DE2043773B2 - In 3-SteUung substituierte 1- [p-(2-Acylaminoäthyl)- phenylsulfonyl] -2- iminoimidazolidine. Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
In 3-SteUung substituierte 1- [p-(2-Acylaminoäthyl)- phenylsulfonyl] -2- iminoimidazolidine. Verfahren zu ihrer Herstellung und ArzneimittelInfo
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
Description
20
einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest,
Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl-, Cycloheptyl- oder 3-Cyclohexen-l-ylrest,
Wasserstoff, eine Äthyl- oder eine Methylgruppe,
eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit 1 -4 Kohlenstoffatomen,
oder
CH,
-CH- J"
eine Sulfongruppierung bedeutet,
und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. 1 · [p-(2-Athoxyacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin.
3. I-^p-[2-(3-Äthoxy-propionamido)-äthy]]-phenylsulfonyU^-iminoO-cyclohexyl-imidazolidin.
4. l-!p-{2-(3-Methylmercapto-propionamido)-äthylJ-phenylsulfonyll^-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin.
1 -[p-(2-Äthylsulfinylacetamido-äthyl)-phenylsulfonylJ^-iminoO-cyclohexyl-imidazolidin.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
H2N-CH,
,—N N-R1
I
NH
(H)
in welcher R, und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter
Weise mit einer Carbonsäure bzw. Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel III
R3 Z CnH2n C
OH
in welcher R3, Z, Q1H2,, und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben,
oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Carbonsäure bzw. Thiocarbonsäure umsetzt
und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in das Salz einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
7. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft in 3-Stellung substituierte dazolidine der allgemeinen Formel I
R, —Z-CnH2n-C-N
H
l-[p-(2-Acylaminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-imi-
CH2-CH2
CH2
CH2 CH2
einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit m>
1-6 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest, einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl-,
Cycloheptyl- oder 3-Cyclohexen-l-yl-rest,
Wasserstoff, eine Äthyl- oder eine Methylgruppe, eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe h5
mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
SO2-N N —R,
oder
NH
CH1
-CH-
und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, welche aus diesen Verbindungen und einem inerten Trägerstoff bestehen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen blutzuckerspiegelsenkende Wirksamkeit Sie
wirken nicht nur an gesunden Ratten, sondern zeigen im Gegensatz zu ArylsulfonylharastofTen wie Tolbutarnid und Glibenclamid, aber gleich wie die aus der
belgischen Patentschrift 703 946 bekanntgewordenen ι ο 3-substituierten l-SulfanilyI-2-imino-imidazolidine
auch an diabetischen Ratten (Streptozotocin-Diabetes)
eine deutliche hypoglykämische Wirkung. Sie zeigen jedoch im Vergleich zu den Verbindungen dieser
belgischen Patentschrift, wie dem l-Sulfanilyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin und dem l-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclopenryl-imidazolidin, bei gleichen Dosen eine
wesentlich stärkere, und teilweise bereits in wesentlichen niedrigeren Dosen eine gleich starke, hypoglykämische Wirkung. Demgegenüber ist die Toxi-
zität nur bei bescaders wirksamen erfindungsgemäßen
Verbindungen und in nur geringem MaB erhöht, so daß sich für die erfindungsgemäßen Verbindungen
ein günstigerer therapeutischer Index ergibt
Versuchsbericht I Hypoglykämische Wirksamkeit an gesunden Ratten
10
1. l-SuIfanilyl-2-imino-3-r.-butyl-Lnidazolidin
(gemäß belgischer Patentschrift 703 946)
2. l-SulfanilyI-2-imino-3-cyclopeni>
-imidazolidin r. (gemäß belgischer Patentschrift 7 03 946)
und der Verbindungen gemäß vorliegender Anmeldung:
3. l-[p-(2-Äthoxyacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin ·»<
>
4. l-ip-[2-(3-Äthoxy-propionamido)-äthyl]-phenylsulfonylW-iminoö-cyclohexyl-imidazolidin
5. l-[p-(2-Äthoxyacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cycloheptyl-imidazolidin
6. l-!p-{2-(3-Methylmercapto-propionamido)-äthyl]- 4r>
phenylsulfonyli^-iminoO-cyclohexyl-imidazolidin
7. l-ip-P-Oert.-Butylmercapto-acetamidoJ-äthyl]-phenylsulfonyli-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin
8. l-!p-[2-(3-Äthylmercapto-propionamido)-äthyl]-phenylsulfonyl!-2-irnino-3-isobutyl-imidazolidin *>n
9. l-ip-^-iÄthylmercaplo-acetamidoHthyll-phenylsulfonyli-2-imino-3-(l,2-dimethylbutyl)-imidazolidin
10. l-lp-^-iÄthylmercapto-acetamidoJ-äthylJ-phenylsulfonyl W-imino-S-allyl-imidazolidin
11. l-ip-P-fÄthylmercapto-acetamidoJ-äthylJ-phenylsulfonyl!-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin
12. l-:p-[2-(Äthylsulfinyl-acetamido)-äthyl]-phenylsulfonylW-iminoO-cyclohexyl-imidazolidin
13. l-!p-[2-(Äthylsulfonyl-acetamido)-äthyl]-phenyl- to
sulfonyl l^-imino-J-cyclohexyl-imidazolidin
14. l-lp-ß-iMethoxythioacetamidoJ-äthylJ-phenylsulfonyll^-iminoO-cyclopentyl-imidazolidin
15. l-!p-[2-(2-MethyImercapto-propionamido)-äthyl]-phenylsulfonyl l-2-imino-3-(4-mcthyl-cyclohexyl)-
imidazolidin
16. l-ip-[2-(2-Methylmercypto-propionamido)-äthyl]-phenylsulfonyli-2-imino-3-sec.-butyl-imidazolidin.
Methode:
Die Testsubstanzen wurden mit Hilfe von Traganth in Leitungswasser suspendiert und mittels einer Magensonde an Ratten verabreicht, die 61A Stunden kein
Futter erhalten hatten. Die Blutentnahme erfolgte aus dem retroorbitalen Venenplexus unmittelbar vor Verabreichung der Substanz und 2, 4'Λ und 7 xh Stunden
nach derselben. Der Blutzucker wurde im Auto-analyzer bestimmt
Die Versuchsergebnisse sind in folgender Tabelle I zusammengefaßt:
Tabelle I | Dosis | Maximale | DL50 1) |
Substanz | mg/kg | Senkung des | mg/kg |
Blutzucker | Ratte p.o. | ||
spiegeis in % | |||
des Ausgangs | |||
wertes | |||
IOC | 17 | 490 | |
1 | 100 | 27 | >400 |
1 | 20 | 26 | >100 <4002) |
3 | 100 | 62 | |
20 | 27 | ca. 40O3) | |
4 | 100 | 59 | |
100 | 44 | >400 | |
5 | 100 | 55 | ca. 4003) |
6 | 100 | 47 | >400 |
7 | 100 | 41 | >400 |
8 | 100 | 47 | >400 |
9 | 100 | 36 | >400 |
10 | 100 | 52 | > 100 <4OO2) |
11 | 100 | 38 | >4004) |
12 | 100 | 34 | >400 |
13 | 100 | 49 | >400 |
14 | 100 | 32 | >400 |
15 | 100 | 35 | >400 |
16 | |||
') Die Toxizität der Verbindung I wurde in üblicher Weise durch Verabreichung von verschiedenen Dosen an
Gruppen von je S oder mehr Ratten (männlich und weiblich) von 120-150 g Gewicht und Ermittlung der D. I. 50
aufgrund der Anzahl der innerhalb 8 Tagen gestorbenen
Thre durch Interpolation auf dem Wahrscheinlichkeitsnetz Schleicher und Schult Nr. 298 '/2 bestimmt. Die weiteren Toxizitätsangaben sind aus den Beobachtungen bei
den Versuchen über die Blutzuckersenkung abgeleitet. Die Angabe > 400 bedeutet, daß bei der betreffenden Dosis
höchstens eine von 5 Ratten gestorben ist.
2) Nach 100 mg/kg sind 0 von 5, nach 400 mg/kg 4 von 5 Ratten gestorben.
3) Nach 100 mg/kg sind 0 von 5, nach 400 mg/kg 3 von 5 Ratten gestorben. Die Schätzung »ca. 400« kann als streng bezeichnet werden, da die Nüchternheit und die Blutentnahmen während des Versuchs eine erhebliche zusätzliche
Belastung bedeuten, so daß erfahrensgemäO bereits Dosen
letal wirken können, die niedriger sind als die Dosen, bei welchen in besondern Toxizitätsversuchen die letale
Wirkung beginnt.
4) Außerhalb der Versuchsreihe, d. h. wie bei Verbindung 1,
Versuchsbericht II
Hypoglykanische Wirksamkeit an Streptozotocindiabetischen
Ratten
Es wurden folgende Verbindungen geprüft:
1. l-SulfaniIyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin
(gemäß belgischer Patentschrift Nr. 7 C3 946)
(gemäß belgischer Patentschrift Nr. 7 C3 946)
2. l-Sulfanilyl^-iminoO-cyclopentyl-imidazolidin
(gemäß belgischer Patentschrift Nr. 7 03 946)
(gemäß belgischer Patentschrift Nr. 7 03 946)
3. 1-! p-[2-(Äthylm2rcapto-acetamido)-äthyl]-phenyl-sulfonyll^-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin
(gemäß vorliegender Anmeldung, Verbindung Nr. 11 von Versuchsbericht I)
4. 1-i p-[2-(ÄthyIsulfinyl-acetamido)-äthyl]-phenylsulfonyll^-imino-S-cycIohexyl-imidazolidin
(gemäß vorliegender Anmeldung, Verbindung Nr. 12 von Versuchsbericht I)
(gemäß vorliegender Anmeldung, Verbindung Nr. 12 von Versuchsbericht I)
5. I-(p-To!ylsulfony!)-3-buty!-hamstoff (Tolbuiarnid)
6. Glibenclamid (HB 419)
Methodik
Streptozotocin wird männlichen SIV-50-Ratten von
ca. 200 g Körpergewicht in einer Dosis von 55-65 mg/kg i.v. injiziert [vgl. A.Junod et al., Proc. Soc. Exp.
Biol. Med. 126, 201-205 (1967)].
Die Injektion von Streptozotocin führt zu einer Diabetes-ähnlichen Stoffwechsellage, die charakterisiert
ist durch:
a) Hohe Blutzuckerwerte (350-500 mg % gegenüber normal 100-115).
b) Hohe Glucoseausscheidung im Urin (ca. lOOmg/ml)
bei stark erhöhtem Urinvolumen (um 100 ml/ 24 Stunden).
c) Fehlen von Ketonkörpem im Urin (Ketostix).
d) Nahezu normale Plasmainsulinwerte.
e) Drastisch herabgesetzter PankreasinsulingehaJt (ca.
2% des Gehaltes von Kontrolltieren).
Die mit Streptozotocin behandelten Versuchstiere besitzen demnach eine für das Überleben noch ausreichende
endogene Insulinproduktion, verfugen aber nicht mehr über nennenswerte Insulinreserven im Pankreas,
die bei Belastung freigesetzt werden könnten. Beginnend 2 Wochen nach der Streptozotocin-Injektion
werden die nun diabetischen Ratten mehrmals, jedoch
is höchstens einmal pro Tag und fünfmal pro Woche zur Bestimmung der hypoglykanischen Wirkung von
Prüfsubstanzen verwendet Die Verabreichung derselben erfolgt als Suspensionen. Die Blutentnahmen erfolgen
aus dem retroorbitalen Venenplexus unter leichter Narkose und werden wegen der wied'rholten Verwendung
der diabetischen Versuchstiere aui 2 ore Tag limitiert:
Die erste Blutentnahme erfolgt unmittelbar vor der Verabreichung der Prüfsubstanz zur Bestimmung des Blutzucker-Ausgangswertes
und die zweite 3 Stunden nach Verabreichung zur Bestimmung des Versuchswertes.
Zwischen den beiden Blutentnahmen erhalten die Tiere kein Futter. Der Blutzucker wird im Auto-analyzer nach
der Ferricyanid-Methode bestimmt, zuvor wird das Blut mit 39 Volumen 3%iger Trichloresfigsäure deproteini-
jo siert.
In der nachfolgenden Tabelle II sind neben den Resultaten der Blutzuckerbestimmungen nach Verabreichung
der Prüfsubstanzen auch die Resultate der entsprechenden Kontrollbestimmungen an Streptozotocin-diabetischen
Ratten, die keine Prüfsubstanz erhielten, sowie die jeweilige Anzahl der Versuchstiere angegeben.
Tabelle | II | Anzahl | Versuchs- | Änderung des | Blutzuckerspiegels nach 3 | Substanz | Stunden1) | in % des Ausgangswertes | - 22 |
Sub | üosis in | tiere | - 11 | ||||||
stanz | mg/kg | Kontr. | Subst. | Kontrolle | -22,0 | - 7 | |||
p.o. | -25,5 | Differenz = substanz | - 11 | ||||||
10 | It/ | - 6,0 | 3h | bedingter Effekt | - 7 | ||||
1 | 100 | 10 | 10 | - 9,4 | 6h | - 16,0 | - 13 | ||
2 | 100 | 5 | 5 | 3h | - 9 | 3h | -31 | - 16,1 | |
3 | 300 | 6h | - 13 | 6h | -24 | 3h | |||
10 | 10 | 3h | - 15 | 3h | -22 | 6h | |||
4 | 100 | 6h | - 14 | 6h | -25 | 3h | |||
10 | 10 | 3h | - 18 | - 9,4 | -25 | 6h | |||
300 | 6h | - 15 | - 9,6 | -28 | 3h | ||||
116 | 56 | - 4,1 | - 13,3 | 6h | |||||
5 | 200 | 10 | 10 | - 11,3 | - 5,3 | ||||
6 | 100 | 10 | 10 | - 9,2 | + 1,7 | ||||
200 | - 4,1 | ||||||||
') Betrifft Verbindungen 1, 2, S und 6. Bei Verbindungen 3 und 4 sind auch entsprechende Werte und zugehörige
Kontrollwerte nach 6 Stunden angegeben.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann Ri als Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl·, Propyl-.
Isopropyl-, Butyl-, rek. Butyl-, teil. Butyl-, Isobutyl-,
Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-DimethyI-propyi-, 1-Methylbutyl-,
1-Äthyl-i ropyl- oder 1,2-Dimethyl-propylgruppe,
oder ein geradkettigen oder verzweigten Hexylrest, beispielsweise die n-Hexyl-, Methyl-pentyl-, Dimethyl-butyl-
oder Äthylbutylgruppe; und Ri z. B.
eine der obengenannten Alkylgruppen mit I-4 Kohlenstoffatomen
bedeuten. Der Rest - CnH2n - ist die
Methylen-, Äthylen- oder Äthylidengruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man
ein Amin der allgemeinen Formel II,
H2N CH, -CH,
rh
SO, N N R1
NH
(II)
in welcher Rι und R; die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure bzw. Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel iii.
R, Z - CnH2n -C --OH
(III)
in welcher R1, Z. CnII3n und Y die unter der allgemeinen
Formel I angegebene Bedeutung haben oder r> mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen
Carbonsäure bzw. Thiocarbonsäure umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein
Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. m
Die Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel 11 mit einer Carbonsäure bzw. Thiocarbonsäure
der allgemeinen Formel III kann beispielsweise in der Weise geschehen, daß man das Amin zunächst in das
Ammoniumsalz einer der Formel III entsprechenden π Säure überführt und dieses dann durch trockenes
Erhitzen in das Amid der allgemeinen Formel I überführt. Nach einer bevorzugten Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man ein Amin der allgemeinen Formel II mit einer Carbon- bzw.
Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels in einem inerten
Lösungsmittel um. Ein besonders geeignetes wasserabspaltendes Mittel ist beispielsweise das N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid.
Weiterhin kann als wasserab- 4> spaltendes Mittel das CarbonyJ-dipyrazol verwendet
werden. Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol,
Toluol oder Xylol, Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran chlorierte Kohlenwasserstoffe, v>
wie Methylenchlorid, Chloroform, Trichloräthylen und niedere Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon.
Als reaktionsfähige Derivate einer Carbon- bzw. Thiocarbonsäuren der allgemeinen Formel III kommen
beispielsweise die Halogenide, insbesondere die Chloride, die niederen Alkylester, insbesondere die
Methyl- oder Äthylester, der Phenylester, die Amide, die niederen Mono- bzw. Dialkylamide, insbesondere
die N-Methyl- und die Ν,Ν-Dimethylamide, die Diphenylamide,
ferner die N-Acylamide, wie z.B. die bo
Acetylamide und die Benzoylamide in Betracht
Die Umsetzung der vorgenannten reaktionsfähigen Derivate von Carbon- bzw. Thiocarbonsäuren erfolgt
beispielsweise bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen in einem der oben bereits genannten inerten <>5
organischen Lösungsmittel. Die Reaktion kann im allgemeinen ohne Zusatz von Kondensationsmitteln
durchgeführt werden, gewünschtenfalls können solche
Mittel, beispielsweise Alkalimetallalkoholate und Alkalimetallhydroxyde, jedoch zugesetzt werden.
Ein Halogenid einer Carbonsäure bzw. Thiocarbonsäure
der allgemeinen Formel III wird erfindungsgemäß vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels umgesetzt. Als solche können anorganische Basen oder Salze, wie beispielsweise ein Alkalihydroxid,
-acetal, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat, wie Natriumhydroxid, -acetal, -hydrogencarbonat,
-carbonat und -phosphat oder die entsprechenden Kaliumverbindungen verwendet werden.
Es können ferner auch Calciumoxid, -carbonat, sowie -phosphat und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden.
Anstelle von anorganischen Basen oder Salzen eignen sich auch organische Basen, wie z. B. Pyridin, Trimethyl-
oder Triethylamin, Diisopropylamin, oder Kollidin. Diese können, im Überschuß zugefügt, auch
als Lösungsmittel verwendet werden.
Anstelle von Aminen der allgemeinen Formel II, können bei der erfindungsgemäßen Umsetzung mit
einem Carbon- bzw. Thiocarbonsiiurechlorid auch N-Alkalimetallderivate dieser Verbindungen, wie z.B.
Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate eingesetzt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il sind ihrerseits neue Verbindungen und können
z. B. in der A'eise hergestellt werden, daß man ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen
Formel IV,
R-CO-N-CH2 -CH,---H
SO1II (IVi
in welcher R einen einfachen Alkyl- bzw. Arylrest, beispielsweise eine Methyl-, bzw. eine Phenylgruppe
darstellt, mit 2-Amino-2-imidazolin-derivaten der allgemeinen Formel V,
R,
N N-R1
NH,
IV)
in welcher R| und R2 die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben umsetzt und anschließend die Acylschutzgruppe (R-CO-) hydrolytisch abspaltet. Die
intermediär erhaltenen, von der Formel II abgeleiteten N-Acylverbindungen sind ebenfalls bisher nicht in der
Literatur beschrieben worden.
Als reaktionsfähige Derivate einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IV kommen Halogenide, insbesondere
Chloride und Anhydride der allgemeinen Formel IVa,
IRCO-N-CH2-CH2
H
H
// V
SO2
O (IVa)
in welcher R die unter Formel IV angegebene Bedeutung hat, in Betracht Die Anhydride der allgemeinen
Formel IVa können in einfacher Weise durch Umsetzung von entsprechenden substituierten Sulfonsäurehalogeniden
mit Salzen von entsprechend substituierten Sulfonsäuren erhalten werden.
Die Carbonsäuren bzw. Thiocarbonsäuren der allgemeinen Formel Ml können in einfacher Weise
erhalten werden, indem man ein Alkoholat bzw. Thiolat der allgemeinen Formel VI,
R, —Z'-M (Vl)
in welcher Rj die unter der allgemeinen Formel I
angegebene Bedeutung hat, Z' Sauerstoffoder Schwefel
Und M ein einwertiges Metall bedeutet, mit Halogenalkansäuren
oder deren niederen Alkylestern der allgemeinen Formel VII,
Hai -C„H,„ COOR (VII)
umsetzt, und, falls man von einem Ester ausgegangen ist, diesen gewünschtenfalls verseift und die erhaltene
Säure in ein anderes reaktionsfähiges Derivat überführt.
Die mit Thiolaten der allgemeinen Formel VI erhaltenen Carbonsäuren der allgemeinen Formel III,
in denen Z ein Schwefelatom bedeutet, können difch Oxydation, beispielsweise mit Wasserstoffperoxid.
Kaliumperjodat oder mit Kaliumpermanganat in die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel
III, in denen Z die Sulfoxid- bzw. Sulfongruppierung
bedeutet, übergeführt werden. Für die Oxidation zu Sulfoxiden eignet ^ich insbesondere das Natriumperjodat
Für die Herstellung der Derivate von Carbon- bzw. Thiocarbonsäuren der allgemeinen Formel III, in
denen η gleich 2 ist, bietet sich ferner die Möglichkeit
der Anlagerung von entsprechenden Alkanolen bzw. Alkanthiolen an Acrylsäurederivate.
Nach einem weiteren Verfahren gelangt man zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II, indem
man das p-(2-Aminoäthyl}-benzo!su!fonamid (hergestellt
analog E. Miller, J. Amer. Chem. Soc. 62,
2101 [1940]), mit entsprechend der Definition für
Ri N-substituierten N-(2-Bromalkyl)-cyanamiden in alkalischem Medium umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben können peroral
oder parenteral appliziert werden. Zur Salzbildung können physiologisch unbedenkliche anorganische
oder organische Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Mcihansuifonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure,
Weinsäure und Maleinsäure verwendet werden, aber auch biutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe, wie
z. B. p-Toluolsulfonyl-butyl-harnstoff, p-Chlorbenzolsulfonyl-propyl-harnstoff
und p-[2-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl-cyclohexy !-harnstoff
Die täglichen Dosen liegen zwischen 10 und 100mg/kg
Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen wie Dragees oder Tabletten enthalten vorzugsweise 10-200 mg
eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs, wobei der WirkstofT-gehalt 20-80 Gewichtsprozent beträgt. Zur Herstellung
von Tabletten und Dragees kombiniert man den Wirkstoff zum Beispiel mit festen pulverförmigen
Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit oder Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder
Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls
unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calziumstearat oder Polyäthylenglykolen
von geeigneten Molekulargewichten. Die Tabletten und Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise
mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid
enthalten können oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösunsmittelgemischen
gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung
verschiedener Wirkstoffdosen.
■> Als weitere orale Doseneinheitsform eignen sich
Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie
Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit
in Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln,
wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummelabisulfit (Na2S2O5) oder
Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise ingeeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen
i) Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei
ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:
) g l-[n-(?-Älhn)iy;irplMmiilo-äthy|)-nheny!-su!-
fonyl]-?-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin werden
mit 500 g Lactose und 27Og Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wäßrigen Lösung
von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man
60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid
zu und preßt die Mischung zu 10000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt,
die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein
können.
b) Aus 1000 g l-[p-(2-Äthoxyacetamido-äthyl)-phenyl-sulfonyl|-2-imino-3-cyclohexyl-imidazoli-
,. din, 345,0 g Lactose und der wässerigen Lösung
von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0g kclloidalem
Siliciumdioxid,40,0 g Talk, 40,0 g Kartoffelstarke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und
„p zu 10000 Dragee-Kernen preßt. Diese werden
anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,Og krist. Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,Og
arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und
getrocknet. Die erhaltenen Dri!°ccs wie°cn 'c
240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und
von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten in näher. Die Temperaturen sind in Celsinsgraden angegeben.
v. Eine Lösung von 35,6 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]
- 2- imino - methyl - imidazolidin -dihydrochlorid vom Smp. 230-235° in 100 ml Wasser wird mit
150 ml 2-n. Natronlauge versetzt und die freigesetzte Base mit Methylenchlorid extrahiert Der mit Natrium-
bo sulfat getrocknete Extrakt wird bei 0° mit 20,6 g N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid versetzt Anschließend
tropft man bei 0° eine Lösung von 9,0 g Methoxyessigsäure in 30 ml Methylenchlorid innerhalb von
5 Minuten zu. Nach zweistündigem Rühren bei 0°
es wird der ausgefallene Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das klare Filtrat eingedampft Das so
erhaltene rohe l-[p-(2-Methoxyacetamido-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-methyl-imidazoIidin
wird
aus Essigester-Aceton umkristallisiert. Es enthält I'Λ Mol Kristall wasser und schmilzt bei 159-160°.
Auf analoge Weise werden mit jeweils 20,6 g r^N'-Dicyclohexyl-carbodiimid und 9,0g Methoxyessigsäure
erhalten:
a) aus 38,2 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-allyl-imidazolidin-dihydrochlorid
vom Smp. 232-133° das l-[p-(2-Methoxyacelamidoäthyl)-pheriylsuIfonyl]-2-imino-3-allyl-imidazolidin
vom Smp. 103-104° (aus Äther-Petroläther);
b) aus 39,8 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyI-imidazolidin-dihydrochlorid
vom Smp. 231-233° das l-[p-(2-Methoxyacetamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin.
c) aus 42,6g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(l,2-dimethyIbutyl)-imidazolidin-dihydro-
chlorid (Rohprodukt) das l-[p-(2-Methoxyacetamido-äthyI)-phenYl-sulfonvll-2-imino-3-(1.2-di-
methylbutyl)-imidazolidin vom Smp. 137-138° (Monohydrat; aus Essigester-Aceton);
d) aus 41,0 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyll-2-iminoO-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochloridvom
Smp. 270° das l-[p-(2-MethoxyacetamidoäthyD-phenylsulfonyll^-iminoO-cyclopentyl-imidazolidin
vom Smp. 151-151,5° (Monohydrat; aus Essigester);
e) aus 42,4g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3 -cyclohexyl -imidazolidin-dihydrochlorul
vom Smp. 247-250° das l-[p-(2-Methoxyacetamido-äthyO-phenylsulfonylJ^-imino-i-cyclohexyl-imidazolidin
vom Smp. 150-151° (Monohydrat; aus Essigester);
Π aus 43,8 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(4-methylcyclohexyl)-imidazolidin-dihydrochlorid
vom Smp. 260° das l-|p-(2-Methoxyacetamido-äthyl)-phenyl-sullOnyl|-2-imino-.V
(4-methylcyclohexyl)-imidazolidin Smp. 159-160° (Hemihydrat; aus Essigester).
Eine Lösung von 42,3 g i-{p-(2-Amino-äthyl)-phenylsullbnyll^-iminoO-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochiorid
vom Smp. 247-250° in 200ml Wasser wird mit 300 ml 2-n. Natronlauge versetzt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Dem mit Natriumsulfat getrockneten Extrakt werden 50,5 g Triäthylamin zugefügt.
Hierauf tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von !.),5 g Äthoxyacetylehiorid in 100 m! Methylenchlorid
innerhalb von 20 Minuten zu und rührt die erhaltene Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur.
Dann wird die Reaktinnslösung zunächst mit 100 m!
2-n. Natronlauge und anschließend 2mal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen
werden nun zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die erhaitenen Methylenchlorid-Extrakte mit der
gewaschenen Reaktionslösung vereinigt. Durch Eindampfen der mit Natriumsulfat getrockneten Methylenchloridlösung
erhält man das rohe l-[p-(2-Äthoxy-acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin,
das nach dem Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther bei 111 -113° schmilzt
Auf analoge Weise werden mit jeweils 50,5 g Triäthylamin erhalten:
a) aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyI)-phenyIsulfonyI]-2-iminoO-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid-
vom Smp. 270° und 13,5 g Äthoxyacetylehiorid das l-[p-(2 \thoxyacetamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin
vom Smp. 105-106,5° (aus Essigester);
ι b) aus 41,0 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid
vom Smp. 270° und 13,7g Methylmercapto-essigsüurechlorid
das 1 - [p - (2 - Methylmercaptoacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclo-
H) pentyl-imidazolidin vom Smp. 106-107°(gereinigt
durch Chromatographieren an der 20fachen Menge Silicagel (Korngröße 0,05-0.2 mm) mit
Chloroform + 5% Methanol als Fließmittel und anschließendes Umkristallisieren aus Essigester).
39,8 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-'mino-3-butyl-imidazolidin-dihydrochlorid
vom Smp. 231-233° werden unter Rühren in einer Mischung aus
jo 5UUmI Methylenchlond und IUUmI MJ%iger wauriger
Pottasche-Lösung suspendiert. Die Mischung wird 30 Minuten gerührt. Dann wird unter Eiskühlung eine
Lösung von 17,0 g 2-Äthylmercapto-propionsäurechlorid
in 100 ml Methylenchlorid eingetropft und 30 Mi-
ji nuten nachgerührt. Nun wird die organische Phase
abgetrennt, mit Wasser gewaschen und das Methylenclilorid
abgedampft. Das so erhaltene l-{p-[2-(2-ÄthyI-mercapto - propionamido) - äthyl) - phenylsulfonyl '■ - 2-imino-3-butyl-imidazolidin
schmilzt nach dem Um-
Hi kristallisieren aus Essigester bei 113-114°.
43,7 g l-[p-(2-Amino-iithyl)-pheny!sulfonyl]-2-imino-3 -(4 -methyl -cyclohexyl)- imidazolidin-dihydrochlorid
Ii vom Smp. 260° werden unter Rühren in einer Mischung
von 500 ml Methylenchlorid und 100 ml einer 50%igen wäßrigen Pottasche-Lösung suspendiert und
30 Minuten nachgerührt. Dann tropft man unter Eiskühlung eine Lösung von lJ.Og 2-Methylmercapto-
Hi propionsäurechlorid in 100 ml Methylenchlorid zu.
rührt weitere 30 Minuten nach, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und desuüiert das
Methylenchlorid ab. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und die Lösung mehrmals mit 2-n. SaIz-
■n säure extrahiert. Die vereinigten, sauren Extrakte
werden unter Eiskühlung mit konz. wäßriger Natronlauge alkalisch gestellt Das ausgefallene Rohprodukt
wird mit Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchlorid-Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und
M) eingedampft. Das so erhaltene rohe !-;p-{2-{2-Melhylmercapto
- propionamido) - äthyl] - phenylsulfonyi! - 2-imino-3-(4-methy!-cyclohexyl)-imidazo!idin
wird
durch Umkristallisieren aus Essigester gereinigt. Es schmilzt bei 157-158°.
41,5 g 1 - [p - (2 - Amino - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2-imino-S-isobutyl-imidazolidin-dihydrochlorid-monohydrat
vom Smp. 151-152° werden unter Rühren in
ω einer Mischung aus 500 ml Melhylenchlorid und 100 ml
50%iger wäßriger Pottasche-Lösung suspendiert und 30 Minuten nachgerührt Dann tropft man unter Eiskühlung
eine Lösung von 17,0 g 3-Äthylmercapto-propionsäurechlorid
in 100 ml Methylenchlorid zu, rührt
,5 weitere 30 Minuten nach, trennt die Methylenchiorid-Pliase
ab. wäscht mit Wasser und dampft das Methylenchlorid ab. Das so erhaltene rohe l-[p-(2-(3-ÄthyI-mercapto
- propionamido) - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2-
imino-3-isobutyl-imidazolidin wird durch Umkristallisieren
aus Essigester gereinigt. Es schmilzt bei 135 bis 137°.
Auf analoge Weise werden erhalten:
Auf analoge Weise werden erhalten:
a) aus 42,5 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-hydrochlorid
und 15,0 g Äthylmercapto-acetyl-2-imino-3-(l,2-dimethyl-butyl)-imidazolidin-di- chlorid das 1 -[p-2-ÄthyImercapto-acetamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(l,2-dimethylbutyl)-imidazoiidin
vom Smp. 75-78° erhalten. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt durch
Chromatographieren an der 20fachen Menge Kieselgel (Korngröße 0,2-0,5 mm) mit Chloroform
+ 5% Methanol als Fließmittel und anschließendes Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther.
b) aus 38,1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-allyl-imidazolidin-dihydrochlorid
vom Smp. ?32-233°und 14,5g Äthylmercapto-acetylchlord
das 1 - [p - Äthylmercapto - acetamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-allyl-imidazoli-
din vom Smp. 100-102° (Reinigung durch Chromatographieren und Umkristallisieren analog a)i.
Eine Lösung von 42,3 g 1 -[p-(2- Amino-äthyl)-phenyl
- sulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclohexyl - im idazolidi ndihydrochlorid vom Smp. 24""-250° in 100ml Wasser
wird mit 150 ml 2-n. Natronlauge versetzt und die freie Base mit Methylenchlorid aufgenommen. In die mit
Natriumsulfat getrocknete Methylenchlorid-Lösung werden bei Raumtemperatur 36g 3-Methylmercaptopropionsäure
und 60g N.N'-Dicyclohexyi-carbodiimid portionsweise eingetragen. Man läßt 1 Stunde bei
Raumtemperatur stehen und dampft dann zur Trockene ein. Det Rückstand wird mit einer Mischung aus
Essigester und 2-n. Salzsäure geschüttelt. Man filtriert den unlöslichen Ν,Ν'-DicyclohexyI-harnstoff ab, trennt
die wäßrige, saure Phase ab und setzt daraus unter Eiskühlung die Base durch Zugabe von konz. wäßriger
Natronlauge frei und nimmt sie mit Methylenchlorid auf. Durch Eindampfen der mit Natriumsulfat getrockneten
Methylenchloridlösung erhält man das rohe - ip - [2 - (3 - Methylmercapto - propionamido) -äthyl]-phenylsulfonyl
I- 2 - imino - 3 - cyclohexyl - imidazolidin, das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Essigester
bei 160-162° schmilzt
Auf analoge Weise erhält man:
aus 37,1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-äthyl-imidazolidin-dihydrochlorid
vom
Ί li^iL..I-,.ΙΓ 1
säure und 600 g N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid
das 1 -! ρ - [2 - (3 - Methylsulfonyl - propionamido)-äthyl]-phenylsulfonyl}-2-imino-3-äthyl-imidazoli-
din vom Smp. i 81 -184° (aus Methanol-Äther);
b) aus 39,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin-dihydrochJorid vom Smp. 231-233° 50,0 g 3-Äthylsulfonyl-propionsäure und 60,0 g N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid das 1 -1 ρ - [2 - (3 - Äthylsulfonyl - propionamido)-äthyl]-phenylsulfonyl}-2-imino-3-butyl-imidazondin vom Smp. 149-151° (aus Methanol).
b) aus 39,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin-dihydrochJorid vom Smp. 231-233° 50,0 g 3-Äthylsulfonyl-propionsäure und 60,0 g N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid das 1 -1 ρ - [2 - (3 - Äthylsulfonyl - propionamido)-äthyl]-phenylsulfonyl}-2-imino-3-butyl-imidazondin vom Smp. 149-151° (aus Methanol).
Beispie! 7
Eine Lösung von 37,1 g l-{p-(2-Amino-äthyl)-phenylsuIfonyl]-2-irnino-3-äthyl-imidazolidin-dihydrochlorid
vom Smp. 242-244° in 100ml Wasser wird mit 150ml 2-n. Natronlauge versetzt und die Base mit Methylenchlorid
aufgenommen. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird zur Trockene einge-
> dampft und der Rückstand in 300ml Te'rahydrofuran
gelöst. In diese Lösung trägt man bei Raumtemperatur 36,0g 3-Methyl-mercaptopropionsäure und 60,0gN,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
portionsweise ein, läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen und dampft zur
ι» Trockene ein. Der Rückstand wird analog Beispiel 6 aufgearbeitet. Das erhaltene l-!p-[2-(3-Methylmercapto-propionamido)-äthyl]-phenylsuIfonyl)-2-imino-3-äthyl-imidazolidin
schmilzt nach Umkristallisieren aus Essigester bei 137-139°
Eine Lösung von 41,0g l-[p-(2-Amino-äthyi)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochiorid
vom 5mp. 27ö= in iöömi Wasser wird mit
:n 150 ml 2-n. Natronlauge versetzt, die Base mit Methylenchlorid
aufgenommen, die Methylenchloridlösung mit Natriumsulfat getrocknet, das Methylenchlorid abdestilliert
und das zurückbleibende l-[p-(2-Ami.ioäthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclopentyl - imid-
r> azolidin in 300 ml Dioxan gelöst. In diese Lösung werden
bei Raumtemperatur 45,0 g 3-Methylsulfonyl-propionsäure
und 60,0g N^'-Dicyclohexylcarbodiimid portionsweise eingetragen. Man läßt 1 Stunde bei
Raumtemperatur stehen und dampft zur Trockene ein.
in Der erhaltene Rückstand wird analog Beispiel 6 aufgearbeitet.
Man erhält das l-!p-[2-(3-MethylsuIfonylpropionamido)· äthyl]-phenylsulfony! l^-iminoO-cydopentyl-imidazolidin
vom Smp. 180-181° (aus Methanol-Äther).
'■' Beispiel 9
Die aus einer Lösung von 41,0gl-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazoIidindihydrochlorid
vom Sm: 270° in 200 ml Wasser durch Zugabe von 300ml 2-n. Natronlauge freigesetzte Base
wird mit Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridlösung mit Natriumsulfat getrocknet und das
Methylenchlorid abdestilliert. Das als Öl zurückbleibende 1 -[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonylj-2-imino-
•n S-cyclopentyl-imidazolidin wird unter Stickstoff bei 30
bis 40° mit 21,2g Methoxydithioessigsäure-benzylester
durch Schütteln gut vermischt und Ii Stunde im Wasserbad auf etwa 80° erwärmt, wobei die Farbe des Dithioesters
allmählich verschwindet und das Produkt
in kristallisiert. Das entstandene Benzylmercaptan wird
anschließend durch viermaliges Waschen mit je 100 m! Petroläther entfernt. Das so erhaltene rohe l-[p-(2-Methoxythioacetamido
- äthyl) - phenylsulfonyl] - 2-imido-3-cyclopentyl-imidazolidin
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 127-128°.
Auf analoge Weise wird aus 42,4 g l-[p-(2-Aminoäthyl)
- phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclohexyl - imidazolidin-dihydrochlorid
vom Smp. 247-250° und 21,2 g Methoxy - dithioessigsäurebenzylester das 1 - [p - (2-Methoxythioacetamido
- äthyl) - phenylsulfonyl] - 2-imino-3-cyclohexyl-imidazoIidin
vom Smp. 146 bis 147° (aus Aceton) erhalten.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Methoxy-dithioessigsäurebenzylester
kann nach folgender Vorschrift erhalten werden:
In einer Mischung von 7,1 g Methoxy-acetonitril und 13,3 g Benzylmercaptan löst man bei -10° 3,8 g Chlorwasserstoff
und läßt die Lösung mehrere Taee bei -5°
bis -10° stehen, bis sie sich in einen Kristallkuchen
umgewandelt hat Das entstandene Methoxy-thioacetimido-benzylester-hydrochlorid wird mit Petroläther
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Substanz schmilzt bei 137-141° (Zers.).
In eine Suspension von 23,2 g Methoxy-thioacetimido-benzylester-hydrochlorid in 60 ml abs. Pyridin
wird unter Kühlung mit einer Aceton-Trockeneis-Mischung bis zur Sättigung Schwefelwasserstoff eingeleitet Dann läßt man die Temperatur auf 0° steigen und
rührt noch 1 Stunde bei dieser Temperatur. Nun tropft man unter Eiskühlung innerhalb von 10 Minuten
120 ml Wasser zu, gießt die entstandene Emulsion in eine Mischung von 270 ml konz. Salzsäure und 430 ml
Wasser und nimmt das abgeschiedene rot-gelbe Öl mit Äther auf. Die ätherische Lösung wird mit Wasser
gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet Der nach dem Abdestillieren des Äthers zurückbleibende rohe
Methoxy-dithioessigsäure-benzylester wird im Hochvakuum destilliert, Sdp. 110-120°/0,01 mm.
Analog Beispiel 1 werden unter Verwendung von jeweils 20,6 g N.N'-DicycIohexyl-carbodiimid erhalten:
aus 42,3 g 1 - [p - (2 - Amino - äthyl) - phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochloridund
11,8 g Propoxyessigsäure das 1 - [p - (2 - Propoxyacetar:iido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyc!ohexylimidazolidin, Smp. 100-102°.
aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenyIsuIfonyl]-2-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und
11,8 g Isopropoxyessigsäure das l-[p-(2-Isopropoxyacetamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 105-107°.
aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-(2-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin-dihydrochlorid und 10,4 g 3 - Methoxy - propionsäure das
l-ip-[2-(3-Methoxy-propionamido)-äthyl]-phenylsulfonyl!-2-imino-3-(2-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin,
Smp. 130-132°.
aus 42,3g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsuIfonyl]-2-imino-ij-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und
11,8g 3-Äthoxy-propionsäure das l-:p-[2-(3-Älhoxypropionamido)-äthyI]-phenylsulfonyl>-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 130-132°.
aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2-methyl-cyclohexyI)-imidazolidin-dihydrochlorid und 13,2 g 3 - Isopropoxy - propionsäure das
1 -!p-[2-(3-Isopropoxy-propionamido)-äthyl]-phenylsulfonyll-2-imino-3-(2-methyl-cyclohexyI)-imidazolidin, Smp. 128-130°.
aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonylJ-2-imino-ij-cyclonexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und
10,6g Methyl-mercapto-essigsäure das l-[p-(2-Methylmercaptoacetamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 120—121°.
aus 39,7g l-[p-(2-Arnino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2.
imino - 3 -sec. butyl · imidazolidin - dihydrochlorid und 10,6g Methyl-mercapto-essigsäure das l-[p-(2-Methylmercaptoacetamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2-imino-3-sec.butyl-imidazolidin, Smp. 104-105°.
aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyI)-phenylsulfonyl]-2-imino-il-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und
12,0 g Äthylmercapto-essigsäure das l-[p-(2-Äthyl
mercaptoacetamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-cycIohexyI-imidazolidin, Smp. 128-130°.
aus 39,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-sec.butyl-imidazolidin-dihydrochlorid und
10,6 g 2-MethyImercapto-propionsäure das l-!p-[2-(2-Methylmercapto-propionamido)-äthyl]-phenylsulfonyII-2-imino-3-sec.butyl-imidazolidin, Smp. 1 ΠΙ 15°.
ίο aus 40,9g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-^-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid und
10,6 g 3-Methylmercapto-propionsäure das l-!p-[2-(3 - Methylmercapto - propionamido) -äthyl] - phenylsulfonyl I- 2 - imino - 3 - cyclopentyl - imidazolidin, Smp.
132-133°.
aus 42,3 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-j-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und
16,2 g 3 - tert Butylmercapto - propionsäure das l-.'p-
[2-(3-tertButyImercapto-propionamido)-äthyl]-phenyl-
sulfony! .l-2-irnino-3-cyciohcxy!-irnidazoiiuin, Srnp.
142-146°.
aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyI]-2-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und
-,. 13,4 g Propylmercapto-essigsäure das l-[p-(2-Propylmercaptoacetamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 110-111°.
aus 42,3 g 1 - [p - (2 - Amino -äthyl) -phenylsulfonyl] - 2-imino-S-cyclohexyl-imidazoIidin-dihydrochlorid und
13,4 g Isopropylmercapto-essigsäure das l-[p-(2-Isopropylmercaptoacetamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 125-126°.
aus 42,3g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-„ iminoo-cyclonexyl-imidazolidin-diriydrochlorid und
14,8 g tert Butylmercapto - essigsäure das 1 - [p - (2-tert. Butylmercaptoacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 140-141°.
aus 35,5 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino - 3 - methyl - imidazolidin - dihydrochlorid und
13,4g 2-Äthylmercapto-propionsäure das l-!p-[2-(2-Äthylmercapto-propionamido)-äthyl]-phenylsulfonyll-2-imino-3-methyl-imidazolidin, Smp. 140-142°.
4-, aus 39,7 g l-(p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino - 3 - isobutyl - imidazolidin - dihydrochlorid und
16,6g 3-ÄthyIsulfonyl-propionsäure das l-ip-[2-(3-Äthylsulfonyl-propionamido) - äthyl] - phenylsulfonyl I-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin, Smp. 176-177°.
aus 40,9g l-[p-(2-Amino-äthyI)-phenylsulfonyl]-2-imino-i-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid und
13,4 g Methylsulfonyl-essigsäure das l-(p-(2-Methylsulfonylacetamido-äthyl)-phenylsulfonylJ-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin, Smp. 147°.
aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-B-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und
15,2 g Äthylsulfonyl - essigsäure das 1 -|p-(2-Äthylsulfonylacetamido-äthyl)- phenylsulfonyl] -2-imino- 3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 144-146°.
aus 35,5 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino - 3 - methyl - imidazolidin - dihydrochlorid und
16,6 g 2-Äthylsulfonyl-propionsäure das l-lp-[2-(2-Äthylsulfonyl-propionarnido)-äthyl]-phenylsulfonyl !-
2-imino-3-methyl-imidazolidin, Smp. 162-163°.
aus 39,7g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino - 3 - isobutyl - imidazolidin - dihydrochlorid und
909 526/72
15,0g 3-ÄthyIsulfinyl-propionsäure das 1-ίρ-[2-(3-Äthylsulfinyl - propionamido) - äthyl] - phenylsulfonyl \-
2-imino-3-isobutyl-imidazolidin, Stnp. 141-143°.
aus 40,9 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyI]-2-imino-j-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid und
12,2 g Methylsulfinyl-essigsäure das l-[p-(2-Methylsulfinylacetamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3-cyclopentyl-imidazolidin, Smp. 141—142°.
aus 40,9 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-j-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid und
13,6 g 3-Methylsulfinyl-propionsäure das l-!p-[2-(3-Methylsul finyl-propionamido)-äthyl]-phenylsulfonyl !-
2-imiπoO■'cyclopentyl-imidazolidin, Smp. !46—147°.
aus 42,3 j· l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-i-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und
13,6 g Äthylsulfinyl-essigsäure das l-[p-(2-ÄthylsuI-finylacetamido-äthyl^phenylsulfonyl^-imino^-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 133-134°.
aus 42,3 g i-[p-(2-Air.ino-äthy!)-pheny!su!fony!}-2·
imino-S-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und
17,8 g 3-tertButylsulfinyI-propionsäure das l-!p-[2-(3-tert.ButyIsulfinyl-propionamido)-äthyl]-phenylsulfonyll^-iminoO-cyclohexyl-imidazoIidin, Smp. 125-
127°.
aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-ätbyl)-phenyIsulfonyJ]-2-imino -3 - cyclohexyl -4-methyl - imidazolidin -dihydrochlorid und 10,4 g Äthoxy - essigsäure das 1 - [p -(2-Äthoxy-acetamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-
cycIohexyI-4-methyl-imidazolidin, Smp. 115-117°.
aus 43,7g l-[p-(2-Amino-ätnyI)-phenylsulfonyl]-2-2 - imino - 3 - cyclopentyl^-äthyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 13,4 g 3 - Äthylmercapto - propionsäure
das l-ip-[2-(3-ÄthyImercapto-propionamido)-äthyl]-phenylsuIfonyll^-imino-S-cycIopentyl^-äthyl-imidazolidin, Öl.
aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äihyl)-phenylsulfonyI]-2-% imino-i-cycloheptyl-imidazolidin-dihydrochlorid und
12,0 g 2-Methylmercapto-propionsäure das l!p-[2-(2 - Methylmercapto - propionamido) -äthyl] - phf.nylsulfonyll^-iminoO-cycloheptyl-imidazoIidin, Snip. 167—
169°.
aus 42,1g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfony!]-2-imino - 3 - cyclopentyl -4 - äthyl - imidazolidin - dihydrochlorid und 9,0 g Methoxy-essigsäure das l-[p-(2-Methoxy-acetamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-
-'"> (3-cyclohexen-l-yl)-imidazoIidin.
Claims (1)
1. In 3-Stellung substituierte l-[p-(2-Acylaminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-imidazolidine der allgemeinen Formel !
R,
ν \_cn κι Kr
R3—Z—CnH,n—C—N—CH,—CH,
in welcher
R,
15
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