hz), 3,19 (IH, dd, J-7,9 Hz), 3,55 (IH, q, J-9 Hz), 3,65 (2H, d, J-14 Hz), 3,81 (IH, m), 4,03 (IH, d, J-14 Hz), 5,29 (IH, t, J-10 Hz), 5,58 (IH, dt, J-10, 7,5 Hz), 7,45 (2H, d, J-83 Hz),
7,68 (IH, s), 7,77 (IH, s), 8,80 (IH, s).
(4) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Kaiboxi-l-pentenil]-4-(4kIór-fenil-szulfonil-amino)-l-[2-(3-piridil)-etil]-pínOlidin
Ή-NMR (CDCb) delta ρρπκ 135-1,75 (2H, m), 1,92,0 (2H, m), 2,05-23 (2H, m), 2,29 (2H, t, J-6 Hz), 2,62,7 (2H, m), 2,8-3,0 (3H, m), 3,50 (IH, m), 3,8-4,0 (2H, m), 5,31 (IH, t, J-10 Hz), 5,62 (IH, dt, J-73, Π Hz), 7,03 (IH, m), 7,45 (2H, d, J-8 Hz), 735 (IH, m), 7,83 (2H,d, J-8 Hz), 8,44 (2H,m).
(5) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Kaiboxi-l-pentenil]-4-(4klór-fenil-szulfonil-amino)-l-[2-(l-imidazolil)-etil]pirrolidin
Ή-NMR (CDCb+CDjOD) delta ρρπκ 1,5-1,7 (4H, m), 2,0-2,15 (3H, m), 2,23 (2H, ζ J-7 Hz), 230 (IH, m), 2,92 (IH, m), 3,2-3,4 (2H, m), 3,70 (IH, m), 3,95 (2H, t, J-6 Hz), 5,10 (IH, t, J-10 Hz), 5,45 (IH, dt, J-73,10 Hz), 6,96 (2H, s), 7,45 (2H, d, J-8 Hz), 7,63 (1H, s), 7,77 (2H, d, J-8 Hz).
(6) (2S,4R)-2-[(Z)-6-Karboxi-l-hexenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-l-(3-piridil-metil)-pirroli-din
Ή-NMR (CDCb+CDjOD) delta ρρπκ 1,35-1,45 (2H, m), 1,6-1,65 (2H, m), 2,0-2,15 (3H, m), 2,30 (2H, t, J-8 Hz), 3,04 (IH, dd, J-7,5, 10 Hz), 3,13 (IH, d, J-13,5 Hz), 3,37 (IH, q, J-7,5 Hz), 3,23 (IH, m), 3,90 (IH, d, J-13,5 Hz), 5,22 (IH, t, J-8 Hz), 538 (IH, dt, J—103» 8 Hz), 7,29 (IH, dd, J-43,
Hz), 7,46 (2H, d, J-8 Hz), 7,63 (IH, dt, J-73,
Hz), 7,77 (IH, d, J-8 Hz), 8,35-8,45 (2H, m).
HU 204 033 Β (7) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l-(3-piridil-metil)-4-[4-(trifluor-metil)-fenil-szulfonil-amino]pirrolidin
Ή-NMR (CDClj) delta ppm 1,6-1,7 (2H, m), 1,81,9 (2H, m), 2,1-2,25 (3H, m), 2,3-2,4 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J-6,5, 10 Hz), 3,32 (1H, d, J-10 Hz), 3,62 (1H, q, J-8 Hz), 3,81 (1H, m), 3,92 (1H, d, J-13 Hz), 5,30 (1H, t, J-10 Hz), 5,59 (1H, dt, J-10,7,5 Hz), 7,30 (1H, dd, J-5, 8 Hz), 7,65-7,75 (3H, m), 7,97 (2H, d, J-8 Hz), 8,45-8,55 (2H, m).
(8) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4klór-fenil-szulfonil-amino)-l-(3-piridil-metil)-pixrolidin-hidroklorid
Ή-NMR (D2O-DC1) delta ppm: 1,5-1,65 (2H, m),
1,95-2,15 (4H, m), 2,24 (2H, t, J-6,5 Hz), 3,18 (1H, dd, J-5,5,12,5 Hz), 3,60 (1H, dd, J-7,5,12,5 Hz), 4,02 (1H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 5,33 (1H, t, J-10 Hz), 5,83 (1H, dt, J-10,11,5 Hz), 7,51 (2H, d, J-8 Hz), 7,83 (2H, d, J=8 Hz), 8,08 (1H, dd, J-5,5, 8 Hz), 8,63 (1H, m),
8,83 (1H, d, J-5,5 Hz), 8,90 (1H, s).
(9) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-pentenil]-4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-l-(l-naftil-metil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDClj) delta ppm 1,68 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,30 (2H, t, J-7 Hz), 2,96 (1H, dd, J-7,5, 10 Hz), 3,59 (1H, d, J-12,5 Hz), 3,75 (2H, m), 4,60 (1H, d, J-12,5 Hz), 5,49 (1H, t, J-10 Hz),
5,68 (1H, dt, J-10,6 Hz), 7,20-7,55 (6H, m), 7,60-7,90 (4H,m), 8,00-8,15 (lH,m).
(10) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4klór-fenil-szulfonil-amino)-l-(2-naftil-metil)-pirrolÍdin
Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,65 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,28 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J-9,0, 10 Hz), 3,56 (1H, d, J-13 Hz), 3,91 (1H, m), 4,00 (1H, d, J-13 Hz), 5,39 (1H, t, J-10 Hz), 5,64 (1H, dt, J-10,8,0 Hz), 7,20-7,90 (11H, m).
(11) (2S,4R)-l-[(4-Acetil-amino-fenil)-metil]-2[(Z)-5-karboxi-l-penteniI]-4-(4-klór-fenil-szulfonilamino)-pirrolidin
Ή-NMR (DMSO-cU) delta ppm 1,43-1,70 (4H, m),
1,75-2,10 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,19 (2H, t, J-7,5 Hz), 2,79 (1H, m), 2,96 (1H, d, J-12 Hz), 3,70 (1H, d, J-12 Hz), 5,22 (1H, m), 5,48 (1H, m), 7,04 (2H, d, J-10 Hz),
7,48 (2H, d, J-10 Hz), 7,63 (2H, d, J=9 Hz), 7,76 (2H, d, J-9 Hz), 7,98 (1H, széles s).
(12) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4klór-fenil-szulfonil-amino)-l-[(4-hidroxi-fenil)-metil]pirrolidin
Ή-NMR (DMSO-dg) delta ppm: 1,50-1,75 (4H, m), 2,09 (2H, m), 2,20 (2H, t, J-7,5 Hz), 2,86 (1H, széles s), 5,26 (1H, m), 5,50 (1H, m), 6,67 (2H, d, J-9,0 Hz),
6,95 (2H, d, J-9,0 Hz), 7,60 (2H, d, J-10 Hz), 7,78 (2H, d, J-10 Hz), 7,95 (széles s), 9,22 (1H, széles (13) (2S,4R)~2-{(Z)^Kartroxi4?pemeíiílJ=4-(4klór-fenil-szulfonil-amino)-l-([4-(dimetil-amino)fenil]-metil)-pinOlidin
Ή-NMR (DMSO-dí) delta ppm: 1,45-1,77 (4H, m), 2,06 (2H, m), 2,20 (2H, t, J-7,5 Hz), 2,88 (6H, s), 5,30 (1H, m), 5,53 (1H, m), 6,64 (2H, d, J-10 Hz), 6,97 (2H, m), 7,65 (2H, d, J-10 Hz), 7,79 (2H, d, J-10 Hz).
(14) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4klór-fenil-szulfonil-amino)-l-(2-pirrolil-metil)-pinolidin
Ή-NMR (DMSO-dfi) delta ppm: 1,37 (2H, m), 5 1,48 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,00 (2H, t, J-7,5 Hz), 2,70-3,75 (6H, m), 5,12 (1H, t, J-10 Hz), 5,35 (1H, dt, J-10,7,5 Hz), 5,63 (1H, széles s), 5,75 (1H, széles s), 6,45 (1H, széles s), 7,46 (2H, d, J-10 Hz), 7,60 (2H, d, J-10 Hz), 7,93 (1H, széles s).
(15) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Kaiboxi-l-penteml]-l-[(2klőr-fenil)-metil]-4-(4-klór-feml-szulfonil-amino)pirrolidin
Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,70 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,16 (2H, m), 2,30 (2H, m), 3,11 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,85 (2H, m), 3,97 (1H, d, J-12 Hz), 4,78 (1H, d, J-12 Hz), 4,78 (1H, s), 5,38 (1H, t, J-10 Hz), 5,62 (1H, dt, J-10, 8,0 Hz), 7,11-7,55 (6H, m), 7,76 (2H, d, J-10 Hz).
(16) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(420 klór-fenil- szulfonil-amino)-l-(difenil-metil)-pirrolidin Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,4-1,65 (4H, m), 1,92,05 (2H, m), 2,1-2,2 (3H, m), 2,32 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 4,73 (1H, s), 5,35-5,45 (2H, m),
7,2-7,4 (12H, m), 7,74 (2H, d, J-8 Hz).
(17) (2S,4R)-2-[(Z)-Karboxi-l-pentenil]-4-(4klór-fenil-szulfonil-amino)-l-etil-piirolidin
Ή-NMR (DMSO-de) delta ppm: 1,05 (3H, m), 1,50 (4H, m), 2,00 (4H, m), 2,18 (2H, m), 5,2-5,7 (2H, m),
7,69 (2H,m), 7,85 (2H,m).
(18) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4klór-fenil-szulfonil-ammo)-l-dodecil-piirolidin
Ή-NMR (CDClj) delta ppm 0,88 (3H, t, J-7,5 Hz), 1,14-1,36 (20H, m), 1,36-1,55 (2H, m), 1,55-1,74 (2H, m), 1,86-2,15 (4H, m), 2,20 (2H, m), 2,56 (1H,
m), 2,85 (1H, m), 3,15 (1H, m), 4,03 (1H, m), 5,24 (1H, m), 5,68 (1H, m), 7,47 (2H, d, J-10 Hz), 7,85 (2H, d, J-10 Hz).
(19) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4klór-fenil-szulfonil-amino)-l-(5-fenil-pentil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,10-1,40 (2H, m), 1,40-1,80 (6H, m), 1,95-2,30 (6H, m), 2,50 (2H, t, J-7,5 Hz), 2,90 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,70 (1H, m),
4,10 (1H, m), 4,50 (1H, m), 5,15 (1H, t, J-10 Hz), 5,81 (1H, dt, J-10,7,0 Hz), 7,05-7,30 (5H, m), 7,45 (2H, d,
J-10 Hz), 7,86 (2H,d, J-10 Hz).
(20) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4klór-fenil-szulfonil-amino)-1 -(4-fenil-butil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDClj) delta ρριηΉ^Ι,δ (6H, m), 2,08 (4H, m), 2,20 (2Hjn)T-2^(2íím), 2,78 (2H, m), 50 3,05 (lHrm)·, 3,38 (1H, m), 4,05 (1H, m), 4,33 (1H, m), 540X1H, t, J-10 Hz), 5,75 (1H, dt, J-10,7,5 Hz), 7,00-7,34 (5H, m), 7,45'(2H, d, J-ΙΌΉζ), 7,84 (2H,d,
J-lOHz).
(21) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-l-fe55_nil-metil-4-[4-(trifluor-metil)-fenil-szulfonil-amino]pirrolidin
Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 1,40-1,85 (2H, m), 2,10-2,40 (6H, m), 2,85 (1H, dd, J-5,0,11 Hz), 3,103,45 (1H, m), 3,94 (1H, d, J-12 Hz), 4,05 (1H, m), 4,13 (1H, d, J-12 Hz), 4,48 (1H, q, J-7,5 Hz), 5,63 (1H, t,
HU 204033 Β
J-10 Hz), 5,82 (IH, d, J-10, 7,5 Hz), 7,20-7,40 (5H, m), 7,70 (2H, d, J-9,0 Hz), 7,96 (2H, d, J-9,0 Hz).
(22) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-penteniI]-4-(4metil-fenil-szulfonil-aniino)-l-(fenil-metil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDC13) delta ppm: 1,71 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,34 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 2,64 (IH, dd, J-5,0, 11 Hz), 3,20 (IH, dd, J-75, 10 Hz), 3,78 (IH, d, J-12 Hz), 4,00 (IH, m), 4,04 (IH, d, J-12 Hz), 4,25 (IH, dt, J-7,5, Ί3 Hz), 5,75 (IH, t, J-10 Hz), 5,78 (IH, dt, J-10, 7,5 Hz), 7,20-7,40 (7H, 1^7,74 (2H, d, J-10 Hz).
(23) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4metoxi-fenil-szulfonil-ammo)-l-(fenil-metil)-pirrolidin
Ή-NMR (CDCh) delta ppm: 1,69 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,17 (2H, m), 2,30 (2H, ζ J-7,5 Hz), 2,50 (IH, dd, J-5,0, 10 Hz), 3,14 (IH, dd, J-7,6, 10 Hz), 3,61 (IH, d, J-12 Hz), 3,85 (3H, s), 4,00 (IH, d, J12 Hz), 4,10 (2H, m), 5,49 (IH, ζ J-10 Hz), 5,72 (IH, dt, J-10, 75 Hz), 6,91 (2H, d, J-9 Hz), 7,28 (5H, széles s), 7,76 (2H, d, J-9 Hz).
11. példa
A következő vegyületeket az 1 (1) példában leírtak szerint állítjuk elő.
(1) (2S,4R)-4-(4-KIór-fenil-szulfonil-amino)-2[(Z)-5-metoxi-karboniI-l-pentenil]-l-(4-tíazolil-metil)-piirolidin
Ή-NMR (CDCh) delta ppm 1,6-1,85 (4H, m), 2,02 (2H, q, J-7 Hz), 2,25 (IH, m), 2,28 (2H, t, J-7 Hz), 3,26 (IH, dd, J-65,10 Hz), 352 (IH, q, J-7 Hz), 3,56 (IH, d, J-15 Hz), 3,67 (3H, s), 3,81 (IH, m), 3,99 (IH, d, J-15 Hz), 528 (IH, dd, J-9,5,10 Hz), 5,45-5,6 (2H, m), 7,07 (IH, d J-15 Hz), 7,46 (2H, d, J-85 Hz), 7,77 (2H, d, J-85 Hz), 8,81 (IH, d, J-15 Hz).
(2) (2S,4R)-4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-2[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil|-l-(5-tiazolil-metil)-piiroíidin
Ή-NMR (CDCh) delta ppm 1,6-1,9 (4H, m), 2,052,15 (3H, m), 2,30 (2H, t, J-7 Hz), 3,18 (IH, dd, J-7, 10 Hz), 3,40 (IH, q, J-8 Hz), 3,54 (IH, d, J-14,5 Hz),
3,69 (3H, s), 3,78 (IH, m), 3,98 (IH, d, J-14,5 Hz), 5,07 (IH, d, J-7 Hz), 5,27 (IH, dd, J-10,11 Hz), 5,53 (IH, dt, J-10,7 Hz), 7,47 (2H, d, J-85 Hz), 7,63 (IH, s), 7,89 (2H, d, J-85 Hz), 8,72 (IH, s).
(3) (2S,4R)-4-(4-KIór-fenil-szulfonil-amino)-ldifenÍl-metil-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]pirrolidin
Ή-NMR (CDCh) delta ppm 1,4-15 (3H, m), 1,83 <lH;-trJ-6 Hz),-££-2J5 (4H, m), 2,81 (IH, dd, J-6, 10 Hz), 3,64 (3H, s), 3,72 (IH, m}, 3M(1H, m), 4,66 (IH, s), 4,78 (IH, d, J-8 Hz), 525-5J5J2H, m),
7,15-7,3 (m, J-10 Hz), 7,40 (2H, d, J-8Ήζ),7,Η-^Ηγ
12. példa (2S,4R)-l-[(4-AcetiI-amino-fenil)-metil];24(Z)-5----karboxi-1 -pentenil]-4-(4-klőr-fenil-szülfonil-aniino)pirrolidint (200 mg) 6 n sósavoldatban oldunk és 4 órán át visszafolyatás közben forralunk. A keveréket jeges 60 fürdőben lehűtjük és pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldat segítségével 7-re állítjuk be. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtve (2S,4R)-l-[(4-amino-fenil)-metil]-2-[(Z)-5-karboxi-l-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-pirrolidint kapunk (95 mg).
Ή-NMR (DMSO-dé) delta ppm 1,45 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,11 (2H, t, J-7,5 Hz), 254 (IH, széles s), 3,05 (IH, széles s), 3,30 (IH, széles s), 3,65 (2H, széles s), 3,84 (IH, d, J-12 Hz), 4,09 (IH, széles s), 5,44 (IH, t, J-1Ó Hz), 5,61 (IH, dt, J-10,7,5 Hz), 6,40 (2H, d, J-10 Hz), 6,86 (2H, d, J-10 Hz), 7,55 (2H, d, J-10 Hz), 7,71 (2H, d, J10 Hz), 8,43 (IH, széles s).
13. példa (2S,4R)-4-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-(fenil-metil)-pirrolidint (700 mg) és 30% hidrogén-bromidot ecetsavban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban lepárolva (2S,4R)-4amino-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-(fenilmetil)-pirrolidin-hidrobromidot (800 mg) kapunk olaj formájában.
14. példa (2S,4R)-4-amino-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-l-(fenil-metil)-pirrolidin-hidrobromid (371 mg) diklór-metánnal (4 ml) készült oldatához trietil-amint (0,67 ml) és p-toluol-szulfonil-kloridot (200 mg) adunk 0 ’Con és ezen a hőmérsékleten 15 órán át keverjük. Az oldatot egymás után vízzel és sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk etil-acetát-n-hexán (1:2) eluenst használva. (2S,4R)-2-[(Z)-5-metoxi-karbonil-l-pentenil]-4-(4-metil-fenil-szulfonil-amino)-l-(fenil-metil)-pirrolidint kapunk olaj alakjában (249 mg).
Ή-NMR (CDCh) delta ppm 1,40-2,00 (4H, m), 2,09 (2H, m), 2,30 (2H, t, J-7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 3,04 (IH, d, J-12 Hz), 3,08 (IH, t, J-8 Hz), 3,31 (IH, q, J-75 Hz), 3,70 (3H, s), 3,88 (IH, d, J-12 Hz), 4,78 (IH, d, J-8,0 Hz), 5,31 (IH, t, J-10 Hz), 5,50 (IH, dt, J-10,75 Hz), 7,14-7,35 (7H, m), 7,70 (2H, d, J-10).
15. példa
A következő vegyületeket a 14. példában leírtak szerint állítjuk elő.
(1) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Metoxi-karbonil-l-pentenil]4-(4-metoxi-feniI-szuIfonil-amino)-l-(fenil-metíl)50 -pirrolidin
Ή-NMR (CDCh) delta ppm 1,60-1,95 (4H, m), 2,10 (2H, m), 2,30 (2H, t, J-75 Hz), 3,05 (IH, d, J-12 ^ííz), 3,07 (2H, m), 3,30 (IH, q, J-75 Hz), 3,69 (3H, s), 3,7ΤΤ1Η, m), 3,86 (3H. s), 3.87 (IjLd. J-12 Η^422_ 55
J-10, 75 Hz), 6,93 (2H, d, J-ldífe), 7,11-7,33 (5H,
m), 7,75 (2H, d, J-10 Hz).
(2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboxi-l-pentenil]-4-(4klór-fenil-szulfonil-amino)-l-(3-piridil-metil)-pirrolidin-hidroklorid
HU 204033 Β
Ή-NMR (D2O-DC1) delta ppm: 1,5-1.65 (2H, m),
1,95-2,15 (4H, m), 2,24 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,18 (IH, dd, J-5,5,12,5 Hz), 3,60 (IH, dd, J-7,5,12,5 Hz), 4,02 (IH, m), 4,5-4,7 (2H, m), 5,33 (IH, t, J-10 Hz), 5,83 (IH, dt, J-10,11,5 Hz), 7,51 (2H, d, J-8 Hz), 7,83 (2H, d, J-8 Hz), 8,08 (IH, dd, J-5,5, 8 Hz), 8,63 (IH, m),
8,82 (IH, d, J=5,5 Hz), 8,90 (IH, s).

Claims (6)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol R1 1-12 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l-7 szénatomos)alkil-csoport, amely a fenilcsoporton adott esetben fenilcsoporttal, egy vagy két cianocsoporttal, hidroxícsoporttal, egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, (2-5 szénatomos)alkanoilamino-csoporttal, di(l—4 szénatomos)alkilamino-csoporttal vagy aminocsoporttal helyettesített; difenil-metil-csoport, naftil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy piridil-, pirazolil-, imidazolil-, tiazolil-, tienil-, furil-, pirrolil-, kinolil-, benztiazolil- vagy benzoxazoHl-(1—4 szénatomos)alkil-csoport,
R2 fenil-szulfonil-csoport, amely a fenilcsoporton adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, fenil-(l-4 szénatomos)alkoxikarbonil-csoport vagy hidrogénatom, és
R3 karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, karboxi-fenil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-fenil-csoport vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (H) általános képletű vegyületet - ahol
R2ésR3 jelentése a fentivagy e vegyület sóját egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel- ahol R1 jelentése a fenti, és
X halogénatomot jelentvagy e vegyület sójával reagáltatjuk, vagy
b) az 0b) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - ahol
R1 és R2 jelentése a fenti, és
Rl karboxi-(l-4 szénatomos)alkil- vagy karboxi-fenil-csoportot jelent egy (la) általános képletű vegyületről - ahol R1 és R2 jelentése a fenti, és
Rl védett karboxi-(l-4 szénatomos)alkil- vagy védett karboxi-fenil-csoportot jelent vagy e vegyület sójáról a karboxivédőcsoportot eltávolítjuk, vagy
c) az (Ic) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
R8 hidrogénatom, 1-11 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, mely adott esetben fenil-, ciano-, hidroxicsoporttal, egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkanoil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, di(l—4 szénatomos)alkil-amino- vagy aminocsoporttal helyettesített, piridil-, pirazinil-, imidazolil-, tiazolil-, tienil-, furil-, pirrolil-, kinolil-, benzotiazolil- vagy benzoxazolilcsoport, vagy piridil-, pirazinil-, imidazolil-, tiazolil-, tienil-, furil-, pirrolil-, kinolil-, benzotiazolil- vagy benzoxazolil-(l-3 szénatomos)alkil-csoport, egy (II) általános képletű vegyületet - ahol
R2 és R3 jelentése a fenti vagy e vegyület sóját a (XIV) általános képletű vegyülettel - ahol R8 jelentése a fenti vagy ennek sójával redukálószer jelenlétében reagáltatjuk, vagy
d) az (lg) általános képletű vegyületek- ahol
R2 és R3 jelentése a fenti, és
Rl aminocsoportot tartalmazó feniI-(l-4 szénatomos)alkil-csoportot jelent vagy ennek sói előállítására egy (If) általános képletű vegyületről-ahol R2 és R3 jelentése a fenti, és Rl védett aminocsoportot tartalmazó fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoportot jelent vagy ennek sójáról az aminovédőcsoportot eltávolítjuk, vagy
e) az (Id) általános képletű vegyületek - ahol
Rl fenil-szulfonil-csoport, melynek fenilgyúrűje adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy 14 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoportvagy sóik előállítására egy (Id) általános képletű vegyületet-ahol R1 és R3 jelentése a fenti vagy e vegyület sóját acilezőszerrel reagáltatjuk, vagy
f) olyan 0) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
R3ésR3 a fenti, és
R2 hidrogénatomegy olyan (I) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol
R’ésR3 a fenti, és
R2 a fenti, azonban hidrogénatomtól eltérő, dezacilezünk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyület sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1989.10. 30.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) és b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek - ahol R1 piridil-, pirazolil-, imidazolil-, tiazolil-, tienílfuril-, pirrolil-, kinolil-, benztiazolil- vagy benzoxazolil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport,
R2 fenil-szulfonil-csoport, amely a fenilcsoporton adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, fenil-(l-4 szénatomos)alkoxikarbonil-csoport vagy hidrogénatom, és
HU 204033 Β
R3 karboxi-(l-4 szénatomos)alkil-, karboxi-fenil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-fenil-csoport vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1988.10.31.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (Γ) általános képletű vegyületek - ahol
R£ 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l-6 szénatomos)Slkil-csoport, amely a fenilcsoporton adott esetben fenilcsoporttal, egy vagy két cianocsoporttal, hidroxicsoporttal, egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, (2-5 szénatomos)alkanoil-aminocsoporttal, di(l-4 szénatomos)alkil-aminocsoporttal vagy aminocsoporttal helyettesített; difenil-metil-csoport, naftil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy piridil-, pirazolil-, imidazolil-, tiazolil-, tienil-, furil-, pirrolil-, kinolil-, benztiazolil- vagy benzoxazolil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport,
R2 fenil-szulfonil-csoport, amely a fenilcsoporton adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, fenil-(l-4 szénatomos)alkoxikarbonil-csoport vagy hidrogénatom, és
R3 karboxi-(l-4 szénatomos)alkil-, karboxi-fenil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport vagy(l-4szénatomos)alkoxi-karbonil-fenil-csoport vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1989.04.13.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 jelentése piridií-(l-4 szénatomos alkil)-csoport,
R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, és R3 jelentése karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.10. 31.)
5. A 2. igénypont szerinti eljárás (2S,4R)-2-[(Z)-5karboxi-l-pentenil]-4-(4-klór-fenil-szuIfonil-amino)-l(3-piridil-metil)-pirrolidin és hidroklorid-sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. 10.31.)
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagokat vagy sójukat - ahol R1, R2 és R3 az 1. igénypont szerinti - a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.10.31.)
HU895612A 1988-10-31 1989-10-30 Process for producing pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU204033B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888825454A GB8825454D0 (en) 1988-10-31 1988-10-31 Pyrrolidine derivatives
GB898908387A GB8908387D0 (en) 1989-04-13 1989-04-13 Pyrrolidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU895612D0 HU895612D0 (en) 1990-01-28
HUT52044A HUT52044A (en) 1990-06-28
HU204033B true HU204033B (en) 1991-11-28

Family

ID=26294569

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895612A HU204033B (en) 1988-10-31 1989-10-30 Process for producing pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU95P/P00373P HU211499A9 (en) 1988-10-31 1995-06-22 Pyrrolidine derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00373P HU211499A9 (en) 1988-10-31 1995-06-22 Pyrrolidine derivatives

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5130323A (hu)
EP (1) EP0367130B1 (hu)
JP (1) JPH0720928B2 (hu)
KR (1) KR900006282A (hu)
CN (1) CN1024791C (hu)
AT (1) ATE143658T1 (hu)
AU (1) AU628406B2 (hu)
CA (1) CA2001750C (hu)
DE (1) DE68927286T2 (hu)
DK (1) DK540589A (hu)
ES (1) ES2092470T3 (hu)
FI (1) FI89594C (hu)
GR (1) GR3021529T3 (hu)
HU (2) HU204033B (hu)
IL (1) IL92010A (hu)
NO (1) NO174886C (hu)
PT (1) PT92147B (hu)
RU (1) RU1819261C (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2054729T3 (es) * 1987-05-01 1994-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivados de pirrolidina.
US5264453A (en) * 1988-10-31 1993-11-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives
FR2685325B1 (fr) * 1991-12-20 1994-02-04 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2687146B1 (fr) * 1992-02-12 1994-04-01 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
RU94046180A (ru) * 1992-07-02 1996-10-27 Фудзисава Фармасьютикал Ко. Способ получения производного пирролидина и его соли, исходный продукт и способ его получения

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3433801A (en) * 1966-03-22 1969-03-18 Robins Co Inc A H 1-aryl-3-(n-lower alkyl amino) pyrrolidines
US3509171A (en) * 1967-09-14 1970-04-28 Robins Co Inc A H 3-amino-1-carbamyl and thiocarbamyl pyrrolidines
US4210660A (en) * 1978-12-20 1980-07-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
US4785119A (en) * 1985-10-11 1988-11-15 Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. 3-aminopyrrolidine compound and process for preparation thereof
GB2205255B (en) * 1987-04-29 1991-07-24 Pilot Ink Co Ltd Color changing toy
ES2054729T3 (es) * 1987-05-01 1994-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivados de pirrolidina.

Also Published As

Publication number Publication date
HU895612D0 (en) 1990-01-28
PT92147B (pt) 1995-06-30
GR3021529T3 (en) 1997-01-31
FI89594B (fi) 1993-07-15
AU628406B2 (en) 1992-09-17
CA2001750C (en) 1998-09-15
HUT52044A (en) 1990-06-28
EP0367130A2 (en) 1990-05-09
EP0367130A3 (en) 1991-03-13
FI89594C (fi) 1993-10-25
HU211499A9 (en) 1995-11-28
DE68927286D1 (de) 1996-11-07
JPH0720928B2 (ja) 1995-03-08
CN1024791C (zh) 1994-06-01
RU1819261C (ru) 1993-05-30
CA2001750A1 (en) 1990-04-30
DK540589D0 (da) 1989-10-30
US5130323A (en) 1992-07-14
CN1042355A (zh) 1990-05-23
ATE143658T1 (de) 1996-10-15
DK540589A (da) 1990-05-01
NO894325L (no) 1990-05-02
PT92147A (pt) 1990-05-31
JPH02152960A (ja) 1990-06-12
IL92010A (en) 1993-06-10
NO174886C (no) 1994-07-27
ES2092470T3 (es) 1996-12-01
EP0367130B1 (en) 1996-10-02
AU4375389A (en) 1990-05-03
NO894325D0 (no) 1989-10-30
FI895139A0 (fi) 1989-10-30
NO174886B (no) 1994-04-18
DE68927286T2 (de) 1997-03-06
IL92010A0 (en) 1990-07-12
KR900006282A (ko) 1990-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3315463B2 (ja) 環状イミノ誘導体、それらの調製法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
WO2006126676A1 (ja) 置換アルキル基を有する環状アミン誘導体
CA2170279A1 (en) Indole derivatives as thromboxane a2 antagonists
US20050209217A1 (en) 3-Mercaptopyrrolidines as farnesyl protein transferase inhibitors
AU2009263076B2 (en) New heterocyclic carboxamides for use as thrombin inhibitors
WO2001044214A1 (fr) Derives d&#39;oxadiazole et medicaments contenant ces derives utiles comme ingredients actifs
HU204033B (en) Process for producing pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4916152A (en) Pyrrolidine derivatives as antiasthmatics
WO2002096892A1 (fr) Composes derives d&#39;oxadiazole et medicaments contenant ces composes comme ingredient actif
JPH08119936A (ja) 複素環式誘導体
US5264453A (en) Pyrrolidine derivatives
CA2472238A1 (en) 3-(imidazolyl)-2-alkoxypropanoic acids as tafia inhibitors
CA2236303A1 (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
RU2095346C1 (ru) Производные пирролидина и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция
US4536501A (en) Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines
JP2990042B2 (ja) 新規縮合環カルボン酸誘導体またはその塩、およびその医薬用途
CA2117075A1 (en) Quinazoline derivatives and their preparation
RU2339634C2 (ru) Кристаллическая форма
US5543525A (en) Process for producing pyrrolidine derivative and salt thereof
JP2008512365A (ja) 第Ｘａ因子阻害物質として使用する、Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル）−スルホンアミド誘導体
JP2006527732A (ja) Ｘａ因子の阻害剤としての３−スルホニルアミノ−ピロリジン−２−オン誘導体
JP2006527729A (ja) 急性血管疾患の治療用のｘａ因子阻害剤としての１−フェニル−２−オキソ−３−スルホニルアミノ−ピロリジン誘導体および関連化合物
HU205100B (en) Process for producing oxygen-cotaining six-member-hetrocyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee